JP3065710B2 - 抗炎症剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗炎症医薬組成物におけ
るステアリドン酸の使用に関する。ステアリドン酸（Ｓ
Ａ、Ｃ１８：４ Δ６、９、１２、１５）はｎ−３系列
の多価不飽和脂肪酸である（命名はメチル基から最初の
二重結合の位置によって示す）。生物体によって利用さ
れるためには、ｎ−３系列の原点であり、かつ大部分の
摂取食物中にあるα−リノレン酸（ＡＬＡ、Ｃ１８：３
Δ９、１２、１５）は、酵素Δ６デサチュラーゼによ
り不飽和化してＳＡに代謝されねばならない。この酵素
の活性は弱く、加齢によってそして或る種の病気の後に
減少することは知られている。
るステアリドン酸の使用に関する。ステアリドン酸（Ｓ
Ａ、Ｃ１８：４ Δ６、９、１２、１５）はｎ−３系列
の多価不飽和脂肪酸である（命名はメチル基から最初の
二重結合の位置によって示す）。生物体によって利用さ
れるためには、ｎ−３系列の原点であり、かつ大部分の
摂取食物中にあるα−リノレン酸（ＡＬＡ、Ｃ１８：３
Δ９、１２、１５）は、酵素Δ６デサチュラーゼによ
り不飽和化してＳＡに代謝されねばならない。この酵素
の活性は弱く、加齢によってそして或る種の病気の後に
減少することは知られている。
【０００２】例えば、喘息のようなアレルギー型、そし
てオデキ、乾癬、湿疹のような皮膚型、又はリューマチ
型の炎症作用、および例えば嚢胞性線維症のような外
傷、ショック状態又は病変に重要な関与をする物質の中
で、ロイコトリエンは主に細胞膜から放出されるアラキ
ドン酸（ＡＡ、Ｃ２０：４ Δ５、８、１１、１４）の
リポキシゲナーゼによる酸化によって生成される。更に
詳述すると、多形核のヒト白血球はＡＡをロイコトリエ
ンに変換し、更に特別には５−リポキシゲナーゼによっ
て安定な（ＳＳ、１２Ｒ）−５，１２−ジヒドロキシ−
６，１４−シス−８，１０−トランス−エイコサテトラ
エン酸（ＬＴＢ４）に変換することは知られている。Ｌ
ＴＢ４は種々の炎症作用に主要な関与を演じている。
てオデキ、乾癬、湿疹のような皮膚型、又はリューマチ
型の炎症作用、および例えば嚢胞性線維症のような外
傷、ショック状態又は病変に重要な関与をする物質の中
で、ロイコトリエンは主に細胞膜から放出されるアラキ
ドン酸（ＡＡ、Ｃ２０：４ Δ５、８、１１、１４）の
リポキシゲナーゼによる酸化によって生成される。更に
詳述すると、多形核のヒト白血球はＡＡをロイコトリエ
ンに変換し、更に特別には５−リポキシゲナーゼによっ
て安定な（ＳＳ、１２Ｒ）−５，１２−ジヒドロキシ−
６，１４−シス−８，１０−トランス−エイコサテトラ
エン酸（ＬＴＢ４）に変換することは知られている。Ｌ
ＴＢ４は種々の炎症作用に主要な関与を演じている。
【０００３】
【従来の技術】この理由のために、５−リポキシゲナー
ゼのインヒビターを開発することによって炎症の要因を
減ずる試みが行なわれた。例えばＬｅｅ．Ｔ．Ｈ．等に
よって、「Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ」７４巻、１９
２２−１９３３頁（１９８４）に、エイコサペンタエン
酸（ＥＰＡ、Ｃ２０：５ Δ５、８、１１、１４、１
７）のようなｎ−３系列の或種の高級脂肪酸はロイコト
リエンの合成を調節することができ、かつ炎症の状態を
改善できることが記載してある。このことは又、ｎ−６
系列の脂肪酸、ジホモ−γ−リノレン酸（ＤＨＬＡ、Ｃ
２０：３ Δ８、１１、１４）についても証明された
（例えば、Ｔａｔｅ．Ｇ等による、「Ｊ．Ｒｈｅｕｍａ
ｔｏｌ」１６巻７２９−７３３頁、（１９８９年）参
照）。ＳＡはロイコトリエンの生合成を阻害する性質を
有することを本発明者は見出した。
ゼのインヒビターを開発することによって炎症の要因を
減ずる試みが行なわれた。例えばＬｅｅ．Ｔ．Ｈ．等に
よって、「Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ」７４巻、１９
２２−１９３３頁（１９８４）に、エイコサペンタエン
酸（ＥＰＡ、Ｃ２０：５ Δ５、８、１１、１４、１
７）のようなｎ−３系列の或種の高級脂肪酸はロイコト
リエンの合成を調節することができ、かつ炎症の状態を
改善できることが記載してある。このことは又、ｎ−６
系列の脂肪酸、ジホモ−γ−リノレン酸（ＤＨＬＡ、Ｃ
２０：３ Δ８、１１、１４）についても証明された
（例えば、Ｔａｔｅ．Ｇ等による、「Ｊ．Ｒｈｅｕｍａ
ｔｏｌ」１６巻７２９−７３３頁、（１９８９年）参
照）。ＳＡはロイコトリエンの生合成を阻害する性質を
有することを本発明者は見出した。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は哺乳動物の炎
症原因の疾患、更に特別にはアレルギー性疾患、皮膚疾
患、リューマチ性疾患および外症、ショック状態そして
病変から生ずる疾患の予防および治療を目的とする、医
薬組成物を調製するためにステアリドン酸、又は医薬的
に受容可能なその誘導体の使用に関する。本発明におい
て、医薬的に受容可能な誘導体は脂肪酸に相当する塩、
エステル又はアミドである。望ましい塩はアミノ酸、例
えばアルギニンの塩である。望ましいエステルは例えば
モノ、ジ、トリグリセリドおよびリン脂質である。
症原因の疾患、更に特別にはアレルギー性疾患、皮膚疾
患、リューマチ性疾患および外症、ショック状態そして
病変から生ずる疾患の予防および治療を目的とする、医
薬組成物を調製するためにステアリドン酸、又は医薬的
に受容可能なその誘導体の使用に関する。本発明におい
て、医薬的に受容可能な誘導体は脂肪酸に相当する塩、
エステル又はアミドである。望ましい塩はアミノ酸、例
えばアルギニンの塩である。望ましいエステルは例えば
モノ、ジ、トリグリセリドおよびリン脂質である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】特定の実施態様では、Ａ
Ａの酸素代謝を阻害する１つ以上の多価不飽和脂肪酸と
ＳＡは併用される。この不飽和脂肪酸はＮ３系列の５−
リポキシゲナーゼ−阻害性多価不飽和脂肪酸、例えばＥ
ＰＡ、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、Ｃ２２：６ Δ
４、７、１０、１３、１６、１９）、又はＮ−６系列の
５−リポキシゲナーゼ−阻害性多価不飽和脂肪酸、例え
ばＤＨＬＡ又はその前駆物質のγ−リノレン酸（ＧＬ
Ａ、Ｃ１８：３ Δ６、９、１２）、又は上記のような
型の脂肪酸の医薬的に受容可能な誘導体である。この併
用の好ましい実施態様はクロフサスグリ種子油由来のＧ
ＬＡおよびＳＡを本質的に含有する濃縮物、例えばＥＰ
Ａ第０３９９４１７号明細書の例１、２により調製した
濃縮物を使用する点で特徴がある。この併用の他の好ま
しい実施態様は魚油由来のＳＡ、ＥＰＡおよびＤＨＡを
本質的に含有する濃縮物、例えばＥＰＡ第０３９９４１
７号明細書の例３の第１節により調製した濃縮物を使用
する点で特徴がある。
Ａの酸素代謝を阻害する１つ以上の多価不飽和脂肪酸と
ＳＡは併用される。この不飽和脂肪酸はＮ３系列の５−
リポキシゲナーゼ−阻害性多価不飽和脂肪酸、例えばＥ
ＰＡ、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、Ｃ２２：６ Δ
４、７、１０、１３、１６、１９）、又はＮ−６系列の
５−リポキシゲナーゼ−阻害性多価不飽和脂肪酸、例え
ばＤＨＬＡ又はその前駆物質のγ−リノレン酸（ＧＬ
Ａ、Ｃ１８：３ Δ６、９、１２）、又は上記のような
型の脂肪酸の医薬的に受容可能な誘導体である。この併
用の好ましい実施態様はクロフサスグリ種子油由来のＧ
ＬＡおよびＳＡを本質的に含有する濃縮物、例えばＥＰ
Ａ第０３９９４１７号明細書の例１、２により調製した
濃縮物を使用する点で特徴がある。この併用の他の好ま
しい実施態様は魚油由来のＳＡ、ＥＰＡおよびＤＨＡを
本質的に含有する濃縮物、例えばＥＰＡ第０３９９４１
７号明細書の例３の第１節により調製した濃縮物を使用
する点で特徴がある。
【０００６】本発明により使用するＳＡ又は多価不飽和
脂肪酸又はそれ等の誘導体の混合物は酸化防止剤、例え
ばアスコルビル パルミテート、トコフェロール、レシ
チンの存在下のアスコルビン酸のような酸化防止剤の混
合物により酸化を防止するのが有利である。
脂肪酸又はそれ等の誘導体の混合物は酸化防止剤、例え
ばアスコルビル パルミテート、トコフェロール、レシ
チンの存在下のアスコルビン酸のような酸化防止剤の混
合物により酸化を防止するのが有利である。
【０００７】医薬組成物は投与方法により、例えば経口
の、腸溶性の直腸の、腸管外の又は局所の投与により種
々の方法で製剤化することができる。例えば医薬組成物
をカプセル、ゼラチン被覆をした錠剤、座薬又はシロッ
プとして製剤化することができる。腸溶性の又は腸管外
の投与のため、組成物は化学的におよび物理的に安定化
した、無加熱の無菌溶液又はエマルジョンとして製剤化
される。特殊な局所外用薬の場合、例えば、オデキ、湿
疹又は乾癬型の皮膚の炎症を治療するために、組成物を
例えば軟膏、膏薬、クリーム又はローションとして製剤
化することができる。投与量は治療する疾患の型と程度
により異なる。それは、１回の投与で又は好ましくは２
から３回に分けた投与で１日当り総量で０．０５から１
０ｇのステアリドン酸の量とすることができる。
の、腸溶性の直腸の、腸管外の又は局所の投与により種
々の方法で製剤化することができる。例えば医薬組成物
をカプセル、ゼラチン被覆をした錠剤、座薬又はシロッ
プとして製剤化することができる。腸溶性の又は腸管外
の投与のため、組成物は化学的におよび物理的に安定化
した、無加熱の無菌溶液又はエマルジョンとして製剤化
される。特殊な局所外用薬の場合、例えば、オデキ、湿
疹又は乾癬型の皮膚の炎症を治療するために、組成物を
例えば軟膏、膏薬、クリーム又はローションとして製剤
化することができる。投与量は治療する疾患の型と程度
により異なる。それは、１回の投与で又は好ましくは２
から３回に分けた投与で１日当り総量で０．０５から１
０ｇのステアリドン酸の量とすることができる。
【０００８】
【実施例】次例により本発明を更に具体的に説明する。
例中、部および％は特に断わらない限り、重量基準とす
る。
例中、部および％は特に断わらない限り、重量基準とす
る。
【０００９】例 １ ロイコトリエンの生合成に及ぼすＳＡの効果 ロイコトリエンの生合成に及ぼすＳＡの効果を研究する
ため、分離したヒト白血球をＳＡと共に温置し、ＥＰＡ
およびＤＨＬＡとの比較のために、ＡＡに５−リポキシ
ゲナーゼを作用させて得た代謝生成物を二次元薄層クロ
マトグラフィ（ＴＬＣ）により同定し、高性能液体クロ
マトグラフィ（ＨＰＬＣ）により定量的分析する。ＡＡ
とＳＡの代謝を追求するため、Ｃ1の位置にＣ14で識別
したこれ等の脂肪酸で若干の実験を行なった。
ため、分離したヒト白血球をＳＡと共に温置し、ＥＰＡ
およびＤＨＬＡとの比較のために、ＡＡに５−リポキシ
ゲナーゼを作用させて得た代謝生成物を二次元薄層クロ
マトグラフィ（ＴＬＣ）により同定し、高性能液体クロ
マトグラフィ（ＨＰＬＣ）により定量的分析する。ＡＡ
とＳＡの代謝を追求するため、Ｃ1の位置にＣ14で識別
したこれ等の脂肪酸で若干の実験を行なった。
【００１０】１．実験条件 １．１ 細胞サスペンションの調製 献血前少くとも１０日間薬剤を使用していない正常な献
血者の血液を、抗凝血物質としてクエン酸、クエン酸三
ナトリウムおよびデキストロースの混合物に入れた。２
００Ｇで１５分間遠心分離した後、血小板の多い血漿を
除去し、残留する血液画分を改修し、３％のデキストラ
ン２５０と０．９％の食塩を含有する水溶液の０．５容
量をそれに加えた。赤血球は環境温度で約９０分間放置
して沈降させ、その後上澄液を回収し、８０Ｇで１５分
間遠心分離する。得た沈降物は約２×１０6 の細胞に相
当し、次に１mlの蒸留水で１５秒間、再懸濁し、その後
１mlの２倍濃縮のＴｙｒｏｄｅ／ＨＥＰＥ溶液を添加し
て再び等モル濃度とする。次にサスペンションを６０Ｇ
で１０分遠心分離し、白血球の沈降物を回収し、ついで
２mM（ミリモル／リットル）のカルシウムを含有するＴ
ｙｒｏｄｅ／ＨＥＰＥＳ溶液で再懸濁する。白血球をイ
オン泳動性カルシウムＡ２３１８７（１μＭ）、ＡＡ
（２０μＭ）で３７℃、１０分間刺激した後、それ等を
下記に示す量の脂肪酸（任意にＳＡ又はＡＡの１位にＣ
１４で標識をした）により３７℃で３０分間温置する。
２ナノモルの１３−ヒドロキシオクタデカジエン酸（１
３−ＨＯＤＥ）（リノレン酸に大豆リポキシゲナーゼを
作用させて得る）および２ナノモルのプロスタグランジ
ンＢ2 （ＰＧＢ２）を含有するエタノールで、サスペン
ションの量に比し３倍の容量のエタノールにより、培養
を終結させる。脂質はサスペンションの容量の６倍量の
クロロホルムで（エタノール無し）抽出する。１３−Ｈ
ＯＤＥおよびＰＧＢ２は定量分析の標準として使用す
る。
血者の血液を、抗凝血物質としてクエン酸、クエン酸三
ナトリウムおよびデキストロースの混合物に入れた。２
００Ｇで１５分間遠心分離した後、血小板の多い血漿を
除去し、残留する血液画分を改修し、３％のデキストラ
ン２５０と０．９％の食塩を含有する水溶液の０．５容
量をそれに加えた。赤血球は環境温度で約９０分間放置
して沈降させ、その後上澄液を回収し、８０Ｇで１５分
間遠心分離する。得た沈降物は約２×１０6 の細胞に相
当し、次に１mlの蒸留水で１５秒間、再懸濁し、その後
１mlの２倍濃縮のＴｙｒｏｄｅ／ＨＥＰＥ溶液を添加し
て再び等モル濃度とする。次にサスペンションを６０Ｇ
で１０分遠心分離し、白血球の沈降物を回収し、ついで
２mM（ミリモル／リットル）のカルシウムを含有するＴ
ｙｒｏｄｅ／ＨＥＰＥＳ溶液で再懸濁する。白血球をイ
オン泳動性カルシウムＡ２３１８７（１μＭ）、ＡＡ
（２０μＭ）で３７℃、１０分間刺激した後、それ等を
下記に示す量の脂肪酸（任意にＳＡ又はＡＡの１位にＣ
１４で標識をした）により３７℃で３０分間温置する。
２ナノモルの１３−ヒドロキシオクタデカジエン酸（１
３−ＨＯＤＥ）（リノレン酸に大豆リポキシゲナーゼを
作用させて得る）および２ナノモルのプロスタグランジ
ンＢ2 （ＰＧＢ２）を含有するエタノールで、サスペン
ションの量に比し３倍の容量のエタノールにより、培養
を終結させる。脂質はサスペンションの容量の６倍量の
クロロホルムで（エタノール無し）抽出する。１３−Ｈ
ＯＤＥおよびＰＧＢ２は定量分析の標準として使用す
る。
【００１１】１．２ モノヒドロキシル化脂肪酸の分析 抽出した脂質をシリカゲルＧのプレートで二次元薄層ク
ロマトグラフィーにより分離する。モノヒドロキシル化
脂肪酸を第１次元でヘキサン、ジエチルエーテルおよび
氷酢酸の５９：４０：１の容量比の溶媒混合物により展
開し、ジヒドロキシル化脂肪酸はプレートの初めに残留
する。放射能検出器で識別したこれ等のモノヒドロキシ
ル化脂肪酸を検出し、１３−ＨＯＤＥと共にプレートか
ら回収し、ジエチルエーテルで抽出し、ついで窒素下で
溶媒を蒸発させた後、逆相ＨＰＬＣによりメタノールと
pH３の酢酸水の７３：２７の容量比の溶離溶媒混合物で
分離する。それ等を波長２３４nmのＵＶ分光法により検
出し、１３ＨＯＤＥ標準品との比較によりそれ等全てが
３×１０4 Ｍ-1cm-1の同一の比吸収係数を有するという
仮説を基礎として定量化する。
ロマトグラフィーにより分離する。モノヒドロキシル化
脂肪酸を第１次元でヘキサン、ジエチルエーテルおよび
氷酢酸の５９：４０：１の容量比の溶媒混合物により展
開し、ジヒドロキシル化脂肪酸はプレートの初めに残留
する。放射能検出器で識別したこれ等のモノヒドロキシ
ル化脂肪酸を検出し、１３−ＨＯＤＥと共にプレートか
ら回収し、ジエチルエーテルで抽出し、ついで窒素下で
溶媒を蒸発させた後、逆相ＨＰＬＣによりメタノールと
pH３の酢酸水の７３：２７の容量比の溶離溶媒混合物で
分離する。それ等を波長２３４nmのＵＶ分光法により検
出し、１３ＨＯＤＥ標準品との比較によりそれ等全てが
３×１０4 Ｍ-1cm-1の同一の比吸収係数を有するという
仮説を基礎として定量化する。
【００１２】１．３ ジヒドロキシル化脂肪酸の分析 プレートの初めの部分に残留するジヒドロキシル化脂肪
酸は第二次元で、ヘキサン、ジエチルエーテルおよび氷
酢酸の２５：７４：１の容量比の溶媒混合物を使用し
て、一次元と垂直に展開する。それ等の検出、回収、抽
出、分離および定量分析は上記に記載したと同様な方法
で行ない、但しＨＰＬＣに使用する溶離溶媒混合物はメ
タノールおよびpH３の酢酸水溶液の６６：３４の容量比
の混合物である。ＰＧＢ２は、それ等のそれぞれの最高
ＵＶ吸収によるジヒドロキシル化脂肪酸の定量値の標準
として使用する（波長２７０nm，ＰＧＢ２およびジヒド
ロキシ誘導体の吸光はそれぞれ２．８×１０4 および５
×１０4 Ｍ-1cm-1）。
酸は第二次元で、ヘキサン、ジエチルエーテルおよび氷
酢酸の２５：７４：１の容量比の溶媒混合物を使用し
て、一次元と垂直に展開する。それ等の検出、回収、抽
出、分離および定量分析は上記に記載したと同様な方法
で行ない、但しＨＰＬＣに使用する溶離溶媒混合物はメ
タノールおよびpH３の酢酸水溶液の６６：３４の容量比
の混合物である。ＰＧＢ２は、それ等のそれぞれの最高
ＵＶ吸収によるジヒドロキシル化脂肪酸の定量値の標準
として使用する（波長２７０nm，ＰＧＢ２およびジヒド
ロキシ誘導体の吸光はそれぞれ２．８×１０4 および５
×１０4 Ｍ-1cm-1）。
【００１３】２．結 果 アラキドン酸（ＡＡ）（シグマ・ケミカル・カンパニ
ィ，セントルイス、Ｍｏ．／米国）は対照として使用す
る。即ち白血球は他の脂肪酸と培養しない。白血球で培
養した脂肪酸は、ＥＰＡ第０３９９４１７号明細書に従
ってクロフサスグリ種子油の精製した形態の油から得た
ステアリドン酸（ＳＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰ
Ａ）（シグマ・ケミカル・カンパニィ）およびジホモ−
γ−リノレン酸（ＤＨＬＡ）（シグマ・ケミカル・カン
パニィ）である。５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸
（５−ＨＥＴＥ）（ケーマンケミカル Ａｎｎ Ａｒｂ
ｏｒ Ｍｉ．／米国）、最高波長（λmax ）：２３４n
m、保持時間（Ｒｔ）：４２，６９分，５Ｓ，１２Ｓ
〔Ｅ，Ｚ，Ｅ，Ｚ〕−ジヒドロキシエイコサテトラエン
酸（ｄｉ−ＨＥＴＥ）（Ｍ．Ｇｕｉｃｈａｒｄａｎｔ等
による、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．」２５６巻、８７９−
８８３頁、１９８８年）、λmax ：２５９、２６８およ
び２７９nm、Ｒｔ：２９．９６分、５Ｓ，１２Ｒ〔Ｚ，
Ｅ，Ｅ，Ｚ〕−５，１２−ジヒドロキシ−６，１４−シ
ス−８，１０−トランス−エイコサテトラエン酸（ＬＴ
Ｂ４）（ケーマンケミカル）、λmax ：２６１、２７１
および２８２nm、ＲＴ：２７．４６分、ＬＴＢ４のＡ異
性体、５Ｓ，１２Ｒ〔Ｅ，Ｅ，Ｅ，Ｚ〕−ＬＴＢ４
（Ｍ，Ｇｕｉｃｈａｒｄａｎｔ等、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｊ．」、２５６巻、８７９−８８３頁、１９８８年）、
Ｒｔ：２１．４６分およびＬＴＢ４のＢ異性体、５Ｓ，
１２Ｓ〔Ｅ，Ｅ，Ｅ，Ｚ〕−ＬＴＢ４（Ｍ．Ｇｕｉｃｈ
ａｒｄａｎｔ等、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．」、２５６
巻、８７９−８８３頁、１９８８年）、ＲＴ：２４．２
７分。得た代謝量はピコモル／１０8 白血球で示し、ｎ
分析の５つの実験の平均で表わす。有意の程度Ｐは対照
に関する試験ｔによって決定する。結果を次表に示す。
ィ，セントルイス、Ｍｏ．／米国）は対照として使用す
る。即ち白血球は他の脂肪酸と培養しない。白血球で培
養した脂肪酸は、ＥＰＡ第０３９９４１７号明細書に従
ってクロフサスグリ種子油の精製した形態の油から得た
ステアリドン酸（ＳＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰ
Ａ）（シグマ・ケミカル・カンパニィ）およびジホモ−
γ−リノレン酸（ＤＨＬＡ）（シグマ・ケミカル・カン
パニィ）である。５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸
（５−ＨＥＴＥ）（ケーマンケミカル Ａｎｎ Ａｒｂ
ｏｒ Ｍｉ．／米国）、最高波長（λmax ）：２３４n
m、保持時間（Ｒｔ）：４２，６９分，５Ｓ，１２Ｓ
〔Ｅ，Ｚ，Ｅ，Ｚ〕−ジヒドロキシエイコサテトラエン
酸（ｄｉ−ＨＥＴＥ）（Ｍ．Ｇｕｉｃｈａｒｄａｎｔ等
による、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．」２５６巻、８７９−
８８３頁、１９８８年）、λmax ：２５９、２６８およ
び２７９nm、Ｒｔ：２９．９６分、５Ｓ，１２Ｒ〔Ｚ，
Ｅ，Ｅ，Ｚ〕−５，１２−ジヒドロキシ−６，１４−シ
ス−８，１０−トランス−エイコサテトラエン酸（ＬＴ
Ｂ４）（ケーマンケミカル）、λmax ：２６１、２７１
および２８２nm、ＲＴ：２７．４６分、ＬＴＢ４のＡ異
性体、５Ｓ，１２Ｒ〔Ｅ，Ｅ，Ｅ，Ｚ〕−ＬＴＢ４
（Ｍ，Ｇｕｉｃｈａｒｄａｎｔ等、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｊ．」、２５６巻、８７９−８８３頁、１９８８年）、
Ｒｔ：２１．４６分およびＬＴＢ４のＢ異性体、５Ｓ，
１２Ｓ〔Ｅ，Ｅ，Ｅ，Ｚ〕−ＬＴＢ４（Ｍ．Ｇｕｉｃｈ
ａｒｄａｎｔ等、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．」、２５６
巻、８７９−８８３頁、１９８８年）、ＲＴ：２４．２
７分。得た代謝量はピコモル／１０8 白血球で示し、ｎ
分析の５つの実験の平均で表わす。有意の程度Ｐは対照
に関する試験ｔによって決定する。結果を次表に示す。
【００１４】
【表１】
【００１５】ＳＡ、ｎ−３系列の多価不飽和脂肪酸はヒ
ト白血球の５−リポキシゲナーゼによりロイコトリエン
になるＡＡの代謝に効果を有することを上記の結果はは
っきりと示している。それは５−ＨＥＴＥおよびＤ１−
ＨＥＴＥの生成を約２５％まで、そしてＢ４ロイコトリ
エンの生成を約５０％迄、即ち同一濃度（２０μｍ）の
ｎ−３系列の多価不飽和脂肪酸であるＥＰＡに匹敵し得
る水準まで減ずる。然し、その活性はジホモ−γ−リノ
レン酸、Ｎ−６系列の多価不飽和脂肪酸の活性ほど強く
無く、それは同じ濃度（２０μｍ）でＢ４ロイコトリエ
ンの生成を約８０％迄、そして５−ＨＥＴＥの生成を約
４０％まで阻害する。その効果は又、そのヒドロキシル
化代謝生成物のどれかに起因することができ、それは標
識したＳＡから検出された。
ト白血球の５−リポキシゲナーゼによりロイコトリエン
になるＡＡの代謝に効果を有することを上記の結果はは
っきりと示している。それは５−ＨＥＴＥおよびＤ１−
ＨＥＴＥの生成を約２５％まで、そしてＢ４ロイコトリ
エンの生成を約５０％迄、即ち同一濃度（２０μｍ）の
ｎ−３系列の多価不飽和脂肪酸であるＥＰＡに匹敵し得
る水準まで減ずる。然し、その活性はジホモ−γ−リノ
レン酸、Ｎ−６系列の多価不飽和脂肪酸の活性ほど強く
無く、それは同じ濃度（２０μｍ）でＢ４ロイコトリエ
ンの生成を約８０％迄、そして５−ＨＥＴＥの生成を約
４０％まで阻害する。その効果は又、そのヒドロキシル
化代謝生成物のどれかに起因することができ、それは標
識したＳＡから検出された。
【００１６】例２から５ ２．クロフサスグリ種子油から得た２５０mgのＳＡを含
有する、経口投与用のゼラチンカプセルを調製する。 ３．魚油から得た２５０mgのＳＡを含有する、経口投与
用のゼラチンカプセルを調製する。 ４．８０％のＧＬＡおよびクロフサスグリ種子油から得
た１５％のＳＡを含有する脂肪酸混合物の５００mgを含
有する経口投与用のゼラチンカプセルを調製する。 ５．１６％ＳＡ、３５％ＥＰＡおよび魚油由来の３９％
ＤＨＡを含有する脂肪酸混合物の５００mgを含有する経
口投与用のゼラチンカプセルを調製する。
有する、経口投与用のゼラチンカプセルを調製する。 ３．魚油から得た２５０mgのＳＡを含有する、経口投与
用のゼラチンカプセルを調製する。 ４．８０％のＧＬＡおよびクロフサスグリ種子油から得
た１５％のＳＡを含有する脂肪酸混合物の５００mgを含
有する経口投与用のゼラチンカプセルを調製する。 ５．１６％ＳＡ、３５％ＥＰＡおよび魚油由来の３９％
ＤＨＡを含有する脂肪酸混合物の５００mgを含有する経
口投与用のゼラチンカプセルを調製する。
【００１７】例６から９ 局所用である次の組成物を調製する。 ６．撥水性膏薬 ％ ＳＡ ５ 微粉状ポリエチレン １０ ミリスチン酸イソプロピル ８５ ７．撥水性軟膏 ％ ＳＡ １ カプリン酸、カプリル酸およびステアリン酸のトリグリセリド ４０ カプリン酸およびカプリル酸のトリグリセリド ３０ ワセリン ２０ ワセリン油 ９ ８．クリーム ％ ＳＡ ０．５ セチルアルコール、２０モルのエチレンオキシドを エトキシ化したセチルアルコール、モノステアリン 酸グリセロール ６ カプリン酸およびカプリル酸のトリグリセリド １５ プロピレングリコール １０ 水 ６８．５ ９．ローション ％ ＳＡ ０．１ エタノール ５０ プロピレングリコール ４９．９ 上記の例６から９の組成物を調製し、光の入らない不活
性雰囲気中に貯蔵する。
性雰囲気中に貯蔵する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/202 A61K 35/60 A61K 35/78 A61P 29/00 A61P 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】 少なくとも1種の多価不飽和脂肪酸を含
有し、アラキドン酸の５−リポキシゲナーゼによる酸化
を阻害することにより哺乳動物の炎症原因の疾患を予防
し治療するための医療組成物（γ−リノレン酸および高
級ｎ−６系列酸およびステアリドン酸および高級ｎ−３
系列酸から選ばれた必須脂肪酸の有効量が該必須脂肪酸
基準で３ｗｔ．％以上の量で存在するビタミンＥと局所
用製剤において組合される、炎症性要素を有する皮膚疾
患を治療するための組成物を除く）の製造方法であっ
て、ステアリドン酸又はその医療的に受容可能な誘導体
を使用する、上記方法。 - 【請求項２】 前記炎症原因が、ロイコトリエン及びヒ
ドロキシエイコサテトラエン酸の生合成を含む、請求項
１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記組成物が、さらに、アラキドン酸の
酸素代謝の阻害剤である１種以上の多価不飽和脂肪酸又
はそのような多価不飽和脂肪酸の医療的に受容可能な１
種以上の誘導体を含有する、請求項１又は２に記載の方
法。 - 【請求項４】 前記組成物が、さらに、エイコサペンタ
エン酸及び（又は）ドコサヘキサエン酸を含有する、請
求項３に記載の方法。 - 【請求項５】 前記組成物が、さらに、γ−リノレン酸
及び（又は）ジホモ−γ−リノレン酸を含有する、請求
項３に記載の方法。 - 【請求項６】 クロフサスグリ種子油又は魚油が強化さ
れた濃縮剤の形態における、請求項３に記載の方法。 - 【請求項７】 経口、直腸、腸溶性又は腸管外投与に適
する形態における、請求項１から６のいずれか１項に記
載の方法。 - 【請求項８】 局所性投与に適する形態における、請求
項１から６のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項９】 １日あたりの投与量０．０５から１０ｇ
のステアリドン酸又はその医療的に受容可能な誘導体を
供する形態における、請求項１に記載の方法。
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