JP3142868B2 - 複数の生体試料中の少なくとも１種の生体物質の多段階免疫学的検定を自動的に行う装置と、該装置を使用する方法及び試薬 - Google Patents

複数の生体試料中の少なくとも１種の生体物質の多段階免疫学的検定を自動的に行う装置と、該装置を使用する方法及び試薬

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、複数の連続ステップにおいて、複数の生体
試料中の少なくとも１種の生体物質の免疫学的検定を自
動的に行う装置、並びに、該装置の使用のための方法及
び試薬に関する。
本発明は、特に、尤も限定的にではなく、同一の試料
に関し、リガンド，抗リガンド，ハプテン，その他の被
分析生体流体中に存在し得る生体物質の同時的検出に関
する。
現在、免疫学的手段により生体流体中のリガンドその
他の生体物質の存在若しくは濃度を決定する方法が知ら
れている。それらの方法は決定されるべき物質と単数な
いし複数の抗体とによる複合体形成に基づくものであ
り、例えば、複合体の成分の一つを酵素等によって標識
しておき、実際に複合体を形成した標識抗体ないしは抗
原を複合体を形成しなかった標識抗体若しくは抗原から
分離した後、該標識成分の検出若しくは定量分析を行う
ものである。
また、RIA法及びELISA法の原理が知られている。
特に、ELISA法（酵素結合免疫吸着検定法）は、抗体
等を極めて高い感度で検定する免疫酵素法であり、例え
ば、血清等の被検査生体媒質に含まれる特定の抗体を検
出するために、固相の支持体上に固定された抗原からな
る免疫吸着複合体が使用される。得られた免疫複合体は
酵素で標識された抗種抗体によって検出され、次いで、
該酵素に特異的な基質の添加により該基質が酵素によっ
て分解される際に発色物質が現れ、その発色の強さは、
反応した酵素の量、即ち被検査生体媒質中に存在する抗
体に比例する。該発色強度は観察者の肉眼によって評価
可能であり、又は、光度測定法等の適当な手段で測定さ
れ得る。
異種相を採用する上記の免疫学的方法では、免疫反応
のための支持体として使用される固相によって測定感度
が決定するので、該固相の性質が極めて重要である。
ERISA試験用として提案された支持体としては、例え
ば、グルタルアルデヒドによって活性化されるポリアク
リルアミドビーズ（アヴラメアス（AVRAMEAS2とターニ
ンク（TERNYNCK），イミュノケミストリ（Immunochemis
try）,1969,6,53〜65ページ）；臭化シアンによって活
性化されるセルロース粒子、その上に抗体が共有結合に
よって固定される（エングヴァル（ENGVALL）とパール
マン（PERLMANN），イミュノケミストリ,1971,8,871〜8
74）；ポリスチレンのチューブ、その表面上に抗原が単
純な物理的吸着によって固定される（エングヴァルとパ
ールマン,J.Immun.,1972,160,129〜136）；臭化シアン
によって活性化される紙のディスク、その上に抗体若し
くは抗原が固定される（ブライトン（BRIGHTON）ら,Sca
nd.,1974,29,166〜174）、がある。しかし、現在最も広
く使われている支持体は、96個の平底,U字形若しくはＶ
字形ウェルを備えたポリスチレン若しくはPVCのマイク
ロプレートとして、又は、８個のウェルを備えた細いバ
ーとして提供されるプラスチック材料から成る表面であ
る。
その他、磁気ボールから成る支持体についての記載が
あり、それらは磁気ビーズとか磁気粒子とも呼ばれるも
ので、採用される方法の自動化を許容し得る。
例えば、磁気ポリマラテックスを明らかにするローヌ
・プーラン・スペシャリテ・シミク（RHONE POULENC SP
ECIALITES CHIMIQUES）のヨーロッパ特許第38,730号に
記載された磁気ボール、アドヴァンスト・マグネティク
スINC.（ADVANCED MAGNETICS INC.）のヨーロッパ特許
第125,995号に記載された磁気ボール、コーニング・グ
ラス・ワークス（CORNING GLASS WORKS）のフランス特
許第2,262,805号や第2,454,098号に記載された磁気ボー
ル、及び、セロノ・ダイアグノスティクス・パートナー
ズのヨーロッパ特許出願第105,714号、第190,006号，第
238,353号，第249,357号に記載されたボール、がある。
上記の各文献に記載された磁気ボールは、ELISA法な
いしRIA法等の免疫検定の実施に適用され得る。
RIA法及びELISA法は共に複数の態様で使用され得る。
−間接法は、抗体を検定するための最も単純な方法で
ある。抗原が、（占有されない部位をブロックするため
のアルブミンの存在下で）マイクロプレート上に固定さ
れる。被検定血清が加えられ、抗体との結合が、酵素と
の結合等、適当に標識された抗−Ig抗体を添加すること
によって検出され、更に該酵素の基質を加えた後、分光
光度測定法によって定量的に可視化される。
−抗体の検定には競合法を用いることができる。前記
の手法と同様、プレート上に固定されるのは、常に抗原
である。抗原と少量の抗体との混合物が加えられる。抗
原分子によって中和される抗体分子の数が多くなる程、
プレート上に固定される抗体の量は少なくなる。
−サンドイッチ法は抗原または抗体を検定するために
採用され得る。抗原を検定する場合には、マイクロプレ
ートを抗体で覆い、当該抗原を加え、更に酵素との結合
等適当な態様で標識された特定の抗体を適用し、次いで
基質を加えて可視化する。しかし、本手法は、２価ない
し複数の抗原決定基を有する抗原にのみ適用され得る。
抗体を検定する場合には、抗原の場合とは対照的に、マ
イクロプレートを抗原で覆い、被検定抗体と酵素で標識
した抗原とを順次加える。
もっとも、上記の諸方法は何れも、複数の試料中の少
なくとも１種の物質の自動検定を許容せず、完全に自動
化され得ない。実際、それらの方法の実施によっては、
一連の同タイプ（競合，サンドイッチ又は酵素捕捉）の
検定を、パラメータ毎に、連続的か又は不連続的に、低
速度で許容するのみである。
こうして、現在、医療分析機関等においては、従来よ
りも遥かに高速度で且つ低コストでランダムアクセス−
マルチパラメトリック検定（random−access multi−pa
rametric assay）を行い得る自動装置の提供が期待され
ている。
ランダムアクセス−マルチパラメトリック検定では、
例えば、同一の生体試料について20種類の異なるパラメ
ータの検定を行なった後に、その次の試料については２
種類のパラメータのみの検定を行うことが可能である。
従って、本出願人の目的は、リガンド，抗リガンド，
ハプテン，その他の生体分子等の少なくとも１種の物質
の自動決定及び／又は検定のための方法及び装置であっ
て、各試料についてランダムアクセス−マルチパラメト
リック検定の比較的短時間（検定の高速度での実施）且
つ低コストでの実施を許容し、また、使用が容易である
“単一の試薬（monoreagents）”等の遥かに少ない種類
の試薬の使用を許容し、更に、競合，サンドイッチ，免
疫捕捉（immunocapture）等の複数種類の検定の実施を
許容する等、従来の方法及び装置に比較して実用上の諸
要件をより良く満たす装置／方法等を提供することであ
る。
本発明は、免疫学的検定方法の実施において使用され
得る洗浄装置であって、被分析試料と実施されるべき検
定に適する一種ないしそれ以上の試薬とを保持する試験
管の下部に磁界を作用させる少なくとも１つの手段を含
み、該試薬の少なくとも１種が磁気ボールの形態をと
り、本装置は、また、前記試験管内の液体を吸引する少
なくとも１つの手段と前記試験管に洗浄液を供給する少
なくとも１つの手段とを有し、更に、適宜、適当な基質
を供給する少なくとも１つの手段を有する洗浄ヘッドを
