JP3145414B2 - 鎮痙性鏡像異性アミノ酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、癲癇及び他のCNS傷害の治療において有用
な新規鏡像異性化合物及び医薬組成物に関する。

発明の背景 抗痙攣薬の主な用途は、癲癇又は関連中枢神経系障害
に関わる発作の制御及び予防である。癲癇とは、脳にお
ける発作性過剰ニューロン放電によって生じる多くの型
の再発性の発作を指す;2つの主な一般化された発作は、
筋クローヌス性のひきつり、無動性発作、一時的な意識
の喪失に関連するが痙攣は伴わない小発作；及び意識の
喪失を伴う連続する一連の発作及び痙攣として顕在する
大発作である。

このような障害に対する治療の頼みの綱は、長期間の
一貫した抗痙攣薬の投与である。使用されている薬物の
大部分は、おそらくは中枢神経系のニューロン、グリア
細胞又はその両者に対してそれらの作用を発揮する弱酸
である。これらの化合物のほとんどは、少なくとも１つ
のアミド単位、及びフェニル基もしくは環系の一部とし
て存在する１以上のベンゼン環の存在を特徴とする。

抗痙攣薬の開発には多くの注目が集められてきてお
り、今日では多くのそのような薬物が知られている。例
えば、フェニトインのようなヒダントインは、一般化さ
れた発作及び全ての形態の部分的発作の制御において有
用である。トリメタジオン及びパラメタジオンのような
オキサゾリジンジオンは、非痙攣性発作の治療において
用いられる。フェナセミド、フェニルアセチル尿素が、
今日用いられている最もよく知られた抗痙攣薬の１つで
あるが、一方で、近年ではジアゼピン及びピペラジンの
研究に多くの注目が注がれている。例えば、Allgeierら
の米国特許4,002,764号及び4,178,378号には、癲癇及び
他の神経障害治療において有用なエステル化ジアゼピン
誘導体が開示されている。Nakanishiらの米国特許3,88
7,543号には、同様に抗痙攣活性及び他の抑制活性を有
するチエノ［2,3−ｅ］［1,4］ジアゼピン化合物が記述
されている。Heckendornらの米国特許4,209,516号は、
抗痙攣活性を示し、かつ癲癇並びに緊張及び動揺状態の
治療に有用であるトリアゾール誘導体に関する。Fishら
の米国特許4,372,974号には、カルボン酸及び第一アミ
ンが３つもしくは４つの単位で分離されている脂肪族ア
ミノ酸化合物を含む医薬製剤が開示されている。これら
の化合物を酸性pH範囲で投与することは痙攣性障害の治
療において有用であり、これには抗不安及び鎮静特性も
ある。

Kohnらの米国特許5,378,729号には、癲癇及び他のCNS
障害の治療において有用な中枢神経系（CNS）活性を有
する化合物及び医薬組成物が開示されており、これは以
下の一般式を有する。

Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環、複
素環低級アルキル、低級アルキル複素環、低級シクロア
ルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであり、かつ
Ｒは無置換であるか、又は少なくとも１つの電子吸引基
もしくは電子供与基で置換されている。

R₁は、各々無置換であるか、もしくは電子供与基もし
くは電子吸引基で置換されている、水素又は低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級ア
ルキル、アリール、複素環低級アルキル、複素環、低級
シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであ
り、並びに R₂及びR₃は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリー
ル、複素環、複素環低級アルキル、低級アルキル複素
環、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アル
キル、又はＺ−Ｙであり、ここでR₂及びR₃は無置換であ
っても少なくとも１つの電子吸引基もしくは電子供与基
で置換されていてもよく； ＺはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_ａ、NR₄、PR₄又は化学結合であ
り； Ｙは水素、低級アルキル、アリール、アリール低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素
環又は複素環低級アルキルであり、かつＹは無置換であ
っても電子供与基もしくは電子吸引基で置換されていて
もよく、ただしＹがハロである場合はＺは化学結合であ
り、 ZYが一緒になったものはNR₄NR₅R₇、NR₄OR₅、ONR₄R₇、
OPR₄R₅、PR₄OR₅、SNR₄R₇、NR₄SR₇、SPR₄R₅、PR₄SR₇、NR
₄PR₅R₆、PR₄NR₅R₇、 であり、 R₄、R₅及びR₆は独立に水素、低級アルキル、アリー
ル、アリール低級アルキル、低級アルケニル又は低級ア
ルキニルであり、ここでR₄、R₅及びR₆は無置換であって
も電子吸引基もしくは電子供与基で置換されていてもよ
く、 R₇はR₆、COOR₈又はCOR₈であり、 R₈は水素、低級アルキル、又はアリール低級アルキル
であり、アリール又はアルキル基は無置換であっても電
子吸引基もしくは電子供与基で置換されていてもよく、
さらに ｎは１〜４であり、並びに ａは１〜３である。

残念なことに、多くの利用可能な薬物療法薬が存在す
るにも関わらず、癲癇又は関連疾患を患うかなりのパー
センテージの人々が、充分に管理されていない。さら
に、現在利用可能な薬物で統合的な発作の制御を達成す
ることが可能であるものはなく、大部分は攪乱性の副作
用を有する。繰り返し投与する際、急性投与では明らか
ではない毒性が現れることがある。習慣的な投与を必要
とする薬物の多くが、最終的に、例えば肝臓の酵素の誘
発あるいは反応性種を生じ得る酸化的代謝を含むよけい
な負担を肝臓にかけるため、多くの抗痙攣薬が肝毒性に
関連付けられている。

この領域において、特には長期治療（習慣的投与）の
ための、より良好で、かつより有効な抗痙攣薬を見出す
研究が続けられている。高い薬理学的活性を有し、副作
用が最小限であり、かつ治療を受ける動物に対して比較
的非毒性で安全なものが理想的な薬物であることは明ら
かである。より具体的には、理想的な抗痙攣薬は以下の
４つの基準を満たすものである：（１）高い抗痙攣活性
（低いED₅₀で表される）を有し；（２）その効力に比し
て神経学的毒性（半毒性用量（TD₅₀）で表される）が最
小限であり；（３）不所望の効果と所望の効果とを生じ
るのに必要な薬物の用量間の関係を示し、かつ半毒性容
量と半有効容量との比（TD₅₀/ED₅₀）として測定される
最大防御指数（時折、選択性又は安全性の限界として知
られる）を有し；及び（４）その効力に比して半致死用
量（LD₅₀）で評価すると測定で比較的安全であり、かつ
治療を受ける動物に対して非毒性であって、例えば、高
濃度であっても、特にその薬物の長期の習慣的投与の
間、治療を受ける残りの動物、その臓器、血液、その身
体的機能等に対する副作用が最小限である。したがっ
て、例えば、これは肝毒性が最小限であり、すなわちそ
れがほとんどないか、もしくは全くない。動物は、ある
程度低水準の毒性には耐性をもちうるため、短期間の、
もしくは急性の抗痙攣薬の投与においては重大ではない
が、上に概説される第４の基準は、長期間にわたって
（習慣的投与）、又は高用量で投与される抗痙攣薬には
極めて重要である。これは、特に習慣的な投薬が必要と
される場合、どの抗痙攣薬を患者に投与するのかを決定
する上で最も重要な因子であり得る。したがって、高い
抗痙攣活性を有し、神経学的毒性が最小限であり、かつ
最大P.I.（防御指数）を有する抗痙攣薬が、不幸なこと
に、高水準の投与を繰り返した際に現れるこのような毒
性を示す可能性がある。このような場合、その薬物の急
性投薬を考慮することができるが、それが抗痙攣薬の習
慣的投与を必要とする治療措置で用いられることはな
い。実際、抗痙攣薬が長期間の治療措置において繰り返
し投薬することを必要とする場合、医師は、それが動物
に対して比較的低い毒性を示すのであれば、第２の抗痙
攣薬よりも活性が弱い可能性がある抗痙攣薬を処方する
であろう。４つの基準全てを満たす抗痙攣薬は非常に稀
である。

しかしながら、本発明者は、一般に効力があり、神経
学的毒性が最小限であり、高い防御指数を有し、かつ複
数回の投薬の際に肝臓を含む身体臓器に対して比較的非
毒性である化合物の群を見出している。

発明の概要 したがって、本発明は、下記式を有するＲ配置のＮ−
ベンジル−２−アセトアミドプロピオンアミド誘導体に
関するものである。

（ここで、 Arはアリールであり、無置換であってもハロ置換され
ていてもよく； Ｑは低級アルコキシであり；及び Q₁はCH₃である。） 本発明は、この式Ｉの化合物を医薬組成物において用
いることを意図している。さらに、有効量の本発明の化
合物をそれらの薬学的に許容し得る形態で投与するによ
り、癲癇、神経性の不安、精神病、不眠、及び他の関連
中枢神経障害の治療のための優れた措置が提供される。

これらの薬物は高い抗痙攣性活性を示し、神経学的毒
性が最小であり、高いP.I.を有し、かつ毒性が最小であ
る。これらの抗痙攣薬は、患者への急性の投薬、及び特
にはそれらの習慣的な投薬を必要とする治療措置に用い
られる。

以下に示されるように、本発明の化合物は肝臓に対す
る作用が最小であり、これは他の抗痙攣性化合物と対照
的である。

発明の詳細な説明 ここにおいて、“アルコキシ”という語は、酸素架橋
を介して主鎖に結合するＯ−アルキル基を指し、アルキ
ルは上に定義される通りである。アルコキシ基は、１な
いし６個の炭素原子、より好ましくは１ないし３個の炭
素原子を有する低級アルコキシ基である。最も好ましい
アルコキシ基はプロポキシ、イソプロポキシ、エトキシ
及び、とりわけ、メトキシである。

“アリール”という語は、単独で、もしくは組み合わ
せて用いられる場合、無置換であってもハロ置換されて
いてもよいフェニル基を指す。

ハロという語には、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ド等が含まれる。好ましいハロはフルオロである。

式Ｉの化合物におけるＱは、１〜３個の炭素原子を有
するアルコキシであることが好ましい。最も好ましいア
ルコキシ基は、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシ
及び、とりわけ、メトキシである。

ここで定義されるように、Arはフェニルであり、これ
は、無置換であっても置換されていてもよい。このアリ
ール基、すなわちフェニルは無置換であるか、もしくは
唯一のハロ基で置換されていることが最も好ましい。置
換されている場合には、そのハロ置換基がパラもしくは
メタ位にあることがより好ましい。このフェニル基が無
置換であることがさらに好ましい。

本発明の化合物の例には： （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アセトアミド−３−メト
キシプロピオンアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−アセト
アミド−３−メトキシプロピオンアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−アセト
アミド−３−メトキシプロピオンアミド、 （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アセトアミド−３−エト
キシプロピオンアミド が含まれる。

式Ｉにおいてアスタリスクで示されるように、本発明
の化合物は少なくとも１つの不斉炭素を含む。このアス
タリスクが付いた不斉炭素の立体化学は、Ｒ配置であ
る。本発明者は、アスタリスクが付いた不斉炭素の位置
でのＲ立体異性体が、対応するＳ鏡像異性体又はそれら
のラセミ混合物よりも非常に有効であることを見出して
いる。

本発明の化合物は、実質的に純粋、すなわち、実質的
に不純物を含まないことが好ましい。本発明の化合物は
少なくとも75％（w/w）の純度、より好ましくは約90％
（w/w）を上回る純度、最も好ましくは約95％（w/w）を
上回る純度であることが最も好ましい。

また、本発明の化合物は、実質的に鏡像異性的に純
粋、すなわち、対応するＳ異性体を実質的に含まないこ
とが好ましい。本発明の化合物は少なくとも90％（w/
w）のＲ立体異性体を含むことが好ましく、約95％（w/
w）を上回るものがＲ立体異性体であることが最も好ま
しい。したがって、本発明では、最大で約10％（w/w）
のＳ異性体、より好ましくは約５％（w/w）未満のＳ異
性体を含む化合物が意図されている。

Ｒ体である本発明の化合物は、市販の出発物質を用い
て当該技術分野において認められている方法により調製
される。

例示的な手順を、下記反応図式１で概略説明する。

Ｄセリン分子（１）を、アシル化条件下で、酸性メタ
ノールのようなアルコールでエステル化して対応するエ
ステル（２）を得る。２を、アシル化条件下で、ベンジ
ルアミンのようなArCH₂NH₂と反応させて、対応するアミ
ド（３）を形成する。遊離アミノ基をQ₁C（＝Ｏ）−OH
のアシル化誘導体、例えば、酢酸、又は酢酸の低級アル
キルエステル、又は無水酢酸でアシル化することによ
り、ヒドロキシメチル誘導体、例えば、 を得る。４のエナンチオ純度を、融点、旋光度及びＲ−
配置の有機酸、例えばＲ（−）−マンデル酸を添加した
際の¹HNMRなどの、当該技術分野において公知の技術に
より決定した。４の結晶化をそれらの所望のエナンチオ
純度が達成されるまで繰り返した。４の生成物を、ウィ
リアムソン（Williamson）条件下で、塩基（例えば、Ag
₂O）の存在下において、QX（ここで、Ｑは上に定義され
る通りであり、ＸはOTs、OMs、又はハロゲン化物、例え
ば、CH₃Iのような良好な脱離基である）と反応させてエ
ーテルに変換して、式Ｉを有する生成物（５）を形成す
る。

別の変形を反応図式２に図示する。

例えば、Ｄ−セリン（１）から開始して、酢酸中で無
水酢酸のような酢酸のアシル化誘導体で処理することに
より対応するアミド６が得られ、次いで、これを、Ande
rsonらによってJACS、1967、89、5012−5017（その内容
は参照することによりここに組み込まれる）に記述され
た混合無水物カップリング反応条件下においてArCH₂NH₂
と反応させて、下記式の対応化合物 例えば７、を得る。このＲ−生成物を、ウィリアムソン
条件下の塩基、例えばAg₂O中のヨウ化メチルの存在下に
おいてアルキル化することにより、式Ｉの生成物（８）
を得る。

代わりの経路を、反応図式で示す。

Ｄセリン（１）を、標準的な技術により、当該技術分
野において公知のＮ−保護基で保護する。したがって、
例えば、これを塩化カルボベンゾキシ（CBZ−c1、ベン
ジルクロロホルメート）と反応させ、Ｎ−保護CBZ−Ｄ
−セリン付加物９を生成させる。この保護セリン付加物
を、ウィリアムソン条件下で、塩基（例えば、Ag₂O）の
存在下においてQX（Ｑ及びＸは上で定義されている；例
えば、CH₃I）と反応させてエーテル10を形成することに
より、対応するエーテルに変換する。これらの条件下
で、酸もエステル化される。続いて、10のエステル基を
加水分解し、アミド結合方法論（例えば、混合無水物1,
1−カルボニルジイミダゾール）を用いてArCH₂NH₂とア
ミド結合させて、アミド12を得ることができる。Ｎ−保
護基を脱保護することにより遊離アミン13が得られ、次
に、これを塩基（例えば、ピリジン）中で無水酢酸のよ
うなアシル化剤と反応させて、生成物（Ｒ）−８を得
る。

必要であれば、上記手順のいずれかにおいて、当該技
術分野において公知の標準技術、例えば、当該技術分野
において公知の、標準キラル支持体を用いるキラルクロ
マトグラフィーによって、Ｓ鏡像異性体をＲ鏡像異性体
からさらに分離することにより、生成物の光学純度を高
めることができる。

あるいは、上記手順のいずれかにおいて、ラセミＤセ
リンを出発物質として用いることができる。上に概説さ
れた反応図式のいずれかにおける手順に従うことにより
ラセミ混合物を得、これをキラルクロマトグラフィーの
ような当該技術分野において公知の標準技術によって、
Ｒ異性体に分解することができる。

本発明の治療用組成物及び化合物の活性成分は、１日
当たりの体重キログラム当たり約1mgないし約100の範囲
の量で投与された場合、優れた抗痙攣活性を示す。この
投薬措置は、最適な治療応答が得られるように医師が調
整することができる。例えば、分割した用量を１日に数
回投与してもよいし、治療状況の緊急性の指標に応じて
この用量を比例的に減少させてもよい。はっきりしてい
る実際上の利点は、都合の良い方法、例えば、経口、静
脈内（水溶性である場合）、筋肉内又は皮下経路によっ
て活性化合物を投与することができる点である。

この活性化合物は、例えば不活性希釈剤もしくは吸収
可能な可食性担体と共に経口投与することが可能であ
り、又はハードもしくはソフトシェルゼラチンカプセル
に封入することができ、又は圧縮して錠剤にすることが
でき、又は規定食の食物に直接含めることができる。経
口治療投与については、活性化合物を賦形剤と併せて摂
取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリ
キシル、懸濁液、シロップ、ウェハー等の形態で用いる
ことができる。このような組成物及び調製品は、少なく
とも１％の活性化合物を含むべきである。もちろん、こ
の組成物及び調製品のパーセンテージは変動し、その単
位重量の約５％ないし約80％であることが好都合であ
る。このような治療上有用な組成物における活性化合物
の量とは、適切な投与量が得られるような量である。本
発明による好ましい組成物又は調製品は、経口剤形が約
５ないし1000mgの活性化合物を含むように調製される。

また、錠剤、トローチ、ピル、カプセル等は以下のも
のを含んでいてもよい：結合剤、例えば、トラガカント
ゴム、アカシア、コーンスターチもしくはゼラチン；賦
形剤、例えば、リン酸二カルシウム；崩壊剤、例えば、
コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等；
潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；及び甘味
料、例えば、ショ糖、乳糖もしくはサッカリンを添加す
ることが可能であり、又は着香料、例えば、ペパーミン
ト、冬緑油、もしくはチェリー着香料を加えてもよい。
錠剤がカプセルである場合、上述の型の物質に加えて、
液状担体を含めることができる。様々な他の物質が、コ
ーティング剤として、又はその剤形の物理的形態を別の
形で改変するために存在していてもよい。例えば、錠
剤、ピル、又はカプセルをセラック、糖又はその両者で
コートすることができる。シロップ又はエリキシルは、
活性化合物、甘味料としてのショ糖、保存剤としてのメ
チル及びプロピルパラベン、染料並びにチェリーもしく
はオレンジフレーバーのような着香料を含むことができ
る。もちろん、いかなる剤形の調製において用いられる
いかなる物質であっても、薬学的に純粋であり、かつ用
いられる量において非毒性でなければならない。加え
て、活性化合物は徐放性調製品及び製剤に含めることが
できる。例えば、活性成分がイオン交換樹脂に結合して
おり、この樹脂は自身の放出特性を変えうるように任意
に拡散障壁コーティングでコートされているような徐放
性剤形が意図されている。

また、活性成分は、非経口的に、又は腹腔内に投与す
ることができる。分散液は、グリセロール、液状ポリエ
チレングリコール、及びそれらの混合物中又は油中に調
製することも可能である。通常の貯蔵及び使用条件下に
おいて、これらの調製品は微生物の成長を阻止するため
に保存剤を含む。

注射可能な用途に適する医薬形態には、無菌の水溶液
（水溶性である場合）もしくは分散液及び無菌の注射可
能な溶液もしくは分散液を即時調製するための無菌粉末
が含まれる。全ての場合において、その形態は無菌でな
ければならず、シリンジ操作が容易な程度まで流動性で
なければならない。また、製造及び貯蔵条件下において
安定でなければならず、かつ細菌及び真菌のような微生
物の汚染作用に抗して保存されていなければならない。
その担体としては、例えば水、エタノール、ポリオール
（例えば、グリセロール、ポリプロピレングリコール、
及び液状ポリエチレングリコール等）、それらの適切な
混合物、及び植物油を含んでいる溶媒又は分散媒体を用
いることができる。適正な流動性は、例えば、レシチン
のようなコーティングの使用により、分散液の場合に必
要とされる粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の
使用により、維持することができる。様々な抗菌剤及び
抗真菌剤、例えば、パラペン、クロロブタノール、フェ
ノール、ソルビン酸、チメロサール等により、微生物の
作用を阻止することができる。多くの場合、等張剤、例
えば、糖や塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注
射可能な組成物の吸収を遅らせて長引かせることは、吸
収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミ
ニウムやゼラチンをその組成物に用いることにより達成
できる。

無菌の注射可能な溶液は、好ましくは、必要に応じて
上に列挙される他の様々な成分を含む適切な溶媒に必要
量の活性化合物を含めた後、無菌濾過により調製する。
一般に、分散液は、塩基性分散媒体及び上に列挙された
もののなかの必要とされる他の成分を含む無菌のビヒク
ルに、様々な無菌化活性成分を含めることにより、調製
する。無菌の注射用溶液を調製するための無菌粉末の場
合、その好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技
術であり、これらは活性成分にあらゆる追加の所望成分
がプラスされた粉末を、予め無菌濾過されたそれらの溶
液から生成する。

ここでは、“薬学的に許容し得る担体”とは、あらゆ
る、そして全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌
剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延化剤等が含まれ
る。このような媒体及び薬剤の薬学的活性物質への使用
は、当該技術分野において公知である。通常の媒体及び
薬剤が活性成分に適合しない場合を除いては、治療用組
成物におけるそれらの使用が意図されている。また、補
助的な活性成分をこの組成物に含めることも可能であ
る。

非経口組成物を、投与及び投与量の均一性を容易にす
る剤形に製剤化することが、特に有利である。ここで用
いられる場合の剤形とは、治療しようとする哺乳動物被
検体に対する単位投与量として適する、物理的に個別の
単位を指し：各単位は、所望の治療効果を生じるように
算出された所定量の活性物質を、必要な薬学的担体と共
に含む。本発明の新規剤形の詳細は、（ａ）活性物質独
自の特徴及び達成しようとする特定の治療効果、並びに
（ｂ）ここに詳細に開示されるように肉体の健康が損な
われているような疾患状態にある生きた被検体の疾患を
治療するための活性物質、そのような活性物質を調製す
る技術分野に固有の制限により、かつそれに応じて直
接、指定される。

主要活性成分は、有効量での好適かつ有効な投与のた
め、薬学的に許容し得る適切な担体と共に前述した剤形
に調製される。剤形は、例えば、主要活性成分を約５な
いし約1000mgの範囲の量で含むことができる。割合で表
すと、活性成分は、一般に、単体1ml中に約１ないし約7
50mg存在する。補助活性成分を含む組成物の場合、その
投与量は、その各成分の通常の用量及び投与方式を考慮
して決定される。

そうではないとの指示がない限り、パーセンテージは
重量基準である。

ここでは、低級アルキルという語は、１〜６個の炭素
原子を含むアルキル基を指し、これらは直鎖であっても
分岐鎖であってもよい。

本発明をより理解するため、以下の説明及び例が参照
される。

一般的な方法 融点は、トーマス・フーバー（Thomas Hoover）融点
装置を用いて決定され、補正はされていない。赤外スペ
クトル（IR）は、パーキン−エルマー（Perkin−Elme
r）1330、283及びマットソン・ジェネシス（Mattson Ge
nesis）分光計で測定し、ポリスチレンの1601cm^-1の結
合に対して校正した。吸光値は、波数（cm^-1）で表す。
プロトン（¹HNMR）及び炭素（¹³CNMR）核磁気共鳴スペ
クトルは、ニコレット（Nicolet）NT−300及びジェネラ
ル・エレクトリック（General Electric）QE−300NMR装
置で測定した。化学シフト（δ）は、Me₄Siに対し百万
分率（ppm）で表したものであり、結合定数（Ｊ値）は
ヘルツで表したものである。化学的イオン化質量スペク
トルの測定は、全て、フィネガン（Finnegan）MAT TSQ
−70装置で行った。微量分析は、アトランティック・マ
イクロラボ社（Atlantic Microlab Inc.）（ノークロ
ス、ジョージア）によって行われた。薄層クロマトグラ
フィーは、予めコートされたシリカゲルGHLF顕微鏡スラ
イド（2.5X10cm;アナルテック（Analteck）No.21521）
で行われた。

実施例１ （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アセトアミド−３−メトキ
シプロピオンアミド 塩酸（8.00g、219.4mmol）をメタノール（250ml）に
加えた後、Ｄ−セリン（20.00g、190.3mmol）を添加し
た。この反応溶液を還流温度で加熱し（18時間）、ベン
ジルアミン（81.6ml、761mmol）を添加した後、さらに1
8時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、不溶性の塩を
濾過し、過剰のベンジルアミンを高真空下（クーゲルロ
ーア;Kugelrohr）で除去した。その残留物を水（100m
l）に溶解し、生成物をCHCl₃（8X200ml）で抽出した。
有機層を合わせ、乾燥させ（Na₂SO₄）、溶媒を減圧下で
除去した。その残留物をEt₂O（150ml）と共に砕き、濾
過して10.0g（27％）の生成物Ｒ−濃縮Ｎ−ベンジル−
２−アミノヒドロアクリルアミドを白色固体として得
た:mp 74−78℃；［α］_D ²³（ｃ＝１、MeOH）＝−1.6
゜、Rf 0.30（10％MeOH−CHCl₃）;¹HNMR（DMSO−d₆）
δ1.87（br ｓ、NH₂）、3.23（ｔ、Ｊ＝5.4Hz、CH）、
3.39−3.55（ｍ、CH₂OH）、4.28（ｄ、Ｊ＝5.7Hz、NHCH
₂）、4.76（ｔ、Ｊ＝5.4Hz、CH₂OH）、7.18−7.32
（ｍ、5PhH）、8.34（ｔ、Ｊ＝5.7Hz、NH）、¹³CNMR（D
MSO−d₆）41.8（NHCH₂）、56.9（CH）、64.3（CH₂O
H）、126.6（C₄′）、124.0（2C₂′又は2C₃′）、128.1
（2C₂′又は2C₃′）、139.5（C₁′）、173.3（Ｃ（Ｏ）
NH）ppm、MS（＋C1）（相対強度）、195（M⁺＋１、5
3）、117（100）、Mr（＋C1） 195.113 56（M⁺＋１）
（C₁₀H₁₅N₂O₂についての算出値、195.11335）。

Ｒ濃縮Ｎ−ベンジル−２−アミノヒドロアクリルアミ
ド（10.00g、51.5mmol）の撹拌塩化メチレン懸濁液（10
0ml）に無水酢酸（5.8ml、61.8mmol）を添加し、その反
応懸濁液を室温で撹拌した（１時間）。溶媒を減圧下で
除去して白色固体を得た。この生成物をEt₂O（250ml）
と共に摩砕して7.60g（62％）の濃縮Ｒ−Ｎ−ベンジル
−２−アセトアミドヒドロアクリルアミドを白色固体と
して得た。この反応生成物をEtOHを用いて再結晶し（2
X）、3.50g（29％）のＲ−Ｎ−ベンジル−２−アセトア
ミドヒドロアクリルアミドを得た。mp148−149℃；
［α］_D ²³（ｃ＝１、MeOH）＝＋22.4゜;Rf0.40（10％Me
OH −CHCl₃）;IR（KBr）3295、3090、2964、1642、153
3、1376、1281、1051、705cm;¹HNMR（DMSO−d₆）δ1.86
（ｓ、Ｃ（Ｏ）CH₃）、3.57（dd、Ｊ＝5.7、5.7Hz、CH₂
OH）、4.25−4.31（ｍ、CH）、4.27（ｄ、Ｊ＝5.7Hz、N
HCH₂）、4.92（ｔ、Ｊ＝5.7Hz、CH₂OH）、7.18−7.32
（ｍ、5PhH）、7.94（ｄ、Ｊ＝7.8Hz、NH）、8.38
（ｔ、Ｊ＝5.7Hz、NH）。上で調製されたＲ−Ｎ−ベン
ジル−２−アセトアミドヒドロアクリルアミドのCDCl₃
溶液に過剰のＲ−（−）マンデル酸を添加することによ
り、アセチルメチルプロトンに対する唯一の信号が生じ
た;¹³CNMR（DMSO−d₆）22.7（Ｃ（Ｏ）CH₃）、42.0（CH
₂NH）、55.6（CH）、61.8（CH₂OH）、126.7（C₄′）、1
27.0（2C₂′又は2C₃′）128.2（2C₂′又は2C₃′）、13
9.4（C₁′）、169.5（Ｃ（Ｏ）CH₃又はＣ（Ｏ）NH）、1
70.3（Ｃ（Ｏ）CH₃又はＣ（Ｏ）NH）ppm;MS（＋C1）相
対強度） 237（M⁺＋１、100）、219（８）;Mr（＋C1）
237.12388［M⁺＋１］（C₁₂H₁₇N₂O₃についての算出値23
7.12392）；分析値（C₁₂H₁₆N₂O₃）、Ｃ、Ｈ、Ｎ。

（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アセトアミドヒドロアク
リルアミド（2.36g、10mmol）の撹拌アセトニトリル溶
液（300ml）に、Ag₂O（11.59g、50mmol）及びヨウ化メ
チル（6.2ml、100mmol）を室温で連続的に添加した。こ
の反応混合物を室温で４日間撹拌した。不溶性の塩を濾
過し、溶媒を真空中で除去して白色固体を得た。その残
留物をEt₂O（100ml）を用いて濾過し、上記同定の2.20g
（88％）の生成物を得た。

mp143−144℃；［α］_D ²³（ｃ＝１、MeOH）＝＋16.4
゜;Rf0.47（10％MeOH−CHCl₃）;IR（KBr）3289、3086、
2923、2876、2819、1636、1547、1138、695cm^-1;¹HNMR
（CDCl₃） δ2.04（ｓ、Ｃ（Ｏ）CH₃）、3.38（ｓ、OC
H₃）、3.43（dd、Ｊ＝7.8、9.0Hz、CHH′OCH₃）、3.82
（dd、Ｊ＝4.2、9.0Hz、CHH′OCH₃）、4.48（ｄ、Ｊ＝
6.0Hz、NHCH₂）、4.51−4.57（ｍ、CH）、6.44（br d、
Ｊ＝5.4Hz、NH）、6.75（br s、NH）、7.25−7.37
（ｍ、5PhH）。（Ｒ）−18のCDCl₃溶液に過剰の（Ｒ）
−（−）−マンデル酸を添加することにより、アセチル
メチル及びエーテルメチルプロトンに対する唯一の信号
が生じた;¹³CNMR（CDCl₃） 23.2（Ｃ（Ｏ）CH₃）、43.
5（CH₂NH）、52.4（CH）、59.1（OCH₃）、71.7（CH₂OCH
₃）、127.4（C₄′）、127.5（2C₂′又は2C₃′）、128.7
（2C₂′又は2C₃′）、137.9（C₁′）、169.9（Ｃ（Ｏ）
CH₃又はＣ（Ｏ）NH）、170.3（Ｃ（Ｏ）CH₃又はＣ
（Ｏ）NH）ppm:MS（＋C1）（相対強度）251（M⁺＋１、1
00）、219（６）;Mr（＋Cl）251.139 76［M⁺＋１］（C
₁₃H₁₉N₂O₃についての算出値251.139 57）；分析値（C₁₃
H₁₈N₂O₃）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

実施例２ （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アセトアミド−３−メト
キシプロピオンアミドの別の合成。

（ａ）（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アセトアミドヒドロ
アクリルアミドの改善された合成 Ｄ−セリン（5.26g、50mmol）の撹拌AcOH（20ml）懸
濁液にAc₂O（4.7ml、50mmol）を添加した後、その反応
懸濁液を室温で撹拌した（24時間）。AcOHを真空中で除
去して油状残留物を得た後、その残留物にthf（150ml）
を添加した。このTHF懸濁液を、N₂の下で−78℃に冷却
し、４−メチルモルホリン（11.0ml、100mmol）を添加
した。２分間撹拌した後、イソブチルクロロホルメート
（13.0ml、100mmol）を添加した。これにより、白色固
体の沈殿が生じた。この反応をさらに２分間進行させた
後、−78℃でベンジルアミン（10.4ml、100mmol）を添
加した。この反応混合物を室温で撹拌し（30分）、４−
メチルモルホリン塩酸塩を濾過した。有機層を真空中で
濃縮した。その生成物をSiO₂ゲルを用いたフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（10％MeOH−CHCl₃）により精
製して、白色固体として3.89g（33％）を得た。mp147−
148℃、［α］_D ²³（Ｃ＝１、MeOH）＝＋21.7゜;¹HNMR
（DMSO−d₆）δ1.86（ｓ、Ｃ（Ｏ）CH₃）、3.57（dd、
Ｊ＝5.1、5.1Hz、CH₂O） 4.27−4.31（ｍ、CH₂NH、C
H）、4.90（ｔ、Ｊ＝5.1Hz、OH）、7.20−7.31（ｍ、5P
hH）、7.93、（ｄ、Ｊ＝8.1Hz、NH）、8.37（ｔ、Ｊ＝
6.0Hz、NH）。（ａ）の生成物のCDC13溶液に過剰の
（Ｒ）−（−）−マンデル酸を添加することにより、ア
セチルメチルプロトンに対する唯一の信号が生じた。

（ｂ）（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アセトアミド−３−
メトキシプロピオンアミド CH₃CNの撹拌溶液（300ml）中の（ａ）で調製した化合
物（1.42g、6mmol）に、Ag₂O（6.95g、30mmol）及びヨ
ウ化メチル（3.7ml、60mmol）を連続的に添加し、室温
で４日間撹拌した。不溶性の塩を濾過し、溶媒を真空中
で除去して白色固体を得た。この白色固体をEt2O（100m
l）と共に摩砕して、上記同定の1.30g（87％）の化合物
を得た:mp143−144℃、［α］_D ²³（ｃ＝１、MeOH）＝＋
16.0゜;¹HNMR（CDC1₃）δ2.04（ｓ、Ｃ（Ｏ）CH₃）、3.
38（ｓ、OCH₃）、3.44（dd、Ｊ＝7.5、9.0Hz、CHH¹OC
H₃）、3.81（dd、Ｊ＝4.2、9.0Hz、CHH′OCH₃）、4.48
（ｄ、Ｊ＝5.7Hz、NHCH₂）、4.52−4.58（ｍ、CH）、6.
46（br d、Ｊ＝5.7Hz、NH）、6.78（br、ｓ、NH）、7.2
5−7.37（ｍ、5PhH）。上記同定の化合物のCDCl₃溶液に
過剰の（Ｒ）−（−）−マンデル酸を添加することによ
り、アセチル及びエーテルメチルプロトンに対する唯一
の信号が生じた。

実施例３ Ｒ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−アセトアミド
−３−メトキシプロピオンアミド （ａ）Ｒ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−アセト
アミド−ヒドロアクリルアミド 以下の量のＤ−セリン（5.26g、50mmol）、Ac₂O（5.7
ml、60mmol）、４−メチルモルホリン（11.0ml、100mmo
l）、イソブチルクロロホルメート（13.0ml、100mmol）
を用いて実施例２（ａ）の手順に従い、かつベンジルア
ミンの代わりに３−フルオロベンジルアミン（11.8ml、
100mmol）を用い、精製して、4.20g（33％）の上記化合
物を白色固体として得た:mp137−138℃；［α］_D ²³（ｃ
＝１、MeOH）＝＋20.8゜;R_f0.32（10％MeOH−CHCl₃）;I
R（KBr）3282、3101、2944、1636、1542、1252、1050、
779、690cm^-1;¹HNMR（DMSO−d₆） δ1.87（ｓ、Ｃ
（Ｏ）CH₃）、3.56−3.63（ｍ、CH₂OH）、4.29（ｄ、Ｊ
＝6.0Hz、CH₂NH）、4.25−4.30（ｍ、CH）、4.95（ｔ、
Ｊ＝5.4Hz、CH₂OH）、7.00−7.09（ｍ、3ArH）、7.29−
7.30（ｍ、1ArH）、7.97（ｄ、Ｊ＝8.1Hz、NH）、8.44
（ｔ、Ｊ＝6.0Hz、NH）。この生成物のCDCl₃溶液に過剰
の（Ｒ）−（−）−マンデル酸を添加することにより、
アセチルメチルプロトンに対する唯一の信号が生じた;
¹³CNMR（DMSO−d₆） 22.7（Ｃ（Ｏ）CH₃）、41.6（CH₂
N）、53.4（CH）、61.7（CH₂OH）、113.3（ｄ、J_CF＝2
0.0Hz、（2C₂′又は2C₃′）、113.6（ｄ、J_CF＝20.7H
z、（2C₂′又は2C₃′）、122.9（C₆′）、130.1（ｄ、J
_CF＝8.2Hz、C₅′）、142.6（ｄ、J_CF＝7.0Hz、C₁′）、
162.3（ｄ、J_CF＝241.4Hz、C₃′）、169.6（Ｃ（Ｏ）CH
₃又はＣ（Ｏ）NH）、170.5（Ｃ（Ｏ）CH₃又はＣ（Ｏ）N
H）ppm;MS（＋Cl）（相対強度） 255（M⁺＋１、100）;
M^r（＋Cl） 255.113 54［M⁺＋１］（C₁₂H₁₆FN₂O₃につ
いての算出値255.144 50）；分析値（C₁₂H₁₅FN₂O₃）
Ｃ、Ｈ、Ｎ。

（ｂ）（Ｒ）−（Ｎ−３−フルオロベンジル）−２−ア
セトアミド−３−メトキシプロピオンアミド 撹拌CH₃CN溶液中の（ａ）の生成物（2.54g、10mmoL）
に、Ag₂O（11.59g、50mmol）及びMeI（6.2ml、100mmo
l）を室温で添加した。この反応混合物を室温で２日間
撹拌した。不溶性の塩を濾過し、溶媒を真空中で除去し
て白色固体を得、これをEt₂O（100ml）と共に摩砕して
上記同定の化合物の粗生成物を得た。この生成物をSiO₂
ゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（10％MeOH
−CHCl₃）によってさらに精製して、2.00g（75％）の上
記同定の化合物を得た:mp150−151℃；［α］_D ²³（ｃ＝
１、MeOH）＝＋16.5℃;R_f0.50（10％MeOH−CHCl₃）;IR
（KBr）3287、3072、2928、2883、1634、1548、1256、1
142、785cm^-1;¹HNMR（CDCl₃）δ2.05（ｓ、Ｃ（Ｏ）C
H₃）、3.40（ｓ、COH₃）、3.44−3.47（ｍ、CHH′OC
H₃）、3.81−3.85（ｍ、CHH′OCH₃）、4.41−4.50
（ｍ、NHCH₂）、4.53−4.59（ｍ、CH）、6.42（br s、N
H）、6.81（br s、NH）、6.93−7.05（ｍ、3PhH）、7.2
6−7.31（ｍ、1PhH）。上記同定の化合物のCDCl₃溶液に
過剰の（Ｒ）−（−）−マンデル酸を添加することによ
り、アセチルメチルプロトン及びエーテルメチルプロト
ンに対する唯一の信号が生じた;¹³CNMR（DMSO−d₆） 2
2.8（Ｃ（Ｏ）CH₃）、42.7（CH₂N）、52.6（CH）、58.9
（OCH₃）、72.0（CH₂OCH₃）、114.0（ｄ、J_CF＝21.5H
z、Ｃ_２′及びＣ_４′）、122.7（Ｃ_６′）、129.9
（ｄ、J_CF＝7.7Hz、Ｃ_５′）、140.6（ｄ、J_CF＝6.8H
z、Ｃ_１′）、162.9（ｄ、J_CF＝244.4Hz、Ｃ_３′）、17
0.2（Ｃ（Ｏ）CH₃又はＣ（Ｏ）NH）、170.5（Ｃ（Ｏ）C
H₃又はＣ（Ｏ）NH）ppm;MS（＋Cl）（相対強度）269（M
⁺＋１、100）;Mr（＋Cl）269.129 31［M⁺＋１］（C₁₃H
₁₈FN₂O₃についての算出値269.130 15）；分析値（C₁₃H
₁₇FN₂O₃）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

実施例４ （Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−アセトマ
ミド−３−メトキシプロパンアミド （ａ）（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ア
セトアミド−ヒドロアクリルアミド 以下の量のＤ−セリン（5.26g、50mmol）、Ac₂O（5.7
ml、60mmol）、４−メチルモルホリン（11.0ml、100mmo
l）及びイソブチルクロロホルメート（13.0ml、100mmo
l）を用いて実施例２（ａ）の手順に従い、かつベンジ
ルアミンの代わりに４−フルオロベンジルアミン（11.8
ml、100mmol）を用い、精製して、上記同定の化合物を
白色固体として調製した（4.08g、32％）:mp169−170
℃；［α］_D ²³（ｃ＝１、MeOH）＝＋17.6゜;R_f0.31（10
％MeOH−CHCl₃）;IR（KBr）3289、3101、3071、2936、1
632、1565、1543、1508、1214、1053、814cm^-1;¹HNMR
（DMSO−d₆）δ1.86（ｓ、Ｃ（Ｏ）CH₃）、3.56（６、
Ｊ＝5.4Hz、CH₂OH）、4.25（ｄ、Ｊ＝6.0Hz、CH₂NH）、
4.25−4.29（ｍ、CH）、4.91（ｔ、Ｊ＝5.4Hz、CH₂O
H）、7.08−7.14（ｍ、2C_２′Ｈ）、7.25−7.29（ｍ、2
C_３′Ｈ）、7.93（ｄ、Ｊ＝7.8Hz、NH）、8.39（ｄ、Ｊ
＝6.0Hz、NH）。上記同定の化合物のCDCl₃溶液に過剰の
（Ｒ）−（−）−マンデル酸を添加することにより、ア
セチルメチルプロトンに対する唯一の信号が生じた;¹³C
NMR（DMSO−d₆）22.7（Ｃ（Ｏ）CH₃）、41.3（CH₂N）、
55.3（CH）、61.7（CH₂OH）、114.8（ｄ、J_CF＝21.8H
z、2C_３′）、128.9（ｄ、J_CF＝8.0Hz、2C_２′）、135.
6（Ｃ_１′）、161.1（ｄ、Ｊ_CF＝240.1Hz、Ｃ_４′）、1
69.4（Ｃ（Ｏ）CH₃又はＣ（Ｏ）NH）、170.3（Ｃ（Ｏ）
CH₃又はＣ（Ｏ）NH）ppm;MS（＋Cl）（相対強度）255
（M⁺＋１、100）;M_r（＋Cl）255.113 60［M⁺＋１］（C
₁₂H₁₆FN₂O₃についての算出値255.114 50）；分析値（C
₁₂H₁₅FN₂O₃・0.2H₂O）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

（ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ア
セトアミド−３−メトキシプロパンアミド 実施例３（ｂ）の手順に従い、撹拌CH₃CN溶液（300m
l）中の実施例４（ａ）の生成物（2.54g、10mmol）にAg
₂O（11.59g、50mmol）及びMeI（6.2ml、100mmol）を連
続的に添加した後、７日間撹拌した。不溶性の塩を濾過
し、溶媒を真空中で除去して白色固体を得た。この白色
固体をEt₂O（100ml）と共に摩砕して粗生成物を得た。
この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（10％MeOH−CHCl₃）によってさらに精製して2.00g（75
％）の上記生成物を得た;mp:144−145℃；［α］
_D ²³（ｃ＝１、MeOH）＝＋12.0゜、;R_f0.52（10％MeOH−
CHCl₃）;IR（KBr）3281、3102、3072、2959、1632、154
7、1513、1223、1100cm^-1;¹HNMR（CDCl₃）δ2.04（ｓ、
Ｃ（Ｏ）CH₃）、3.38（ｓ、OCH₃）、3.39−3.46（ｍ、C
HH′OCH₃）、3.80−3.84（ｍ、CHH′OCH₃）、4.44（br
ｄ、Ｊ＝5.4Hz、CH₂NH）、4.48−4.56（ｍ、CH）、6.
42（br s、NH） 6.76（br S、NH）、6.99−7.05（ｍ、
2PhH）、7.21−7.31（ｍ、2PhH）。上記同定の生成物の
CDCl₃溶液に過剰の（Ｒ）−（−）−マンデル酸を添加
することにより、アセチルメチルプロトン及びエーテル
メチルプロトンに対する唯一の信号が生じた;¹¹³CNMR
（CDCl₃）22.9（Ｃ（Ｏ）CH₃）、42.6（CH₃N）、52.5
（CH）、58.9（OCH₃）、72.0（CH₂OCH₃）、115.3（ｄ、
J_CF＝22.0Hz、2C_３′）、129.0（ｄ、J_CF＝6.9Hz、2
C₂′）、133.7（Ｃ_１′）、161.9（ｄ、J_CF＝245.3Hz、
Ｃ_４′）、170.1（Ｃ（Ｏ）CH₃又はＣ（Ｏ）NH）、170.
4（Ｃ（Ｏ）CH₃又はＣ（Ｏ）NH）ppm;MS（＋Cl）（相対
強度）269（M⁺＋１、100）;M_r（＋Cl）269.129 66［M⁺
＋１］（C₁₃H₁₈FN₂O₃についての算出値269.130 15）；
分析値（C₁₃H₁₇FN₂O₃）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

実施例５ Ｎ−ベンジル−２−アセトアミド−３−メトキシプロピ
オンアミド （ａ）Cbz−（Ｄ）セリン（９） Ｄ−セリン（5g）を水（85ml）に溶解した。これにMg
O（6g）及びエチルエーテル（40ml）を添加した。この
混合物を氷浴中で０℃に冷却した。この氷冷混合物に、
ベンジルクロロホルメート（95％、11ml）を滴下して徐
々に添加した。添加が完了すると同時に、この混合物を
０℃で撹拌し（２時間）、次いで自然に室温になるまで
放置した。さらに30分間撹拌を続けた。この混合物を濾
過し、濾液をエチルエーテル（2X25ml）で洗浄した。水
層を分離し、氷浴で０℃に冷却した。この氷冷水層のpH
を、5NのHClを用いて、注意深く3.0に調整した。この酸
性溶液を冷蔵庫内に一晩貯蔵した。白色の結晶性固体生
成物を濾過して単離し、真空中で乾燥させた。濾液を酢
酸エチル（2X50ml）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽
出物を乾燥させ（Na₂SO₄）、濾過し、真空中で蒸発させ
て追加量の白色結晶性生成物を得た。得られた総生成物
は7.51g（68％）であった:mp118−120℃。

（ｂ）メチル−２−（カルボベンジルオキシアミノ）−
３−メトキシプロピオネート（10） アセトニトリル（150ml）中の９（1.72g、7.21mmol）
の溶液にヨウ化メチル（10.23g、72.1mmol、4.5ml）及
び酸化銀（Ｉ）（8.4g、36mmol）を添加し、その混合物
を暗所において室温で24時間撹拌した。不溶性の塩及び
過剰の酸化銀を濾過により除去し、濾液を真空中で蒸発
させて油状残留物を得た。これをフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル及び５％MeOH−CHCl₃）に
かけ、純粋な10を淡黄色油として得た（1.81g、94％）:
R_f（10％MeOH/CHCl₃）0.75。

（ｃ）２−（カルボベンジルオキシアミノ）−３−メト
キシプロピオン酸（11） 化合物10（0.58g）を80％メタノール水溶液（3.0ml）
に溶解した。この溶液に無水K₂CO₃（0.5g）を添加し、
その反応混合物を室温で撹拌した（８時間）。メタノー
ルを真空中で蒸発させ、その残留物を水（50ml）に懸濁
させた。この水性懸濁液をエチルエーテル（2X25ml）で
洗浄した後、5NのHClを用いてpH3.0に酸性化した。この
酸性化水相を酢酸エチル（3X25ml）で抽出した。これら
の酢酸エチル抽出物を合わせ、乾燥させ（Na₂SO₄）、濾
過し、真空中で蒸発させて、純粋な11を透明な粘性油と
して得た（0.52g、95％）:R_f0.30（10％MeOH/CHCl₃）。

（ｄ）Ｎ−ベンジル−２−（カルボベンジルオキシアミ
ノ）−３−メトキシプロピンアミド（12） 乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中の11（0.52、2.04
mmol）の溶液を、ドライアイス−アセトン浴中、N₂雰囲
気下で−78℃に冷却した。これに、乾燥シリンジにより
４−メチルモルホリン（0.34ml、3.06mmol）を添加し
た。５分間撹拌した後、乾燥シリンジを用いてイソブチ
ルクロロホルメート（0.4ml、3.06mmol）を添加し、次
いでその混合物を５分間撹拌した。続いて、ベンジルア
ミン（0.32ml、3.06mmol）を添加した。−78℃で５分間
撹拌した後、反応物を室温に暖め、室温で撹拌を続けた
（30分）。この反応物から、濾過により４−メチルモル
ホリンの塩酸塩を除去した。透明な濾液を真空中で蒸発
させ、その残留物をエチルエーテル（5.0ml）と共に摩
砕した。少量のエーテルで洗浄して風乾した後、得られ
た白色の結晶性生成物を濾過により単離した（0.55g、7
8％）:mp 112−114℃、R_f 0.6（10％MeOH/CHCl₃）。

（ｅ）Ｎ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシプロピ
ンアミド（13） メタノール（2.0ml）中の12（122.8mg、0.36mmol）の
溶液に10％Pd−Ｃ（11mg）を添加し、この混合物を室温
で、H₂ガス存在下、75分間撹拌した。この反応混合物に
セライトを添加し、触媒を濾過により除去した。透明な
濾液を真空中で蒸発させて、純粋な13を透明な粘性油と
して得た（72mg、97％）:R_f0.30（５％MeOH/CHCl₃）。

（ｆ）Ｎ−ベンジル−２−アセトアミド−３−メトキシ
プロピオンアミド 乾燥THF（2.0ml）中の13（0.20g、0.98mmol）の溶液
にピリジン（0.086g、1.08mmol）を添加し、次いで無水
酢酸（0.2g、1.96mmol）を滴下して添加する。この反応
物を室温で18時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、
その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、上記化合物をＲ異性体として得た。

比較例１ Ｎ−アセチル−D,L−アラニン−Ｎ′−ベンジルアミド
の調製 無水酢酸（2.20g、0.022モル）をD,L−アラニン−Ｎ
−ベンジルアミド（3.80g、0.021モル）の塩化メチレン
溶液（30ml）に徐々に添加し、室温で撹拌した（３時
間）。次いで、この混合物をH₂O（15ml）で連続的に洗
浄し、乾燥（Na₂SO₄）させて真空中で濃縮した。その残
留物をCH₂Cl₂から再結晶した。

収量:2.50g（54％）。mp139゜−141℃。

¹HNMR（DMSO−d₆）：δ1.22（ｄ、Ｊ＝7.1Hz、3H）、
1.84（ｓ、3H）、4.04−4.50（ｍ、3H）、7.26（ｓ、5
H）、8.11（br d、Ｊ＝7.3Hz、1H）、8.42（br t、Ｊ＝
6Hz、1H）。

¹³CNMR（DMSO−d₆）:18.2、22.4、41.9、48.2、126.
5、126.9、128.1 139.4、168.9、172.4ppm。

IR（CHCl₃）3440、3300、3005、1660、1515cm^-1。

質量スペクトル（CIモード）、m/e:221（Ｐ＋Ｉ）；
分子量220.1208（C₁₂H₁₆N₂O₂についての算出値220.121
2）。

比較例２及び３ Ｎ−アセチル−Ｄ及びＬ−アミノ酸−Ｎ−ベンジルアミ
ドの調製 一般的な手順:D又はＬアミノ酸アミド（11mmol）をジ
クロロメタン（15ml）に溶解した後、無水酢酸（1.23
g、1.40ml、12mmol）を滴下により添加した。この溶液
を室温で撹拌（18時間）した後、濃縮して乾燥させた。
その残留物をクロロホルム／ヘキサンから結晶化する。

比較例２ Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン−Ｎ′−ベンジルアミド 収量:1.36g（56％）。mp139゜−141℃。［α］_D ²³＝
＋36.2（c2.5、MeOH）。

¹HNMR（80MHz、DMSO−d₆）：δ1.25（ｄ、Ｊ＝7.1H
z、3H）、1.86（ｓ、3H）、4.04−4.50（ｍ、1H）、4.3
0（ｄ、Ｊ＝6.0Hz、2H）、7.26（ｓ、5H）、8.09（ｄ、
Ｊ＝7.3Hz、1H）、8.40（ｔ、Ｊ＝6.0Hz、1H）。

¹³CNMR（80MHz、DMSO−d₆）:18.3、22.5、42.0、48.
4、126.6、127.0（2C）、128.2（2C）、139.4、169.2、
172.5ppm。

IR（KBr）:3290、1635（br）、1540、1455、700、695
cm^-1。

質量スペクトル、m/e（相対強度）:221（30）、114
（20）、106（40）、91（80）、87（100）、77（５）、
72（20）、65（５）。

C₁₂H₁₆N₂O₂について算出された元素分析 65.42％C;
7.34％H:12.72％Ｎ。実測値 65.31％C:7.28％H:12.63
％Ｎ。

比較例３ Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニン−Ｎ′−ベンジルアミド 収量:1.11g（46％）。mp 139゜−142℃。［α］_D ²³
＝−35.3（c2.5、MeOH）。

¹HNMR（80MHz、DMSO−d₆）：δ1.23（ｄ、Ｊ＝7.2H
z、3H）、1.86（ｓ、3H）、4.26−4.35（m,1H）、4.29
（ｄ、Ｊ＝5.8Hz、2H）、7.22−7.33（ｓ、5H）、8.10
（ｄ、Ｊ＝7.4Hz、1H）、8.42（ｔ、Ｊ＝5.8Hz、1H）。

¹³CNMR（80MHz、DMSO−d₆）:18.3、22.6、42.0、48.
4、126.7、127.0（2C）、128.3（2C） 139.5、169.2、
172.6ppm。

IR（KBr）:3290、1635（ｂ′ｒ）、1545、1450、70
0、695cm^-1。

質量スペクトル、m/e（相対強度）:221（40）、114
（40）、106（80）、106（80）、91（75）、87（10
0）、77（５）、72（15）、65（５）。

C₁₂H₁₆N₂O₂について算出された元素分析 65.42％
C;7.34％ H;12.72％ Ｎ。実測値65.58％C;7.32％H;1
2.43％Ｎ。

比較例４ D,L−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−２−メトキシ
アセトアミドの調製 メチル−２−アセトアミド−２−メトキシアセテート
（8.73g、45mmol）のメタノール溶液（180ml）にベンジ
ルアミン（8.68g、8.80ml、81mmol）を迅速に添加した
後、その混合物を50℃で撹拌した（３日）。この撹拌期
間中にベージュ色の沈殿が生じる。溶媒を真空中で除去
し、生じた沈殿をテトラヒドロフラン（2X）から再結晶
して、7.67g（32％）の所望の生成物を結晶状態で得た:
R_f0.35（95:5クロロホルム／メタノール）。

mp145−146℃。

¹HNMR（300MHz、CDCl₃）：δ2.06（ｓ、CH₃CO）、3.3
7（２、CH₃O）、4.40−4.35（ｍ、CH₂）、5.52（ｄ、Ｊ
＝8.7Hz、CH）、7.12（ｄ、Ｊ＝8.7Hz、NH）、7.20−7.
40（ｍ、Ph、NH）。

¹³CNMR（300MHz、CDCl₃）:23.03（CH₃CO）、43.51（C
H₂）、55.84（CH₃O）、78.94（CH）、127.62
（Ｃ_４′）、127.70（2C_２′又は2C_３′）、128.70（2C
_２′又は2C_３′）、137.45（Ｃ_１′）、166.91（COC
H₃）、171.57（CONH）ppm。

IR（KBr）:1260、1825（br）、1550、1505、1435、13
90、1370、1230、1120、1050 935、890、690cm^-1。

質量スペクトル、m/e（相対強度）:237（１）、205
（２）、177（２）、163（４）、146（１）、134
（１）、131（２）、106（26）、102（98）、91（9
5）、77（13）、61（100）。C₁₂H₁₆N₂O₃について算出さ
れた元素分析61.00％C;6.83％;11.86％Ｎ。実測値60.91
％C;6.85％;11.66％Ｎ。

比較例５−７ 無置換及び置換α−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−２−
フランアセトアミドの合成 一般的な手順。４−メチルモルホリン（１当量）を乾
燥テトラヒドロフラン（75ml/10mmol）中のα−アセト
アミド−２−フラン酢酸（１当量）の溶液に、N₂下、−
10ないし−15℃で添加した。撹拌（２分）した後、イソ
ブチルクロロホルメート（１当量）を添加した。これに
より、白色固体の沈殿が生じた。この反応をさらに２分
間進行させた後、置換ベンジルアミン（１当量）のテト
ラヒドロフラン溶液（10ml/10mmol）を、５分間にわた
って、−10ないし−15℃で添加した。この反応混合物を
室温で５分間撹拌した後、４−メチルモルホリン塩酸塩
を濾過した。有機相を真空中で濃縮し、その残留物を酢
酸エチルと共に摩砕して、残った白色固体を濾過した。
酢酸エチル層を濃縮することにより追加量の白色固体が
生じた。合わせた固体物質の再結晶又はフラッシュクロ
マトグラフィーのいずれかにより、所望の生成物を精製
した。

比較例５ （D,L）−α−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−２−フラ
ンアセトアミド ベンジルアミン（0.27g、2.56mmol）及びラセミα−
アセトアミド−２−フラン酢酸（0.47g、2.56mmol）を
用いて、所望の化合物を得た。その生成物を酢酸エチル
から再結晶して、白色固体を得た。

収量:0.46g（65％）、R_f0.30（98:2クロロホルム／メ
タノール）。mp177゜−178℃。

¹HNMR（DMSO−d₆）δ1.90（ｓ、CH₃）、4.31（ｄ、Ｊ
＝6.0Hz、CH₂）、5.58（ｄ、Ｊ＝8.1Hz、CH）、6.27−
6.33（ｍ、C₃H）、6.40−6.44（ｍ、C₄H）、7.20−7.36
（ｍ、5PhH）、7.60−7.64（ｍ、C₅H）、8.57（ｄ、Ｊ
＝8.1Hz、NH）、8.73（ｔ、Ｊ＝6.0Hz、NH）。

比較例６ （Ｄ）−（−）α−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−２−
フランアセトアミド Ｄ−α−アセトアミド−２−フラン酢酸（2.45g、13.
38mmol）及びベンジルアミン（1.43g、13.38mmol）で開
始して、所望の生成物を得た。この生成物を酢酸エチル
からさらに再結晶して、表題の化合物を得た。

収量:2.30g、mp196゜−197℃。［α］²⁶D［ｃ＝１、M
eOH］＝78.3゜。この生成物のCDCl₃溶液にＲ（−）−マ
ンデル酸を添加することにより、アセトアミドメチルプ
ロトンに対する唯一の信号が生じた。質量スペクトル、
m/e（相対強度）272（Ｍ＋、２）、184（２）、165
（２）、140（８）、139（88）、138（34）、97（4
6）、96（100）、91（63）。

元素分析：算出値66.16％C;5.92％;10.29％Ｎ。実測
値66.09％C;6.01％H;10.38％Ｎ。

比較例７ （Ｌ）−（＋）−α−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−２
−フランアセトアミド Ｌ−α−アセトアミド−２−フラン酢酸（2.83g、15.
46mmol）及びベンジルアミン（1.65g、15.4mmol）を用
いて、3.80gの濃縮された所望の生成物を得た。Ｒ
（−）−マンデル酸を用いた¹HNMR分析は、これが表題
の化合物中で80％を上回って濃縮されていることを示し
た。無水エタノールから再結晶することにより、純粋な
Ｌ−鏡像異性体を得た。

収量:1.60g。mp196−197℃。［α］²⁶D［ｃ＝１、MeO
H］＝＋79.0゜。

質量スペクトル、m/e（相対強度）273（M⁺＋１、３）
229（２）、214（２）、184（１）、165（７）、157
（４）、140（33）、139（100）、138（95）、97（9
8）、96（100）、91（98）。

元素分析：算出値66.16％C;5.92％H;10.29％Ｎ。実測
値65.89％C;5.86％H;10.42％Ｎ。

比較例８ Ｎ−ベンジル−２−アセトアミドヒドロアクリルアミド
の合成 メチル−α−アセトアミド−Ｎ−ベンジルマロナメー
ト（14.4g、45.5mmol）の無水THF溶液（400ml）に、乾
燥LiCl（4.62g、109mmol）、NaBH₄（4.13g、109mmol）
及びEtOH（200ml）を連続的に添加した。この反応混合
物を室温で撹拌した（５時間）。この懸濁液を真空中で
濃縮した。その生成物をCHCl₃（1000ml）及びH₂O（250m
l）を用いて連続的に抽出（12時間）した後、有機層を
集めて乾燥させ（Na₂SO₄）、真空中で除去して粗白色固
体を得た。この粗生成物をEt₂O（500ml）と共に摩砕し
て、11.45g（89％）の上記化合物を得た:mp201−203℃;
R_f 0.40（10％MeOH−CHCl₃）;IR（KBr）3287、3085、2
969、2859、1648、1552、1456、1055、697cm^-1;¹HNMR
（DMSO−d₆）δ1.88（ｓ、Ｃ（Ｏ）CH₃）、3.59（dd、
Ｊ＝5.7Hz、5.7Hz、CH₂O）、4.19−4.35（ｍ、CH₂NH、C
H）、4.92（ｔ、Ｊ＝5.7Hz、OH）、7.10−7.40（ｍ、5P
hH）、7.94（ｄ、Ｊ＝5.7Hz、NH）、8.38（ｔ、Ｊ＝5.7
Hz、NH）;¹³CNMR（DMSO−d₆）22.2（Ｃ（Ｏ）CH₃）、4
1.6（CH₂N）、54.9（CH）、61.3（CH₂OH）、126.2（Ｃ
_４′）、126.5（2C_２′又は2C_３′）、127.7（2C_２′又
は2C_３′）、138.9（C₁′）、169.1（Ｃ（Ｏ）CH₃又は
Ｃ（Ｏ）NH）、169.9（Ｃ（Ｏ）CH₃又はＣ（Ｏ）NH）pp
m;MS（＋Cl）（相対強度）237（M⁺＋１、100）、219
（９）;M^r（＋Cl）237.123 88［M⁺＋１］（C₁₂H₁₇N₂O₃
についての算出値237.123 92）；分析値（C₁₂H₁₆N₂O₃）
Ｃ、Ｈ、Ｎ。

比較例９ Ｎ−ベンジル−２−アセトアミド−３−メトキシプロピ
オンアミド（ラセミ混合物）の合成 比較例８の生成物（2.36g、10mmol）のCH₃CN溶液（50
0ml）にAg₂O（11.59g、50.0mmol）及びCH₃I（6.23ml、1
00mmol）を室温で連続的に添加した後、この反応混合物
を室温で撹拌した（４日）。不溶性の塩を濾過し、溶媒
を真空中で除去して白色固体を得た。その残留物をEt₂O
（50ml）と共に摩砕して、2.10g（84％）の上記同定の
化合物を得た:mp121−122℃;R_f 0.47（10％MeOH−CHCl
₃）;IR（KBr）3290、3087、2924、2878、2820、1637、1
548、1139、695cm^-1;¹HNMR（CDCl₃）δ2.04（ｓ、Ｃ
（Ｏ）CH₃）、3.38（ｓ、OCH₃）、3.43（dd、Ｊ＝7.8、
9.0Hz、CHH'OCH₃）、3.82（dd、Ｊ＝4.2、9.0Hz、CHH'O
CH₃）、4.48（ｄ、Ｊ＝6.0Hz、NHCH₂）、4.51−4.57
（ｍ、CH）、6.43（br d、Ｊ＝5.4Hz、NH）、6.74（br
s、NH）、7.25−7.37（ｍ、5PhH）;¹³CNMR（CDCl₃）23.
2（Ｃ（Ｏ）CH₃）、43.5（CH₂N）、52.4（CH）、59.1
（COH₃）、71.7（CH₂OCH₃）、127.4（Ｃ_４′及び2C_２′
または2C_３′）、128.7（2C_２′又は2C_３′）、137.8
（Ｃ_１′）、170.0（Ｃ（Ｏ）CH₃又はＣ（Ｏ）NH）、17
0.3（Ｃ（Ｏ）CH₃又はＣ（Ｏ）NH）ppm;MS（＋Cl）（相
対強度）251（M⁺＋１、100）、219（100）;M_r（＋Cl）2
51.139 39［M⁺＋１］（C₁₃H₁₉N₂M₃についての算出値 2
51.139 57）；分析値（C₁₃H₁₈N₂O₃）Ｃ、Ｈ、Ｎ。

比較例10 （Ｓ）−Ｎ−ベンジル ２−アセトアミドヒドロアクリ
ルアミド Ｌ−セリン（2.63g、25mmol）の撹拌Ac₂O（20ml）懸
濁液にAc2O（2.5ml、26.3mmol）を添加した後、その反
応懸濁液を室温で撹拌した（24時間）。AcOHを真空中で
除去して油状残留物を得た後、その残留物をthf（150m
l）を添加した。このTHF懸濁液を、N₂下、−78℃に冷却
し、４−メチルモルホリン（5.5ml、50mmol）を添加し
た。撹拌（２分）後、イソブチルクロロホルメート（6.
5ml、50mmol）を添加した。これにより、白色固体の沈
殿が生じた。この反応をさらに２分間進行させた後、ベ
ンジルアミン（5.5ml、50mmol）を−78℃で添加した。
この反応混合物を室温で撹拌（30分）した後、４−メチ
ルモルホリン塩酸塩を濾過した。有機層を真空中で濃縮
した。その生成物をSiO₂ゲル（10％MeOH−CHCl3）を用
いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製
し、2.20g（37％）の上記化合物を白色固体として得た:
mp146−147℃；［α］_D ²³（ｃ＝１、MeOH）＝−21.5゜;
^-1HNMR（DMSO−d₆）δ1.86（ｓ、Ｃ（Ｏ）CH₃）、3.57
（dd、Ｊ＝5.1Hz、5.1Hz、CH₂O）、4.25−4.32（ｍ、CH
₂NH、CH）、4.91（ｔ、Ｊ＝5.1Hz、OH）、7.20−7.33
（ｍ、5PhH）、7.93（ｄ、Ｊ＝8.1Hz、NH）、8.37
（ｔ、Ｊ＝5.7Hz、NH）。上記同定化合物のCDCl₃溶液に
過剰の（Ｒ）−（−）マンデル酸を添加することによ
り、アレシルメチルプロトンに対して唯一の信号が生じ
た。

比較例11 （Ｓ）−Ｎ−ベンジル ２−アセトアミド−３−メトキ
シプロピオンアミド 比較例10において製造した化合物（1.18g、5mmol）の
撹拌CH₃CN溶液（300ml）に、Ag₂O（5.80g、25mmol）及
びMeI（3.1ml、10mmol）を室温で連続的に添加した。こ
の反応混合物を室温で撹拌した（４日）。不溶性の塩を
濾過し、溶媒を真空中で除去して白色固体を得た。この
白色固体をEt₂O（100ml）と共に摩砕して、1.00g（80
％）の上記同定の化合物を得た:mp143−144℃、［α］_D
²³（ｃ＝１、MeOH）＝−16.4゜;^-1HNMR（CDCl₃） δ2.
03（ｓ、Ｃ（Ｏ）CH₃）、3.38（ｓ、OCH₃）、3.43（d
d、Ｊ＝7.5、9.0Hz、CHH′OCH₃）、3.81（dd、Ｊ＝4.
2、9.0Hz、CHH′OCH₃）、4.47（ｄ、Ｊ＝5.7Hz、NHC
H₂）、4.52−4.59（ｍ、CH）、6.48（br d、Ｊ＝6.0H
z、NH）、6.81（br s、NH）、7.25−7.37（ｍ、5Ph）。
上記同定の化合物のCDCl3溶液に過剰の（Ｒ）−（−）
−マンデル酸を添加することにより、アセチルメチル及
びエーテルメチルプロトンに対する唯一の信号が生じ
た。

比較例12 （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アセトアミドヒドロアクリ
ルアミド この化合物を、実施例１及び２に記述した手順に従っ
て調製した。

比較例13 Ｎ−アセチル−D,L−フェニルグリシン−Ｎ−ベンジル
アミド この化合物を、米国特許5,378,729号に記述される手
順に従って調製した。この特許の内容は、参照すること
により組み込まれている。D,L−フェニルグリシンアミ
ド（11mmol）をジクロロメタン（15ml）に溶解した後、
無水酢酸（1.23g、1.40ml、12mmol）を滴下して添加し
た。この溶液を室温で撹拌（４−６時間）した後、濃縮
して乾燥させた。その残留物をクロロホルム／ヘキサン
から再結晶した。

収量:2.05g（66％）、mp202゜−203℃。

¹HNMR（DMSO−d₆）：δ1.91（ｓ、3H）、4.27（ｄ、
Ｊ＝5.6Hz、2H）、5.50（ｄ、Ｊ＝7.9Hz、1H）、7.21
（ｓ、5H）、7.36（ｓ、5H）、8.38−8.86（ｍ、2H）。

¹³CNMR（DMSO−d₆）:22.3、42.0、56.3、126.6（2
C）、127.0、127.1（2C）、127.4（2C）、128.1（2
C）、138.9、139.0、168.9、169.9ppm。

IR（KBr）:3020、1635、1580、1540、1450、1265、74
5、690cm^-1。

質量スペクトル、m/e（相対強度）:283（20）、264
（21）、149（100）、131（20）、118（34）、106（9
2）、91（70）、79（56）、77（54）、65（45）、51（3
7）。

C₁₇H₁₈N₂O₂について算出した元素分析72.31％C;6.44
％H;9.92％Ｎ。実測値72.49％C;6.47％H;9.89％Ｎ。

本発明の化合物は、それらを必要とする動物、例え
ば、ヒトのような哺乳動物における癲癇、神経性の不
安、精神病、不眠症等のような中枢神経傷害の治療に有
用である。これらは優れた抗痙攣活性を示し、したがっ
て、短期間の治療のためにもちろん投与することができ
る。さらに、本発明の化合物は、長期間の治療のための
薬物措置において有用であるという、更なる利点を有す
る。本発明の化合物は、以下の薬理学の項において示さ
れるように、治療を受ける動物に対して実質的に非毒性
であり、仮にあったとしても毒性は最小である。

薬理学 雄白色種カースワース・ファームス（Carthworth Far
ms）No.1マウス（ip経路）及び雄白色種スプラーグ・ド
ーリー（Sprague Dawley）ラット［口（po）経路］の両
者において、抗痙攣活性について化合物のスクリーニン
グした。電気的（最大電気ショック又はMES）試験を用
いて、活性を立証した。MES試験においては、角膜電極
を配置して電流を流す前に、それらの動物の眼内に、麻
酔薬（0.9％塩化ナトリウム中の0.5％ヘミ硫酸ブタカイ
ン）を含む電解質溶液１滴を適用した。60サイクルの交
流電流を、両種に対して、マウスには50mA、ラットには
150mAで、0.2秒間印加した。防御の終点は、誘発された
発作の後肢強直性伸筋成分の消滅として定義した。マウ
スにおいては、ロートロット（rotorod）試験を用い
て、強制性自発運動活性（forced spontaneous motor a
ctivity）に対する化合物の効果を決定した。３回の連
続試行において、6rpmで回転する１インチ径いぼ状ロッ
ド上で動物が１分間平衡を保つことができないことは、
運動性の障害を示した。通常、これらの条件下で、マウ
スはその平衡をほぼ恒久的に維持する。ラットにおいて
は、運動性の障害は、運動失調、異常歩行及び姿勢、及
び／又はプレイシング応答及び筋緊張の喪失の顕著な証
拠を観察することにより評価する。マウスの同定スクリ
ーニング研究においては、全ての化合物を３種類の用量
水準（30、100、300mg/kg）及び２種類の期間（0.5時
間、４時間）で投与した。典型的には、MES発作試験に
おいて、１匹の動物を30mg/kg及び300mg/kgで試験し、
３匹の動物を100mg/kgで試験した。ロートロッド毒性試
験においては、４匹の動物を30mg/kg及び300mg/kgで試
験し、８匹の動物を100mg/kgで試験した。活性が30mg/k
gで見出された場合には、ED₅₀値を見出すためにより低
い投与量を用いた。

半有効用量（ED₅₀）及び半毒性用量（TD₅₀）の定量的
決定は、予め算出されたピークの効果の時点で行った。
少なくとも８匹の動物の群を、異なる用量の試験化合物
を用いて、100及び０％の防御並びに最小運動性障害の
間に少なくとも２点が決定されるまで試験した。各試験
における動物の50％と95％信頼区間で規定の終点をもた
らすのに必要な候補物質の用量を算出した。

それらの効力及び毒性及びPI値に関して、構造類似性
を有するのがR²の置換基が異なる化合物と本発明の化合
物とを比較した。これらの化合物についてのプロトコル
は上述の通りである。

それらの結果を表Ｉに示す。

上記データによって明確に示されるように、本発明の
Ｒ鏡像異性体は、非常に強力な抗痙攣活性を有する。ま
た、本発明者は、予期せぬことに、このＲ立体異性体が
対応するＳ立体異性体及びラセミ混合物よりも強力であ
ることも見出している。

この表中のデータは、比較例の効力が本発明のものよ
りも非常に低いことを示す。表中の２−フリル誘導体の
みが匹敵する効力を示す。

加えて、本発明の化合物は、それらの効力を考慮する
と、神経学的毒性が比較的低い。実際、これらのデータ
によって明確に示されるように、神経学的毒性は、化合
物が復腔内投与されたマウスよりも化合物が経口投与さ
れたラットにおいて有意に低い。実際、ラットにおい
て、本発明の化合物の神経学的毒性は非常に低い。

本発明の化合物のPI値は、化合物が腹腔内投与された
マウスモデル及び、特には、化合物が経口投与されたラ
ットモデルにおいて非常に高い。試験した化合物のう
ち、R²がCH₂OHである化合物を除いて、本発明の化合物
のPI値は一般に比較例よりも高い。しかしながら、この
後者の化合物の効力は本発明の化合物よりも有意に低
い。

これらの表中のデータを正しく見透すことが重要であ
る。データを見ると、本発明の化合物は優れた薬物プロ
ファイルを示すことが極めて明白である。他方、これら
のデータに基づくと、フリル誘導体を除いて、他の比較
化合物は本発明の化合物に対して有意に劣る薬物であ
る。これらの比較例の化合物の神経学的毒性が低く、か
つPI値が満足のいくものである場合もあるが、そのデー
タをそれだけで判断することはできない。薬物は、例え
その神経学的毒性が低いとしても、薬効は低くないこと
が好ましい。結局のところ、有効な結果を得るのに可能
な限り少ない薬物を投与することが目的である；特定の
有効な結果を達成するために投与される薬物を多くする
と、その薬物が患者の他の身体系に対する他の効果を備
えている危険性が高まり、その効果のうちの幾つかは有
害なものである。したがって、フリル誘導体を除いて、
表中のデータに基づくと、他の比較例は本発明の化合物
よりも薬物プロファイルが大きく劣る。

したがって、期間を延長して動物に投与する場合の薬
物の毒性に関し、考慮しなければならないさらに別の因
子が存在する。例え薬物が優れた抗痙攣活性及び優れた
PI比を有するとしても、その薬物が習慣的投薬の際に患
者に対して毒性である場合には有用ではない。抗痙攣薬
に関連する医薬業界において、動物に対する薬物の毒性
を測定するのに用いられるスタンダードの１つは、肝臓
毒性である。肝臓毒性が比較的低い、もしくは実質的に
最小である薬物を見出すことが目的となる。

上記データに基づくと、フリル誘導体及び本発明の化
合物の両者が優れた薬物プロファイルを有する；両者は
急性投与に用いることが可能である。しかしながら、以
下に示されるように、このフリル化合物が非常に活性で
あるとしても、フリル化合物は動物に対して毒性が強
く、それが本発明の化合物よりも習慣的投与に対する望
ましさを大きく低下させる。他方で、以下に示されるよ
うに、本発明の化合物はフリル化合物よりも毒性が非常
に低く、実際、あったとしても、動物に対する毒性はご
く僅かである。したがって、本発明の化合物は、治療を
受ける動物に長期間投与するのに有用である。

以下の実験では、本発明の代表的な化合物の肝臓に対
する効果が測定されている。用いられる薬物は実施例１
の化合物、すなわち、Ｒ−Ｎ−ベンジル−２−アセトア
ミド−３−メトキシプロピオンアミドであり、以下これ
をBAMPと呼ぶ。

I.短期間の肝臓の研究 プロトコルは以下の通りである： ８匹のラットの４つの群の各々を、ビヒクル（群１及
び２）、又は3.9mg/kgの実施例１の化合物（群３）又は
100mg/kgの実施例１の化合物（群４）を毎日、４日間投
与することにより処置した。第５日に、群２、３及び４
の動物には3.9mg/kgの化合物１（以下“BAMP"）を投与
し、群１の動物には別の用量のビヒクルを投与した。

薬物が有効であったことを確認するため、以下に説明
されるように、全ての群を、ピーク効果時点（TPE）
で、MES誘発強直性伸筋に対する薬物の効力について試
験した。

MES試験に続いて、群４の動物に、ED₅₀と100mg/kgと
の差に等しい用量である96.1mg/kg用量の実施例１の化
合物を投与した。第６日に、全ての群に対し、標準用量
100mg/kg（腹腔内投与）のヘキソバルビタールに対する
睡眠時間応答（立直り反射の喪失から再獲得までの時
間）の試験を実施した。このヘキソバルビタールの睡眠
時間は、肝薬物代謝の評価をもたらす。この試験を実施
した後、全ての動物群に第１日に施したものと同じ処置
を施した。第７日は、群２に100mg/kgのBAMPを投与した
ことを除いて、同様の投薬割り当てを施した。第８日及
び第９日に、４つの群の各々からの４匹のラットを安楽
死させた。血液を冷却した間に集め、凝血させた後、遠
心してRBC（赤血球）を分離した。血清は、潜在的な肝
臓の損傷を示す血清アラニンアミノトランスフェラーゼ
（sALT）活性を測定するまで、−70℃で凍結した。肝臓
を氷冷生理食塩水を用いてその場で灌流し、ブロットし
て乾燥させ、秤量し、0.25Mショ糖中でホモジナイズ
し、遠心して小胞体（すなわち、マクロソーム）及びサ
イトゾルを分離した。

これらの細胞下画分の両者のタンパク質濃度を、J.Bi
ol.Chem.193,265−275,（1951）においてLowryらが記述
するLowry法により決定し、ミクロソームタンパク質の
収量を算出した。これらの２種類の亜細胞画分のタンパ
ク質濃度により、全ての酵素濃度及び活性を算出するた
めの基礎が得られる。

薬物治療によって様々に変化することが知られる薬物
代謝酵素の広範囲にわたる変化を求めた。Arch Bioche
m.Biophys,143,318−329（1971）（その内容は参照する
ことにより組み込まれる）に記述される手順に従い、ミ
クロソーム及びサイトゾル第Ｉ相（それぞれ、チトクロ
ムP450触媒酸化及びキノンオキシドレダクターゼ活性）
並びにミクロソーム（グルクロン酸抱合）及びサイトゾ
ル（グルタチオン及び硫酸塩の結合）第II相結合反応を
評価した。BAMPは、肝臓壊死を引き起こすという証拠を
示さなかった。集合的には、一連の肝臓酵素の研究から
得られる結果は、深刻な薬物−薬物相互作用及び肝臓毒
性に対するこの薬物の責任が比較的軽いことを示す。

48時間の研究により、この化合物が最小の肝臓毒性を
示したため、より長期間の研究を30日にわたって行っ
た。

その方法論は以下の通りである： II.Crl:CD（BRチャールズ・リバー（Charles River）
ラットの５つの群に各々に、以下の投薬スケジュールに
従って、BAMP又は対照物質（蒸留水中の0.5％メチルセ
ルロース［400cps］水溶液）を与えた： 群１−ビヒクル対照（雄10匹、雌10匹）、0mg/kg/日 群２−低（雄10匹、雌10匹）、10mg/kg/日 群３−中低（雄10匹、雌10匹）、30mg/kg/日 群４−中高（雄10匹、雌10匹）、100mg/kg/日 群５−高（雄10匹、雌10匹）、300mg/kg/日 投与は、経口強制給餌により、１日１回、少なくとも
連続して30日間行い、その後全ての動物を病理学的評価
のために犠牲にした。

全ての動物を、投薬を開始する前に１回、及びその後
毎週秤量した。臨床化学及び血液学のための絶食（一
晩）血液試料を終了時に集めた。血液試料は、二酸化炭
素（酸素と混合）を麻酔薬として用いて、眼窩静脈叢か
ら集めた。

全ての動物を、適切な時期に、バルビツール酸麻酔の
下で失血させることにより犠牲にし、全てを剖検に処し
た。

臨床的な観察を剖検時に再検討し、グロスで観察され
た全ての異常を、コンピュータ化されたデータ収集シス
テムに直接入力した。各動物からの副腎、脳幹を含む
脳、心臓、腎臓、肝臓、卵巣、下垂体、精巣上体を含む
精巣、及び副甲状腺を含む甲状腺を秤量した。下垂体及
び副甲状腺を含む甲状腺は固定後に秤量し、他の臓器は
倍検時に秤量した。肝臓の重量の変化を表３に示す。

このプロトコルによって必要とされるため、群１（対
照）及び群５（高）の全ての動物の肝臓に対してのみ組
織学的評価を行った。組織学的所見の全てをコンピュー
タ化されたデータ獲得システムに直接入力した。病変を
相対的な重篤性又は関与の程度について等級分けした
（１＝最小、２＝僅か、３＝中程度、４＝中程度に重
篤、５＝重篤）。一般に、最小は、あらゆる所定の組織
形態学的変化の最も少ない、一貫して認識し得る程度を
表し、これに対して重篤は、合理的な可能性のある最も
極端な程度を表し、他の３つの等級はこれらの２つの極
限の間を連続的に占める。これらの等級は、形態にのみ
基づく主観的な比較による評価であり、それら自身が機
能的障害のいかなる程度をも意味することを意図するも
のではない。

結果 グロス所見−幾つかのグロスの異常が報告された。全
ては、この系統及び年齢のラットの正常な集団において
しばしば見られるものであった；処理の効果を示唆する
ものは存在しなかった。これらのデータを表２に示す。

組織病理−全ては、この系統及び年齢のラットの正常
な集団において頻繁に見られる種類のものであった。処
置の効果を示唆する低下パターンを示すものはなかっ
た。

結論 経口強制給餌によって少なくとも30日間BAMPを投与さ
れたラットの肝臓は、用いられた最高用量水準（300mg/
kg/日）でも副作用の組織学的証拠を示さなかった。

これらの結果を、最大効力を示す最大PI値を示す表Ｉ
の比較例、すなわち、比較例１（以下、化合物Ａと呼
ぶ）、比較例６（以下、化合物Ｂと呼ぶ）及び比較例13
（以下、化合物Ｃと呼ぶ）の化合物と比較した。

比較例14 化合物Ｃ、すなわち、Ｎ−アセチル−D,L−フェニル
グリシンＮ−ベンジルアミドを、抗痙攣活性（最大電気
ショック）に基づく５日の習慣的処置に用いた。８匹の
動物の３つの群を、各々以下のように処置した。１群に
はMES ED₅₀の試験化合物を５日間投与し；第２の群に
は必要量のビヒクル（0.04ml/10g体重）を４日間、及び
単回用量（MES ED₅₀）の試験化合物を第５日に投与
し；第３の群には必要量のビヒクルを毎日、５日間投与
した。第５日に、候補物質のピーク効果の時点で、全て
の群にMES試験を行い、防御された動物の数を記録し
た。防御されなかった動物の発作成分を10秒近くまで計
測し、伸筋／屈筋（E/F）比、S.E.及びｐ値を決定し
た。最大発作が弱まると伸筋持続が減少し、屈筋持続が
増加するため、E/F比により発作の重篤性の尺度が得ら
れる。

５日の耐性研究に処したラットは、全て、それらの生
活ケージに24時間維持した後、ヘキソバルビタール睡眠
時間試験に処した（第６日）。３つの群の各々における
各ラットに100mg/kgのヘキソバルビタールを投与し（i.
p.）、睡眠時間を分程度まで測定した。各群についての
平均睡眠時間及びS.E.を算出した。処置群の平均睡眠時
間が処置対照群よりも有意に少ない場合、代謝耐性を示
唆するものと見なした。

ヘキソバルビタール睡眠時間試験に処した動物の３つ
の群のうちの２つ（習慣的に処置した群及びビヒクル対
照群）には、それぞれの本来の治療措置を２日間（第６
日及び第６日）継続し、24時間後（第８日）に肝臓ミク
ロソーム研究に処した。これらのラットを断頭し、0.9
％塩化ナトリウム溶液で肝臓を灌流した。肝臓を取り出
し、秤量し、0.25Mショ糖中でホモジナイズした。ミク
ロソームを調製し、それらの薬物代謝能力（ミクロソー
ムタンパク質の収量；チトクロムＰ−450濃度;p−ニト
ロアニソール−Ｏ−デメチラーゼ及びNADPHチトクロム
ｃレダクターゼ活性；ノルベンズフェタミンMI複合体形
成；並びにグルクロニルトランスフェラーゼ、エリスロ
マイシンデメチラーゼ、及びエチルモルフィンデメチラ
ーゼ活性）を測定した（Arch.Biochem.Biophys.143:318
−329,1971）。

ラットにおける慢性研究は、化合物Ｃの48mg/kgの５
日用量が抗痙攣活性又はヘキソバルビタール睡眠時間の
いずれにも影響を与えないことを示す。対照的に、化合
物Ｃの習慣的投与は、ｐ−ニトロアニソール−Ｏ−デメ
チラーゼ、エチルモルフィンデメチラーゼ、及びNADPH
チトクロムｃレダクターゼ活性の有意の増加によって示
されるように、肝臓ミクロソーム酵素系を少し誘発す
る。表４を参照。

これらの所見は、化合物Ｃが肝臓に対する副作用を有
することを示唆している。

これらのデータによって示されるように、化合物Ｃ
は、長期、すなわち７日用量では、肝臓酵素の誘発にお
いて相対的に望ましいとはいえないプロファイルを有す
る。48mg/kg/日（これは、MES痙攣の防止におけるその
有効単回用量である）p.o.X7日で、これらのデータは、
肝臓酵素の誘発における肝臓の関与が観察されたことを
明確に示している。MES−ED₅₀用量を、７日間ではなく3
0日間継続した場合には、より完全な変化が生じると考
えられる可能性が高く、それが30日投薬スケジュールに
おける安全率が僅かに１であり得ることを示唆すること
に注意すべきである。

比較例15 化合物Ａ、すなわち、Ｎ−アセチル−D,L−アラニン
−N¹−ベンジルアミドを、比較例14に説明される手順に
従い、その肝臓毒性について試験した。

その結果は以下の通りである： ラットにおける５日間の慢性研究は、48mg/kgの５日
用量がこの期間内で化合物Ａの抗痙攣効果（MES試験）
に対する耐性を誘発しないことを示す。この解釈は、ME
S試験による化合物Ａの同様の有効性、ヘキソバルビタ
ール睡眠時間の増加、及び変わらない肝臓ミクロソーム
酵素活性によって支持される。５日間処置の動物におけ
るヘキソバルビタール睡眠時間の増加の観点からは、ｐ
−ニトロアニソール−Ｏ−デメチラーゼ活性に対する化
合物Ａのイン・ビトロ効果を決定することが重要である
ものと考えられた。化合物Ａの低い阻害効力（I₅₀＝500
0μＭ）は、睡眠試験においてこの化合物自身がヘキソ
バルビタール代謝を妨害することはほとんどないことを
示唆する。これは、ヘキソバルビタール睡眠時間の増強
が中枢性のものであって抹消性のものではないことを示
し得る。

ラットにおける５日間の耐性研究（MES及びヘキソバ
ルビタール睡眠時間試験）及び７日間の肝臓ミクロソー
ム酵素研究は、耐性は化合物ＡのMES ED₅₀（48mg/kg）
の５日用量では誘発されず（単回投薬急性対照群におい
ては4/8が防御され、習慣的処置群においては3/8が防御
される）;5日間の習慣的処置は、単回急性投薬によって
誘発されるものよりも、ヘキソバルビタール睡眠時間を
増加させた（溶媒対照、急性対照、及び５日間処置にお
いて、それぞれ、31.7±1.7、34.3±1.1及び44.4±1.9
分）ことを示す。溶媒対照及び７日間処置のそれぞれに
おいて、体重（148.8±5.9vs140.0±4.6g）、肝重量
（7.71±0.22vs7.22±0.45g）、総ミクロソームタンパ
ク質（32.3±0.56±0.04nmol/mg）、ｐ−ニトロアニソ
ール−Ｏ−デメチラーゼ活性（0.50±0.40vs0.62±0.07
nmol/mg/分、NADPHチトクロムｃレダクターゼ活性（95.
3±11.0vs105.0±4.1nmol/mg/分）に有意の変化はなか
った。この候補物質（化合物Ａ）には、イン・ビトロｐ
−ニトロアニソール脱メチル化に対する阻害効力はほと
んどなかった（I₅₀:c.5000μＭ）。

しかしながら、あったとしても僅かではあるが、７日
間の研究で肝臓酵素の誘発が見出され、この化合物を上
に説明されるような30日の投薬範囲の毒物学研究に進め
た。

より具体的には、68匹の雄及び68匹の雌ラット（４週
齢）から選択された50匹の雄及び50匹の雌Crl:CoBs^RCD
（SD）を研究１における試験動物として用いた。これら
のラットを、高所の金網製ケージに、自由に摂取可能な
餌（プリナ・サーティファイド・ローデント・チャウ
（（Purina Certified Rodent Chow^R）5002）及び水道
水（自動給水システムによる）と共に個別に収容した。
用いられた試料の各バッチは、製造者が、特定の重金
属、アフラトキシン、塩素化炭化水素、有機リン酸塩、
及び特定の栄養素の濃度について分析した。水道水は、
混入する特定の微生物、殺虫剤、重金属、アルカリ度及
びハロゲンについて、事後的に日課として分析した。こ
の研究を妨害するほどの水準で動物飼料及び水中に存在
するものはなかった。

隔離及び研究期間中、室温及び相対湿度を１日２回記
録し、これらは、それぞれ、64ないし77゜F及び12ない
し51％の範囲であった。12時間の明及び12時間の暗の人
工光サイクルを維持した。

研究で用いるため、コンピュータによる体重無作為化
法を用いてラットを選択し、以下の群に割り当てた： 無作為化に続いて、独自の永久識別番号を記入した耳
標を用いてラットを識別した。これらのラットを、まず
極端な体重（平均体重からの標準偏差が±２）を有する
ものを排除することにより、無作為に処置群に割り当て
た。開始時の体重は、雄については188.9ないし215.4グ
ラム、雌については141.8ないし158.8グラムの範囲であ
った。

化合物の調製及び投与 所望量のカルボキシメチルセルロースを適切な（ミリ
グラム）秤で秤量し、全値の2/3の蒸留水を収容する予
め目盛り付けされたビーカーに移し、溶液が形成される
までマグネチックスターラで撹拌した。次に、蒸留水を
最終容量まで添加し、撹拌して0.5％w/v溶液を得た。

まず、化合物Ａを破砕して粉末にした。各々の用量水
準に望ましい量を適切な（ミリグラム）秤で秤量し、予
め目盛り付けされたビーカーに移した。少量（0.5ない
し4ml）の0.5％カルボキシメチルセルロースを化合物Ａ
に添加し、混合してペーストを形成した。カルボキシメ
チルセルロース（0.5％）を最終容量まで添加し、テク
マ^(R)ティスマイザ^(R)（Tekmar^(R)Tissumizer^(R)）で２
ないし３分間混合した後、マグネチックスターラで２な
いし３分間混合した。化合物Ａの新鮮な懸濁液は毎日調
製し、0.5％カルボキシメチルセルロースの新鮮な溶液
は毎週調製して、冷蔵貯蔵した。

各ラットに、体重kg当たり10ミリリットルの投与量因
子で、強制給餌により、午前９時から正午までの間に毎
日、化合物Ａを投与した。各ラットに対する投薬容量
を、最も新しく記録された個々の体重からコンピュータ
により、毎週計算し調整した。

化合物Ａは経口投与した。

カルボキシメチルセルロース（１グラム）、蒸留水
（10ミリリットル）、及び化合物Ａ（１グラム）の保存
試料を開始時に採取し、室温で貯蔵した。

全てのラットを、死亡率及び瀕死率について１日２回
観察した。投薬前、及び投薬の１及び４時間後に臨床的
な観察を行った。全ての徴候を観察されたままに記録し
た。個々の体重を、処置の開始時、毎週、及び終了時に
記録し、これに対して餌の消費は毎週記録した。

犠牲及びグロス病理 処置の30又は31日後、生存するラットを秤量し、麻酔
をかけ、ペントバルビタールナトリウム麻酔の下で放血
した。ラットの各々に対して、適切に訓練された職員に
より、専門委員会によって認可された病理学者が認める
手順を用いて完全な剖検を行った。剖検には以下のもの
の検査が含まれた： 外表面 全ての開口部 頭蓋腔 死体 脳及び脊髄の外表面（固定前） 鼻腔及び副鼻腔 胸腔、腹腔、及び骨盤腔並びにそれらの臓器 頚部組織及び器官 全ての所見を記録した。

グロス病理 個々のグロス病理所見は以下の通りである： 化合物に関連すると考えられる腎臓に対する効果が観
察された。群５の３匹の雄及び２匹の雌、群３及び４の
各々１匹の雄、及び群１の１匹の雌に、骨盤の拡大が認
められた。偶発的に出現するもので化合物に関連するも
のではないと認められたその他のものとしては、肺、肺
臓、甲状腺、胃、及び盲腸粘膜上の黒色領域、顆粒状脾
蔵、肝臓上の隆起領域、流体拡充宮、頭蓋腔内の流体、
並びに小さく柔らかい精巣が観察された。

臓器重量及び臓器重量／体重比 様々な臓器、例えば、脳幹を含む脳、心臓、脾蔵、腎
臓、肝臓、性器を秤量し、対象と比較した。表５に示さ
れるように、肺臓重量のみが対照値と有意に異なってい
た。

このように、平均肝臓重量は群４（300mg/kg/日X30
日）の雄及び群５（1000mg/kg/日X30日）の雌において
増加した。これは、肝臓重量／体重比の増加によって示
された。肝臓重量／体重比は群３（100mg/kg/日X30日）
の雄でも認められた。群５の雄の平均腎臓重量の小さな
増加が、注目に値すべき唯一の変化であった。

したがって、100mg/kgの一日用量を潜在的な肝毒性用
量の閾値用量として用いて、抗痙攣用量に対する肝臓安
全率2.1が得られる。

比較例16 化合物Ｃ、すなわち、Ｄ−（−）−α−アセトアミド
−Ｎ−ベンジル−２−フランアセチルアミドを、上述の
手順を用いて、肝臓毒性について評価した。より具体的
には、この薬物の様々な投与量、例えば25mg/kg、100mg
/kg、500mg/kgを、経口強制給餌により設定された期間
ラットに投与した。これらのラットは、別々に収容し
た。これらのラットを、死亡率及び瀕死率について周期
的に観察した。この研究の終了時に、生存するラットに
麻酔をかけ、麻酔状態で失血させた。適切に訓練された
職員により、専門委員会によって認可された病理学者が
認める手順を用いて完全な剖検を行い、その結果を記録
した。

比較例６のＤ−フリル誘導体をラットに投与した場
合、13週間処置したラットにおいて、100及び25mg/kgで
肝細胞の壊死が明白であった。

これらの試験した化合物、BAMP、化合物Ａ、Ｂ及びＣ
に関連するデータを表６にまとめる。

表６のデータによって明確に示されるように、BAMPの
MES試験におけるED₅₀値は化合物Ａ及びＣよりも有意に
小さく（有意に有効であり）、化合物Ｂと同程度のもの
である。さらに、BAMPのPI比は化合物Ａ及びＣより有意
に大きい。

しかしながら、より重要なことには、BAMPは高用量
（300mg/kg/日で30日間）でも組織病理学的徴候を示さ
ず、低用量でも偏りをほとんど示さない。これは、化合
物Ａ、Ｃ、及び、特にＢの肝臓病理とは全く対照的であ
る。比較例は、全て、BAMPよりも有意に高い肝毒性を示
した。これは、表の最後の欄に示されるMESの安全率一
日用量に認められる。この表において、肝毒性の最初の
徴候が認められる連続日数間与えられる一日用量が示さ
れている。経口抗痙攣薬MES単回用量に対して表されそ
の比率は、薬物の習慣的投与の際に肝臓の問題が発生し
始める安全指数である。表に示されるように、30日の投
薬の後に肝臓の拡張の徴候を示す用量の経口抗痙攣薬の
用量に示す安全率は、化合物Ａでは2.1であるがBAMPで
は25.6である。例えば肝細胞の壊死を含む肝毒性の組織
学的徴候については、安全率は化合物Ｂで12.7であっ
た。対照的に、BAMPの30日の習慣的投薬では、その抗痙
攣用量の76.9倍で有害な組織学的効果は生じなかった。

したがって、長期間動物に投与された場合の本発明の
化合物の毒性は、重要なパラメータである。抗痙攣薬が
活性効力を有する場合であっても、それが動物に対する
毒性を示す場合、習慣的投薬において用いるための候補
になるとは考えられない。したがって、抗痙攣薬の選択
において、上に概説される３つの基準（高い効力、低い
神経学的毒性、高いP.I.）を満足させるだけではなく、
第４の基準、低い毒性も重要である。本発明の化合物は
これらの基準を満たしている。

したがって、データによって明確に示されるように、
本発明の化合物は習慣的投与において用いられる薬物に
必要な低い肝毒性を有し、そのため、極めて安全であ
る。本発明の化合物は、肝臓に対する効果が全くない
か、もしくは最小限に留まる。

したがって、本発明の化合物は優れた薬物プロファイ
ルを示す。これらは、前に概説される４つの特徴、高い
効力、その効力に比して低い神経学的毒性、高い防御指
数及び最小限の肝毒性の全てを満たす。本発明の化合物
は肝臓に対して実質的に非毒性である。本発明のこれら
の化合物は、これまでに実現されていない利点を示す。
したがって、これらは、長期化された期間にわたるそれ
らの投与（習慣的投与）を必要とする治療措置において
用いることができる。

上述の好ましい実施態様及び実施例は本発明の範囲及
び精神を説明するために提示されたものである。ここで
説明される実施態様及び実施例は、当該技術分野におけ
る熟練者に対して他の実施態様及び実施例を明らかなも
のとする。これらの他の実施態様及び実施例は、本発明
が意図するものの範囲内にある。したがって、本発明は
添付の請求の範囲によってのみ限定されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−200950（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−132832（ＪＰ，Ａ) 特表 平３−506045（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−510985（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 39，Ｎｏ．９（Ａｐｒｉｌ 1996）ｐ. 1907−1916 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 237/22 A61K 31/165 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式を有するＲ配置の化合物。 （ここで、 Arはフェニルであって、無置換であっても少なくとも１
   つのハロ基で置換されていてもよく； Ｑは低級アルコキシであり；及び Q₁はメチルである。）
2. 【請求項２】実質的にエナンチオピュアである請求項１
   に記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｑが１〜３個の炭素原子を有する低級アル
   コキシである、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｑがメトキシである請求項３に記載の化合
   物。
5. 【請求項５】Arが無置換のフェニルである請求項１に記
   載の化合物。
6. 【請求項６】ハロがフルオロである請求項１に記載の化
   合物。
7. 【請求項７】Ｑが１〜３個の炭素原子を有するアルコキ
   シであり、かつ、Arが無置換のフェニルである請求項１
   に記載の化合物。
8. 【請求項８】（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アセトアミド
   −３−メトキシプロピオンアミドである請求項１に記載
   の化合物。
9. 【請求項９】実質的にエナンチオピュアである請求項８
   に記載の化合物。
10. 【請求項１０】抗痙攣有効量の請求項１〜９のいずれか
    一に記載の化合物とそれらの薬学的担体とを含む治療用
    組成物。
11. 【請求項１１】抗痙攣有効量の請求項１〜９のいずれか
    一に記載の化合物を有効成分として含む中枢神経系障害
    治療剤。
12. 【請求項１２】前記抗痙攣有効量が哺乳動物に対するも
    のである請求項11に記載の中枢神経系障害治療剤。
13. 【請求項１３】前記哺乳動物がヒトである請求項12に記
    載の中枢神経系障害治療剤。