JP3016096B2 - 有益な薬剤から成る組成物および制御された溶解により該組成物を投与する方法 - Google Patents
有益な薬剤から成る組成物および制御された溶解により該組成物を投与する方法Info
- Publication number
- JP3016096B2 JP3016096B2 JP2506224A JP50622490A JP3016096B2 JP 3016096 B2 JP3016096 B2 JP 3016096B2 JP 2506224 A JP2506224 A JP 2506224A JP 50622490 A JP50622490 A JP 50622490A JP 3016096 B2 JP3016096 B2 JP 3016096B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- matrix
- drug
- agent
- dispersed
- beneficial agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 title claims description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 47
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 title claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 106
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 87
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 50
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 50
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 49
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 34
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 22
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 20
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 18
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 16
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 15
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 15
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 11
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 6
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 5
- -1 lycacin Chemical compound 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 4
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims 2
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 10
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 9
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 9
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 8
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 230000012953 feeding on blood of other organism Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 5-Acetylsalicylic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000014036 Castanea Nutrition 0.000 description 1
- 241001070941 Castanea Species 0.000 description 1
- 241000270313 Crocodylus porosus Species 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N allyl isothiocyanate Chemical compound C=CCN=C=S ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008164 mustard oil Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009972 noncorrosive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011238 particulate composite Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
- A61M5/1407—Infusion of two or more substances
- A61M5/1409—Infusion of two or more substances in series, e.g. first substance passing through container holding second substance, e.g. reconstitution systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
- A61M1/28—Peritoneal dialysis ; Other peritoneal treatment, e.g. oxygenation
- A61M1/287—Dialysates therefor
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 関連出願に対するクロスリファレンス 本出願は先行出願である米国特許出願第120,892号お
よび第121,316号の一部継続出願であり、両出願共1987
年11月16日に出願され、現在は放棄されているが、これ
らの出願はここに参考として引用するものとする。
よび第121,316号の一部継続出願であり、両出願共1987
年11月16日に出願され、現在は放棄されているが、これ
らの出願はここに参考として引用するものとする。
発明の分野 本発明は有益な薬剤を流動している医療用液体に対し
送出することに関する。より詳細に本発明は流動医療用
液体に対する有益な薬剤の予め定め、制御され、かつ可
変の送出に関するが、これらの薬剤は別の状況ではその
医療用液体中では不溶または不安定である可能性があ
る。
送出することに関する。より詳細に本発明は流動医療用
液体に対する有益な薬剤の予め定め、制御され、かつ可
変の送出に関するが、これらの薬剤は別の状況ではその
医療用液体中では不溶または不安定である可能性があ
る。
発明の背景 医療用液体の非経口的送出および収集は現在の診療に
おいては重要なファクターである。この種の液体は主と
して静脈内および腹腔内経路を経由して送出されるのに
対し、静脈切開術は主として収集態様を構成するもので
ある。静脈内液体は一般に血液および血液分屑、糖、電
解質および浸透液ならびに栄養素配合物を含んでいる。
腹膜透析として知られる工程において、液体は通常腹腔
内的に送出されて、末端段階の腎疾患患者から排出され
た窒素を含んだ老廃物を除去する。数多くの有益な、そ
して治療用の薬剤は好ましくは非経口的な液体により送
出されて、これら薬剤の消化管および肝関連変異を回避
するものである。歴史的に、この種の薬剤は薬剤師また
は看護婦によって処方され、そして非経口的液体溜めに
加えられる。これはエラーの機会を伴う労働強化工程で
あり、また多数の有益な薬剤は乾燥形態におけるよりも
溶液中では不安定であるので、システムは可溶性である
乾燥薬剤の配合を使用直前に非経口的液体をもって容易
とするように開発されて来た。この種システムの一つは
米国特許第4,614,267号中に開示され、これは依然とし
てマニュアルな処方を要するものである。
おいては重要なファクターである。この種の液体は主と
して静脈内および腹腔内経路を経由して送出されるのに
対し、静脈切開術は主として収集態様を構成するもので
ある。静脈内液体は一般に血液および血液分屑、糖、電
解質および浸透液ならびに栄養素配合物を含んでいる。
腹膜透析として知られる工程において、液体は通常腹腔
