JP2879917B2

JP2879917B2 - 経口用医薬ゲル組成物

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Publication number: JP2879917B2
Application number: JP2008077A
Authority: JP
Inventors: ウィリアム・ジョージ・ゴーマン; エリオ・ポール・マリアニ
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Current assignee: STWB Inc
Priority date: 1989-01-17
Filing date: 1990-01-17
Publication date: 1999-04-05
Anticipated expiration: 2014-04-05
Also published as: AU622259B2; US5288479A; FI900099L; NO900227L; AU4786090A; NO180282B; NO900227D0; EP0379147A2; FI102591B; KR0149494B1; DE69012842T2; CA2007752C; IE900171L; IE64163B1; DE69012842D1; NO180282C; CA2007752A1; EP0379147A3; DK0379147T3; KR900011452A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、押出可能で弾性のある経口用医薬ゲル組成
物に関し、そして該組成物を含有する一定量投薬用ディ
スペンサーに関し、更にその製造法及びその使用方法に
関する。

1987年11月24日発行米国特許第4,708,834号明細書
は、ゼラチンカプセル用の充填剤としての医薬ゲル組成
物を記述する。この充填組成物は、「多糖類ガム及び医
薬用活性化合物の水溶液又は分散液からなる」として記
載されている。その水の殆どはカプセル封入後カプセル
を乾燥させることにより除去されると記載されている。
アセトアミノフェン及びナイアシン充填組成物とカプセ
ルを特定的に記載している。

定量投与剤型の使用の楽な小児科及び成人／老人科用
途のための経口用医薬組成物の必要性がある。この必要
性を充足するための試みが米国特許第4,639,367号明細
書に示されている。それは、「発泡可能な食用無水液状
油、発泡剤、及び霧状物ではなくてむしろ安定な泡を発
生させるに足る制限された量の食品用プロペラントから
製造される・・・50重量％までの分散固形物を懸濁でき
る安定で、食用に適した無水エアゾールホーム又はホイ
ップ」を記載する。このような製品は、水酸化マグネシ
ウム及び水酸化アルミニウム経口用懸濁剤からなるExtr
a Strength MAALOX WHIP Antacidなる商品名により例証
されていることは明らかであり、これは、一般薬用フィ
ジシヤンズ・デスク・リファレンス（９版、1988年、第
423頁及び第667頁）に記載されている。これらの組成物
は、食用油のため高カロリー含有量であり、エアゾール
プロペラントのため胃腸の圧迫のおそれがあり、正確に
一定量を測れず、そして組成物の微粒性のためエアゾー
ルディスペンサーのノズルを詰まらせる傾向がある等の
欠点がある。

本発明は、液剤であり、重量／容量基準で、治療用活
性薬剤又は二種以上の治療用活性薬剤の混合物を約0.1
〜約50％；エタノール、プロピレングリコール、グリセリン若し
くは構造式：Ｈ−（OCH₂CH₂）_n−OH （式中、ｎは、４〜180整数である）を有するポリエチ
レングリコール又はそれらの混合物であるアルコール性
溶媒を約５％〜約40％；ソルビトール、マンニトール若しくは水素化マルトー
スシロップ又はそれらの混合物であるヘキシトールを約
５〜約40％；水を約25〜約85％；及び寒天、アルギン、カラゲナン若しくはファーセララン
又はそれらの混合物である海藻多糖類を約0.2〜約５％
から本質的になる、押出適性があり弾性のある経口用医
薬ゲル組成物に関する。

前記の押出適性のある弾性経口用医薬ゲル組成物を、
押出物として該組成物の一定量投与量を送達できるマニ
ュアル的に取り扱い可能なディスペンサー内に入れても
よい。前記押出適性のある弾性経口用医薬ゲル組成物
を、その各成分を混合し、所望により、前記マニュアル
的に取り扱い可能なディスペンサーに得られた混合物を
充填することにより調製する。次いで、前記押出適性の
ある弾性経口用医薬ゲル組成物の一定量投与量を、前記
マニュアル的に取り扱い可能なディスペンサーから調剤
できる。

