JP2812909B2 - フラボノ−リグナン調剤の製造法、この種の調剤、該調剤を含有する医薬品および該医薬品の製造法 - Google Patents

フラボノ−リグナン調剤の製造法、この種の調剤、該調剤を含有する医薬品および該医薬品の製造法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、粉末状のシリマリ
ン共沈殿物またはシリビニン共沈殿物を製造する方法お
よびこの粉末状のシリマリン共沈殿物またはシリビニン
共沈殿物からなる肝臓病薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】マリエンディステル（Mariendistel）
［シリブム・マリアヌム（Silybum marianum）、キク
科植物］から取得されるシリマリンは、久しく公知であ
る。ポリヒドロキシフェニルクロマノン（シリマリンＩ
−ＩＶ）を取得するための方法および該化合物を混合物
として含有する医薬品は、ドイツ連邦共和国特許第１９
２３０８２号明細書（Ｃ３）に記載されている。
【０００３】また、この特許明細書の記載から、シリマ
リンＧ、市販製品としての作用物質８０〜８５モル％を
成していることは、知られている。シリマリンは、シリ
ビニン（Silibinin）、イソシリビン（Isosilybin）、
シリジアニン（Silydianin）およびシリクリスチン（Si
lychristin）からなる混合物であり、この場合には、同
じ総和式［Ｃ25Ｈ22Ｏ10］を有する分子量異性体からな
る混合物が重要である。シリビニン、イソシリビン、シ
リジアニンおよびシリクリスチンは、タキシホリン（Ta
xifolin）がコニフェリルアルコールと結合しているフ
ラボノ−リグナンの群に属している。
【０００４】ドイツ連邦共和国特許第２９１４３３０号
明細書（Ｃ２）の記載から、純粋なシリマリン（シリマ
リンＩ−ＩＶ）を取得する方法、該方法により取得され
る、少なくとも９０％の純度を有するシリマリン（Ｉ−
ＩＶ）および該化合物の肝臓疾患の治療のための使用
は、公知である。
【０００５】更に、ドイツ連邦共和国特許第３５３７６
５６号明細書（Ｃ２）の記載から、イソシリビン不含の
シリビニンの取得方法ならびに該化合物を含有する医薬
品は、公知である。
【０００６】フラボノ−リグナンが一般に水に不溶であ
るかまたは少なくとも可溶であることは、公知である。
この溶解挙動のために、該化合物の放出率、ひいては該
化合物の生物使用可能性および該化合物で処置されるヒ
トまたは哺乳動物の体内での吸収可能性は、不満足なも
のである。従って、過去において、フラボノ−リグナン
の場合に適当な化学薬剤を用いての処理もしくは反応に
よって分子量の変化を引き起こさせかつこうして改善さ
れた水溶性および高められた放出率を有する誘導体に変
えることが試みられた。こうして形成された誘導体に
は、例えば特にシクロデキストリンとの付加物、例えば
シリビニン−β−ＣＤ（ＣＤ＝シクロデキストリン）；
例えばホスファチジルコリンまたは特定のアミノ糖を有
する錯化合物；殊にジカルボン酸とのエステルならびに
包摂化合物が挙げられる。これらの誘導体の場合、個々
の場合において当該フラボノ−リグナンが１つの化合物
に結合しており、該化合物が生理的に異質物質として作
用する可能性があり、かつ望ましくない副反応を生じる
かまたはフラボノ−リグナンの作用を損なう可能性があ
ることは、不利である。付加物、錯化合物または誘導体
を製造する場合には、しばしば、例えばアルカリ環境中
でフラボノ含分のγ−ピロン環が開環する。更に、記載
された誘導体の場合には、記載された方法で変性された
かもしくは誘導されたフラボノ−リグナンを投与した際
に該誘導体は、実際に改善されて吸収されるが、しか
し、フラボノ−リグナンに期待されかつ望まれたものと
は本質的に異なる作用が引き起こされる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、異質
化合物へのフラボノ−リグナンの結合を有さず、かつ十
分に高い放出率を有し、十分な生物使用可能性および投