内的に送出されて、末端段階の腎疾患患者から排出され
た窒素を含んだ老廃物を除去する。数多くの有益な、そ
して治療用の薬剤は好ましくは非経口的な液体により送
出されて、これら薬剤の消化管および肝関連変異を回避
するものである。歴史的に、この種の薬剤は薬剤師また
は看護婦によって処方され、そして非経口的液体溜めに
加えられる。これはエラーの機会を伴う労働強化工程で
あり、また多数の有益な薬剤は乾燥形態におけるよりも
溶液中では不安定であるので、システムは可溶性である
乾燥薬剤の配合を使用直前に非経口的液体をもって容易
とするように開発されて来た。この種システムの一つは
米国特許第4,614,267号中に開示され、これは依然とし
てマニュアルな処方を要するものである。
次の進歩は主要な送出セットと関連させた処方チャン
バ内のその場で非経口的液体と可溶性乾燥薬剤を配合す
るための予めプログラムされた、管理を必要としないシ
ステムをもたらした。この種のシステムの例は米国特許
第4,552,555号中に開示されており、ここにおいて有益
な薬剤は隔膜によって境界を設けた処方チャンバ内に収
容されている。この隔膜は、医療用液体の流動している
流れの中への有益な薬剤の送出速度を制御するために機
能する。医療用液体中への有益な薬剤の制御された送出
はまた、非腐食性のポリマーマトリクス（polymer matr
ix）であって、薬剤を収容し、かつその溜めとして機能
するものからの該薬剤の拡散によっても達成可能であ
る。一般に、マトリクスの透過性が取り囲んでいる環境
内への薬剤の拡散速度を制御する。この種のシステムは
米国特許第3,921,636号および第4,511,353号中に記載さ
れている。非経口的流体中への有益な薬剤送出を制御す
るために隔膜またはマトリクスシステムを使用すると、
患者に対する薬剤の実際の送出速度は実質的に液体の流
量とは無関係となり、もし適当な液体の流量制御手段が
得られない場合には一つの利点である。しかしながら、
その同じ流速独立性が、患者の必要性に合致させるべく
投与量速度を増加させるためのヘルスケア専門家の能力
を制限することになる。この種の発明は非経口的液体に
対する有益な薬剤投与の有効性および安全性を改良した
けれども、それらは以下の事項によって理想には達しな
いものである。すなわち、（１）投与量が送出されたと
いう明瞭な可視的な表示が提供されないこと、（２）処
方チャンバ内の有益な薬剤の大部分を送出手順の初期に
おいて非経口的液体中に溶解させ、それによりその投与
量を送出するために要する長時間に及び薬剤を溶液中に
残留させること、（３）処方用の薬剤が、非経口的液体
中で可溶である形態において存在すべきことが要求され
ることである。
バ内のその場で非経口的液体と可溶性乾燥薬剤を配合す
るための予めプログラムされた、管理を必要としないシ
ステムをもたらした。この種のシステムの例は米国特許
第4,552,555号中に開示されており、ここにおいて有益
な薬剤は隔膜によって境界を設けた処方チャンバ内に収
容されている。この隔膜は、医療用液体の流動している
流れの中への有益な薬剤の送出速度を制御するために機
能する。医療用液体中への有益な薬剤の制御された送出
はまた、非腐食性のポリマーマトリクス（polymer matr
ix）であって、薬剤を収容し、かつその溜めとして機能
するものからの該薬剤の拡散によっても達成可能であ
る。一般に、マトリクスの透過性が取り囲んでいる環境
内への薬剤の拡散速度を制御する。この種のシステムは
米国特許第3,921,636号および第4,511,353号中に記載さ
れている。非経口的流体中への有益な薬剤送出を制御す
るために隔膜またはマトリクスシステムを使用すると、
患者に対する薬剤の実際の送出速度は実質的に液体の流
量とは無関係となり、もし適当な液体の流量制御手段が
得られない場合には一つの利点である。しかしながら、
その同じ流速独立性が、患者の必要性に合致させるべく
投与量速度を増加させるためのヘルスケア専門家の能力
を制限することになる。この種の発明は非経口的液体に
対する有益な薬剤投与の有効性および安全性を改良した
けれども、それらは以下の事項によって理想には達しな
いものである。すなわち、（１）投与量が送出されたと
いう明瞭な可視的な表示が提供されないこと、（２）処
方チャンバ内の有益な薬剤の大部分を送出手順の初期に
おいて非経口的液体中に溶解させ、それによりその投与
量を送出するために要する長時間に及び薬剤を溶液中に
残留させること、（３）処方用の薬剤が、非経口的液体
中で可溶である形態において存在すべきことが要求され
ることである。
非経口的または血液送出に関する理想的なシステムは
マトリクスであって、必要に応じて１種類以上の捕捉さ
れた有益な薬剤を乾燥、安定状態において収容および／
または保護するが、この状態は医療用液体投与ライン中
のフローチャンバ内に配置されたとき、その薬剤が流動
する流れの中に送出されるので消失してその投与量の送
出を表示するものである。消失を行わせる最も簡単な手
段は医療用液体の流れにおけるマトリクスの溶解であ
り、それによって捕捉された薬剤を解放するものとす
る。
マトリクスであって、必要に応じて１種類以上の捕捉さ
れた有益な薬剤を乾燥、安定状態において収容および／
または保護するが、この状態は医療用液体投与ライン中
のフローチャンバ内に配置されたとき、その薬剤が流動
する流れの中に送出されるので消失してその投与量の送
出を表示するものである。消失を行わせる最も簡単な手
段は医療用液体の流れにおけるマトリクスの溶解であ
り、それによって捕捉された薬剤を解放するものとす
る。
このことは、マトリクスが無害の成分であって、非経
口的液体中で使用するために臨床的に受容可能であるも
のから形成されるべきこと、およびそれは有益な薬剤自
体またはその成分、有益な代謝産物、あるいは非毒性の
排出可能な分子であればよいことを示唆している。
口的液体中で使用するために臨床的に受容可能であるも
のから形成されるべきこと、およびそれは有益な薬剤自
体またはその成分、有益な代謝産物、あるいは非毒性の
排出可能な分子であればよいことを示唆している。
好ましいのは、そのマトリクスが有益な薬剤の送出速
度を決定する、その溶解速度をもってその表面を覆う医
療用液体の流れに比例して溶解することであり、その結
果マトリクスおよび薬剤の両者が水和かつ溶解状態とな
るまで、有益な薬剤を該マトリクス内で安定かつ保護さ
れた状態に維持せしめるものである。有益な薬剤の溶解
速度はマトリクスの溶解速度に匹敵するか、それを上回
るべきであり、そうでなければこのマトリクスは有益な
薬剤を流動液体中に不溶性の塊として残留させたまま溶
解してしまう可能性がある。
度を決定する、その溶解速度をもってその表面を覆う医
療用液体の流れに比例して溶解することであり、その結
果マトリクスおよび薬剤の両者が水和かつ溶解状態とな
るまで、有益な薬剤を該マトリクス内で安定かつ保護さ
れた状態に維持せしめるものである。有益な薬剤の溶解
速度はマトリクスの溶解速度に匹敵するか、それを上回
るべきであり、そうでなければこのマトリクスは有益な
薬剤を流動液体中に不溶性の塊として残留させたまま溶
解してしまう可能性がある。
数多くの薬品の最も安定な形態は水または塩水中に直
接可溶ではないことなので、それらを乾燥改質剤、たと
えばpH緩衝剤または可溶化反応体と共に捕捉された（co
−entrapped）マトリクス内に貯蔵形態として使用する
のが有利である。但し、それらはマトリクス形成の間
も、また貯蔵中にも互いに反応することはない条件下に
あるものとし、また溶解液体が有益な薬剤に到達したと
き、それは充分なpH緩衝剤または反応体を溶解して液体
境界層内に局所的な環境を生成し、その層は別の不溶性
有益薬剤の溶解を促進させるようなものとする。
接可溶ではないことなので、それらを乾燥改質剤、たと
えばpH緩衝剤または可溶化反応体と共に捕捉された（co
−entrapped）マトリクス内に貯蔵形態として使用する
のが有利である。但し、それらはマトリクス形成の間
も、また貯蔵中にも互いに反応することはない条件下に
あるものとし、また溶解液体が有益な薬剤に到達したと
き、それは充分なpH緩衝剤または反応体を溶解して液体
境界層内に局所的な環境を生成し、その層は別の不溶性
有益薬剤の溶解を促進させるようなものとする。
同様な原理はマトリクス組成物であって、それらの活
性剤スペーシーズと共に捕捉された不活性貯蔵形態から
活性剤を送出するもの、またはその他の変形の例として
薬剤を不活性化する酵素の抑制剤と共に捕捉されたそれ
らの活性形態における有益な薬剤で、或る有益な薬剤の
最初の解放および適時にその不活性化剤の解放が引き続
くものをもたらす。後者の場合は、たとえば範囲を限定
した同心円層において別個の薬剤をもってマトリクスを
形成することにより達成することが出来る。このマトリ
クスはまた、相互に反応性のスペーシーズから成るセパ
レータとしても機能する。このような場合、該マトリク
スは化学的な意味で有益な薬剤およびそれらに関連する
反応体に関して適度に不活性でなければならない。
性剤スペーシーズと共に捕捉された不活性貯蔵形態から
活性剤を送出するもの、またはその他の変形の例として
薬剤を不活性化する酵素の抑制剤と共に捕捉されたそれ
らの活性形態における有益な薬剤で、或る有益な薬剤の
最初の解放および適時にその不活性化剤の解放が引き続
くものをもたらす。後者の場合は、たとえば範囲を限定
