JP3359632B2 - 多孔質の非粒状および対流型透過性マトリクス、その製造法および吸着による物質分離、不均一な触媒反応および固体相合成の方法 - Google Patents

多孔質の非粒状および対流型透過性マトリクス、その製造法および吸着による物質分離、不均一な触媒反応および固体相合成の方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、請求の範囲１の上位概念による多孔質の非
粒状の対流型透過膜に関する。
接触反応による化学変化またはマトリクス上に存在す
る反応成分との反応による化学変化の吸着に基づく固体
相および液相の間の交換作用は、吸着による物質分離、
不均一な接触反応および固体相合成（“固体相合成”）
において使用されている。また、固体相合成には、不溶
性重合体試薬（“重合体試薬”）の形の反応媒体も顧慮
され、反応成分が固体支持体に固定した形で使用され、
他方で、１つまたはそれ以上の反応成分が液相中に存在
することに基づいている。この場合、反応生成物は、最
初から液相中に生じることができるかまたは殊に多工程
の反応、例えばメリフィールド（Merrifield）によるペ
プチド合成の場合に、次に続く工程で、支持体から剥離
することができる。これによって、特定の場合に相応す
る均質反応と比べて、生成物の収量、純度または分離可
能性に関連する利点が達成される。
全ての前記の不均一な処理過程は、マトリクスで達成
可能な空時収量が本質的に次の３つのファクターから生
じることが共通している： ａ）相境界での元素状過程の運動 ｂ）交換作用の能力を有する中心での空間密度 ｃ）液相中での物質運搬の運動。
元素状過程の運動は本質的にそのメカニズム、温度お
よび濃度に依存しているのに対して、空間密度および物
質運搬の運動は固体マトリクスの性質によって定められ
る。
作用を有する中心での高い空間密度ひいては高い有効
性は、就中、固体相の大きな比表面積ひいては少ない粒
度または高い多孔性を前提とする。極度に微細な固体の
使用は、実際には限界があるので、一般に、高多孔質の
マトリクスが使用されているが、しかしながら、このこ
とは、物質運搬の運動に不利に影響を及ぼす。それとい
うのも、物質運搬は、今日なお主として使用されている
粒状マトリクスの場合に、実際に専ら拡散してひいては
緩慢に行われるからである（拡散制限）。これとは異な
り、貫通した孔を有する非粒状マトリクスは、圧力差の
作用下に主として対流の物質運搬の方法、ひいては拡散
制限の多少とも有効な遮断の方法を提供する。
この自体公知の実情を工業的に達成し得る手段に変更
する際の主要な問題点は、従来、当該の方法にとって十
分な有効性と、必要とされている水力学的透過性とに関
連する、一般に使用可能な非粒状マトリクスの欠点にあ
る。このことは、微小多孔質硝酸セルロース膜への蛋白
質の表面吸着の例（図１を見よ）で示すことができ、こ
の場合、比表面積の増大による吸着容量の増大は、吸着
容量の増大するにつれて孔の大きさが小さくなっていく
結果、水力学的透過率の急激な低下を伴っている。前記
の関係は、交換作用の能力を有する中心が専ら固体相の
表面に存在する非粒状の多孔質マトリクスは、同時にで
はなく、高い有効性および高い透過率を有することがで
きるという意味で一般化することができる。
公知技術水準 米国特許第4663163号明細書（Hou）には、有利にセル
ロースからなる繊維状支持体上へ、特にグリシジルメタ
クリレートとイオン性単量体との共重合体を固定し、架
橋し、引続き、フェルト状帯状物質に繊維を加工するこ
とによって得られる、主としてイオン交換のための多孔
質の平面状吸着媒体が記載されている。社報によれば特
許による創造物である米国特許第4663163号明細書（Zet
aprep、Cuno Inc.）の特許権者の市販製品の試験は、前
記の市販製品が、蛋白質についての、確かに高度に静的
な結合能力、あるいは極めて少ない動的な結合能力を有
していることが判明した（比較例１を見よ）。その上更
に、この社報から、この生成物はpH＝11以下で使用すべ
きであり、1/10NのNaOHのより長い作用時間を避けなけ
ればならないことを確認することができる。このこと
は、例えば、常法では１〜2NのNaOHの数時間の作用によ
って行われる脱熱分解には不十分である。
“アクチ−ディスク（Acti−Disc）”の名称で、エフ
エムシイ社（FMC−Corporation）から、エフエムシイ社
の社報によれば、イオン交換体で誘導された珪酸を含有
する微小多孔質層からなる平面状イオン交換体の一連の
型が販売されている。実際、この物質は、増大する負荷
の速度で、動的結合能力の著しい低下を示す（比較例１
を見よ）。その原因としては、吸着剤がまとまりのある
多孔質マトリクスを形成するのではなくて、単に、多孔
質マトリクス中に埋設されていて、その結果、吸着剤に
よる対流の物質運搬に（この運搬がそもそも行われる限
りは）バイパス流がシリカゲル粒子に沿って通過して重
なることが推測される。脱熱分解のためのアルカリ溶液
の使用は、前記生成物の場合、珪酸塩のアルカリ苛溶性
ゆえに、当然不可能である。
蛋白質についての静的並びに動的結合能力が低い“バ
イオ・レックス（Bio−Rex）クロマトグラフィー膜”の
名称で販売されている生成物（バイオ・ラート（Bio−R
ad））は、構造におけるのと同様である。該生成物は、
多孔質のPTFE膜中に埋設された粒状のイオン交換体から
なる。上記の減少とともに、前記の場合には、モレキュ
ラーシーブ効果が作用しているはずである。それという
のも、低分子量の蛋白質（例えば、チトクロム Ｃ）の
場合にそれでなくとも既に低い結合が、より高い分子量
の蛋白質（例えば、セルマルブミン）の場合に、極度に
低い値に低下するからである。試験した吸着剤は強酸性
のイオン交換体を表し、試験はpH＝７で実施されたの
で、試験物質の種々の等電点は、前記の実測値の原因と
してはいずれにしても問題にならない。その上更に、結
合した低分子量の蛋白質は、実際にもはや溶離不可能で
ある。
もう１つの市販製品（Memsep DEAE、Millipore、ド
ムニック フンター（Domnick Hunter）によって早期
に販売されていた）は、低い安定性の結合能力を示す
が、しかしながら、動的条件下での能力の前記の低下を
示すものではない。生成物が湿潤状態で最小の機械的強
度だけを有し、乾燥状態で高い脆さを示す状況は、取扱
可能性および加工可能性に関連して特に不利である。明
らかに前記生成物が記載されている本来の発明者の特許
明細書（ドイツ連邦共和国特許出願公開第3804340号明
細書A1、Le Minh Son）から、セルロースへのイオン
性の基のカップリングによってエーテル架橋成分を介し
て変性されている微小多孔質水和セルロース膜が重要で
あることが確認される。
２つの既に久しく市場に存在する生成物（DEAE Cell
ulosemembrane NA 45、CM Cellulosamembrane NA4
9、シュライヒァー アンド シュル社（Schleicher
＆ Schuell）は、性質の点で、Memsep膜に匹敵するも
のであり、社報によれば同一に構成されている。
市場に存在する生成物は、同時に、工業的な目的のた
めの非粒状吸着剤に課すべき要求、つまり、同時に、高
い動的結合能力、溶離の際の高い収量、申し分のない機
械的取扱可能性および高い化学的安定性を、決して満足
させるものではない。
課題の設定および解決 本発明には、液相の成分を用いて意図された交換作用
の能力を有し、公知技術水準による平面吸着体に基づい
て説明された欠点を有していない非粒状の対流型透過性
マトリクスを提供する課題が課されている。殊に、この
課題は、動的条件下でも高い有効性に高い水力学的透過
率、高い化学的安定性および機械的性質、例えば強度、
少ない脆さを結び付けることにあり、これらは、取扱可
能性および加工可能性について、工業的に使用可能なよ
り大きな単位のために必要である。
前記課題は、請求の範囲１の特徴部の特徴並びに請求
の範囲26に記載の方法および請求の範囲30に記載の使用
により冒頭に記載された種類のマトリクスの場合に解決
される。
本発明によるマトリクスは、海綿体構造を有する支持
体の内部および外部表面が、表面グラフト化に自体公知
の方法により、液体媒体中で十分に溶媒和可能である非
架橋性または僅かに架橋性の重合体の層で被覆されてい
ることによって得ることができる。個々の重合鎖は解か
れた状態で存在し、溶媒和された重合体は孔の容量の2.
7〜90％、好ましくは20〜90％を占めている。グラフト
した重合体の個々の鎖は、全ての単量体単位またはその
全体の長さに亘って、液相の１つまたはそれ以上の成分
との交換作用の能力を有する官能基、配位子もしくは反
応成分を静的に分割し、この場合、それ自体溶媒和可能
性が液相によって生じるかまたは静的な分割で別の溶媒
和可能な基が存在している。この場合、水性媒体の使用
のために、イオン性の基が有利であるかまたは１つまた
はそれ以上のヒドロキシル基を有するものが特に有利で
ある。
制限されていない特性値および運搬制限された特性値 以下に、交換作用について、“制限されていない特性
値”および“運搬制限された特性値”の概念が記載され
ている。これにより、運搬制限されないかもしくは運搬
制限された特定の交換作用についてのマトリクスの有効
性が明らかである。運搬制限された特性値は、工業的に
多くの場合に重要な空時収量を定めるので、実際には最
も重要である。しかしまた、制限されていない特性量
も、別の判定基準が空時収量として決定的であるような
使用の際には重要である。
処理技術的に、一面で吸着および固体相合成と、他面
で接触反応との間には本質的相違が存在する、つまり、
最初の方では、マトリクスは使用の間に吸着質による飽
和もしくは結合した反応成分の消費によって消耗し、他
方で、触媒は最後まで不変のままである。
一般に、制限されていない特性値は、交換作用の能力
を有する中心の全体についての尺度であり、このことは
また、関係する成分についてのその入手し易さを前提と
している。直接的分析測定、例えばイオン交換能力の滴
定は、多くの場合、制限された表現力についてだけであ
る。従って、例えば滴定可能な能力と、蛋白質結合また
はイオン交換体の触媒活性との間の直接的関連は存在し
ない。つまり、この特性値は、一般に、重要な成分との
交換作用に基づいて決定されなければならない。この交
換作用が吸着である場合には、この成分はまた、“目的
物質”または“目的成分”と呼称されている。
吸着剤の場合、制限されていない特性値は、重要な成
分についての比平衡結合能力であり、例えばマトリクス
の質量、容積または場合によっては面積に関連するもの
である。吸着平衡が、就中、重要な成分の濃度に依存
し、本明細書で重要な系の吸着等温線は、多くの場合、
ラングミュア型であるので、この能力は、濃度が上昇す
るにつれて、飽和値に接近し、この飽和値は、“静的結
合能力”の名称で、制限されていない特性値として定義
されている。吸着剤の運搬制限された特性値は、“動的
結合能力”であり、この場合、進行中の濃度が出発濃度
のある一定の部分に上昇するまで、ある一定の流速で吸
着質が示す静的結合能力の一部である。
触媒の場合、制限されていない特性値は、“運搬制限
なしの比触媒活性”である。この運搬制限なしの比触媒
活性は、平衡条件下での測定がこの場合には不可能なの
で、測定技術的に直接的には補足できない。しかしなが
ら、この運搬制限なしの比触媒活性を一定の場合に間接
的な方法で測定する方法がある。相応して、運搬制限さ
れた特性値は、“動的触媒活性”として定義されてい
る。この動的触媒活性は測定可能であり、単位時間当た
りに特定の流速で形成されたかまたは消費された反応成
分もしくは生成物の量から直接判明する。液相の交換率
の上昇の場合に、前記の値が増し、触媒の“最大触媒活
性”として示される限界値に接近する。この値は、液相
の組成の変更が記載された条件下で無視できるという利
点を有する。殊に、生成物阻害および／または支持体阻
害のような効果を顧慮しなければならないような酵素的
接触反応の場合には、従って定義された条件が保証され
ている。
固体相合成のためのマトリクスの場合、特性決定は、
制限されていない特性値に関連して、吸着剤の場合と同
様に、つまり、反応成分の受容能力によって行うことが
でき、この場合、運搬制限された特性値に関連して、実
際の場合には、目的に沿った視点により決定されなけれ
ばならない。完全に経過した反応の場合には、吸着剤と
同様にして、例えば液相中の反応しなかった反応成分の
濃度の上昇が、ある特定の流速で把握されることによっ
て、処理することができる。平衡反応の場合には、最大
触媒活性の決定に則って、液相の交換率が上昇する場合
の反応成分の最大反応率を基礎にするのが、より好まし
い。
交換作用および官能基、配位子または反応成分 本発明によるマトリクスおよびその官能基、配位子お
よび反応成分の交換作用は、公知技術水準のマトリクス
についての文献中に記載されており、従って、自体公知
である。
吸着の領域では、吸着による蛋白質の精製および濃縮
に該当する交換作用およびこれに適した基または配位子
は、実に多種多様である。この場合、吸着とは、一般
に、マトリクスへの成分の可逆的結合のことである。以
下にまとめられた交換作用の主なものは、物理的過程、
即ち、共有結合の結合なしに行われる過程である。この
場合、化学吸着に基づく“共有クロマトグラフィー”
が、唯一の例外である。
イオン交換クロマトグラフィーの場合には、蛋白質の
種々の電荷が、種々のpH値でその分離に利用され、“疎
水性クロマトグラフィー”の場合には、疎水性基へのそ
の種々の堅固な結合が利用されている。このイオン交換
体は、強酸、弱酸、強塩基および弱塩基に分けられ、こ
の場合、典型的な官能基は、記載された順序で、スルホ
ン酸基、カルボキシル基、第四級アンモニウム基および
第三級アミノ基である。典型的な疎水性配位子は、炭素
原子４〜８個を有するアルキル基およびフェニル基であ
る。使用の場合に疎水性クロマトグラフィーと同様であ
るが、しかしながら、“チオフィルクロマトグラフィ
ー”は、より選択的であり、これによって、多数の硫黄
原子をチオエーテル基およびスルホン基の形で有する配
位子に対して種々の親和力を有する蛋白質が分離でき
る。また、IMAC（“固定化金属アフィニティークロマト
グラフィー”）および着色剤配位子クロマトグラフィと
して公知である他のメカニズムも相対的に選択的であ
る。第一の場合には、キレート配位子、例えばイミノジ
酢酸基に結合している重金属の副原子価が使用され、他
の場合には、特定の着色剤分子が固定化された形で可逆
的な蛋白質化合物に使用されている。典型的な着色剤配
位子は、カラーインデックスによれば、“反応性ブルー
2"として示される青色アントラキノン反応性着直剤で
ある。
合成配位子の使用に基づくこれまでに記載された吸着
メカニズムから区別するために、古典的なアフィニティ
ークロマトグラフィーの場合に固定化された天然の配位
子、例えば酵素阻害剤、酵素基質または相応する酵素を
分離するための補酵素を使用する。こうして、通常、分
離の極めて高度な特異性が達成される。また、このこと
は、免疫吸着剤に当てはまり、この場合、選択に応じ
て、抗原並びに抗体が固定化され、それぞれの補完物の
結合に使用される。天然配位子の群には、糖複合蛋白質
の結合のためのレクチン並びに免疫グロブリンの結合の
ための蛋白質Ａもしくは蛋白質Ｇが属する。
既に記載しかつ化学吸着のメカニズムに基づいて例外
の場合、“共有クロマトグラフィー”は、特殊な再溶解
可能な共有結合の結合下に行われる。そのための例は、
糖複合蛋白質の結合のためのフェニル硼酸塩配位子およ
び還元的に分解可能なジスルフィド橋を介した結合のた
めのスルフヒドリル基である。
また、記載された配位子の若干は、蛋白質分離以外の
使用にも該当し、従って、キレート配位子は重金属の分
離にも該当する。勿論、イオン交換基は、任意のイオン
交換プロセスに使用できるが、しかしながらその上更
に、酸塩基接触反応にも使用できる。従って、Ｈ型のス
ルホン酸基を有する本発明によるマトリクスは、酸接触
反応に使用することができる。この種の本発明による触
媒に該当する実際の例は、カルボン酸を用いたアルコー
ルのエステル化またはエステルの加水分解である。他の
本発明による触媒は、固定化された酵素である。
これまでに相変わらず、吸着および不均一な接触反応
のような重要な工業的意味を有していない固体相合成の
ための本発明によるマトリクスの場合には、固定化され
た反応成分の例としては、酸化もしくは還元可能な物
質、液相の成分を還元するかまたは酸化でき、従って、
“電子交換体”としても呼称される例えばヒドロキノン
もしくは相応するキノンが記載される。
付加的に、更に特に次の文献の個所が指摘される： ａ）吸着による物質分離が生物学的物質、殊に蛋白質の
分離および精製に関する限り、M.−C.JansonおよびL.Ry
denが指摘され（J.−C.Janson、L.Ryden編；“Protein
Purification"、VCH Publishers Inc.、New Yor
k、VCH Verlagsgesellschaft mbH、Weinheim、VCH P
ublishers Ltd.、Cambridge（1989年））、この中に
は、疎水性配位子、チオフィレン配位子および着色剤配
位子の理論的および実地的根拠並びに使用並びにIMAC
（“固定化金属アフィニティークロマトグラフィ
ー”）、共有クロマトグラフィーおよびアフィニティー
クロマトグラフィーの使用が記載されている。イオン交
換クロマトグラフィーおよびアフィニティークロマトグ
ラフィーの領域での公知技術水準はについては、米国特
許第4663163号明細書が概観を与えている。本発明によ
る吸着剤のもう１つの重要な使用の場合、即ち、固定化
された錯体化合物による重金属の結合は、例えばS.K S
ahni、J.Reedijk（“Coordination chemistry of ch
elating resins and ion exchangers"、Coordinati
on Chemistry Reviews 59、１−139（1984年））
に、まとめて報告されている。
ｂ）固定化酵素による不均一な接触反応についての概説
書としては、I.Chibata;“Immobilized Enzymes"（講
談社、東京、John Wiley ＆ Sons、New York−Lond
on−Sodney−Toronto、1978年）に記載されている。本
発明による使用の例は、Ｈ型のイオン交換体（例９を見
よ）および固定化酵素（例７を見よ）を用いた接触反応
である。
ｃ）固体相合成および非酵素接触反応の領域についての
適当な文献の指示は、N.K.Mathur、R.E.Williams（“Or
ganic Syntheses using polymeric supports、poly
meric reagents and polymeric catalyst"、J.Macr
omol.Sci.−Rev.Macromol.Chem.、第C15（１）巻、第11
7〜142頁（1976年））にある。
イオン性基の相乗効果が利用されるような本発明の実
施態様は、静電反発が一様に負荷された成分に交換作用
の特異性の向上のために利用されることにある。こうし
てこのことは、交換作用を惹起する官能基および／また
は配位子または反応成分が、液相の多数の成分との前記
交換作用を行うことができる場合には重要であるが、し
かしながら、これらの成分の１つだけが有利でなければ
ならない。前記成分がその電荷で相違する場合には、成
分と等しい負荷を有するイオン性基は、その交換作用が
回避されなければならず、過程への該イオン性基の関与
は、静電反発によって阻害するかまたは制限することが
できる。そのための例は、着色剤配位子と酸性基（カル
ボキシル基またはスルホン酸基）との組合せ物を有する
吸着剤であり、この場合、着色剤配位子の相対的に弱い
マイナスの負荷は増大され、原則的に配位子との交換作
用の能力を有するが、しかしながら使用されたpH値の場
合に同様にマイナスの負荷を有する特定の酵素は、より
強力に反発され、従って、少ない規模で結合されてい
る。
こうして、OH含有基は、一面で、電気中性の、水によ
って溶媒和可能なマトリクスが必要とされ、即ち、イオ
ン吸着が意図された過程を妨げることがあるかまたは水
素を介してある１つの“架橋”を達成しなければならな
い場合には、有利である。本発明による実施態様の場合
には、該OH含有基は、配位子密度の減少のために、蛋白
質の分離のためのイオン交換の際に使用される。即ち驚
異的なことに、更になおペプチドを含有している溶液か
ら蛋白質の結合の際に、ペプチドの同時吸着がイオン性
基の減少した密度によって減少され得ることが確認され
た。このことは、達成すべき精製作用にとって重要であ
るばかりでなく、また、ペプチド含有の溶液からの蛋白
質の結合能力が向上する。本発明による前記実施態様の
場合には、イオン性基と非イオン性基とのモル比は、1:
3〜3:1の範囲内で使用され、この場合、1:1〜1:2の範囲
が有利である。
また、官能基および／または配位子または反応成分の
密度の減少は、本発明による実施態様において、これが
際立った会合傾向を示す場合に実施される。このこと
は、例えば、疎水性配位子、チオフィレン配位子および
着色剤配位子を有する吸着剤の場合に当てはまる。前記
の場合には、高過ぎる配位子密度は、会合した配位子の
相互のブロック化をまねく場合には、成分との交換作用
にとって有用ではない。これによって、望ましくないイ
オン吸着が生じることができないような場合には、配位
子密度の減少には、会合傾向のその相互の反発によって
妨げるイオン性基が有利である。配位子密度の減少は、
更にグラフト重合体の架橋によって支持することがで
き、これによって、連鎖の運動性が減少し、その結果、
会合した配位子の共働の見込は減少する。
支持体 本発明による多孔質マトリクスは、非粒状構造を有
し、従って、粒状マトリクス（これは、多くの場合、個
々の粒の堆積物である）と異なり、対流の物質運搬が、
専ら、交換作用の能力を有する中心が存在するようなマ
トリクス孔を通して行うことができるまとまりのある形
成物である。こうして、バイパス流は、孔に沿って通過
することができない。粒状マトリクスが埋設されている
まとまりのある形成物は、前記の要件を例えば満足する
ことはなくなる。
本発明によれば、このマトリクスは、海綿体構造を有
する支持体を有する。この構造は、驚異的なことに拡散
制限の効果が、海綿体状の構造の場合に、特に際立って
抑制されることが確認されたので、特に使用の利点を有
する。“海綿体状”というのは、孔のまとまりのある空
間系からなり、その流れの抵抗に比べて、特に著しい比
表面積を有する構造である。長繊維状の多孔質構造、例
えばフリースまたはより大きな層厚中に容易に得ること
ができるフェルトは、確かに、その低い製造コストおよ
び多くの場合に高いその機械的強度によると思われる利
点を有するが、しかし、場合によっては、高い制限され
ていない特性値を可能にするが、しかしながら、高い運
搬制限された特性値を決して可能にすることはない。
本発明によるマトリクスの支持体としては、意図され
た層厚に応じて、開孔状の気泡または微小多孔質膜を使
用してもよい。
開孔状の気泡の場合には、工業的に多くの場合ポリウ
レタンを基礎として製造され、極めて高い層厚、例えば
0.5〜100mm、好ましくは５〜50mmの範囲内を可能にする
いわゆる硬質気泡が有利である。連続気泡型の硬質気泡
物質は、例えば、反応の際に生じる二酸化炭素を用い
て、MDI（4,4′−ジイソシアネート−ジフェニルメタ
ン）およびポリオールの発泡によって製造することがで
きる。実際に完全に開孔状の気泡の製造は、例えば、R.
Vieweg、A.Hoechtlen（“Kunststoff−Handbuch"、第VI
I巻、Polyurethane、Cark Hanser Verlag、Muenchen
1966年）によって記載されている。80〜98％の孔容量
を有する連続気泡型の気泡が使用可能であり、このこと
は、例えば20〜200kg/m3の空間重量に相応する。有利
に、気泡は、50〜100kg/m3の空間重量を有する。
微小多孔質膜（以下、“膜”と略す）は、該微小多孔
質膜が必要とされる海綿体構造を有する場合には、特に
薄いマトリクスの製造に当てはまる。使用可能な微小多
孔質膜の典型的な層厚は、50〜500μｍ、好ましくは100
〜250μｍの範囲内である。0.05〜15μｍ、好ましくは
0.4〜10μｍの範囲内の平均孔径が、使用可能である。
該微小多孔質膜は、主として、いわゆる転相法により重
合体溶液から製造され、この場合、溶剤を蒸発させるか
または沈澱を沈澱剤中で実施する。この種の膜は、平板
状あるいはまた円筒状に形成することができる。円筒状
の膜は、円筒直径の大きさに応じて、中空繊維膜、毛細
管膜または管状膜と呼称され、この場合、前記の概念
は、記載された順序で、約0.2〜1mm、１〜5mmおよび５
〜25mmの円筒外径に使用される。また、平板膜は、重ね
た形で、即ち、多数の膜が相互に層厚の高さにされて使
用することができる。これは、望ましい孔径および／ま
たは望ましい工作材からなる気泡物質が提供されない場
合には、殊に提供される。
本発明による１つの実施態様は、従来のカラムの形状
寸法への接近にあり、この場合、本発明によるマトリク
スに典型的な有利な運動は維持されたままである。相対
的に大きな層厚を有する前記マトリクスは、即ち、膜の
積み重ねもしくはまた発泡した物質の使用下に、支持体
として開孔状の気泡が使用される場合に達成される。
また、大きな層厚は、１つの単位の高い全結合能力の
達成のための吸着の場合にも必要とされてもよく、例え
ば目的物質の相対的に高い濃度を有する媒体が後処理さ
れる場合に必要とされてもよいし、溶離クロマトグラフ
ィー、即ちより狭い意味でのクロマトグラフィーの使用
に必要とされてもよい。この場合、吸着剤は、その能力
の僅かな部分だけ、例えば10％の程度の大きさで、分離
すべき物質混合物で負荷され、適当な溶離媒体で個々の
ピークで分離される。この分析的に重要な分離方法は、
目下、経済的な理由から、別の方法で目的物が得られな
い場合に、極端に費用のかかる物質の精製のために散発
的に使用されるにすぎない。本発明により使用された吸
着剤の特別な様相は、該吸着剤がその高い動的能力およ
びこれによって可能にされた短い循環時間に基づいて、
溶離クロマトグラフィーの本質的な費用の低下に寄与
し、ひいては前記の極端に高可溶性の分離方法の使用領
域の拡大に貢献することである。
支持体としての微細多孔質膜の使用によって達成され
るマトリクスの極端に低い層厚は、液相中の吸着すべき
成分がマトリクスの結合能力に関連して極めて少ない濃
度で存在し、その結果、マトリックスの平面単位に対し
て、結合能力が消耗するまで、液相の大きな容量を処理
できる場合には、吸着剤の場合に使用することができ
る。同様に、マトリクスの少ない層厚は、成分の特に低
い可使時間がマトリクスの孔の中で達成されなければな
らない場合に必要である。これは、種々の可能な交換作
用の異なる運動が、迅速に進行する過程を有利に利用し
なければならない場合の事例である。このことは、拡散
制限の遮断によって、全処理過程にとっての交換作用の
元素状過程の運動は、速度が一定となっているがゆえ
に、本発明によるマトリクスの場合に可能である。前記
の効果の利用は、並行特許出願の対象である。
支持体に使用可能な膜物質は、半合成重合体、例えば
硝酸セルロース、酢酸セルロースおよび水和セルロース
並びに完全合成重合体、例えばポリアミド、例えばナイ
ロン６およびナイロン6,6、ポリスルホン、ポリエーテ
ルスルホン、ポリフッ化ビニリデン、ポリアクリルニト
リル、種々の共重合体例えばPVCアクリルニトリル共重
合体、ポリフッ化ビニリデン、ポリプロピレンおよびテ
トラフルオルエチレンである。
個々の場合に有利な膜物質は、予定された使用の場合
の要求に左右され、この場合、化学的および熱的応力ま
たは意図された水力学的透過率が、運転条件および精製
条件下で重要である。この場合、選択可能性は、粗大孔
状の領域（即ち、約５μｍの名目上の孔径を上廻る）
で、前記の半合成セルロース誘導体からなる膜だけが提
供され、殊に極端なpH値に抗するその化学的耐性が制限
を有するという点で制限されている。粗大孔状の出発膜
が使用されなければならない場合には、前記の群から
は、水和セルロースが有利であり、この場合、架橋性水
和セルロースからなる膜が特に有利である。しかしま
た、非架橋性水和セルロース膜は、成果を収めて支持体
として使用することができる。
膜の水力学的透過率はグラフト化によって損なわれ、
出発時の値の一部分へ低下してしまい、その結果、マト
リクスの高い透過率が特に粗大孔状の支持体でのみ達成
可能である。これについて、名目上の孔径範囲は、３〜
10μｍが有利であり、特に有利には５μｍ前後の範囲で
ある。高い水力学的透過率の本発明によるマトリクス
は、種々の可能な交換作用の上記の動力学的な差は、処
理過程の制御のために利用されなければならない場合
に、特別な意味を有する。この倍、極端な水力学的な圧
力差を使用せずに必要な短い可使時間を達成するマトリ
クスの高い透過率を可能にする。
本発明によるマトリクスの多くの使用の場合には、極
めて化学的に耐性の膜が必要である。これについての例
は、強酸（0.1〜1Nの鉱酸）と反応しなければならない
重金属吸着のためのキレート形成する配位子を有する膜
および攻撃的に作用する官能基を有する触媒である。従
って、その製造の際に、例えばポリアミドからなる酸感
受性の塩基膜が使用された強酸性触媒は、より高い温度
で、固定化スルホン酸基の作用によって迅速に分解され
る。従って、前記の場合に有利な膜重合体は、ポリフッ
化ビニリデン、ポリスルホンおよびポリプロピレンであ
る。
グラフト重合体層 本発明によるマトリクスは、支持体上にグラフト重合
体層を有する。この場合、本質的には、グラフト化は、
本質的に専ら支持体の内側および外側表面上では行われ
ないが、しかしながら、支持体の内側の塊状物（バルク
（Bulk））中で行われる。このことによって、官能基、
配位子もしくは反応成分を支持するグラフト重合体の表
面積での高い密度を達成することができ、その表面積で
は、入手可能性が成分の分子によって保証されている。
常用のグラフト化法の１つのは異なり、グラフト化の回
避のために特別な手段を講じずに、支持体の塊状物中に
使用される場合には、その化学的および機械的性質は、
著しく損なわれる。この場合、殊に、イオン性基の導入
の場合には、支持体の膨潤可能性は、急激に高められる
かもしくは極端な場合には、この支持体は水溶性になる
ことすらある。その結果、前記のグラフト化法の場合、
グラフト化度は、前記の効果が生成物を使用不可能に
し、また、それに応じて、結合のために表面にもたらさ
れたグラフト重合体が、その密度において制限されてい
るような範囲に維持されていなければならない。
セルロースを基礎とする支持体に関連して、セルロー
スを基礎とする本発明による膜イオン交換体の膨潤挙動
は、グラフト化していない水和セルロース出発膜と比べ
て水膨潤可能性の増大は決して生じない点で、公知技術
水準による膜イオン交換体と区別される。それどころ
か、強アルカリに抗する耐性は、更に高められていて、
その結果、この種の生成物を、2NのNaOHを用いた多工程
処理によって脱熱分解することが可能である。
グラフト重合体層は、本発明によれば、液相によって
溶媒和可能な官能基を有する単量体単位の十分な数を有
する。グラフト化していない状態、即ち、固体相へ結合
しない場合、この重合体は、架橋されていない場合に
は、液相中で完全に可溶性であるかまたは架橋されてい
る場合には、液相と接触して、如何なる機械的強度も有
していない高率で膨潤したゲルとなる。
本発明の１つの実施態様の場合には、グラフト重合体
層は、官能基の若干の種類を支持している。前記実施態
様は、意図された交換作用に必要な官能基が、意図され
た液相による溶媒和を生じる場合および該官能基が更に
できるだけ高い密度で存在していなければならない場合
には有利である。この前提条件は、主として、吸着によ
る物質分離および不均一な接触反応のためのイオン交換
体の場合並びにIMACまたは重金属結合のためのキレート
交換体の場合に存在している。
本発明による別の実施態様の場合には、グラフト重合
体層は、２つまたはそれ以上、好ましくは３つ未満の官
能基を有し、この場合、その分布は、グラフト重合体鎖
の中で好ましくは統計学的なものである。これは、換言
すれば、グラフト重合体層は、ブロック共重合体の種類
による単一の官能基を有する個別の鎖または同じ官能基
のより大きな付着を有する鎖からなるものではない。
この最後に記載した実施態様の場合には、単量体単位
の種類は、重合体相の溶媒和のための官能基の支持体で
あり、単量体単位の１つまたはそれ以上の別の種類は、
交換作用の惹起のための官能基および／または配位子ま
たは反応成分の支持体である。前記実施態様は、官能基
および／または配位子または反応成分が、交換作用の惹
起のために、自ら液相による重合体相の溶媒和を生じな
いおよび／またはその密度が減少されなければならない
場合には有利である。
極性の、殊に水性の液相の場合には、溶媒和可能な官
能基として、イオン性基あるいは１つまたはそれ以上の
ヒドロキシル基を含有するような基が有利である。イオ
ン性基には、強酸性または強塩基性の、即ちスルホン酸
基もしくは第四級アンモニウム基が、広範なpH領域で使
用可能であるので、特に有利である。殊に、イオン性基
は、該イオン性基が意図された交換作用に関連して相乗
効果を及ぼすことができる場合には、使用される。この
ことは、本発明の実施態様の場合には、第四級アンモニ
ウム基および蛋白質の共重合体結合の能力を有する基、
例えばエポキシド基が相互に存在しているような事例で
ある。このことによって、蛋白質は、まず迅速に進行す
る過程においてイオン結合し、ひいてはマトリクス上に
蓄積し、引続き、時計反応においてエポキシド基を介し
て共有結合することが可能である。こうして、例えば酵
素あるいはまた別の配位子は、本発明によるマトリクス
の製造に結び付けることができる。
非極性の液相を使用するためのマトリクスに関する本
発明の１つの実施態様の場合には、溶媒和を生じる官能
基として、疎水性クロマトグラフィーとの関連で記載さ
れているのと同じアルキル基およびフェニル基が使用さ
れる。しかしながら、その機能は、本明細書では、第一
に、溶剤を用いて生じ、交換作用での成分を用いて生じ
ないので、別の機能である。この種のマトリクスは、第
一に、非水系での不均一接触反応または固体相合成に該
当する。この場合、交換作用を惹起する官能基または反
応成分は、使用目的に応じて任意に選択することができ
る。
表面グラフト化の実施方法は、本発明の本来の対象で
はない。これに関する詳細は、３件の先行出願に記載さ
れており、これについては、開示の一部に明らかであ
る： 1.欧州/PCT出願、公開番号WO91/03310号；整理番号EPA
90913 482.7 （発明の名称“塩素化によるグラフト化（Pfropfung n
ach Chlorierung）”） 2.欧州/PCT出願、公開番号WO91/03506号； （発明の名称“テトラを用いたグラフト化（Pfropfung
mit Tetra）”） 3.ドイツ連邦共和国特許明細書第P4107171.9号 （発明の名称“薄膜形成によるグラフト化（Pfropfung
nach Filmbildung）”） 最初に記載した２つの出願は、特定の窒素含有物質、
例えばポリアミド上でのグラフト化に関するものであ
り、これに対して、最後に記載した方法は、実際には、
特定の膜物質になんら制限を有しておらず、従って特に
有利である。第一の方法は、窒素原子含有の重合体で窒
素原子に接している水素原子が塩素原子によって代替さ
れることに基づいており、これによって、還元剤の作用
下に、窒素原子に基が形成され、このことが、適当な単
量体の存在下に窒素原子にグラフト化を生じる。第二の
方法は、同様に、還元剤の作用下に実施されるが、しか
し、この場合には、Ｎ含有重合体の塩素化は行われず、
代りにグラフト化の間に、四塩化炭素または特定の別の
有機ハロゲン化合物が添加され、この上で、未知のメカ
ニズムにより、同様にグラフト化が行われる。特別な手
段によって、この２つの方法の場合に、グラフト化が重
合体の塊状物中で十分に抑制される。第三の方法の場合
には、任意の重合体が使用可能であり、まず、例えばＮ
塩素化されたポリアミドの薄層が施され、この上で、グ
ラフト化が、別の方法の場合と同様に、還元剤の存在下
に行われる。支持重合体は、前記の条件下では、通常、
グラフト化の傾向を有していないので、こうして、最も
確実に、塊状物のグラフト化を回避し、純粋な表面グラ
フト化を達成することが可能である。
支持体の表面上での官能基もしくは配位子の直接の固
定化に比べて官能基もしくは配位子の位置としての表面
グラフト重合体層の決定的な利点は、これによって、交
換作用のための支持体の表面積を提供できるばかりでな
く、交換作用の条件下での支持体の内側表面積と、グラ
フトした重合体鎖の線膨張率との積として存在する容積
を提供できることにある。その結果、例えば吸着の場
合、最大の統計学的能力は、内側表面積上の目的物質の
単分子層の付加反応後に達成されるばかりでなく、もっ
と頻繁に達成される。
前記マトリクスのエポキシド基を介して支持マトリク
ス上へのイオン性重合体の塗布の米国特許第4639153号
明細書（Hou）に記載された方法とは異なり、本発明に
よる表面グラフト化は、十分に非架橋性のグラフト重合
体を保持することができるが、しかしまた、例えばモレ
キュラーシーブ効果が達成されなければならない場合に
は、多官能性共重合体による架橋も可能である。
この場合に、グラフトした重合体層の架橋は、公知技
術水準によるマトリクスに当てはまるように、マトリク
スの機械的強度の保証のため並びに支持体上での十分な
固定化のために必要であるので、架橋速度の選択の際に
完全な自由が存在する。この機械的強度は、専ら、支持
体の機械的強度によって定められ、この機械的強度は、
記載されたように、表面グラフト化の原理によっては妨
げられない。
グラフト化度は、グラフトした重合体層の特性決定の
ための測定技術的に直接得られる大きさであり、即ち、
支持体の質量に対しての乾燥状態での質量増大および支
持体の水力学的透過率に対する水力学的透過率の減少で
ある。このグラフト化度は、非多孔質強化材含有の支持
体、即ち、例えば、膜の場合のフリースまたは組織の場
合に、前記の非多孔質の含量を差し引いた支持体の質量
に関連付けられる。官能基の事後の導入がグラフト化に
続く場合には、グラフト化度の算出は、前記の基の導入
後の質量増大を基礎とされる。これとは異なり、事後に
導入された配位子または反応成分は、算出の際に顧慮さ
れない。
このグラフト化度は、活性中心、即ち、マトリクス上
に施すことができる官能基および／または配位子または
反応成分の量についての尺度であるので、本発明による
マトリクスの本質的な判定基準である。しかしながら、
原則的には、できるだけ高いグラフト化度を得ようとす
るものではないので、有利なグラフト化法によれば、必
要以上に高いグラフト化度を達成するというような問題
が生じることはない。この場合、高過ぎるグラフト化度
は、一般に、水力学的透過率のあまりに著しい減少を伴
うばかりでなく、制限されていない特性値並びに運搬制
限された特性値の減少を伴っている。
マトリクスの特定の性質の達成のために必要なグラフ
ト化度は、どの程度まで、使用されたグラフト化法によ
って、専ら表面グラフト化による要求が満たされるのか
に依存している。本発明による有利なグラフト化法につ
いて言えば、このことは、“薄膜形成によるグラフト化
（Pfropfung nach Filmbildung）”の際に極めて広範
に当てはまる。前記方法または前記の芳香に同様の作用
を有する方法の使用の際に、グラフト化度は、本発明に
よれば、0.5〜25％、好ましくは１〜10％である。この
２つの別の、主としてポリアミドおよび使用された支持
重合体で使用されたグラフト化法の場合に、必要とされ
るグラフト化度は、僅かな規模でさえも、支持体の塊中
のグラフト化を伴っているので、若干高くなっている。
前記方法について、本発明による範囲は、５〜75％、好
ましくは10〜50％の間である。
グラフト化度がグラフト重合体の鎖密度および鎖長か
らなる生成物を表すので、水力学的透過率の減少から、
グラフト重合体層の厚さに関する結論を導き出される。
即ち、同一のグラフト化度および同一の溶媒和の場合に
は、重合体が短鎖状であるのか、長鎖状であるのかに応
じて、透過率の減少幅が変動することがある。短鎖状の
重合体は、透過率の減少が少ないのに対して、高い鎖密
度の場合には、重合体鎖の間で、高分子量の成分が侵入
するには小さすぎる空間が残ることになり、この結果、
制限されていない低い特性値が生じるのである。グラフ
ト重合体層の長大な鎖長を有するマトリクスの使用の場
合には、確かに透過率の減少は、相応する粗大孔状の支
持体の使用によって限界で維持することができるが、し
かし、前記の場合には、前記の層の中への殊に高分子量
の成分の物質運搬は制限されることがある。前記の拡散
制限の結果は、運搬制限された特性値の減少である。
高分子量の成分または低分子量の成分に関するグラフ
ト重合体層への要求における他の差異は、重合体鎖の架
橋および会合に関連するものであり、この場合、重合体
の会合は、例えばＨ原子または疎水性の交換作用により
架橋と同様の効果を有する。２つの場合には、重合体の
膨潤率は低下し、存在していたグラフト化度の場合の層
厚が減少し、重合体鎖の間の“目”が狭くなる。マトリ
クスとの交換作用を有している成分が僅かであれば、高
いグラフト化度および高いグラフト化度によって達成さ
れた、制限されていない特性値が高いにもかかわらず、
透過率の減少を少なくするために、架橋によってかまた
は会合傾向のある基の使用量が増大することがある。
以下にグラフト重合体層の容積が、本発明によるマト
リクスの特性決定に採用される場合には、この場合、事
実には相応しない仮定が必要とされる。この場合に、支
持体が、グラフト化の際に同心円状に狭められる円筒状
の孔を有するモデルから出発される。この場合、事実か
らの相違は、孔の形状寸法にだけ当てはまるものではな
い。グラフト重合体層は、特に、架橋していない場合に
は、モデルの場合には顧慮されない一定の貫流可能性さ
え有していることも推測される。明らかな理由から、前
記観察方法は、それでもやはり好ましいものと思われ
る。
上記のモデルにハーゲン・ポアズイユの法則を使用す
る場合、グラフト化していない支持体とグラフトしたマ
トリクスとの割合は、水力学的透過率の割合の四乗根か
ら判明する。重合体容積とグラフトしていない支持体の
孔容積との割合は、次の通りである： Vp/Vt＝１−（Pm/Pt）1/2 Vp＝グラフト重合体層の容積 Vt＝支持体の孔容積 Pm＝マトリクスの水力学的透過率 Pt＝支持体の水力学的透過率 本発明によるマトリクスの水力学的透過率は、使用条
件に応じて、極めて広い範囲で選択することができる。
この本発明によるマトリクスの水力学的透過率は、使用
された支持体の水力学的透過率を僅かに、即ち、約５％
だけ下廻っていてよく、あるいはまた、支持体の透過率
の約千分の一だけであってもよい。このことから、架橋
重合体の容積についての上記の関係によれば、範囲は、
使用された支持体の孔容積に対して2.5〜97％の間であ
ることが判明する。特に有利な範囲は、20〜90％の間で
ある。
膨潤した重合体の容積は、架橋が少なければ、それだ
け一層強力に、液相の種類に依存している。従って、イ
オン交換体を基礎とする本発明による吸着剤の場合に
は、電解水溶液についての水力学的透過率は、電解質濃
度の上昇とともに著しく上昇し、このことは、グラフト
重合体相の減少した膨潤に帰因するものである。膨潤し
た重合体の容積についての記載された値は、マトリクス
の使用のために予定された液相との結合に当てはまる。
透過率の減少への膨潤の影響は、有利な本発明による
製造方法により、重合体の溶媒和可能性を生じる官能基
がグラフト後に初めて重合体中に導入される場合に特に
明白である。前記の場合、官能基の導入前の透過率の減
少は、極めて低いものである。官能基の導入前後の水力
学的透過率から、前記の関係の使用下に、液相中のグラ
フト重合体相の膨潤率に接近して定めることができ、こ
の場合、膨潤率とは、膨潤した状態での容積と膨潤して
いない容積との割合のことである。グラフト重合体の膨
潤率は、本発明によれば、1.5〜500であり、この場合、
10〜100の範囲が特に有利である。
グラフト重合体の容積は、液相との接触における膨潤率
によって影響を及ぼされるばかりでなく、特定の場合に
は、成分との交換作用によっても影響を及ぼされる。従
って、完全に解明されていないメカニズムにより、１つ
の架橋していないグラフト重合体層を有するイオン交換
体を基礎とする本発明による吸着剤の場合には、選択さ
れたグラフト条件に依存して、水力学的透過率は、蛋白
質を用いた負荷後に、増大並びに減少することができ
る。本発明の１つの実施態様の場合には、吸着剤を生じ
る経験的に測定されたグラフト条件が使用され、この吸
着剤の水力学的透過率は吸着剤を用いた負荷の際に、こ
の吸着剤の負荷によって、“組込まれた自己調整効果”
が達成できるので、減少する。前記の透過率の減少の範
囲は、負荷されていない状態での透過率の５〜60％の間
であり、この場合、10〜40％の間の範囲は、特に有利で
ある。
前記の効果は、この効果が目的物質の意図すべき先鋭
な破断への決定的な貢献に成果を収めるがゆえに有利で
ある。目的物質の先鋭でない破断、即ち、統計学的結合
能力の消耗の前に吸着の進行中に目的物質の濃度が徐々
に上昇するのは、この場合、低い動的結合能力と同等の
意味を有するものである。この場合、背景にあるのは、
支持体の完成並びに次の工程の場合での工業的条件下で
製造パラメータの正確な制御の場合にも、完全に均一な
結合能力および透過率を有する吸着剤を得ることは不可
能だということである。その上更に、前平面積に亘って
完全に均一な圧力差を有する吸着装置の運転のために工
業的モデュールを得ることも不可能である。しかしなが
ら、全ての３つの記載された前提条件は、マトリクスの
動的能力を完全に利用可能にするために記載されていな
ければならない。記載された自己調整効果は、マトリク
スの局部的に既に強力に負荷された部分が、それによっ
て目的蛋白質の残基および局部的な破断が後送りされる
のに比べて、全部の濾過効率にほとんど貢献しないこと
にある。
負荷の際の吸着装置の貫流還元の規模は、支持体の出
発多孔性が微細であれば、それだけ一層大きなものであ
る。このことを、本発明のもう１つの実施態様では、多
孔性の勾配を有する支持体が使用されることによって利
用し、この場合、吸着による負荷は、微細孔状の領域が
最終的に貫流される方法で行われる。発泡した支持体の
場合には、この種の構造は、発泡条件の選択によって得
ることができ、この場合、孔構造と前記条件との間の関
係は、当業者には公知である。微孔質の膜が支持体とし
て使用される場合には、非対称膜が使用可能であり、こ
の場合には攻撃条件の選択によって、膜厚に亘る孔径の
勾配が生じる。非対称支持体の代りに、殊に、支持体と
しての微孔質の膜の使用の際に、少ない貫流の減少を伴
わないかまたは伴うマトリクスを、負荷の際に、この高
い貫流の減少と組合わせることも不可能であり、この場
合、高い貫流の減少を伴うマトリクスが貫流される。
この種の非対称マトリクスまたは記載された組合せの
使用によって、少ない貫流の減少を伴わないかもしくは
伴う負荷の大部分を実施することおよびそれでもやはり
記載された自己調整効果を利用することが可能である。
本発明による非対称の吸着剤の負荷の場合の貫流の減少
は、30〜95％、好ましくは50〜90％になることができ
る。同じ領域は、低い貫流の減少の吸着剤との組合せの
ために予定されている微孔質の膜を基礎とする左右対称
の本発明による吸着剤に当てはまる。この利点は、還流
の減少が連続的に行われるのではなくて、吸着剤の前面
が高い貫流の減少の領域に達すると直ちに、負荷の終了
に向かって飛躍的に行われ、その結果、高い水力学的透
過性を用いた負荷の大部分を行うことができることにあ
る。また、前記の飛躍的な減少は、吸着剤の有利な破断
のための証拠として評価することができ、例えば自動化
された系中で負荷の中断のための信号として使用するこ
とができる。
マトリクスの製造 グラフト化のために、モノエチレン系不飽和単量体を
使用することができ、場合によっては、グラフト重合体
層の少ない架橋を生じるために多重不飽和単量体を添加
しながら使用することができる。モノエチレン系不飽和
単量体は、グラフト重合体相の溶媒和のための官能基お
よび交換作用の惹起のための官能基および／または配位
子を既に最初から、即ち、グラフトの前から含有してい
るかまたは該モノエチレン系不飽和単量体は、前記の基
および／または配位子を、１つまたはそれ以上の化学反
応で事後に導入できるようにする反応性の基を含有す
る。
最後に記載された方法は、本発明の有利な実施態様の
ことであり、この場合、反応基を含有する単量体として
は、グリシジルメタクリレート、グリシジルアクリレー
トおよびメチルアクリルアミドグリコレートメチルエー
テル（MAGME）が使用可能であり、マトリクスの使用が
極端なpH値の影響を含む場合には、グリシジルメタクリ
レートが特に有利である。吸着剤の場合には、確かに吸
着自体の場合にではなく、しかしながらしばしば、精製
または再生の場合に、このことはより頻繁に当てはま
る。また、酸塩基触媒の場合には、使用の際にも当ては
まる。これとは異なり、耐加水分解安定性はあまり重要
でなく、むしろ少ない疎水性が使用のための決め手であ
る場合には、２つの別の単量体が有利である。２つのグ
リシジルエステルの反応基は、一方でMAGMEが、アミン
との反応の際に既に室温で滞りなく相応するアミドを生
じる活性化したエステル結合を有するエポキシド基であ
り、更に、酸接触反応した架橋を可能にする同様に不安
定なメトキシ基である。
ポリグリシジルメタクリレートは単独重合体として水
不溶性であり、その結果、反応は、支持体上のグリシジ
ルメタクリレートのグラフト化後に水性反応媒体中の官
能基および／または配位子または反応成分の導入のため
に、不均一な反応として、一方で、相対的に緩徐に、他
方で、外から中へ進行して行われる。第一に、異なる
基、配位子または反応成分の統計学的分布が意図される
場合には常に後者は望ましくない。従って、本発明の特
定の実施態様の場合には、前記の欠点を有していない見
かけの均一反応の達成のために、それも官能基の導入の
ための陰イオン性試薬の場合に、相転移接触反応が使用
されるかまたはポリグリシジルメタクリレートのための
溶剤は、反応媒体として使用される。
全ての単量体単位に同一の官能基を備えさせなければ
ならず、そのために必要な試薬が不均一な反応の際にも
十分に迅速に反応する場合には、前記の手段を用いずに
作業される。このことは、強塩基性イオン交換体のため
のトリメチルアミンを用いた四級化または弱塩基性イオ
ン交換体のためのジエチルアミンとの反応の際の事例で
ある。本発明の前記実施態様によれば、即ち、ポリグリ
シジルメタクリレートのための溶剤ではない水性反応媒
体の使用の際に、グラフト重合体と次のアミンとの定量
的反応は可能であり、この場合、ほぼ100％の変換率の
ための典型的な反応条件は、括弧の中に記載されてい
る：トリメチルアミン（トリメチルアミンヒドロクロリ
ド20％、pH＝11、20分間、室温）、エチルジメチルアミ
ン（20％、硫酸でpH＝11にした、15分間、50℃）、ジエ
チルメチルアミン（20％、硫酸でpH＝11にした、30分
間、50℃）、1,4−ジアザビシクロ（2,2,2）オクタン
（1Nの硫酸中のDABCO20％、15分間、95℃）、ジエチル
アミン（水10％の添加、30分間、50℃）、エチレンジア
ミン（水10％の添加、15分間、80℃）、ジエチレントリ
アミンおよびトリエチレンテトラアミン（２つともエチ
レンジアミンと同様）、イミダゾール（1Nの硫酸中20
％、60分間、95℃）。
本発明の実施態様の場合には、相間移動接触反応、こ
の場合、テトラブチルアンモニウムビスルフェート（TB
ABS）が相間移動触媒として有利であり、水性反応媒体
からの次の基の導入に使用される（括弧の中には、定量
的変換率のための典型的な条件が記載されている）：ス
ルホン酸基（亜硫酸ナトリウム 20％、TBABS ５％、p
H8、60分間、95℃）、メルカプト基（亜硫酸ナトリウム
10％、TBABS ５％、pH＝９、60分間、60℃）、イミ
ドジ酢酸基（Na−イミドジアセテート 40％、TBABS
５％、pH＝11、15分間、95℃）、Ｎ−メチルアミン酢酸
基（サルコシンのNa塩 40％ TBABS ５％、pH＝11、1
0分間、95℃）。
本発明のもう１つの実施態様の場合には、グラフトし
たグリシジルメタクリレートの誘導が、重合体のための
溶剤または少なくとも１つの強力な膨潤剤である反応媒
体中で行われる。前記方法は、不完全な反応だけが意図
される場合には、有利であるが、しかしながら、統計学
的分布で行われなければならない。こうして、ピリジン
（1Nの硫酸中50％、50％）を用いた四級化は、60分間で
定量的に行われ、一方で、20〜40分間の範囲内での反応
時間の減少の場合には、定義された部分反応を達成する
ことができる。前記の反応は、本発明の実施態様には有
利であり、これは、まず、配位子または酵素のイオン結
合、引続き、化学結合のための第四級アミノ基とエポキ
シド基との組合せに基づいている。この場合、ピリジニ
ウム基中のエポキシド基15〜95％、好ましくは30〜90％
が旋回される。
原理的には、別の第三級アミンで実施してもよい前記
の反応は、本発明の実施態様の場合には、本発明による
マトリクスの製造のための中間生成物を製出し、その有
効性は、結合した蛋白質、例えば酵素または蛋白質Ａの
ような免疫活性蛋白質の交換作用に基づいている。前記
中間生成物への蛋白質の結合は、まず、蛋白質の等電点
を上廻るpH値で、該蛋白質の結合が惹起される方法で行
われる。この場合、蛋白質の即時的溶離が、例えば1Mの
KCl溶液を用いて、実際に完全であることが確認され
る。しかしながら、蛋白質の溶離可能な含量は、既に数
分後に顕著に減少し、このことは、残りのエポキシド基
を介する緩徐な化学結合に帰因するものであり、負荷が
pH＝９で実施された場合には、例えば１時間の時間の後
に、実際に全蛋白質は化学結合している。７〜９の間の
pH値の場合には、前記の時間は、３〜４時間に延長する
こともできる。
本発明のもう１つの実施態様は、触媒として過塩素酸
を用いたポリグリシジルメタクリレートのための溶剤中
のエポキシド基の部分加水分解に関するものである。過
塩素酸は、別の鉱酸、例えば硫酸、硝酸およびエポキシ
ド基の塩化水素が、著しい含量で結合されるがゆえに有
利である。定量的な加水分解は、過塩素酸に対して0.05
Nである、水５％を含有するジオキサンが使用される場
合には、40℃で30分間で行われる。部分的な加水分解
は、上記の反応の後の残りのエポキシド基の次の反応の
際に統計学的分布で官能基の減少された密度を保持する
目的で実施される。好ましくは反応時間に亘って制御さ
れる加水分解の範囲は、エポキシド基10〜80％であり、
この場合、20〜50％の範囲が、一般に有利である。
こうして部分的加水分解された生成物は、例えば、既
に記載された方法により、残りのエポキシド基でスルホ
ン化することができ、引続き、ヒドロキシル基で公知方
法により、着色剤配位子を固定化することができる。生
じるマトリクスは、既に実施したように、着色剤配位子
が単独で存在しているとしても、より強力なマイナスの
電荷を有する。
本発明の１つの別の実施態様の場合には、官能基もし
くは配位子の密度は、グラフトの際に、最初からグリシ
ジルメタクリレートおよび、官能基もしくは配位子への
誘導の際に反応しない別の単量体との混合物が使用され
ることによって減少される。この場合、なるほど、当該
の単量体の共重合パラメータに応じて、単量体の分布が
統計学的に行われないという危険があるが、主としてグ
リシジルメタクリレートまたは別の単量体を有する有利
な鎖領域が生じる。記載された実施態様の場合には、ヒ
ドロキシエチルメチルアクリレートおよびジヒドロキシ
プロピルメタクリレートが、共重合体として有利であ
り、これらの場合には、前記の効果が支障なく現われ
る。（単量体混合物中ではなく）グラフト重合体層中の
前記コモノマーの含量は、５〜50モル％、好ましくは10
〜30モル％である。
本発明によるマトリクスの製造の際の中間生成物とし
ては、他の官能基または配位子の導入をアミド結合を介
する結合によって可能にするグラフト重合体層中の多数
の第一級アミノ基が好ましい。アンモニアとの反応は、
この場合に、架橋しながら第二級および第三級アミノ基
への制御不可能な多重反応が起こるので、前記中間生成
物に適当ではない。本発明の実施態様の場合には、第一
級アミノ基の導入のために、エチレンジアミンとの既に
記載された反応が採用され、この場合、前記の場合にエ
チレンジアミンの過剰量の使用によって、多重反応を十
分に回避することができる。しかしながら、前記の場合
には、第二級アミノ基が同時に導入され、これは、後
に、即ち、アミン結合への第一級アミノ基の変換後に、
この第二級アミノ基の陽イオン性の特性を保持してい
る。
該マトリクスが、そのイオン性の結合能力に基づいて
妨げることができるマトリクスの陽イオン性の特性は、
回避されなければならない場合には、本発明の１つの別
の実施態様に記載により、最初に、ヘキサメチレンテト
ラミン（ウロトロピン）を用いたエポキシド基の四級化
が実施され、前記生成物を鉱酸で加水分解的に分解し、
この場合、単一の第一級アミノ基が得られる。この反応
は、グラフトしたマトリックスを、氷酢酸中のウロトロ
ピン40％の溶液と、50℃で90分間反応させる場合に定量
的である。反応時間の短縮は、部分反応を生じ、この場
合、基の統計学的分布が達成される。部分反応後に、第
四級ウロトロピン付加物の第一級生成物の加水分解は、
過塩素酸を用いて実施することができる。統計学的に分
布したアミノ基は、アミド結合を介する官能基または配
位子の既に記載した結合以外に、グルタールジアルデヒ
ドの使用および最初に生じるシッフ塩基をより安定なア
ミンへ変えるための硼素水素化ナトリウムを用いた次の
還元の使用下に、例えば酵素のような蛋白質の慣用の結
合にも適する。
多工程の反応に基づく、本発明のもう１つの実施態様
は、相応するヒドロキサム酸へのイミノジ酢酸配位子の
変換である。この場合、まず、既に記載されたように、
イミノジ酢酸との反応が実施され、この生成物が、鉱酸
を用いた処理によって、Ｈ型に変換され、これから、カ
ルボニルジイミダゾール（ジメチルホルムアミド中10％
の溶液）との30分間の反応によって、イミダゾリドが得
られる。前記イミダゾリドは、ヒドロキシルアミンヒド
ロクロリド（ジメチルホルムアミド中10％）を用いて、
同様に室温で30分後に、キレート形成剤として、殊に三
価鉄のために使用可能である相応するヒドロキサム酸を
生じる。前記の反応の結果の中間生成物、イミダゾリド
は、その高い反応性に基づいて、アミノ基を介する別の
官能基、配位子または反応成分の結合にも適している。
本発明によるマトリクスの使用 スルホン酸基を有する本発明によるマトリクスは、殊
に蛋白質からのイオン交換による吸着による物質分離に
使用することができ並びに酸の形で不均一な酸接触反応
にも使用することができる。この種の触媒が適する典型
的な接触反応的反応は、加水分解的反応、例えばエステ
ルの鹸化またはカルボン酸を用いたアルコールのエステ
ル化である。
第四級アンモニウム基を有するマトリクスの場合、グ
リシジルメタクリレートでグラフトしたマトリクスとト
リメチルアミンとの反応によって得られたものは、極め
て高い熱安定性を示すので有利である。前記マトリクス
は、同様にイオン交換体として並びに塩基性触媒として
使用可能である。
例えば、イミノジアセテート配位子およびサクロシン
配位子のようなキレート配位子を有するマトリクスは、
例えば銅のような重金属を用いた負荷後に、蛋白質の吸
着性分離のために、IMACによって使用することができ、
ヒドロキサム酸に変換されたイミノジアセテート配位子
を有するマトリクスは、同様にではあるが、しかしなが
ら、この場合、好ましくは、三価鉄を用いた負荷後に使
用することができる。記載されたキレート形成剤は、希
薄な溶液から重金属を分離および積層するのに使用され
る。例えば、グリシジルメタクリレートでグラフトした
マトリクスと、エチレンジアミン、ジエチレントリアミ
ン、トリエチレンテトラミンおよびイミダゾールとの反
応生成物のようなアミン配位子を有するマトリクスは、
アミン錯体を形成する、例えば銅のような重金属の分離
および積層するのに使用される。
本発明は、以下に、図面につき実施例により更に記載
される； 即ち： 第１図は、種々の名目上の孔径の微孔質硝酸セルロース
膜の静的結合能力および水力学的透過率との関係を示
し、 第２図は、パン焼き用イーストからの膜結合したインベ
ルターゼによる蔗糖の転化を示す。
実施例 例 １ 公知技術水準による吸着と、例４による本発明による吸
着剤との比較 比較のために、次の市販のユニットを採用し、これ
は、例外なく陽イオン交換体であり、蛋白質分離のため
に提供されている： ａ）Millipore Mensep 1000 Cat.No.CICM 10 Ｈ 01 充填材 No.P15850 1.2μｍ 再生されたセルロース イオン交換体配位子カルボキシメチル ｂ）FMC ACTIDISC Carboxymethyl （CM） Cat.No.80131 ロット No.122289 CM ｃ）CUNO Zetaprep SP Cat.No.7503301 SP 充填材 No.VPSP 9102B4 グラフトアクリル酸重合体を有するセルロース イオン交換体配位子 −Ｏ−CH2−CH2−CH2−SO3 比較されたマトリックスは、（ケーシングを有する）
組込まれた状態での緩衝剤について、それぞれのケーシ
ングなしに１バールで次の寸法および重量もしくは貫流
値を有する： 比較は、0.01Mのｋ−燐酸塩緩衝液pH＝7.0中のチトク
ロム C1mg/mlの溶液を用いた負荷によって行われ、こ
の場合、破断曲線は、後接続されたUV貫流キュベットお
よび記録装置によって記録された。静的結合能力をチト
クロム Ｃの全ての結合された量から、ポンプ輸送され
た溶液が再度出発濃度に達し、マトリクスの乾燥物質に
関連付けられると直ちに定められた。動的結合能力とし
ては、ポンプ輸送された溶液の濃度が出発濃度の10％に
増大した場合にその時点に結び付けられているようなチ
トクロム Ｃの量が記載されている。また、線状の負荷
速度 ｖ、即ち、単位時間当たりに促進された容量を、
マトリクスの平面積によって割って測定されたものが記
載されている。
容量を基礎とする性質の比較を実現し、同一の厚さで
のマトリクスの種々の水力学的透過率を具体的にするた
めに、測定値を、マトリクスの1cm3の立方体に換算し
た。
前記実施例は、本発明によるマトリクスが水力学的透
過率に関連して、公知技術水準による物質を遥かに上廻
っており、極端に高い動的能力と結び付くものが更に一
層重要であることが明らかである。この場合、本発明に
よるマトリクスが同一物質の下で間隔をとって最も少な
い厚さを有し、増大する層厚を有する静的能力に対する
動的能力の相対値が増大することだけができることも顧
慮すべきである。
例 ２ ナイロン６の膜上のグリシジルメタクリレートのグラフ
ト化 グラフト化を、PCT/EP90/01498号明細書の例８（発明
の名称“塩素化によるグラフト化（Pfropfung nach C
hlorierung）”）と同様に実施したが、この場合、名目
上の孔径0.65μｍの膜帯状物を使用したのが前記実施例
と異なる（帯状物の幅 40cm）。
CAT溶液：硫酸でpH＝6.3に調節されたクロルアミンT2
％の溶液。
単量体乳濁液：グリシジルメタクリレート6kgを、乳
化剤120g（Arlatone Ｇ、ICI）と混合し、0.1MのＮ−
燐酸塩緩衝液113.8kgで５分間、羽根型撹拌機で乳化さ
せた。
CAT溶液および単量体乳濁液を、処理槽中で膜帯状物
のための案内ロールで充填し、この場合、単量体槽は、
大気に対して密閉され、窒素で強力に送り込まれた。CA
T槽と単量体層との間には２つの他の槽が存在し、この
場合、第一の槽は、処理の間に1001/時間で交換されたR
O水で充填されており、第二の槽は、燐酸塩緩衝液でpH
＝８にされている。単量体槽の後には、RO水を用いたも
う１つの洗浄槽、引続き巻き付けが続いた。乾燥は、別
個の工程で70℃の乾燥ドラムで行われた。
単量体乳濁液を、Na−亜二チオン酸塩３％と水酸化ナ
トリウム３％との溶液の供給によって、−310mVの酸化
還元電位にし、これを、グラフト化の間に電位差滴定法
により測定し、３％の亜二チオン酸塩溶液の後供給によ
って一定に維持した。CAT浴中での滞留時間は、２分間
であり、単量体浴中での滞留時間（グラフト化時間）を
帯状物速度により13分間に調節した。
得られた膜のグラフト化率（グラフト化の際の質量増
大）は、23％であった。膜の水力学的透過率は、46cm/
分バールのグラフト化の際に42cm/分バールに減少し
た。
例 ３ 水和セルロース膜上でのグリシジルメタクリレートと、
ヒドロキシメチルメタクリレートとの共グラフト化（ド
イツ連邦共和国特許明細書第P4107171.9号、発明の名称
“薄膜形成によるグラフト化（Pfropfung nach Filmb
ildung）”の記載による方法）。
Ｎ−クロル−ナイロン ６の製造：（微孔質の膜の形
の）ナイロン ６ 100mgを、モレキュラーシーブで乾
燥させた塩化メチレン5gおよび蟻酸0.05gを室温で装入
し、ｔ−ブチル次亜塩素酸塩1gを添加した。室温で2.5
時間後にナイロン膜が溶解し、この溶液を塩化メチレン
でＮ−クロルナイロン0.1％に希釈した。
型名称 SM 11642（ザルトリウム社、ゲッチンゲン
在（Sartorius AG Goettingen））および名目上の孔
径５μｍの市販の水和セルロース膜を、Ｎ−クロルナイ
ロン ６の0.1％の溶液で、浸漬によって含浸し、ま
ず、室温で、引続き、80℃で10分間乾燥した。
Ｎ−クロルナイロンで被覆した膜を、５分間、次の組
成のグラフト浴中でグラフト化し：ヒドロキシエチルメ
チルアクリレート２％、アルラトン−Ｇ（Arlatone−
Ｇ）0.3％中のグリシジルメタクリレート５％、燐酸塩
緩衝液pH＝7.5中のNa−亜二チオン酸塩0.02％、試薬の
添加後に新たにpH＝7.5に調節した。グラフト化した膜
をRO水で洗浄し、かつ80℃で乾燥した。グラフト率は、
7.4％であった。
例 ４ 強酸性イオン交換体 例３により得られたグラフトした支持体を、95℃で60
分間、第二燐酸ナトリウム水和物２％およびテトラブチ
アンモニウム重硫酸塩５％の含量を有する亜硫酸ナトリ
ウムの20％の溶液と反応させ、RO水で10分間洗浄し、0.
3NのHClで洗浄し、２回、NaCl0.1％で洗浄し、かつ80℃
で乾燥した。
交換体の静的結合能力および動的結合能力は、既に例
１に記載されている。
チトクロム Ｃを用いた負荷は、マトリクスの水力学
的透過率を235cm/分バール〜140cm/分バールへ減少し
た。再生後に、再度出発透過率が達成され、このことか
ら、透過率の減少は、粒による孔の閉塞ではなくて、蛋
白質負荷に帰因していたことが明らかである。
例 ５ 弱酸性のイオン交換体としておよびIMACのためのキレー
トマトリクス 例２によるグラフトした支持体を、例４と同様にでは
あるが、しかしながら、Na亜硫酸塩の代りにイミノジ酢
酸のNa塩35％を用いてpH＝11で反応させた。
グラフト化していない膜の水力学的透過率は137であ
り、グラフト化した膜は127であり、イミノジアセテー
トと反応した膜は3cm/分バールであった。このことか
ら、明細書中に概説された評価によれば、架橋グリシジ
ルアクリレートを用いたマトリクスの孔の充填率3.7
％、イミノジ酢酸との反応後の膨潤した重合体を用いた
充填率85％、従って膨潤率23が生じる。
二価銅についてのマトリクスの結合能力は、150μm/c
m2であった。ナトリウム形、即ち、銅を用いた負荷の前
では、静的結合能力は、pH＝７で、チトクロムについて
は440μg/cm2であり、血清アルブミンについては結合力
が確認されなかった。これとは異なり銅を用いた負荷後
に、それ以外には同一の条件下でチトクロム Ｃについ
ては260μg/cm2血清アルブミンについては146μg/cm2で
あった。
前記の測定値から、Na形でのマトリクスは、等電点に
相応して確かにチトクロム Ｃは結合できるが、アルブ
ミンは結合できない弱酸性イオン交換体として使用でき
ることが判明する。これとは異なり銅の形の場合、アル
ブミンは、IMAC原理により結合され、この場合、前記メ
ガニズムによれば、結合能力は、イオン交換体の場合よ
りも一般に低いものである。
例 ６ 陽イオン基およびエポキシド基含有のマトリクス 例２により得られた膜試験体を、50℃で、５〜60分間
の種々の反応時間で、ピリジンと氷酢酸との当モル量の
混合物中で反応させた。希薄な酢酸での洗浄後に、マト
リクスを、まず、RO水で洗浄し、引続き、0.3NのHClで
洗浄し、RO水およびアセトンで洗浄し、かつ乾燥した。
四級化しながらピリジンとの変換率を、それぞれの試験
体について、物質添加から測定した。
個々の試験体については、血清アルブミンについての
動的結合能力をpH＝７で測定し並びに結合した蛋白質の
溶離可能性を即時的溶離の場合に、1MのKClを用いて測
定した。同時の試験の場合に、同じ方法で負荷したが、
しかしながら、溶離は、湿潤状態での１時間の滞留時間
後に初めて室温で実施した。
KClを用いた完全な四級化の際に溶離不可能な含量
は、大部分、１％のトリトン Ｘ 100溶液で除去可能
であり、ほとんど前記の量で、部分四級化された試験体
の場合、更にトリトンで除去することもできた。しかし
ながら、この基は、確かに500〜700μg/cm2が、エポキ
シド基に化学結合されていた。水不溶性重合体の表面積
だけが結合のために提供されているグラフトグリシジル
メタクリレートの部分四級化なしに、試験体の化学結合
は、アルブミン溶液を用いた数時間恒温保持の場合に、
約80μg/cm2だけであった。
例 ７ 化学結合した酵素を有する触媒 35％の四級化率を有する例６によるマトリクスによっ
て、インベルターゼ10mg/mlの溶液を、0.05MのNa−炭酸
塩緩衝液pH＝9.5中の酵母から濾過した。１時間後に、
酵素の化学的に結合していない含量を、1MのKClを用い
た溶離によって除去した。
このマトリクスを、pH＝4.5の蔗糖の0.25Mの溶液と一
緒に流速を上昇して貫流させ、形成されたグルコース量
をジニトロサリチル酸塩法により測定した。160秒のマ
トリクス中の滞留時間に相応する0.03cm/分の線状流速
になるまで、100％の転化、即ちグルコースおよびフル
クトース中での分解を確認した。流速が増大した場合、
確かに、転化率は減少したが、しかしながら、単位時間
当たりに形成されたグルコース量は増加した（図２を見
よ）。このことから、マトリクスの最大触媒活性は、16
6μモル／分cm2もしくは498μモル／分cm2の面積に対し
て、マトリクスの容積に対して判明した。
比較試験の場合、インベルターゼ結合は、部分的に四
級化されていないグラフトした支持体上で実施された。
前記の場合には、インベルターゼ活性は、辛うじて検出
可能であったが、しかし、最大触媒活性は、上記の値の
２％未満であった。
例 ８ イオン結合した酵素を有する触媒 試験を例７と同様に実施したが、しかしながら、マト
リクスをトリメチルアミンとの反応によって完全に四級
化した。最大触媒活性は、前記の場合には、550ミリモ
ル／時cm3であった。1MのKClを用いた溶離によって、活
性率は、約10％の基に減少し、インベルターゼを用いた
新たな負荷によって完全に再製造された。
前記実施例は、酵素のための支持体としての吸着剤の
使用によって、酵素触媒のための再生可能なマトリクス
を製造することができることを示し、このことは、酵素
の緩やかな活性化に基づき使用の間に重要である。例
９ 酸触媒 例２によるグラフトした支持体を、例４と同様にして
スルホン化し、N/10の硫酸用いて数回の洗浄によって、
Ｈ形に変換した。前記マトリクスによって、線状流速を
上昇して、80℃の50％の蔗糖溶液をポンプ輸送し、形成
されたグルコース量を定めた。最大触媒活性は、2.5cm/
分を上廻る流速の際に達成され、このことは、1.4秒の
マトリクス中の滞留時間に相応した。マトリクス容積に
対して、最大触媒活性は、85ミリモル／時cm3であっ
た。
例 10 アミンを基礎とする重金属吸着剤 例２によるグラフトした支持体を、30分間に亘って、
ジエチレントリアミンの90％の水溶液と、80℃で反応さ
せ、この場合、反応率は、100％であった。
このマトリクスを、3cm/分の洗浄流速の場合に、0.00
1Mの銅−II−硫酸塩溶液（pH＝4.5）で、透過中に出発
時の値の10％にCu濃度が上昇するまで負荷し、RO水で短
時間、後洗浄し、結合した銅を1NのHClで溶離した。溶
離の場合に、銅を“Spectroquant Cu"（Marck社）と定
め、このことから、0.549mg/cm3もしくは27.5mg/cm3の
動的結合能力が判明する。マトリクスの水力学的透過率
は、銅を用いた負荷の場合に、約20％だけ減少し、溶離
後に再度出発時の値に上昇した。
Cuで負荷された形の場合、マトリクスは、IMACには不
適当であることが判明した。
例 11 短時間の滞留時間による吸着剤の特異性の向上 0.03Mの塩化ナトリウムの添加剤を有する0.05Mの酢酸
ナトリウム緩衝液pH＝5.9中の牛血清アルブミン1.6mg/m
lと牛−γグロブリン0.8mg/mlの溶液を、種々の線状流
速で、例４による強酸性イオン交換体の二倍の層を通過
させた。マトリクス内部の媒体の滞留時間ｔを、支持体
の本来の孔の容積を踏まえて、膨潤したグラフト重合体
層の容積を顧慮せずに評価した。結合した蛋白質を、1M
のKClで溶離し、限外濾過によって濃厚にし、かつ酢酸
セルロース膜上の薄膜電気泳動によって電気泳動的に分
離した。アミド黒を用いた着色後に、濃度計評価を行
い、この場合、アルブミン／グロブリン比を、マトリク
スを３時間同一の蛋白質溶液で恒温保持することによっ
て測定した。
また、液相の滞留時間による吸着剤の特異性に影響を
及ぼすことも可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヌスバウマー，ディートマー ドイツ連邦共和国 Ｄ―3400 ゲッチン ゲン イム ターレ １ (72)発明者 ヴァイス，アプドゥール ラツァーク ドイツ連邦共和国 Ｄ―3400 ゲッチン ゲン エリー ホイス クナップ シュ トラーセ ３ (72)発明者 ヴュン，エーベルハルト ドイツ連邦共和国 Ｄ―3400 ゲッチン ゲン オーベレ ヴィーゼン ６ (56)参考文献 特開 平１−158054（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−211242（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−310744（ＪＰ，Ａ) 国際公開91／3317（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) B01J 20/00 - 20/34

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】多孔質の非粒状および対流型透過性マトリ
    クスにおいて、 マトリクスが海綿体構造を有する支持体からなり、 該支持体は、内側表面および外側表面に限定されたグラ
    フト重合体層を有し、該グラフト重合体層は、溶媒和し
    た状態で、海綿体構造を有する支持体の孔容積の2.5〜9
    7％を占め、 液相による該マトリクスの溶媒和のための官能基および
    交換作用の惹起のための官能基および／または配位子ま
    たは反応成分を有し、この場合、海綿体構造を有する支
    持体は、グラフト可能なＮ−Ｈ結合を有する材料である
    か、グラフト可能なＮ−Ｈ結合を有する材料を内側表面
    および外側表面に有するか、または該支持体の内側表面
    および外側表面にＮ−塩素化されたポリアミドのグラフ
    ト可能な層を有することを特徴とする、多孔質の非粒状
    および対流型透過性マトリクス。
  2. 【請求項２】海綿体構造を有する支持体が、80〜98％の
    孔容量を有する連続気泡型の硬質気泡体であり、かつ0.
    5〜100mmの層厚を有する、請求項１に記載のマトリク
    ス。
  3. 【請求項３】連続気泡型の硬質気泡体がポリウレタンか
    らなる、請求項２に記載のマトリクス。
  4. 【請求項４】海綿体構造を有する支持体が、0.5〜15μ
    ｍ、有利に、0.45〜10μｍの平均孔径を有する微小多孔
    質重合体膜である、請求項１に記載のマトリクス。
  5. 【請求項５】請求項４に記載の海綿体構造を有する重合
    体膜が、酢酸セルロース、硝酸セルロース、水和セルロ
    ース、ポリ塩化ビニル、ポリフッ化ビニル、ポリフッ化
    ビニリデン、フッ化ビニリデンの共重合体、ポリテトラ
    フルオロエチレン、ポリエーテルスルホン、ポリスルホ
    ン、ポリスルホンアミド、ポリプロピレン、ポリアミド
    または塩化ビニルおよびアクリルニトリルからの共重合
    体からなり、この場合、水和セルロース、ポリフッ化ビ
    ニリデン、フッ化ビニリデンの共重合体、ポリスルホ
    ン、ポリエーテルスルホンおよびポリアミドが有利であ
    る、請求項４に記載のマトリクス。
  6. 【請求項６】グラフト重合体層が、アクリレート主鎖、
    メタクリレート主鎖またはアクリルアミド主鎖、有利に
    メタクリレート主鎖を有する、請求項１に記載のマトリ
    クス。
  7. 【請求項７】極性の液相（水相を含む）によるグラフト
    重合体層の溶媒和のためのグラフト重合体層の官能基
    が、ヒドロキシル基またはイオン性基であり、この場
    合、イオン性基がスルホン酸基、カルボキシル基または
    第四級アンモニウム基である、請求項１に記載のマトリ
    クス。
  8. 【請求項８】非極性の液相によるグラフト重合体層の溶
    媒和のためのグラフト重合体層の官能基が、炭素原子４
    〜18個を有するアルキル基または芳香族基である、請求
    項１に記載のマトリクス。
  9. 【請求項９】グラフト重合体層の官能基、配位子または
    反応成分が、イオン性の強酸性もしくは弱酸性の基また
    はイオン性の強塩基性もしくは弱塩基性の基であり、こ
    の場合、弱酸性の基は、有利にカルボキシル基であり、
    強酸性の基は、スルホン酸基であり、弱塩基性の基は、
    有利にアルキル置換されたアミノ基であり、強塩基性の
    基は、有利に第四級アンモニウム基である、請求項１に
    記載のマトリクス。
  10. 【請求項１０】蛋白質の選択的および可逆的結合のため
    のグラフト重合体層の配位子が、親和性配位子、炭素原
    子４〜８個を有するアルキル基、フェニル基、メルカプ
    ト基、フェニル硼酸塩配位子、着色剤配位子、チオエー
    テル基および／またはスルホン基の形で硫黄原子２〜４
    個を有するチオフィル配位子または結合した重金属を有
    するキレート形成剤である、請求項１に記載のマトリク
    ス。
  11. 【請求項１１】重金属の選択的および可逆的結合のため
    のグラフト重合体層の配位子が、キレート形成剤、有利
    にイミノジ酢酸基または第一級アミンもしくは第二級ア
    ミンの形での窒素原子２〜４個を有する基である、請求
    項１に記載のマトリクス。
  12. 【請求項１２】グラフト重合体層の反応成分が、還元可
    能な基または酸化可能な基である、請求項１に記載のマ
    トリクス。
  13. 【請求項１３】請求項１から12までのいずれか１項に記
    載の多孔質の非粒状および対流型透過性マトリクスを製
    造するための方法において、海綿体構造を有する支持体
    は、グラフト可能なＮ−Ｈ結合を有する材料であるか、
    グラフト可能なＮ−Ｈ結合を有する材料を内側表面およ
    び外側表面に有するかまたは該支持体の内側表面および
    外側表面にＮ−塩素化されたポリアミドのグラフト可能
    な層を有する材料を有しており、この支持体上で、エチ
    レン系不飽和単量体を用いて、液相による該重合体層の
    溶媒和のための官能基および交換作用の惹起のための官
    能基および／または配位子または反応成分を有する内側
    表面および外側表面上に限定された重合体層をグラフト
    させることを特徴とする、請求項１から12までのいずれ
    か１項に記載の多孔質の非粒状および対流型透過性マト
    リクスの製造法。
  14. 【請求項１４】単量体が反応性の基を有し、前記の反応
    性の基によって、溶媒和のための官能基および交換作用
    の惹起のための官能基および／または配位子または反応
    成分を事後に導入可能である、請求項13に記載の方法。
  15. 【請求項１５】単量体として、メタクリルアミドグリコ
    レートメチルエーテル、グリシジルアクリレートまたは
    グリシジルメタクリレート、有利にグリシジルメタクリ
    レートを使用する、請求項14に記載の方法。
  16. 【請求項１６】吸着による物質分離、不均一な触媒反応
    および固体相合成のための方法において、液相中に含有
    された成分を、請求項１から12までのいずれか１項に記
    載のマトリクスに接して、まず、吸着させ、次に、時間
    を遅らせて共有結合させることを特徴とする、吸着によ
    る物質分離、不均一な触媒反応および固体相合成の方
    法。
JP51164391A 1990-07-10 1991-07-10 多孔質の非粒状および対流型透過性マトリクス、その製造法および吸着による物質分離、不均一な触媒反応および固体相合成の方法 Expired - Fee Related JP3359632B2 (ja)

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