JP3077366B2 - ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの製造方法 - Google Patents
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】本発明は、（±）−２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプテ−５−エン−３−オン（Ｉ）の製
造方法に関する。
［２．２．１］ヘプテ−５−エン−３−オン（Ｉ）の製
造方法に関する。
【０００２】
【化１】
【０００３】２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−
５−エン−３−オンは二環式ラクタムであって、炭素環
式ヌクレオシド類似体を合成する原料として使用されて
いる〔Ｓ．ＤａｌｕｇｅおよびＲ．Ｖｉｎｃｅ，Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，２３１１頁（１９７８）〕。
そのようなヌクレオシド類似体は、その抗ウイルスおよ
び化学療法特性のために有望な制癌剤として重要であ
る。 ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エ
ン−３−オンの既知の合成方法は１，３−シクロペンタ
ジエンから出発するが、この物質からクロロスルホニル
イソシアネートにより１，２−付加で二環式Ｎ−クロロ
スルホニル−β−ラクタムを形成し、これを相当する
１，４−付加生成物に変換し、Ｎ−クロロスルホニル基
の加水分解により低収量（２７．５％）で目的とする化
合物を得ている〔Ｊ．Ｒ．ＭａｌｐａｓｓおよびＮ．
Ｊ．Ｔｗｅｄｄｌｅ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．パーキン
Ｉ、１９７７、８７４頁〕。 もう一つの既知の合成方
法は、シアン化ｐ−トルエンスルホニルによるシクロペ
ンタジエンのディールス−アルダー反応に基づいてい
る。ここでは先ずトシル−アザノルボルナジエンが生
じ、これを酸またはアルカリで加水分解することにより
目的化合物に変換している〔Ｊ．Ｃ．Ｊａｇｔおよび
Ａ．Ｍ．ｖａｎ Ｌａｒｓｅｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．３９、５６４頁（１９７４）、Ｓ．Ｄａｌｕｇｅお
よびＲ．Ｖｉｎｃｅ、上記文献〕。 この方法の欠点
は、シアン化ｐ−トルエンスルホニルの爆発性、および
副生成物のｐ−トリルスルフィニル−ｐ−トリルスルホ
ンに対する生成物の量的比率が好ましくないことであ
る。 その上、シクロペンタジエンを大過剰量で使用
し、これを加水分解前に蒸留分離しなければならない。
５−エン−３−オンは二環式ラクタムであって、炭素環
式ヌクレオシド類似体を合成する原料として使用されて
いる〔Ｓ．ＤａｌｕｇｅおよびＲ．Ｖｉｎｃｅ，Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，２３１１頁（１９７８）〕。
そのようなヌクレオシド類似体は、その抗ウイルスおよ
び化学療法特性のために有望な制癌剤として重要であ
る。 ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エ
ン−３−オンの既知の合成方法は１，３−シクロペンタ
ジエンから出発するが、この物質からクロロスルホニル
イソシアネートにより１，２−付加で二環式Ｎ−クロロ
スルホニル−β−ラクタムを形成し、これを相当する
１，４−付加生成物に変換し、Ｎ−クロロスルホニル基
の加水分解により低収量（２７．５％）で目的とする化
合物を得ている〔Ｊ．Ｒ．ＭａｌｐａｓｓおよびＮ．
Ｊ．Ｔｗｅｄｄｌｅ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．パーキン
Ｉ、１９７７、８７４頁〕。 もう一つの既知の合成方
法は、シアン化ｐ−トルエンスルホニルによるシクロペ
ンタジエンのディールス−アルダー反応に基づいてい
る。ここでは先ずトシル−アザノルボルナジエンが生
じ、これを酸またはアルカリで加水分解することにより
目的化合物に変換している〔Ｊ．Ｃ．Ｊａｇｔおよび
Ａ．Ｍ．ｖａｎ Ｌａｒｓｅｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．３９、５６４頁（１９７４）、Ｓ．Ｄａｌｕｇｅお
よびＲ．Ｖｉｎｃｅ、上記文献〕。 この方法の欠点
は、シアン化ｐ−トルエンスルホニルの爆発性、および
副生成物のｐ−トリルスルフィニル−ｐ−トリルスルホ
ンに対する生成物の量的比率が好ましくないことであ
る。 その上、シクロペンタジエンを大過剰量で使用
し、これを加水分解前に蒸留分離しなければならない。
【０００４】本発明の課題は、価格的に有利な抽出物か
ら出発し、簡単な方法で、大量の廃棄物を生じることな
く、良好な収量で望ましい生成物が得られるような、２
−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−
オンの製造方法を提供することである。 この課題は、
請求項１の方法により解決される。
ら出発し、簡単な方法で、大量の廃棄物を生じることな
く、良好な収量で望ましい生成物が得られるような、２
−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−