した同心円層において別個の薬剤をもってマトリクスを
形成することにより達成することが出来る。このマトリ
クスはまた、相互に反応性のスペーシーズから成るセパ
レータとしても機能する。このような場合、該マトリク
スは化学的な意味で有益な薬剤およびそれらに関連する
反応体に関して適度に不活性でなければならない。
要約すれば、制御された溶解は５種類の異なったレベ
ルにおいて作用して流動する医療用液体に対し有益な薬
剤の制御された投与を提供する。すなわち、それらは
（１）固体マトリクスエレメントの形状に関する医療用
液体の流れ分野、（２）マトリクス材料の溶解特性、
（３）マトリクス内の有益な薬剤および調節剤粒子の幾
何学的分布パターン、（４）有益な薬剤および調節剤粒
子のの溶解特性および寸法、および（５）固体／液体界
面における有益な薬剤および調節剤間の化学的／可溶化
相互作用である。
ルにおいて作用して流動する医療用液体に対し有益な薬
剤の制御された投与を提供する。すなわち、それらは
（１）固体マトリクスエレメントの形状に関する医療用
液体の流れ分野、（２）マトリクス材料の溶解特性、
（３）マトリクス内の有益な薬剤および調節剤粒子の幾
何学的分布パターン、（４）有益な薬剤および調節剤粒
子のの溶解特性および寸法、および（５）固体／液体界
面における有益な薬剤および調節剤間の化学的／可溶化
相互作用である。
それぞれの有益な薬剤またはその種薬剤の組合せは最
適マトリクス組成物および形成方法に関して個別の調整
を要するかも知れないが、概括的原理は得ることが出来
る。熱、光、空気および水分に対し極端に敏感である精
油は、米国特許第2,809,895号および第3,041,180号中に
スウィシャーによって開示された方法を利用し、乾燥し
た糖メルト中にカプセルで包むようにすることにより乾
燥状態で貯蔵し得ることは周知である。同様に、感熱性
である有益な薬剤の治療活性は、米国特許第4,753,800
号中でモズダによって開示されたような標準のキャンデ
ィー製造方法を利用して埋め込まれたマトリクスの冷却
メルト内に適度の温度においてそれらを取り入れること
によって維持することが出来る。セアは食品添加物をカ
プセルで包むための保護および安定化マトリクス物質を
選択するに際して、米国特許第4,232,047号中でカラシ
油は蛋白質マトリクスよりも高分子炭水化物から構成さ
れるマトリクスとの反応性が低いことを開示している。
類似の推論が、非経口的液体のための最初のマトリクス
物質を選択する際、非還元性単量体炭水化物の使用を示
唆するかも知れない。水はマトリクス内で最も化学的に
活性な物質である可能性があり、そして或る有益な薬剤
の安定性が、それらのカプセルで包んだマトリクスから
反応性の水を厳格に排除することを求める可能性があ
り、それはたとえ米国特許第3,041,180号においてスウ
ィシャーにより実質的に無水であると考えられた含水量
値0.5乃至2.0％未満ですら例外ではない。
適マトリクス組成物および形成方法に関して個別の調整
を要するかも知れないが、概括的原理は得ることが出来
る。熱、光、空気および水分に対し極端に敏感である精
油は、米国特許第2,809,895号および第3,041,180号中に
スウィシャーによって開示された方法を利用し、乾燥し
た糖メルト中にカプセルで包むようにすることにより乾
燥状態で貯蔵し得ることは周知である。同様に、感熱性
である有益な薬剤の治療活性は、米国特許第4,753,800
号中でモズダによって開示されたような標準のキャンデ
ィー製造方法を利用して埋め込まれたマトリクスの冷却
メルト内に適度の温度においてそれらを取り入れること
によって維持することが出来る。セアは食品添加物をカ
プセルで包むための保護および安定化マトリクス物質を
選択するに際して、米国特許第4,232,047号中でカラシ
油は蛋白質マトリクスよりも高分子炭水化物から構成さ
れるマトリクスとの反応性が低いことを開示している。
類似の推論が、非経口的液体のための最初のマトリクス
物質を選択する際、非還元性単量体炭水化物の使用を示
唆するかも知れない。水はマトリクス内で最も化学的に
活性な物質である可能性があり、そして或る有益な薬剤
の安定性が、それらのカプセルで包んだマトリクスから
反応性の水を厳格に排除することを求める可能性があ
り、それはたとえ米国特許第3,041,180号においてスウ
ィシャーにより実質的に無水であると考えられた含水量
値0.5乃至2.0％未満ですら例外ではない。
発明の要約 本発明は医療用液体の流れに対する有益な薬剤の直接
制御された投与のための無水、固体、水溶性組成物を提
供する。この組成物は医療用液体中で可溶であるマトリ
クスを包含し、その中に有益な薬剤は分散される。
制御された投与のための無水、固体、水溶性組成物を提
供する。この組成物は医療用液体中で可溶であるマトリ
クスを包含し、その中に有益な薬剤は分散される。
これらの薬剤はマトリクスの溶解速度を制御すること
によって液体の流れ中へのそれらの投与を制御するよう
な方法において分散させればよい。換言すれば、液体の
流れ中への有益な薬剤の投与速度はマトリクスの溶解速
度に対応するようにすればよい。これらの薬剤はまた、
その液体中へ解放させる瞬間までそれら薬剤を互いに単
離するような方法において分散させればよい。これは次
のような状況、たとえば（１）反応性の薬剤を互いに単
離することを欲する場合、または（２）或る薬剤をマト
リクス中で不溶性、不活性形態において貯蔵し、かつマ
トリクス内に可溶化剤および活性化剤を含有させて、薬
剤が投与される際、これらがマトリクスの溶解直後に該
薬剤を安定化かつ活性化させるであろうことを欲する場
合に望ましい。
によって液体の流れ中へのそれらの投与を制御するよう
な方法において分散させればよい。換言すれば、液体の
流れ中への有益な薬剤の投与速度はマトリクスの溶解速
度に対応するようにすればよい。これらの薬剤はまた、
その液体中へ解放させる瞬間までそれら薬剤を互いに単
離するような方法において分散させればよい。これは次
のような状況、たとえば（１）反応性の薬剤を互いに単
離することを欲する場合、または（２）或る薬剤をマト
リクス中で不溶性、不活性形態において貯蔵し、かつマ
トリクス内に可溶化剤および活性化剤を含有させて、薬
剤が投与される際、これらがマトリクスの溶解直後に該
薬剤を安定化かつ活性化させるであろうことを欲する場
合に望ましい。
発明の説明 本発明は医療用液体に対する有益な薬剤の溶解制御さ
れた投与のための無水、固体、水溶性、粒状組成物を提
供する。それはマトリクスを包含し、これは好ましくは
無水固化メルト形態の１種類以上の糖または糖アルコー
ルを含んで構成される。有益な薬剤はマトリクス内で粒
状形態で、かつ予め定めたパターンにおいて分散され
る。化学的スペーシーズであって、有益な薬剤を調節
し、またはそれらの作用あるいは送出を改質するものも
またマトリクス内に粒状で分散させればよい。二次加工
法は各粒子がマトリクス物質の連続層によって他の粒子
により取り囲まれ、また他の粒子から単離されるように
選択すればよい。
れた投与のための無水、固体、水溶性、粒状組成物を提
供する。それはマトリクスを包含し、これは好ましくは
無水固化メルト形態の１種類以上の糖または糖アルコー
ルを含んで構成される。有益な薬剤はマトリクス内で粒
状形態で、かつ予め定めたパターンにおいて分散され
る。化学的スペーシーズであって、有益な薬剤を調節
し、またはそれらの作用あるいは送出を改質するものも
またマトリクス内に粒状で分散させればよい。二次加工
法は各粒子がマトリクス物質の連続層によって他の粒子
により取り囲まれ、また他の粒子から単離されるように
選択すればよい。
使用に関して、この組成物は固体形状のエレメントに
調製され、その外形および立体形は医療用液体の流動し
ている流れにおけるそれら様々な表面の相対溶解速度を
部分的に決定するものである。組成物の消失は有益な薬
剤の医療用液体の流れへの送出について視覚的インジケ
ータを提供する。
調製され、その外形および立体形は医療用液体の流動し
ている流れにおけるそれら様々な表面の相対溶解速度を
部分的に決定するものである。組成物の消失は有益な薬
剤の医療用液体の流れへの送出について視覚的インジケ
ータを提供する。
本発明はヘレスケア専門家をして患者に対し、従来は
それらの薬剤が不溶性であるとか、それらが非常に限ら
れた貯蔵安定性を有するとか、互いに適合性を有してい
ない等の理由によって送出が困難であるか、あるいは不
可能であった薬剤を非経口的に送出するに際して途方も
なく大きいフレキシビリティーを許容するものである。
それらの薬剤が不溶性であるとか、それらが非常に限ら
れた貯蔵安定性を有するとか、互いに適合性を有してい
ない等の理由によって送出が困難であるか、あるいは不
可能であった薬剤を非経口的に送出するに際して途方も
なく大きいフレキシビリティーを許容するものである。
より詳細に、本発明は以下の非経口的投与を画期的に
単純化するものである。
単純化するものである。
1.水不溶性の有益薬剤：有益な薬剤は水不溶性形態で調
節剤またはスペーシーズであって、その有益薬剤を水溶
性にするものと共にマトリクス内に貯蔵することが出
来、従ってマトリクスが流動医療用液体中に溶解したと
き、非経口的に投与可能となる。
節剤またはスペーシーズであって、その有益薬剤を水溶
性にするものと共にマトリクス内に貯蔵することが出
来、従ってマトリクスが流動医療用液体中に溶解したと