含むことを特徴とする装置に関する。
本発明は、また、分析サイクルを構成する複数の連続
ステップにおいて、複数の被分析試料中の少なくとも１
種の物質の免疫学的検定を自動的に行う装置であって、 （１）前記試料を保持するチューブのための複数のホル
ダから成り、制御マイクロプロセッサに接続された試料
モジュールと、 （２）前記試料の一部と適当な試薬の一部とを順次受け
取るようにされたチューブのための複数のホルダと、本
発明の洗浄装置、即ち前記試験管の下部に磁界を作用さ
せる手段と、前記試験管内の液体を吸引する少なくとも
１つの手段と前記試験管に洗浄液を供給する少なくとも
１つの手段とを有し、更に、適宜、適当な基質を供給す
る少なくとも１つの手段を有する洗浄ヘッドとを含む洗
浄装置とから成り、制御マイクロプロセッサに接続され
た反応モジュールと、 （３）実施されるべき複数種類の検定に適する１種ない
しそれ以上の試薬を保持するチューブのための複数のホ
ルダから成る試薬モジュールと、該試薬の少なくとも１
種が磁気ボールの形態をとる、 （４）前記反応モジュールのチューブでの前記試料の取
得／供給手段と、 （５）前記反応モジュールのチューブでの前記試料の取
得／供給手段と、 （６）前記反応モジュールで生じた反応を読み取るため
の適当な手段と、 （７）前記（１）〜（６）のモジュール及び手段を制御
し、分析サイクルの複数回連続実施を許容するコンピュ
ータから成る情報システムと を含むことを特徴とする装置に関する。
本発明の分析サイクルは、少なくとも１回の免疫学的
インキュベーションを構成する一続きの工程と、酵素的
インキュベーション等の可視化インキュベーションを構
成する一続きの工程とを含み、それらの工程は、前記反
応モジュールにおける連続チューブポジションにそれぞ
れ対応し、各ポジションにおけるチューブの停止時間が
一定とされる。
本発明の一つ特徴によれば、前記反応モジュールの固
定された洗浄装置の洗浄ヘッドが、吸引／供給手段とし
て、適当な溶液の吸引／供給のための針を備えたホルダ
を含み、該ホルダが垂直方向に移動可能であり、その移
動が前記試験管の移動と同期させられる。
本発明の他の特徴によれば、磁界を作用させるための
各手段が、隣接する２本分の試験管の両側に互いに対向
して配置された１対の磁石から成り、前記試験管が前記
反応モジュールの回転によって該磁石の間を移動させら
れる。
本特徴の一つの有利な態様においては、各対の磁石
が、一回の磁界の適用は隣接する２本のチューブのみに
限定されるように磁束線を導くための金属アーマチャに
接続される。
本装置の他の特徴によれば、前記洗浄装置が４個の磁
界適用手段を含み、好ましくは４対の磁石を含む。
本発明の装置の他の特徴によれば、前記反応，試料及
び試薬の各モジュールが回転駆動されるリングを含み、
該複数のリングの回転が前記情報システムによって同期
させられる。
本発明の装置の更に他の特徴によれば、前記反応モジ
ュールが、 −ポジション１での前記被分析試料の供給、 −ポジション４での前記適当な試薬の供給、 −ポジション86での予備磁化、 −ポジション87での磁化及び吸引、 −ポジション88での洗浄、 −ポジション89での予備磁化、 −ポジション90での磁化及び吸引、 −ポジション91での洗浄、 −ポジション92での予備磁化、 −ポジション93での磁化及び吸引、 −ポジション94での洗浄、 −ポジション95での予備磁化、 −ポジション96での磁化及び吸引、 −適宜行われるポジション98での基質の供給、 −ポジション82での予備磁化、 −ポジション83での結果の読み取り、 の一続きの連続工程を含む分析サイクルの少なくとも１
回の実行に対応する数のチューブポジションを含む。
本発明において、洗浄操作は、免疫学的インキュベー
ションにおける一連の必須的工程であって、磁気ボール
の予備磁化と，上清の吸引と洗浄溶液の供給と同時に行
われる該ボールの磁化とから成る連続工程として規定さ
れる。
本発明の洗浄装置は、異なる試験管について複数回の
洗浄操作を同時に行うことが可能である。
従って、上記の工程中には、洗浄操作を構成する一群
の工程のように必須的な工程と、基質の供給のように選
択された標識によって必要となり得る選択的な工程の両
者が含まれている。
本発明において、反応モジュールの完全な回転は、チ
ューブが位置し得る所定数のポジションの連続として規
定される。
仮にポジション１を各チューブについての開始ポジシ
ョンと考え、ポジション数を例えば100とすると、任意
のチューブについての一回の完全な回転は100個の連続
するポジションから成る。
前記のように、これらの連続工程の全体が分析サイク
ルを構成し、当該分析サイクルは、単一の試薬（“モノ
試薬”検定）が使用される場合には、電気モータ等の適
当な手段による前記反応モジュールの２回の完全な回転
を含み、２種の試薬（“ツイン試薬”検定）が使用され
る場合には、前記反応モジュールの３回の完全な回転を
含む。更に、結果の読み取りが最終の回転の終了時行わ
れる。
本発明の更に他の特徴によれば、１つのポジションで
の試験管の停止時間がおよそ５〜20秒である。
従って、１時間に約100回の分析シーケンスを実施す
ることができる。
本発明の装置の他の特徴によれば、前記反応モジュー
ルが更に温度調節装置に接続される。
本発明の更に他の特徴によれば、前記試料及び前記試
薬の取得／供給のための手段を洗い流して浄化する少な
くとも１個の手段を更に含む。
本浄化手段は、例えば、ポンプ及び三方電磁弁等を介
して適当な洗剤のリザーバに接続されたレセプタクルか
ら成る。
本発明の装置は、ELISA法,RIA法，免疫蛍光法等の完
全な自動化を許容し、更に、同一試料について、タンパ
ク質，パプテン，抗体等を１時間未満の極めて短い時間
で同時に検定することを許容するという利点を有する。
本発明はまた、適当な磁気ボールを固相支持体として
使用する、連続ステップにおける、複数の被分析試料中
の少なくとも１種の物質の、競合法ないしサンドイッチ
法等の免疫学的検定方法であって、各被分析試料につ
き、 −一定速度で回転駆動させられる試験管に試料の一部
と適当な試薬の一部とをそれぞれに適するポジションに
きた時点で順次供給し、更に、各取得／供給システムを
浄化する工程と、 −試験管が完全に回転する時間に対応する適当な時間
前記試料と前記適当な試薬を相互に接触させる工程と、 −適当な磁界を作用させることにより、被検出物質の
固定が生じ得る前記磁気ボールを沈降させる少なくとも
１回の工程と、 −前記磁気ボールを洗浄する少なくとも１回の工程と を含む ＊少なくとも１回の免疫学的インキュベーションと、 −適宜、適当な基質を供給し、該基質と前記磁気ボー
ルとを、該供給と前記結果の読み取りを含む工程との間
の前記試験管の回転時間に対応する適当な時間接触さ
せ、更に、 −何れかの適当な手段で前記結果を読み取る工程と を含む ＊可視化インキュベーションと を含み、 上記の工程が、自動化され、前記のように規定された分
析サイクルを構成し、前記被分析試料を保持するチュー
ブ、前記試薬チューブ、前記試料の一部と前記磁化ボー
ルを含む適当な１種ないしそれ以上の試薬の一部とを順
次受け取るようにされた試験管をそれぞれ保持する試料
モジュール，試薬モジュール及び反応モジュールの同期
的回転によって決定される、 ことを特徴とする方法に関する。
本発明の方法における免疫学的インキュベーションの
時間は、前記反応モジュールの１回の完全な回転にほぼ
等しく、他方、可視化インキュベーションの時間もまた
反応モジュールの１回の完全な回転程度であって、基質
の供給と結果の読み取りを含む工程との回転時間に対応
して決まる。本方法が例えば２回の免疫学的インキュベ
ーションを含む場合には、反応モジュールが３回回転し
て始めて結果の読み取りが可能となる。
本発明の方法の有利な実施態様においては、前記分析
