JP2995704B2 - 光学活性な１ｈ−３−アミノピロリジン化合物の製造法 - Google Patents

光学活性な１ｈ−３−アミノピロリジン化合物の製造法

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、合成原料として有用な、殊に農薬，医薬の
ような生理活性物質をつくる構成要素として用いられ
る、3Rあるいは3Sの立体配置を有する光学活性な1H−３
−アミノピロリジン化合物の製造法に関する。
〔従来の技術〕
従来、光学的に不活性なラセミ体の３−アミノピロリ
ジン化合物は、各種の方法によって合成され、例えば抗
菌性を示す各種キノロンカルボン酸化合物の構成要素と
してその有用性が知られている。
一方、光学活性な1H−３−アミノピロリジン化合物
は、合成上の困難さから、これまで母核の1H−３−アミ
ノピロリジンについても、又１−位あるいは３−位を保
護した３−アミノピロリジン化合物についてもその製造
方法も物性も全く知られていなかった。
僅かに（3S）−３−アセトアミドピロリジンが複雑な
合成ルートによって合成されたのみである。この光学活
性な（3S）−３−アセトアミドピロリジンを用いて合成
されたキノロン化合物は、ラセミ体のものに比べ抗菌性
において更に優れた性質を示したことが報告されてお
り、光学活性な３−アミノピロリジン化合物の有用性が
示唆されている〔J.Med.Chem.,31,1586（1988）〕。
しかしながらこの報告の中では、（3S）−３−アセト
アミドピロリジンについての物性の記載はなく、ただ
（3S）−１−ベンジル−３−アセトアミドピロリジンに
ついてその比旋光度の記載があるのみである。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明の目的は、光学活性な3Rあるいは3Sの立体配置
を有する1H−３−アミノピロリジン化合物の製造法を開
発し、その比旋光度の符号と立体配置との関係を明らか
にし、光学純度の高い1H−３−アミノピロリジン化合物
の収率の高い工業的製造方法を提供することである。
〔課題を解決するための手段〕
本発明者等は、まず目的とする1H−３−アミノピロリ
ジン化合物の立体配置と比旋光度の符号との関係を明ら
かにするため、出発物質として光学活性な1,2,4−三置
換ブタンを用い、次のようにして立体配置の定まった３
−アミノピロリジンを合成した。即ち、立体配置の知ら
れている天然のＬ−リンゴ酸から文献記載の方法によっ
て（2S）−（−）−1,2,4−ブタントリオールを合成
し、これを（2S）−（−）−1,2,4−トリス（メタンス
ルホノキシ）ブタン〔比旋光度▲［α］20 D▼−24.0゜
（c1.10,CHCl3］とした。これを更に本発明者等がラセ
ミ体の場合に開発した方法（特開昭62−87565）によ
り、ベンジルアミンと反応させて光学活性な（3R）−
（−）−N,N′−ジベンジル−３−アミノピロリジン
〔比旋光度▲［α］20 D▼−4.57゜（c10.0,EtOH）］を
得た。次に、この化合物の塩酸塩を水素還元して（3R）
−（−）−３−アミノピロリジン・二塩酸塩〔比旋光度
▲［α］20 D▼−1.12゜（c8.0,H2O）］を得た。この一
連の反応によって、３−アミノピロリジン・二塩酸塩に
おいてマイナスの符号を有するものが、3Rの立体配置を
有すると確定した。上記の反応を式で示すと次の如くで
ある。
この（2S）−（−）−1,2,4−トリス（メタンスルホ
ノキシ）ブタンとベンジルアミンとの反応においては、
中間に立体配置を保持した（3S）−１−ベンジル−３−
メタンスルホノキシピロリジンが生成し、これが更にベ
ンジルアミンと置換反応を行う際、古くからよく知られ
ているように、立体配置の反転を伴い3R体が生成する
（C.K.Ingold,Structure and Mechanism in Organic Ch
emistry,Second Edition.Cornel University Press,196
9,p 519）。
以上の如く、立体配置の定まった光学活性な1,2,4−
三置換ブタンから立体配置の定まった1H−３−アミノピ
ロリジン化合物の製造が可能となったが、実用的な観点
からは、この製造に用いられる出発物質の光学活性な1,
2,4−三置換ブタンの大量製造法が未開発である。そこ
