JP3092946B2 - ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤 - Google Patents

ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 黄体化ホルモン放出ホルモン（LHRH）とも称されるゴ
ナドトロピン放出ホルモン（GnRH）は、ヒトの生殖にお
いて重要な役割を果たすデカペプチドである。該ホルモ
ンは、視床下部から放出され、下垂体に作用して黄体化
ホルモン（LH）及び卵胞刺激ホルモン（FSH）の生合成
及び分泌を刺激する。下垂体から放出されるLHは、主と
して男性及び女性の性腺ステロイド産生の調節に関与
し、FSHは、男性の精子形成や女性の卵胞の発育を調節
する。GnRH作用剤及び拮抗剤はLH/FSH放出の阻害を必要
とする特定の症状の治療に有効であることが証明されて
いる。特に、GnRHを用いた療法は、子宮内膜症、子宮平
滑筋腫、多のう胞性卵巣疾患、思春期早発症及び数種の
性腺ステロイド依存性腫瘍形成、特に、前立腺ガン、乳
ガン及び卵巣ガンの治療に有効であることが証明されて
いる。GnRH作用剤及び拮抗剤は、種々の補助授精法（as
sisted fertilization techniques）にも利用されてお
り、男性及び女性の潜在的避妊薬として検討されてい
る。さらに、GnRH作用剤及び拮抗剤は、下垂体性腺刺激
ホルモン分泌腺腫、睡眠無呼吸症候群のような睡眠障
害、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形
成、（男性型）多毛症の治療や、成長ホルモン欠損児の
成長ホルモン療法の佐剤として、またネズミ型狼ろうの
治療にも有効であり得ることが示された。本発明の化合
物は、ビスホスホネート（ビスホスホン酸）や、成長ホ
ルモン分泌促進剤（例えば、MK−0677）のような他の薬
剤と組み合わせて、カルシウム、リン及び骨代謝障害の
治療及び予防、特に、GnRH拮抗剤を用いた療法中の骨欠
損（bone loss）の予防に用い得、また、エストロゲン
剤、プロゲステロン剤、抗エストロゲン剤、抗プロゲス
チン剤及び／又はアンドロゲン剤と組み合わせて、GnRH
拮抗剤を用いた療法中の骨欠損や体熱感のような性機能
低下症状の予防又は治療に用いることもできる。
さらに、本発明の化合物は、フィナステライド（fina
steride）又はエプリステライド（epristeride）のよう
な５α−レダクターゼ２阻害剤;WO93/23420号及びWO95/
11254号に開示されている4,7β−ジメチル−４−アザ−
５α−コレスタン−３−オン、３−オキソ−４−アザ−
4,7β−ジメチル−16β−（４−クロロフェノキシ）−
５α−アンドロスタン及び３−オキソ−４−アザ−4,7
β−ジメチル−16β−（フェノキシ）−５α−アンドロ
スタンのような５α−レダクターゼ１阻害剤;WO95/0792
7号に開示されている３−オキソ−４−アザ−17β−
（2,5−トリフルオロメチルフェニル−カルバモイル）
−５α−アンドロスタンのような５α−レダクターゼ１
及び５α−レダクターゼ２の二重阻害剤；フルタミド、
カソデックス（casodex）及び酢酸シプロテロンのよう
な抗アンドロゲン剤や、プラゾシン、テラゾシン、ドキ
サゾシン（doxazosin）、タムスロシン（tamsulosin）
及びアルフゾシン（alfuzosin）のようなα−１ブロッ
カーと同時投与し得る。
さらに、本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホル
モン放出ホルモン又は成長ホルモン分泌促進剤と組み合
わせて用いて、成長ホルモン欠損児の思春期を遅らせ
て、思春期に、骨端が融合して成長が停まる前に該児童
の身長を伸び続けさせることができる。
一般に用いられているGnRH拮抗剤はGnRH様デカペプチ
ドであり、恐らくその経口活性の低さのために、通常、
静脈内又は皮下投与されている。該拮抗剤は一般に、１
位、２位、３位、６位及び10位でアミノ酸置換されてい
る。
非ペプチドGnRH拮抗剤は経口投与し得るという点で有
利であると考えられる。非ペプチドGnRH拮抗剤は、ヨー
ロッパ特許出願第0219292号及びB.Deら,J.Med.Chem.,3
2,2036−2038（1989）や、（Takeda Chemical Indust
ries,Ltd.の）WO95/28405号、WO95/29900号及びEP06796
42号に記載されている。
当業界で公知の置換インドールとしては、以下の特許
及び特許出願に記載のものが挙げられる。米国特許第5,
030,640号は、強力なβ−作用剤であるα−複素環式エ
タノールアミノアルキルインドールを開示している。米
国特許第4,544,663号は、男性の授精阻止薬として有用
であると考えられるインドールアミン誘導体を開示して
いる。WO90/05721号は、糖尿病薬、抗肥満症薬及び抗か
ゆ状硬化症薬として有用なα−アミノ−インドール−３
−酢酸を開示している。仏国特許第2,181,559号は、鎮
静、神経弛緩、鎮痛、血圧降下、抗セロトニン及び抗ア
ドレナリン活性を有するインドール誘導体を開示してい
る。ベルギー国特許第879381号は、高血圧症、レイノー
病及び片頭痛の治療に用いられる心血管剤としての３−
アミノアルキル−1H−インドール−５−チオアミド及び
カルボキサミド誘導体を開示している。
発明の要旨 本発明は、男性及び女性の種々の性ホルモン関連症状
の治療に用い得るGnRHの非ペプチド拮抗剤である化合
物、該化合物の製造法、並びに哺乳動物に用いるための
該化合物を含む医薬組成物及び該組成物の製造法に関す
る。
本発明の化合物は、GnRHホルモン拮抗剤としての活性
を有しているために、男性及び女性における種々の性ホ
ルモン関連症状の治療に有用である。該症状には、子宮
内膜症、子宮平滑筋腫、多のう胞性卵巣疾患、（男性
型）多毛症、思春期早発症や、特に、前立腺ガン、乳ガ
ン及び卵巣ガンのような性腺ステロイド依存性腫瘍形
成、性腺刺激ホルモン分泌腺腫、睡眠無呼吸症候群、過
敏性腸症候群、月経前症候群、並びに良性前立腺過形成
が含まれる。該化合物はさらに、成長ホルモン欠損及び
低身長の治療に対する佐剤として、また、エリテマトー
デスの治療にも有用である。さらに、本発明の化合物
は、体外授精においても、避妊薬としても有用であり得
る。該化合物は、アンドロゲン剤、エストロゲン剤、プ
ロゲステロン剤、抗エストロゲン剤及び抗プロゲストゲ
ン剤と組み合わせると、子宮内膜症、平滑筋腫の治療及
び避妊にも有用であり得る。該化合物は、テストステロ
ン又は他のアンドロゲン剤若しくは抗プロゲストゲン剤
と組み合わせると、男性の避妊薬としても有用であり得
る。また、該化合物は、エナラプリル又はカプトプリル
のようなアンギオテンシン変換酵素阻害剤、ロサルタン
（Losartan）のようなアンギオテンシンIIレセプター拮
抗剤又はレニン阻害剤と組み合わせて、子宮平滑筋腫の
治療にも用い得る。さらに、本発明の化合物は、ビスホ
スホネート（ビスホスホン酸）及び他の薬剤と組み合わ
せて、カルシウム、リン及び骨代謝障害の治療及び予
防、特にGnRH拮抗剤を用いた療法中の骨欠損の予防に用
い得、また、エストロゲン剤、プロゲステロン剤及び／
又はアンドロゲン剤と組み合わせて、GnRH拮抗剤を用い
た療法中の骨欠損又は体熱感のような性機能低下症状の
予防又は治療にも用い得る。
さらに、本発明の化合物は、フィナステライド又はエ
プリステライドのような５α−レダクターゼ２阻害剤;W
P93/23420号及びWO95/11254号に開示されている4,7β−
ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、３
−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４−
クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン及び３−オ
キソ−４−アザ−4,7β−ジメチル16β−（フェノキ
シ）−５α−アンドロスタンのような５α−レダクター
ゼ１阻害剤;WO95/07927号に開示されている３−オキソ
−４−アザ−17β−（2,5−トリフルオロメチルフェニ
ル−カルバモイル）−５α−アンドロスタンのような５
α−レダクターゼ１及び５α−レダクターゼ２の二重阻
害剤；フルタミド、カソデックス及び酢酸シプロテロン
のような抗アンドロゲン剤や、プラゾシン、テラゾシ
ン、ドキサゾシン、タムスロシン及びアルフゾシンのよ
うなα−１ブロッカーと同時投与し得る。
また、本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホルモ
ン放出ホルモン又は成長ホルモン分泌促進剤と組み合わ
せて用いて、成長ホルモン欠損児の思春期を遅らせて、
思春期に、骨端が融合して成長が停まる前に該児童の身
長を伸び続けさせることができる。
発明の詳細な説明 本発明は、一般式： 〔式中、Ａは、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、
C3−C7シクロアルキル、置換C3−C7シクロアルキル、C3
−C6アルケニル、置換C3−C6アルケニル、C3−C6アルキ
ニル、置換C3−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C0−
C5アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−C0−C5アルキル、C0−C5アル
キル−Ｏ−C0−C5アルキル、C0−C5アルキル−NR18−C0
−C5アルキル（ここで、R18及びC0−C5アルキルは一緒
になって環を形成し得る）、 又は単結合であり； R0は、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル
（ここで、置換基は以下に定義の通りである）、アリー
ル、置換アリール、アラルキル又は置換アラルキル（こ
こで、置換基はR3、R4及びR5に関して定義の通りであ
る）であり； R1は、 （ここで、Ｙは、Ｂ、Ｃ又は結合であり； Ｂは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ（Ｏ）、NR18又はＣ（R11R
12）ｐであり； ＣはＢ（CH2）ｐ−である） であり； R2は、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、
アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリー
ル、アルキル−OR11、C1−C6（NR11R12）、C1−C6（CON
R11R12）又はＣ（NR11R12）NHであり； R2及びＡは一緒になって、５〜７個の原子からなる環
を形成し； R3、R4及びR5は独立に、水素、C1−C6アルキル、置換
C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケ
ニル、CN、ニトロ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−
C3ペルフルオロアルコキシ、アリール、置換アリール、
アラルキル、置換アラルキル、R11O（CH2）ｐ−、R11C
（Ｏ）Ｏ（CH2）ｐ−、R11OC（Ｏ）Ｏ（CH2）ｐ−、−
（CH2）pS（Ｏ）nR17、−（CH2）pC（Ｏ）NR11R12又は
ハロゲン（ここで、R17は、水素、C1−C6アルキル、C1
−C3ペルフルオロアルキル、アリール又は置換アリール
である）であり； R3及びR4は一緒になって、３〜７個の炭素原子からな
る炭素環又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘ
テロ原子を含む複素環を形成し； R6は、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、
アリール、置換アリール、C1−C3ペルフルオロアルキ
ル、CN、NO2、ハロゲン、R11O（CH2）ｐ−、NR21C
（Ｏ）R20、NR21C（Ｏ）NR20R21又はSOnR20であり； R7は、水素、C1−C6アルキル又は置換C1−C6アルキル
であり、但し、Ｘが水素又はハロゲンのときは、R7は存
在せず； R8は、Ｃ（Ｏ）OR20、Ｃ（Ｏ）NR20R21、NR20R21、Ｃ
（Ｏ）R20、NR21C（Ｏ）R20、NR21C（Ｏ）NR20R21、NR
20S（Ｏ）20R21、NR21S（Ｏ）2NR20R21、OC（Ｏ）R20、
OC（Ｏ）NR20R21、OR20、SOnR20、Ｓ（Ｏ）nNR20R21、
場合によってR3、R4及びR5で置換され得る、Ｎ、Ｏ若し
くはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む複素
環若しくは二環式複素環、C1−C6アルキル又は置換C1−
C6アルキルであり；あるいは、 R7とR8は一緒になって、場合によってR3、R4及びR5で
置換され得る、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１個以
上のヘテロ原子を含む複素環を形成し； ｍが０でない場合、R9及びR9aは独立に、水素、C1−C6
アルキル、置換C1−C6アルキル、アリール、置換アリー
ル、アラキル又は置換アラルキルであり；あるいは、 ｍが０でない場合、R9とR9aは一緒になって、３〜７
個の原子からなる炭素環又は を形成し； ｍが０でない場合、R9とＡは一緒になって、３〜７個
の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形
成し；あるいは、 R10及びR10aは独立に、水素、C1−C6アルキル、置換C
1−C6アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル
又は置換アラルキルであり；あるいは、 R10とR10aは一緒になって、３〜７個の原子からなる
炭素環又は を形成し； ｍが０でない場合、R9とR10は一緒になって、３〜７
個の炭素原子からなる炭素環又は１個以上のヘテロ原子
を含む複素環を形成し；あるいは、 ｍが０でない場合、R9とR2が一緒になって、３〜７個
の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形
成し；あるいは、 R10とR2が一緒になって、３〜７個の炭素原子及び１
個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し； R10とＡは一緒になって、３〜７個の炭素原子及び１
個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；あるいは、 R11及びR12は独立に、水素、C1−C6アルキル、置換C1
−C6アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、
置換アラルキル、３〜７個の原子からなる炭素環又は３
〜７個の原子を含む置換炭素環であり； R11とR12は一緒になって、３〜７個の原子を含む任意
置換された環を形成し得； R13は、水素、OH、NR7R8、NR11SO2（C1−C6アルキ
ル）、NR11SO2（置換C1−C6アルキル）、NR11SO2（アリ
ール）、NR11SO2（置換アリール）、NR11SO2（C1−C3ペ
ルフルオロアルキル）;SO2NR11（C1−C6アルキル）、SO
2NR11（置換C1−C6アルキル）、SO2NR11（アリール）、
SO2NR11（置換アリール）、SO2NR11（C1−C3ペルフルオ
ロアルキル）;SO2NR11（Ｃ（Ｏ）C1−C6アルキル）;SO2
NR11（Ｃ（Ｏ）−置換C1−C6アルキル）;SO2NR11（Ｃ
（Ｏ）アリール）;SO2NR11（Ｃ（Ｏ）−置換アリー
ル）;S（Ｏ）ｎ（C1−C6アルキル）;S（Ｏ）ｎ（置換C1
−C6アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎ（アリール）、Ｓ（Ｏ）ｎ
（置換アリール）、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−
C3ペルフルオロアルコキシ、C1−C6アルコキシ、置換C1
−C6アルコキシ、COOH、ハロゲン、NO2又はCNであり； R14及びR15は独立に、水素、C1−C6アルキル、置換C1
−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニ
ル、CN、ニトロ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3
プルフルオロアルコキシ、アリール、置換アリール、ア
ラルキル、置換アラルキル、R11O（CH2）ｐ−、R11C
（Ｏ）Ｏ（CH2）ｐ−、R11OC（Ｏ）（CH2）ｐ−、−（C
H2）pS（Ｏ）nR17、−（CH2）pC（Ｏ）NR11R12又はハロ
ゲン（ここで、R17は水素、C1−C6アルキル、C1−C3ペ
ルフルオロアルキル、アリール若しくは置換アリールで
ある）であり； R16は、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル
又はＮ（R11R12）であり； R18は、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキ
ル、Ｃ（Ｏ）OR11、Ｃ（Ｏ）NR11R12、Ｃ（Ｏ）R11又は
Ｓ（Ｏ）nR11であり； R20及びR21は独立に、水素、C1−C6アルキル、置換C1
−C6アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、
置換アラルキル、３〜７個の原子を含む炭素環、３〜７
個の原子を含む置換炭素環、場合によってR3、R4及びR5
で置換され得る、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１〜
４個のヘテロ原子を含む複素環若しくは二環式複素環、
又は場合によってR3、R4及びR5で置換され得る、Ｎ、Ｏ
若しくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む
複素環若しくは二環式複素環で置換されたC1−C6アルキ
ルであり； R20とR21は一緒になって、場合によって置換される３
〜７個の原子からなる環を形成し得； Ｘは、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ（Ｏ）、（CR11R12）
ｐ、R8への単結合、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アル
ケニル、C2−C6アルキニル又は置換C2−C6アルキニルで
あり;XがＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ（Ｏ）若しくはCR11R12の
とき、R8のみが存在し得； ｍは０〜３であり； ｎは０〜２であり； ｐは０〜４であり；及び、 上記アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアル
キニルの置換基は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアル
キル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラ
ルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1−C6アルコキ
シ、フルオロ、Ｃ（Ｏ）OR11、アリールC1−C3アルコキ
シ、置換アリールC1−C3アルコキシから選択され、上記
アリールの置換基はR3、R4及びR5に関して定義されてい
る通りである〕を有する化合物又はその医薬上許容し得
る付加塩及び／又は水和物、あるいは、適当な場合に
は、その幾何若しくは光学異性体又はラセミ混合物に関
する。
特に断りのない限り、本明細書及び請求の範囲全体を
通して以下の定義が適用される。
どの変動成分（例えば、アリール、複素環、R1など）
も、任意の構成成分又は式Ｉ中に２度以上出現する場
合、該変動成分の定義は、出現の都度、他のどの出現の
ときの定義からも独立している。また、置換基及び／又
は変動成分の組み合わせは、そのような組み合わせによ
り安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。
用語「アルキル」は、特定数の炭素原子からなる分枝
鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基、例えば、メチル
（Me）、エチル（Et）、プロピル、ブチル、ペンチル、
ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニル、デシル、ウ
ンデシル、ドデシル、及びそれらの異性体、例えば、イ
ソプロピル（ｉ−Pr）、イソブチル（ｉ−Bu）、ｓ−ブ
チル（ｓ−Bu）、ｔ−ブチル（ｔ−Bu）、イソペンタ
ン、イソヘキサンなどを包含するものとする。
用語「アリール」には、フェニル及びナフチルが包含
される。アリールとしてはフェニルが好ましい。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭
素及びヨウ素を包含するものとする。
用語「複素環」（heterocycle又はheterocyclic rin
g）は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ
原子を含む３〜７個の原子からなる全ての非芳香族複素
環、例えば、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフ
ラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、
テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テト
ラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、モルホ
リン、ヒダントイン、バレロラクタム、ピロリジノンな
どを包含するものとする。
本明細書に用いられている用語「組成物」は、特定の
量の特定の成分を含む生成物、及び直接又は間接に、特
定の量の特定の成分を組み合わせて得られる任意の生成
物を包含するものとする。
また、上記の複素環式基の多くが２種以上の互変異性
体形態で存在し得ることは当業者には周知である。その
ような互変異性体は全て本発明の範囲内に包含されるも
のとする。
本発明の化合物の光学異性体形態、即ち、エナンチオ
マー混合物（例えばラセミ化合物）又はジアステレオマ
ー混合物及び個々のエナンチオマー又はジアステレオマ
ーが包含される。これら個々のエナンチオマーは一般に
その旋光度に応じて記号（＋）と（−）、（Ｌ）と
（Ｄ）、（ｌ）と（ｄ）又はそれらの組み合わせにより
表される。また、これらの異性体はその絶対立体配置に
応じて、それぞれ左及び直を意味する（Ｓ）と（Ｒ）に
より表すこともできる。
個々の光学異性体は、慣用の分離法を用い、例えば、
光学的に活性な適切な酸で処理し、ジアステレオマーを
分離し、次いで所望の異性体を回収して製造し得る。ま
た、非対称合成法に従って個々の光学異性体を製造する
こともできる。
さらに、所与の化学式又は化学名は、その医薬上許容
し得る付加塩及びその溶媒和物（例えば水和物）を包含
する。
本発明の化合物は、それ自体有効であるが、安全性、
易結晶化性、高溶解度及び他の望ましい特性を得るため
に医薬上許容し得る付加塩の形態で配合及び投与し得
る。
本発明の化合物は、医薬上許容し得る塩の形態で投与
し得る。用語「医薬上許容し得る塩」は、全ての許容し
得る塩を包含するものとする。酸の塩の例としては、塩
酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、マロン酸、
メタンスルホン酸の塩などがあり、該塩は、溶解度若し
くは加水分解特性を変異させる剤形で用いることもでき
るし、持効製剤若しくはプロドラッグ製剤として用いる
こともできる。本発明の化合物の医薬上許容し得る塩と
しては、該化合物の特定の官能価に応じて、ナトリウ
ム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、
マグネシウム、亜鉛のような陽イオン、及びアンモニ
ア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リシ
ン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N′−ジベン
ジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノー
ルアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミ
ン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン及びテトラメチルアンモニウムヒ
ドロキシドのような塩基から形成されたものが含まれ
る。これらの塩は、標準的な手順に従い、例えば、遊離
酸と適当な有機又は無機塩基とを反応させるか、あるい
は遊離塩基と適当な有機又は無機酸とを反応させて製造
し得る。
また、酸（−COOH）又はアルコール基が存在する場
合、例えば、メチル、エチル、ブチル、アセテート、マ
レエート、ピバロイルオキシメチルなど及び当業界で公
知のエステル類のような医薬上許容し得るエステルを用
いて持効製剤又はプロドラッグ製剤用に溶解度又は加水
分解特性を変えることができる。
本発明の化合物は、その立体構造が式Ｉに示されてい
る中心以外のキラル中心を有し得、従って、ラセミ化合
物、ラセミ混合物及び個々のエナンチオマー又はジアス
テレオマーとして生成し得、そのような異性体形態物及
びその混合物は全て本発明に包含される。さらに、本発
明の化合物の結晶形態物には多形として存在し得るもの
があり、そのような多形も本発明に包含されるものとす
る。また、本発明の化合物のなかには、水又は共通有機
溶媒との溶媒和物を形成し得るものもある。そのような
溶媒和物も本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物は、以下の反応図式に従って製造され
る。特に断りのない限り、全ての置換基は先に定義の通
りである。
反応図式Ａ 反応図式Ａに示されているように、テトラヒドロフラ
ンのような不活性有機溶媒中、20〜65℃、好ましくは65
℃の温度で12〜48時間、トリプタミン（１）をＮ−カル
ボキシフタルイミドで処理して、対応Ｎ−フタルイミド
トリプタミン誘導体（２）を得る。該Ｎ−フタルイミド
トリプタミン（２）を、テトラヒドロフラン、塩化メチ
レン、クロロホルム又はその混合物のような不活性有機
溶媒中、０〜25℃で30分〜４時間、ピリジニウムヒドロ
ブロミドペルブロミド、ピロリドンヒドロトリブロミド
などのような臭化剤で処理してさらに変性させると、２
−ブロモトリプタミン（３）が得られる。該ブロミド
（３）を、パラジウム（０）触媒、水性炭酸ナトリウム
などのような弱塩基や塩化リチウムのような塩化物源を
用い、トルエン、ベンゼン、エタノール、プロパノール
又はその混合物のような不活性溶媒中、25〜100℃、好
ましくは80℃の温度で１〜６時間、（実質的に、S.Gron
owitz;A.B.Hornfeldt;Y.H.Yang,Chem.Scr.1986,26,311
−314に記載のように製造した）アリールボロン酸（ary
lboronic acid）と反応させて、２−アリールトリプタ
ミン誘導体（４）を得る。最後に、（４）を、メタノー
ル又はエタノールのような不活性溶媒中、０〜25℃の温
度で４〜24時間、水性ヒドラジンで処理してフタルイミ
ド基を除去し、トリプタミン（５）を得る。
反応図式Ｂ 反応図式Ｂに示されているように、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロ
クロリド（EDC）、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（DCC）などのようなカップリング試薬を用い、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）及びＮ−メチル
モルホリン（NMM）、トリエチルアミンなどのような第
３級アミン塩基を加えるか又は加えずに、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド又はその混合
物のような不活性有機溶媒中、室温又は室温に近い温度
で３〜24時間、２−アリールトリプタミンを、タイプ
（６）のカルボン酸と縮合させて、対応アミド誘導体
（７）を得る。あるいは、２−アリールトリプタミン
（５）を、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテルなどのような不活性有機溶媒
中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジンなどのような第３級アミン塩基の存在下に、０
〜25℃の温度で30分〜４時間、活性エステル又はタイプ
（８）の酸塩化物で処理して、（７）を得ることもでき
る。
反応図式Ｃ 反応図式Ｃに示されているように、（７）のアミドカ
ルボニルを、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
1,4−ジオキサンなどのような不活性有機溶媒中、25〜1
00℃、好ましくは65℃で１〜８時間、ボラン、水素化ア
ルミニウムリチウム又は等価の水和物源で処理して還元
し、対応アミン化合物（９）を得る。
反応図式Ｄ 反応図式Ｄに示されているように、２−アリールトリ
プタミン（５）を、トリフルオロ酢酸（TFA）、酢酸な
どのような弱酸の存在下に、３Åモレキュラーシーブ又
は硫酸マグネシウムのような乾燥剤や、ホウ水素化ナト
リウム又はシアノホウ水素化ナトリウムのような水和物
源を加えるか又は加えずに、メタノール、エタノール、
イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム又はその混合物のような不活性有機溶
媒中、０〜25℃の温度で１〜12時間、（10）タイプのア
ルデヒド又はケトンで処理して変性させると、対応第２
級又は第３級アミン誘導体（11）が得られる。
反応図式Ｅ 反応図式Ｅに示されているように、アリールヒドラジ
ン又はアリールヒドラジンヒドロクリリド（12）を、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパ
ノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールのような極性
溶媒、好ましくはｎ−ブタノール中、70〜120℃の温度
で８〜24時間、（13）タイプのアリールシクロプロピル
ケトンで処理して、２−アリールトリプタミン（５）を
得る。あるいは、アリールヒドラジン又はアリールヒド
ラジンヒドロクロリド（12）を、メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノ
ール、ｔ−ブタノール又はその混合物のような極性溶媒
中、室温で30分〜２時間、４位に離脱基（塩化物、臭化
物、ヨウ化物、Ｏ−メタンスルホネート、Ｏ−トリフル
オロメタンスルホネートなど）を含む（14）タイプのア
リールブチルケトンで処理し、次いで、４〜24時間、65
〜100℃の温度に加熱すると、２−アリールトリプタミ
ン（５）が生成する。
反応図式Ｆ 反応図式Ｆに示されているように、（15）タイプのヨ
ードアニリンを、トリエチルアミンのような不活性有機
溶媒中、50〜88℃の温度で30分〜５時間、アリールアセ
チレン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウムのような適切なパラジウム（０）触媒、臭化第一銅
のようなハロゲン化銅（Ｉ）と反応させ、ジアリールア
セチレン（16）を得る。該アセチレン（16）を、アセト
ニトリルのような不活性有機溶媒中、50〜82℃の温度で
30分〜６時間、塩化パラジウム（II）又は酢酸パラジウ
ム（II）のようなパラジウム（II）触媒で処理してさら
に変性させると、２−アリールインドール（17）が得ら
れる。
反応図式Ｇ 反応図式Ｇに示されているように、２−アリールイン
ドールを、純粋な塩化オキサリル又は塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフランなど
のような不活性有機溶媒中、25〜65℃の温度で３〜24時
間、塩化オキサリルで処理して、塩化アシル付加物（1
8）を得る。該粗生成物（18）を、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムなど
のような不活性有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン又はピリジンのようなアミン塩基
の存在下に、０〜25℃の温度で30分〜４時間、（19）タ
イプのアミンと反応させると、アミド誘導体（20）が得
られる。該アミド（20）を、テトラヒドロフランのよう
な不活性有機溶媒中、高温、好ましくは還流温度で１〜
５時間、ボラン又は水素化アルミニウムリチウムのよう
な還元剤で処理してさらに変性させると、化合物（21）
が得られる。
反応図式Ｈ 反応図式Ｈに示されているように、（22a）タイプの
Ｎ−ベンジル誘導体又は（22b）タイプのＮ−ベンジル
オキシカルボニル誘導体を、30％水性酢酸のような弱酸
を加えた、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノー
ル、エタノール又はその混合物のような不活性有機溶媒
中、10分〜３時間又はアリール基が除去されて第２級ア
ミンが得られるまで、水素（1atm）及びパラジウム−
炭、水酸化パラジウム−炭などのような適切な触媒で処
理して還元すると、第２級アミン類似体（７）が得られ
る。
反応図式Ｉ 反応図式Ｉに示されているように、（24）タイプのニ
トロインドールを、エタノール、メタノールなどのよう
な不活性有機溶媒中、室温で２〜12時間、水素（1atm）
及びRaney ニッケルのような適切な触媒で処理して、
対応アミノインドール誘導体（25）を得る。
反応図式Ｊ 反応図式Ｊに示されているように、アミノインドール
又はヒドロキシインドール（25）は多様な条件下にアシ
ル化により変性させ得る。例えば、（25）を、塩化メチ
レン、クロロホルム、テトラヒドロフラン又はその混合
物のような不活性有機溶媒中、０℃〜室温で１〜12時
間、酸塩化物、酸無水物又は活性エステル、及びトリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンな
どのようなアミン塩基で処理して、対応アミド又はエス
テル誘導体（26）を得る。あるいは、（25）を、慣用の
多くの脱水剤の１種を用いてカルボン酸とカップリング
させてもよい。例えば、アミノインドール（25）を、塩
化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド又は
その混合物のような不活性有機溶媒中、室温又は室温に
近い温度で３〜24時間、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（HOBt）、及びＮ−メチルモルホリ（NMM）、トリ
エチルアミンなどのような第３級アミン塩基を加えるか
又は加えずに、適切なカルボン酸及び１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロ
クロリド（EDC）、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（DCC）などで処理して、対応アミド又はエステル誘
導体（26）を得る。
反応図式Ｋ 反応図式Ｋに示されているように、（25）の尿素はカ
ルバメート誘導体を、塩化メチレン、クロロホルム、ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はその混合
物のような不活性有機溶媒中、０〜65℃の温度で１〜72
時間、（27a）タイプの塩化カルバモイル又は（27b）タ
イプのイソシアナート試薬及びピリジン、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リンなどのようなアミン塩基で処理すると、（28）が得
られる。化合物（25）を、塩化メチレ、クロロホルムな
どのような不活性溶媒中、−20〜０℃の温度で20分〜２
時間、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのようなアミン塩基
を加えるか又は加えずに、ホスゲン、トリホスゲン、1,
1′−カルボニルジイミダゾール、N,N′−ジスクシンイ
ミジルカーボネートなどのようなビス（求電子）試薬で
処理して変性させてもよい。次いで、該反応混合物を、
−20〜25℃の温度で１〜５時間、適切なモノ置換又はジ
置換アミンで処理して、尿素又はカルバメート類似体
（28）を得る。
反応図式Ｌ 反応図式Ｌに示されているように、アミン（25）を、
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのよ
うな不活性溶媒中、−20〜25℃の温度で20分〜２時間、
（29）タイプの適切な塩化スルホニル又は（30）タイプ
の塩化スルファミル、及びピリジン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ンのようなアミン塩基で処理すると、それぞれ対応する
Ｎ−スルホンアミド（31）誘導体又はＮ−スルファミル
アミド（32）誘導体が得られる。
反応図式Ｍ 反応図式Ｍに示されているように、２−アリールトリ
プタミン（33）を、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、ブタノール、ｔ−ブタノール又はその混合物
のような不活性有機溶媒中、65〜110℃の温度で８〜20
時間、（34）のようなエポキシドで処理して変性させる
と、対応アミノ−アルコール誘導体（35）が得られる。
反応図式Ｎ 反応図式Ｎに示されているように、（36）のような酸
含有インドール誘導体のアミド誘導体を、塩化メチレ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド又はその混合物のような不活性有機溶媒中、室
温又は室温に近い温度で３〜24時間、適切なアミン（R
12R11NH）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOB
t）、及びＮ−メチルモルホリン（NMM）、トリエチルア
ミンなどのような第３級アミンを加えるか又は加えず
に、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリス（ピロ
リジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Py
BOP）、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシートリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート（BOP）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（EDC）、
1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）などのよ
うな適当なカップリング剤で処理すると、対応アミド誘
導体（37）が得られる。
本発明の化合物は、男性及び女性の種々の性ホルモン
関連症状の治療に有用である。該効力は、以下のin vi
troアッセイにおける活性により示されるような神経ペ
プチドホルモンGnRHの拮抗剤として作用する該化合物の
能力で証明される。
ラット下垂体GnRHレセプター結合アッセイ： ラットの下垂体組織から用意した粗形質膜を、ウシ血
清アルブミン（0.1％）、［Ｉ−125］Ｄ−ｔ−Bu−Ser6
−Pro9−エチルアミド−GnRH、及び所望濃度のテスト化
合物を含むトリス.Hcl緩衝液（50mM、pH7.5）中でイン
キュベートした。該アッセイ混合物を４℃で90〜120分
間インキュベートし、次いで急速濾過し、ガラス繊維フ
ィルターを介して繰り返し洗浄した。ガンマ計数管で、
膜と結合したラジオリガンドの放射能を測定した。この
データから、テスト化合物の存在下にGnRHレセプターに
結合するラジオリガンドのIC50を予測した。
LH放出阻害アッセイ GnRHレセプター結合アッセイからの活性化合物を、in
vitroLH放出アッセイでさらに評価して、（GnRHによ
り誘発されるLHの放出を遮断する）該化合物の拮抗剤活
性を確認した。
1.試料の調製 アッセイすべき化合物をDMSOに溶解、稀釈した。イン
キュベーション媒体中のDMSOの最終濃度は0.5％であっ
た。
2.アッセイ Charles River Laboratories（Wilmington,MA）か
らWistar雄ラット（150〜200g）を得た。ラットを、恒
温（25℃）で12時間の照明下と12時間の暗間のサイクル
下に維持した。ラットの餌及び水は自由に摂取し得るよ
うにした。動物を断頭して殺し、下垂体を無菌除去し
て、50ml容のポリプロピレン遠心チューブ中のハンクス
の平衡塩類溶液（HBSS）中に入れた。回収チューブを25
0×ｇで５分間遠心し、HBSSを吸引除去した。下垂体を
使い捨てペトリ皿に移し、小刀で薄切りにした。次い
で、薄切りにした組織を、50ml容の使い捨て遠心チュー
ブに入れ、組織断片を0.2％コラゲナーゼ及び0.2％ヒア
ルロニダーゼを含むHBSSの３つの連続する10mlアリコー
トに懸濁した。水浴中37℃で30分間軽く攪拌しながら細
胞を分散させた。インキュベーション後、細胞をピペッ
トで20〜30回吸引し、未消化の下垂体断片を３〜５分間
沈降させた。懸濁細胞を吸引除去し、次いで、1,200×
ｇで５分間遠心分離にかけた。次いで、細胞を培養培地
に再懸濁した。未消化の下垂体断片をコラゲナーゼ／ヒ
アルロニダーゼ混合物により合計３回消化するために上
記のような消化酵素アリコート30mlで処理した。得られ
た細胞懸濁液をプールして、計数し、３×105細胞/mlの
濃度に稀釈し、該懸濁液のうち1.0mlを24ウエルトレイ
（Costar,Cambridge,MA）の各ウエルに入れた。細胞
を、湿潤させた５％CO2−95％空気雰囲気下に37℃で３
〜４日間維持した。培養培地は、0.37％NaHCO3、10％ウ
マ血清、2.5％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、１
％グルタミン及び0.1％ゲンタマイシンを含むDMEMから
構成した。実験当日、実験の１時間半前に３回、さらに
実験開始直前に２回、0.37％NaHCO3、10％ウマ血清、2.
5％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸（100×）、１％
グルタミン（100×）、１％ペニシリン／ストレプトマ
イシン（1ml当たり10,000単位のペニシリンと10,000μ
ｇのストレプトマイシン）及び25mM PEPES（pH7.5）を
含むDMEMで細胞で洗浄した。二重反復ウエルのそれぞれ
に、2nM GnRHの存在下にテスト化合物を含む新鮮な培
地1mlを加えてLHの放出を開始した。37℃で３時間イン
キュベーションを行った。インキュベーション後、培地
を除去し、2,000×ｇで15分間遠心して、細胞物質を全
て除去した。上清液を取り出し、A.F.Parlow博士（Harb
or−UCLA Medical Center,Torrance,CA）から恵与さ
れた材料を用い、二重抗体RIA法に従って、該上清液のL
H含有量についてアッセイした。
式Ｉの化合物は、GnRHが関与する多くの領域において
有用である。該化合物は、性ホルモン関連症状、性ホル
モン依存性ガン、良性前立腺過形成又は子宮筋腫におい
て有用である。本発明の化合物を投与することが有利で
あり得る性ホルモン依存性のガンには、前立腺ガン、子
宮癌、乳ガン及び下垂体性腺刺激ホルモン分泌腺種が含
まれる。本発明の化合物の投与が有利であり得る他の性
ホルモン依存性ガンには、子宮内膜症、多のう胞性卵巣
疾患、子宮平滑筋腫及び思春期早発症が含まれる。該化
合物は、エナラプリル又はカプトプリルのようなアンギ
オテンシン変換酵素阻害剤、ロサルタンのようなアンギ
オテンシンIIレセプター拮抗剤又はレニン阻害剤と組み
合わせて、子宮平滑筋腫の治療に用いることもできる。
本発明の化合物は、男性及び女性の避妊薬としての妊
娠の制御、体外授精、月経前症候群の治療、紅斑性狼そ
うの治療、（男性型）多毛症の治療、過敏性腸症候群の
治療及び睡眠無呼吸症候群のような睡眠障害の治療にも
有用であり得る。
本発明の化合物はさらに、成長ホルモン欠損児の成長
ホルモン療法に対する佐剤として使用し得る。該化合物
は、成長ホルモン又は成長ホルモンの内生産生又は放出
を増大させる化合物と共に投与し得る。内在性成長ホル
モンの放出を刺激する特定の化合物が開発されている。
内在性成長ホルモンの放出を刺激することが知られてい
るペプチドは、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモ
ン放出ペプチドGHRP−６及びGHRP−１（米国特許第4,41
1,890号、PCT特許出願公開WO89/07110号及びPCT特許出
願公開WO89/07111号に記載）及びGHRP−２（PCT特許出
願公開WO93/04081号に記載）並びにヘキサレリン（hexa
relin）〔J.Endocrinol Invest.,15（付録４）,45（19
92）〕が挙げられる。内在性成長ホルモンの放出を刺激
する他の化合物は、例えば以下の文献に開示されてい
る：米国特許第3,239,345号、同第4,036,979号、同第4,
411,890号、同第5,206,235号、同第5,283,241号、同第
5,284,841号、同第5,310,737号、同第5,317.017号、同
第5,374,721号、同第5,430,144号、同第5,434,261号、
同第5,438,136号;EPO特許出願公開第0,144,230号、同第
0,513,974号、PCT特許出願公開WO94/07486号、同WO94/0
8583号、同WO94/11012号、同WO94/13696号、同WO94/193
67号、同WO95/03289号、同WO95/03290号、同WO95/09633
号、同WO95/11029号、同WO95/12598号、同WO95/13069
号、同WO95/14666号、同WO95/16675号、同WO95/16692
号、同WO95/17422号、同WO95/17423号、Science,260,16
40−1643（1993年６月11日）;Ann.Rep.Med.Chem.,28,17
7−186（1993）;Bioorg.Med.Chem.Ltrs.,４（22）,2709
−2714（1994）；及びProc.Natl.Acad.Sci.USA 92,7001
−7005（1995年７月）。
本発明の組み合わせ体に用いられる代表的な好ましい
成長ホルモン分泌促進剤には以下の化合物： （１）Ｎ−［１（Ｒ）−［（1,2−ジヒドロ−１−メタ
ンスルホニルスピロ［3H−インドール−3,4′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（1H−インド
ル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロ
パンアミド； （２）Ｎ−［１（Ｒ）−［（1,2−ジヒドロ−１−メタ
ンカルボニルスピロ［3H−インドール−3,4′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（1H−インド
ル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロ
パンアミド； （３）Ｎ−［１（Ｒ）−［（1,2−ジヒドロ−１−ベン
ゼンスルホニルスピロ［3H−インドール−3,4′−ピペ
リジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（1H−イン
ドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプ
ロパンアミド； （４）Ｎ−［１（Ｒ）−［（3,4−ジヒドロ−スピロ［2
H−１−ベンゾピラン−2,4′−ピペリジン］−１′−イ
ル）カルボニル］−２−（1H−インドル−３−イル）エ
チル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； （５）Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセチル−1,2,3,4−
テトラヒドロスピロ［イソキノリン−4,4′−ピペリジ
ン］−１′−イル）カルボニル］−２−（インドル−３
−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンア
ミド； （６）Ｎ−［１（Ｒ）−［（1,2−ジヒドロ−１−メタ
ンスルホニルスピロ［3H−インドール−3,4′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメ
チルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパ
ンアミド； （７）Ｎ−［１（Ｒ）−［（1,2−ジヒドロ−１−メタ
ンスルホニルスピロ［3H−インドール−3,4′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメ
チルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパ
ンアミドメタンスルホネート； （８）Ｎ−［１（Ｒ）−［（1,2−ジヒドロ−１−メタ
ンスルホニルスピロ［3H−インドール−3,4′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（２′,6′−
ジフルオロフェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミ
ノ−２−メチルプロパンアミド； （９）Ｎ−［１（Ｒ）−［（1,2−ジヒドロ−１−メタ
ンスルホニル−５−フルオロスピロ［3H−インドール−
3,4′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２
−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２
−メチルプロパンアミド； （10）Ｎ−［１（Ｓ）−［（1,2−ジヒドロ−１−メタ
ンスルホニルスピロ［3H−インドール−3,4′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメ
チルチオ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド； （11）Ｎ−［１（Ｒ）−［（1,2−ジヒドロ−１−メタ
ンスルホニルスピロ［3H−インドール−3,4′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−３−フェニルプロ
ピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； （12）Ｎ−［１（Ｒ）−［（1,2−ジヒドロ−１−メタ
ンスルホニルスピロ［3H−インドール−3,4′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−３−シクロヘキシ
ルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド； （13）Ｎ−［１（Ｒ）−［（1,2−ジヒドロ−１−メタ
ンスルホニルスピロ［3H−インドール−3,4′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−４−フェニルブチ
ル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； （14）Ｎ−［１（Ｒ）−［（1,2−ジヒドロ−１−メタ
ンスルホニルスピロ［3H−インドール−3,4′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（５−フルオ
ロ−1H−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−
２−メチルプロパンアミド； （15）Ｎ−［１（Ｒ）−［（1,2−ジヒドロ−１−メタ
ンスルホニル−５−フルオロスピロ［3H−インドール−
3,4′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２
−（５−フルオロ−1H−インドル−３−イル）エチル］
−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； （16）Ｎ−［１（Ｒ）−［（1,2−ジヒドロ−１−（２
−エトキシカルボニル）メチルスルホニルスピロ［3H−
インドール−3,4′−ピペリジン］−１′−イル）カル
ボニル］−２−（1H−インドル−３−イル）エチル］−
２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； （17）Ｎ−［１（Ｒ）−［（1,2−ジヒドロ−1,1−ジオ
キソスピロ［3H−ベンゾチオフェン−3,4′−ピペリジ
ン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチ
ルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド； 及びその医薬上許容し得る塩が含まれる。
本発明の化合物は、ビスホスホネート（ビスホスホン
酸）や、成長ホルモン分泌促進剤（例えば、MK−0677）
のような他の薬剤と組み合わせて、カルシウム、リン及
び骨代謝障害の治療及び予防、特に、GnRH拮抗剤を用い
た療法中の骨欠損の予防に用い得、また、エストロゲン
剤、プロゲステロン剤及び／又はアンドロゲン剤と組み
合わせて、GnRH拮抗剤を用いた療法中の骨欠損又は体熱
感のような性機能低下症状の予防又は治療用にも用い得
る。
ビスホスホネート（ビスホスホン酸）は、骨吸収を阻
害することが知られており、Rosiniらの米国特許第4,62
1,077号に開示されている骨石症の治療に有用である。
骨吸収を伴う疾患の治療及び予防に有用な種々のビス
ホスホン酸が諸文献に開示されている。該化合物の体表
的な例は以下の文献に見ることができる：米国特許第3,
251,907号、同第3,422,137号、同第3,584,125号、同第
3,940,436号、同第3,944,599号、同第3,962,432号、同
第4,054,598号、同第4,267,108号、同第4,327,039号、
同第4,407,761号、同第4,578,376号、同第4,621,077
号、同第4,624,947号、同第4,746,654号、同第4,761,40
6号、同第4,922,007号、同第4,942,157号、同第5,227,5
06号、同第5,270,365号、EPO特許出願公開第0,252,504
号、及びJ.Org.Chem.,36,3843（1971）。
ビスホスホン酸及びハロビスホスホン酸の製造法は当
業界では周知である。該方法の代表的な例は、カルシウ
ム又はリン代謝障害の治療に有用であるとして、特に、
骨吸収阻害剤として該化合物を開示している上記文献に
見ることができる。
好ましいビスホスホネートは、以下の化合物からなる
群から選択される：アレンドロン酸、エチドロン酸、ク
ロドロン酸、パミドロン酸、チルドロン酸、リセドロン
酸、６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビス
ホスホン酸及び１−ヒドロキシ−３（メチルペンチルア
ミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸、又はそれらの
任意の医薬上許容し得る塩。特定の好ましいビスホスホ
ネートは、アレンドロン酸（アレンドロナート）又はそ
の医薬上許容し得る塩である。特に好ましいビスホスホ
ネートは、アレンドロン酸ナトリウム三水和物を含めた
アレンドロン酸ナトリウムである。アレンドロン酸ナト
リウムは、商標名FOSAMAXの元に米国で販売するため
の規制認可を得ている。
さらに、本発明の化合物は、フィナステライド又はエ
プリステライドのような５α−レダクターゼ２阻害剤;W
O93/23420号及びWO95/11254号に開示されている、4,7β
−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、
３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン及び３−
オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル16β−（フェノキ
シ）−５α−アンドロスタンのような５α−レダクター
ゼ１阻害剤;WO95/07927号に開示されている、３−オキ
ソ−４−アザ−17β−（2,5−トリフルオロメチルフェ
ニル−カルバモイル）−５α−アンドロスタンのような
５α−レダクターゼ１及び５α−レダクターゼ２の二重
阻害剤；フルタミド、カソデックス及び酢酸シプロテロ
ンのような抗アンドロゲン剤並びにプラゾシン、テラゾ
シン、ドキサゾシン、タムスロシン及びアルフゾシンの
ようなα−１プロッカーと同時投与し得る。
さらに、本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホル
モン放出ホルモン又は成長ホルモン分泌促進剤と組み合
わせて用いて、成長ホルモン欠損児の思春期を遅らせ
て、思春期に骨端が融合して成長が停まる前に伸長を伸
び続けさせることができる。
別々の製剤中に存在する２種以上の有効物質を用いた
組み合わせ治療の場合、該有効物質は、別個に投与して
もよいし、組み合わせて投与してもよい。さらに、１方
の成分は、他方の薬剤を投与する前が、該薬剤と一緒に
又は該薬剤を投与した後で投与し得る。
有効成分を含む医薬組成物は、経口投与に適した形
態、例えば、錠剤、トローチ剤、薬用ドロップ剤、水性
若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、エマ
ルション、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ
剤若しくはエリキシル剤であってよい。経口組成物は、
医薬組成物の製造に関して当業界で公知の任意の方法に
従って製造し得、そのような組成物は、医薬品として外
観が優美で且つ味が美味な製剤を提供するために、甘味
剤、矯味・矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選
択される１種以上の物質を含み得る。錠剤は、錠剤の製
造に適した医薬上許容し得る無毒性の賦形剤と混合した
有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カル
シウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウ
ム又はリン酸ナトリウムのような不活性稀釈剤；造粒剤
及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；
結合剤、例えば、スターチ、ゼラチン又はアカシア；及
び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸又はタルクであってよい。錠剤は、コーティング
しなくてもよいし、公知方法に従ってコーティングし
て、胃腸管での崩壊や吸収を遅らせて、長期にわたり作
用を持続させてもよい。例えば、グリセリルモノステア
ラート又はグリセリルジステアラートのような持効性物
質を用い得る。錠剤は、米国特許第4,256,108号、同第
4,166,452号及び同第4,265,874号に記載の方法に従って
コーティングし、制御放出用の浸透治療錠剤を形成する
こともできる。
経口製剤は、有効成分と不活性固体稀釈剤、例えば、
炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと
を混合した硬質ゼラチンカプセル剤として、又は有効成
分と水若しくは油性媒体、例えば、落花生油、液状パラ
フィン若しくはオリーブ油とを混合した軟質ゼラチンカ
プセル剤として呈示することもできる。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混
合した有効成分を含む。そのような賦形剤は、懸濁化
剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ト
ラガカントガム及びアカシアガムであり；分散剤又は湿
潤剤は、天然のホスファチド（例えば、レシチン）か、
アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えばポリオ
キシエチレンステアラート）か、エチレンオキシドと長
鎖脂肪アルコールとの縮合物（例えばヘプタデカエチレ
ン−オキシセタノール）か、エチレンオキシドと脂肪酸
及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合
物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエ
ート）か、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシト
ール無水物から誘導された部分エステルとの縮合物（例
えばポリエチレンソルビタンモノオレエート）であって
よい。水性懸濁剤はさらに、１種以上の保存剤、例え
ば、エチル、ｎ−プロピル又はｐ−ヒドロキシベンゾエ
ート、１種以上の着色剤、１種以上の矯味・矯臭剤、及
び１種以上の甘味剤、例えば、スクロース、サッカリン
又はアスパルテームを含み得る。
油性懸濁剤は、有効成分を植物油（例えば、落花生
油、オリーブ油、胡麻油若しくは椰子油）、又は鉱油
（例えば液状パラフィン）に懸濁して調剤し得る。油性
懸濁剤は、増粘剤、例えば、みつろう、硬質パラフィン
又はセチルアルコールを含み得る。上述のような甘味剤
及び矯味・矯臭剤を添加すると、美味な経口製剤を得る
ことができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のよ
うな酸化防止剤を添加して保存し得る。
水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適した分散性散
財及び顆粒剤は、分散剤若しくは湿潤剤、懸濁化剤及び
１種以上の保存剤と混合した有効成分を含む。適当な分
散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤の例は上述のものである。
さらに、賦形剤、例えば、甘味剤、矯味・矯臭剤及び着
色剤を加えてもよい。
本発明の医薬組成物は水中油滴型エマルションの形態
であってもよい。油性相は、植物油（例えばオリーブ油
若しくは落花生油）又は鉱油（例えば液状バラフィ
ン）、あるいはそれらの混合物であってよい。適当な乳
化剤は、天然のホスファチド（例えば大豆やレシチ
ン）、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されたエ
ステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレ
エート）、並びに前記部分エステルとエチレンオキシド
との縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエート）であってよい。エマルションはさらに甘
味剤及び矯味・矯臭剤を含み得る。
シロップ剤及びエリキシル剤には、甘味剤、例えば、
グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又
はスクロースを配合し得る。そのような製剤は、粘滑
剤、保存剤、矯味・矯臭剤及び着色剤をさらに含み得
る。
本発明の医薬組成物は、滅菌注射可能な水性又は油性
懸濁剤の形態であってよい。該懸濁剤は、上述した適当
な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知方法に従
って調剤し得る。滅菌注射可能な製剤は、例えば、1,3
−ブタンジオール中の溶液のような、医薬上許容し得る
無毒性の稀釈剤又は溶媒中の滅菌注射可能な液剤又は懸
濁剤であってもよい。使用し得る許容可能なビヒクル及
び溶媒は、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶
液である。さらに、溶媒又は懸濁化媒体として慣用的に
滅菌脂肪油が用いられている。このためには、合成モノ
又はジグリセリドを含めた任意の無刺激性脂肪油を用い
得る。また、オレイン酸のような脂肪酸も注射剤の製造
に用いられている。
式Ｉの化合物は薬剤を経腸投与するために座薬の形態
で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤を、
常温では固体であるが腸内温度では液体であり従って直
腸内で融解して薬剤を放出する適当な無刺激性賦形剤と
混合して製造し得る。そのような物質はココアバター及
びポリエチレングリコールである。
局所投与用には、式Ｉの化合物を含むクリーム剤、軟
膏、ゼリー、液剤又は懸濁剤などが用いられる。（この
用途のためには、局所用製剤として口内洗剤及びうがい
薬が含まれる。） 本発明の化合物は、適当な経鼻ビヒクルを局所的に用
いる経鼻形態で、又は当業者には周知の経皮スキンパッ
チ形態のものを用いて経皮経路を介して投与し得る。経
皮投与形態で投与するためには、投与量を投薬計画全体
を通して間欠的であるよりはむしろ連続的に投与するの
は勿論である。本発明の化合物は、ココアバター、グリ
セロゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチ
レングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの
脂肪酸エステルのような基剤を用いる座薬として投与す
ることもできる。
本発明の化合物を用いる投薬計画は、患者の体型、
種、年令、体重、性別及び医学的状態；治療すべき症状
の重篤度；投与経路；患者の腎肝機能；及び用いられる
特定の化合物を含めた種々の要因に応じて選択される。
通常の技術を有する医師又は獣医であれば、該症状の進
行の予防、拮抗、阻止又は改善に要求される薬剤の有効
量を容易に決定・処方することができよう。毒性無しに
効力を発揮する範囲内の最適な薬剤濃度を得るには、標
的部位に対する薬剤利用率の速度論に基づく計画を必要
とする。これには、薬剤の分布、平衡及び排除について
の考慮が含まれる。本発明の方法において有用な構造式
Ｉの化合物の投薬量は、大人１人当たり１日につき0.01
〜1,000mgの範囲が好ましい。１日につき0.1〜500mgの
範囲の投薬量が最も好ましい。経口投与の場合、該組成
物は、0.01〜1,000mgの有効成分を含む錠剤、特に、治
療すべき患者に対して症状に応じて投薬量を調整するた
めに、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、1
5.0、25.0、50.0、100及び500mgの有効成分を含む錠剤
の形態で投与するのが好ましい。有効量の薬剤は、通
常、１日につき体重1kg当たり約0.0002〜約50mgの用量
レベルで投与される。該範囲が、１日につき体重1kg当
たり約0.001〜1mgであればなお好ましい。
本発明の有効物質は、１日分量を１回で、又は２回、
３回若しくは４回に分けて投与するのが有利である。
単位剤形を製造するため担体物質と組み合わせ得る有
効成分の量は、治療を受ける患者や特定の投与形態に応
じて異なる。
しかし、特定の患者に対する特定の投薬量レベルは、
患者の年令、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投
与時間、投与経路、排泄速度、薬剤の組み合わせ及び治
療を受けている特定の疾患の重篤度を含めた種々の要因
に準じる。
以下の実施例により、本発明のいくつかの化合物の製
造法を説明するが、該実施例は本明細書に開示されてい
る本発明を限定するものではない。
実施例１ モルホリン−４−カルボン酸２−（3,5−ジメチルフェ
ニル）−３−［２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）
ブチルアミノ］エチル］−1H−インドル−５−イルエス
テル ステップ1A:2−［２−（５−ベンジルオキシ−1H−イン
ドル−３−イル）エチル］イソインドール−1,3−ジオ
ン ５−ベンジルオキシトリプタミン塩酸塩の懸濁液（10
mlの乾燥テトラヒドロフラン中に1.0g懸濁）を攪拌し、
これにトリエチルアミン（0.50ml）、次いでＮ−カルボ
エトキシフタルイミド（750mg）を添加し、得られた混
合物を油浴中で加熱還流させた。48時間後、反応混合物
を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空下に濃縮した。得
られた固体をヘキサンと塩化メチレンとの混合物（2.5:
1;50ml）中に懸濁させ、かつ濾過して標記化合物を得た
（1.3g）。
ステップ1B:2−［２−（５−ベンジルオキシ−２−ブロ
モ−1H−インドル−３−イル）エチル］イソインドール
−1,3−ジオン ０℃において２−［２−（５−ベンジルオキシ−1H−
インドル−３−イル）エチル］イソインドール−1,3−
ジオンの溶液（25mlの乾燥テトラヒドロフランと25mlの
乾燥クロロホルムとの混合物に800mg溶解）にピリジニ
ウムヒドロブロミドペルブロミド（666mg）を添加し、
得られた混合物を０℃で攪拌した。23分後、反応混合物
を重炭酸ナトリウムの飽和溶液の添加によって反応停止
させ、酢酸エチルで抽出した。有機部分を重炭酸ナトリ
ウムの飽和溶液（３回）及び0.3M重硫酸ナトリウム（３
回）で洗浄し、その後硫酸マグネシウムで脱水した。得
られた濃縮物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフィー（7:2のヘキサン：酢酸エチル）、次いでシリ
カゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチ
レン）で精製して標記化合物を得た（623mg）。
ステップ1C:2−［２−［５−ベンジルオキシ−２−（3,
5−ジメチルフェニル）−1H−インドル−３−イル）エ
チル］イソインドール−1,3−ジオン ２−［２−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−1H−
インドル−３−イル）エチル］イソインドール−1,3−
ジオンの溶液（6mlのエタノールと16mlのトルエンとの
混合物に500mg溶解）に3,5−ジメチルフェニルボロン酸
（205mg）、次いで2.7mlの1M炭酸ナトリウムを添加し
た。溶液を攪拌し、これに塩化リチウム（156mg）、次
いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（78mg）を添加し、得られた混合物を油浴中で加熱還流
させた。２時間後、混合物を室温に冷却し、真空下に濃
縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ
ー（15:8:1、次いで12:8:1のヘキサン：塩化メチレン：
酢酸エチル）により精製して標記化合物を得た（479m
g）。
ステップ1D:2−［２−［２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−５−ヒドロキシ−1H−インドル−３−イル］エチ
ル］イソインドール−1,3−ジオン ２−［２−［５−ベンジルオキシ−２−（3,5−ジメ
チルフェニル）−1H−インドル−３−イル］エチル］イ
ソインドール−1,3−ジオンの溶液（20mlの乾燥酢酸エ
チルに510mg溶解）を攪拌し、これに197mgの10％パラジ
ウム−炭触媒を添加した。反応フラスコに水素バルーン
（hydrogen balloon）を装着し、排気してから水素を
再充填し（３回）、室温で攪拌した。37時間後、反応混
合物を窒素でフラッシし、珪藻土で濾過し、かつ真空下
に濃縮して標記化合物を得た（418mg）。
ステップ1E:3−（２−アミノエチル）−２−（3,5−ジ
メチルフェニル）−1H−インドル−５−オール ２−［２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−５−
ヒドロキシ−1H−インドル−３−イル］エチル］イソイ
ンドール−1,3−ジオンの溶液（7mlのエタノールと7ml
のテトラヒドロフランとの混合物に418mg溶解）に2.5ml
の95％水性ヒドラジンを添加し、反応混合物を室温で攪
拌した。12時間後、混合物を真空下に濃縮し、かつシリ
カゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（89:11:1
の塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム）に
より精製して標記化合物を得た（228mg）。
ステップ1F:4−（４−ベンジルオキイフェニル）−Ｎ−
｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−５−ヒドロ