サイクルが、単一の免疫学的インキュベーションと、酵
素的インキュベーションから成る可視化インキュベーシ
ョンとを含み、それらのインキュベーションが、 I.免疫学的インキュベーション ａ−試験管に被分析試料の一部を供給する工程と、 ｂ−前記試験管に適当な試薬の一部を供給する工程と、 ｃ−前記試料と前記試薬とを、試験管の完全な回転時間
に対応する適当な時間接触させる工程と、 ｄ−前記磁気ボールの１回目の沈降を行い、更に上清を
吸引し、次いで１回目の洗浄を行う工程と、 ｅ−前記磁気ボールの２回目の沈降を行い、更に上清を
吸引し、次いで２回目の洗浄を行う工程と、 ｆ−前記磁気ボールの３回目の沈降を行い、更に上清を
吸引し、次いで３回目の洗浄を行う工程と、 ｇ−前記磁気ボールの４回目の沈降を行ない、更に上清
を吸引し、次いで II.酵素的インキュベーション ｈ−前記基質を供給し、該基質と前記磁気ボールとを、
該基質の供給と前記結果の読み取りを含む工程との間の
該試験管の回転時間に対応する適当な時間接触させ、更
に、前記磁気ボールを沈降させる工程と、 ｉ−その後、前記結果を読み取る工程と を含む。
このような方法を以下、“モノ試薬法”と呼称するこ
ととする。
上記の実施態様の有利な特徴によれば、前記インキュ
ベーションが、被検出物質に特異的に結合する物質S1で
覆われた磁気ボールを含む第１の試薬R1と、物質S1と同
一か又は物質S1とは異なるがそれと反応しない物質S2に
結合した適当な標識から成る“コンジュゲート（conjug
ate）”と呼ばれる第２の試薬R2との予備混合物から成
る単一の試薬の存在下で行われる。
上記の特徴の有利な点によれば、前記単一の試薬が、
適当なモノクローナル抗体，適当なモノクローナル抗体
のＦ（ab′）２フラグメント，適当なポリクローナル抗
体，これらの抗体は被検定物質に対するものである。及
び被検定物質若しくはそのフラグメントの一つ等の適当
な抗原を含む群から選択される物質S1で覆われた磁気ボ
ールを含む第１の試薬R1と、適当なモノクローナル抗
体，適当なモノクローナル抗体のＦ（ab′）２フラグメ
ント，適当なポリクローナル抗体，これらの抗体は被検
定物質に対するものである、並びに、被検定物質若しく
はそのフラグメントの一つ及び抗原−免疫グロブリン複
合体等の適当な抗原を含む群から選択される物質S2と関
係付けられたアルカリフォスファターゼから成る第２の
試薬R2ないし“コンジュゲート”との予備混合物から成
る。
上記の試薬は30日以上安定である点で有利であり、本
発明の自動検定法に特に良く適合する。
本発明の方法の他の実施態様によれば、前記分析サイ
クルが２回の免疫学的インキュベーションと、酵素的イ
ンキュベーションからなる１回の可視化インキュベーシ
ョンとを含み、 I.1回目の免疫学的インキュベーション ａ−試験管に被分析試料の一部を供給する工程と、 ｂ−前記試験管に適当な試薬の一部を供給する工程と、 ｃ−前記試料と前記試薬とを、試験管の完全な回転時間
に対応する適当な時間接触させる工程と、 ｄ−前記磁気ボールの１回目の沈降を行い、更に上清を
吸引し、次いで１回目の洗浄を行う工程と、 ｅ−前記磁気ボールの２回目の沈降を行い、更に上清を
吸引し、次いで２回目の洗浄を行う工程と、 ｆ−前記磁気ボールの３回目の沈降を行い、更に上清を
吸引し、次いで３回目の洗浄を行う工程と、 ｇ−前記磁気ボールの４回目の沈降を行い、更に上清を
吸引し、次いで II.2回目の免疫学的インキュベーション −ｂ〜ｇの各工程を繰り返し、 更に III.酵素的インキュベーション ｈ−前記基質を供給し、該基質と前記磁気ボールとを、
該基質の供給と前記結果の読み取りを含む工程との間の
回転時間に対応する適当な時間接触させ、更に、前記磁
気ボールを沈降させる工程と、 ｉ−その後、前記結果を読み取る工程と を含み、これらの工程が試験管の連続ポジションにそれ
ぞれ対応する。
上記の方法を以下、“ツイン試薬法”と呼称する。
上記実施態様の有利な特徴によれば、前記１回目の免
疫学的インキュベーションが、被検出物質に特異的に結
合する物質S1で覆われた磁気ボールから成る第１の試薬
R1の存在下で行われ、前記２回目の免疫学的インキュベ
ーションが、物質S1と同一か又は物質S1とは異なるがそ
れと反応しない物質S2と結合した適当な標識から成る
“コンジュゲート”と呼ばれる第２の試薬R2の存在下で
行われる。
上記の特徴の有利な点によれば、前記１回目の免疫学
的インキュベーションが、適当なモノクローナル抗体，
適当なモノクローナル抗体のＦ（ab′）２フラグメン
ト，適当なポリクローナル抗体，これらの抗体は被検定
物質に対するものである、及び、被検定物質若しくはそ
のフラグメントの一つ等の適当な抗原を含む群から選択
される物質S1で覆われた磁気ボールから成る第１の試薬
R1の存在下で行われ、前記２回目の免疫学的インキュベ
ーションが、適当なモノクローナル抗体，適当なモノク
ローナル抗体のＦ（ab′）２フラグメント，適当なポリ
クローナル抗体，これらの抗体は被検定物質に対するも
のである。並びに、被検定物質若しくはそのフラグメン
トの一つ及び抗原−免疫グロブリン複合体等の適当な抗
原を含む群から選択される物質S2と関係付けられたアル
カリフォスファターゼから成る第２の試薬R2ないし“コ
ンジュゲート”の存在下で行われる。
被検定物質の種類によって、単一の免疫学的インキュ
ベーションの可視化インキュベーションとを含む分析サ
イクルが必要となる。例えば、α−フェトプロテイン
（AFP）,LH,FSH,hCG,IgE,プロラクチン等であるが、こ
れらに限定されない。
他方、２回の免疫学的インキュベーションと可視化イ
ンキュベーションとを含む分析サイクルが必要な物質も
ある。例えば、TSH,T3,全（total）T4,遊離（free）T4,
コルチゾルや、その他にも、寄生生物（トキソプラズマ
症等），ウィルス（風疹,IHV等），若しくは微生物（ク
ラミジア等）による感染の際に現れる抗体等があるが、
これらに限定されない。
上記の後者の物質（抗体）について、本発明の方法に
おいては、通常必要とされる予備希釈の工程を行うこと
なく検定を実施することができる。
本発明の方法の更に他の実施態様においては、本方法
が、前記試料の検定の前に行われるマルチパラメトリッ
クキャリブレーション工程を更に含む。
本発明の方法は、以下のような多くの利点を有する。
−一連の検定毎にキャリブレーションを行う必要がな
い、試薬の複数のバッチの１回のキャリブレーションで
充分である。
−また、単一の工程において、検定可能性な全ての物
質をキャリブレートすることができる。
−更に、１つの試料についてマルチパラメトリック検
定を許容する。
−また、極めて高速度で検定を行うことができる（50
分で100回）。
本発明は、更に、適当な液体中に懸濁され、被検出物
質に特異的に結合する物質で覆われた磁気ボールから成
る免疫診断試薬であって、前記ボールが磁荷を担持する
有機マトリックスから成り、該ボールの磁性材料の量の
非磁性材料の量に対する割合が45％以上であることを特
徴とする試薬に関する。
本試薬の有利な態様においては、前記磁気ボールの磁
性材料の量の非磁性材料の量に対する割合が60〜70％で
ある。
特に有利な態様においては、前記有機マトリックス
が、ポリスチレン，ジビニルベンゼン等のポリマのラテ
ックスである。
本試薬は、好適には、直径が1.5μｍより小さく、特
に0.7μｍと1.5μｍの間である磁気ボールから成る。
上記の特性を有する磁気ボールの具体例として、ロー
ヌ・プーラン・スペシャリテ・シミクのヨーロッパ特許
第38730号に記載されている“エスタポア・ボール（EST
APOR balls）”と呼ばれる粒子がある。
特に有利な他の態様においては、前記磁気ボールが、
適当なモノクローナル抗体，適当なモノクローナル抗体