き、非経口的に投与可能となる。
2.活性化される有益薬剤：貯蔵安定性の短い有益な薬剤
は不活性状で調節スペーシーズと共にマトリクス内に貯
蔵すればよく、これらのスペーシーズはマトリクスが溶
解し、かつ薬剤を調節剤に対し暴露すると、該有益薬剤
を活性化するものである。
は不活性状で調節スペーシーズと共にマトリクス内に貯
蔵すればよく、これらのスペーシーズはマトリクスが溶
解し、かつ薬剤を調節剤に対し暴露すると、該有益薬剤
を活性化するものである。
3.予め定めた同時および／または逐次的方法における有
益薬剤および調節または改質剤：様々な薬剤をマトリク
ス内に分布させることが出来、それぞれがその固体エレ
メントの溶解端縁に近接する特定の幾何学的パターンに
おいて流動する医療用液体中のそれら溶解についての相
対的時間およびそれらの時間ベース濃度分布を決定す
る。
益薬剤および調節または改質剤：様々な薬剤をマトリク
ス内に分布させることが出来、それぞれがその固体エレ
メントの溶解端縁に近接する特定の幾何学的パターンに
おいて流動する医療用液体中のそれら溶解についての相
対的時間およびそれらの時間ベース濃度分布を決定す
る。
4.容易に不活性化させる有益な薬剤：有益薬剤は改質用
スペーシーズと共にマトリクス内に貯蔵することが出
来、これは医療用液体中への溶解の直後に、医療用液体
および／またはそれに対し薬剤が最終的に送出される体
液中に存在する不活性化酵素または因子を潜在的に抑制
することによって該有益薬剤の活性寿命を延長するべく
作用する。
スペーシーズと共にマトリクス内に貯蔵することが出
来、これは医療用液体中への溶解の直後に、医療用液体
および／またはそれに対し薬剤が最終的に送出される体
液中に存在する不活性化酵素または因子を潜在的に抑制
することによって該有益薬剤の活性寿命を延長するべく
作用する。
5.逐次的に解放される有益な薬剤およびその不活性化剤
またはその拮抗体：有益な薬剤およびその不活性化剤ま
たはその拮抗体は別個の粒状形態において、かつ特定の
幾何学的分布において貯蔵することが出来、これは医療
用液体の流動する流れの中への逐次的な解放をもたら
し、これが有益な薬剤をしてその作用の部位に到達せし
め、かつ作用させ、次いでその作用が望ましくない他の
部位に対して該有益薬剤が作用可能となる前にその拮抗
体によって不活性化されるか、あるいはその作用が調節
されるものである。
またはその拮抗体：有益な薬剤およびその不活性化剤ま
たはその拮抗体は別個の粒状形態において、かつ特定の
幾何学的分布において貯蔵することが出来、これは医療
用液体の流動する流れの中への逐次的な解放をもたら
し、これが有益な薬剤をしてその作用の部位に到達せし
め、かつ作用させ、次いでその作用が望ましくない他の
部位に対して該有益薬剤が作用可能となる前にその拮抗
体によって不活性化されるか、あるいはその作用が調節
されるものである。
本発明は境界層現象によって、その大部分を可能とす
るものである。より具体的に、粒状組成物の微細構造お
よび生成されたエレメントの形状の両者が動力学的処方
および反応領域を提供することによってその送出機能に
おいて重要な役割を果たすものであり、その反応領域は
隔膜または高分子マトリクスのような人工的な拡散限定
装置を必要とすることなく、管理されない、予め定めら
れた方法において不溶性および／または不活性な有益薬
剤前駆物質を薬学的に受容可能な形態に変化させること
ができる固体マトリクス／液体境界層界面を備えてい
る。
るものである。より具体的に、粒状組成物の微細構造お
よび生成されたエレメントの形状の両者が動力学的処方
および反応領域を提供することによってその送出機能に
おいて重要な役割を果たすものであり、その反応領域は
隔膜または高分子マトリクスのような人工的な拡散限定
装置を必要とすることなく、管理されない、予め定めら
れた方法において不溶性および／または不活性な有益薬
剤前駆物質を薬学的に受容可能な形態に変化させること
ができる固体マトリクス／液体境界層界面を備えてい
る。
一例を挙げると、形成されたエレメントの表面を通過
する医療用液体の流れは固体／液体界面において未混合
の液体境界層を一般に確立する。粒状組成物を液体中に
溶解すると、マトリクス成分、有益な薬剤および調節剤
は境界層内に蓄積され、次いで流動する流れの中へ拡散
する。固体マトリクス内の粒子の物理的分離により先に
阻止された化学的反応が、この濃縮された境界層、すな
わちマトリクスおよび可溶性スペーシーズの溶解によっ
て固体界面において暴露された２種類の可溶性スペーシ
ーズ間ならびに不溶性スペーシーズ間の双方において今
や起こるのである。
する医療用液体の流れは固体／液体界面において未混合
の液体境界層を一般に確立する。粒状組成物を液体中に
溶解すると、マトリクス成分、有益な薬剤および調節剤
は境界層内に蓄積され、次いで流動する流れの中へ拡散
する。固体マトリクス内の粒子の物理的分離により先に
阻止された化学的反応が、この濃縮された境界層、すな
わちマトリクスおよび可溶性スペーシーズの溶解によっ
て固体界面において暴露された２種類の可溶性スペーシ
ーズ間ならびに不溶性スペーシーズ間の双方において今
や起こるのである。
粒状組成物の固体生成エレメントの立体性、状態およ
び寸法は二次加工方法によって制御されるので、そのエ
レメントの定常的および可変的な予め定めた溶解速度の
双方を一定の液体流量において得ることが出来る。
び寸法は二次加工方法によって制御されるので、そのエ
レメントの定常的および可変的な予め定めた溶解速度の
双方を一定の液体流量において得ることが出来る。
具体的に、その厚さに対して比較的長くかつ広いエレ
メントを提供することが出来る。この種の形状によっ
て、そのエレメントが溶解したとき、表面積における変
化は殆ど無いので少なくとも該エレメントが略消滅する
まで溶解速度は略均一の儘である。たとえば、エレメン
トを円筒または多数のフローチャネルを備えた構造に適
切に成形することによって、可変の溶解管理システムを
得ることが出来る。
メントを提供することが出来る。この種の形状によっ
て、そのエレメントが溶解したとき、表面積における変
化は殆ど無いので少なくとも該エレメントが略消滅する
まで溶解速度は略均一の儘である。たとえば、エレメン
トを円筒または多数のフローチャネルを備えた構造に適
切に成形することによって、可変の溶解管理システムを
得ることが出来る。
本発明の粒状組成物は、乾燥した粉末化有益薬剤およ
び調節スペーシーズを乾燥、水溶性液相物質中に分散さ
せ、その後このようにして生成された分散液を固相とす
ることによって製造するのが好ましい。この液相物質は
好ましくは溶融糖または溶融糖の混合物、および場合に
より含有される粒状の有益な薬剤と適合性を有する可溶
性、熱安定性、化学的スペーシーズを包含するものとす
る。粉末化した、または粒状の有益な薬剤および調節ス
ペーシーズはメルトから冷却した後の液相物質中に分散
させるのが好ましいが、それは依然として粒子の混入を
許容するために充分な流動性を維持するものである。有
益な薬剤の分散は、その様々な態様において混合するこ
と、あるいは好ましくは周知のクッカー（cooker）−エ
キストルーダ法によって行うことが出来るが、この方法
において乾燥物質から最終製品であって、固体生成エレ
メントの本体内に有益な薬剤の予め定めた立体的分布を
有するものに対して直接進ませてもよい。
び調節スペーシーズを乾燥、水溶性液相物質中に分散さ
せ、その後このようにして生成された分散液を固相とす
ることによって製造するのが好ましい。この液相物質は
好ましくは溶融糖または溶融糖の混合物、および場合に
より含有される粒状の有益な薬剤と適合性を有する可溶
性、熱安定性、化学的スペーシーズを包含するものとす
る。粉末化した、または粒状の有益な薬剤および調節ス
ペーシーズはメルトから冷却した後の液相物質中に分散
させるのが好ましいが、それは依然として粒子の混入を
許容するために充分な流動性を維持するものである。有
益な薬剤の分散は、その様々な態様において混合するこ
と、あるいは好ましくは周知のクッカー（cooker）−エ
キストルーダ法によって行うことが出来るが、この方法
において乾燥物質から最終製品であって、固体生成エレ
メントの本体内に有益な薬剤の予め定めた立体的分布を
有するものに対して直接進ませてもよい。
粉末化混合物の液状冷却メルト内への激しい混合は、
通常各固体粒子を連続的液相をもってコーチングさせ、
それにより様々な粒子を互いに単離させるものである。
更に、相互に反応性である有益な薬剤および／または調
節スペーシーズの乾燥、粉末化混合物は通常、反応を伴
うことなく、乾燥、液状冷却メルト内に埋め込むことが
できる。相互に反応性である有益な薬剤および他のスペ
ーシーズが互いに接触することを厳格に排除すべきこと
を要する場合には、それらを別々に混合し、そして冷却
メルト内に逐次的に導入してもよい。
通常各固体粒子を連続的液相をもってコーチングさせ、
それにより様々な粒子を互いに単離させるものである。
更に、相互に反応性である有益な薬剤および／または調
節スペーシーズの乾燥、粉末化混合物は通常、反応を伴
うことなく、乾燥、液状冷却メルト内に埋め込むことが
できる。相互に反応性である有益な薬剤および他のスペ
ーシーズが互いに接触することを厳格に排除すべきこと
を要する場合には、それらを別々に混合し、そして冷却
メルト内に逐次的に導入してもよい。
本発明の目的に関する用語「糖」には、単体および組
