JP2807537B2

JP2807537B2 - インドール誘導体およびそれらを有効成分とする抗癌剤

Info

Publication number: JP2807537B2
Application number: JP8105390A
Authority: JP
Inventors: 進一郎坂井; 正徳杉田; 浩一勝山; 恵美子本庄; 敏博高橋
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1990-03-30
Filing date: 1990-03-30
Publication date: 1998-10-08
Anticipated expiration: 2013-10-08
Also published as: JPH03284674A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は新規なインドール誘導体、およびその薬理学
的に許容されうる酸との塩、さらにそれらを有効成分と
して含有する抗癌及び抗癌活性増強剤に関する。

（従来の技術と発明が解決しようとする問題点）最近、白血病、悪性リンパ腫などの制癌剤あるいは抗
癌剤が種々開発されている。しかしながら、いずれの薬
剤も癌を完全に治療させるものではない。

例えば、アドリアマイシンはその抗癌スペクトルの広
いことが特徴であり、乳癌、膀胱癌、肺癌、睾丸腫瘍、
悪性リンプ腫そして急性白血病などに対する抗腫瘍効果
が知られている。しかしながら、これらの薬剤にも限界
があり、また薬剤耐性の問題、すなわち使用したアドリ
アマイシンに対して耐性を示す癌細胞が発現し始め、し
かも厄介なことには、このアドリアマイシン耐性癌細胞
は、他の薬剤に対しても耐性を示す（多剤耐性）という
様な問題も生じてくる。かかる問題は、アドリアマイシ
ンに限った事ではなく、他の薬剤に対しても同様であ
る。

（問題を解決するための手段）前述の通り、既知の薬剤には薬効の限界および薬剤耐
性な問題等のために使用方法か制限されるなどの欠点が
あった。そこで本発明者はこれらの知見の上にたって鋭
意研究の結果、下記式（Ｉ）のインドール誘導体が著し
い抗癌及び抗癌活性増強剤効果を有することを見いだし
て本発明を完成させるに至った。

本発明は次の式（Ｉ）で示される新規なインドール誘
導体、およびその薬学的に許容されうる酸との付加塩に
関するものである。

本発明の式（Ｉ）で示される化合物、およびその薬理
学的に許容されうる酸との塩は、抗癌及び抗癌活性増強
作用を示すことが後述の試験において示される。従って
この式（Ｉ）で示される化合物は、抗癌及び抗癌活性増
強剤として有用である。生理活性についての詳細は後記
の実施例に記載されている。

式（Ｉ）の化合物は、下記スキーム１に示した方法に
より、式（III）の化合物と２−ピリドンとの縮合反応
で合成することが出来る。すなわち式（III）におい
て、Ｘはメタンスルフオニル基、ベンゼンスルフオニル
基、またはブロムの様なハロゲンを意味し、また塩基と
してはソジウムハイドライド、ポタシウムハイドライド
のような金属水素化物を用いることができる。反応溶媒
はベンゼン、ジメチルフオルムアミドのようなアプロテ
イツク溶媒を使用することが出来、さらに場合によって
18−クラウン−６などのクラウンエーテルを加えて反応
を活性化することもできる。

原料の式（III）の化合物は下記スキーム２に示され
たルートで合成されるが、これらはすでに報告されてい
る公知の方法（J.A.C.S.94 6190（1972）,Synthesis 13
6（1979）,Tetrahedron Lett.1 65（1976））に準じた
方法を用いて合成することも出来る。すなわちトリプト
フオールを出発原料としてｏ−シリル化、Ｎ−ベンゼン
スルフオニル化、インドールとピルビン酸メチルとの縮
合反応、ｏ−メチルチオメチル化、脱シリル化を順次行
なった後に、得られた式（II）の化合物のスルフオニル
化、またはハロゲン化によって式（III）の化合物が得
られる。

本発明の式（Ｉ）で示される化合物は所望によって薬
理学的に許容されうる酸との付加塩に変換することがで
き、これらの酸付加塩も本発明の範囲に包含されるもの
である。そして、酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸の塩類、酢酸、コハ
ク酸、酪酸、シユウ酸、リンゴ酸、フマール酸、マレイ
ン酸、ステアリン酸、くえん酸、酒石酸、乳酸などの有
機酸の塩類が挙げられる。

この一般式（Ｉ）で表わされる化合物を医薬としての
用途に使用する場合には種々の投与形態の製剤とするこ
とが出来る。すなわちこの製剤は経口的に錠剤、糖衣
錠、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、溶液、エマルジ
ョンまたは懸濁液の形の液剤の形で投与することが出来
る。また非経口的投与の場合には注射溶液の形で投与さ
れる。これらの製剤の調製に当たっては、製剤化のため
の周知の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、溶解
剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香味
剤、張度調整剤、緩衝剤、酸化防止剤などを添加して製
剤化することが出来る。