のＦ（ab′）２フラグメント，適当なポリクローナル抗
体，これらの抗体は被検定物質に対するものである、及
び被検出物質若しくはそのフラグメントの一つ等の適当
な抗原を含む群から選択される物質S1で覆われる。
そのような磁気粒子上での前記物質の固定は、従来の
技術文献に記載のある共有結合による結合技術，特に、
ウッド（WOOD）らによってジャーナル・オブ・クリニカ
ル・ケミストリ・アンド・クリニカル・バイオケミスト
リ（Journal of Clinical Chemistry and Clinical Bio
chemistry），第21巻,1983,789〜797ページに開示され
ている操作法に従うことによって達成され得る。
本試薬の他の態様においては、当該試薬が、物質S1で
覆われた前記磁気ボールと、物質S1と同一か又は物質S1
とは異なるがそれと反応しない物質S2と結合した適当な
標識から成る“コンジュゲート”とを含む予備混合物か
ら成り、該混合物は本発明の方法の実施のために調製さ
れる。
上記態様の有利な特徴によれば、本試薬が、適当なモ
ノクローナル抗体，適当なモノクローナル抗体のＦ（a
b′）２フラグメント，適当なポリクローナル抗体，こ
れらの抗体は被検定物質に対するものである、並びに、
被検定物質若しくはそのフラグメントの一つ及び抗原−
免疫グロブリン複合体等の適当な抗原を含む群から選択
される物質S2と関連付けられたアルカリフォスファター
ゼから成るコンジュゲートを含む。
本試薬は、好ましくは、0.1％W/Vの磁気ボールを含む
溶液（即ち、適当な緩衝液１リットル中、乾燥重量1gの
磁気ボール）から成る。
上記の試薬は、本発明の方法の前記の装置を用いての
自動的実施に特によく適している。その理由は、当該試
薬が固相から成るにも関わらず、液体と同様に取り扱う
ことができ、それによって時間が節約され、更にELISA
法等の免疫検定法に必要な複数種類の操作の実行が簡易
化されるからである。
また、当該試薬を構成するボールが大きな磁荷を有す
るので、適当な磁界の作用の下で、磁化時間が著しく短
縮され、それにより当該ボールと上清との完全な分離が
許容される。例えば、磁化のための時間は、約1023T（t
esla）の２つの磁石からなる磁界作用の下で15秒であ
り、これにより本自動分析器は高速度で検定を実行する
ことが許容される。
前記磁気ボールの相当の反応表面は、被検定物質の如
何に関わらず、免疫学的インキュベーションの時間が前
記反応モジュールの完全な回転にほぼ等しいことを意味
する。
本発明は、更に、本発明の少なくとも１種の免疫診断
試薬から成る、直ちに使用可能な診断キットないしアセ
ンブリに関する。
上記の諸特徴に加え、本発明は、以下の記載から明ら
かとなる他の特徴をも含む。以下の記載中、次のような
図面が参照される。図１は本発明の装置の略図である。
図２は洗浄ヘッドを概略的に示す斜視図である。図３は
洗浄ヘッドの機能を示す略図である。図４は反応モジュ
ールで行われる連続工程を示す略図である。図５は浄化
装置の略図である。
もっとも、これらの図面及びそれに関係する記載は本
発明の目的の説明のためにのみ用いられ、限定的に取り
扱われるべきではない。
本発明の装置が、図１に概略的に示されている。
本装置は、試料モジュールA,反応モジュールC,試薬モ
ジュールＥを含み、各モジュールは、主として、マイク
ロプロセッサの制御を受ける電動モータによって回転駆
動され且つ試験管用の可動ホルダを備えたリングから成
っている。コンピュータから成る制御ユニットが、３つ
のモジュールA,B,Cを互いに同期して回転させる等の機
能調整のために設けられている。
試料モジュールＡは、複数のチューブTeをリング状に
支持するホルダを含む。各チューブTeは、少なくとも１
種の被検定物質を含む生体流体の試料を保持する。前記
ホルダは、更に、キャリブレーション溶液を保持するガ
ラス瓶を支持する一群のポジションをも含み得る。
試料モジュールＡは、試料の取得／供給のためのアー
ムＢと共同する。
試薬モジュールＥは、実施されるべき複数種類の検定
に適する試薬を保持する複数のチューブないしガラス瓶
を支持し、当該試薬の取得／供給のためのアームＤと共
同する。
反応モジュールＣは複数の試験管を支持し、また、固
定された洗浄装置を含む。洗浄装置は、洗浄ヘッドＬ
と、試験管の下部に磁界を作用させる少なくとも１つの
手段を含む。
本発明装置の好ましい態様においては、洗浄ヘッドＬ
は、吸引／供給用の針のためのホルダと、そのホルダを
垂直軸方向に移動可能に支持するブラケットとから成
る。
前記針ホルダは、例えば、吸引針を４本、洗浄溶液の
供給用の針を３本、基質の供給用の針を１本、それぞれ
備えている。
反応モジュールＣは、サーモスタットによって37℃に
有利に調温され得る。
本装置の有利な態様においては、試料モジュールＡ
は、医療分析機関等において通常使用されるコンクティ
ングチューブ（collecting tube）等のチューブTeを36
本までと、キャリブレーション用ガラス瓶を18本まで支
持することができる。試薬モジュールＥは、100mlまで
の試薬を保持することができるガラス瓶を20本まで支持
することができる。反応モジュールＣは、100本の試験
管（25ベースン（basins）のトレー４個）を支持し、そ
れらの試験管は100個の互いに異なる回転角度位置を占
め、各位置ないしポジションで10秒間等の一定時間停止
する。
試料を取得／供給するためのアームＢは、ブラケット
上で支持された針ホルダと、適当な径の針と、容量レベ
ル検出器とから成る。容量レベル検出器により、チュー
ブTe内に保持された試料の体積の如何に関わらず、針の
先端を当該試料の予め定められた一定レベルに浸漬する
ことができる。本装置の有利な態様においては、試料用
アームＢによって取得され得る試料の体積は10〜150μ
とされる。
有利な態様として、アームＢは更に、２回の試料取得
の間に針の内側と外側を清浄するための浄化装置を備え
ている（図５参照）。本装置は、 −上部に窓102を有し、浄化液を保持し、排出手段104
を備えた閉鎖体103内に収容された浄化ブロック101と、 −可撓性のチューブ107を介して浄化されるべき針106
の上部に接続される一方、浄化溶液の容器109と蠕動ポ
ンプ110とにループ状に接続された三方電磁弁108とに接
続されピストン装置105と、 を含む。
試験管Trに試料の一部を供給した後、アームＢは回転
して浄化されるべき針を浄化ブロック101に投入する。
電磁弁108が開くと、浄化ブロック101に保持された浄化
溶液が１秒間浄化されるべき針を通過する。電磁弁108
が閉じると、ピストン装置105が例えば200μ等の所定
体積の浄化溶液を吸引し、その後、電磁弁108が開きそ
れと同時にピストン装置105が圧力の下で150μを射出
し、残り50μの浄化溶液を保持する。この50μの浄
化溶液は、次に取得される試料の一部にフラッシュ（fl
ush）として加えられて、試験管に供給される。針が浄
化溶液を射出する際の圧力は、浄化溶液が立ち上がりそ
れが針を外側から洗う程度に充分なものである。溶液は
ブロック101の窓102から流出し、過剰分は閉鎖体103内
の排出手段104を通して排出される。電磁弁108が閉じる
と、アームＢが回転させられ、針を浄化ブロック101か
ら試料モジュールＡの取得されるべき試料の上に移動さ
せる。
洗浄の際に、ピストン装置105は浄化溶液の流速に作
用し、それにより洗浄を促進させる。
アームＢは試料の一部を取得し、それをピストン装置
105に保持された残りの浄化溶液（フラッシュ）と共
に、反応モジュールＣのポジション１に位置する試験管
に供給する。
浄化溶液は、“トゥイーン（Tween）”等の既存の洗
剤が有利に使用される。
３種の操作、即ち、試料の取得、試料の供給，針の浄
化の各操作は、試料モジュールＡのマイクロプロセッサ