で、本発明者等は入手が容易で、光学的に不活性な1,2,
4−三置換ブタンを用いて得られるラセミ体の３−アミ
ノピロリジン化合物に注目し、その光学分割を行うこと
により、光学活性な3Rあるいは3Sの立体配置を有する1H
−３−アミノピロリジン化合物を製造する方法を検討し
た。
ここで用いられるラセミ体の３−アミノピロリジン化
合物は、本発明者等の開発した方法により、一般式： XCH2CHYCH2CH2Z 〔式中、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれハロゲン原子、又はOR
基（ここでＲはアルカンスルホニル基あるいは芳香族ス
ルホニル基を）表す〕で表される1,2,4−三置換ブタン
に一般式： R1NH2 〔式中、R1はベンゼン環上に置換基を有しても良いベン
ジル基又はベンズヒドリル基を表す〕で表される第一ア
ミンを、次いでアンモニア又は一般式： R2（R3）NH 〔式中、R2は水素原子、低級アルキル基、又はベンゼン
環上に置換基を有してもよいベンジル基を、R3は水素原
子又は低級アルキル基を表す〕で表される第一あるいは
第二アミンを逐次反応させて、容易に得ることができる
（特開昭63−41452参照）。
本発明者等は、光学活性な1H−３−アミノピロリジン
化合物の実用的な製造法を開発する手段として、ピロリ
ジン環の窒素上に適切な保護基を置換基として持つ３−
アミノピロリジン化合物の分割法を検討した。その結
果、ベンゼン環上に置換基を有しても良いベンジル基又
はベンズヒドリル基を保護基として有するラセミ体
（±）−３−アミノピロリジン化合物の光学分割により
収率良く光学純度の良い光学活性な3Rあるいは3Sの立体
配置を有する３−アミノピロリジン化合物を製造できる
ことを見出し、次いでその光学純度を損なうことなく脱
保護を行うことにより、光学活性な1H−３−アミノピロ
リジン化合物の実用的な合成に初めて成功し、本発明を
完成させたものである。即ち、本発明によれば光学分割
により得られた3R体あるいは3S体の３−アミノピロリジ
ン化合物、あるいは３位のアミノ基を保護した３−アミ
ノピロリジン化合物を接触水素還元することにより、１
位の保護基を外して立体配置を保持した光学活性な1H−
３−アミノピロリジン化合物およびそのプロトン酸塩に
収率良く導くことができるのであって、その効果は実施
例１〜４に例示した如くである。
即ち本発明は、一般式 〔式中、R1はベンゼン環上に置換基を有しても良いベン
ジル基又はベンズヒドリル基を、R2は水素原子、低級ア
ルキル基、又はベンゼン環上に置換基を有しても良いベ
ンジル基を、R3は水素原子、又は低級アルキル基を表
す〕で表されるラセミ体（±）−３−アミノピロリジン
化合物を、光学活性なカルボン酸を分割剤として用いて
光学分割し、それぞれ分割された一般式： 〔式中、R1,R2は上記と同じに定義され、R4は水素原
子、又は低級アルキル基、又はアミノ保護基を表す〕で
表される光学活性な3Rあるいは3Sの立体配置を有する３
−アミノピロリジン化合物あるいはそのプロトン酸塩を
接触水素還元することを特徴とする一般式： 〔式中、R3,R4は上記と同じに定義される〕で表される3
Rあるいは3Sの立体配置を有する光学活性な1H−３−ア
ミノピロリジン化合物又はそのプロトン酸塩の製造法に
係わるものである。
本発明の方法によって得られた3R体あるいは3S体の1H
−３−アミノピロリジン化合物の比旋光度は、ラセミ体
の1H−３−アミノピロリジン化合物そのものを光学分割
して低収率ながら得られる純粋な3R体あるいは3S体のも
のと一致した。
即ち、かかる本発明の方法によって、初めて光学的に
純度の高い1H−３−アミノピロリジン化合物を容易に且
つ高収率で製造することが可能になった。
尚、水素還元される光学活性な3Rあるいは3Sの立体配
置を有する３−アミノピロリジン化合物のうち、R4がア
ミノ保護基である化合物は、３位のアミノ基に水素原子
を有する、一般式： 〔式中、R1,R2は上記と同じに定義される。〕で表され
る光学活性な3Rあるいは3Sの立体配置を有する３−アミ
ノピロリジン化合物を、各種アミノ保護形成試剤と反応
させて得ることができる。
又、本発明のプロトン酸塩としては塩酸、臭化水素酸
及び酢酸等のプロトン酸の塩が挙げられる。
以下、本発明の方法を具体的に説明する。例えば、