キシ−1H−インドル−３−イル］エチル｝ブチルアミド ４−ベンジルオキシフェニル酪酸の溶液（2mlの塩化
メチレンと0.5mlのN,N−ジメチルホルムアミドの混合物
に159mg溶解）を攪拌し、これに１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（110mg）及び１−（３−ジメチルミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（113mg）
を添加し、30分間試薬を混合した。前記混合終了時点で
３−（２−アミノエチル）−２−（3,5−ジメチルフェ
ニル）−1H−インドル−５−オールの溶液（4mlのN,N−
ジメチルホルムアミドに144mg溶解）を添加し、反応混
合物を室温で攪拌した。６時間後、混合物を真空下に濃
縮し、かつシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフ
ィー（4:5のヘキサン：酢酸エチル）により精製して標
記化合物を得た（241mg）。
ステップ1G:3−［２−［４−（４−ベンジルオキシフェ
ニル）ブチルアミノ］エチル］−２−（3,5−ジメチル
フェニル）−1H−インドル−５−オール ４−（４−ベンジルオキイフェニル）−Ｎ−｛２−
［２−（3,5−ジメチルフェニル）−５−ヒドロキシ−1
H−インドル−３−イル］エチル｝ブチルアミドの溶液
（10mlの乾燥テトラヒドロフランに241mg溶解）を攪拌
し、これにボランの1Mテトラヒドロフラン溶液4mlを添
加し、得られた混合物を油浴中でゆっくり加熱し、還流
させた。２時間後、混合物を室温に冷却し、メタノール
を慎重に添加することによって過剰なボランの反応を停
止させた。混合物を半量に濃縮し、N,N−ジメチルエタ
ノールアミン（1.4ml）で処理し、油浴中で加熱還流さ
せた。３時間後、混合物を室温に冷却し、真空下に濃縮
した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
（92:8の塩化メチレン：エタノール）により精製して標
記化合物を得た（234mg）。
ステップ1H:［４−（４−ベンジルオキシフェニル）−
ブチル］−［２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−
５−ヒドロキシ−1H−インドル−３−イル］エチル］カ
ルバミン酸ベンジルエステル −78℃において３−［２−［４−（４−ベンジルオキ
シフェニル）ブチルアミノ］エチル］−２−（3,5−ジ
メチルフェニル）−1H−インドル−５−オールの溶液
（5mlの乾燥塩化メチレンに234mg溶解）にクロロ蟻酸ベ
ンジル（0.082ml）及びジイソプロピルエチルアミン
（0.104ml）を添加し、得られた混合物を室温で攪拌し
た。１時間後、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶
液の添加によって反応停止させ、酢酸エチルで抽出し
た。有機部分を塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮した。シリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（3:1、次い
で2:1のヘキサン：酢酸エチル）により精製して標記化
合物を得た（155mg）。
ステップ1I:モルホリン−４−カルボン酸３−（２−
［ベンジルオキシカルボニル−［４−（４−ベンジルオ
キシ−フェニル）ブチル］アミノ］−エチル）−２−
（35−ジメチルフェニル）−1H−インドル−５−イルエ
ステル ０℃において２−（3,5−ジメチルフェニル）−５−
ヒドロキシ−Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニルブチ
ル）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）トリプタミン
［４−（４−ベンジルオキシフェニル）−ブチル］−
［２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−５−ヒドロ
キシ−1H−インドル−３−イル］エチル］カルバミン酸
ベンジルエステルの溶液（2mlの乾燥塩化メチレンに20m
g溶解）を攪拌し、これにトリホスゲン（4.8mg）及びピ
リジン（10％塩化メチレン溶液0.040ml）を添加し、20
分間試薬を混合した。得られた混合物を０℃においてモ
ルホリンの溶液（1mlの乾燥塩化メチレン中に0.10ml）
にカニューレによって添加し、その後室温に加温した。
45分後、反応混合物を0.3M重硫酸ナトリウムの添加によ
って反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機部分を
0.3M重硫酸ナトリウム（３回）及びブラインで洗浄し、
その後硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮した。
シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（3:2
のヘキサン：酢酸エチル）により精製して標記化合物を
得た（20mg）。
ステップ1J:モルホリン−４−カルボン酸２−（3,5−ジ
メチルフェニル）−３−［２−［４−（４−ヒドロキシ
−フェニル）ブチルアミノ］エチル］−1H−インドル−
５−イルエステル モリホリン−４−カルボン酸３−（２−［ベンジルオ
キシカルボニル−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）ブチル］アミノ］−エチル）−２−（3,5−ジメチ
ウフェニル）−1H−インドル−５−イルエステルの溶液
（2mlのテトラヒドロフランと0.5mlのメタノールとの混
合物に20mg溶解）を攪拌し、これに16.8mgの10％パラジ
ウム−炭触媒、次いで酢酸（30％水溶液0.010ml）を添
加した。反応フラスコに水素バルーンを装着し、排気し
てから水素を再充填し（３回）、室温で攪拌した。1.5
時間後、反応混合物を窒素でフラッシし、珪藻土で濾過
し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（90:7:1の塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニ
ウム）により精製して標記化合物を得た（12mg）。
m/e＝542（Ｍ＋Ｈ）。
合成中間体の製造 ４−（４−ベンジルオキシフェニル）酪酸 ステップA:4−（４−ベンジルオキシフェニル）酪酸ベ
ンジルエステル ０℃において４−ヒドロキシフェニル酪酸の溶液（8m
lのN,N−ジメチルホルムアミドに810mg溶解）を攪拌
し、これに水素化ナトリウム（290mg;鉱油中に80％分
散）を添加し、得られた混合物を室温に加温した。20分
後、臭化ベンジル（1.2ml）を添加し、混合物を室温で
攪拌した。13時間後、反応混合物を塩化アンモニウムの
飽和溶液の添加によって反応停止させ、酢酸エチルで抽
出した。有機部分を水で洗浄し（４回）、硫酸マグネシ
ウムで脱水し、真空下に濃縮した。シリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィー（13:1のヘキサン：酢酸エ
チル）により精製して標記化合物を得た（1.45g）。
ステップB:4−（４−ベンジルオキシフェニル）酪酸 ０℃において４−（４−ベンジルオキシフェニル）酪
酸ベンジルエステルの溶液（3mlのエタノールと1mlの塩
化メチレンとの混合物に277mg溶解）を攪拌し、これに
1.5mlの5M水酸化ナトリウムを添加し、得られた混合物
を室温に加温した。２時間後、混合物を塩酸の添加によ
ってpH2に酸性化し、水性部分を酢酸エチルで抽出し
（５回）、得られた有機抽出物を真空下に濃縮した。シ
リカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（94:6、
次いで96:4の塩化メチレン：エタノール＋0.25％ TF
A）により精製して標記化合物を得た（196mg）。
3,5−ジメチルフェニルボロン酸 −78℃において５−ブロモ−ｍ−キシレンの溶液（15
mlの乾燥テトラヒドロフランに1.5g溶解）にブチルリチ
ウムの1.4Mヘキサン溶液6.4mlを添加し、得られた混合
物を20分間攪拌した。攪拌終了時点でホウ酸トリイソプ
ロピル（2.8ml）を添加し、混合物を室温に加温した。
1.5時間後、反応混合物を真空下に濃縮して1/3量とし、
その後０℃に冷却し、2N塩酸（9ml）で処理してから室
温に加温した。４時間後、混合物を2.5M水酸化ナトリウ
ムの添加によって塩基性とし、エチルエーテル（75ml）
と1.25M水酸化ナトリウムとに分配した。有機層を1.25M
水酸化ナトリウムで抽出し（２回）、その後水性部分を
０℃に冷却し、濃塩酸を滴下し加えることによってpH3
に酸性化した。得られた白色のスラリーを塩化メチレン
に溶解させ、有機部分を硫酸マグネシウムで脱水し、か
つ真空下に濃縮して標記化合物を得た（960mg）。
上述の操作に類似の操作を行なって次の化合物を製造
した。
実施例2.1 ピロリジン−１−カルボン酸（２−（3,5−ジメチルフ
ェニル）−３−｛２−［４−（４−メタンスルホニルア
ミノフェニル）ブチルアミノ］エチル｝−1H−インドル
−５−イル）アミド ステップ2.1A:N−ベンジル−２−［２−（3,5−ジメチ
ルフェニル）−５−ニトロ−1H−インドル−３−イル］
−Ｎ−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）
ブチル］−２−オキソ−アセトアミド ２−（3,5−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−1H−
インドールの溶液（15mlの乾燥テトラヒドロフランに25
3mg溶解）に0.125mlの塩化オキサリルを添加し、得られ
た混合物を油浴中で56℃に加熱した。14時間後、混合物
を冷却し、真空下に濃縮し、残留する塩化オキサリルを
ベンゼンとの共沸混合物生成によって除去した。得られ
た粗物質を０℃においてテトラヒドロフラン中で再溶媒
和させ、これをＮ−［４−（４−ベンジルアミノブチ
ル）フェニル］メタンスルホンアミドの溶液（5mlのテ
トラヒドロフランに347mg溶解）及び0.22mlのトリエチ
ルアミンで処理し、その後室温に加温した。１時間後、
混合物を酢酸エチルと塩化アンモニウムの飽和溶液とに
分配し、抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで脱水し、得られた濃縮物をシリカゲル上
でのフラッシュクロマトグラフィー（4:5、次いで2:3の
ヘキサン：酢酸エチル）により精製して標記化合物を得
た（391mg）。
ステップ2.1B:N−｛４−［４−（ベンジル−｛２−［２
−（3,5−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−1H−イン
ドル−３−イル］エチル｝アミノ）ブチル］フェニル｝
メタンスルホンアミド Ｎ−ベンジル−２−［２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−５−ニトロ−1H−インドル−３−イル］−Ｎ−
［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチ
ル］−２−オキソ−アセトアミドの溶液（20mlの乾燥テ
トラヒドロフランに391mg溶解）にボランの1Mテトラヒ
ドロフラン溶液5.5mlを添加し、得られた混合物を油浴
中でゆっくり加熱し、還流させた。２時間後、混合物を
室温に冷却し、メタノールを慎重に添加することによっ
て過剰なボランの反応を停止させた。混合物を半量に濃
縮し、N,N−ジメチルエタノールアミン（1.8ml）で処理
し、油浴中で加熱還流させた。３時間後、混合物を室温
に冷却し、真空下に濃縮した。シリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィー（3:2のヘキサン：酢酸エチ
ル）により精製して標記化合物を得た（317mg）。
ステップ2.1C:N−｛４−［４−（｛２−［５−アミノ−
２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インドル−３−
イル］エチル｝ベンジルアミノ）ブチル］フェニル｝メ
タンスルホンアミド Ｎ−｛４−［４−（ベンジル−｛２−［２−（3,5−
ジメチルフェニル）−５−ニトロ−1H−インドル−３−
イル］エチル｝アミノ）ブチル］フェニル｝メタンスル
ホンアミドの溶液（30mlの無水エタノールに491mg溶
解）を攪拌し、これに約30mgのRaney ニッケルを添加
した。反応フラスコに水素バルーンを装着し、排気して
から水素を再充填し（３回）、室温で攪拌した。2.5時
間後、反応混合物を窒素でフラッシし、珪藻土で濾過
し、真空下に濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィー（2:3、次いで1:3のヘキサン：酢酸エ
チル）により精製して標記化合物を得た（344mg）。
ステップ2.1D:ピロリジン−１−カルボン酸［３−（２
−｛ベンジル−［４−（４−メタンスルホニルアミノフ
ェニル）ブチル］アミノ｝エチル）−２−（3,5−ジメ
チルフェニル）−1H−インドル−５−イル］アミド Ｎ−｛４−［４−（｛２−［５−アミノ−２−（3,5
−ジメチルフェニル）−1H−インドル−３−イル］エチ
ル｝ベンジルアミノ）ブチル］フェニル｝メタンスルホ
ンアミドの溶液（1.5mlの乾燥塩化メチレンに15mg溶
解）を攪拌し、これに0.01mlの塩化ピロリジンカルバミ
ル及び0.013mlのジイソプロピルエチルアミンを添加
し、得られた混合物を室温で攪拌した。24時間後、更に
0.02mlの塩化ピロリジンカルバミル及び0.26mlのジイソ
プロピルエチルアミンを添加した。６日（合計）後、反
応混合物を真空下に濃縮し、かつシリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィー（95:5の塩化メチレン：メタ
ノール）により精製して標記化合物を得た（16mg）。
ステップ2.1E:ピロリジン−１−カルボン酸（２−（3,5
−ジメチルフェニル）−３−｛２−［４−（４−メタン
スルホニルアミノフェニル）ブチルアミノ］エチル｝−
1H−インドル−５−イル）アミド ピロリジン−１−カルボン酸［３−（２−｛ベンジル
−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチ
ル］アミノ｝エチル）−２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−1H−インドル−５−イル］−アミドの溶液（1ml
のテトラヒドロフランと3mlのメタノールとの混合物に1
6mg溶解）を攪拌し、これに15mgの10％水酸化パラジウ
ム−炭触媒、次いで酢酸（30％水溶液0.015）を添加し
た。反応フラスコに水素バルーンを装着し、排気してか
ら水素を再充填し（３回）、室温で攪拌した。25分後、
反応混合物を窒素でフラッシし、珪藻土で濾過し、真空
下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（90:8:1
の塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム）に
より精製して標記化合物を得た（14mg）。
m/e＝602（Ｍ＋Ｈ）。
実施例2.2 Ｎ−［４−（４−｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−５−（３−エチル−２−オキソ−イミダゾリジン
−１−イル）−1H−インドル−３−イル］エチルアミ
ノ｝ブチル）フェニル］メタンスルホンアミド ステップ2.2A:2−（3,5−ジメチルフェニル）−５−ア
ミノ−1H−インドール ２−（3,5−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−1H−
インドールの溶液（55mlのテトラヒドロフランと20mlの
メタノールとの混合物に2g溶解）を攪拌し、これに347m
gの10％水酸化パラジウム−炭触媒、次いで酢酸（30％
水溶液1ml）を添加した。反応フラスコに水素バルーン
を装着し、排気してから水素を再充填し（３回）、室温
で攪拌した。25時間後、フラスコに320mgの触媒及び1ml
の30％酢酸を追加し、再度水素を充填した。合計で３日
の反応時間が経過してから混合物を窒素でフラッシし、
珪藻土で濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー（1:1のヘキサン：酢酸エチル）により精
製して標記化合物を得た（1.16mg）。
ステップ2.2B:［２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−
インドル−５−イル］カルバミン酸ベンジルエステル −60℃において２−（3,5−ジメチルフェニル）−５
−アミノ−1H−インドールの溶液（60mlの乾燥塩化メチ
レンに1.16g溶解）に0.86mlのクロロ蟻酸ベンジル、次
いで1mlのジイソプロピルエチルアミンを添加し、得ら
れた混合物をゆっくり０℃に加温した。45分後、塩化ア
ンモニウムの飽和水溶液の添加によって反応を停止さ
せ、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機部分をブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（8:8:1、次いで
7:7:1のヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル）により
精製して標記化合物を得た（1.68g）。
ステップ2.2C:［３−｛ベンジル−［４−（４−ニトロ
フェニル）−ブチル］アミノオキサリル｝−２−（3,5
−ジメチルフェニル）−1H−インドル−５−イル］カル
バミン酸ベンジルエステル ［２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インドル−
５−イル］カルバミン酸ベンジルエステル（１オー13
g）及びベンジル−［４−（４−ニトロフェニル）ブチ
ル］アミンから出発して標記化合物を、実質的に実施例
2.1のステップＡに述べたようにして製造した（1.81
g）。
ステップ2.2D:［３−（２−｛ベンジル−［４−（４−
ニトロフェニル）ブチル］アミノ｝エチル）−２−（3,
5−ジメチルフェニル）−1H−インドル−５−イル］カ
ルバミン酸ベンジルエステル ［３−｛ベンジル−［４−（４−ニトロフェニル）−
ブチル］アミノオキサリル｝−２−（3,5−ジメチルフ
ェニル）−1H−インドル−５−イル］カルバミン酸ベン
ジルエステル（1.81g）から出発して標記化合物を、実
質的に実施例2.1のステップＢに述べたようにして製造
した（1.38g）。
ステップ2.2E:3−（２−｛ベンジル−［４−（４−ニト
ロフェニル）ブチル］アミノ｝エチル）−２−（3,5−
ジメチルフェニル）−1H−インドル−５−イルアミン ［３−（２−｛ベンジル−［４−（４−ニトロフェニ
ル）ブチル］アミノ｝エチル）−２−（3,5−ジメチル
フェニル）−1H−インドル−５−イル］カルバミン酸ベ
ンジルエステルの溶液（25mlの乾燥塩化メチレンに500m
g溶解）に0.50mlのアニソール、次いで0.035mlのベンジ
ルアルコールを添加し、得られた混合物を室温で攪拌し
た。次に、塩化アルミニウムの1Mニトロベンゼン溶液2.
94mlを滴下し加えた。11.5時間後、反応混合物を０℃に
冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によって
反応停止させ、酢酸エチルと酒石酸ナトリウムカリウム
の水溶液とに分配した。有機部分を追加の酒石酸塩溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮物をシリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（97:3の塩化
メチレン：メタノール）により精製して標記化合物を得
た（354mg）。
ステップ2.2F:N−｛［３−（２−｛ベンジル−［４−
（４−ニトロフェニル）ブチル］アミノ｝エチル）−２
−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インドル−５−イ
ルカルバモイル］メチル｝アセトアミド アセチルアミノ酢酸の溶液（6mlの乾燥塩化メチレン
に32.2mg溶解）に48mgの１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール、次いで50mgの１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加し、得ら
れた混合物を室温で攪拌した。50分後、３−（２−｛ベ
ンジル−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］アミ
ノ｝エチル）−２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−
インドル−５−イルアミンの溶液（2mlの塩化メチレン
に120mg溶解）を添加し、攪拌を継続した。４時間（合
計）後、混合物を真空下に濃縮し、かつシリカゲル上で
のフラッシュクロマトグラフィー（95:5の塩化メチレ
ン：エタノール）により精製して標記化合物を得た（13
1mg）。
ステップ2.2G:N−［３−（２−｛ベンジル−［４−（４
−ニトロフェニル）ブチル］アミノ｝エチル）−２−
（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インドル−５−イ
ル］−Ｎ′−エチル−エタン−1,2−ジアミン Ｎ−｛［３−（２−｛ベンジル−［４−（４−ニトロ
フェニル）ブチル］アミノ｝エチル）−２−（3,5−ジ
メチルフェニル）−1H−インドル−５−イルカルバモイ
ル］メチル｝アセトアミド（131mg）から出発して標記
化合物を、実質的に実施例2.1のステップＢに述べたよ
うにして製造した（80mg）。
ステップ2.2H:1−［３−（２−｛ベンジル−［４−（４
−ニトロフェニル）ブチル］アミノ｝エチル）−２−
（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インドル−５−イ
ル］−３−エチルイミダゾリジン−２−オン ０℃においてＮ−［３−（２−｛ベンジル−［４−
（４−ニトロフェニル）ブチル］アミノ｝エチル）−２
−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インドル−５−イ
ル］−Ｎ′−エチル−エタン−1,2−ジアミンの溶液（3
mlの乾燥塩化メチレンに20mg溶解）に9.6mgのN,N′−ジ
スクシンイミジルカーボネート、次いでトリエチルアミ
ン（10％塩化メチレン溶液0.110ml）を添加し、得られ
た混合物を低温で攪拌した。30分後、反応混合物を塩化
アンモニウムの飽和水溶液の添加によって反応停止さ
せ、酢酸エチルで抽出した。有機部分を重炭酸ナトリウ
ムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、かつ
真空下に濃縮して粗な標記化合物を得た（21mg）。
ステップ2.2I:1−［３−（２−｛［４−（４−アミノフ
ェニル）ブチル］ベンジルアミノ｝エチル）−２−（3,
5−ジメチルフェニル）−1H−インドル−５−イル］−
３−エチルイミダゾリジン−２−オン １−［３−（２−｛ベンジル−［４−（４−ニトロフ
ェニル）ブチル］アミノ｝エチル）−２−（3,5−ジメ
チルフェニル）−1H−インドル−５−イル］−３−エチ
ルイミダゾリジン−２−オン（85mg）から出発して標記
化合物を、実質的に実施例2.1のステップＣに述べたよ
うにして製造した（47.5mg）。
ステップ2.2J:N−｛４−［４−（ベンジル−｛２−［２
−（3,5−ジメチルフェニル）−５−（３−エチル−２
−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−1H−インドル
−３−イル］エチル｝アミノ）ブチル］フェニル｝メタ
ンスルホンアミド ０℃において１−［３−（２−｛［４−（４−アミノ
フェニル）ブチル］ベンジルアミノ｝エチル）−２−
（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インドル−５−イ
ル］−３−エチルイミダゾリジン−２−オンの溶液（1.