によって制御され、反応モジュールＣのポジション１で
の試験管の停止時間、例えば10秒の間に行われる。
次の検定が同一の試料に関係するものならば、反応モ
ジュールＣのみが１チューブ分だけ先へ進み、試料モジ
ュールＡは停止したままである。異なるケースでは、反
応モジュールＣと試料モジュールＡの両方が１チューブ
分先へ進むことがある。反応モジュールＣのポジション
１での試料の供給は、試料モジュールＡ上の全ての試料
について繰り返され、また、各試料に関しては当該試料
中の検定されるべき全ての物質について繰り返される。
試薬モジュールＥは、試薬の取得／供給のためのアー
ムＤを備えている。アームＤは試料用のアームＢと同様
の構成を有し、同様の浄化装置を備えることができる。
本発明装置の有利な態様においては、取得／供給され得
る試薬の体積は50〜400μである。
既に試料の一部の供給を受けた最初の試験管が反応モ
ジュールＣのポジション４に到達すると、試薬用アーム
Ｄが試薬モジュールＥから適当な試薬の一部を取得し、
それをポジション４に停止している試験管に供給する。
反応モジュールＣはその後１ポジション分先に進み、次
の試験管がポジション４で停止する。試薬モジュールＥ
の回転は、他の２つのモジュールの回転から独立してお
り、反応モジュールＣのポジション４に順次到達し被検
定試料を保持する各試験管に供給すべき試薬に従って制
御される。
有利な態様においては、試薬モジュールＥは、試薬を
攪拌するための手段を含む。攪拌手段によって、試薬の
構成成分である磁気ボールを懸濁状態に保持し、それに
よりその均一性を確保することができる。試薬の攪拌
は、試薬モジュールのマイクロプロセッサの制御の下
で、本モジュールを構成するリングを交互に回転させる
等によって実行され、例えば、本装置が待機の状態にあ
る時には10分毎に20秒間行われ、試薬が取得／供給され
ている間は連続的に実行される。
図２は、本発明の洗浄ヘッドＬを示している。洗浄ヘ
ッドＬは反応モジュールＣに接続され、有利な態様にお
いては、４本の吸引針201〜204と３本の洗浄溶液供給針
211〜213と１本の基質供給針22とを所定の配列順序で支
持する針ホルダを含む。
４本の吸引針201〜204はそれらの上部で、可撓性のチ
ューブを介して、回収容器の上流側に位置する２つのポ
ンプに接続される。
洗浄溶液の供給のための３本の針211〜213はそれらの
上部で、チューブを介して、３個の三方電磁弁に接続さ
れる。三方電磁弁は、回収器に接続される一方、蠕動ポ
ンプにも接続され、蠕動ポンプは洗浄溶液を保持するリ
ザーパに接続される。
基質供給用の針はその上部で電磁弁に接続され、電磁
弁は基質の容器に接続される。
針ホルダの垂直方向の移動と、洗浄ヘッドＬを構成す
る複数の手段の機能の同期化とは、反応モジュールＣの
マイクロプロセッサによって制御される。
本発明の有利な態様においては、洗浄装置は、試験管
の下部に磁界を作用させるための４個の固定手段を含
む。各固定手段は１対の永久磁石50からなり、各磁石は
灼1023Tの磁束密度を有する。磁石は、試験管２本分の
表面に対応する寸法を有し、それにより、２本の試験管
に同時に磁界を作用させることができる。
図３に示されるように、各対の２個の磁石50は、２本
の試験管の両側で互いに向い合って配置される。磁石の
各対は、磁束線を誘導するための金属アーマチャに接続
され、それにより、反応モジュールＣの回転によって各
対の２個の磁石の間に到達した２本の試験管にのみ磁界
を作用させ、それらの前後の試験管には磁界を作用させ
ないことができる。
図３は、本発明装置の有利な実施態様における洗浄装
置の機能を概略的にしめしている。本洗浄装置は、反応
モジュールＣのポジション86〜98を占め、４対の磁石が
それぞれポジション86〜87、89〜90、92〜93、95〜96に
位置する。４本の吸引針201〜204はそれぞれ反応モジュ
ールＣのポジション87,90,93,96に配置され、３本の洗
浄溶液供給針211〜213はそれぞれポジション88,91,94に
配置され、基質供給針22はポジション98に配置される。
前記ボールの沈降に必要な磁化の時間は、15秒程度であ
る。
モジュールＣのポジション86に試験管が到達すると、
第１対の磁石によって磁気ボールの予備磁化が行われ、
それにより当該磁気ボールが液体インキュベーション媒
質から分離される。その後、第１の吸引針が配置された
ポジション87で、磁気ボールを磁化して前記の分離を完
了させ、試験管内の液体を吸引する。ポジション87で沈
降させられた磁気ボールはポジション88で第１の洗浄針
によって洗浄される。予備磁化，磁化−吸引，洗浄の一
連の工程はポジション89,90,91と92,93,94とでも繰り返
され、ポジション95,96,98での最初の連続工程では洗浄
の代わりに基質の供給が行われる。
本洗浄装置においては、反応モジュールＣが一定速度
で回転している間に、各試験管は、磁気ボールの予備磁
化と上清の吸引を伴う磁化と洗浄溶液の供給とを含む洗
浄操作を複数回連続して受けることになる。
反応モジュールＣは、更に、免疫反応を読み取るため
の適当な手段を含む。読み取り手段は、例えば、３種類
の異なる波長での各試験管ないしセルの組織的読み取り
を許容する干渉フィルタ光度計であってよい。有利な態
様においては、読み取り手段は、読み取られるべき試験
管の下部に磁界を作用させる手段に接続される。
本装置は、例えば、hCG,TSH,全（total）T3及び遊離T
3,全T4及び遊離T4,コルチゾルや、トキソプラズマ症，
風疹，クラミジア感染症，肝炎,IHV感染症等の際に存在
するIgG若しくはIgM,更に、AFPやACE等のポリペプチド
及びタンパク質の検定を許容する。
有利な態様においては、標識にはアルカリフォスファ
ターゼが使用される。
図４は、前記の分析サイクルにおける一連の工程を示
している。この分析サイクルは、免疫学的インキュベー
ションと酵素的インキュベーションとを含み、有利な態
様においては、反応モジュールＣの100本の試験管に対
応する。
−ポジション１では、被分析試料が供給される、 −ポジション４では、試薬が供給される、 −ポジション86では、第１回の予備磁化が行われる、 −ポジション87では、第１回の磁化と吸引が行われ
る、 −ポジション88では、第１回の洗浄が行われる、 −ポジション89,90,91では、第２回の予備磁化，磁
化，吸引，洗浄の諸工程が行われる。
−ポジション92,93,94では、第３回の予備磁化，磁
化，吸引，洗浄の諸工程が行われる、 −ポジション95,96,98では、第４回の予備磁化，磁
化，吸引の諸工程と、アルカリフォスファターゼ（PNP
P）の基質の供給とが行われる、 −ポジション82での予備磁化に続いて、ポジション83
で、３種の異なる波長での組織的読み取りを行う干渉フ
ィルタ光度計等の適当な読み取りシステムを利用する反
応の読み取りが行われる。
本発明は特に、以下に記載するような免疫酵素検定を
行うことができる。
実施例1:本発明装置を使用する免疫検定法の具体的実施
例:hCG,プロラクチン、抗クラミジアIgG,抗風疹IgG,抗
トキソプラズマIgG,以下“妊娠プラト（pregrancy plat
eau）”と呼称する、の同一血清による検定 本具体例において、抗−トキソプラズマ症IgG及びIg
M,抗−風疹IgG,並びに，抗−クラミジアIgGの検定で
は、２回の免疫学インキュベーションを必要とする。１
回目の免疫学インキュベーションは、被検出物質に特異
的に結合する物質S1と結合した磁気ボールから成る第１
の試薬R1の存在の下で行われ、２回目の免疫学インキュ
ベーションは、物質S1と同一か又は物質S1とは異なるが
それと反応しない物質S2と結合した標識を含む第２の試
薬R2ないし“コンジュゲート”の存在の下で行われた。