治療用活性薬剤は、前記組成物に溶解性であり、組成
物中のその他の成分と混合時に安定であり、そして組成
物の経口投与に有効であるどんな薬用化合物又はこのよ
うな化合物のいずれかの二種以上の化合物の組み合わせ
であってもよい。そして、それは、好ましくは、鎮痛
薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、去たん薬又は経口用鼻充
血緩和剤である。鎮痛薬は、好ましくは、アセトアミノ
フェン又はイブプロフェンである。抗ヒスタミン薬は、
好ましくは、マレイン酸ブロムフェニラミン、マレイン
酸クロロフェニラミン、コハク酸ドキシラミン、酒石酸
フェニンダミン及びマレイン酸ピリラミンである。鎮咳
薬は、好ましくは、コデイン若しくは薬学的に許容され
うるその酸付加塩、デキストロメトルファン若しくは薬
学的に許容されうるその酸付加塩及び塩酸ジフェンヒド
ラミンからなる群から選択される。去たん剤は、好まし
くは、グアイフェネシン及びグアヤコールスルホン酸カ
リウムからなる群から選択される。経口用鼻充血緩和剤
は、好ましくは、フェニレフリン若しくは薬学的に許容
しうるその酸付加塩、フェニルプロパノールアミン若し
くは薬学的に許容しうるその酸付加塩及びプソイドエフ
ェドリン若しくは薬学的に許容しうるその酸付加塩から
なる群から選択される。

構造式Ｈ−（OCH₂CH₂）_n−OH （式中、ｎは４〜180の整数である。）を有するポリエ
チレングリコールは、各々194〜7948の範囲の分子量を
有し、そしてそれによっても定義できる。即ち、約200
〜約8000の範囲の分子量を有するものとして定義でき
る。二種類若しくはそれ以上のこのようなポリエチレン
グリコールの混合物も使用できる。ここで使用されるそ
れらの名称は、CTFA（ザ・コスメティック・トイレトリ
ー・アンド・フレグランスアソシエーション・インク、
1110ベルモントアベニュー、N.W.、ワシントンD.C.2000
5）コスメティック・インクレディエント・ディクショ
ナリー（第３版、1982年）及びその追補版で定義されて
いるCTFA採択名称である。ポリエチレングリコールにつ
いてその中で与えられている名称は総て頭字語PEGで始
まり、PEG−４（第一番目の記載）からPEG-90M（最後の
記載）まで及んでいる。PEG−４は、「ｎの平均値が
４」の場合の前記構造式のポリエチレングリコールを定
義する。ポリエチレングリコールは合成ポリマーなの
で、ｎの値は試料の総ての分子について同一ではなく、
従って、平均として表される。PEG−90Mでは、「ｎは90
000の平均値を有する」。PEG−６−32は、PEG−６（ｎ
の平均値が６）及びPEG-32（ｎの平均値が32）の混合物
として定義される。従って、ポリエチレングリコールの
CTFA採択名称はその分子構造を表す。

水素化マルトースシロップは、食用デンプンの酵素的
加水分解により得られた特殊な高マルトースシロップの
水素添加により製造される物質と定義される。この物質
は相当量のソルビトールを含有する。水素化マルトース
シロップについてLYCA-SlN^Rなる商品名でロケッテ・コ
ーポレーションより販売されている。

海藻多糖類は、「インダストリアル・ガム（Industri
al gums）」（副題「多糖類及びそれらの誘導体」第２
版、ロイ・エル・ウイストラー氏編集、ジェームス・エ
ヌ・ベミラー氏副編集、アカデミック・プレス社発行、
ニューヨーク・アンド・ロンドン、1973年）という主題
の本中に概論的にそして特定的に記載されており、ここ
では、それらは、海藻抽出物（第III〜IX章の表題）及
び海藻ガム（第Ｉ章でロイ・エル・ウイストラー氏によ
り、第８頁）としても称されている。第III〜IX章中の
別の章で、寒天（第III章でエイッチ・エイッチ・セル
バイ及びダブリュー・エイッチ・ワイネ両氏により）、
アルギン（第IV章でウイリアム・エイッチ・マクニーリ
及びデビット・ジェー・ペテイット両氏により）、カラ
ゲナン（第Ｖ章でゴードン・エイ・タウレ氏により）及
びファーセララン（第VII章でイー・ブジェレペダーセ
ン、ジェー・クリステンセン及びピー・ヘミングセン氏
により）に各々向けられている。これらの物質の各々
は、メルク・インデックス（第10版、1983年）のモノグ
ラフにも記載されている。即ち、モノグラフ169により
寒天が、モノグラフ228によりアルギンが（モノグラフ2
29はアルギン酸を記載）、モノグラフ1848によりカラゲ
ナンが、そしてモノグラフ4177によりファーセラランが
記載されている。