合せにおける単糖類または重合度好ましくは約１または
２、但し場合により100までを有する重合体およびそれ
らの誘導体を包含する。用語「糖」はまた、単体および
組合せにおける対応する糖アルコールおよびそれらの重
合体を包含する。ここで使用するための糖にはグルコー
ス、フラクトース、マンノース、ラクトース、スクロー
ス、トレハロース、ソルビトール、マンニトール、キシ
リトール、グリセロール、リカシン、デキストラン、澱
粉、ヒドロキシエチル澱粉等の１種類または組合せを包
含するのが好ましい。
合せにおける単糖類または重合度好ましくは約１または
２、但し場合により100までを有する重合体およびそれ
らの誘導体を包含する。用語「糖」はまた、単体および
組合せにおける対応する糖アルコールおよびそれらの重
合体を包含する。ここで使用するための糖にはグルコー
ス、フラクトース、マンノース、ラクトース、スクロー
ス、トレハロース、ソルビトール、マンニトール、キシ
リトール、グリセロール、リカシン、デキストラン、澱
粉、ヒドロキシエチル澱粉等の１種類または組合せを包
含するのが好ましい。
粒状組成物のマトリクスを構成する糖の固化メルト
は、用いられる糖の組合せ、調製の条件、およびその中
に埋め込まれている粒状混在物の性質に左右されて様々
な物理的形態をとることができる。ガラス状無定形非結
晶性領域が嵩高巨大結晶および微小結晶領域に関連して
生成し得ることが期待される。ガラス状構造の支配的で
あることが望ましい場合、バルク（bulk）糖、たとえば
ソルビトールおよびグルコースはキシリトール、グリセ
ロールまたは水のような薬剤によって可塑化してもよ
い。
は、用いられる糖の組合せ、調製の条件、およびその中
に埋め込まれている粒状混在物の性質に左右されて様々
な物理的形態をとることができる。ガラス状無定形非結
晶性領域が嵩高巨大結晶および微小結晶領域に関連して
生成し得ることが期待される。ガラス状構造の支配的で
あることが望ましい場合、バルク（bulk）糖、たとえば
ソルビトールおよびグルコースはキシリトール、グリセ
ロールまたは水のような薬剤によって可塑化してもよ
い。
本発明の目的に関して、実質的に無水のマトリクス組
成物が含水率２％未満、そして好ましくは水分１％未満
を意味することが理解されるであろう。しかし、たとえ
少量の水の存在下でも不安定である或る種の有益な薬剤
に関して、水分約0.1％を含有するマトリクス組成物は
容易に達成可能であり、また本発明において使用され
る。
成物が含水率２％未満、そして好ましくは水分１％未満
を意味することが理解されるであろう。しかし、たとえ
少量の水の存在下でも不安定である或る種の有益な薬剤
に関して、水分約0.1％を含有するマトリクス組成物は
容易に達成可能であり、また本発明において使用され
る。
それによって粒状有益薬剤の混入に関して固体糖マト
リクス材料を調製することができる方法の具体例は、含
水率１％未満を達成するのに必要とされるような温度に
糖溶液を沸騰させること、あるいは可塑剤、たとえば水
またはグリセロールを伴い、あるいは伴わずに糖を溶融
することを包含する。たとえば、大気圧において195℃
に煮沸したソルビトール溶液は約１％の水分を含有する
のに対し、オーブン中で150℃において単体または１％
無水グリセロールと共に溶融した無水ソルビトールは含
水率約0.1％を示す。
リクス材料を調製することができる方法の具体例は、含
水率１％未満を達成するのに必要とされるような温度に
糖溶液を沸騰させること、あるいは可塑剤、たとえば水
またはグリセロールを伴い、あるいは伴わずに糖を溶融
することを包含する。たとえば、大気圧において195℃
に煮沸したソルビトール溶液は約１％の水分を含有する
のに対し、オーブン中で150℃において単体または１％
無水グリセロールと共に溶融した無水ソルビトールは含
水率約0.1％を示す。
下記の例示的実施例は本発明の効果を説明するために
提示されるものである。
提示されるものである。
実施例 1.非経口的液体に対する比較的不溶性の酸形態
としてソルビトール／グリセロール・マトリクス内に貯
蔵したアンピシリンの非経口的送出。
としてソルビトール／グリセロール・マトリクス内に貯
蔵したアンピシリンの非経口的送出。
アンピシリンは一般的に処方される抗生物質であっ
て、これは通常ナトリウム塩として送出される。それは
この物質が容易に水に可溶であるからである。しかし、
その塩は溶液中で不安定であり、そして大気水分に対し
てさえ不安定である。遊離酸形態のアンピシリンはより
安定であるが、それは非経口的な使用に関して実用的で
はない程限られた可溶性である。
て、これは通常ナトリウム塩として送出される。それは
この物質が容易に水に可溶であるからである。しかし、
その塩は溶液中で不安定であり、そして大気水分に対し
てさえ不安定である。遊離酸形態のアンピシリンはより
安定であるが、それは非経口的な使用に関して実用的で
はない程限られた可溶性である。
無水グリセロール１部と混合した無水ソルビトール粉
末100重量部をオーブン中で150℃に加熱した。この液体
メルトを50℃に冷却し、この時点で炭酸水素ナトリウム
20部およびアンピシリン酸10部を含有する乾燥粉末混合
物をその中に混合し、そして成形した試料エレメントを
硬化させた。形成したエレメントを簡単なフローチャン
バ内に配置し、これを介して0.9％の塩化ナトリウムを
速度100m／時間においてポンプで送り込んだ。２分間
のインターバルで収集した液体試料をアンピシリンおよ
びソルビトール含有量について分析した。アンピシリン
およびソルビトールは22分間の期間に亘り同時に送出し
た（第Ｉ表）。収集された溶液は如何なる不溶解粒子を
も含んでいなかった。ソルビトールマトリクス内に埋め
込まれた遊離酸形態のアンピシリンは安定の儘であり、
本出願の日以来２か月の期間に亘って分解の証拠または
徴候を全く示していない。これに対し、ソルビトール内
に埋め込まれたアンピシリンのナトリウム塩であって、
液体クロマトグラフィーにより分析されたものは25％の
分解を示した。
末100重量部をオーブン中で150℃に加熱した。この液体
メルトを50℃に冷却し、この時点で炭酸水素ナトリウム
20部およびアンピシリン酸10部を含有する乾燥粉末混合
物をその中に混合し、そして成形した試料エレメントを
硬化させた。形成したエレメントを簡単なフローチャン
バ内に配置し、これを介して0.9％の塩化ナトリウムを
速度100m／時間においてポンプで送り込んだ。２分間
のインターバルで収集した液体試料をアンピシリンおよ
びソルビトール含有量について分析した。アンピシリン
およびソルビトールは22分間の期間に亘り同時に送出し
た（第Ｉ表）。収集された溶液は如何なる不溶解粒子を
も含んでいなかった。ソルビトールマトリクス内に埋め
込まれた遊離酸形態のアンピシリンは安定の儘であり、
本出願の日以来２か月の期間に亘って分解の証拠または
徴候を全く示していない。これに対し、ソルビトール内
に埋め込まれたアンピシリンのナトリウム塩であって、
液体クロマトグラフィーにより分析されたものは25％の
分解を示した。
実施例 2.その中に同時分散させたくえん酸ナトリウム
を含むグルコースマトリクスからのアセチルサリチル酸
（アスピリン）の送出。
を含むグルコースマトリクスからのアセチルサリチル酸
（アスピリン）の送出。
これは限定された可溶性を有する薬品の一例であっ
て、その薬品は可溶化剤と共に乾燥グルコースマトリク
ス中に共に混合させることが出来、またこの可溶化剤は
相互に反応性であるが、これはマトリクスの溶解速度に
おいて非分解状態における送出が可能なものである。グ
ルコース一水和物250gを水銀柱約２インチの真空下で12
1℃まで水中で煮沸した。メルトを90℃に冷却した後、
無水くえん酸ナトリウム78gおよびアセチルサリチル酸5
5gを含有する充分に混合した粉末を粘稠な液体内に分散
し、そして試料エレメントを試験のために成形した。
て、その薬品は可溶化剤と共に乾燥グルコースマトリク
ス中に共に混合させることが出来、またこの可溶化剤は
相互に反応性であるが、これはマトリクスの溶解速度に
おいて非分解状態における送出が可能なものである。グ
ルコース一水和物250gを水銀柱約２インチの真空下で12
1℃まで水中で煮沸した。メルトを90℃に冷却した後、
無水くえん酸ナトリウム78gおよびアセチルサリチル酸5
5gを含有する充分に混合した粉末を粘稠な液体内に分散
し、そして試料エレメントを試験のために成形した。
アスピリンのみを含有する形成エレメント上を水が流
れると、グルコースは溶解してアスピリンの不溶解塊の
後方に去る。しかし、くえん酸ナトリウムがマトリクス
中に同時に分散されていると、第II表中に示されるよう
に、60m／時間で流れる水の流れにおいてアスピリン
とグルコースは同時に溶解する。グルコース濃度はグル
コースオキシダーゼによって収集された試料中で酵素的
に決定され、またアスピリン濃度は297nmにおける吸光
によって決定された。このアスピリンとくえん酸塩との
混合物は粒状複合物生成の乾燥条件下においてのみ可能
である。それはそれら物質が可成りの量の水の存在下で
共に加熱されると、アスピリンがくえん酸塩と反応する
からである。また、溶解の後引き続いて実施された際の
生成、貯蔵および送出工程の穏やかさによる徴候と共に
液体クロマトグラフィーによって測定されたとき、アス
ピリンは98％アセチル化状態で回収される。
れると、グルコースは溶解してアスピリンの不溶解塊の