5mlの乾燥塩化メチレンに47.5mg溶解）にメタンスルホ
ニルクロリド（10％塩化メチレン溶液0.066ml）、次い
でトリエチルアミン（10％塩化メチレン溶液0.125ml）
を添加し、得られた混合物を低温で攪拌した。２時間経
過する間に追加のメタンスルホニルクロリド及びトリエ
チルアミンを添加し、３時間後に重炭酸ナトリウムの飽
和溶液の添加によって反応を停止させた。混合物を酢酸
エチルと水とに分配し、有機部分を塩化アンモニウムの
飽和溶液及び重炭酸ナトリウムの飽和溶液で逐次洗浄
し、その後硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮物をシリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（95:5:1の塩
化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム）により
精製して標記化合物を得た（50mg）。
ステップ2.2K:N−［４−（４−｛２−［２−（3,5−ジ
メチルフェニル）−５−（３−エチル−２−オキソ−イ
ミダゾリジン−１−イル）−1H−インドル−３−イル］
エチルアミノ｝ブチル）フェニル］メタンスルホンアミ
ド Ｎ−｛４−［４−（ベンジル−｛２−［２−（3,5−
ジメチルフェニル）−５−（３−エチル−２−オキソ−
イミダゾリジン−１−イル）−1H−インドル−３−イ
ル］エチル｝アミノ）ブチル］フェニル｝メタンスルホ
ンアミド（50mg）から出発して標記化合物を、実質的に
実施例2.1のステップＥに述べたようにして製造した（4
0mg）。
m/e＝602（Ｍ＋Ｈ）。
上述の操作に類似の操作を行なって次の化合物を製造
する。
実施例3.1 Ｎ−（２−（3,5−ジメチルフェニル）−３−｛２−
［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチル
アミノ］エチル｝−1H−インドル−５−イル）ニコチン
アミド ステップ3.1A:N−［３−（２−｛ベンジル−［４−（４
−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチル］アミノ｝
エチル）−２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−イン
ドル−５−イル］ニコチンアミド Ｎ−｛４−［４−（｛２−［５−アミノ−２−（3,5
−ジメチルフェニル）−1H−インドル−３−イル］エチ
ル｝ベンジルアミノ）ブチル］フェニル｝メタンスルホ
ンアミド（実施例2.1のステップC;15mg）から出発して
標記化合物を、実質的に実施例2.2のステップＦに述べ
たようにして製造した（17mg）。
ステップ3.1B:N−（２−（3,5−ジメチルフェニル）−
３−｛２−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニ
ル）ブチルアミノ］エチル｝−1H−インドル−５−イ
ル）ニコチンアミド Ｎ−［３−（２−｛ベンジル−［４−（４−メタンス
ルホニルアミノフェニル）ブチル］アミノ｝エチル）−
２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インドル−５−
イル］ニコチンアミド（17mg）から出発して標記化合物
を、実質的に実施例2.1のステップＥに述べたようにし
て製造した（10mg）。
m/e＝610（Ｍ＋Ｈ）。
実施例3.2 Ｎ−［４−（４−｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−５−（５−フェニルオキサゾル−２−イルアミ
ノ）−1H−インドル−３−イル］エチルアミノ｝ブチ
ル）フェニル］メタンスルホンアミド ステップ3.2A:｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）
−５−ニトロ−1H−インドル−３−イル］エチル｝−
［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチ
ル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ０℃においてＮ−［４−（４−｛２−［２−（3,5−
ジメチルフェニル）−５−ニトロ−1H−インドル−３−
イル］エチルアミノ｝ブチル）フェニル］メタンスルホ
ンアミド（実質的に実施例2.1のステップＢに述べたよ
うにして製造）の溶液（15mlのテトラヒドロフラン及び
4mlの水に800mg溶解）に580mgの二炭酸ジーｔ−ブチル
の溶液、次いで317mgの炭酸カリウムを添加し、得られ
た懸濁液を０で激しく攪拌した。25分後、塩化アンモニ
ウムの飽和水溶液を過剰量で添加することによって反応
を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機部分
を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物
をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（1:
1のヘキサン：酢酸エチル）により精製して標記化合物
を得た（990mg）。
ステップ3.2B:｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）
−５−ニトロ−1H−インドル−３−イル］エチル｝−
［４−（４−アミノ（ジメタンスルホニル）フェニル）
ブチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ０℃において｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−５−ニトロ−1H−インドル−３−イル］エチル｝
−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチ
ル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの溶液（7mlの塩
化メチレンに300mg溶解）に0.135mlのトリエチルアミン
及び0.066mlのメタンスルホニルクロリドを添加し、得
られた混合物を低温で攪拌した。30分後、反応混合物を
重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によって反応停止
させ、水と酢酸エチルとに分配した。有機部分を塩化ア
ンモニウムの飽和溶液、重炭酸ナトリウムの飽和溶液及
びブラインで逐次洗浄し、その後硫酸ナトリウムで脱水
し、かつ真空下に濃縮して粗な標記化合物を得た（330m
g）。
ステップ3.2C:｛２−［５−アミノ−２−（3,5−ジメチ
ルフェニル）−1H−インドル−３−イル］エチル｝−
［４−（４−アミノ（ジメタンスルホニル）フェニル）
ブチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−５−ニト
ロ−1H−インドル−３−イル］エチル｝−［４−（４−
アミノ（ジメタンスルホニル）フェニル）ブチル］カル
バミン酸ｔ−ブチルエステル（330mg）から出発し、か
つ触媒として10％パラジウム−炭を用いて標記化合物
を、実質的に実施例2.1のステップＥに述べたようにし
て製造した（286mg）。
ステップ3.2D:｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）
−５−イソシアナト−1H−インドル−３−イル］エチ
ル｝−［４−（４−アミノ（ジメタンスルホニル）フェ
ニル）ブチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ０℃において｛２−［５−アミノ−２−（3,5−ジメ
チルフェニル）−1H−インドル−３−イル］エチル｝−
［４−（４−アミノ（ジメタンスルホニル）フェニル）
ブチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの溶液（8ml
の乾燥塩化メチレンに120mg溶解）に0.040mlのピリジ
ン、次いで18.2mgのトリホスゲンを添加し、得られた混
合物を低温で攪拌した。20分後に0.025mlのトリエチル
アミンを添加し、更に10分経過後、混合物をシリカゲル
カラムに適用してフラッシュクロマトグラフィー（2:3
のヘキサン：酢酸エチル）により精製し、それによって
標記化合物を得た（106mg）。
ステップ3.2E:｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）
−５−（５−フェニルオキサゾル−２−イルアミノ）−
1H−インドル−３−イル］エチル｝−［４−（４−アミ
ノ（ジメタンスルホニル）フェニル）ブチル］カルバミ
ン酸ｔ−ブチルエステル ｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−５−イソ
シアナト−1H−インドル−３−イル］エチル｝−［４−
（４−アミノ（ジメタンスルホニル）フェニル）ブチ
ル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの溶液（0.50mlの
乾燥塩化メチレンに30mg溶解）に9mgの２−アジド−１
−フェニル−エタノン、次いで14mgのトリフェニルホス
フィンを添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。４
時間後、混合物をシリカゲルカラムに適用してフラッシ
ュクロマトグラフィー（3:2、次いで1:1、次いで2:3、
次いで1:3のヘキサン：酢酸エチル）により精製し、そ
れによって標記化合物を得た（13mg）。
ステップ3.2F:｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）
−５−（５−フェニルオキサゾル−２−イルアミノ）−
1H−インドル−３−イル］エチル｝−［４−（４−メタ
ンスルホニルアミノフェニル）ブチル］カルバミン酸ｔ
−ブチルエステル ｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−５−（５
−フェニルオキサゾル−２−イルアミノ）−1H−インド
ル−３−イル］エチル｝−［４−（４−アミノ（ジメタ
ンルホニル）フェニル）ブチル］カルバミン酸ｔ−ブチ
ルエステルの溶液（0.50mlのテトラヒドロフランに13mg
溶解）に水酸化ナトリウムの1.25N溶液0.125mlを添加
し、得られた混合物を室温で攪拌した。30分後、反応混
合物を酢酸エチルと水とに分配し、有機部分を塩化アン
モニウムの飽和溶液、重炭酸ナトリウムの飽和溶液及び
ブラインで逐次洗浄した。一つに合わせた有機相を硫酸
ナトリウムで脱水し、かつ真空下に濃縮して得られた残
留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
（96:4の塩化メチレン：メタノール）により精製して標
記化合物を得た（10mg）。
ステップ3.2G:N−［４−（４−｛２−［２−（3,5−ジ
メチルフェニル）−５−（５−フェニルオキサゾル−２
−イルアミノ）−1H−インドル−３−イル］エチルアミ
ノ｝ブチル）フェニル］メタンスルホンアミド ０℃において｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−５−（５−フェニルオキサゾル−２−イルアミ
ノ）−1H−インドル−３−イル］エチル｝−［４−（４
−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチル］カルバミ
ン酸ｔ−ブチルフエステルの溶液（0.80mlの塩化メチレ
ンに10mg溶解）に0.050mlのアニソール、次いで0.20ml
のトリフルオロ酢酸を添加し、得られた混合物を０℃で
攪拌した。３時間後、混合物を真空下に濃縮し、残留す
る酸をトルエンとの共沸混合物として除去した。濃縮物
をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（9
0:7:1の塩化メチレン：エタノール：水酸化アンモニウ
ム）により精製して標記化合物を得た（8mg）。
m/e＝648（Ｍ＋Ｈ）。
上述の操作に類似の操作を行なって次の化合物を製造
する。
実施例４ Ｎ−［４−［４−［２−［２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−1H−イン
ドル−３−イル］エチルアミノ］ブチル］フェニル］メ
タンスルホンアミド ステップ4A:3−（２−アミノエチル）−２−（3,5−ジ
メチルフェニル）−1H−インドール−５−カルボン酸エ
チルエステル 7.60g（50mmol）の４−ヒドラジノ安息香酸と、10.55
g（50mmol）の３−クロロプロピル3,5−ジメチルフェニ
ルケトンと、200mlの無水エタノールとの混合物を窒素
下に攪拌し、加熱還流させた。12時間後、混合物を冷却
及び濾過した。フィルター上の固体を少量のエタノール
で洗浄した。濾液を4mlの濃硫酸で処理し、窒素下に還
流温度で４日間攪拌した。冷却した混合物を、該混合物
が塩基性となったことをpH試験紙によって確認するまで
窒素下にナトリウムエトキシドの溶液（エタノール中に
21％ w/w）を滴下し加えながら氷浴中で攪拌した。混
合物を濾過し、30℃で真空下に濃縮した。残留物をジエ
チルエーテルと水とに分配し、その際層の分離を助長す
るべく塩化ナトリウムの飽和水溶液を幾らか添加した。
水性相を100mlの追加のエーテルで洗浄した。一つに合
わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、
真空下の濃縮した。残留するゴムをシリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィー（97:3:0.3、次いで95:5:
0.5のCH2Cl2:MeOH:濃縮NH4OHで溶離）に掛けた。生成物
画分を濃縮して、4.03gの純粋な生成物を硬い泡として
得た（95:5:0.5のCH2Cl2:MeOH:濃縮NH4OH中でのTLCによ
れば実質的に均質）。更に、混合画分を濃縮して0.93g
の濃縮物を得、これを再度クロマトグラフィーに掛けて
更に0.77gの純粋物質を得た。即ち、総収量は4.80g（29
％）であった。400MHzでの1H NMR分析（CDCl3）の結果
は指定された構造と一致した。
質量スペクトル（PB−NH3/CI）:m/e＝337（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ4B:2−（3,5−ジメチルフェニル）−３−｛２
−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチ
ルアミノ］エチル｝−1H−インドール−５−カルボン酸
エチルエステル 乾燥したフラスコに672mg（2.0mmol）の３−（２−ア
ミノエチル）−２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−
インドール−５−カルボン酸エチルエステル、530mg
（2.2mmol）の４−［４−（メタンスルホンアミド）フ
ェニル］ブチルアルデヒド、1.20g（10mmol）の硫酸マ
グネシウム、及び磁気攪拌バーを入れた。フラスコを窒
素でパージし、氷−メタノール浴中で−10〜−５℃に冷
却し、4mlの乾燥CDCl3をシリンジによって徐々に導入し
ながら攪拌した。混合物を窒素下に15分間攪拌した。次
に、膜（septum）を取り外し、100mg（2.6mmol）のホウ
水素化ナトリウムを素早く添加した。直ちに膜を戻し、
系を窒素で再パージした。混合物を、4mlの乾燥メタノ
ールをシリンジによって徐々に添加しながら窒素下に約
−５℃で攪拌した。上記温度で20分経過後、1mlのアセ
トンをシリンジによって徐々に添加して過剰なホウ水素
化ナトリウムを破壊することにより反応を停止させた。
更に数分経過後、混合物を冷却浴から取り出し、25mlの
酢酸エチルと25mlの水とに分配した。有機層を10mlの塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、その後硫酸ナトリウ
ムで脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をシリ
カゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（97:3、次
いで95:5のCH2Cl2:MeOHで溶離）に掛けた。プールした
生成物画分を真空下に濃縮して663mg（59％）の泡を得
た。この泡は、TLC（92.5:7.5のCH2Cl2:MeOH）によれば
実質的に均質であった。400MHzでの1H NMR分析（CDCl3
＋少量のDMSO−d6）の結果は指定された構造と一致し
た。
質量スペクトル（ESI）:m/e＝562（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ4C:3−（２−｛ベンジルオキシカルボニル−
［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチ
ル］アミノ｝エチル）−２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−1H−インドール−５−カルボン酸エチルエステル 646mg（1.15mmol）の２−（3,5−ジメチルフェニル）
−３−｛２−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェ
ニル）ブチルアミノ］エチル｝−1H−インドール−５−
カルボン酸エチルエステルを5mlの乾燥塩化メチレン及
び5mlの無水テトラヒドロフランに溶解させた溶液を、2
00mlのN,N′−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、
次いで173ml（純度95％に基づき207mg;1.15mmol）のク
ロロ蟻酸ベンジルをシリンジによって徐々に添加しなが
ら窒素下に攪拌し、かつドライアイス−アセトン浴中で
−78℃に冷却した。30分後、溶液を冷却浴から取り出
し、室温に加温した。次に、溶液を25mlの酢酸エチルと
25mlの重硫酸カリウム５％水溶液とに分配した。有機層
を25mlの追加の５％重硫酸カリウム、次いで10mlの塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を脱水し（硫
酸マグネシウム）、濾過し、真空下に濃縮した。残留物
をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（9
8:2のCH2Cl2:MeOHで溶離）に掛けて611mg（76％）の泡
で得た。この泡は、95:5のCH2Cl2:MeOH中でのTLCによれ
ば均質であった。500MHzでの1H NMR分析の結果は回転
異性体が存在したため複雑であったが、指定された構造
と一致した。
質量スペクトル（ESI）:m/e＝696（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ4D:3−（２−｛ベンジルオキシカボニル−［４
−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチル］ア
ミノ｝エチル）−２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H
−インドール−５−カルボン酸 600mg（0.862mmol）の３−（２−｛ベンジルオキシカ
ルボニル−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニ
ル）ブチル］アミノ｝エチル）−２−（3,5−ジメチル
フェニル）−1H−インドール−５−カルボン酸エチルエ
ステルを水酸化カリウムの0.50Nメタノール溶液18ml（9
mmol）に溶解させた溶液を、2.0mlの水を徐々に添加し
ながら約60℃で攪拌した。攪拌は窒素下に60〜65℃で10
時間継続した。白色の沈澱物を生じた冷却後の混合物を
真空下に濃縮し、その体積を減少させた。残留懸濁液を
25mlの酢酸エチルと25mlの0.5N塩酸とに分配した。水性
層分離後、酢酸エチル相中で沈澱が始まった。25mlのテ
トラヒドロフランでの稀釈により、沈澱物を再溶解させ
た。水性相を10mlの酢酸エチル＋10mlのテトラヒドロフ
ランで逆抽出した。一つに合わせた有機相を硫酸マグネ
シウムで脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。残留固体
をジエチルエーテルで粉砕し、フィルター上に回収し、
かつ所与量の追加のエーテルで洗浄して（乾燥後に）57
3mg（100％）の粉末を得た。この粉末はmp 211.5〜213
℃で、TLC（92.5:7.5のCH2Cl2:MeOH）によれば実質的に
均質であった。500MHzでの1H NMR分析（DMSO−d6）の
結果は指定された構造と一致した。
質量スペクトル（ESI）:m/e＝668（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ4E［２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−
５−（モルホリン−４−カルボニル）−1H−インドル−
３−イル］エチル］−［４−［４−（メタンスルホニル
アミノ）フェニル］ブチル］カルバミン酸ベンジルエス
テル 33.4mg（0.050mmol）の３−［２−［ベンジルオキシ
カルボニル−［４−［４−（メタンスルホニルアミノ）
フェニル］ブチル］アミノ］エチル］−２−（3,5−ジ
メチルフェニル）−1H−インドール−５−カルボン酸
と、26.0mg（0.050mmol）PyBOP試薬と、0.010ml（7.3m
g;0.072mmol）のトリエチルアミンと、0.0065ml（6.5m
g;0.075mmol）のモルホリンと、0.0400mlの乾燥塩化メ
チレンとの混合物を栓付きフラスコに入れ、窒素下に室
温で攪拌した。5.5時間後、溶液を酢酸エチルと重炭酸
ナトリウムの飽和水溶液とに分配した。有機相を硫酸ナ
トリウムで脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。得られ
た粗生成物を２個の1000μｍシリカゲルGFプレート上で
の分取TLC（93:7のCH2Cl2中に展開）により精製して、
白色の非晶質固体を定量収量で得た。この固体は、95:5
のCH2Cl2:MeOH中でのTLCによれば均質であった。500MHz
での1H NMR分析（CDCl3）の結果は回転異性体が存在し
たために複雑であったが、指定された構造と一致した。
質量スペクトル（ESI）:m/e＝737.2（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ4F:N−［４−［４−［２−［２−（3,5−ジメ
チルフェニル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）
−1H−インドル−３−イル］エチルアミノ］ブチル］フ
ェニル］メタンスルホンアミド 38mg（0.05mmol）の［２−［２−（3,5−ジメチルフ
ェニル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−1H−
インドル−３−イル］エチル］−［４−［４−（メタン
スルホニルアミノ）フェニル］ブチル］カルバミン酸ベ
ンジルエステルと、10mgの20％水酸化ラジウム−炭と、
10mlの２−メトキシエタノールとの混合物を圧力容器内
で数時間水素（約45psig）と振り混ぜた。セライトでの
濾過によって触媒を除去し、濾液を真空下に濃縮した。
残留物を２個の1000μｍシリカゲルGFプレート上での分
取TLC（93:7のCH2Cl2中に展開）により精製して17mg（5
6％）の固体を得た。この固体はmp＞138℃（分解；予め
軟化）で、90:10のCH2Cl2:MeOH中でのTLCによれば均質
であった。500MHzでの1H NMR分析（CDCl3）の結果は指
定された構造と一致した。
質量スペクトル（ESI）:m/e＝603.3（Ｍ＋Ｈ）。
合成中間体の製造 ステップA:4−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチ
ルアミド 塩化４−クロロブチリルの溶液（200mlの乾燥塩化メ
チレンに10.0g溶解）に10.4gのN,O−ジメチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩を添加した。得られた混合物を窒素下
に攪拌し、必要に応じて氷浴中での冷却により25℃より
低温に維持しながらトリエチルアミン（29.1ml）を約20
分掛けて滴下し加え、それによって沈澱を生じさせた。
室温で1.5時間経過後、混合物を真空下に濃縮した。残
留物を100mlのジエチルエーテルと100mlの重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液とに分配した。有機層を100mlの追加の
重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、水性画分をエー
テルで逆抽出した。一つに合わせた有機相を硫酸ナトリ
ウムで脱水し、濾過し、かつ真空下に濃縮して10.5g（9
0％）の油を得た。この油は、1H NMR分析（CDCl3）に
よれば十分な純度を有した。
質量スペクトル（PB−NH3/CI）:m/e＝166（Ｍ＋Ｈ）。
ステップB:3−クロロプロピル3,5−ジメチルフェニルケ
トン 10.2ml（13.9g;72mmol）の５−ブロモ−ｍ−キシレン
を200mlの無水テトラヒドロフランに加えた溶液を、ｎ
−ブチルリチウムの2.5Mテトラヒドロフラン溶液35.8ml
（84mmol）を滴下し加えなから窒素下に−78℃で攪拌し
た。−78℃で15分経過後、10.0g（60mmol）の４−クロ
ロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミドを30mlの無
水テトラヒドロフランに溶解させた溶液を25〜30分掛け
て滴下し加えた。得られた溶液を45分間−78℃に維持
し、その後短時間で室温に加温した。反応混合物を、40
mlの2N塩酸の添加によって反応停止させてから酢酸エチ
ルと水とに分配した。有機相を重炭酸ナトリウムの飽和
水溶液、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し
た。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空
下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー
に掛けて8.91g（70％）の油を得たが、この油は1H NMR
分析（CDCl3）によれば十分な純度を有した。
ステップAA:4−（４−ニトロフェニル）酪酸,N−メトキ
シ−Ｎ−メチルアミド 6.29g（30mmol）の４−（４−ニトロフェニル）酪酸
を90mlの乾燥塩化メチレンに溶解させた溶液（窒素下に
維持し、かつ水浴中で冷却）を攪拌し、これを4.17ml
（3.03g;30mmol）のトリエチルアミン、次いで13.26g
（30mmol）のBOP試薬で処理した。数分後、3.22g（33mm
ol）のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を添加
し、その後4.59ml（3.33g;33mmol）の追加のトリエチル
アミンを添加した。2.25時間後、溶液を200mlのジエチ
ルエーテルで稀釈し、３×100mlの2N塩酸、１×100ml及
び２×50mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液並びに１×50
mlの塩化ナトリウム飽和水溶液で逐次洗浄した。有機相
を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下に濃縮し
た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ
フィー（2:1、次いで3:2のヘキサン:EtOAcで溶離）に掛
けて6.27g（83％）の結晶を得た。この結晶はmp 39.5
〜41.5℃で、1:1のヘキサン:EtOAc中でのTLCによれば均
質であった。500MHzでの1H NMR分析（CDCl3）の結果は
指定された構造と一致した。
質量スペクトル（PB−NH3/CI）:m/e＝253（Ｍ＋Ｈ）。
ステップBB:4−（４−アミノフェニル）酪酸,N−メトキ
シ−Ｎ−メチルアミド 6.05g（24mmol）の４−（４−ニトロフェニル）酪酸,
N−メトキシ−Ｎ−メチルアミドと、50mgの10％パラジ
ウム−炭と、200mlのエタノールとの混合物を1.5時間水
素（開始水素圧53psig）と振り混ぜたところ、前記時間
が経過するまでに水素の取り込みが止み、TLCは反応の
完了を示した。混合物を窒素下にセライトで濾過し、濾
液を真空下に濃縮して5.29gの油を得た。この油は、95:
5のCH2Cl2:MeOH中でのTLCによれば均質であった。400MH
zでの1H NMR分析（CDCl3）の結果は指定された構造と
一致した。
質量スペクトル（PB−NH3/CI）:m/e＝223（Ｍ＋Ｈ）。
ステップCC:4−［４−（メタンスルホンアミド）フェニ
ル］酪酸,N−メトキシ−Ｎ−メチルアミド 5.33g（24mmol）の４−（４−アミノフェニル）酪酸,
N−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを48mlの乾燥ピリジン
に溶解させた溶液を、1.86ml（2.75g;24mmol）のメタン
スルホニルクロリドを約15分掛けて滴下し加えながら氷
浴中で冷却しつつ窒素下に攪拌した。前記添加の完了
後、溶液を室温に加温した。1.5時間後、溶液を室温で
真空下に濃縮した。残留物を10mlの塩化メチレンで稀釈
し、100mlの酢酸エチル＋100mlのテトラヒドロフランか
ら成る混合物と100mlの2N塩酸とに分配した。有機層を
４×100mlの追加の2N塩酸、次いで50mlの重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液、最後に20mlを塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄した。有機相を所与量のテトラヒドロフランで
稀釈し、硫酸マグネシウムで脱水し、木炭で処理した。
混合物をセライトで濾過し、フィルターケークを追加を
THFで洗浄した。濾液を真空下に濃縮して4.39g（61％）
の結晶を得た。この結晶はmp115〜117℃で、95:5のCH2C
l2:MeOH中でのTLCによれば均質であった。40MHzでの1H
NMR分析（DMSO−d6）の結果は指定された構造と一致
した。
質量スペクトル（PB−NH3/CI）:m/e＝301（Ｍ＋Ｈ）。
ステップDD:4−［４−（メタンスルホンアミド）フェニ
ル］ブチルアルデヒド 4.20g（14mmol）の４−［４−（メタンスルホンアミ
ド）フェニル］酪酸,N−メトキシ−Ｎ−メチルアミドと
100mlの無水テトラヒドロフランとの混合物を、水素化
リチウムアルミニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液17.5
ml（17.5mmol）をシリンジによって徐々に添加しながら
氷浴中で冷却しつつ窒素下に攪拌した。0.75時間後、硫
酸水素カリウムの５％溶液（水性）70mlをシリンジによ