組成物中の治療用活性薬剤の濃度は、該薬剤の有効薬
用量、一回投与で送達しようとする組成物の量及び一定
の期間内に投薬しようとする投与回数により決定され
る。典型的な組成物の一回投与量は約2.5mlである。例
えば、治療用活性薬剤の有効薬用量が100mgで投与量が
2.5mlの場合、治療用活性薬剤の濃度は４重量／用量％
である。表Ｉは、前記列挙した好適な治療用活性薬剤の
各々の有効な一日用量の範囲を示すが、それにより、１
日当たりに投薬しようとする投与回数に応じて、その濃
度は決定される。

表Ｉ治療用活性薬剤の有効な一日用量治療用活性薬剤有効一日用量の範囲（mg）アセトアミノフェン 800〜4000 イブプロフェン 200〜1200 マレイン酸ブロムフェニラミン６〜24 マレイン酸クロルフェニラミン６〜24 コハク酸ドキシラミン 18.75〜75 酒石酸フェニンダミン 37.5〜150 マレイン酸ピリラミン 50〜200 ゴデイン 30〜120 デキストロメトルファン 30〜120 塩酸ジフェンヒドラミン 37.5〜150 グアイフェネシン 600〜2400 グアヤコールスルホン酸カリウム 75〜300 フエニレフリン 15〜60 フェニルプロパノールアミン 37.5〜150 プソイドエフェドリン 60〜240 必須の成分に加えて、組成物は、一種又はそれ以上の
医薬補助薬を含むことができ、それらには防腐剤、染料
及び香料等を包含できる。

本発明の組成物は、通常、各成分を０〜100℃の範
囲、好ましくは10〜70℃の範囲で穏やかに混合すること
により調製される。水中で治療用活性薬剤の溶解性が低
いとき、先ず、それをアルコール性溶媒又は溶媒混合物
中に溶解させる。それを沈澱させないように、水をゆっ
くりと注意深く加える。海藻多糖類は、混合のどの段階
でも添加できるが、混合時のゲル化を避けるために好ま
しくは最後に添加する。ゲル化時に組成物中の気泡の閉
じ込めをできるだけ少なくするために激しい混合を避け
る。治療用活性薬剤としてアセトアミノフェンを含有す
る本発明の次の組成物を調製した。

実施例成分重量／容量％アセトアミノフェン、USP 3.20X PEG−６−32 20.0XX プロピレングリコール 5.00X グリセリン 5.00X ソルビトール溶液、70％ 40.0XX ソルベートカリウム 0.300 安息香酸 0.100 FD＆Ｃ赤色＃40染料 0.010 チェリー／ラズベリー香料 0.094 サッカリンカルシウム 0.180 カラゲナン 1.50X 精製水で全量を 100.0XXにする本組成物で、ソルベートカリウムと安息香酸は防腐剤
である。PEG−６−32、プロピレングリコール、グリセ
リン、ソルビトール溶液及び約90％の精製水を製造がま
に入れ、穏やかに混合しながら、約45℃に暖めた。更に
混合しながら、アセトアミノフェン、ソルベートカリウ
ム、安息香酸及びサッカリンカルシウムを加えた。混合
物を室温に冷却し、染料と香料を混合を続けながら添加
した。精製水の残分を更に混合を続けながら加えた。好
適なpHは4.5であり、必要ならば、この段階で塩酸又は
水酸化ナトリウムで調節できる。混合物を61℃に暖め、
更に混合を続けながらカラゲナンを加え溶解させた。押
出物として組成物の一定量用量を送達できるマニュアル
的に取り扱い可能なディスペンサーに、得られた溶液状
の混合物を充填し、冷却させた。ディスペンサーは、一
定量用量の約64mgのアセトアミノフェンを含有する約2m
lを調剤した。

前記実施例の組成物を包含する本発明の組成物は、弾
性である。即ち、分離しても合体する。それらは、硬質
でもゴム状でもないが、柔軟であり、押出できる。それ
らは、口から服用されるように調合されている。それら
の投与量をマニュアル的に重量若しくは容量で測ること
ができ、例えば、ジャーからスプーンにより、直接投薬
できるが、投薬の好適な手段は、ハミガキを施用するの
に現在使用されており、米国特許第4,511,068号及び第
4,685,593号各明細書に概説されているのと同様のマニ
ュアル的に取り扱い可能なディスペンサーから一定量投
薬による手段である。スプーンに一定量の投薬量を調剤
し、次いで、経口的に服用する。従って、マニュアル的
に服用量を測ることを避けることができ、そして、従っ
て、非常に若い、非常老いているそしてその間の年令の
ものを対象に、都合のよい投与形態を提供できる。