本発明の抗癌及び抗癌活性増強剤の投与方法、投与量
に特に制限はなく、各種製剤形態、患者の性別、疾患の
程度により適宜選択されるが、有効成分の一日あたりの
投与量は好ましくは1mg〜2000mgである。

なお、この化合物のKB−Ｃ−２細胞に対する細胞毒性
はIC₅₀値52μg/mlである。

以下に本発明を実施例によってさらに詳細に説明する
が、これは本発明を単に説明するだけのものであって、
実施例の記載は何等本発明を限定するものではない。

実施例１式（Ｉ）の化合物の合成ａ式（II）の化合物1531mg、およびトリエチルアミン0.
58mlを含むジクロロメタンの溶液に、氷水冷却下メタン
スルホニルクロライド0.32mlを滴下して加えて、そのま
ま１時間撹拌を続けた。反応液を希塩酸で洗った後に芒
硝で乾燥してエバポレートし、酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンから結晶化して、1515mgの式（III）の化合物（X:メ
タンスルフオニル）を得た。

NMR（δ,CDCl₃）2.10（3H,s）,2.20（3H,s）,2.81（3
H,s）,3.52（3H,t）,3.75（3H,t）,4.57（3H,t）,4.65
（1H,d）,4.72（1H,d）,7.07−7.81（9H,m） MASS（m/z、％）326（100）,185（93）次に、ソジウムハイドライド25mg（50％油性）を含む
DMF（ジメチルホルムアミド）溶液に２−ピリドン52mg
を加えて、30分室温で撹拌した溶液に、上述の式（II
I）の化合物90mgのDMF溶液を加え、50℃で12時間撹拌を
した。反応液に酢酸エチルを加えて水洗後、芒硝で乾燥
してエバポレートし、シリカゲルカラムで精製すると、
37mgの式（Ｉ）の化合物が得られた。

エタノールから結晶化 NMR（δ、CDCl₃）2.18（3H,s）,2.19（3H,s）,3.44
（1H,m）,3.70（1H,m）,3.78（3H,s）,4.56−4.62（2H,
m）,4.60（1H,m）,4.70（1H,m）,6.64（1H,d）,6.85（1
H,t）,7.14−7.74（10H,m）,8.15（1H,dd） IR（cm^-1、KBr）1730,1370,1170 MASS（m/z,（％））399（M⁺,100）,61（74）実施例２式（Ｉ）の化合物の合成ｂポタシウムハイドライド（30％、油性）560mgを含む
ベンゼン溶液に、室温で２−ピリドン406mgを加えて30
分撹拌をした。これに18−クラウン−６を40mg、次いで
実施例１で得た式（III）の化合物735mgを加えた後に、
50℃で45.5時間加熱撹拌を続けた。反応液にクロロホル
ムを加えて水洗し、芒硝で乾燥後にエバポレートし、シ
リカゲルカラムで精製して、297mgの式（Ｉ）の化合物
を得た。

製造例式（II）の化合物の合成トリプトフオール4004mgのDMF溶液に、イミダゾール4
225mg、およびｔ−ブチルジメチルシリルクロライド450
1mgを順次加えた後、アルゴン雰囲気下に室温で30分間
撹拌した。反応液にエーテルを加えて水洗し、芒硝で乾
燥してエバポレートして、粗３−（２−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）インドール（化合物IV）を71
79mg得た。

NMR（δ、CDCl₃）0.03（6H,s）,0.90（9H,s）,2.99
（2H,d）,3.88（2H,d）,7.02−7.62（5H,m）,7.94（1H,
brs） MASS（m/z、％）275（M⁺,4）,218（100）この化合物IV7179mgのベンゼン溶液に、50％NaOH水溶
液13ml、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム886m
gを加えた。この溶液を激しく撹拌下に、さらにベンゼ
ンスルフオニルクロライドを加えた後、室温で30分間撹
拌を続けた。ベンゼン層は水洗後、芒硝で乾燥してエバ
ポレートした。残渣をエタノールから結晶化して、9675
mgの１−ベンゼンスルフオニル３−（２−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）インドール（化合物Ｖ）を
得た。