って慎重に添加した。次に、混合物を氷浴から取り出
し、150mlの水で稀釈し、150mlの酢酸エチルと振り混ぜ
た。乳濁水性相を50mlの追加の酢酸エチルで抽出した。
一つに合わせた有機画分を２×100mlの1N塩酸、次いで5
0mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液、最後に50mlの塩化
ナトリウム飽和水溶液で逐次洗浄した。有機相を硫酸マ
グネシウムで脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。残留
物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
（3:2のヘキサン:EtOAcで溶離）に掛けて2.47g（73％）
の油を得た。この油は、1:1のヘキサン:EtOAc中でのTLC
によれば均質であった。冷蔵庫内に貯蔵したところ、固
化が起こった。（mp41〜44℃）。400MHzでの1H NMR分
析（CDCl3）の結果は指定された構造と一致した。
質量スペクトル（PB−NH3/CI）:m/e＝259（Ｍ＋Ｈ）。
上述の操作に類似の操作を行なって次の化合物を製造
した。
実施例５ （２−（3,5−ジメチルフェニル）−３−｛２−［４−
（４−ヒドロキシフェニル）ブチルアミノ］エチル｝−
1H−インドル−５−イル）−モルホリン−４−イル−メ
タノン 標記化合物を、実質的に実施例４に述べたようにして
製造した。
m/e＝526（Ｍ＋Ｈ）。
実施例6.1 Ｎ−［４−［４−［２−［５−（1,1−ジメチル−２−
オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−２−（3,
5−ジメチルフェニル）−1H−インドル−３−イル］エ
チルアミノ］ブチル］フェニル］メタンスルホンアミド ステップ6.1A:2−［３−（２−アミノエチル）−２−
（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インドル−５−イ
ル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル 実施例４のステップＡの操作により２−（４−ヒドラ
ジノフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチルを３−
クロロプロピル3,5−ジメチルフェニルケトンと反応さ
せて、標記化合物を硬い泡として収率16％で得た。前記
泡は、95:5:0.5のCH2Cl2:MeOH:濃縮NH4OH中でのTLCによ
れば実質的に均質であった。500MHzでの1H NMR分析（C
DCl3）の結果は指定された構造と一致した。
質量スペクトル（PB−NH3/CI）:m/e＝379（Ｍ＋
Ｈ）＋。
ステップ6.1B:2−（２−（3,5−ジメチルフェニル）−
３−｛２−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニ
ル）ブチルアミノ］エチル｝−1H−インドル−５−イ
ル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル ２−［３−（２−アミノエチル）−２−（3,5−ジメ
チルフェニル）−1H−インドル−５−イル］−２−メチ
ルプロピオン酸エチルエステル及び４−［４−（メタン
スルホンアミド）フェニル］ブチルアルデヒドの還元的
アミノ化反応を実施例４のステップＢの操作に従い生起
させて、標記化合物を硬い泡として収率43％で得た。前
記泡は、92.5:7.5のCH2Cl2:MeOH中でのTLCによれば実質
的に均質であった。500MHzでの1H NMR分析（CDCl3）の
結果は指定された構造と一致した。
質量スペクトル（PB−NH3/CI）:m/e＝604（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ6.1C:2−［３−（２−｛ベンジルオキシカルボ
ニル−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）
ブチル］アミノ｝エチル）−２−（3,5−ジメチルフェ
ニル）−1H−インドル−５−イル］−２−メチルプロピ
オン酸エチルエステル ２−（２−（3,5−ジメチルフェニル）−３−｛２−
［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチル
アミノ］エチル｝−1H−インドル−５−イル）−２−メ
チルプロピオン酸エチルエステルとクロロ蟻酸ベンジル
との反応を実施例４のステップＣの操作に従い生起させ
て、標記化合物を硬い泡として収率72％で得た。前記泡
は、95:5のCH2Cl2:MeOH中でのTLCによれば均質であっ
た。500MHzでの1H NMR分析の結果は回転異性体が存在
したために複雑であったが、指定された構造と一致し
た。
質量スペクトル（ESI）:m/e＝738（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ6.1D:2−［３−（２−｛ベンジルオキカルボニ
ル−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブ
チル］アミノ｝エチル）−２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−1H−インドル−５−イル］−２−メチルプロピオ
ン酸 ２−［３−（２−｛ベンジルオキカルボニル−［４−
（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチル］アミ
ノ｝エチル）−２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−
インドル−５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチル
エステルの鹸化を実施例４のステップＤの操作に従い、
ただし反応時間を30時間に延長して生起させて、定量収
量の標記化合物を粉末として得た。この粉末はmp＞102
℃（gradual;部分的分解）で、92.5:7.5のCH2Cl2:MeOH
中でのTLCによれば均質であった。500MHzでの1H NMR分
析（DMSO−d6）の結果は回転異性体が存在したために複
雑であったが、指定された構造と一致した。
質量スペクトル（ESI）:m/e＝710（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ6.1E:［２−［５−（1,1−ジメチル−２−オキ
ソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−２−（3,5−
ジメチルフェニル）−1H−インドル−３−イル］エチ
ル］−［４−（メタンスルホニルアミノフェニル）ブチ
ル］カルバミン酸ベンジルエステル 60.4mg（0.085mmol）の［３−［２−［ベンジルオキ
シカルボニル−［４−［４−（メタンスルホニルアミ
ノ）フェニル］ブチル］アミノ］エチル］−２−（3,5
−ジメチルフェニル）−1H−インドル−５−イル］−２
−メチルプロピオン酸と、46.8mg（0.09mmol）のPyBOP
試薬と、0.042ml（36.3mg;0.51mmol）のピロリジンと、
0.400mlの乾燥塩化メチレンとの混合物を栓付きフラス
コに入れ、窒素下に室温で攪拌した。21時間後、溶液を
酢酸エチルと0.5N塩酸とに分配した。有機層を重炭酸ナ
トリウムの飽和水溶液で洗浄し、その後硫酸ナトリウム
で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。得られた粗生成
物を４個の1000μｍシリカゲルGFプレート上での分取TL
C（92.5:7.5のCH2Cl2:MeOH中に展開；同じ溶媒で生成物
バンドを抽出）により精製して、55.0mg（85％）のほぼ
無色の硬い泡またはガラスを得た。この生成物は、95:5
のCH2Cl2:MeOH中でのTLCによれば十分な純度を有した。
500MHzでの1H NMR分析（CDCl3）の結果は回転異性体が
存在したために複雑であったが、指定された構造と一致
した。
質量スペクトル（ESI）:m/e＝763,7（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ6.1F:N−［４−［４−［２−［５−（1,1−ジ
メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチ
ル）−２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インドル
−３−イル］エチルアミノ］ブチル］フェニル］メタン
スルホンアミド 52.6mg（0.069mmol）の［２−［５−（1,1−ジメチル
−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−２
−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インドル−３−イ
ル］エチル］−［４−（４−メタンスホニルアミノフェ
ニル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル（ステッ
プ6.1Eで得られたもの）と、25mgの20％水酸化パラジウ
ム−炭と、2.5mlのエタノールと、2.5mlの酢酸エチル
と、0.010mlの氷酢酸との混合物を圧力容器内で1.8時間
水素（約45psig）と振り混ぜた。セライトでの濾過によ
って触媒を除去し、濾液を真空下に濃縮した。残留物を
４個のAnaltechテーパードシリカゲルGFプレート上での
分取TLC（92.5:7.5:0.75のCH2Cl2:MeOH:濃縮NH4OH中に
展開；同じ溶媒で生成物バンドを抽出）により精製し
て、38.4mg（88％）のクリーム色の硬い泡を得た。この
泡は、92.5:7.5:0.75のCH2Cl2:MeOH:濃縮NH4OH中でのTL
Cによれば均質であった。500MHzでの1H NMR分析（CDCl
3）の結果は指定された構造と一致した。
質量スペクトル（ESI）:m/e＝629.6（Ｍ＋Ｈ）＋。
合成中間体の製造 ステップA:2−（４−ヒドラジノフェニル）酢酸エチル
塩酸塩及び２−（４−ヒドラジノフェニル）酢酸塩酸塩 この化合物（エチルエステルとカルボン酸との混合
物）は13.4g（75mmol）の２−（４−アミノフェニル）
酢酸エチルから、L.J.Street等,J.Med.Chem.36,p.1529,
1993の方法によるジアゾ化及びジアゾニウム塩の塩化第
一錫還元によって製造した。２種の生成物が得られた。
第一の生成物はmp＞200℃の粉末として6.40g得られた。
400MHzでの1H NMR分析（DMSO−d6）によれば、この物
質はカルボン酸とエチルエステルとの、モル比約4:3の
混合物であった。
質量スペクトル（PB−NH3/CI）:195（エチルエステルの
場合アリールヒトラゾニウムカチオン）。
第二の生成物はmp＞180℃の粉末として4.60g得られ
た。400MHzでの1H NMR分析（DMSO−d6）によれば、こ
の物質はカルボン酸とエチルエステルとの、モル比約7:
1の混合物であった。これら２種の生成物の混合組成の
調節後、推定総収率は69％となった。次のステップでは
カルボン酸のエステル化を生起させるので、上記エステ
ル及び酸の両方が反応して同じ生成物をもたらす。
ステップAA:（＋／−）−２−（４−ニトロフェニル）
プロピオン酸エチル 9,76g（50mmol）の（＋／−）−２−（４−ニトロフ
ェニル）プロピオン酸を150mlの無水エタノールに溶解
させた溶液に3.0mlの濃硫酸を添加した。得られた溶液
を窒素下に還流温度で攪拌した。６時間後、溶液を冷却
し、250mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液を徐々に添加
しながら激しく攪拌した（発泡に注意のこと）。次に、
混合物を750mlの酢酸エチルと500mlの水とに分配した。
有機層を100mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで1
00mlの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を
硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、かつ真空下に濃縮
して10.86g（97％）の油を得た。この油は、9:1のヘキ
サン：酢酸エチル中でのTLCによれば均質であった。400
MHzでの1H NMR分析（CDCl3）の結果は指定された構造
と一致した。
ステップBB:2−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プ
ロピオン酸エチル 924mg（23mmol）の水素化ナトリウム（油中に60％）
を21mlの乾燥N,N−ジメチルホルムアミド中に懸濁させ
た懸濁液を、4.68g（21mmol）の（＋／−）−２−（４
−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルを20.5mlの乾燥
N,N−ジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を約10分
掛けて徐々に添加しなが氷浴中で窒素下に攪拌した。前
記添加の間に濃い紫色が現われた。次に、混合物を室温
に加温した。約１時間後、混合物を、1.44ml（3.28g;23
mmol）のヨードメタンを5mlの乾燥N,N−ジメチルホルム
アミドに溶解させた溶液を約10分掛けてシリンジにより
滴下し加えながら氷浴中で再冷却し、その際内部温度を
10〜15℃に維持した。混合物を室温に加温したところ、
色が褐色に変化した。１時間後、187ml（426mg;3mmol）
の追加のヨードメタンを添加した。翌日までに、混合物
は幾分灰色がかった固体が金色の液体中に懸濁した懸濁
液となった。この混合物を激しく撹拌し、重炭酸カリウ
ムの５％水溶液10mlを徐々に添加することによって反応
停止させた。混合物を400mlのジエチルエーテルと400ml
の水とに分配した。有機層を３×400mlの追加の水、次
いで50mlの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。その
後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空
下に濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィー（19:1のヘキサン：酢酸エチルで溶
離）に掛けて4.31g（87％）の油を得た。この油は、9:1
のヘキサン：酢酸エチル中でのTLCによれば均質であっ
た。400MHzでの1H NMR分析（CDCl3）の結果は指定され
た構造と一致した。
ステップCC:2−（４−アミノフェニル）−２−メチルプ
ロピオン酸エチル 4.27g（28mmol）の２−メチル−２−（４−ニトロフ
ェニル）プロピオン酸エチルと、200mgの10％パラジウ
ム−炭と、120mlの無水エタノールとの混合物を圧力容
器内で２時間水素（開始水素圧47psig）の振り混ぜた。
窒素下にセライトでの濾過によって触媒を除去し、フィ
ルターケークの追加のエタノールで洗浄した。濾液を50
℃以下の温度で真空下に濃縮して3.74g（100％）の油を
得た。この油は、4:1のヘキサン:EtOAc中でのTLCによれ
ば均質であった。400MHzでの1H NMR分析（CDCl3）の結
果は指定された構造と一致した。
質量スペクトル（ESI）:m/e＝208（Ｍ＋Ｈ）。
ステップDD:2−（４−ヒドラジノフェニル）−２−メチ
ルプロピオン酸エチル 3,725g（18mmol）の２−（４−アミノフェニル）−２
−メチルプロピオン酸エチルを18mlの濃塩酸に溶解させ
た溶液を、1.29g（18.7mmol）の亜硝酸ナトリウムを7.5
mlの水の溶解させた溶液を約15分掛けて滴下し加えなが
ら氷−アセトン浴中で−10〜−５℃で攪拌した。攪拌を
前記温度で更に30分間継続した。次に、冷やした受容フ
ラスコ内への濾過によって少量の不溶固体を除去した。
得られた濾液を、20.3g（90mmol）の塩化第一錫二水和
物を14.5mlの濃塩酸に溶解させて氷−アセトン浴中で窒
素下に攪拌した溶液に10〜15分掛けて滴下し加えた。濾
液の添加は内部温度が約−５℃に維持されるような速度
で行なった。この添加の間にゴム状物質が分離した。添
加完了後、−10〜−５℃で１時間攪拌を継続した。水性
相をデカンテーションによって除去し、残留するゴムを
250mlの酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル溶液を250
mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で慎重に処理し、分液
漏斗に入れて振盪した。酢酸エチル層を50mlの塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗浄した。混合物全体を濾過し、そ
の後相の分離を行なった。酢酸エチル相を硫酸マグネシ
ウムで脱水し、濾過し、かつ室温で真空下に濃縮して2.
59g（65％）の油を得た。500MHzでの1H NMR分析（CDCl
3）の結果は指定された構造と一致し、かつ微量の不純
物しか存在しないことを示した。
実施例6.2 Ｎ−［４−［４−［２−［２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−５−（１−エチル−３−メチル−２−オキソピロ
リジン−３−イル）−1H−インドル−３−イル］エチル
アミノ］ブチル］フェニル］メタンスルホンアミド ステップ6.2A:（±）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン
アミド 1.95g（10mmol）の（±）−２−（４−ニトロフェニ
ル）プロピオン酸及び5.46g（10.5mmol）のPyBOP試薬を
40mlの乾燥塩化メチレンに溶解させた溶液を氷水浴中で
冷却しながら窒素下に攪拌した。この溶液に4.87ml（4.
46g;50mmol）の２−（エチルアミノ）エタノールを添加
した。10分後、冷却浴を除去し、溶液を室温に加温し
た。４日後、溶液をジエチルエーテルと0.5N塩酸とに分
配した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、次い
で塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫
酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物を
シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（99:
1、次いで98:2CH2Cl2:MeOHで溶離）に掛けて、1.87g（7
0％）の淡黄色の粘稠な油を得た。この油は、95:5:0.5
のCH2Cl2:MeOH:AcOH中でのTLCによれば十分な純度を有
した。500MHzでの1H NMR分析（CDCl3）の結果は回転異
性体が存在したために複雑であったが、指定された構造
と一致した。
質量スペクトル（PB−NH3/CI）:m/e＝267.2（Ｍ＋
Ｈ）。
ステップ6.2B:（±）−１−エチル−３−メチル−３−
（４−ニトロフェニル）ピロリジン−２−オン 1.73g（6.5mmol）の（±）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）−２−（４−ニトロフェニル）プロ
ピオンアミドを17mlの無水テトラヒドロフランに溶解さ
せた溶液を、1.36ml（985mg;9.75mmol）のトリエチルア
ミンを添加し、次いで0.554ml（819mg;7.15mmol）のメ
タンスルホニルクロリドを滴下し加えながら窒素下に攪
拌し、かつ氷浴中で冷却した。添加完了後、混合物を冷
却浴から取り出し、栓付きフラスコに入れて室温で攪拌
した。44時間後、混合物を125mlのジエチルエーテルで
稀釈し、数分間振盪した。混合物を窒素下に濾過し、所
与量の追加のジエチルエーテルで洗浄した。濾液を真空
下に濃縮して、1.85gの粗なメタンスルホネートを赤み
がかった油として得た。乾燥フラスコ内で312mg（7.8mm
ol）の水素化ナトリウム（油中に60％）を、10mlの無水
テトラヒドロフランをシリンジによって添加しながら窒
素下に攪拌した。得られた懸濁液を、上記粗なメタンス
ルホネートを10mlの無水テトラヒドロフランに溶解させ
た溶液を約45分掛けて滴下し加えながら窒素下に氷浴中
で攪拌した。20時間後、暗褐色の混合物を、色がより明
るい橙色に変化するまで少量の氷酢酸を滴下し加えるこ
とにより反応停止させた。数分後、混合物を約50mlのエ
ーテルで稀釈し、更に数分間攪拌した。濾過によって不
溶塩を除去し（所与量の追加のエーテルでフィルターケ
ーク洗浄）、濾液を真空下に濃縮した。残留する油をシ
リカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（2:1、
次いで1:1のヘキサン:EtOAcで溶離）に掛けて、786mg
（49％）の金色−橙色の油を得た。この油は、1:1のヘ
キサン:EtOAc中でのTLCによれば十分な純度を有した。5
00MHzでの1H NMR分析（CDCl3）の結果は指定された構
造と一致した。
質量スペクトル（PB−NH3/CI）:m/e＝249.1（Ｍ＋Ｈ）
＋。
ステップ6.2C:（±）−３−（４−アミノフェニル）−
１−エチル−３−メチルピロリジン−２−オン 770mg（3.1mmol）の（±）−１−エチル−３−メチル
−３−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−２−オン
と、50mgの10％パラジウム−炭と、50mlの無水エタノー
ルとの混合物を圧力容器内で2.5時間水素（開始水素圧4
6psig）と振り混ぜた。窒素下にセライトでの濾過によ
って触媒を除去し、フィルターケークの追加のエタノー
ルで洗浄した。濾液を真空下に濃縮して、684mg（定量
収量）の極淡紅色の油を得た。この油は、1:1のヘキサ
ン:EtOAc中でのTLCによれば実質的に均質であった。500
MHzでの1H NMR分析（CDCl3）の結果は指定された構造
と一致した。
質量スペクトル（PB−NH3/CI）:m/e＝219.1（Ｍ＋
Ｈ）。
ステップ6.2D:（±）−１−エチル−３−（４−ヒドラ
ジノフェニル）−３−メチルピロリジン−２−オン 676mg（3.1mmol）の（±）−３−（４−アミノフェニ
ル）−１−エチル−３−メチルピロリジン−２−オン
（ステップ6.2Cで得られたもの）を3.1mlの濃塩酸に溶
解させた溶液を、222mg（3.2mmol）の亜硝酸ナトリウム
を1.25mlの水に溶解させた溶液を約15分掛けて滴下し加
えながら氷−アセトン浴中で約−５℃で攪拌した。攪拌
を−10〜−５℃で45分間継続した。混合物を低温に維持
し、これを、3.50g（15.5mmol）の塩化第一錫二水和物
を2.5mlの濃塩酸に溶解させて氷−アセトン浴中で＜０
℃で窒素下に攪拌した溶液に徐々に添加した。添加完了
後約30分間冷却浴中で攪拌を継続し、その後混合物を25
mlの酢酸エチルと4mlの水とに分配した。水性層を10ml
の追加の酢酸エチルで洗浄した。一つに合わせた酢酸エ
チル画分を25mlの炭酸ナトリウム飽和水溶液で慎重に処
理したところ、重い沈殿物が生じ、かつ幾分かのガスが
発生した。追加の酢酸エチル及び水で稀釈後、混合物を
濾過した。濾液を分液漏斗に移し、酢酸エチル層を塩化
ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。その後、有機相を
硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、かつ室温で真空下
に濃縮して396mg（55％）の黄色の粘稠な油を得た。こ
の油は、95:5のCH2Cl2中でのTLCによれば主に１個のス
ポットを示した。500MHzでの1H NMR分析（CDCl3）の結
果は指定された構造と一致した。
ステップ6.2E:（±）−３−［３−（２−アミノエチ
ル）−２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インドル
−５−イル］−１−エチル−３−メチルピロリジン−２
−オン 395mg（1.7mmol）の（±）−１−エチル−３−（４−
ヒドラジノフェニル）−３−メチルピロリジン−２−オ
ン及び359mg（1.7mmol）の３−クロロプロピル3,5−ジ
メチルフェニルケトン（実施例４）を7mlの無水エタノ
ールに溶解させた溶液を窒素下に還流温度で60時間攪拌
した。その後、溶液を冷却し、真空下に濃縮した。残留
物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
（95:5のCH2Cl2:MeOH、次いで95:5:0.5のCH2Cl2:MeOH:
濃縮NH4OHで溶離）により精製して71.4mgの不純生成物
を得、この生成物を４個のAnaltechテーパードシリカゲ
ル分取TLCプレート（95:5:0.5のCH2Cl2:MeOH:濃縮NH4OH
中に展開；同じ溶媒で生成物バンドを抽出）上で更に精
製して、38.4mg（5.8％）の薄橙色の硬いガムを得た。
このゴムは90:10:1のCH2Cl2:MeOH:濃縮NH4OH中でのTLC
によれば実質的に均質であった。500MHzでの1H NMR分
析（CDCl3）の結果は指定された構造と一致した。
質量スペクトル（PB−NH3/CI）:m/e＝390.1（Ｍ＋
Ｈ）。
ステップ6.2F:（±）−Ｎ−［４−［４−［２−［２−
（3,5−ジメチルフェニル）−５−（１−エチル−３−
メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−1H−イン
ドル−３−イル］エチルアミノ］ブチル］フェニル］メ
タンスルホンアミド 37.0mg（0.095mmol）の（±）−３−［３−（２−ア
ミノエチル）−２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−
インドル−５−イル］−１−エチル−３−メチルピロリ
ジン−２−オン（ステップ6.2Eで得られたもの）と、2
5.3mg（0.105mmol）の４−［４−（メタンスルホンアミ
ド）フェニル］ブチルアルデヒド（実施例４）と、57.0
mg（0.475mmol）の無水硫酸マグネシウムとの混合物を
窒素でパージし、これを、0.300mlの乾燥CDCl3をシリン
ジによって徐々に添加しながら約−10〜−５℃の氷−メ
タノール浴中で冷却した。混合物を窒素下に上記温度で
15〜20分間攪拌した。膜を、4.5mg（0.12mmol）のホウ
水素化ナトリウムの添加に丁度足りる時間だけ取り外し
て前記添加を行ない、溶液を窒素で再パージした。混合
物を、0.200mlの乾燥メタノールを徐々に添加しながら
−10〜−５℃で攪拌し、攪拌を前記温度で継続した。25
分後、混合物を5mlの酢酸エチルと5mlの水とに分配し
た。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、その後硫酸ナト
リウムで脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物を
AnaltechテーパードシリカゲルGFプレート上での分取TL
C（92.5:7.5:0.75のCH2Cl2:MeOH:濃縮NH4OH中に展開）
によって精製した。生成物バンドの単離（同じ溶媒での
抽出による）によって32.3mg（55％）の淡黄色の硬い泡
を得た。この泡は、92.5:7.5:0.75のCH2Cl2:MeOH:濃縮N
H4OH中でのTLCによれば均質であった。500MHzでの1H N
MR分析（CDCl3）の結果は指定された構造と一致した。
質量スペクトル（ESI）:m/e＝615.4（Ｍ＋Ｈ）。
実施例6.3 Ｎ−［４−［４−［２−［２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−５−（１−エチル−4,4−ジメチル−５−オキソ
−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾル−３−イル）−1H−イ
ンドル−３−イル］エチルアミノ］ブチル］フェニル］
メタンスルホンアミド ステップ6.3A:2−エチル−4,4−ジメチル−５−（４−
ニトロフェニル）−2,4−ジヒドロピラゾル−３−オン 1.00g（4mmol）の2,2−ジメチル−３−（４−ニトロ
フェニル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
（C.−Y.Yang及びG.E.Wnek,Polymer 33,pp.4191−419
6,1992）と、3.00g（20mmol）のエチルヒドラジンオキ
サレートと、8mlの２−メトキシエタノールと、4mlの氷
酢酸との混合物を窒素下に、穏やかな還流が実現する温
度で24時間攪拌した。冷却した溶液を真空下に濃縮し
た。残留物を酢酸エチルと水とに分配した。酢酸エチル
相を追加の水、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗
浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
し、かつ真空下に濃縮して、703mg（67％）の薄黄色の
結晶を得た。この結晶はmp121〜122℃で、2:1のヘキサ
ン:EtOAc中でのTLCによれば均質であった。500MHzでの1
H NMR分析（CDCl3）の結果は指定された構造と一致し
た。
質量スペクトル（PB−NH3/CI）:m/e＝265.1（Ｍ＋
Ｈ）。
ステップ6.3B:5−（４−アミノフェニル）−２−エチル
−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロピラゾル−３−オン ２−エチル−4,4−ジメチル−５−（４−ニトロフェ
ニル）−2,4−ジヒドロピラゾル−３−オンを実施例6.2
のステップＣの操作に従い水素化して、定量収量の薄黄
色−黄褐色の固体を得た。この固体はmp118〜120.5℃
で、1:1のヘキサン:EtOAc及び98:2のCH2Cl2:MeOH中での
TLCによれば均質であった。500MHzでの1H NMR分析（CD
Cl3）の結果は指定された構造と一致した。
質量スペクトル（ESI）:m/e＝232.1（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ6.3C:2−エチル−５−（４−ヒドラジノフェニ
ル）−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロピラゾル−３−オ
ン この物質は５−（４−アミノフェニル）−２−エチル
−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロピラゾル−３−オンか
ら、実施例6.2のステップＤの操作に従って製造した
が、ただしその際塩化第一錫還元由来の反応混合物全体
を氷浴中で攪拌し、かつ過剰量の炭酸ナトリウム飽和溶
液で慎重に処理して沈殿物を生じさせた。得られた物質
を分液漏斗に移し、2:1の酢酸エチル：塩化メチレンと
振り混ぜた。混合物を濾過し、その後相の分離を行なっ
た。水性相の所与量の酢酸エチルで更に数回抽出した。
一つに合わせた有機画分を真空下に濃縮して、収率80％
の薄黄色−橙色の非晶質固体を得た。この固体はmp131.