（±）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンは、分割
剤である光学活性なカルボン酸としてＬ−酒石酸、Ｌ−
（＋）−マンデル酸、Ｌ−（＋）−ピログルタミン酸な
どを用いるとき光学分割され、特にＬ−酒石酸を用いる
とき良好な結果が得られる。
本発明に於いては、光学活性なカルボン酸としてＬ−
酒石酸の代わりにＤ−酒石酸も分割剤として好ましく用
いることもできる。即ち同様な操作により、Ｄ−酒石酸
と（−）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンとの1:
1の塩が選択的に得られ、これをアルカリで処理すると
き、光学純度のよい（−）−１−ベンジル−３−アミノ
ピロリジンが得られる。
ここで得られた（＋）−あるいは（−）−１−ベンジ
ル−３−アミノピロリジンの立体配置は、それぞれの化
合物あるいはそれらの塩酸塩を接触水素還元し、対応す
る光学活性な1H−３−アミノピロリジンあるいはその塩
酸塩に導き、立体配置の定まった（3R）−あるいは（3
S）−３−アミノピロリジン、あるいはその塩酸塩と比
旋光度の符号を比較して確定した。
更に、上に述べた方法を組み合わせることにより、光
学純度のよい3R体と3S体とを効率よく分割して得ること
もできる。例えば、（±）−１−ベンジル−３−アミノ
ピロリジンにＬ−酒石酸を加え、（3S）−（＋）−ベン
ジル−３−アミノピロリジンとＬ−酒石酸との塩を分離
して、常法により（3S）−（＋）−１−ベンジル−３−
アミノピロリジンを得る。次に、母液をアルカリで処理
し、得られた油状物にＤ−酒石酸を作用させると、（3
R）−（−）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンと
Ｄ−酒石酸との1:1の塩が得られ、これより高純度の（3
R）−（−）−１−ベンジル−３−アミノピロリジンを
得ることができる。
このように得られた3R体あるいは3S体の３−アミノピ
ロリジン化合物に各種アミノ保護形成試剤を反応させる
と、立体配置を保持した3R体あるいは3S体の３位のアミ
ノ基を保護した３−アミノピロリジン化合物を得ること
ができる。ここで、アミノ保護形成基の具体例として
は、ホルミル基、アセチル基、モノクロロアセチル基、
ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフル
オロアセチル基、アセトアセチル基、フェニルアセチル
基、フェノキシアセチル基、プロピオニル基、３−フェ
ニルプロピオニル基、ブチリル基、ベンゾイル基、ｐ−
アニソイル基の如きアシル基、エトキシカルボニル基、
β，β，β−トリクロロエトキシカルボイル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基のご
とき置換カルボニル基、ベンゼン環上に置換基を有して
もよいベンジル基、トリチル基、ベンジルオキシメチル
基の如き置換メチル基が挙げられる。
更にこれらの上記3R体あるいは3S体の３−アミノピロ
リジン化合物、あるいは３位のアミノ基を保護した３−
アミノピロリジン化合物あるいはそれらのプロトン酸塩
は、接触水素還元することにより立体配置を保持した光
学活性な1H−３−アミノピロリジン化合物あるいはその
プロトン酸塩に収率よく導くことができる。還元反応
は、本発明者らによる特許開示の方法（特開昭63−4145
3）に従って行う事ができる。即ち。オートクレーブ中
で例えばメタノール、イソプロピルアルコール、水など
の溶媒を単独であるいは混合して用い、触媒として例え
ば５％pd−Ｃなどを目的物に対して１〜20％程度用いて
行うことができる。本反応は、40〜150℃の温度で数kg
〜30kg/cm2程度の加圧下で進行し、通常２〜12時間で完
結する。触媒を濾別後、溶媒を留去し、蒸留又は再結晶
することにより光学活性な1H−３−アミノピロリジン化
合物あるいはそのプロトン酸塩を光学純度を損なうこと
なく、容易に得ることができる。
〔発明の効果〕
本発明の方法により、光学活性な3R、あるいは3Sの立
体配置を有する1H−３−アミノピロリジン化合物及びそ
れらの誘導体、及びそれらのプロトン酸塩などを実用に
供することが可能である。特に、３−アミノピロリジン
化合物のプロトン酸塩を用いれば、穏和な条件で容易に
光学活性な1H−３−アミノピロリジン化合物を得ること