融点 62〜64℃ NMR（δ、CDCl₃）0.00（6H,s）,0.89（9H,s）,2.88
（2H,d）,3.88（2H,d）,7.21−8.01（9H,m） MASS（m/z、％）358（42）,199（100）アルゴン雰囲気下に、化合物V2084mgを、リチウムジ
イソプロピルアミド7mmolを含む乾燥テトラヒドロフラ
ン溶液に−73℃で滴下して加え１時間撹拌した。別にピ
ルビン酸メチル3.9mlを含む乾燥テトラヒドロフラン溶
液を−73℃に冷却した溶液に、先の溶液を滴下して加
え、１時間後に室温に戻してさらに30分間撹拌した。反
応液を飽和塩化アンモニウム溶液にそそぎ入れ、酢酸エ
チルで抽出した。精製はシリカゲルカラムで行なって、
2233mgの化合物VIを得た。

NMR（δ、CDCl₃）0.01（6H,s）,0.84（9H,s）,2.06
（3H,s）,3.27（1H,m）,3.48（1H,m）,3.74（3H,s）,3.
92（2H,m）,5.66（1H,s）,7.17−7.74（9H,m） MASS（m/z,％）309（100）,214（62） 2233mgの化合物VIのジメチルスルホキサイド溶液に、
無水酢酸26mlを加えて、アルゴン雰囲気下に41時間室温
で撹拌した。反応液に30％炭酸カリウム水溶液を加えて
中和し、クロロホルムで抽出した。精製はシリカゲルカ
ラムで行なって2320mgの化合物VIIを得た。

NMR（δ、CDCl₃）2.12（3H,s）,0.13（3H,s）,0.99
（9H,s）,2.27（3H,s）,2.34（3H,s）,3.35−3.50（2H,
m）,3.91（3H,s）,3.99−4.06（2H,m）,3.72（1H,d）4.
80（1H,d）,7.17−7.74（9H,m） MASS（m/z、％）520（６）,442（54）,61（100）化合物VII1903mgを酢酸13.5mlに溶かし、これに水4.5
mlを加え室温で12時間撹拌した。反応液を減圧で留去し
た後、クロロホルムを加えてこれを炭酸ソーダ水溶液で
洗浄した。精製はシリカゲルカラムで行い1343mgの油状
の化合物IIを得た。

NMR（δ、CDCl₃）2.13（3H,s）,2.24（3H,s）,2.42
（1H,s）,3.80（3H,s）,3.85−3.92（2H,m）,4.60（1H,
d）,4.71（1H,d）,7.13−7.76（9H,m） MASS（m/z、％）463（M⁺,2）,322（32）,61（100）次に本発明の抗癌及び抗癌活性増強剤薬としての効果
に関して、本発明の化合物の抗癌及び抗癌活性増強剤効
果を以下の方法により評価した。

実施例３抗癌及び抗癌活性増強作用ヒト鼻腔表皮由来腫瘍細胞（KB）の薬剤耐性株（KB−
Ｃ−２）細胞１×10⁵個を60mm径のシヤーレの中でイー
グル培地にて18時間培養後、式（Ｉ）で表わされるイン
ドール誘導体を種々の濃度で添加してさらに２日間培養
した。容器底面に接着して増殖した細胞を0.25％トリプ
シンで処理して細胞懸濁液とした後、細胞数を血球計算
板で算出し、細胞増殖を50％抑制する濃度（IC₅₀）を算
出した。その結果、式（Ｉ）で示されるインボート誘導
体に癌細胞の増殖抑制効果が認められた。

表Ｉ式（Ｉ）で表わされるインドール誘導体の抗癌作用化合物 KB−Ｃ−２に対するIC₅₀値（μg/ml）（Ｉ） 52 さらにまたKB−Ｃ−２細胞１×10⁵個を60mm径のシヤ
ーレ中でイーグル培地にて18時間培養後、アドリアマイ
シン、ビンクリスチンおよび式（Ｉ）で示されるインド
ール誘導体を、それぞれ２μg/ml、0.5μg/ml、10μg/m
lの濃度で単独または組み合わせて添加し、さらに２日
間培養した。容器底面に接着して増殖した細胞を0.25％
トリプシンで処理して細胞懸濁液とした後、細胞数を血
球計算板で算出した。その結果、アドリアマイシン、ビ
ンクリスチンおよび式（Ｉ）で示されるインドール誘導
体単独では細胞の増殖抑制は認められなかった。これに
対し、式（Ｉ）で表わされるインドール誘導体とアドリ
アマイシンまたはビンクリスチンとを組み合わせたもの
では薬剤耐性細胞に対するこれらの化合物の細胞増殖抑
制効果が増強されることが認められた。以上の結果は表
IIに示される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者高橋敏博埼玉県川越市岸町１丁目25番地53 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 401/12 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次の式（Ｉ）で表わされるインドール誘導
体、およびその薬理学的に許容されうる酸との付加塩。
【請求項２】式（Ｉ）で表わされるインドール誘導体、
またはその薬理学的に許容されうる酸との付加塩を有効
成分として含有する抗癌剤。