5〜135℃（分解）で、95:5のCH2Cl2:MeOH中でのTLCによ
れば不明確であった。500MHzでの1H NMR分析（CDCl3）
の結果は指定された構造と一致した。
ステップ6.3D:5−［３−（２−アミノエチル）−２−
（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インドル−５−イ
ル］−２−エチル−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロピラ
ゾル−３−オン この化合物は２−エチル−５−（４−ヒドラジノフェ
ニル）−4,4−ジメチル−2,4−ジヒドロピラゾル−３−
オン及び３−クロロプロピル3,5−ジメチルフェニルケ
トン（実施例４）から実施例6.2−のステップＥの操作
に従って、ただし反応時間を15時間として製造した。得
られた粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマト
グラフィー（97:3及び95:5のCH2Cl2:MeOH、次いで95:5:
0.5及び92.5:7.5:0.75のCH2Cl2:MeOH:濃縮NH4OHで勾配
溶離）に掛けて、収率27％の淡黄褐色の硬い泡を得た。
この泡は、92.5:7.5:0.75のCH2Cl2:MeOH:濃縮NH4OH中で
のTLCによれば均質であった。500MHzでの1H NMR分析
（CDCl3）の結果は指定された構造と一致した。
質量スペクトル（PB−NH3/CI）:m/e＝403.2（Ｍ＋Ｈ）
＋。
ステップ6.3E:N−［４−［４−［２−［２−（3,5−ジ
メチルフェニル）−５−（１−エチル−4,4−ジメチル
−５−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾル−３−イ
ル）−1H−インドル−３−イル］エチルアミノ］ブチ
ル］フェニル］メタンスルホンアミド ４−［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］ブチ
ルアルデヒド（実施例４）の５−［３−（２−アミノエ
チル）−２−（3,5−ジメチルフェニル）−1H−インド
ル−５−イル］−２−エチル−4,4−ジメチル−2,4−ジ
ヒドロピラゾル−３−オンでの還元的アミノ化を実施例
6.2のステップＦの方法に従って、ただし分取TLCプレー
トでの展開に90:10のCH2Cl2:MeOHを用いる一方で生成物
の抽出には90:10:1のCH2Cl2:MeOH:濃縮NH4OHを用いて行
なった。それによって、収率55％のごく淡い金色−黄色
のガラスを得た。このガラスは、92.5:7.5のCH2Cl2:MeO
H中でのTLCによれば均質であった。500MHzでの1H NMR
分析（CDCl3）の結果は指定された構造と一致した。
質量スペクトル（ESI）:m/e＝628.5（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例6.1に述べた操作に類似の操作を行なって次の
化合物を製造した。
実施例7.1 Ｎ−［４−［４−［２−［５−（１−ブチル−1H−イミ
ダゾル−２−イルメチル）−２−（3,5−ジメチルフェ
ニル）−1H−インドル−３−イル］エチルアミノ］ブチ
ル］フェニル］メタンスルホンアミド ステップ7.1A:1−ブチル−２−（４−ニトロベンジル）
−1H−イミダゾール 6.13g（25mmol）のエチル４−ニトロフェニルアセト
イミデート塩酸塩（R.Forsyth及びF.L.Pyman,J.Chem.So
c.,p.397,1930）及び8.05g（50mmol）の２−（ブチルア
ミノ）アセトアルデヒドジメチルアセタール（R.G.Jone
s等,J.Am.Chem.Soc.71,p.4000,1949;I.A.Kaye及びI.Min
sky,J.Am.Chem.Soc.71,p.2272,1949）を50mlのエタノー
ルに溶解させた溶液を窒素下に還流温度で20時間攪拌し
た。次に、溶液を冷却し、真空下に濃縮した。残留物を
50mlの2N塩酸で処理し、数分間攪拌し、その後50mlのジ
エチルエーテルと10mlのテトラヒドロフランとの混合物
で抽出した。濾過した水性相を窒素下に60℃で４時間攪
拌した。冷却した溶液を真空下に濃縮し、残留物を100m
lのエーテルと50mlの重炭酸ナトリウムの飽和溶液とに
分配した（発泡に注意のこと）。混合物を濾過してから
相を分離した。有機相を濃縮し、かつシリカゲル上での
カラムクロマトグラフィー（CH2Cl2中の0.5→２％MeOH
で勾配溶離）により精製して、1.62g（25％）の暗赤色
がかった油を得た。この油は、95:5のCH2Cl2:MeOH中で
のTLCによれば十分な純度を有した。300MHzでの1H NMR
分析（CDCl3）の結果は指定された構造と一致した。
質量スペクトル（FAB）:m/e＝260（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ7.1B:4−（１−ブチル−1H−イミダゾル−２−
イルメチル）フェニルアミン 259mg（1mmol）の１−ブチル−２−（４−ニトロベン
ジル）−1H−イミダゾールを3mlのテトラヒドロフラン
に溶解させた溶液を、1.36g（6mmol）の塩化第一錫二水
和物を1.8mlの濃塩酸に溶解させた溶液を３〜４分掛け
て滴下し加えながら氷浴中で攪拌した。氷浴を除去し、
混合物を窒素下に室温で3.5時間攪拌した。次に、混合
物を、9mlの50％水酸化ナトリウムと約35gの氷との混合
物に添加した。２〜３分間攪拌後、生成物を50mlのジエ
チルエーテルで抽出した。有機相を脱水し（硫酸ナトリ
ウム）、濾過し、真空下に濃縮した。残留物を少量のエ
ーテルで粉砕して結晶質固体を得、これをフィルター上
に回収し、かつ石油エーテルで洗浄して、156mg（68
％）の淡黄色−淡黄褐色の結晶を得た。この結晶はmp10
7〜108℃で、90:10のCH2Cl2:MeOH中でのTLCによれば均
質であった。300MHzでの1H NMR分析（CDCl3）の結果は
指定された構造と一致した。
質量スペクトル（FAB）:m/e＝230（Ｍ＋Ｈ）＋。
C14H19N3の元素分析： 計算値C73.32;H8.35;N18.32 実測値C73.11;H8.30;N18.10 ニトロ化合物を10％パラジウム−炭触媒の存在下にEt
OH中で水素化することによっても同じ生成物が得られ
た。
ステップ7.1C:［４−（１−ブチル−1H−イミダゾル−
２−イルメチル）フェニル］ヒドラジン 383mg（1.67mmol）の４−（１−ブチル−1H−イミダ
ゾル−２−イルメチル）フェニルアミンを1mlの濃塩酸
に溶解させた溶液を、115mg（1.67mmol）の亜硝酸ナト
リウムを0.7mlの水に溶解させた溶液を滴下し加えなが
ら約−10℃で攪拌した。攪拌を−10〜０℃で30分間継続
した。混合物を低温に維持し、これを、1.32g（5.85mmo
l）の塩化第一錫二水和物を1.2mlの濃塩酸に溶解させて
窒素下に−10℃で攪拌した溶液に徐々に添加した。添加
完了後、攪拌を冷却浴中で約５分間継続し、その後混合
物を室温に加温した。混合物を再び冷却し、50％水酸化
ナトリウムで塩基性化し、濾過した。濾液を所与量の5N
水酸化ナトリウムで稀釈し、テトラヒドロフランで繰り
返し抽出した。一つに合わせたテトラヒドロフラン抽出
物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、かつ真空下に濃
縮して、次のステップでの使用に適した350mg（86％）
の褐色の液体を得た。
ステップ7.1D:2−［５−（１−ブチル−1H−イミダゾル
−２−イルメチル）−２−（3,5−ジメチルフェニル）
−1H−インドル−３−イル］エチルアミン 350mg（1.43mmol）の［４−（１−ブチル−1H−イミ
ダゾル−２−イルメチル）フェニル］ヒドラジン及び36
2mg（1.72mmol）の３−クロロプロピル3,5−ジメチルフ
ェニルケトン（実施例４）を3mlの２−メトキシエタノ
ールに溶解させた溶液を窒素下に還流温度で３時間攪拌
した。次に、溶液を冷却し、真空下に濃縮した。残留物
をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（9
5:5のCH2Cl2:MeOH、次いで95:5:0.5のCH2Cl2:MeOH:濃縮
NH4OH中で溶離）により精製して、次のステップでの使
用に適した50mg（９％）の物質を得た。
ステップ7.1E:N−［４−［４−［２−［５−（１−ブチ
ル−1H−イミダゾル−２−イルメチル）−２−（3,5−
ジメチルフェニル）−1H−インドル−３−イル］エチル
アミノ］ブチル］フェニル］メタンスルホンアミド 50mg（0.125mmol）の２−［５−（１−ブチル−1H−
イミダゾル−２−イルメチル）−２−（3,5−ジメチル
フェニル）−1H−インドル−３−イル］エチルアミン
と、33mg（0.105mmol）の４−［４−（メタンスルホン
アミド）フェニル］ブチルアルデヒド（実施例４）と、
75mg（0.625mmol）の無水硫酸マグネシウムと、0.800ml
の乾燥CDCl3との混合物を窒素下に−10℃で30分間攪拌
した。膜を、6.1mg（0.163mmol）のホウ水素化ナトリウ
ムの添加に丁度足りる時間だけ取り外して前記添加を行
なった。溶液を、0.200mlの乾燥メタノールを徐々に添
加しながら−10〜−５℃で攪拌し、攪拌を約−５℃で継
続した。30分後、混合物を5mlの酢酸エチルと5mlの水
（pH10に塩化性化）とに分配した。酢酸エチル層をブラ
インで洗浄し、その後硫酸ナトリウムで脱水し、濾過
し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中の５→10％MeOHで
勾配溶離）によって精製した。100μｍシリカゲルGF分
取TLCプレート（90:10のCH2Cl2:MeOH中に展開）上で更
に精製して、1.4mg（1.8％）の白色の固体を得た。この
固体はmp90〜92℃で、90:10のCH2Cl2:MeOH中でのTLCに
よれば均質であった。500MHzでの1H NMR分析（CDCl3）
の結果は指定された構造と一致した。
質量スペクトル（ESI）:m/e＝626.5（Ｍ＋Ｈ）。
実施例7.2 ４−［４−［２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−
５−チアゾル−２−イル−1H−インドル−３−イル］エ
チルアミノ］ブチル］フェノール ステップ7.2A:（４−チアゾル−２−イルフェニル）ヒ
ドラジン 実施例7.1のステップＣの操作により、４−チアゾル
−２−イルフェニルアミン［２−（４−ニトロフェニ
ル）チアゾール（L.I.Belen'kii等,Chem.Scr.25,pp.295
−299,1885）を実施例7.1のステップＢの方法に従い還
元することによって製造可能］をジアゾ化し、かつ塩化
第一錫で還元した。このステップでは、50％水酸化ナト
リウムでの塩化性化後に得られた沈澱物を濾過によって
単離し、加温した塩化メチレンで濯いだ。濾過した塩化
メチレン溶液を真空下に濃縮して、次のステップでの使
用に適した物質を44％の収率で得た。
ステップ7.2B:2−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−
５−チアゾル−２−イル−1H−インドル−３−イル］エ
チルアミン （４−チアゾル−２−イルフェニル）ヒドラジンと３
−クロロプロピル3,5−ジメチルフェニルケトン（実施
例４）との反応を実施例7.1のステップＤの操作に従い
生起させて、収率14％の標記化合物の黄色の硬い泡とし
て得た。この泡はmp98.5〜100.5℃で、95:5のCH2Cl2:Me
OH中でのTLCによれば均質であった。500MHzでの1H NMR
分析（CDCl3）の結果は指定された構造と一致した。
質量スペクトル（PB−NH3/CI）:m/e＝348.2（Ｍ＋
Ｈ）。
ステップ7.2C:N−［２−［２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−５−チアゾル２−イル−1H−インドル−３−イ
ル］エチル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチル
アミド 100mg（0.288mmol）の２−［２−（3,5−ジメチルフ
ェニル）−５−チアゾル−２−イル−1H−インドル−３
−イル］エチルアミンを1.4mlの乾燥塩化メチレン中に
懸濁させた懸濁液に69.0mg（0.360mmol）の１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
（EDC）及び52.8mg（0.391mmol）の１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（HOBT）を添加した。溶液を窒素下に室
温で20分間攪拌した。次に、64.8mg（0.360mmol）の４
−（４−ヒドロキシフェニル）酪酸を0.6mlのN,N−ジメ
チルホルムアミドに溶解させた溶液を徐々に添加して均
質な溶液を得た。約３時間後、溶液を真空下に濃縮し、
残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ
ー（CH2Cl2中の１→３％MeOHで勾配溶離）により精製し
て125mg（85％）の黄色の固体を得た。この固体mp108〜
109.5℃で、95:5のCH2Cl2:MeOH中でのTLCによれば均質
であった。500MHzでの1H NMR分析（CDCl3）の結果は指
定された構造と一致した。
質量スペクトル（ESI）:m/e＝510.1（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ7.2D:4−［４−［２−［２−（3,5−ジメチル
フェニル）−５−チアゾル−２−イル−1H−インドル−
３−イル］エチルアミノ］ブチル］フェノール 120mg（0.235mmol）のＮ−［２−［２−（3,5−ジメ
チルフェニル）−５−チアゾル−２−イル−1H−インド
ル−３−イル］エチル］−４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ブチルアミドを4mlの乾燥テトラヒドロフランに溶
解させた溶液にボラン−テトラヒドロフラン複合体の1M
テトラヒドロフラン溶液2.12ml（2.12mmol）を添加し
た。得られた溶液を窒素下に還流温度で約2.5時間攪拌
した。その後、溶液を室温に冷却し、過剰量のメタノー
ルを徐々に添加することによって反応停止させた。次
に、溶液を真空下に濃縮した。残留物を628mg（7.05mmo
l）のN,N−ジメチルエタノールアミンで処理し、真空下
に100℃で更に2.6時間加熱した。溶液を真空下に濃縮
し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ
フィー（CH2Cl2中の２→６％MeOHで勾配溶離）に掛け
て、91mg（78％）の白色の固体を得た。この固体はmp12
1〜123℃で、90:10のCH2Cl2:MeOH中でのTLCによれば均
質であった。500MHzでの1H NMR分析（CDCl3＋少量のCD
3OD）の結果は指定された構造と一致した。
質量スペクトル（PB−NH3/CI）:m/e＝496.2（Ｍ＋
Ｈ）。
上述の操作並びに実施例２及び４に述べた操作に類似
の操作を行なって次の化合物を製造した。
実施例8.1 Ｎ−［４−（４−｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−５−（４−メチルチアゾル−２−イルアミノ）−
1H−インドル−３−イル］エチルアミノ｝ブチル）フェ
ニル］メタンスルホンアミド ステップ8.1A:｛２−［５−アミノ−２−（3,5−ジメチ
ルフェニル）−1H−インドル−３−イル］エチル｝−
［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチ
ル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−５−ニト
ロ−1H−インドル−３−イル］エチル｝−［４−（４−
メタンスルホニルアミノフェニル）ブチル］カルバミン
酸ｔ−ブチルエステル（実施例3.2のステップＡで得ら
れたもの;300mg）から出発して標記化合物を、実質的に
実施例2.1のステップＣに述べたようにして製造した（2
17mg）。
ステップ8.1B:｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）
−５−チオウレイド−1H−インドル−３−イル］エチ
ル｝−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）
ブチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ０℃において｛２−［５−アミノ−２−（3,5−ジメ
チルフェニル）−1H−インドル−３−イル］エチル｝−
［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチ
ル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの溶液（7mlの乾
燥テトラヒドロフランに157mg溶解）に57mgの1,1′−チ
オカルボニルジイミダゾールを添加し、得られた混合物
を攪拌し、室温に加温した。30分後、混合物を０℃に冷
却し、4mlのアンモニア飽和塩化メチレンをシリンジを
介して添加し、混合物を再び室温に加温した。19時間
後、塩化アンモニウムの飽和水溶液の添加によって反応
を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機部分
を塩化アンモニウムの飽和溶液及びブラインで逐次洗浄
し、その後硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮物をシリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（95:5の塩化
メチレン：メタノール）により精製して標記化合物を得
た（161mg）。
ステップ8.1C:｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）
−５−（４−メチルチアゾル−２−イルアミノ）−1H−
インドル−３−イル］エチル｝−［４−（メタンスルホ
ニルアミノフェニル）ブチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
エステル ｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−５−チオ
ウレイド−1H−インドル−３−イル］エチル｝−［４−
（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチル］カル
バミン酸ｔ−ブチルエステルの溶液（0.80mlのエタノー
ルに15mg溶解）に0.010mlのクロロアセトンを添加し、
得られた懸濁液を油浴中で加熱還流させた。５時間後、
混合物を室温に冷却し、真空下に濃縮した。残留物をシ
リカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（96:4の
塩化メチレン：メタノール）により精製して標記化合物
を得た（15mg）。
ステップ8.1D:N−［４−（４−｛２−［２−（3,5−ジ
メチルフェニル）−５−（４−メチルチアゾル−２−イ
ルアミノ）−1H−インドル−３−イル］エチルアミノ｝
ブチル）フェニル］メタンスルホンアミド ｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−５−（４
−メチルチアゾル−２−イルアミノ）−1H−インドル−
３−イル］エチル｝−［４−（４−メタンスルホニルア
ミノフェニル）ブチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステ
ル（15mg）から出発して標記化合物を、実質的に実施例
3.2のステップＧに述べたようにして製造した（13mg） m/e＝602（Ｍ＋Ｈ）。
実施例8.2 Ｎ−［４−（４−｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−５−（５−メチルテトラゾル−１−イル）−1H−
インドル−３−イル］エチルアミノ｝ブチル）フェニ
ル］メタンスルホンアミド ステップ8.2A:｛２−［５−アセチルアミノ−２−（3,5
−ジメチルフェニル）−1H−インドル−３−イル］エチ
ル｝−［４−（４−アミノ（ジメタンスルホニル）フェ
ニル）ブチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ０℃において｛２−［５−アミノ−２−（3,5−ジメ
チルフェニル）−1H−インドル−３−イル］エチル｝−
［４−（４−アミノ（ジメタンスルホニル）フェニル）
ブチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（実施例3.2
のステップＣで得られたもの）の溶液（3mlの乾燥塩化
メチレンに60mg溶解）に0.025mlのピリジン、次いで0.0
20mlの酢酸無水物を添加し、得られた混合物を低温で攪
拌した。15分後、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和
水溶液の添加によって反応停止させ、酢酸エチルで抽出
した。有機部分を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（pH2）
及びブラインで逐次洗浄し、その後硫酸ナトリウムで脱
水した。真空下での濃縮によって粗な標記化合物を得た
（65mg）。
ステップ8.2B:｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）
−５−（５−メチルテトラゾル−１−イル）−1H−イン
ドル−３−イル］エチル｝−［４−（４−アミノ（ジメ
タンスルホニル）フェニル）ブチル］カルバミン酸ｔ−
ブチルエステル ｛２−［５−アセチルアミノ−２−（3,5−ジメチル
フェニル）−1H−インドル−３−イル］エチル｝−［４
−（４−アミノ（ジメタンスルホニル）フェニル）ブチ
ル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの溶液（1.5mlの
乾燥塩化メチレンに30mg溶解）に22.8mgのトリフェニル
ホスフィン、6.3mgのイミダゾール、20.7mgのアジ化亜
鉛（ピリジン錯体）及び0.014mlのアジゾカルボン酸ジ
エチルをこの順序で添加し、得られた化合物を室温で攪
拌した。４時間後、追加のトリフェニルホスフィン（1
1.3mg）、イミダゾール（3.5mg）、アジ化亜鉛・２ピリ
ジン（11mg）及びアゾジカルボン酸ジエチル（0.007m
l）を添加し、混合物を油浴中で加熱還流させた。更に
３時間の反応時間が経過した後、容器を室温に冷却し、
反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（2:3のヘ
キサン：酢酸エチル）により精製するべくシリカゲルカ
ラムに直接適用して標記化合物を得た。（26mg）。
ステップ8.2C:｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）
−５−（５−メチルテトラゾル−１−イル）−1H−イン
ドル−３−イル］エチル｝−［４−（４−メタンスルホ
ニルアミノフェニル）ブチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
エステル ｛２−［３−（3,5−ジメチルフェニル）−５−（５
−メチルテトラゾル−１−イル）−1H−インドル−３−
イル］エチル｝−［４−（４−アミノ（ジメタンスルホ
ニル）フェニル）ブチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエス
テル（26mg）から出発して標記化合物を、実質的に実施
例3.2のステップＦに述べたようにして製造した（23m
g）。
ステップ8.2D:N−［４−（４−｛２−［２−（3,5−ジ