オンの製造方法を提供することである。 この課題は、
請求項１の方法により解決される。
【０００５】シクロペンタジエンは、化学量論的な量ま
たは僅かに過剰な量で、シアン化メタンスルホニルによ
り、順調に相当するディールス−アルダー付加物である
３−メタンスルホニル−２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタ−２，５−ジエン（ＩＩ）
たは僅かに過剰な量で、シアン化メタンスルホニルによ
り、順調に相当するディールス−アルダー付加物である
３−メタンスルホニル−２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタ−２，５−ジエン（ＩＩ）
【０００６】
【化２】
【０００７】に変換され、この物質は２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンに容易に加
水分解できることがわかった。 シアン化メタンスルホ
ニルは既知の方法により塩化メタンスルホニルまたはメ
タンスルフィン酸ナトリウムから製造できる（Ｍ．Ｓ．
Ａ．ブリイランド、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．、Ｃｏｌｌ．
Ｖｏｌ．ＶＩ、７２７〜７３０頁）。
［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンに容易に加
水分解できることがわかった。 シアン化メタンスルホ
ニルは既知の方法により塩化メタンスルホニルまたはメ
タンスルフィン酸ナトリウムから製造できる（Ｍ．Ｓ．
Ａ．ブリイランド、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．、Ｃｏｌｌ．
Ｖｏｌ．ＶＩ、７２７〜７３０頁）。
【０００８】ディールス−アルダー付加物の加水分解
は、酸触媒または塩基触媒の存在下で行なうことができ
るが、好ましくは触媒として酸を使用する。 とくに好
ましいのはカルボン酸、たとえば低級脂肪族カルボン
酸、とくに酢酸である。
は、酸触媒または塩基触媒の存在下で行なうことができ
るが、好ましくは触媒として酸を使用する。 とくに好
ましいのはカルボン酸、たとえば低級脂肪族カルボン
酸、とくに酢酸である。
【０００９】ディールス−アルダー反応は、好ましくは
溶剤中で、−５０〜＋１００℃の温度で行なう。 特に
好ましい反応温度は−２０〜＋４０℃である。 溶剤と
しては、基本的には、それ自体が反応相手またはディー
ルス−アルダー付加物と反応しない、すべての溶剤を使
用できる。 好ましくは、ハロゲン化した脂肪族または
芳香族炭化水素、たとえばジクロロメタン、１，２−ジ
クロロエタン、クロロベンゼン、芳香族炭化水素、たと
えばベンゼン、トルエン、キシレン、あるいは非環式ま
たは環式エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテ
ル、テトラヒドロフランからなるグループから選択され
た溶剤を使用する。 とくに好ましいのは、ジクロロメ
タンである。 しかし、シクロペンタジエンを過剰に使
用して、それ自体を溶剤として使用することもできる。
溶剤中で、−５０〜＋１００℃の温度で行なう。 特に
好ましい反応温度は−２０〜＋４０℃である。 溶剤と
しては、基本的には、それ自体が反応相手またはディー
ルス−アルダー付加物と反応しない、すべての溶剤を使
用できる。 好ましくは、ハロゲン化した脂肪族または
芳香族炭化水素、たとえばジクロロメタン、１，２−ジ
クロロエタン、クロロベンゼン、芳香族炭化水素、たと
えばベンゼン、トルエン、キシレン、あるいは非環式ま
たは環式エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテ
ル、テトラヒドロフランからなるグループから選択され
た溶剤を使用する。 とくに好ましいのは、ジクロロメ
タンである。 しかし、シクロペンタジエンを過剰に使
用して、それ自体を溶剤として使用することもできる。
【００１０】ディールス−アルダー付加物である３−メ
タンスルホニル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タ−２，５−ジエンは通常の方法で分離し、必要であれ
ば注意深く精製することもできるが、その安定性が低い
ために、分離せずに、加水分解に直接投入するのが好ま
しい。
タンスルホニル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タ−２，５−ジエンは通常の方法で分離し、必要であれ
ば注意深く精製することもできるが、その安定性が低い
ために、分離せずに、加水分解に直接投入するのが好ま
しい。
【００１１】下記の実施例により本発明にしたがう方法
の実施を説明する。
の実施を説明する。
【００１２】
【実施例１】（±）−３−メタンスルホニル−２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン １０．５１ｇのシアン化メタンスルホニル（１００ミリ
モル）を３０ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液に、
−２０℃で５分間以内に、７．９３ｇのシクロペンタジ
エン（１２０ミリモル）を加えた。 この無色の溶液を
室温で２時間撹拌し、続いて溶剤を留去したところ、デ