与後に処置される個体の体内を通しての良好な吸収を保
証するフラボノ−リグナン調剤、殊にシリマリンまたは
シリビニンからなる肝臓病薬を取得することである。こ
のフラボノ−リグナン調剤は、当該フラボノ−リグナン
の望ましく期待される作用を有し、異質化合物への結
合、即ち上記の誘導化の際に使用される薬剤に帰因する
望ましくない副作用を示さないかまたは該調剤の特異的
作用または作用スペクトルの変化を示さないはずであ
る。
【０００８】
【課題を解決するための手段】課された課題は、シリマ
リンまたはシリビニンを （１）ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体
またば脂肪酸のソルビタンエステルと （２）１−ビニル−２−ピロリドンの線状ポリマーと （３）水に可溶の糖誘導体および／またはセルロース誘
導体からなるアルコール溶液に供給し、加熱し、澄明な
溶液とし、濾過し、濃縮し、乾燥することによって特徴
付けられる方法、或いは （１）１−ビニル−２−ピロリドンの線状ポリマーと （２）水に可溶の糖誘導体および／またはセルロース誘
導体からなる水性懸濁液を得て加熱下に澄明な液とし、
基礎溶液Ｉを作り、 （３）シリマリンまたはシリビニンと （４）ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体
または脂肪酸のソルビタンエステルからなるアルコール
懸濁液を得て加熱下に澄明な液とし、基礎溶液ＩＩを作
り、基礎溶液Ｉと基礎溶液ＩＩを混合し、濾過し、濃縮
し、乾燥することによって特徴付けられる方法により解
決される。
【０００９】
【００１０】水に可溶の糖誘導体、例えば単糖類および
二糖類、ポリグリコース、ポリマルトース、糖アルコー
ルおよび／またはセルロースならびにこの混合物は、製
薬学的に認容性の担持剤として有利に使用される。単糖
類および二糖類としては、特に次のものが有利である：
デキストロース、フラクトース、ガラクトース、グルコ
ース、乳糖、マンノース、マルトース、サッカロース、
キシロース、マンニトール、ソルビトールである。セル
ロースの中、有利なのは、次のものである：ヒドロキシ
エチル澱粉、カルボキシメチルセルロース、ナトリウム
カルボキシメチル澱粉。前記群の選択される含量は、２
〜８０％、有利に５〜２０％である（作用物質を含めて
最終生成物中の使用される固体に対して）。有利な担持
剤は、製薬学的湿潤剤および製薬学的担持剤と一緒に分
散形に使用される。
【００１１】ソルビタンエステルのポリオキシエチレン
誘導体、例えばポリソルベート２０、４０、６０および
８０、殊にポリソルベート８０ならびに脂肪酸のソルビ
タンエステル、例えばソルビタンラウレート、ソルビタ
ンオレエート、ソルビタンパルミテートおよびソルビタ
ンセスキオレエートは、製薬学的湿潤剤として有利に使
用される。この場合の選択される含量は、０．１〜５
％、有利に０．５〜２％である。
【００１２】分散形に有利な製薬学的担持剤は、１−ビ
ニル−２−ピロリドンの線状ポリマー、殊にポリ［（２
−オキソ−１−ピロリジニル）エチレン］であり、また
ポリビドンも挙げられる。選択された含量は、５〜９０
％、有利に２０〜５０％である。
【００１３】
【００１４】完成生成物からカプセル剤を製造する場合
には、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムが添加さ
れ、選択された含量は、完成生成物の０．３〜２％、有
利に０．４〜０．８％である。
【００１５】記載された方法により得ることができる、
共沈殿物の形で存在する調剤は、純粋な作用物質の場合
と比較して著しく高められた放出率、ひいては本質的に
改善された生物使用可能性を示す。この調剤は、処置さ
れる個体の体内で顕著に吸収され、かつ望ましく当該フ
ラボノ−リグナンに期待される生理的作用を発揮する。
従って、該調剤は、肝臓疾患の処置および肝臓損傷の予
防のための医薬品として使用される。
【００１６】
【実施例】
製造例 シリマリン共沈殿物の製造 Ａ）シリマリン（シリマリンＩ−ＩＶ）の取得 参考のために引用したドイツ連邦共和国特許第１９２３