マニュアル的に取り扱い可能な好適なディスペンサー
は、「ハイ・ビスコシティー・ディスペンサー［High V
iscosity Dispenser（HVD）］という商品名でカルマー
・インク（Calmar lnc.）（40スターリングロード、ワ
ッチウング、NJ 07060）により販売されており、「Prod
uct Dispenser News」及び「FACT SHEET」という主題の
二種類のパンフレットに記載されている。後者のパンフ
レットは米国特許第4,511,608号明細書を引用してい
る。

別のマニュアル的に取り扱い可能な好適なディスペン
サーは、「バリオ・ディスペンサー（VARIO Dispense
r）」という商品名でザ・イングリッシュ・グラス・カ
ンパニー・リミテッド（The English Glass Company Li
mited）（スクダモアロード、ライセスター、LE31UG、
英国）により販売されており、「THE NEW VARIO DISPEN
SER FROM englass^R」という主題のパンフレットに記載
されている。

本発明の製造と組成物との好適組合わせ態様は、HVD
又はVARIOディスペンサーに充填した前記実施例のアセ
トアミノフェンゲル組成物である。

本発明の好適な第一の方法の態様は、先ずアセトアミ
ノフェンゲル組成物の成分を混合することにより、前記
実施例のアセトアミノフェンゲル組成物を調製し、次い
で、HVD又はVARIOディスペンサーに充填することからな
る本発明の製造と組成物との好適な組み合わせ態様であ
る。

本発明の好適な第二の方法の態様は、HVD又はVARIOデ
ィスペンサーから前記実施例のアセトアミノフェンゲル
組成物の一定量用量を調剤することからなる、本発明の
製造と組成物との好適な組み合わせ態様の使用方法であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭62−4438（ＪＰ，Ａ) 特開平２−62831（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−111650（ＪＰ，Ａ) 特開昭59−139267（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 9/107 A61K 47/10 A61K 47/26 A61K 47/36

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】重量／容量基準で治療用活性薬剤又は二種以上の治療用活性薬剤の混合物
を約0.1〜約50％；エタノール、プロピレングリコール、グリセリン若しく
は構造式：Ｈ−（OCH₂CH₂）_n−OH （式中、ｎは、４〜180の整数である）を有するポリエ
チレングリコール又はそれらの混合物であるアルコール
性溶媒を約５％〜約40％；ソルビトール、マンニトール若しくは水素化マルトース
シロップ又はそれらの混合物であるヘキシトールを約５
〜約40％；水を約25〜約85％；及び寒天、アルギン、カラゲナン若しくはファーセララン又
はそれらの混合物である海藻多糖類を約0.2〜約５％か
ら本質的になり、且つ液剤である、押出適性のある弾性
経口用医薬ゲル組成物。
【請求項２】治療用活性薬剤が鎮痛薬、抗ヒスタミン
薬、鎮咳薬、去たん薬又は経口用鼻充血緩和剤である請
求項１記載の組成物。
【請求項３】治療用活性薬剤が、アセトアミノフェン、
イブプロフェン、マレイン酸ブロムフェニラミン、マレ
イン酸クロルフェニラミン、コハク酸ドキシラミン、酒
石酸フェニンダミン、マレイン酸ピリラミン、コデイ
ン、デキストロメトルファン、塩酸ジフェンヒドラミ
ン、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウ
ム、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン又は
プソイドエフェドリンである請求項２記載の組成物。
【請求項４】治療用活性薬剤がアセトアミノフェンであ
る請求項３記載の組成物。
【請求項５】アルコール性溶媒がプロピレングリコー
ル、グリセリン及びポリエチレングリコールの混合物で
あり、且該ポリエチレングリコールがｎが６である場合
のポリエチレングリコールとｎが32である場合のポリエ
チレングリコールとの混合物である請求項４記載の組成
物。
【請求項６】ヘキシトールがソルビトールである請求項
５記載の組成物。
【請求項７】海藻多糖類がカラゲナンである請求項６記
載の組成物。
【請求項８】本質的に、重量／容量基準で、約3.2％の
アセトアミノフェン、約５％のプロピレングリコール、
約５％のグリセリン、約28％のソルビトール、約20％の
ポリエチレングリコール混合物、約1.5％のカラゲナン
及び約36.6％の水からなる請求項７記載の組成物。
【請求項９】一定量投与量の前記組成物を押出物として
送達できるマニュアル的に取り扱い可能なディスペンサ
ー内に入れられている請求項１〜８のいずれかに記載の
組成物。
【請求項１０】一定量投与量が約64mgのアセトアミノフ
ェンを含有する約2mlの量である請求項９記載の組成
物。