メチルフェニル）−５−（５−メチルテトラゾル−１−
イル）−1H−インドル−３−イル］エチルアミノ｝ブチ
ル）フェニル］メタンスルホンアミド ｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニル）−５−（５
−メチルテトラゾル−１−イル）−1H−インドル−３−
イル］エチル｝−［４−（メタンスルホニルアミノフェ
ニル）ブチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（23m
g）から出発して標記化合物を、実質的に実施例3.2のス
テップＧに述べたようにして製造した（18mg）。
m/e＝572（Ｍ＋Ｈ）。
実施例8.3 Ｎ−［４−（４−｛２−［２−（3,5−ジメチルフェニ
ル）−５−（４−メチル−５−オキソ−4,5−ジヒドロ
テトラゾル−１−イル）−1H−インドル−３−イル］エ
チルアミノ｝ブチル）フェニル］メタンスルホンアミド ステップ8.3A:N,N−｛４−［４−（ベンジル−｛２−
［２−（3,5−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−1H−
インドル−３−イル］エチル｝アミノ）ブチル］フェニ
ル｝ジメタンスルホンアミド Ｎ−｛４−［４−（ベンジル｛２−［２−（3,5−ジメ
チルフェニル）−５−ニトロ−1H−インドル−３−イ
ル］エチル｝アミノ）ブチル］フェニル｝メタンスルホ
ンアミド（実施例2.1のステップB;300mg）から出発して
標記化合物を、実質的に実施例3.2のステップＢに述べ
たようにして製造した（338mg）。
ステップ8.3B:N,N−｛４−［４−（ベンジル−｛２−
［２−（3,5−ジメチルフェニル）−５−アミノ−1H−
インドル−３−イル］エチル｝アミノ）ブチル］フェニ
ル｝ジメタンスルホンアミド N,N−｛４−［４−（ベンジル｛２−［２−（3,5−ジ
メチルフェニル）−５−ニトロ−1H−インドル−３−イ
ル］エチル｝アミノ）ブチル］フェニル｝ジメタンスル
ホンアミド（338mg）から出発して標記化合物を、実質
的に実施例2.1のステップＣに述べたようにして製造し
た（254mg）。
ステップ8.3C:N,N−｛４−［４−（ベンジル−｛２−
［２−（3,5−ジメチルフェニル）−５−イソシアナト
−1H−インドル−３−イル］エチル｝アミノ）ブチル］
フェニル｝ジメタンスルホンアミド N,N−｛４−［４−（ベンジル−｛２−［２−（3,5−
ジメチルフェニル）−５−アミノ−1H−インドル−３−
イル］エチル｝アミノ）ブチル］フェニル｝ジメタンス
ルホンアミド（120mg）から出発して標記化合物を、実
質的に実施例3.2のステップＤに述べたようにして製造
した（88mg）。
ステップ8.3D:N,N−｛４−［４−（ベンジル−｛２−
［２−（3,5−ジメチルフェニル）−５−（５−オキソ
−4,5−ジヒドロテトラゾル−１−イル）−1H−インド
ル−３−イル］エチル｝アミノ）ブチル］フェニル｝ジ
メタンスルホンアミド 新しく製造したアジ化アルミニウムの溶液（5mlの乾
燥テトラヒドロフランに0.24mmol溶解）に88mgのN,N−
｛４−［４−（ベンジル−｛２−［２−（3,5−ジメチ
ルフェニル）−５−イソシアナト−1H−インドル−３−
イル］エチル｝アミノ）ブチル］フェニル｝ジメタンス
ルホンアミドを添加し、得られた混合物を油浴中で加熱
還流させた。23時間後、混合物を室温に冷却して1M酒石
酸ナトリウムカリウムと氷との混合物中へ注ぎ、20分間
激しく攪拌し、その後酢酸エチルと水とに分配した。有
機部分を1M酒石酸ナトリウムカリウム、塩化アンモニウ
ムの飽和溶液及びブラインで逐次洗浄し、その後硫酸ナ
トリウムで脱水した。濃縮物をシリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィー（91:9の塩化メチレン：メタノ
ール）により精製して標記化合物を得た（17mg）。
ステップ8.3E:N,N−｛４−［４−（ベンジル−｛２−
［２−（3,5−ジメチルフェニル）−５−（４−メチル
−５−オキソ−4,5−ジヒドロテトラゾル−１−イル）
−1H−インドル−３−イル］エチル｝アミノ）ブチル］
フェニル｝ジメタンスルホンアミド N,N−｛４−［４−（ベンジル−｛２−［２−（3,5−
ジメチルフェニル）−５−（５−オキソ−4,5−ジヒド
ロテトラゾル−１−イル）−1H−インドル−３−イル］
エチル｝アミノ）ブチル］フェニル｝ジメタンスルホン
アミドの溶液（2mlの乾燥N,N−ジメチルホルムアミドに
35mg溶解）に70mgの炭酸カリウム、次いで0.015mlのヨ
ードメタンを添加し、得られた混合物を室温で撹拌し
た。50分後、塩化アンモニウムの飽和水溶液の添加によ
って反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。
有機部分を水及びブラインで逐次洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで脱水し、真空下に濃縮した。濃縮物をシリカゲル上
でのフラッシュクロマトグラフィー（2:3のヘキサン：
酢酸エチル）により精製して標記化合物を得た（26m
g）。
ステップ8.3F:N−｛４−［４−（ベンジル−｛２−［２
−（3,5−ジメチルフェニル）−５−（４−メチル−５
−オキソ−4,5−ジヒドロテトラゾル−１−イル）−1H
−インドル−３−イル］エチル｝アミノ）ブチル］フェ
ニル｝メタンスルホンアミド N,N−｛４−［４−（ベンジル−｛２−［２−（3,5−
ジメチルフェニル）−５−（４−メチル−５−オキソ−
4,5−ジヒドロテトラゾル−１−イル）−1H−インドル
−３−イル］エチル｝アミノ）ブチル］フェニル｝ジメ
タンスルホンアミド（26mg）から出発して標記化合物
を、実質的に実施例3.2のステップＦに述べたようにし
て製造した（23mg）。
ステップ8.3G:N−［４−（４−｛２−［２−（3,5−ジ
メチルフェニル）−５−（４−メチル−５−オキソ−4,
5−ジヒドロテトラゾル−１−イル）−1H−インドル−
３−イル］エチルアミノ｝ブチル）フェニル］メタンス
ルホアミド Ｎ−｛４−［４−（ベンジル−｛２−［２−（3,5−
ジメチルフェニル）−５−（４−メチル−５−オキソ−
4,5−ジヒドロテトラゾル−１−イル）−1H−インドル
−３−イル］エチル｝アミノ）ブチル］フェニル｝メタ
ンスルホンアミド（23mg）から出発して標記化合物を、
実質的に実施例2.1のステップＥに述べたようにして製
造した（16mg）。
m/e＝588（Ｍ）。
上述の操作に類似の操作を行なって次の化合物を製造
した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/06 Ｃ０７Ｄ 403/06 403/12 403/12 405/12 405/12 405/14 405/14 413/04 413/04 413/12 413/12 417/04 417/04 417/12 417/12 471/10 １０１ 471/10 １０１ 487/08 487/08 // Ａ６１Ｋ 31/4045 Ａ６１Ｋ 31/4045 31/41 31/41 31/4155 31/4155 31/4178 31/4178 31/422 31/422 31/423 31/423 31/427 31/427 31/437 31/437 31/4439 31/4439 31/454 31/454 31/496 31/496 31/506 31/506 31/513 31/513 31/5377 31/5377 31/541 31/541 Ａ６１Ｐ 5/02 Ａ６１Ｐ 5/02 (72)発明者 アシユトン，ワレス・テイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 チユー，リン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 フイツシヤー，マイケル・エイチ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ワイブラツト，マシユー・ジエー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ・イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (56)参考文献 米国特許2825734（ＵＳ，Ａ) 仏国特許出願公開2181559（ＦＲ，Ａ １) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1995）, 38（７），ｐ．1132−９ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/16 C07D 401/04 C07D 401/06 C07D 401/12 C07D 403/04 C07D 403/06 C07D 403/12 C07D 405/12 C07D 405/14 C07D 413/04 C07D 413/12 C07D 417/04 C07D 417/12 C07D 471/10 101 C07D 487/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 〔式中、Ａは、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、
    C3−C7シクロアルキル、置換C3−C7シクロアルキル、C3
    −C6アルケニル、C3−C6アルキニル、置換C3−C6アルケ
    ニル、置換C3−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C0−
    C5アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−C0−C5アルキル、C0−C5アル
    キル−Ｏ−C0−C5アルキル、C0−C5アルキル−NR18−C0
    −C5アルキル（ここで、R18及びC0−C5アルキルは一緒
    になって環を形成し得る）、 、又は単結合であり； R0は、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル（こ
    こで、置換基は以下に定義の通りである）、アリール、
    置換アリール、アラルキル又は置換アラルキル（ここ
    で、置換基はR3、R4及びR5に関して定義の通りである）
    であり； R1は、 （ここで、Ｙは、Ｂ、Ｃ又は結合であり； Ｂは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ（Ｏ）、NR18又はＣ（R
    11R12）ｐであり； ＣはＢ（CH2）ｐ−である） であり； R2は、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、ア
    ラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、
    アルキル−OR11、C1−C6（NR11R12）、C1−C6（CONR11R
    12）又はＣ（NR11R12）NHであり； R2及びＡは一緒になって、５〜７個の原子からなる環を
    形成し； R3、R4及びR5は独立に、水素、C1−C6アルキル、置換C1
    −C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニ
    ル、CN、ニトロ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3
    ペルフルオロアルコキシ、アリール、置換アリール、ア
    ラルキル、置換アラルキル、R11O（CH2）ｐ−、R11C
    （Ｏ）Ｏ（CH2）ｐ−、R11OC（Ｏ）（CH2）ｐ−、−（C
    H2）pS（Ｏ）nR17、−（CH2）pC（Ｏ）NR11R12又はハロ
    ゲン（ここで、R17は、水素、C1−C6アルキル、C1−C3
    ペルフルオロアルキル、アリール又は置換アリールであ
    る）であり； R3及びR4は一緒になって、３〜７個の炭素原子からなる
    炭素環又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテ
    ロ原子を含む複素環を形成し； R6は、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、ア
    リール、置換アリール、C1−C3ペルフルオロアルキル、
    CN、NO2、ハロゲン、R11O（CH2）ｐ−、NR21C（Ｏ）
    R20、NR21C（Ｏ）NR20R21又はSOnR20であり； R7は、水素、C1−C6アルキル又は置換C1−C6アルキルで
    あり、但し、Ｘが水素又はハロゲンのときは、R7は存在
    せず； R8は、Ｃ（Ｏ）OR20、Ｃ（Ｏ）NR20R21、NR20R21、Ｃ
    （Ｏ）R20、NR21C（Ｏ）R20、NR21C（Ｏ）NR20R21、NR
    20S（Ｏ）2R21、NR21S（Ｏ）2NR20R21、OC（Ｏ）R20、O
    C（Ｏ）NR20R21、OR20、SOnR20、Ｓ（Ｏ）nNR20R21、場
    合によってR3、R4及びR5で置換され得る、Ｎ、Ｏ若しく
    はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む複素環
    若しくは二環式複素環、C1−C6アルキル又は置換C1−C6
    アルキルであり；あるいは、 R7とR8は一緒になって、場合によってR3、R4及びR5で置
    換され得る、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１個以上
    のヘテロ原子を含む複素環を形成し； ｍが０でない場合、R9及びR9aは独立に、水素、C1−C6
    アルキル、置換C1−C6アルキル、アリール、置換アリー
    ル、アラルキル又は置換アラルキルであり；あるいは、 ｍが０でない場合、R9とR9aは一緒になって、３〜７個
    の原子からなる炭素環又は を形成し； ｍが０でない場合、R9とＡは一緒になって、３〜７個の
    炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成
    し；あるいは、 R10及びR10aは独立に、水素、C1−C6アルキル、置換C1
    −C6アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル又
    は置換アラルキルであり；あるいは、 R10とR10aは一緒になって、３〜７個の原子からなる炭
    素環又は を形成し； ｍが０でない場合、R9とR10は一緒になって、３〜７個
    の炭素原子からなる炭素環又は１個以上のヘテロ原子を
    含む複素環を形成し；あるいは、 ｍが０でない場合、R9とR2が一緒になって、３〜７個の
    炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成
    し；あるいは、 R10とR2が一緒になって、３〜７個の炭素原子及び１個
    以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し； R10とＡは一緒になって、３〜７個の炭素原子及び１個
    以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；あるいは、 R11及びR12は独立に、水素、C1−C6アルキル、置換C1−
    C6アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置
    換アラルキル、３〜７個の原子からなる炭素環又は３〜
    ７個の原子を含む置換炭素環であり； R11とR12は一緒になって、場合によって置換される３〜
    ７個の原子からなる環を形成し得； R13は、水素、OH、NR7R8、NR11SO2（C1−C6アルキ
    ル）、NR11SO2（置換C1−C6アルキル）、NR11SO2（アリ
    ール）、NR11SO2（置換アリール）、NR11SO2（C1−C3ペ
    ルフルオロアルキル）;SO2NR11（C1−C6アルキル）、SO
    2NR11（置換C1−C6アルキル）、SO2NR11（アリール）、
    SO2NR11（置換アリール）、SO2NR11（C1−C3ペルフルオ
    ロアルキル）;SO2NR11（Ｃ（Ｏ）C1−C6アルキル）;SO2
    NR11（Ｃ（Ｏ）−置換C1−C6アルキル）;SO2NR11（Ｃ
    （Ｏ）アリール）;SO2NR11（Ｃ（Ｏ）−置換アリー
    ル）;S（Ｏ）ｎ（C1−C6アルキル）;S（Ｏ）ｎ（置換C1
    −C6アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎ（アリール）、Ｓ（Ｏ）ｎ
    （置換アリール）、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−
    C3ペルフルオロアルコキシ、C1−C6アルコキシ、置換C1
    −C6アルコキシ、COOH、ハロゲン、NO2又はCNであり； R14及びR15は独立に、水素、C1−C6アルキル、置換C1−
    C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニ
    ル、CN、ニトロ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3
    ペルフルオロアルコキシ、アリール、置換アリール、ア
    ラルキル、置換アラルキル、R11O（CH2）ｐ−、R11C
    （Ｏ）Ｏ（CH2）ｐ−、R11OC（Ｏ）（CH2）ｐ−、−（C
    H2）pS（Ｏ）nR17、−（CH2）pC（Ｏ）NR11R12又はハロ
    ゲン（ここで、R17は水素、C1−C6アルキル、C1−C3ペ
    ルフルオロアルキル、アリール若しくは置換アリールで
    ある）であり； R16は、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル又
    はＮ（R11R12）であり； R18は、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、
    Ｃ（Ｏ）OR11、Ｃ（Ｏ）NR11R12、Ｃ（Ｏ）R11又はＳ
    （Ｏ）nR11であり； R20及びR21は独立に、水素、C1−C6アルキル、置換C1−
    C6アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置
    換アラルキル、３〜７個の原子を含む炭素環、３〜７個
    の原子を含む置換炭素環、場合によってR3、R4及びR5で
    置換され得る、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１〜４
    個のヘテロ原子を含む複素環若しくは二環式複素環、又
    は場合によってR3、R4及びR5で置換され得る、Ｎ、Ｏ若
    しくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む複
    素環若しくは二環式複素環で置換されたC1−C6アルキル
    であり； R20とR21は一緒になって、３〜７個の原子を含む任意置
    換された環を形成し得； Ｘは、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ（Ｏ）、（CR
    11R12）ｐ、R8への単結合、C2−C6アルケニル、置換C2
    −C6アルケニル、C2−C6アルキニル又は置換C2−C6アル
    キニルであり;XがＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｃ（Ｏ）若しくはCR
    11R12の場合には、R8のみが存在し得； ｍは０〜３であり； ｎは０〜２であり； ｐは０〜４であり；及び、 上記アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキ
    ニルの置換基は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキ
    ル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラル
    キル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1−C6アルキル、
    フルオロ、Ｃ（Ｏ）OR11、アリールC1−C3アルコキシ、
    置換アリールC1−C3アルコキシから選択され、上記アリ
    ールの置換基はR3、R4及びR5に関して定義されている通
    りである〕 を有する化合物であって、Ｘ−R7R8はメトキシではな
    く、更にＸ−R7R8若しくはR6の少なくとも一方が複素環
    を含むことを特徴とする前記化合物又はその医薬上許容
    し得る付加塩及び／若しくは水和物、あるいは、適当な
    場合には、その幾何若しくは光学異性体又はラセミ混合
    物。
  2. 【請求項２】式： （式中、R1及びＸ−R8は以下の表に示されている通りで
    ある： を有する、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容
    し得る付加塩及び／若しくは水和物、あるいは、適当な
    場合には、その幾何若しくは光学異性体又はラセミ混合
    物。
  3. 【請求項３】式： （式中、Ｘ−R7R8は以下の表に示されている通りであ
    る： を有する、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容
    し得る付加塩及び／若しくは水和物、あるいは、適当な
    場合には、その幾何若しくは光学異性体又はラセミ混合
    物。
  4. 【請求項４】式： （式中、Ｘ−R7R8は以下の表に示されている通りであ
    る： を有する、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容
    し得る付加塩及び／若しくは水和物、あるいは、適当な
    場合には、その幾何若しくは光学異性体又はラセミ混合
    物。
  5. 【請求項５】式： （式中、Ｘ−R8は以下の表に示されている通りである： を有する、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容
    し得る付加塩及び／若しくは水和物、あるいは、適当な
    場合には、その幾何若しくは光学異性体又はラセミ混合
    物。
  6. 【請求項６】式： を有する、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容
    し得る付加塩及び／若しくは水和物、あるいは、適当な
    場合には、その幾何若しくは光学異性体又はラセミ混合
    物。
  7. 【請求項７】式： （式中、Ｘ−R8は以下の表に示されている通りである： を有する、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】式： （式中、R1及びＸ−R7R8は以下の表に示されている通り
    である； を有する、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容
    し得る付加塩及び／若しくは水和物、あるいは、適当な
    場合には、その幾何若しくは光学異性体又はラセミ混合
    物。
  9. 【請求項９】式： （式中、Ｘ−R7R8及びR2は以下の表に示されている通り
    である： を有する、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容
    し得る付加塩及び／若しくは水和物、あるいは、適当な
    場合には、その幾何若しくは光学異性体又はラセミ混合
    物。
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