JP3266603B2 - ３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた活性化血液
凝固第Ｘ因子阻害作用に基づく抗血液凝固作用を有する
芳香族アミジン誘導体（特開平５−２０８９４６号公
報）の製造中間体およびその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】一般式
（３）

【０００３】

【化１１】

【０００４】｛式中、Ｒ¹は水素原子またはアルキル基
を示す。Ｒ²は水素原子、アルキル基、ホルミル基、ア
ルカノイル基、カルバモイル基、モノアルキルカルバモ
イル基、ジアルキルカルバモイル基、ホルムイミドイル
基、アルカノイミドイル基、ベンズイミドイル基、カル
ボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアル
キル基、アルキルカルボニルアルキル基、アミノアルキ
ル基、アルカノイルアミノ基、アルカノイルアミノアル
キル基、アラルキル基またはアラルキルオキシカルボニ
ル基を示す。｝で表される化合物およびその塩は、特開
平５−２０８９４６号公報に記載の芳香族アミジン誘導
体の中間体として知られている。また、その製造方法も
同公報に記載のものが知られている。その製造方法と
は、すなわち、一般式（１）で表される化合物（以下、
ニトリル体（１）という。）またはその塩を酸の存在
下、エタノールと反応させ、得られる一般式（４）で表
される化合物またはその塩にアンモニアを反応させるこ
とにより、一般式（３）で表される化合物（以下、アミ
ジン体（３）という。）またはその塩を製造する方法で
ある。

【０００５】

【化１２】

【０００６】｛反応工程式中、Ｒ¹およびＲ²は前記に同
じ。Ｅｔはエチル基を示す。｝ しかしながら、上述の製造方法においては、Ｒ²が酸に
より切断されるような置換基（第三級ブトキシカルボニ
ル基等のアルコキシカルボニル基等）の場合には、副生
成物を与える原因となる。また、一部エピメリゼーショ
ンが進行し光学純度の低下をきたすため、このエピメリ
ゼーションを抑えるため反応を低温に保つことになる。
その結果、ニトリル体（１）またはその塩よりアミジン
体（３）またはその塩を合成するのに一週間以上を費や
すことになる。さらに、大量の塩化水素ガスとアンモニ
アガスを使用しなければならない、など大規模製造に適
したものとは言えない。

【０００７】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは鋭
意検討した結果、光学純度が低下することなく、良好な
収率にて短期間で大規模製造可能な工業的製造方法を見
いだし、本発明を完成した。

【０００８】本発明の製造方法は、次の反応工程式−Ｉ
および反応工程式−IIで表されるものである。

【０００９】

【化１３】

【００１０】

【化１４】

【００１１】｛反応工程式−Ｉおよび反応工程式−II
中、Ｒ³は水素原子、アルキル基またはアルカノイル基
を示し、Ｒ¹およびＲ²は前記に同じ。｝ すなわち、本発明方法は、ニトリル体（１）もしくはそ
の塩または一般式（Ｉ）で表される化合物（以下、ニト
リル体（Ｉ）という。）もしくはその塩に、ヒドロキシ
ルアミン類を反応させ、得られた一般式（２）で表され
る化合物（以下、アミドキシム体（２）という。）もし
くはその塩または一般式（II）で表される化合物（以
下、アミドキシム体（II）という。）もしくはその塩を
還元することにより、アミジン体（３）もしくはその塩
または一般式（III）で表される化合物（以下、アミジ
ン体（III）という。）もしくはその塩を製造する方法
に係るものである。

【００１２】また、本発明は、製造中間体として有用な
上記アミドキシム体（２）またはその塩、およびアミド
キシム体（II）またはその塩に係るものである。

【００１３】また、本発明は、上記の如くして得られる
アミジン体（３）またはその塩を脱保護して３−（７−
アミジノ−２−ナフチル）−２−［４−［［（３Ｓ）−
３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］プロピオン酸
アルキルエステルまたはその塩を得、これにアルキルア
セトイミダートまたはその塩を反応させて２−［４−
［［（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナ
フチル）プロピオン酸 アルキルエステルまたはその塩
を得、次いでこれを加水分解することを特徴とする、２
−［４−［［（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピ
ロリジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ
−２−ナフチル）プロピオン酸またはその塩の製造法に
係るものである。

【００１４】さらに本発明は、上記の如くして得られる
アミジン体（III）またはその塩を脱保護して（２Ｓ）
−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−［４−
［［（３Ｓ）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］
プロピオン酸 アルキルエステルまたはその塩を得、こ
れにアルキルアセトイミダートまたはその塩を反応させ
て（２Ｓ）−２−［４−［［（３Ｓ）−１−アセトイミ
ドイル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸アルキル
エステルまたはその塩を得、次いでこれを加水分解する
ことを特徴とする、（２Ｓ）−２−［４−［［（３Ｓ）
−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル］オキシ］
フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロ
ピオン酸またはその塩の製造法に係るものである。

【００１５】

【発明の実施の形態】以下に、本発明について詳しく説
明する。まず、本発明にかかる化合物の置換基について
説明する。

【００１６】Ｒ¹は水素原子またはアルキル基を意味す
る。アルキル基としては、直鎖状、分枝状または環状の
炭素数１から６のアルキル基が挙げられ、具体的にはメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、へ
キシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ
ペンチル基、シクロへキシル基等を挙げることができ
る。本発明においては、Ｒ¹としてアルキル基が好まし
く、中でもメチル基またはエチル基が好ましい。

【００１７】Ｒ²は水素原子、アルキル基、ホルミル
基、アルカノイル基、カルバモイル基、モノアルキルカ
ルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、ホルムイミ
ドイル基、アルカノイミドイル基、ベンズイミドイル
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボ
キシアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基、アミ
ノアルキル基、アルカノイルアミノ基、アルカノイルア
ミノアルキル基、アラルキル基、アラルキルオキシカル
ボニル基およびアルカノイル基を意味する。アルキル基
としては、上述のＲ¹の場合と同様のものが挙げられ、
アルカノイル基としては、直鎖状、分枝状もしくは環状
の炭素数１から６のアルキル基とカルボニル基からなる
基が挙げられる。具体的には、アセチル基、プロピオニ
ル基等を挙げることができる。

【００１８】モノアルキルカルバモイル基としては、カ
ルバモイル基の水素原子１個が、直鎖状、分枝状または
環状の炭素数１から６のアルキル基によって置換された
基が挙げられる。具体的には、モノメチルカルバモイル
基、モノエチルカルバモイル基、モノイソプロピルカル
バモイル基等を挙げることができる。

【００１９】ジアルキルカルバモイル基としては、カル
バモイル基の水素原子２個が、直鎖状、分枝状または環
状の炭素数１から６の同一または異なったアルキル基に
よって置換された基が挙げられる。具体的には、ジメチ
ルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメ
チルカルバモイル基等を挙げることができる。

【００２０】アルカノイミドイル基としては、アルキル
基と−Ｃ（＝ＮＨ）−基とからなる基を意味し、−Ｃ
（＝ＮＨ）−Ｃ_1-6アルキルで示される基が挙げられ
る。具体的には、アセトイミドイル基等を挙げることが
できる。

【００２１】アルコキシカルボニル基としては、直鎖
状、分枝状または環状の炭素数１から６のアルコキシル
基とカルボニル基とからなる基が挙げられる。具体的に
は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、第
三級ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。

【００２２】カルボキシアルキル基としては、カルボキ
シル基と直鎖状、分枝状または環状の炭素数１から６の
アルキレン基とからなる基が挙げられる。具体的には、
カルボキシメチル基、カルボキシエチル基等を挙げるこ
とができる。

【００２３】アルキルカルボニルアルキル基としては、
直鎖状、分枝状または環状の炭素数１から６のアルキル
基とカルボニル基と直鎖状、分枝状または環状の炭素数
１から６のアルキレン基とからなる基が挙げられる。具
体的には、メチルカルボニルメチル基、メチルカルボニ
ルエチル基、エチルカルボニルメチル基等を挙げること
ができる。

【００２４】アミノアルキル基としては、アミノ基と直
鎖状、分枝状または環状の炭素数１から６のアルキレン
基とからなる基が挙げられる。具体的には、アミノメチ
ル基、アミノエチル基、アミノプロピル基等を挙げるこ
とができる。

【００２５】アルカノイルアミノ基としては、上述のア
ルカノイル基とイミノ基とからなる基が挙げられる。具
体的には、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロ
ピオニルアミノ基等を挙げることができる。

【００２６】アルカノイルアミノアルキル基としては、
上述のアルカノイルアミノ基と直鎖状、分枝状または環
状の炭素数１から６のアルキレン基とからなる基が挙げ
られる。具体的には、ホルミルアミノメチル基、アセチ
ルアミノメチル基、プロピオニルアミノエチル基等を挙
げることができる。

【００２７】アラルキル基としては、フェニル基、ナフ
チル基等のアリール基と直鎖状、分枝状または環状の炭
素数１から６のアルキレン基とからなる基が挙げられ
る。具体的には、ベンジル基、フェネチル基、トリフェ
ニルメチル、ナフチルメチル基等を挙げることができ
る。

【００２８】アラルキルオキシカルボニル基としては、
上述のアラルキル基とオキシカルボニル基からなる基が
挙げられる。具体的には、ベンジルオキシカルボニル
基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等を挙げる
ことができる。

【００２９】本発明においては、Ｒ²として水素原子、
アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アルカノイ
ミドイル基、アラルキル基、アラルキルオキシカルボニ
ル基が好ましく、中でも水素原子、アセチル基、第三級
ブトキシカルボニル基、アセトイミドイル基、ベンジル
基、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。

【００３０】Ｒ³は水素原子、アルキル基またはアルカ
ノイル基を意味し、アルキル基およびアルカノイル基と
しては、上述のＲ¹の場合と同様のものが挙げられる。
本発明においては、Ｒ³して水素原子が好ましい。

【００３１】以下に、本発明の製造方法について説明す
る。 （工程Ａ）アミドキシム体（２）もしくはその塩または
アミドキシム体（II）もしくはその塩の製造方法

【００３２】アミドキシム体（２）もしくはその塩また
はアミドキシム体（II）もしくはその塩は、例えば、特
開平５−２０８９４６号公報に示される方法などにより
製造されるニトリル体（１）もしくはその塩またはニト
リル体（Ｉ）もしくはその塩にヒドロキシルアミン類を
反応させることで製造することができる。本発明におい
て用いられるヒドロキシルアミン類としては、例えばヒ
ドロキシルアミンおよびその塩、Ｏ−メチルヒドロキシ
ルアミン、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン等のＯ−アル
キルヒドロキシルアミンおよびその塩等を挙げることが
でき、一般式ＮＨ₂ＯＲ³｛式中、Ｒ³は前記に同じ。｝
およびその塩として表すこともできる。これらヒドロキ
シルアミン類を、反応に用いる際には、自身が持つ性状
（例えば、液体、固体、気体）のままでもよいし、性状
が液体の場合には適当な溶媒との混合液でもよいし、ま
た性状が固体の場合には適当な溶媒に溶解させた溶液で
もよい。

【００３３】本発明において、ヒドロキシルアミン類と
しては、ヒドロキシルアミンおよびその塩が好ましく、
具体的には、ヒドロキシルアミン、塩酸ヒドロキシルア
ンモニウムおよび硫酸ヒドロキシルアンモニウム等を挙
げることができる。反応に際しては、ヒドロキシルアミ
ン水溶液、および塩酸ヒドロキシルアンモニウムおよび
／または硫酸ヒドロキシルアンモニウムを水酸化ナトリ
ウム水溶液にて溶解させた溶液がより好ましい。

【００３４】ニトリル体（１）もしくはその塩またはニ
トリル体（Ｉ）もしくはその塩とヒドロキシルアミン類
との反応は、溶媒中で行うのが好ましい。溶媒として
は、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタ
ノール等の炭素数１から６のアルコール、テトラヒドロ
フラン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等のアプロテ
ィックな極性溶媒、アセトン等のケトン類および水等を
挙げることができ、これら溶媒は単独でも、２種以上の
混合溶媒でもよい。

【００３５】本発明においては、炭素数１から６のアル
コールおよび炭素数１から６のアルコールを含有した混
合溶媒が好ましく、中でもエタノールおよびエタノール
を含有した混合溶媒が好ましい。

【００３６】溶媒の使用量としては、ニトリル体（１）
もしくはその塩またはニトリル体（Ｉ）もしくはその塩
１ｇに対して、２〜５０mLでよく、５〜１５mLが好まし
い。また、反応は通常０℃から溶媒の沸点までの温度
で、０．１〜４８時間行えばよく、１〜６時間還流する
のが好ましい。

【００３７】生成したアミドキシム体（２）またはアミ
ドキシム体（II）は、反応液を冷却等により晶析して単
離することも可能である。また、反応液からアミドキシ
ム体（２）またはアミドキシム体（II）の塩として晶析
することも可能である。塩としては、塩酸塩、硫酸塩等
の鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸等の有機スルホン酸塩等を挙げることができる。

【００３８】必要に応じて、反応液を酢酸エチルエステ
ル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
トルエン、ブタノール等の抽出溶媒に抽出し、アミドキ
シム体（２）またはアミドキシム体（II）を抽出した溶
液をそのまま次の工程に供してもよい。

【００３９】（工程Ｂ）アミジン体（３）もしくはその
塩またはアミジン体（III）もしくはその塩の製造方法 アミジン体（３）もしくはその塩またはアミジン体（II
I）もしくはその塩は、アミドキシム体（２）もしくは
その塩またはアミドキシム体（II）もしくはその塩を還
元することにより製造することができる。詳しくは、ア
ミドキシム体（２）もしくはその塩またはアミドキシム
体（II）もしくはその塩の還元は、金属触媒による水
素化反応、亜鉛、鉄、チタン等の金属による金属還元
等により行われる。

【００４０】金属触媒による水素化反応における金属触
媒としては、ニッケル系触媒、パラジウム系触媒、白金
系触媒、ロジウム系触媒等を挙げることができる。ニッ
ケル系触媒とは、ニッケル化合物および該化合物を炭
素、硫酸バリウム、珪藻土等に担持させたものを意味
し、その他のパラジウム、白金、ロジウム等の金属にお
いても同様である。

【００４１】本発明においては、パラジウム系触媒が好
ましい。パラジウム系触媒としては、パラジウム黒、硫
酸バリウムを担持体としたパラジウム−硫酸バリウムお
よびパラジウム−炭素等を挙げることができる。中でも
パラジウム−炭素が好ましい。金属触媒の使用量は適宜
検討すればよいが、例えば、１０％パラジウム−炭素の
場合は、アミドキシム体（２）もしくはその塩またはア
ミドキシム体（II）もしくはその塩１ｇに対して、０．
００１〜０．５ｇを用いればよい。

【００４２】また、金属触媒による水素化反応におい
て、その水素源としては、水素ガス、イソプロパノー
ル、シラン類、ギ酸およびギ酸塩を挙げることができ、
中でもギ酸が好ましい。水素源の使用量は、当量以上で
あればよい。例えば、水素源がギ酸の場合は、２〜１０
当量用いればよい。

【００４３】反応は溶媒中で行うのが好ましく、溶媒と
しては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、トルエン、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール等の炭素数１から６
のアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル
エステル、ギ酸エチルエステル等のエステル類、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび
水等を挙げることができ、これらの溶媒は単独でも、２
種以上の混合溶媒でもよい。本発明においては、炭素数
１から６のアルコールおよびエステル類が好ましく、中
でもエタノールおよび酢酸エチルエステルが好ましい。

【００４４】溶媒の使用量としては、アミドキシム体
（２）もしくはその塩またはアミドキシム体（II）もし
くはその塩１ｇに対して、２〜２５mLでよく、２〜１５
mLが好ましい。また、反応は０℃から用いる溶媒の沸点
までの温度、好ましくは５〜３０℃で、０．１〜２４時
間行えばよく、０．５〜５時間行うのが好ましい。

【００４５】亜鉛、鉄、チタン等の金属による金属還元
は、塩酸、硫酸等の酸または塩酸アンモニウム等の塩の
存在下、当量以上の金属を用いて行われる。金属還元は
溶媒中で行うのが好ましく、溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノール等の炭素数１から６のアルコール、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび水等
を挙げることができ、これらの溶媒は単独でも、２種以
上の混合溶媒でもよい。本発明においては、炭素数１か
ら６のアルコールが好ましく、中でもメタノールおよび
エタノールが好ましい。

【００４６】溶媒の使用量としては、アミドキシム体
（２）もしくはその塩またはアミドキシム体（II）もし
くはその塩１ｇに対して、２〜５０mLでよく、５〜１５
mLが好ましい。また、金属還元は０℃から用いる溶媒の
沸点までの温度、好ましくは還流温度で、０．１〜２４
時間行えばよく、２〜８時間行うのが好ましい。金属還
元に際しては、反応系中にプロトン源があるのが好まし
く、プロトン源としては塩酸、硫酸硝酸等の鉱酸および
その塩、ギ酸、酢酸等の有機酸およびその塩を挙げるこ
とができ、中でも塩酸アンモニウム等の塩酸塩が好まし
い。

【００４７】還元した後の反応液は必要に応じて、酢酸
エチルエステル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、トルエン、ブタノール等の抽出溶媒に抽出
し、水洗等により不要な酸または塩の除去処理を行うだ
けで、次工程に使用することも可能である。

【００４８】また、アミジン体（３）またはアミジン体
（III）は、反応液または上述の処理を行った溶液か
ら、アミジン体（３）またはアミジン体（III）の塩と
して晶析・精製も可能である。塩としては、塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、四フッ化ホウ素酸塩、過
塩素酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、メタンスルホン
酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機スルホ
ン酸塩、並びにギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸
塩、ピバロン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸
塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン
酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩等のカル
ボン酸塩等を挙げることができる。メタンスルホン酸
塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、
マンデル酸塩および安息香酸塩が好ましく、中でもマレ
イン酸塩が好ましい。

【００４９】なお、Ｒ³が水素原子を意味する場合に
は、アミドキシム体（２）またはアミドキシム体（II）
の還元は、アシル化剤によりＯ−アシル化を施した後還
元してもよい。Ｏ−アシル化を施した方が還元を行い易
く好適である。還元の方法としては、予めアミドキシム
体（２）またはアミドキシム体（II）にアシル化を施し
た後還元してもよいし、反応系中アシル化剤の存在下に
還元してもよい。好ましくは反応系中にアシル化剤を存
在下還元する方が簡便でよい。

【００５０】アシル化剤としては、無水酢酸、無水安息
香酸、無水マレイン酸、無水フタル酸等の酸無水物、異
なったカルボン酸からまたはカルボン酸と酸無水物から
調整した混合酸無水物、ベンゾイルクロリド、アセチル
クロリド等の酸クロリド等を挙げることができる。混合
酸無水物としては、ギ酸および無水酢酸から調整したも
の等を具体的に挙げることができる。本発明において
は、アシル化剤としては、酸無水物、混合酸無水物が好
ましい。

【００５１】これらはアミドキシム体（２）またはアミ
ドキシム体（II）に対して当量以上用いられる。本発明
においては、無水酢酸、およびギ酸と無水酢酸から調整
した混合酸無水物を当量用いるのが好ましい。

【００５２】アミジン体（３）もしくはその塩またはア
ミジン体（III）もしくはその塩におけるピロリジニル
基の窒素原子における置換基（Ｒ²）を水素原子に変換
するには、Ｒ²が第三級ブトキシカルボニル基等のアル
コキシカルボニル基、ベンジル基等のアラルキル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボ
ニル基、アセチル基等のアルカノイル基、すなわちピロ
リジン環における窒素原子の保護基であるアミジン体
〔（３）または（III）〕またはその塩を脱保護すれば
よい。具体的には、T. W. Green、P. G. M. Wuts 著“P
rotective GroupsinOrganic Synthesis. 2nd Edition”
に記載の方法等の周知の反応・方法により行えばよい。
例えば、アルコキシカルボニル基の場合、酸との反応に
より容易に進行する。酸としては、塩酸、硫酸等の無機
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有
機酸を挙げることができる。酸の使用量としては、当量
〜大過剰量用いればよい。反応は溶媒中で行うのが好ま
しく、溶媒としては、エタノール、酢酸エチルエステ
ル、トルエンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を
挙げることができ、これらの溶媒は単独でも、２種以上
の混合溶媒でもよい。反応は−１０℃から溶媒の沸点ま
での温度にて５分〜１０時間行われる。

【００５３】例えば酸として塩酸を用いる場合には、ア
ミジン体（３）もしくはその塩またはアミジン体（II
I）もしくはその塩１ｇに対して、３０重量％塩化水素
含有エタノール溶液を１〜１０mL用いて、室温以下にて
５分間〜２時間反応させればよい。また、硫酸、メタン
スルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を酸として用
いる場合には１〜５当量用いて、エタノールで１〜５時
間還流すればよい。

【００５４】アミジン体（３）におけるピロリジニル基
の窒素原子における置換基（Ｒ²）が水素原子を意味す
る化合物は、次の一般式（３’）で表すことができる。

【００５５】

【化１５】

【００５６】｛式中、Ｒ¹は前記に同じ。｝ また、アミジン体（III）におけるピロリジニル基の窒
素原子における置換基（Ｒ²）が水素原子を意味する化
合物は、次の一般式（III’）で表すことができる。

【００５７】

【化１６】

【００５８】｛式中、Ｒ¹は前記に同じ。｝

【００５９】上記反応で生成した化合物は反応液または
濃縮後に、これらの化合物の塩として単離・精製するこ
とが可能である。塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩、四フッ化ホウ素酸塩、過塩素酸塩、硝
酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒ
ドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩および
ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ピバロン酸
塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸
塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸
塩、マンデル酸塩、安息香酸塩等のカルボン酸塩等を挙
げることができる。

【００６０】なお、本発明における化合物および／また
はその塩は、化合物の溶媒和物、化合物の塩の溶媒和物
も含む。溶媒としては、水、炭素数１から６のアルコー
ル等を挙げることができる。

【００６１】かくして得られたアミジン体〔（３’）ま
たは（III’）〕またはその塩に、アルキルアセトイミ
ダートまたはその塩を反応させれば、この化合物のピロ
リジン環上の窒素原子またはアセトイミドイル基が置換
した化合物、２−［４−［［（３Ｓ）−１−アセトイミ
ドイル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸 アルキ
ルエステル（アセトイミドイル体）またはその塩が得ら
れ、さらにこれを加水分解すれば２−［４−［［（３
Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル］オキ
シ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
プロピオン酸またはその塩が得られる。ここで、アセト
イミドイル化反応は、例えばアミジン体（３’）または
その塩に、適当な溶媒中、アルキルアセトイミダートま
たはその塩を、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等の塩基の存在下に反応させることによ
り行われる。また、得られた前記アセトイミドイル体ま
たはその塩の加水分解は、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸ま
たはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸の存在下に−２
０℃〜還流温度の条件で行われる。これらのアセトイミ
ドイル化反応および加水分解は、特開平５−２０８９４
６号公報に記載されている。

【００６２】

【実施例】以下に、本発明を実施例により詳細に説明す
るが、本発明はこれらにより限定されるものではない。

【００６３】実施例１．（２Ｓ）−３−［７−アミノ
（ヒドロキシイミノ）メチル−２−ナフチル］−２−
［４−［［（３Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−
３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］プロピオン酸
エチルエステル 室温にて、硫酸ヒドロキシルアンモニウム３２．８３ｇ
を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７６mLに溶解した。この
溶液をエタノール５２０mLに撹拌しながら注いだ。室温
にてこのエタノール溶液に（２Ｓ）−２−［４−
［［（３Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピ
ロリジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−
２−ナフチル）プロピオン酸 エチルエステル５１．４
６ｇを懸濁し、これを加熱撹拌し２時間還流した。ＴＬ
Ｃ（クロロホルム：アセトン＝３：１）にて反応の終了
を確認し放冷した後、析出していた無機塩を濾去し、濾
液を室温にて一晩撹拌晶析させた。この懸濁液に水５２
０mLを加えさらに３時間室温にて撹拌した後、結晶を吸
引濾取した。この結晶を一日風乾した後、５０℃にて８
時間減圧乾燥し標記の化合物５３．１４ｇを無色の結晶
として得た。

【００６４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶，ｒｅｆ．Ｔ
ＭＳ＝０．００ｐｐｍ）δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１．９
〜２．２（２Ｈ，ｍ），３．１〜３．６（６Ｈ，ｍ），
３．９〜４．１（３Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｍ），
５．９１（２Ｈ，ｂｒ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），
７．７〜７．９（３Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），
９．７６（１Ｈ，ｂｒ）．ＦＡＢ−ＭＳ：５４８（Ｍ＋
１），５３２

【００６５】実施例２．（２Ｓ）−３−（７−アミジノ
−２−ナフチル）−２−［４−［［（３Ｓ）−１−tert
−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニル］オキシ］フ
ェニル］プロピオン酸 エチルエステル マレイン酸塩 （２Ｓ）−３−［７−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチ
ル−２−ナフチル］−２−［４−［［（３Ｓ）−１−te
rt−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニル］オキシ］
フェニル］プロピオン酸 エチルエステル５．４７６ｇ
及び１０％パラジウム−炭素０．５４８ｇをエタノール
５０mLに懸濁し、室温撹拌下、無水酢酸０．９５mLおよ
びギ酸１．９０mLを添加した。室温にて２時間撹拌し反
応の終了を確認した後、パラジウム−炭素を濾去した。
濾液を減圧濃縮後、その残渣に酢酸エチルエステル１０
０mLおよびマレイン酸１．１６１ｇを添加し、外温８５
℃にて１０分間加熱攪拌した。冷後、析出した結晶を濾
取し、５０℃にて減圧乾燥し、標記の化合物５．１６８
ｇを得た。

【００６６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶，ｒｅｆ．Ｔ
ＭＳ＝０．００ｐｐｍ）δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），１．３９（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．９
〜２．２（２Ｈ，ｍ），３．１〜３．６（６Ｈ，ｍ），
３．９〜４．２（３Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｍ），
６．０２（２Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．９
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．９６，９．４
０（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｂｒ）．

【００６７】実施例３．（２Ｓ）−３−（７−アミジノ
−２−ナフチル）−２−［４−［［（３Ｓ）−３−ピロ
リジニル］オキシ］フェニル］プロピオン酸 エチルエ
ステル二塩酸塩 室温にて硫酸ヒドロキシルアンモニウム １．６４ｇを
５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．８mLに溶解した。この
溶液をエタノール５２mLに撹拌しながら注いだ。室温に
てこのエタノール溶液に（２Ｓ）−２−［４−［［（３
Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフ
チル）プロピオン酸 エチルエステル５．１５ｇを懸濁
し、これを加熱撹拌し４時間還流した。ＴＬＣ（クロロ
ホルム：アセトン＝３：１）にて反応の終了を確認し放
冷した後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルエステル５
０mLおよび水５０mLを加え溶解した。この酢酸エチルエ
ステル相を分液しさらに水５０mLにて洗浄して、（２
Ｓ）−３−［７−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル−
２−ナフチル］−２−［４−［［（３Ｓ）−１−tert−
ブトキシカルボニル−３−ピロリジニル］オキシ］フェ
ニル］プロピオン酸 エチルエステルの酢酸エチルエス
テル溶液を得た。これに１０％パラジウム−炭素０．５
４８ｇを懸濁し、１５℃にて撹拌下、無水酢酸０．９５
mLおよびギ酸１．９０mLを添加した。１５℃にて２時間
撹拌し反応の終了を確認した後、３０％塩酸−エタノー
ル２７mLを加え、さらに同温度にて３０分間撹拌した。
ＨＰＬＣにて反応の終了を確認し、溶媒を約半量まで減
圧濃縮した。濃縮液にエタノール２７mLを加え希釈後、
パラジウム−炭素を濾去した。濾液を減圧濃縮し、その
残渣に水５０mLを加え室温にて溶解させ、この溶液を水
とアセトニトリルの混合物を溶出溶媒とするハイポーラ
スポリマー型合成吸着剤（スチレン−ジビニルベンゼン
重合体；ダイヤイオンＨＰ−２０）のカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、目的物を含む部分に少量の希塩酸
を加えて減圧乾固して標記の化合物４．６２ｇを得た。
このようにして得られた（２Ｓ）−３−（７−アミジノ
−２−ナフチル）−２−［４−［［（３Ｓ）−３−ピロ
リジニル］オキシ］フェニル］プロピオン酸 エチルエ
ステル二塩酸塩は特開平５−２０８９４６号公報の実施
例３４に記載の方法で合成したものに一致した。

【００６８】参考例１．（２Ｓ）−２−［４−［［（３
Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル］オキ
シ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
プロピオン酸 二塩酸塩 特開平５−２０８９４６号公報の実施例３４、４０及び
４６記載の方法により、光学純度９９．７％の（２Ｓ）
−２−［４−［［（３Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボ
ニル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］−３−
（７−シアノ−２−ナフチル）プロピオン酸 エチルエ
ステル１２３．１ｇから（２Ｓ）−２−［４−［［（３
Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル］オキ
シ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
プロピオン酸 二塩酸塩１０３．６ｇを得た。これを特
開平５−２０８９４６号公報の実施例４６に記載のＨＰ
ＬＣの条件にて光学純度を測定したところ９４．８％ｄ
ｅであった。

【００６９】実施例４．（２Ｓ）−２−［４−［［（３
Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル］オキ
シ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
プロピオン酸 二塩酸塩 実施例３の方法により合成した（２Ｓ）−３−（７−ア
ミジノ−２−ナフチル）−２−［４−［［（３Ｓ）−３
−ピロリジニル］オキシ］フェニル］プロピオン酸 エ
チルエステル 二塩酸塩４．６０ｇより特開平５−２０
８９４６号公報の実施例４０及び４６に記載の方法によ
り標記の化合物４．３５ｇを得た。これを特開平５−２
０８９４６号公報の実施例４６に記載のＨＰＬＣの条件
にて光学純度を測定したところ９９．１％ｄｅであっ
た。また、得られた標記の化合物を特開平５−２０８９
４６号公報の実施例５２と同様の処理をすることによ
り、（２Ｓ）−２−［４−［［（３Ｓ）−１−アセトイ
ミドイル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］−３
−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸塩酸塩
５水和物を得た。

【００７０】次の反応式に表される、

【００７１】

【化１７】

【００７２】｛式中、Ｅｔはエチル基を示す。Ｂｏｃは
第三級ブトキシカルボニル基を示す。｝ 特開平５−２０８９４６号公報に開示されている方法に
て、式（Ｉａ）で表される（２Ｓ）−２−［４−
［［（３Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピ
ロリジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−
２−ナフチル）プロピオン酸 エチルエステルから式
（IIIａ）で表される（２Ｓ）−２−［４−［［（３
Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル］オキ
シ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
プロピオン酸の二塩酸塩を誘導した場合、光学純度９
９．７％ｄｅの式（Ｉａ）で表される化合物を用いて
も、得られた式（IIIａ）で表される化合物の光学純度
は９４．８％ｄｅであった（参考例１．参照）。

【００７３】一方、次の反応式に表される、

【００７４】

【化１８】

【００７５】｛式中、ＥｔおよびＢｏｃ前記に同じ。｝ 本発明の製造方法により式（IIIａ）で表される化合物
を合成した場合、光学純度９９．７％ｄｅの式（Ｉａ）
で表される化合物から得られた式（IIIａ）を表される
化合物の塩の光学純度は９９．１％ｄｅであり、高い光
学純度を維持していた（実施例４．参照）。すなわち、
本発明の製造方法においては、エピメリゼーションはほ
とんど認められなかった。

【００７６】

【発明の効果】本発明の製造方法によれば、特開平５−
２０８９４６号公報に記載の芳香族アミジン誘導体の中
間体を光学純度の低下をきたすことなく、工業的に製造
することができ有用なものである。

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（２） 【化１】 ｛式中、Ｒ¹は水素原子またはアルキル基を示し；Ｒ²は
   アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アラルキル
   基またはアラルキルオキシカルボニル基を示し；Ｒ³は
   水素原子、アルキル基またはアルカノイル基を示す｝で
   表される化合物またはその塩を還元して一般式（３） 【化２】 ｛式中、Ｒ¹およびＲ²は前記に同じ。｝で表される化合
   物またはその塩とし、これを脱保護して３−（７−アミ
   ジノ−２−ナフチル）−２−［４−［［（３Ｓ）−３−
   ピロリジニル］オキシ］フェニル］プロピオン酸 アル
   キルエステルまたはその塩を得、これにアルキルアセト
   イミダートまたはその塩を反応させて２−［４−
   ［［（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
   ル］オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナ
   フチル）プロピオン酸 アルキルエステルまたはその塩
   を得、次いでこれを加水分解することを特徴とする、２
   −［４−［［（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピ
   ロリジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ
   −２−ナフチル）プロピオン酸またはその塩の製造方
   法。
2. 【請求項２】 一般式（１） 【化３】 ｛式中、Ｒ¹およびＲ²は請求項１記載のものと同じ。｝
   で表される化合物またはその塩にヒドロキシルアミン類
   を反応させて一般式（２） 【化４】 ｛式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１記載のものに同
   じ。｝で表される化合物またはその塩とし、これを還元
   して一般式（３） 【化５】 ｛式中、Ｒ¹およびＲ²は請求項１記載のものに同じ。｝
   で表される化合物またはその塩とし、これを脱保護して
   ３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−［４−
   ［［（３Ｓ）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］
   プロピオン酸 アルキルエステルまたはその塩を得、こ
   れにアルキルアセトイミダートまたはその塩を反応させ
   て２−［４−［［（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３
   −ピロリジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−アミ
   ジノ−２−ナフチル）プロピオン酸 アルキルエステル
   またはその塩を得、次いでこれを加水分解することを特
   徴とする、２−［４−［［（３Ｓ）−１−アセトイミド
   イル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］−３−
   （７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸またはそ
   の塩の製造方法。
3. 【請求項３】 一般式（II） 【化６】 ｛式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１記載のものに同
   じ。｝で表される化合物またはその塩を還元して一般式
   （III） 【化７】 ｛式中、Ｒ¹およびＲ²は請求項１記載のものに同じ。｝
   で表される化合物またはその塩とし、これを脱保護して
   （２Ｓ）−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−
   ［４−［［（３Ｓ）−３−ピロリジニル］オキシ］フェ
   ニル］プロピオン酸 アルキルエステルまたはその塩を
   得、これにアルキルアセトイミダートまたはその塩を反
   応させて（２Ｓ）−２−［４−［［（３Ｓ）−１−アセ
   トイミドイル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］
   −３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸
   アルキルエステルまたはその塩を得、次いでこれを加水
   分解することを特徴とする、（２Ｓ）−２−［４−
   ［［（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
   ル］オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナ
   フチル）プロピオン酸またはその塩の製造方法。
4. 【請求項４】 （２Ｓ）−２−［４−［［（３Ｓ）−１
   −アセトイミドイル−３−ピロリジニル］オキシ］フェ
   ニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオ
   ン酸またはその塩が、（２Ｓ）−２−［４−［［（３
   Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル］オキ
   シ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
   プロピオン酸 塩酸塩 ５水和物である請求項３記載の
   製造方法。
5. 【請求項５】 一般式（Ｉ） 【化８】 ｛式中、Ｒ¹およびＲ²は請求項１記載のものに同じ。｝
   で表される化合物またはその塩にヒドロキシルアミン類
   を反応させて一般式(II) 【化９】 ｛式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１記載のものに同
   じ。｝で表される化合物またはその塩とし、これを還元
   して一般式（III） 【化１０】 ｛式中、Ｒ¹およびＲ²は請求項１記載のものに同じ。｝
   で表される化合物またはその塩とし、これを脱保護して
   （２Ｓ）−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−
   ［４−［［（３Ｓ）−３−ピロリジニル］オキシ］フェ
   ニル］プロピオン酸 アルキルエステルまたはその塩を
   得、これにアルキルアセトイミダートまたはその塩を反
   応させて（２Ｓ）−２−［４−［［（３Ｓ）−１−アセ
   トイミドイル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］
   −３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸
   アルキルエステルまたはその塩を得、次いでこれを加水
   分解することを特徴とする、（２Ｓ）−２−［４−
   ［［（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニ
   ル］オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナ
   フチル）プロピオン酸またはその塩の製造方法。
6. 【請求項６】 （２Ｓ）−２−［４−［［（３Ｓ）−１
   −アセトイミドイル−３−ピロリジニル］オキシ］フェ
   ニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオ
   ン酸またはその塩が、（２Ｓ）−２−［４−［［（３
   Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル］オキ
   シ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
   プロピオン酸 塩酸塩 ５水和物である請求項５記載の
   製造方法。