後方に去る。しかし、くえん酸ナトリウムがマトリクス
中に同時に分散されていると、第II表中に示されるよう
に、60m／時間で流れる水の流れにおいてアスピリン
とグルコースは同時に溶解する。グルコース濃度はグル
コースオキシダーゼによって収集された試料中で酵素的
に決定され、またアスピリン濃度は297nmにおける吸光
によって決定された。このアスピリンとくえん酸塩との
混合物は粒状複合物生成の乾燥条件下においてのみ可能
である。それはそれら物質が可成りの量の水の存在下で
共に加熱されると、アスピリンがくえん酸塩と反応する
からである。また、溶解の後引き続いて実施された際の
生成、貯蔵および送出工程の穏やかさによる徴候と共に
液体クロマトグラフィーによって測定されたとき、アス
ピリンは98％アセチル化状態で回収される。
実施例 3.液体の流量に依存性を示すソルビトールマト
リクスの溶解動力学 本発明の一般的な送出動力学を示すために、乾燥ソル
ビトール粉末100重量部を水20重量部と混合し、そして9
5℃で煮沸することによって純粋なソルビトールマトリ
クス・エレメントを調製した。この混合物を800℃に冷
却し、そしてソルビトール粉末１部を冷却メルト中に混
合し、次いで試料エレメント35mm×32mm×2.5mmを試験
のために成形した。生成したエレメント試料を簡単なフ
ローチャンバ内に配置し、これを経由して0.9％塩化ナ
トリウムを速度20乃至1200m／時間においてポンプで
送出した。設定した時間間隔において収集された液体試
料はソルビトール含有量について分析された。第III表
に示すように、流動流中へソルビトール90％を送出する
ために要する時間の長さt90は食塩水の流速に左右され
て８乃至27分で変動した。流動流中へのソルビトールの
出現速度は流速200m／時間迄は増加するが、その後は
流速が増加しても、送出速度は一定の儘である。
リクスの溶解動力学 本発明の一般的な送出動力学を示すために、乾燥ソル
ビトール粉末100重量部を水20重量部と混合し、そして9
5℃で煮沸することによって純粋なソルビトールマトリ
クス・エレメントを調製した。この混合物を800℃に冷
却し、そしてソルビトール粉末１部を冷却メルト中に混
合し、次いで試料エレメント35mm×32mm×2.5mmを試験
のために成形した。生成したエレメント試料を簡単なフ
ローチャンバ内に配置し、これを経由して0.9％塩化ナ
トリウムを速度20乃至1200m／時間においてポンプで
送出した。設定した時間間隔において収集された液体試
料はソルビトール含有量について分析された。第III表
に示すように、流動流中へソルビトール90％を送出する
ために要する時間の長さt90は食塩水の流速に左右され
て８乃至27分で変動した。流動流中へのソルビトールの
出現速度は流速200m／時間迄は増加するが、その後は
流速が増加しても、送出速度は一定の儘である。
実施例 4.腹膜透析溶液のpHを調節するためのソルビト
ールマトリクス中の炭酸水素塩緩衝剤 腹膜透析溶液は酸性pHにおいて製造され、滅菌中のグ
ルコースの分解を阻止する。しかしながら、酸性溶液の
腹膜注入は不快であり、かつ感染の危険を増加させる可
能性がある。本発明は送出中その場において溶液を中和
するための手段を提供するものである。
ールマトリクス中の炭酸水素塩緩衝剤 腹膜透析溶液は酸性pHにおいて製造され、滅菌中のグ
ルコースの分解を阻止する。しかしながら、酸性溶液の
腹膜注入は不快であり、かつ感染の危険を増加させる可
能性がある。本発明は送出中その場において溶液を中和
するための手段を提供するものである。
固体ソルビトール／炭酸水素塩エレメントは、ソルビ
トールを水中で195℃に煮沸し、45℃に冷却し、そして
炭酸水素ナトリウム粉末中に混合し、次いで試料エレメ
ントを成形することによって調製された。これらのエレ
メントを流動する腹膜透析溶液中で試験し、そして溶液
のpHを再現可能で７に修正することが判明した。最初の
貯蔵試験25および45℃において、試料の有効性は３か月
間保持された。
トールを水中で195℃に煮沸し、45℃に冷却し、そして
炭酸水素ナトリウム粉末中に混合し、次いで試料エレメ
ントを成形することによって調製された。これらのエレ
メントを流動する腹膜透析溶液中で試験し、そして溶液
のpHを再現可能で７に修正することが判明した。最初の
貯蔵試験25および45℃において、試料の有効性は３か月
間保持された。
実施例 5.収集中の血液に対する乾燥抗凝固性製剤の制
御された投与 血液収集セットは現在予め処方された抗凝固性溶液を
含有している。これは液体の取り扱い、水蒸気滅菌およ
び輸送に関して少なからぬコストの増加を伴う。収集セ
ット細管を介して静脈切開針から収集バッグ内に抗凝固
性薬剤が流れるとき、体積流量に鋭敏な方法において乾
燥したそれの所要量を血液の容積インクリメントごとに
間断なく送出するための手段は製品コストの節約をもた
らし、また最終容積とは関わりなく収集された血液中に
抗凝固剤の適切な濃度を提供することになる。更に、そ
れは血液の部分的単位の使用を許容するが、これは一定
容積の抗凝固剤溶液中へ血液を吸引するという現在のプ
ラクチスの下では、もし不十分な血液が収集バッグ内に
吸引されるとすると、抗凝固性薬剤の過剰な濃度を含む
ことになる。
御された投与 血液収集セットは現在予め処方された抗凝固性溶液を
含有している。これは液体の取り扱い、水蒸気滅菌およ
び輸送に関して少なからぬコストの増加を伴う。収集セ
ット細管を介して静脈切開針から収集バッグ内に抗凝固
性薬剤が流れるとき、体積流量に鋭敏な方法において乾
燥したそれの所要量を血液の容積インクリメントごとに
間断なく送出するための手段は製品コストの節約をもた
らし、また最終容積とは関わりなく収集された血液中に
抗凝固剤の適切な濃度を提供することになる。更に、そ
れは血液の部分的単位の使用を許容するが、これは一定
容積の抗凝固剤溶液中へ血液を吸引するという現在のプ
ラクチスの下では、もし不十分な血液が収集バッグ内に
吸引されるとすると、抗凝固性薬剤の過剰な濃度を含む
ことになる。
収容された血液を抗凝固性とするための乾燥、固体、
無水粒状組成物： グルコース 44wt％ くえん酸ナトリウム 46 くえん酸 ６ りん酸水素ナトリウム ４ 上記グルコースは、加熱して沸騰させることにより水
中に略飽和溶液として溶解させた。次いで、水銀柱約50
mmの真空下、かつ約156℃迄で、グルコースが約１重量
％の所望含水量に達するまで沸騰させることにより水分
を除去した。次に、この粘稠塊状物を結晶化を回避する
ような方法において冷却して過冷却溶液を得た。溶融グ
ルコースの温度が約95℃に低下したとき、激しく攪拌し
ながらその他の成分を添加して、均質な塊状物を生成さ
せた。この物質をロージンジ形状のエレメントに成形
し、そして固化させた。
無水粒状組成物： グルコース 44wt％ くえん酸ナトリウム 46 くえん酸 ６ りん酸水素ナトリウム ４ 上記グルコースは、加熱して沸騰させることにより水
中に略飽和溶液として溶解させた。次いで、水銀柱約50
mmの真空下、かつ約156℃迄で、グルコースが約１重量
％の所望含水量に達するまで沸騰させることにより水分
を除去した。次に、この粘稠塊状物を結晶化を回避する
ような方法において冷却して過冷却溶液を得た。溶融グ
ルコースの温度が約95℃に低下したとき、激しく攪拌し
ながらその他の成分を添加して、均質な塊状物を生成さ
せた。この物質をロージンジ形状のエレメントに成形
し、そして固化させた。
これらの試料を簡単なフローセル内に配置し、そして
このセルを経由して水を37℃で、血液収集中に経験した
範囲をカバーして選択された様々な流速において通過さ
せた。収集された試料のグルコースおよびくえん酸濃度
が分析され、様々な流速に左右されて抗凝固剤の送出が
首尾一貫して行われること、および抗凝固剤の送出は様
々な流速（第IV表）において完全な単位容積（500m）
の収集をもって完了に達したことを示している。
このセルを経由して水を37℃で、血液収集中に経験した
範囲をカバーして選択された様々な流速において通過さ
せた。収集された試料のグルコースおよびくえん酸濃度
が分析され、様々な流速に左右されて抗凝固剤の送出が
首尾一貫して行われること、および抗凝固剤の送出は様
々な流速（第IV表）において完全な単位容積（500m）
の収集をもって完了に達したことを示している。
第IV表 抗凝固剤組成物の溶解動力学 流速（ｍ／分） 50 70 100 t90（分） 9.6 7.0 5.0 収集容量（ｍ） 480 490 500
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウー、レコン アメリカ合衆国、60048 イリノイ州、 リバティーヴィル、シャリ レイン 1013 (72)発明者 ネルソン、ディーナ、ジェイ. アメリカ合衆国、60048 イリノイ州、 リバティーヴィル、トーマス コート 729 (72)発明者 アプル、リチャード アメリカ合衆国、60516 イリノイ州、 ダウナーズ グローブ、ロベイ アベニ ュー 1111 (72)発明者 ウェインレス、ナオミ、エル. アメリカ合衆国、60035 イリノイ州、 ハイランド パーク、ディアフィールド ロード 964 (72)発明者 ポクロピンスキー、シャロン アメリカ合衆国、60402 イリノイ州、 ベルウィン、イースト アベニュー 4225 (72)発明者 ソルティーズ、ポール アメリカ合衆国、60074 イリノイ州、 パラタイン、アパートメント ３、コン スティチューション ドライブ 537 (72)発明者 バーレンベルグ、サマー、エー. アメリカ合衆国、60611 イリノイ州、 シカゴ、イースト チェスナット スト リート 222 (56)参考文献 特開 昭57−156773（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/08