ができる。これらの光学活性な化合物は農薬、医薬のよ
うな生理活性物質をつくるための合成原料或いは中間体
として有用である。
〔実施例〕
以下本発明の製造方法の実施例を示すが、本発明の方
法はこれらの実施例に限定されるものではない。
参考例１〔（±）−３−アミノピロリジンの製造〕 （±）−３−アミノピロリジンは、1,2,4−三置換ブ
タンとベンジルアミンより生成したN,N′−ジベンジル
−３−アミノピロリジンを水素還元することにより（特
開昭62−87565）、また、（±）−１−ベンジル−３−
アミノピロリジンは1,2,4−三置換ブタンを１当量のベ
ンジルアミンと反応させた後、更にアンモニアと反応さ
せる方法（特開昭63−41452）によって合成した。
また、（±）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン
は、１−ベンジル−３−クロロピロリジンをフアルイミ
ドカリウムと反応させた後、ヒドラジン分解することに
より〔J.Med.Chem.,11,1034（1968）〕、あるいは、１
−ベンジル−３−ピロリドンオキシムを接触水素還元す
ることにより（特開昭53−28161）得ることができる。
また、最近、１−アルコキシカルボニル−３−ピロリ
ドンオキシムを水素化ホウ素ナトリウム−塩化ニッケル
で還元した後、加水分解する方法（特開昭61−5755
2）、又は、１−アルコキシカルボニル−３−ヒドロキ
シピロリジンをメタンスルホニルクロリドと作用させた
後、フタルイミドカリウムと反応させ、後に加水分解す
る方法（特開昭61−57579）、或いは、１−アルコキシ
カルボニル−又は、１−ベンジル−３−ピロリジンカル
ボキサミドをホフマン分解し、更に加水分解することに
より、（±）−３−アミノピロリジン、又は（±）−１
−ベンジル−３−アミノピロリジンをそれぞれ得る方法
が報告されている（特開昭63−51370）。
参考例２〔（3R）−（＋）−1H−３−アミノピロリジ
ン、（3S）−（−）−1H−３−アミノピロリジン、（3
S）−（＋）−1H−３−アミノピロリジン・二塩酸塩の
製造〕 Ｌ−酒石酸（587g）の水（900ml）溶液に、氷冷しな
がら参考例１の方法で得られた（±）−３−アミノピロ
リジン（337g）のメタノール（900ml）溶液を滴下し
た。その後室温にて１〜３日静置し、析出した３−アミ
ノピロリジンとＬ−酒石酸との塩を順次濾取し、次の３
種の結晶を得た。
結晶（１）:65g、融点187.5〜188.5℃、 比旋光度▲［α］20 D▼＋21.1゜（c10.0,H2O）。
NMR（D2O）：δ＝4.40（s,4H）,3.73〜4.27（m,1H）,
3.03〜3.70（m,4H）,1.67〜2.73（m,2H）。
結晶（２）:269g、比旋光度▲［α］20 D▼＋26.1゜（c1
0.0,H2O）。
結晶（３）:52g、比旋光度▲［α］20 D▼＋26.1゜（c1
0.0,H2O）。
結晶（１）を等量の水に加温溶解し、固形のカセイソ
ーダ（50g）を加えた。上層に分離した油状物を分け、
常圧で蒸留し、沸点158〜159℃の（3S）−（−）−1H−
３−アミノピロリジン（4.45g）を得た。収率は2.6％に
すぎなかった。
比旋光度▲［α］20 D▼−10.5゜（c10.0,H2O）。
NMR（CDCl3）：δ＝3.30〜3.70（m,1H）,2.43〜2.23
（m,4H）,1.13〜2.26（m,2H）,1.50（s,2H）。
IR（neat）:3250,1600,870cm-1（−NH2）。
これをエタノールに溶かし、塩化水素ガスを通じ、析
出した固体を濾取し、エタノールより再結晶して（3S）
−（＋）−1H−３−アミノピロリジン・二塩酸塩（6.6
g）を得た。
比旋光度▲［α］20 D▼＋1.17゜（c10.0,H2O）。
NMR（DMSO−d6）：δ＝8.33〜10.10（s,broad,5H）,3.6
6〜4.23（m,1H）,2.93〜3.66（m,4H）,1.93〜2.50（m,2
H）。
IR（KBr）:3200〜2800,1590〜1550cm-1（−NH3 +）。
結晶（２）（269g）を上記と同様に等量の水に溶かし
てカセイソーダで処理し、得られた油層を常圧で蒸留
し、３−アミノピロリジン（76g）を得た。
比旋光度▲［α］20 D▼−0.9゜（c10.0,H2O）。
結晶（３）（52g）を上記と同様にカセイソーダ水で
処理し、得られた油層を蒸留して３−アミノピロリジン
（10g）を得た。これを再度Ｌ−酒石酸と処理し、比旋
光度▲［α］20 D▼＋27.4゜（c10.0,H2O）を示す塩を得
た後、カセイソーダ水で上と同様に処理して（3R）−
（＋）−1H−３−アミノピロリジン（0.68g）を得た。
収率は0.4％にすぎなかった。
比旋光度▲［α］20 D▼＋10.5゜（c10.0,H2O）。
NMR（CDCl3）：δ＝3.30〜3.70（m,1H）,2.43〜2.23
（m,4H）,1.13〜2.26（m,2H）,1.50（s,2H）。
IR（neat）:3250,1600,870cm-1（−NH2）。
実施例１〔（3S）−（−）−1H−３−アミノピロリジン
及び（3S）−（＋）−1H−３−アミノピロリジン・二塩
酸塩の製造〕 Ｌ−酒石酸（300g）の水（１）溶液に、氷冷下、参
考例１の方法で得られた（±）−１−ベンジル−３−ア
ミノピロリジン（352g）を加え、次いでメタノール（20
0ml）を加えて室温で撹拌した。析出した固体（264g）
を濾取し、50％メタノール水溶液、次いで水より二回再
結晶し、（3S）−（＋）−１−ベンジル−３−アミノピ
ロリジンとＬ−酒石酸との1:1の塩を三水和物（179g）
として得た。
比旋光度▲［α］20 D▼＋20.58゜（c3.0,H2O）。
NMR（DMSO−d6）：δ＝7.27（s,5H）,4.03（s,2H）,3.6
7（s,2H）,3.40〜3.87（m,1H）,1.43〜3.13（m,6H）。
元素分析:C15H28N2O9として 計算値（％）:C47.36,H7.42,N7.36 実測値（％）:C47.66,H7.85,N7.29 この塩を水酸化ナトリウム（46g）の水（200ml）溶液
と混ぜ、上層に遊離した油状物（114g）を分取し、減圧
蒸留して、沸点114〜116℃/2mmHgの（3S）−（＋）−１
−ベンジル−３−アミノピロリジン（78.1g）を得た。
比旋光度▲［α］20 D▼＋10.10゜（c5.0,H2O）。
NMR（CDCl3）：δ＝7.34（s,5H）,3.63（s,2H）,3.02〜
3.77（m,1H）,1.01〜2.97（m,6H）,1.37（s,2H）。
IR（neat）:3350,3250,1600,880cm-1。
元素分析:C11H16N2として 計算値（％）:C74.96,H 9.15,N15.89 実測値（％）:C74.98,H10.00,N15.46 この（3S）−（＋）−１−ベンジル−３−アミノピロ
リジン（78g）をメタノール（80ml）に溶かし、氷冷
下、23％メタノール塩酸（125g）を加えた。減圧下、溶
媒を留去して得られた油状液体（150g）をエタノールよ
り結晶化させ、析出した固体を濾取し、（3S）−（＋）
−１−ベンジル−３−アミノピロリジン・二塩酸塩の一
次晶（93.4g）を得た。
比旋光度▲［α］20 D▼＋3.63゜（c5.0,H2O）、融点184
〜186℃。
また、一次晶の母液を濃縮して、同様の操作により二
次晶（10.0g）を得た。全収量103.4g。
オートクレーブ中で、この（3S）−（＋）−１−ベン
ジル−３−アミノピロリジン・二塩酸塩（70g）をメタ
ノール（400ml）と水（100ml）の混合液に溶かし、５％
Pd−Ｃ触媒（3.5g）を加えて、温度40℃、水素圧5kg/cm
2で2.5時間撹拌した。反応後、触媒を濾別し、濾液を減
圧濃縮して（3S）−（＋）−1H−３−アミノピロリジン
・二塩酸塩（43.2g）を得た。比旋光度▲［α］20 D▼＋
1.10゜（c10.0,H2O）。このもののNMR及びIRスペクトル
は、参考例２で得られた（3S）−（＋）−1H−３−アミ
ノピロリジン・二塩酸塩のものと一致した。
元素分析:C4H12Cl2N2として 計算値（％）:C30.20,H7.61,N17.61 実測値（％）:C30.12,H7.85,N18.09 この二塩酸塩28％ナトリウムメトキシドのメタノール
溶液（150g）と混合し、析出した固体を濾別し、濾液を
常圧で濃縮した。更に、濃縮液を窒素雰囲気下、常圧蒸
留して沸点158℃の（3S）−（−）−1H−３−アミノピ
ロリジン（16.7g）を得た。比旋光度▲［α］20 D▼−1
0.76゜（c10,H2O）。
このもののNMR及びIRスペクトルは、参考例２で得ら
れた（3S）−（−）−1H−３−アミノピロリジンのもの
と一致した。
実施例２〔（3R）−（＋）−1H−３−アミノピロリジン
及び（3R）−（−）−1H−３−アミノピロリジン・二塩
酸塩の製造〕 Ｄ−酒石酸（197g）の水（640ml）溶液に参考例１の
方法で得られた（±）−１−ベンジル−３−アミノピロ
リジン（225g）とメタノール（128ml）を氷冷下加え
て、室温で撹拌すると、固体が析出した。一夜静置した
後、析出した固体（228g）を濾取し、水より二回再結晶
して、（3R）−（−）−１−ベンジル−３−アミノピロ
リジン・Ｄ−酒石酸塩の三水和物（97.9g）を得た。比
旋光度▲［α］20 D▼−21.49゜（c2.0,H2O）。
融点79.5〜86.5℃ NMR（DMSO−d6）：δ＝7.27（s,5H）,4.03（s,2H）,3.6
7（s,2H）,3.40〜3.87（m,1H）,1.43〜3.13（m,6H）。
元素分析:C15H28N2O9として 計算値（％）:C47.36,H7.42,N7.36 実測値（％）:C47.34,H7.72,N7.27 この（3R）−（−）−１−ベンジル−３−アミノピロ
リジン・Ｄ−酒石酸塩の三水和物（88.3g）を水酸化ナ
トリウム（18.4g）の水（135ml）溶液中に加えて撹拌
し、上層に遊離した油状物を分離した。これを減圧蒸留
し、沸点98.5℃/0.8mmHgの（3R）−（−）−１−ベンジ
ル−３−アミノピロリジン（35.2g）を得た。
比旋光度▲［α］20 D▼−9.77゜（c5.0,H2O）。
NMR（CDCl3）：δ＝7.34（s,5H）,3.63（s,2H）,3.02〜
3.77（m,1H）,1.01〜2.97（m,6H）,1.37（s,2H）。
IR（neat）:3350,3250,1600,880cm-1。
元素分析:C11H16N2として 計算値（％）:C74.96,H9.15,N15.89 実測値（％）:C73.80,H9.48,N15.10 オートクレーブ中で、この（3R）−（−）−１−ベン
ジル−３−アミノピロリジン（35.1g）をメタノール（1
75ml）に溶かし、５％Pd−Ｃ触媒（1.8g）を加え、温度
100℃、水素圧20kg/cm2で５時間撹拌した。反応後、触
媒を濾別し、濾液を常圧で濃縮した。濃縮液を窒素雰囲
気下で常圧蒸留して、沸点159℃の（3R）−（＋）−1H
−３−アミノピロリジン（13.0g）を得た。
比旋光度▲［α］20 D▼＋10.5゜（c10.0,H2O）。
このもののNMR及びIRスペクトルは、参考例２で得ら
れた（3R）−（＋）−1H−３−アミノピロリジンのもの
と一致した。
この（3R）−（＋）−1H）−３−アミノピロリジン
（6.67g）をメタノール（20ml）に溶かし、氷冷下、23
％メタノール塩酸（25g）を滴下した。反応液を−20℃
で冷やし、析出した固体を濾取し、（3R）−（−）−1H
−３−アミノピロリジン・二塩酸塩（7.30g）を得た。
比旋光度▲［α］20 D▼−1.10゜（c10.0,H2O）。
元素分析:C4H12Cl2N2として 計算値（％）:C30.20,H7.61,N17.61 実測値（％）:C30.00,H7.98,N18.07 実施例３〔（3S）−（−）−1H−３−アセトアミドピロ
リジン、及び（3R）−（＋）−1H−３−アセトアミドピ
ロリジンの製造〕 （3S）−（＋）−１−ベンジル−３−アミノピロリジ
ン（35.4g）をジクロロメタン（100ml）に溶かし、氷冷
下、アセチルクロリド（21.1g）を滴下し、室温で１時
間撹拌した後、水酸化ナトリウム（10g）の水（75ml）
溶液を加えて分液した。ジクロロメタン相をとり、硫酸
マグネシウム上で乾燥した後、濃縮し、残留分を減圧蒸
留して、沸点164〜166℃/0.35mmHgの（3S）−（−）−
１−ベンジル−３−アセトアミドピロリジン（29.1g）
を得た。
比旋光度▲［α］20 D▼−25.78゜（c1.0,CHCl3）。
NMR（CDCl3）：δ＝7.73（s,5H）,6.00〜6.57（broad,1
H）,4.17〜4.73（m,1H）,3.63（s,2H）,1.93（s,3H）,
1.23〜3.17（m,6H）。
IR（neat）:3250,3050,1640,1540cm-1。
元素分析:C13H18N2Oとして 計算値（％）:C71.53,H8.31,N12.83 実測値（％）:C70.35,H8.89,N12.30 オートクレーブ中でこの（3S）−（−）−１−ベンジ
ル−３−アセトアミドピロリジン（24.8g）をメタノー
ル（400ml）に溶解させ、５％Pd−Ｃ触媒（1.3g）を加
えて、温度75℃、水素圧20kg/cm2で3.5時間撹拌した。
触媒を濾別し、濾液を濃縮し、濃縮液を減圧蒸留して、
沸点134〜136℃/0.65mmHgの（3S）−（−）−1H−３−
アセトアミドピロリジン（12.7g）を得た。
比旋光度▲［α］20 D▼−48.92゜（c1.0,EtOH）。
NMR（CDCl3）：δ＝6.80〜7.53（s,broad,1H）,4.01〜
4.67（m,1H）,2.57〜3.50（m,4H）,1.33〜2.53（m,3
H）,2.00（s,3H）。
IR（neat）:3250,3050,1640,1545cm-1。
元素分析C:6H12N2Oとして 計算値（％）:C56.23,H9.44,N21.85 実測値（％）:C56.04,H9.74,N21.91 （3R）−（−）−１−ベンジル−３−アミノピロリジ
ン（35.4g）を用い、3S体の場合と同様の反応を行い、
沸点170〜174℃/0.45mmHgの（3R）−（＋）−１−ベン
ジル−３−アセトアミドピロリジン（32.2g）を得た。
比旋光度▲［α］20 D▼＋26.14゜（c1.0,CHCl3）。
このもののNMR及びIRスペクトルは、対応する3S体の
ものと同一であった。
元素分析:C13H18N2Oとして 計算値（％）:C71.53,H8.31,N12.83 実測値（％）:C70.56,H8.67,N12.45 オートクレーブ中で、この（3R）−（＋）−１−ベン
ジル−３−アセトアミドピロリジン（28.8g）を上記の3
S体の場合と同様に水素還元して、沸点122〜124℃/0.45
mmHgの（3R）−（＋）−1H）−３−アセトアミドピロリ
ジン（13.0g）を得た。
比旋光度▲［α］20 D▼＋48.56゜（c1.0,EtOH）。
このもののNMR及びIRスペクトルは、対応する3S体の
ものと同一であった。
元素分析:C6H12N2Oとして 計算値（％）:C56.23,H9.44,N21.85 実測値（％）:C55.93,H9.74,N21.55 実施例４〔（3S）−（−）−1H−３−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）ピロリジン、（3R）−（＋）−1H−３
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンの製
造〕 （3S）−（＋）−１−ベンジル−３−アミノピロリジ
ン（70.6g）をトルエン（120ml）に溶かし、水酸化ナト
リウム（17.4g）の水（300ml）溶液を加えた。この混合
液にジ−ｔ−ブチルジカーボナート（Di−Boc）（92g）
を50℃でゆっくり滴下し、そのまま15分撹拌した。分液
して有機相を取り、氷冷下撹拌し、析出した固体（100
g）を濾取した。これをヘキサンより再結晶し、（3S）
−（−）−１−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）ピロリジン（100.7g）を得た。融点77〜78.5
℃。
NMR（CDCl3）：δ＝7.73（s,5H）,4.37〜5.17（d,broa
d,1H）,3.80〜4.50（m,1H）,3.60（s,2H）,1.50〜3.00
（m,6H）,1.47（s,9H）。
IR（KBr）:3200,1710,1150cm-1。
元素分析:C16H24N2O2として 計算値（％）:C69.53,H8.75,N10.13 実測値（％）:C69.59,H9.30,N 9.56 オートクレーブ中でこの（3S）−（−）−１−ベンジ
ル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン
（98.0g）をメタノール（400ml）に溶かし、５％Pd−Ｃ
触媒（4.9g）を加え、温度60〜70℃、水素圧10kg/cm3で
７時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧で濃縮し
た。濃縮液をイソプロピルエーテル（75ml）に溶かし、
活性炭を加えて濾過した後、濾液を−20℃にて一夜放置
し、析出した固体（18.1g）を濾取した。また、母液を
減圧下濃縮し、濃縮液を減圧蒸留して、沸点109〜111℃
/2mmHgの無色粘稠な油状物（34.1g）を得た。この油状
物は室温で結晶化した。濾取した結晶とこの固体を合わ
せ、（3S）−（−）−1H−３−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）ピロリジン（52.2g）を得た。
融点70〜74℃、沸点109〜111℃/2mmHg。
比旋光度▲［α］20 D▼−20.9゜（c1.0,EtOH）。
NMR（CDCl3）：δ＝5.20〜5.60（broad,1H）,3.87〜4.3
3（m,1H）,1.60〜3.43（m,7H）,1.37（s,9H）。
IR（neat）:3300,1690,1520,1170cm-1。
元素分析:C9H18N2O2として 計算値（％）:C58.04,H9.74,N15.04 実測値（％）:C57.69,H9.96,N14.68 （3R）−（−）−１−ベンジル−３−アミノピロリジ
ン（70.6g）を用いて、3S体の場合と同様の反応を行
い、（3R）−（＋）−１−ベンジル−３−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）ピロリジン（95.1g）を得た。融
点78〜79.5℃。
このもののNMR及びIRスペクトルは、対応する3S体の
ものと同一であった。
元素分析:C16H24N2O2として 計算値（％）:C69.53,H8.75,N10.14 実測値（％）:C69.61,H9.81,N10.18 オートクレーブ中で、この（3R）−（＋）−１−ベン
ジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジ
ン（92.7g）を3S体の場合と同様に水素還元し、（3R）
−（＋）−1H−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ピロリジン（50.6g）を得た。
融点48〜50℃、沸点117〜118℃/2mmHg。
比旋光度▲［α］20 D▼＋21.0゜（c1.0,EtOH）。
このもののNMR及びIRスペクトルは、対応する3S体の
ものと同一であった。
元素分析:C9H18N2O2として 計算値（％）:C58.04,H 9.74,N15.04 実測値（％）:C57.86,H10.36,N15.00
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−41452（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−177976（ＪＰ，Ａ) 特公 昭59−4415（ＪＰ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 207/14 C07B 57/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式： 〔式中、R1はベンゼン環上に置換基を有しても良いベン
    ジル基又はベンズヒドリル基を、R2は水素原子、低級ア
    ルキル基、又はベンゼン環上に置換基を有しても良いベ
    ンジル基を、R3は水素原子、又は低級アルキル基を表
    す〕で表されるラセミ体（±）−３−アミノピロリジン
    化合物を、光学活性なカルボン酸を分割剤として用いて
    光学分割し、それぞれ分割された一般式： 〔式中、R1,R2は上記と同じに定義され、R4は水素原
    子、又は低級アルキル基、又はアミノ保護基を表す〕で
    表される光学活性な3Rあるいは3Sの立体配置を有する３
    −アミノピロリジン化合物あるいはそのプロトン酸塩を
    接触水素還元することを特徴とする一般式： 〔式中、R2,R4は上記と同じに定義される〕で表される3
    Rあるいは3Sの立体配置を有する光学活性な1H−３−ア
    ミノピロリジン化合物又はそのプロトン酸塩の製造法。
  2. 【請求項２】R1がベンジル基、R2,R3,R4が水素原子であ
    り、分割剤が光学活性な酒石酸である請求項１記載の製
    造法。
  3. 【請求項３】プロトン酸が酸塩、臭化水素酸及び酢酸よ
    りなる群より選ばれる請求項１又は２記載の製造法。
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