ィールス−アルダー付加物が黄色固体として残った。
［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン １０．５１ｇのシアン化メタンスルホニル（１００ミリ
モル）を３０ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液に、
−２０℃で５分間以内に、７．９３ｇのシクロペンタジ
エン（１２０ミリモル）を加えた。 この無色の溶液を
室温で２時間撹拌し、続いて溶剤を留去したところ、デ
ィールス−アルダー付加物が黄色固体として残った。
【００１３】融点 ５２〜５３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ ２．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ） ２．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ） ３．１５（ｓ，３Ｈ） ４．４５（ｍ，１Ｈ） ５．４７（ｍ，１Ｈ） ６．８９（ｍ，２Ｈ）
【００１４】
【実施例２】（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−
エン−３−オン ３．６１ｇのシアン化メタンスルホニル（９７％、３
３．３ミリモル）を３０ｍｌのジクロロメタンに溶解し
た溶液に、５分間以内に、２．５５ｇのシクロペンタジ
エン（３８．６ミリモル）を１０ｍｌのジクロロメタン
に溶解させて−２０℃に冷却した溶液を加えた。 その
際、反応温度は１７〜２２℃の間で変動した。 この無
色の溶液を室温で２時間撹拌し、続いて６ｍｌの酢酸を
加えた。１分間以内に６０ｍｌの水を加え、この混合物
を３０％の苛性ソーダで中和させた（ｐＨ約８）。 こ
れらの相を分離し、水相を各２５ｍｌのジクロロメタン
で３回抽出した。 有機相を一つに合わせ、ＭｇＳＯ4
で除湿し、濾過し、濃縮乾燥させた。 ３０℃／３００
ミリバールで無色の固体残留物が得られた。
エン−３−オン ３．６１ｇのシアン化メタンスルホニル（９７％、３
３．３ミリモル）を３０ｍｌのジクロロメタンに溶解し
た溶液に、５分間以内に、２．５５ｇのシクロペンタジ
エン（３８．６ミリモル）を１０ｍｌのジクロロメタン
に溶解させて−２０℃に冷却した溶液を加えた。 その
際、反応温度は１７〜２２℃の間で変動した。 この無
色の溶液を室温で２時間撹拌し、続いて６ｍｌの酢酸を
加えた。１分間以内に６０ｍｌの水を加え、この混合物
を３０％の苛性ソーダで中和させた（ｐＨ約８）。 こ
れらの相を分離し、水相を各２５ｍｌのジクロロメタン
で３回抽出した。 有機相を一つに合わせ、ＭｇＳＯ4
で除湿し、濾過し、濃縮乾燥させた。 ３０℃／３００
ミリバールで無色の固体残留物が得られた。
【００１５】収量： ２．５４ｇ、シアン化メタンスル
ホニルに対して理論値の７０％に相当 純度（ＧＣ）： 約１００％ 融点 ５０〜５３℃
ホニルに対して理論値の７０％に相当 純度（ＧＣ）： 約１００％ 融点 ５０〜５３℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/52 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】 ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト
−５−エン−３−オンの製造方法において、１，３−シ
クロペンタジエンをシアン化メタンスルホニルを用いた
ディールス−アルダー反応により３−メタンスルホニル
−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−
ジエンに変換し、続いて２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプテ−５−エン−３−オンに加水分解することを
特徴とする方法。 - 【請求項２】 加水分解を酸の存在下に行なうことを特
徴とする請求項１の方法。 - 【請求項３】 酸としてカルボン酸を使用することを特
徴とする請求項２の方法。 - 【請求項４】 カルボン酸として酢酸を使用することを
特徴とする請求項３の方法。 - 【請求項５】 ディールス−アルダー反応を、溶剤中
で、−５０〜＋１００℃の温度で行なうことを特徴とす
る請求項１〜４のいずれかの方法。 - 【請求項６】 ディールス−アルダー反応を、−２０〜
＋４０℃の温度で行なうことを特徴とする請求項５の方
法。 - 【請求項７】 溶剤として、ハロゲン化した脂肪族もし
くは芳香族の炭化水素、芳香族炭化水素、または非環式
または環式のエーテルを使用することを特徴とする請求
項５または６の方法。 - 【請求項８】 溶剤としてジクロロメタンを使用するこ
とを特徴とする請求項７の方法。 - 【請求項９】 ３−メタンスルホニル−２−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエンを前以て分離
することなく加水分解することを特徴とする請求項１〜
８のいずれかの方法。 - 【請求項１０】 （±）−３−メタンスルホニル−２−
アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン
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