Claims (34)
- 【請求項１】下記の成分を含んで成る、流動する医療用
液体に対し有益な薬剤を直接制御において投与するため
の無水組成物： 前記医療用液体内で予め定めた溶解速度を有する固体の
有益な薬剤、ここでその溶解速度は前記液体の流速に関
係するものとする。 - 【請求項２】前記有益な薬剤は特定の形状および寸法を
有し、それらが溶解速度を決定する請求項１記載の無水
組成物。 - 【請求項３】前記薬剤が、本質的に糖、糖アルコールお
よびそれらの組合せから成る群から選択される請求項１
記載の無水組成物。 - 【請求項４】下記の成分を含んで成る、流動する医療用
液体に対し有益な薬剤を直接制御において投与するため
の無水組成物： a.前記医療用液体内で予め定めた溶解速度を有する固体
マトリクスであって、その溶解速度は前記液体の流速に
関係するもの、 b.少なくとも１種類の第一の有益な薬剤であって、該薬
剤が前記マトリクスの前記予め定めた溶解速度に対応す
る速度において前記液体内に直接送出されるように前記
マトリクス中に分散されたもの。 - 【請求項５】前記マトリクスが、本質的に糖、糖アルコ
ールおよびそれらの組合せから成る群から選択される請
求項４記載の無水組成物。 - 【請求項６】前記マトリクスが、本質的にグルコース、
フラクトース、マンノース、ラクトース、スクロース、
トレハロース、ソルビトール、マンニトール、キシリト
ール、グリセロール、リカシン、デキストラン、澱粉、
ヒドロキシエチル澱粉およびそれらの組合せから成る群
から選択される請求項４記載の無水組成物。 - 【請求項７】前記有益な薬剤が前記マトリクス内に幾何
学的形状をもって分散される請求項４記載の無水組成
物。 - 【請求項８】更に、前記マトリクス内に分散された第二
の有益な薬剤を包含する請求項４記載の無水組成物。 - 【請求項９】前記第二の有益な薬剤が前記マトリクスの
前記予め定めた溶解速度に対応する速度において前記液
体内に送出される請求項８記載の無水組成物。 - 【請求項１０】前記有益な薬剤が前記マトリクス内に幾
何学的形状をもって分散される請求項９記載の無水組成
物。 - 【請求項１１】前記第二の薬剤が前記第一の薬剤から分
離されるような方法で、前記マトリクス中に分散される
請求項９記載の無水組成物。 - 【請求項１２】前記第二の薬剤が調節剤であって、前記
両薬剤が前記医療用液体中に投与される際、前記第一薬
剤の調節を意図するものである請求項11記載の無水組成
物。 - 【請求項１３】前記第一薬剤は前記マトリクス内に不溶
解状態で分散され、そして前記第二薬剤は前記第一薬剤
の可溶化剤である請求項12記載の無水組成物。 - 【請求項１４】前記第一薬剤は前記マトリクス内に不活
性形態で分散され、そして前記第二薬剤は前記第一薬剤
の活性化剤である請求項12記載の無水組成物。 - 【請求項１５】前記第一薬剤は前記マトリクス内に活性
形態で分散され、そして前記第二薬剤は前記第一薬剤の
拮抗体である請求項12記載の無水組成物。 - 【請求項１６】前記第一薬剤は前記マトリクス内に活性
形態で分散され、そして前記第二薬剤は前記第一薬剤の
不活性化剤である請求項12記載の無水組成物。 - 【請求項１７】前記第一薬剤は前記マトリクス内に活性
形態で分散され、そして前記第二薬剤は前記第一薬剤と
反応する酵素または因子の抑制剤である請求項12記載の
無水組成物。 - 【請求項１８】医療制御ラインに供給された医療用液体
流に対し少なくとも一つの有益な薬剤の制御された量の
投与を行う装置であって、 形成したエレメントをその内部に受容配置するようにな
されたフローチャンバが設けられ、 前記フローチャンバ内に配置された、形成したエレメン
トはそれに分散された少なくとも一つの有益な薬剤を包
含し、該形成したエレメントの形状は、医療用液体流を
前記フローチャンバに導入した際に前記少なくとも一つ
の有益な薬剤が所望の伝達速度で放たれるように選択さ
れた溶解速度で溶解する形状となっており、 前記医療用液体が前記フローチャンバに流れるように該
フローチャンバを前記医療流体制御ラインに連結する手
段が設けられ、 もって、前記少なくとも一つの有益な薬剤が所望の伝達
速度で前記医療用液体へと放たれるようになされてい
る、装置。 - 【請求項１９】前記有益な薬剤は特定の形状および寸法
を有し、それらが溶解速度を決定する請求項18記載の装
置。 - 【請求項２０】前記薬剤が、本質的に糖、糖アルコール
およびそれらの組合せから成る群から選択される請求項
19記載の装置。 - 【請求項２１】医療制御ラインに供給された医療用液体
流に対し少なくとも一つの有益な薬剤の制御された量の
投与を行う装置であって、 形成したエレメントをその内部に受容するフローチャン
バが設けられ、前記フローチャンバ内に配置された、形
成したエレメントはマトリックスを包含し、該マトリッ
クスは、分散された有益な薬剤と共に、実質的に無水の
固体であって、前記医療用液体における予め定めた溶解
速度を有するものに形成され、 前記医療用液体が前記フローチャンバへと流れるように
該フローチャンバを前記医療用液体制御ラインに連結す
る手段が設けられ、もって、前記形成したエレメントは
前記液体流の流路に直接配置し、前記マトリクスが溶解
する際、前記有益な薬剤が所定の速度において前記液体
流の中に直接送出されるようになされた、装置。 - 【請求項２２】前記マトリクスが、本質的に糖、糖アル
コールおよびそれらの組合せから成る群から選択される
請求項21記載の装置。 - 【請求項２３】前記マトリクスが、本質的にグルコー
ス、フラクトース、マンノース、ラクトース、スクロー
ス、トレハロース、ソルビトール、マンニトール、キシ
リトール、グリセロール、リカシン、デキストラン、澱
粉、ヒドロキシエチル澱粉およびそれらの組合せから成
る群から選択される請求項21記載の装置。 - 【請求項２４】前記有益な薬剤が前記マトリクス内に幾
何学的形状をもって分散される請求項21記載の装置。 - 【請求項２５】更に、前記第二の有益な薬剤が前記マト
リクスの前記予め定めた溶解速度において前記液体の流
れの中に直接的に送出されるように前記マトリクス内に
前記第二薬剤を分散させることを包含する請求項21記載
の装置。 - 【請求項２６】前記有益な薬剤が前記マトリクス内に幾
何学的形状をもって分散される請求項25記載の装置。 - 【請求項２７】更に、前記第二の薬剤が前記第一の薬剤
から分離されるような方法で、前記マトリクス中に分散
される請求項25記載の装置。 - 【請求項２８】前記第一および第二薬剤が前記液体の流
れの中に逐次的に送出される請求項25記載の装置。 - 【請求項２９】前記第二の有益な薬剤が調節剤であっ
て、前記両薬剤が前記医療用液体中に投与される際、前
記第一薬剤の調節を意図するものである請求項27記載の
装置。 - 【請求項３０】前記第一薬剤は前記マトリクス内に不溶
解状態で分散され、そして前記第二薬剤は前記第一薬剤
の可溶化剤である請求項29記載の装置。 - 【請求項３１】前記第一薬剤は前記マトリクス内に不活
性形態で分散され、そして前記第二薬剤は前記第一薬剤
の活性化剤である請求項29記載の装置。 - 【請求項３２】前記第一薬剤は前記マトリクス内に活性
状態で分散され、そして前記第二薬剤は前記第一薬剤の
拮抗体である請求項29記載の装置。 - 【請求項３３】前記第一薬剤は前記マトリクス内に活性
形態で分散され、そして前記第二薬剤は前記第一薬剤の
不活性化剤である請求項29記載の装置。 - 【請求項３４】前記第一薬剤は前記マトリクス内に活性
形態で分散され、そして前記第二薬剤は前記第一薬剤と
反応する酵素または因子の抑制剤である請求項29記載の
装置。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34533489A | 1989-05-01 | 1989-05-01 | |
| US345,334 | 1989-05-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03505883A JPH03505883A (ja) | 1991-12-19 |
| JP3016096B2 true JP3016096B2 (ja) | 2000-03-06 |
Family
ID=23354626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2506224A Expired - Fee Related JP3016096B2 (ja) | 1989-05-01 | 1990-04-17 | 有益な薬剤から成る組成物および制御された溶解により該組成物を投与する方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0423289B1 (ja) |
| JP (1) | JP3016096B2 (ja) |
| AU (1) | AU634227B2 (ja) |
| CA (1) | CA2031191C (ja) |