０８２号明細書（Ｃ３）により記載された方法によりシ
リマリンを取得した。その際に得られた生成物を参考の
ために引用したドイツ連邦共和国特許第２９１４３３０
号明細書（Ｃ２）に記載の方法により後処理し、少なく
とも９０％の純度を有するシリマリン（シリマリンＩ−
ＩＶ）を生じた。
【００１７】 Ｂ）基礎溶液の製造 マンニトール ２．６３ｋｇ ナトリウムカルボキシレートメチル澱粉 １．０６ｋｇ ポリソルベート８０ ０．４１５ｋｇ ポリビドン １２．８９５ｋｇ エタノール（０．８） ６２６ ｌ マンニトール、ナトリウムカルボキシレートメチル澱
粉、ポリソルベート８０およびポリビドンを撹拌しなが
ら加熱下にエタノールに溶解した。エタノールを純粋な
水で記載された密度に調節した。
【００１８】Ｃ）供給溶液の製造および後処理 １．溶液の準備 Ｂで得られた基礎溶液中にＡに記載された方法により得
られたシリマリン１８ｋｇ（乾燥物質に対して計算し
た）を供給した。得られた混合物を、澄明な溶液を得る
ために、沸点にまで加熱した。澄明な溶液をフィルター
層Ｋ１００を介して濾過し、受器中で濃縮して調製し
た。供給溶液を４５℃を上廻る温度で維持した。
【００１９】２．濃縮 供給溶液を真空下に５０分間で蒸発装置中で最大６０℃
で容量％の十分の一になるまで濃縮させた。
【００２０】３．乾燥 濃縮された物質を真空乾燥箱中で７０℃および１ミリバ
ールで残留湿分７％未満になるまで乾燥させた。
【００２１】４．粉砕 乾燥させた物質を微粉砕した（４０μｍを上廻る目標の
篩別残分は１％未満でなければならない）。
【００２２】５．後乾燥 後乾燥を真空乾燥装置中で１ミリバールおよび７０℃
で、限定された溶剤含分が目標を下廻るようになるまで
行なった。
【００２３】こうして得られた共沈殿物を試験管内での
放出率の測定のためおよび生体内での生物使用可能性の
測定のために、以下になお記載されているように試験し
た。シリビニン共沈殿物の製造 Ａ）イソシリビン不含のシリビニンの取得 参考のために引用したドイツ連邦共和国特許第３５３７
６５６号明細書（Ｃ２）により記載された方法によりイ
ソシリビン不含のシリビニンを取得した。その際に得ら
れた生成物は、シリビニン９７〜９８．５％を含有す
る。
【００２４】Ｂ）基礎溶液Ｉ＋ＩＩの製造 基礎溶液Ｉ：ポリビドン２３．１０ｋｇおよび乳糖２．
３１６ｋｇを純粋な水３７５ ｌ中に懸濁させ、次にこ
の懸濁液を撹拌しながら加熱下に澄明な溶液中に移し
た。
【００２５】基礎溶液ＩＩ：シリビニン３．７５ｋｇ
（シリビニン１００％に対して計算した）およびポリソ
ルベート８０ ０．７５ｋｇをエタノール３７５ ｌ中
に懸濁させ、次にこの懸濁液を加熱下に撹拌しながら澄
明な溶液中に移した。
【００２６】Ｃ）供給溶液の製造および後処理 １．溶液の準備 Ｂに記載された基礎溶液ＩおよびＩＩを、基礎溶液Ｉを
撹拌しながら基礎溶液ＩＩ中に混入することにより、互
いに合わせた。この場合には、澄明な溶液が生成され、
この溶液をフィルター層Ｋ１００を介して濾過し、かつ
受器中で濃縮のために調製した。供給溶液を４５℃を上
廻る温度で維持した。
【００２７】２．濃縮 供給溶液を真空下に５０分間で蒸発装置中で最大６０℃
で容量％の二十分の一になるまで濃縮させた。
【００２８】３．乾燥 濃縮された物質を真空乾燥箱中で７０℃および１ミリバ
ールで残留湿分７％未満になるまで乾燥させた。
【００２９】４．粉砕 乾燥させた物質を微粉砕した（４０μｍを上廻る目標の
篩別残分は１％未満でなければならない）。
【００３０】５．後乾燥 後乾燥を真空乾燥装置中で１ミリバールおよび７０℃
で、限定された溶剤含分が目標を下廻るようになるまで
行なった。
【００３１】こうして得られた共沈殿物を試験管内での
放出率の測定のためおよび生体内での生物使用可能性の
測定のために、以下になお記載されているように試験し
た。シリマリン、シリマリン共沈殿物、シリビニンおよ
びシリビニン共沈殿物の放出率および生物使用可能性の
測定 放出率を試験管内で変更されたＨＰＬＣ法により測定
し；生物使用可能性を生体内で臨床試験により健康な被
験者で測定した。
【００３２】試験結果は、図１および図２に説明されて
いる。
【００３３】試験管内でのシリマリン、シリマリン共沈
殿物、シリビニンおよびシリビニン共沈殿物の放出率の
測定 純粋なシリマリンと比較したシリマリン共沈殿物の百分
率での放出率の測定のために、双方の物質を羽根撹拌機
を備えた装置中で緩衝液（ｐＨ７．５） 中で３７℃で
６０分間撹拌し、かつ引続き遠心分離した。百分率での
放出率の測定をクロマトグラフィーにより新たに開発さ
れたＨＰＬＣ法で実施した。
【００３４】図３から、シリマリン共沈殿物の百分率で
の放出率が純粋な作用物質の形のシリマリンの場合より
も著しく高いことが明らかになる。この放出率は、カプ
セル剤１４０ｍｇ中の純粋な作用物質の形のシリマリン
の場合に、暗色のハッチングで記載されている１０％未
満の散乱領域でほぼ３０％であり、これに対してシリマ
リン共沈殿物の場合の百分率での放出率は、約１０％の
散乱領域でほぼ９５％である。また、この結果は、図１
の時間と一緒のシリマリンおよびシリマリン共沈殿物の
放出プロフィールの場合にも証明されている。
【００３５】図２は、時間に依存したシリビニンおよび
シリビニン共沈殿物の放出プロフィールを示す。この場
合、横軸には、時間が分で記載されており、かつ縦軸に
は、放出率が％で記載されている。試験の実施は、シリ
マリンおよびシリマリン共沈殿物の百分率での放出率の
測定に関連しての記載に相当した。この図面から、シリ
ビニン共沈殿物の百分率での放出率は、純粋な作用物質
のシリビニンの百分率での放出率を数倍上回ることが明
らかになる。シリビニン共沈殿物の放出率を示している
３回の測定により得られた曲線（Ａ）は、最初の５分間
の急激な上昇後に９０％の符号を上廻っている。これに
対して、純粋な作用物質の放出率に対する同様に３回の
測定から得られた曲線（Ｂ）は、１０％の符号を下廻っ
ており、この場合シリビニンの放出率は、３０分後に５
％を下廻っている。
【００３６】生体内でのシリビニンおよびシリビニン共
沈殿物の生物使用可能性の測定肝臓疾患に罹っている被
験者、例えば胆汁−Ｔ−排膿管をもつ胆嚢摘除術を受け
た患者で実施されたかまたは外部肝炎をもつ患者で実施
された早期試験とは異なり、臨床試験を、被験者として
任意に選ばれた健康なヒトで実施した。
【００３７】次に記載された試験の場合には、６人の健
康な男性の被験者を選んだ。この被験者に空腹の状態で
シリビン１０２ｍｇ、１５３ｍｇ、２０３ｍｇおよび２
５４ｍｇの個別の用量を投与した。被験者を治療前の晩
から投与後の５０時間まで実際に入院させた。被験者
は、試験の間、標準の飲食を受けた。更に、このために
飲食は続けられ、一方で治療前の２４時間を含めて試験
は、過剰の身体的緊張および戸外での別の活動を避け、
ならびに喫煙およびキサンチン含有の飲食、例えばコー
ヒー、茶およびチョコレートの摂取を避けた。
【００３８】被験者の特性および投与規準は、次の第１
表に記載されている。
【００３９】
【表１】
【００４０】被験者の血漿中での作用物質濃度および尿
中で分泌される作用物質量の測定を特殊なＨＰＬＣ法に
より実施した。この方法は、既述したようにこれまでに
公知の方法と比較して本質的に低い検出限界を示した。
この検出限界は、公知方法の場合には、血漿中で約５０
ｎｇ／ｍｌであり、一方新規方法での検出限界は、十分
の一低い値であった。
【００４１】試験結果の総括 臨床試験の実施および濃度の測定は、前記の記載のよう
に行なわれ、かつ第２表に関連して討論された。結果
は、第２表に記載されており、この場合この表中でシリ
ビニンの相対的な生物使用可能性は、シリビン共沈殿物
の場合と比較されている。相対的な生物使用可能性は、
［ｎｇ＊ｈ／ｍｌ］で記載されている。
【００４２】
【表２】
【００４３】
【発明の効果】有害な作用は、観察されず、シリビニン
共沈殿物は、シリビニンおよびシリマリンと同様に高い
投与量の場合にも使用されることが判明する。
【図面の簡単な説明】
【図１】時間（分）に依存してのシリマリンの放出率と
シリマリン共沈殿物の放出率との比較を表わす線図。
【図２】時間（分）に依存してのシリビニンの放出率と
シリビニン共沈殿物の放出率との比較を表わす線図。
【図３】１時間でのシリマリン７０ｍｇのカプセル剤お
よびシリマリン１４０ｍｇのカプセル剤の溶解率を表わ
す棒グラフ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭52−134010（ＪＰ，Ａ) 特公 昭52−38085（ＪＰ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 35/78 ACS A61K 35/78 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 粉末状のシリマリン共沈殿物またはシリ
    ビニン共沈殿物を製造する方法において、シリマリンまたはシリビニンを （１）ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体
    または脂肪酸のソルビタンエステルと （２）１−ビニル−２−ピロリドンの線状ポリマーと （３）水に可溶の糖誘導体および／またはセルロース誘
    導体からなるアルコール溶液に供給し、加熱し、澄明な
    溶液とし、濾過し、濃縮し、乾燥する ことを特徴とす
    る、粉末状のシリマリン共沈殿物またはシリビニン共沈
    殿物を製造する方法。
  2. 【請求項２】 糖誘導体がマンニトールまたは乳糖であ
    る、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 セルロース誘導体がナトリウムカルボキ
    シメチル澱粉、ヒドロキシエチル澱粉またはカルボキシ
    メチルセルロースである、請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 １−ビニル−２−ピロリドンの線状ポリ
    マーがポリビドンである、請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 ソルビタンエステルのポリオキシエチレ
    ン誘導体がポリソルベート８０である、請求項１記載の
    方法。
  6. 【請求項６】 粉末状のシリマリン共沈殿物またはシリ
    ビニン共沈殿物を製造する方法において、 （１）１−ビニル−２−ピロリドンの線状ポリマーと （２）水に可溶の糖誘導体および／またはセルロース誘
    導体からなる水性懸濁液を得て加熱下に澄明な液とし、
    基礎溶液Ｉを作り、 （３）シリマリンまたはシリビニンと （４）ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体
    または脂肪酸のソルビタンエステルからなるアルコール
    懸濁液を得て加熱下に澄明な液とし、基礎溶液ＩＩを作
    り、基礎溶液Ｉと基礎溶液ＩＩを混合し、濾過し、濃縮
    し、乾燥すること を特徴とする、粉末状のシリマリン共
    沈殿物またはシリビニン共沈殿物を製造する方法。
  7. 【請求項７】 糖誘導体がマンニトールまたは乳糖であ
    る、請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】 セルロース誘導体がナトリウムカルボキ
    シメチル澱粉、ヒドロキシエチル澱粉またはカルボキシ
    メチルセルロースである、請求項６記載の方法。
  9. 【請求項９】 １−ビニル−２−ピロリドンの線状ポリ
    マーがポリビドンである、請求項６記載の方法。
  10. 【請求項１０】 ソルビタンエステルのポリオキシエチ
    レン誘導体がポリソルベート８０である、請求項６記載
    の方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１から１０までのいずれか１項
    に記載の方法により得ることができるシリマリン共沈殿
    物からなる肝臓病薬。
  12. 【請求項１２】 請求項１から１０までのいずれか１項
    に記載の方法により得ることができるシリビニン共沈殿
    物からなる肝臓病薬。
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