他方、hCGとプロラクチンの検定は、前記第１及び第２
の試薬R1,R2の調整済混合物（premixture）を用いる１
回の免疫学インキュベーションで行われる。
本具体例において使用される試薬R1は、直径0.7〜1.5
μのポリスチレンラテックス粒子を使用して既に調整
済のものである。当該粒子は磁荷を担持し、その磁性材
料の質量の非磁性材料の質量に対する割合は60〜70％で
ある。
上記のボールは、ローヌ・プーラン・スペシャリテ・
シミクの“エスタポア”である。
物質S1（モノクローナル抗体，モノクローナル抗体フ
ラグメントＦ（ab′）2,ポリクローナル抗体...）との
結合を、ウッドらがジャーナル・オブ・クリニカル・ケ
ミストリ・アンド・クリニカル・バイオケミストリ，第
21巻,1983,789〜797ページに記載する手法を使用して、
試験した。
試薬R2ないしコンジュゲートは、アヴラメアスがイミ
ュノケミストリ,5,43,1969に記載する手法と同様の手法
を使用して調製した。
選択した標識は、アルカリフォスファターゼ（AP）で
ある。可視化物質はパラニトロフェニルフォフェート
（PNPP）である。
以下の表Ｉは、使用した試薬の組成と濃度を示す。
以下の表IIは、供給されるべき複数種類の物質の必要
量（単位μ）を被検定物質毎に示す。
本具体例において、試薬モジュールＥは、 −ポジション１は、hCGに対するモノクローナル抗体
のＦ（ab′）２フラグメントで覆われた“エスタポア”
ボールと、hCGに対するモノクローナル抗体のＦ（a
b′）２フラグメント（前者と異なる）とアルカリフォ
スファターゼ（AP）とのコンジュゲートと、を含むhCG
モノ試薬を、 −ポジション２に、プロラクチンに対するモノクロー
ナル抗体のＦ（ab′）２フラグメントで覆われた“エス
タポア”ボールと、プロラクチンに対するモノクローナ
ル抗体のＦ（ab′）２フラグメント（前者と異なる）と
アルカリフォスファターゼ（AP）とのコンジュゲートと
を含むプロラクチンモノ試薬を、 −ポジション３に、トキソプラズマ抗原で覆われた
“エスタポア”ボールを含む抗トキソプラズマ症IgGの
検定のための試薬R1を、 −ポジション４に、抗ヒト−IgGポリクロナール抗体
とアルカリフォスファターゼ（AP）とのコンジュゲート
から成る抗トキソプラズマ症IgGの検定のための試薬R4
を、 −ポジション５に、風疹抗原で覆われた磁気ボールを
含む風疹に対応する試薬R1を、 −ポジション６に、抗ヒト−IgGポリクローナル抗体
とアルカリフォスファターゼ（AP）とのコンジュゲート
から成る風疹に対応する試薬R2を、 −ポジション７に、クラミジア抗原で覆われた磁気ボ
ールを含む抗クラミジア試薬R1を、 −ポジション８に、抗ヒト−IgGポリクロナール抗体
とアルカリフォスファターゼ（AP）とのコンジュゲート
から成る抗クラミジア試薬R2を、 −ポジション９に、抗トキソプラズマ症モノクロナー
ル抗体のＦ（ab′）２フラグメントで覆われた磁気ボー
ルを含む、抗トキソプラズマ症IgMの検定のための試薬R
1を、 −ポジション10に、アルカリフォスファターゼとコン
ジュゲートさせられ、動物起源のIgで標識された精製ト
キソプラズマ抗原によって形成された複合体からなる、
抗トキソプラズマ症IgMの検定のための試薬R2を、それ
ぞれ支持し、 −試料モジュールＡが、被分析血清のチューブを支持
する。
従って、反応モジュールＣのポジション１で、試料の
取得／供給用のアームＢから、６本の試験管が順次適当
な量の血清と適当な量の“フラッシュ”とを受け取る。
その後、各試験管が反応モジュールＣのポジション４に
到達すると、 −試験管１は、適量のhCGモノ試薬を、 −試験管２は、適量のプロラクチンモノ試薬を、 −試験管３は、適量の抗トキソプラズマ症IgG試薬R1
を、 −試験管４は、適量の抗風疹IgG試薬R1を、 −試験管５は、適量の抗クラミジアIgG試薬R1を、 −試験管６は、適量の抗トキソプラズマ症IgM試薬R1
を、 それぞれ受け取る。
１回の免疫学的インキュベーションしか必要としない
hCG及びプロラクチンの検定の分析サイクルは、各試験
管が反応モジュールＣのポジション98に到達して基質が
供給されるまで継続する。これは丁度反応モジュールＣ
の１回の完全な回転に対応する。次の回転の間にポジシ
ョン82で予備磁化が行われ、更にポジション83で各反応
の読み取りが３種の異なる波長（405,450,604nm）で行
われる。
２回の免疫学的インキュベーションを必要とする検定
の場合、１回目のインキュベーションは、ポジション98
で基質の供給が行われない以外は上記と同様の態様で実
施された後、２回目の免疫学的インキュベーションのた
めの反応モジュールＣの２回目の回転で試験管がポジシ
ョン４に到達すると、 −試験管３は、適量の抗トキソプラズマ症IgG試薬R2
を、 −試験管４は、適量の抗風疹IgG試薬R2を、 −試験管５は、適量の抗クラミジアIgG試薬R2を、 −試験管６は、適量の抗トキソプラズマ症IgM試薬R2
を、 それぞれ受け取る。本インキュベーションは、反応モジ
ュールＣの２回目の回転におけるポジション98での基質
の供給まで継続し、その後、当該モジュールの３回目の
回転において、ポジション82とポジション83とで予備磁
化と結果の読み取りとがそれぞれ行われる。
表IIIは、各物質についての分析サイクルを示す。
反応モジュールＣの各ポジションにおける試験管の停
止時間が10秒間である場合には、１回の免疫学的インキ
ュベーションで行われる検定については30分後に最初の
結果が得られ、２回の免疫学的インキュベーションを必
要とする検定の場合には47分後に結果がでる。
こうして、１回の免疫学的インキュベーションで行わ
れる検定の100回分の所要時間は約50分であり、２回の
免疫学的インキュベーションで行われる検定の100回分
の所要時間は約65分となる。
上記の具体例は、同一の血清試料中に存在する複数種
類の物質の検定に関するものであるが、他の血清試料に
ついては、その中に含まれるプロラクチン等のただ１種
類の物質を検定することができることが理解されるであ
ろう。従って、これは、それぞれの試料について任意の
数の物質の検定を許容するところから、ランダムアクセ
ス−マルチパラメトリック検定と言うことができる。
本発明装置によって実施される上記方法は、インキュ
ベーションの諸工程が被測定物質の如何に関わらず同一
時間で行われ、各物質に適したコンジュゲートの濃度が
そのインキュベーション工程が事実上同一時間で行われ
る態様で調整される点で有利である。
実施例2:15種類の互いに異なるパラメータの検定 表IVは、加えられる複数種類の物質の量を示す。
一般的な態様においては、１回の免疫学的インキュベ
ーションによる物質の検定に使用される試薬は、当該物
質に対応するモノクローナル抗体のＦ（ab′）２フラグ
メントで覆われたボールと、当該物質に対応するが前者
とは異なるモノクローナル抗体のＦ（ab′）２フラグメ
ントとAPとのコンジュゲートと、から成る。
他方、２回の免疫学的インキュベーションを必要とす
る各物質については、 −コルチゾルの場合は、第１の試薬は抗コルチゾルポ
リクローナル抗体で覆われたボールから成り、第２の試
薬はAPで標識されたコルチゾルから成る、 −全T3,遊離T3,全T4,遊離T4の場合は、第１の試薬は
Ｆ（ab′）２形態の抗T3ないしT4モノクローナル抗体で
覆われたボールから成り、第２の試薬はAPで標識された
からT3ないしT4から成る、 −TSHの場合は、第１の試薬はＦ（ab′）２形態の抗T
SHモノクローナル抗体で覆われたボールから成り、第２
の試薬はAPで標識されTSHに対応する他のモノクローナ
ル抗体のＦ（ab′）２フラグメントから成る。
実施例１の場合のように、それぞれの被試料について
任意の数のパラメータの検定をプログラムすることがで
きる。
実施例3:本方法の実施における試薬の磁性量の役割 −直径 2.8μｍ±0.2μｍ −変動係数（Coefficient of variation） ５％（一
般に＜２％） −磁性材料の量 12±２％ の特徴を持つ磁気ボール（ダイナル（DYNAL）S.A.）を
使用し、具体例１のようにして検定を行うと、磁性材料
の量が12％である当該磁気ボールは洗浄の際に吸引され
てしまい、そのために、結果が得られない。それとは対
照的に、本発明の磁気ボールは磁性材料の量が45％を超
えており、それにより、極めて短時間に結果を得ること
ができる。
本発明は以上詳述された実施例，具体例ないし応用例
の諸態様に限定されず、本発明の精神ないし範囲を逸脱
しない限りにおいて当業者に自明なあらゆる態様を包含
する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ランヴォジュ，エドゥワール フランス国 60340 サン・ル・デスラ ン アレ・マルセル・フィリップ ５ (72)発明者 ナルミニオ，ダリオ フランス国 95380 ルーヴル リュ・ デュ・11・ノヴァンブル・1918 10 (56)参考文献 特開 平２−269970（ＪＰ，Ａ) 特表 平１−502133（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) G01N 33/543 G01N 33/553 G01N 35/02

Claims (22)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】免疫学的検定方法の実施において使用され
    得る洗浄装置であって、 （１）被分析試料と実施されるべき検定に適する１種な
    いしそれ以上の試薬とを保持する試験管（Tr）の下部に
    磁界を作用させる４つの磁界適用手段を含み、該試薬の
    少なくとも１種が磁気ボールの形態をとり、且つそれら
    磁界適用手段は互いに規則的に間隔をおいて設けられて
    いると共に、それら手段の各々が隣接する２本の試験管
    （Tr）の両側に互いに対向して配置された一対の磁石か
    ら成り、そして各対の磁石は、１回の磁界の適用が隣接
    する２本の試験管（Tr）のみに限定されるように、磁束
    線を導くための金属アーマチャに接続されており、 （２）更に、前記試験管（Tr）内の液体を吸引する４つ
    の吸引手段と、該試験管に洗浄液を供給する３つの供給
    手段と、該試験管に適当な基質を供給する１つの供給手
    段とをホルダ上に有する洗浄ヘッド（Ｌ）を含み、それ
    ら吸引手段及び供給手段が、磁界の適用位置に試験管を
    位置せしめたときに試験管（Tr）内の液体の吸引が惹起
    される一方、磁界の非適用位置に試験管を位置せしめた
    ときには、試験管への洗浄液の供給及び基質の供給が行
    なわれるように構成した ことを特徴とする装置。
  2. 【請求項２】分析サイクルを構成する複数の連続ステッ
    プにおいて、複数の被分析試料中の少なくとも１種の物
    質の免疫学的検定を自動的に行なう装置であって、 （１）前記被分析試料を保持するチューブ（Te）のため
    の複数のホルダを備えたリングから成り、マイクロプロ
    セッサの制御の下に回転駆動せしめられる試料モジュー
    ル（Ａ）と、 （２）前記試料の一部と適当な試薬の一部とを順次受け
    取るようにされた試験管（Tr）のための複数のホルダを
    備えたリングにして、マイクロプロセッサの制御の下に
    回転駆動せしめられるものと、請求項１に記載の洗浄装
    置とから成る反応モジュール（Ｃ）と、 （３）実施されるべき複数種類の免疫学的検定に適する
    １種ないしそれ以上の試薬を保持し、該試薬の少なくと
    も１種は磁気ボールの形態をとる、チューブのための複
    数のホルダを備えたリングから成る試薬モジュール
    （Ｅ）と、 （４）前記試料モジュールの試験管（Tr）内に試料の一
    部を集め、また前記反応モジュールの試験管（Tr）に前
    記一部の試料を供給するための手段（Ｂ）と、 （５）前記試薬モジュールのチューブ内に試薬の一部を
    集め、また前記反応モジュールの試験管（Tr）に前記一
    部の試薬を供給するための手段（Ｄ）と、 （６）前記反応モジュールの各々の試験管（Tr）で行な
    われた反応を読み取るための手段と、 （７）前記モジュール（Ａ）、（Ｃ）及び（Ｅ）と前記
    手段（３）〜（５）の機能を制御し、分析サイクルの連
    続した実施を許容するコンピュータから成る情報システ
    ムと、 を含むことを特徴とする装置。
  3. 【請求項３】前記洗浄装置の洗浄ヘッド（Ｌ）のホルダ
    が、前記吸引及び供給手段として、針を備え、そして該
    ホルダは垂直方向に移動可能であり、その移動が前記反
    応モジュール（Ｃ）の回転と同期させられることによ
    り、該反応モジュールに保持された各試験管が複数回の
    洗浄操作に順次さらされるようになっている請求項２に
    記載の装置。
  4. 【請求項４】前記反応、試料及び試薬の各モジュールが
    回転駆動されるリングを含み、該複数のリングの回転が
    前記情報システムによって同期させられる請求項２また
    は請求項３に記載の装置。
  5. 【請求項５】前記反応モジュール（Ｃ）が、 −ポジション１での前記被分析試料の供給、 −ポジション４での前記適当な試薬の供給、 −ポジション86での予備磁化、 −ポジション87での磁化及び吸引、 −ポジション88での洗浄、 −ポジション89での予備磁化、 −ポジション90での磁化及び吸引、 −ポジション91での洗浄、 −ポジション92での予備磁化、 −ポジション93での磁化及び吸引、 −ポジション94での洗浄、 −ポジション98での前記適当な基質の可能性ある供給、 −ポジション82での予備磁化、 −ポジション83での反応の読み取り、 の一連のステップを含む分析サイクルの少なくとも１回
    の実行に対応する数のチューブポジションを含む請求項
    ２〜４の何れかに記載の装置。
  6. 【請求項６】１つのポジションでの試験管（Tr）の停止
    時間が、およそ５〜20秒である請求項５に記載の装置。
  7. 【請求項７】前記反応モジュール（Ｃ）が、更に、温度
    調節装置に接続される請求項２〜６の何れかに記載の装
    置。
  8. 【請求項８】前記試料及び試薬の一部を集め、供給する
    ための手段（Ｂ）及び（Ｄ）を洗い流して浄化する少な
    くとも１個の手段（101〜110）を、更に含む請求項２〜
    ７の何れかに記載の装置。
  9. 【請求項９】磁気ボールの形態において固相支持体を使
    用する、連続ステップによる、複数の被分析試料中の少
    なくとも１種の物質の、競合法ないしサンドイッチ法等
    の免疫学的検定方法を実施するための方法であって、各
    被分析試料につき、 −一定速度で回転駆動させられる反応モジュールにて保
    持された試験管に、試料の一部と磁気ボールの形態にあ
    る適当な試薬の一部とを、試験管が前記供給に適した位
    置にきた時点で順次供給し、そして、各集合・供給手段
    を浄化する工程、 −反応モジュールが完全に回転する時間に対応する適当
    な時間の間、前記試料と前記適当な試薬との一部を相互
    に接触させる工程、及び −請求項１に記載の洗浄装置によって試験管を３つの連
    続した洗浄操作に付し、各洗浄操作が、磁気ボールの沈
    降、上清の吸引及びその後の洗浄液の供給を含み、更に
    三番目の洗浄操作に続いて、磁気ボールの沈降と上清の
    吸引が行なわれる工程、 を含む少なくとも１回の免疫学的インキュベーション
    と、 −適宜、試験管内に適当な基質を供給し、該基質と前記
    磁気ボールとを、該基質の供給と前記反応の読み取りを
    含む工程との間の前記反応モジュールの回転時間に対応
    する適当な時間の間、接触させる工程、及び −何れかの適当な手段で前記反応を読み取る工程 を含む可視化インキュベーションと を含み、 上記の工程が、自動化されて、一つの分析サイクルを構
    成し、そして前記被分析試料を保持するチューブ、実施
    される複数の免疫学的検定方法に適した試薬を保持する
    チューブ、及び前記試料の一部と前記試薬の一部とを順
    次受け取るようにされた試験管をそれぞれ保持する、試
    料モジュール、試薬モジュール及び反応モジュールの同
    期的回転によって決定されることを特徴とする方法。
  10. 【請求項１０】前記分析サイクルが、単一の免疫学的イ
    ンキュベーションと、酵素的インキュベーションから成
    る可視化インキュベーションとを含み、それらのインキ
    ュベーションが、 I.免疫学的インキュベーションとして、 ａ−試験管に被分析試料の一部を供給する工程と、 ｂ−前記試験管に適当な試薬の一部を供給する工程と、 ｃ−前記試料と前記試薬とを、試験管の完全な回転時間
    に対応する適当な時間接触させる工程と、 ｄ−前記磁気ボールの１回目の沈降を行ない、更に上清
    を吸引し、次いで１回目の洗浄を行なう工程と、 ｅ−前記磁気ボールの２回目の沈降を行ない、更に上清
    を吸引し、次いで２回目の洗浄を行なう工程と、 ｆ−前記磁気ボールの３回目の沈降を行ない、更に上清
    を吸引し、次いで３回目の洗浄を行なう工程と、 ｇ−前記磁気ボールの４回目の沈降を行ない、更に上清
    を吸引する工程を有し、次いで II.酵素的インキュベーションとして、 ｈ−前記基質を供給し、該基質と前記磁気ボールとを、
    該基質の供給と前記結果の読み取りを含む工程との間の
    該試験管の回転時間に対応する適当な時間接触させ、更
    に、前記磁気ボールを沈降させる工程と、 ｉ−その後、前記反応を読み取る工程と を含むことからなる請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】前記インキュベーションが、被検出物質
    に特異的に結合する物質S1で覆われた磁気ボールを含む
    第１の試薬R1と、被検出物質に特異的に結合するが、該
    物質S1には結合しない物質S2に結合した適当な標識から
    成る“コンジュゲート”と呼ばれる第２の試薬R2との予
    備混合物から成る単一の試薬の存在下で行なわれる請求
    項９に記載の方法。
  12. 【請求項１２】前記分析サイクルが、２回の免疫学的イ
    ンキュベーションと、酵素的インキュベーションからな
    る１回の可視化インキュベーションとを含み、且つかか
    るサイクルが、 I.1回目の免疫学的インキュベーションとして、 ａ−試験管に被分析試料の一部を供給する工程と、 ｂ−前記試験管に適当な試薬の一部を供給する工程と、 ｃ−前記試料と前記試薬の各一部を、試験管を保持する
    反応モジュールの完全な回転時間に対応する適当な時間
    の間接触させる工程と、 ｄ−前記磁気ボールの１回目の沈降を行ない、更に上清
    を吸引し、次いで１回目の洗浄を行なう工程と、 ｅ−前記磁気ボールの２回目の沈降を行ない、更に上清
    を吸引し、次いで２回目の洗浄を行なう工程と、 ｆ−前記磁気ボールの３回目の沈降を行ない、更に上清
    を吸引し、次いで３回目の洗浄を行なう工程と、 ｇ−前記磁気ボールの４回目の沈降を行ない、更に上清
    を吸引する工程とを含み、次いで、 II.2回目の免疫学的インキュベーションとして、 −前記ｂ〜ｇの各工程を繰り返し、更に、 III.酵素的インキュベーションとして、 ｈ−前記基質を供給し、そして該基質と前記磁気ボール
    とを、該基質の供給と前記反応の読み取りを含む工程と
    の間の反応モジュールの回転時間に対応する適当な時間
    接触させ、更に、前記磁気ボールを沈降させる工程と、 ｉ−その後、前記結果を読み取る工程とを含み、 これらの工程が試験管の多数の連続ポジションにそれぞ
    れ対応している、請求項９に記載の方法。
  13. 【請求項１３】前記１回目の免疫学的インキュベーショ
    ンが、被検出物質に特異的に結合する物質S1で覆われた
    磁気ボールから成る第１の試薬R1の存在下で行なわれ、
    そして前記２回目の免疫学的インキュベーションが、被
    検出物質に特異的に結合するが、前記物質S1には結合し
    ない物質S2と結合した適当な標識から成る“コンジュゲ
    ート”と呼ばれる第２の試薬R2の存在下で行なわれる請
    求項12に記載の方法。
  14. 【請求項１４】被検定試料の如何に関わらず、前記免疫
    学的インキュベーションの時間が、前記反応モジュール
    の完全な回転にほぼ等しい請求項９〜13の何れかに記載
    の方法。
  15. 【請求項１５】請求項９〜14の何れかに記載の免疫学的
    検定方法を実施するための免疫診断試薬であって、該試
    薬は、適当な液体中に懸濁され、被検出物質に特異的に
    結合する物質で覆われた磁気ボールから成るものであ
    り、そして前記ボールが磁荷を担持する有機マトリック
    スから成り、該ボールの磁性材料の量の非磁性材料の量
    に対する割合が45％以上であることを特徴とする試薬。
  16. 【請求項１６】前記磁気ボールの磁性材料の量の非磁性
    材料の量に対する割合が60〜70％である請求項15に記載
    の試薬。
  17. 【請求項１７】前記有機マトリックスが、ポリスチレ
    ン、ジビニルベンゼン等のポリマのラテックスである請
    求項15若しくは請求項16に記載の試薬。
  18. 【請求項１８】前記磁気ボールの直径が1.5μｍより小
    さく、特に0.7μｍと1.5μｍの間である請求項15〜17の
    何れかに記載の試薬。
  19. 【請求項１９】前記磁気ボールが、被検定物質に対する
    ものであって、適当なモノクローナル抗体、適当なモノ
    クローナル抗体のＦ（ab′）２フラグメント、及び適当
    なポリクローナル抗体、並びに、被検出物質若しくはそ
    のフラグメントの一つ等の適当な抗原を含む群から選択
    される物質S1で覆われる請求項15〜18の何れかに記載の
    試薬。
  20. 【請求項２０】物質S1で覆われた前記磁気ボールと、被
    検出物質に特異的に結合するが、該物質S1には結合しな
    い物質S2と結合した適当な標識から成る“コンジュゲー
    ト”とを含む混合物から成り、該混合物は、請求項９〜
    14の何れかに記載の方法の実施のために調製される請求
    項15〜19の何れかに記載の試薬。
  21. 【請求項２１】被検定物質に対するものであって、適当
    なモノクローナル抗体、適当なモノクローナル抗体のＦ
    （ab′）２フラグメント、及び適当なポリクローナル抗
    体、並びに、被検定物質若しくはそのフラグメントの一
    つ及び抗原−免疫グロブリン複合体等の適当な抗原を含
    む群から選択される物質S2と関係付けられたアルカリフ
    ォスファターゼから成るコンジュゲートを含む請求項20
    に記載の試薬。
  22. 【請求項２２】請求項15〜21の何れかに記載の、少なく
    とも１種の免疫診断試薬から成る、直ちに使用可能な診
    断キットないしアセンブリ。
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