| DE (1) | DE69004927T2 (ja) |
| WO (1) | WO1990013323A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5288489A (en) * | 1991-08-28 | 1994-02-22 | Orion Therapeutic Systems, Inc. | Fibrinolysis and fibrinogenolysis treatment |
| US5378232A (en) * | 1991-08-28 | 1995-01-03 | Orion Therapeutic Systems, Inc. | Injection/activation apparatus |
| ZA944949B (en) * | 1993-07-12 | 1995-04-05 | Smithkline Beecham Corp | Matrix-entrapped beadlet preparation |
| DE69628007T2 (de) * | 1995-06-07 | 2003-11-27 | Elan Drug Delivery Ltd., Ruddington | Verfahren zur stabilen einarbeitung von substanzen in trockene geschäumte glasmatrizen und auf diese weise hergestellte zusammensetzungen |
| DE10162959B4 (de) | 2001-12-20 | 2017-10-12 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Behälter enthaltend mindestens zwei Feststoffe und dessen Verwendung |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8101247L (sv) * | 1981-02-26 | 1982-08-27 | Haessle Ab | Lekemedelsadministrationsanordning |
| GB2107191B (en) * | 1981-07-31 | 1984-08-30 | Alza Corp | Parenteral delivery system |
| US4684528A (en) * | 1984-06-11 | 1987-08-04 | Godfrey Science & Design, Inc. | Flavor of zinc supplements for oral use |
| JP2835402B2 (ja) * | 1987-11-16 | 1998-12-14 | バクスター、インターナショナル、インコーポレイテッド | 有益な剤の投与のための微結晶性マトリックス |
| JP2821924B2 (ja) * | 1987-11-16 | 1998-11-05 | バクスター、インターナショナル、インコーポレイテッド | 血液への有益な剤の制御された投与 |
| WO1989004639A1 (en) * | 1987-11-16 | 1989-06-01 | Baxter International Inc. | Multiple bag system |
| US5030203A (en) * | 1987-11-16 | 1991-07-09 | Baxter International Inc. | Ampule for controlled administration of beneficial agent |
| JP2821925B2 (ja) * | 1987-11-16 | 1998-11-05 | バクスター、インターナショナル、インコーポレイテッド | 有益な剤の制御された投与のためのガラス状マトリックス |
-
1990
- 1990-04-17 JP JP2506224A patent/JP3016096B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-17 EP EP90906592A patent/EP0423289B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-17 CA CA002031191A patent/CA2031191C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-17 AU AU54412/90A patent/AU634227B2/en not_active Expired
- 1990-04-17 DE DE69004927T patent/DE69004927T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-17 WO PCT/US1990/002053 patent/WO1990013323A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2031191A1 (en) | 1990-11-02 |
| WO1990013323A1 (en) | 1990-11-15 |
| AU634227B2 (en) | 1993-02-18 |
| JPH03505883A (ja) | 1991-12-19 |
| AU5441290A (en) | 1990-11-29 |
| EP0423289A1 (en) | 1991-04-24 |
| DE69004927D1 (de) | 1994-01-13 |
| DE69004927T2 (de) | 1994-06-30 |
| CA2031191C (en) | 1997-03-25 |
| EP0423289B1 (en) | 1993-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5510115A (en) | Method and composition for administration of beneficial agent by controlled dissolution | |
| DK166992B1 (da) | Udleveringsemne til nulte-grads frigivelse af en aktiv bestanddel | |
| CA1295247C (en) | Sustained release capsule | |
| KR100203339B1 (ko) | 의약용 방출조절 매트릭스 | |
| US5626877A (en) | Polymer-based drug delivery system | |
| JPS6332501B2 (ja) | ||
| JPH07505360A (ja) | 持効性ペレット剤の調製方法 | |
| JPH08253411A (ja) | 軟質ゼラチン医薬製剤 | |
| HUT64851A (en) | Systems applicable for releasing variable quantity of minocycline with dosing once per day | |
| JPS5813510A (ja) | 経口投与用固体製剤 | |
| RU2329801C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая лумиракоксиб | |
| JP3016096B2 (ja) | 有益な薬剤から成る組成物および制御された溶解により該組成物を投与する方法 | |
| IL28931A (en) | Medical tablet with delayed release | |
| JP2821925B2 (ja) | 有益な剤の制御された投与のためのガラス状マトリックス | |
| JP2835402B2 (ja) | 有益な剤の投与のための微結晶性マトリックス | |
| Bankar et al. | A REVIEW ON SUSTAINED RELEASE DRUG DELIVERY SYSTEM. | |
| US20070148227A1 (en) | Physically/molecularly distributed and/or chemically bound medicaments in capsule shells | |
| KR950007097B1 (ko) | 서방성 캡슐 | |
| AU625692B2 (en) | Microcrystalline matrix for administration of beneficial agent | |
| TW200305443A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| Nandy et al. | International Journal of Medical and Biomedical Studies | |
| HK1087336B (en) | Pharmaceutical composition comprising lumiracoxib |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |