JP3440138B2 - 染色体異常について妊娠期間中にスクリーニングするための方法および装置 - Google Patents
染色体異常について妊娠期間中にスクリーニングするための方法および装置Info
- Publication number
- JP3440138B2 JP3440138B2 JP17086894A JP17086894A JP3440138B2 JP 3440138 B2 JP3440138 B2 JP 3440138B2 JP 17086894 A JP17086894 A JP 17086894A JP 17086894 A JP17086894 A JP 17086894A JP 3440138 B2 JP3440138 B2 JP 3440138B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- age
- pregnant
- pregnancy
- probability
- corrected
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 206010008805 Chromosomal abnormalities Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 title claims description 47
- 238000012216 screening Methods 0.000 title abstract description 14
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 8
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 claims description 21
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 claims description 21
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 208000006284 Trisomy 13 Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 3
- 208000037280 Trisomy Diseases 0.000 claims 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 abstract description 17
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 abstract description 7
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 abstract description 2
- 208000036830 Normal foetus Diseases 0.000 abstract 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 25
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 25
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 25
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 24
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 20
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 20
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 9
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 9
- 201000006360 Edwards syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000007159 Trisomy 18 Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 4
- 229950009829 prasterone sulfate Drugs 0.000 description 4
- 206010053884 trisomy 18 Diseases 0.000 description 4
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 3
- 108030001694 Pappalysin-1 Proteins 0.000 description 3
- 201000009928 Patau syndrome Diseases 0.000 description 3
- 102000005819 Pregnancy-Associated Plasma Protein-A Human genes 0.000 description 3
- 206010044686 Trisomy 13 Diseases 0.000 description 3
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 3
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 3
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 238000002669 amniocentesis Methods 0.000 description 2
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone sulfate Chemical compound C1[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 201000003738 orofaciodigital syndrome VIII Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016679 Monosomy X Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 206010002320 anencephaly Diseases 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000005315 distribution function Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 208000030454 monosomy Diseases 0.000 description 1
- 201000010193 neural tube defect Diseases 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- CBXWGGFGZDVPNV-UHFFFAOYSA-N so4-so4 Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O CBXWGGFGZDVPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035581 susceptibility to neural tube defects Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
- G01N33/743—Steroid hormones
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/689—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to pregnancy or the gonads
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/36—Gynecology or obstetrics
- G01N2800/368—Pregnancy complicated by disease or abnormalities of pregnancy, e.g. preeclampsia, preterm labour
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/38—Pediatrics
- G01N2800/385—Congenital anomalies
- G01N2800/387—Down syndrome; Trisomy 18; Trisomy 13
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、染色体異常について
妊娠期間中にスクリーニングするための方法、および前
記方法を実施するための装置に関する。詳細には、この
発明は、ダウン症候群について妊娠期間中にスクリーニ
ングするための方法および装置に関する。
妊娠期間中にスクリーニングするための方法、および前
記方法を実施するための装置に関する。詳細には、この
発明は、ダウン症候群について妊娠期間中にスクリーニ
ングするための方法および装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】胎児におけるダウン症候群およびその他
の染色体異常の危険率が、母親の年齢と共に増加するこ
とは既知であり、このことは、更なる調査についての妊
娠している女性の選択の根拠となることは認識されてい
る。例えば、ダウン症候群の場合における更なる調査
は、羊水穿刺による羊水のサンプリングを含み、その操
作自体母親への危険を伴い、流産の誘発がこの方法の認
識されている危害である。
の染色体異常の危険率が、母親の年齢と共に増加するこ
とは既知であり、このことは、更なる調査についての妊
娠している女性の選択の根拠となることは認識されてい
る。例えば、ダウン症候群の場合における更なる調査
は、羊水穿刺による羊水のサンプリングを含み、その操
作自体母親への危険を伴い、流産の誘発がこの方法の認
識されている危害である。
【０００３】妊婦の血清およびダウン症候群についての
別のマーカーは、この染色体異常についての妊娠期間中
のスクリーニングで広範に使用されており、これらのマ
ーカーの最も一般的なものは、アルファ−フェトプロテ
イン（ＡＦＰ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）
（それらの完全な分子もしくはそのベータ・サブユニッ
トのいずれか）および非複合型エストリオール（ＵＥ）
である。
別のマーカーは、この染色体異常についての妊娠期間中
のスクリーニングで広範に使用されており、これらのマ
ーカーの最も一般的なものは、アルファ−フェトプロテ
イン（ＡＦＰ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）
（それらの完全な分子もしくはそのベータ・サブユニッ
トのいずれか）および非複合型エストリオール（ＵＥ）
である。
【０００４】被験者に与える侵入的診断方法の危険率は
染色体異常の危険率より重大であると考えられているた
め、妊婦の血清のスクリーニングは、異常を伴う子供を
出産する危険率が最も高い女性のサブグループを選択す
ることを基本としている。危険率は、年齢関連危険率
（age related risk）に尤度比（likelihood ratio）を
掛けることにより計算される。尤度比は、個々の血清マ
ーカー濃度の値に応じて、異常な妊娠および異常ではな
い妊娠についてのマーカー分析の多変量Gaussian分布関
数の相対度数から計算される。
染色体異常の危険率より重大であると考えられているた
め、妊婦の血清のスクリーニングは、異常を伴う子供を
出産する危険率が最も高い女性のサブグループを選択す
ることを基本としている。危険率は、年齢関連危険率
（age related risk）に尤度比（likelihood ratio）を
掛けることにより計算される。尤度比は、個々の血清マ
ーカー濃度の値に応じて、異常な妊娠および異常ではな
い妊娠についてのマーカー分析の多変量Gaussian分布関
数の相対度数から計算される。
【０００５】種々の分析物の濃度は妊娠期間によって変
化するので、分析物濃度を標準化しなければならない。
これは、分析物の濃度を、正常妊娠をしている妊婦の特
定の妊娠期間に期待される中央値濃度で割ることにより
行われる。これは、中央値の倍数（the multiple of th
e median, MoM ）と呼ばれる。妊娠期間中のスクリーニ
ングの際に、２種以上のマーカーを都合良く一緒に使用
することができる。例えば、マーカーＡＦＰ、ｈＣＧお
よびＵＥを一緒に使用することができる。マーカー分析
物の組み合わせは、いずれか１つのマーカーのみの場
合、または一群のマーカーを連続的に使用する場合に得
られる情報よりも、かなり多くの情報を提供する。多変
量組み合わせから誘導される尤度比を使用することは、
妊婦が異常な子供を身ごもっている危険率に関連する情
報を得る有効な手段である。
化するので、分析物濃度を標準化しなければならない。
これは、分析物の濃度を、正常妊娠をしている妊婦の特
定の妊娠期間に期待される中央値濃度で割ることにより
行われる。これは、中央値の倍数（the multiple of th
e median, MoM ）と呼ばれる。妊娠期間中のスクリーニ
ングの際に、２種以上のマーカーを都合良く一緒に使用
することができる。例えば、マーカーＡＦＰ、ｈＣＧお
よびＵＥを一緒に使用することができる。マーカー分析
物の組み合わせは、いずれか１つのマーカーのみの場
合、または一群のマーカーを連続的に使用する場合に得
られる情報よりも、かなり多くの情報を提供する。多変
量組み合わせから誘導される尤度比を使用することは、
妊婦が異常な子供を身ごもっている危険率に関連する情
報を得る有効な手段である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従来、マーカー、例え
ば、ＡＦＰ、ｈＣＧおよびＵＥより得られる、女性が異
常な子供を身ごもっている危険率に関連する情報が、妊
婦の年齢と無関係であると一般的に想定されてきた。本
発明者らは、この仮定がＡＦＰおよびｈＣＧに関して正
しいものであり、且つ別の場合についてもそうであろう
と信じている。しかしながら、幾つかの場合で、特にＵ
Ｅに関しては、その仮定は正しいものではなく、危険率
に関連する情報は妊婦の年齢により影響を受ける。従っ
て、ＵＥのようなマーカーを使用するときには、得られ
たいかなる情報を処理するときも妊婦の年齢を考慮する
べきである。
ば、ＡＦＰ、ｈＣＧおよびＵＥより得られる、女性が異
常な子供を身ごもっている危険率に関連する情報が、妊
婦の年齢と無関係であると一般的に想定されてきた。本
発明者らは、この仮定がＡＦＰおよびｈＣＧに関して正
しいものであり、且つ別の場合についてもそうであろう
と信じている。しかしながら、幾つかの場合で、特にＵ
Ｅに関しては、その仮定は正しいものではなく、危険率
に関連する情報は妊婦の年齢により影響を受ける。従っ
て、ＵＥのようなマーカーを使用するときには、得られ
たいかなる情報を処理するときも妊婦の年齢を考慮する
べきである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】前記課題は、胎児におけ
る染色体異常の危険率を妊娠期間中に評価する方法であ
って、 （ａ）前記染色体異常を有する胎児を身ごもっている妊
娠患者の事前の危険率を計算し、 （ｂ）前記妊娠患者の血液を、非抱合型エストリオー
ル、その前駆体、その代謝物またはそれらの混合物の濃
度について測定し、 （ｃ）前記妊娠患者と同じ妊娠期間の正常妊娠女性の集
団において見られる中央値で割ることにより、前記濃度
の標準化された値を計算し、 （ｄ）前記標準化された値をその妊婦の年齢の集団につ
いて補正された正常な中央値で割ることにより、妊婦の
年齢の影響について前記標準化された値を補正し、 （ｅ）前記補正された値が、前記染色体異常を伴う妊娠
に見られる値のガウス分布の一部分である第１の確率を
計算し、 （ｆ）前記補正された標準化された値が、前記染色体異
常を伴う妊娠に見られる値のガウス分布の一部である第
２の確率を計算し、 （ｇ）前記第１の確率と第２の確率の比である尤度比を
計算し、 （ｈ）前記尤度比により前記事前の危険率を修正するこ
とを含んで成る評価方法 を用いて解決される。
る染色体異常の危険率を妊娠期間中に評価する方法であ
って、 （ａ）前記染色体異常を有する胎児を身ごもっている妊
娠患者の事前の危険率を計算し、 （ｂ）前記妊娠患者の血液を、非抱合型エストリオー
ル、その前駆体、その代謝物またはそれらの混合物の濃
度について測定し、 （ｃ）前記妊娠患者と同じ妊娠期間の正常妊娠女性の集
団において見られる中央値で割ることにより、前記濃度
の標準化された値を計算し、 （ｄ）前記標準化された値をその妊婦の年齢の集団につ
いて補正された正常な中央値で割ることにより、妊婦の
年齢の影響について前記標準化された値を補正し、 （ｅ）前記補正された値が、前記染色体異常を伴う妊娠
に見られる値のガウス分布の一部分である第１の確率を
計算し、 （ｆ）前記補正された標準化された値が、前記染色体異
常を伴う妊娠に見られる値のガウス分布の一部である第
２の確率を計算し、 （ｇ）前記第１の確率と第２の確率の比である尤度比を
計算し、 （ｈ）前記尤度比により前記事前の危険率を修正するこ
とを含んで成る評価方法 を用いて解決される。
【０００８】更に、以下の手段妊娠女性の母体の、非抱
合型エストリオール、その前駆体、その代謝物またはそ
の混合物の血液濃度の測定値を得るように適応された手
段、および 下記のアクティビティ、 （ａ）前記染色体異常を有する胎児を身ごもっている妊
娠患者の事前の危険率を決定し、 （ｂ）前記妊娠患者の血液を、非抱合型エストリオー
ル、その前駆体、その代謝物またはそれらの混合物の濃
度について計算し、 （ｃ）前記妊娠患者と同じ妊娠期間の正常妊娠女性の集
団において見られる中央値で割ることにより、前記濃度
の標準化された値を計算し、 （ｄ）前記標準化された値をその妊婦の年齢の集団につ
いて補正された正常な中央値で割ることにより、妊婦の
年齢の影響について前記標準化された値を補正し、 （ｅ）前記補正された値が、前記染色体異常を伴う妊娠
に見られる値のガウス分布の一部分である第１の確率を
計算し、 （ｆ）前記補正された標準化された値が、前記染色体異
常を伴う妊娠に見られる値のガウス分布の一部である第
２の確率を計算し、 （ｇ）前記第１の確率と第２の確率の比である尤度比を
計算し、 （ｈ）前記尤度比により前記事前の危険率を修正するこ
とを実行するようにプログラムされた コンピューター手
段を含んでなる装置も提供される。
合型エストリオール、その前駆体、その代謝物またはそ
の混合物の血液濃度の測定値を得るように適応された手
段、および 下記のアクティビティ、 （ａ）前記染色体異常を有する胎児を身ごもっている妊
娠患者の事前の危険率を決定し、 （ｂ）前記妊娠患者の血液を、非抱合型エストリオー
ル、その前駆体、その代謝物またはそれらの混合物の濃
度について計算し、 （ｃ）前記妊娠患者と同じ妊娠期間の正常妊娠女性の集
団において見られる中央値で割ることにより、前記濃度
の標準化された値を計算し、 （ｄ）前記標準化された値をその妊婦の年齢の集団につ
いて補正された正常な中央値で割ることにより、妊婦の
年齢の影響について前記標準化された値を補正し、 （ｅ）前記補正された値が、前記染色体異常を伴う妊娠
に見られる値のガウス分布の一部分である第１の確率を
計算し、 （ｆ）前記補正された標準化された値が、前記染色体異
常を伴う妊娠に見られる値のガウス分布の一部である第
２の確率を計算し、 （ｇ）前記第１の確率と第２の確率の比である尤度比を
計算し、 （ｈ）前記尤度比により前記事前の危険率を修正するこ
とを実行するようにプログラムされた コンピューター手
段を含んでなる装置も提供される。
【０００９】
【具体的な態様】測定が行われる妊婦の体液としては、
例えば、唾液、尿、羊水そして特に血液が挙げられる。
好ましいマーカーは血清もしくは血漿マーカーである。
本発明方法は、広範な染色体異常について妊娠期間中に
スクリーニングする際に使用できる。これらのうちで最
も重要且つ高頻度で生じるものは、ダウン症候群（Dawn
Syndrome ）（21トリソミー, Trisomy 21）である。本
発明を用いてスクリーニングされうる別の異常として
は、エドワーズ症候群（Edwards Syndrome）（18トリソ
ミー, Trisomy 18）、パトー症候群（Pataus Syndrome
）（13トリソミー, Trisomy 13）、ターナー症候群（T
urner Syndrome ）（Ｘモノソミー,Monosomy X）および
クラインフェルター症候群（Kleinefelter Syndrome ）
が挙げられる。本発明方法は、個々の異常についてのス
クリーニングに使用しても、あるいは数群の異常につい
て一緒にスクリーニングする際に使用してもよい。例え
ば、ダウン症候群およびエドワーズ症候群の両方につい
てのスクリーニングに使用できる。
例えば、唾液、尿、羊水そして特に血液が挙げられる。
好ましいマーカーは血清もしくは血漿マーカーである。
本発明方法は、広範な染色体異常について妊娠期間中に
スクリーニングする際に使用できる。これらのうちで最
も重要且つ高頻度で生じるものは、ダウン症候群（Dawn
Syndrome ）（21トリソミー, Trisomy 21）である。本
発明を用いてスクリーニングされうる別の異常として
は、エドワーズ症候群（Edwards Syndrome）（18トリソ
ミー, Trisomy 18）、パトー症候群（Pataus Syndrome
）（13トリソミー, Trisomy 13）、ターナー症候群（T
urner Syndrome ）（Ｘモノソミー,Monosomy X）および
クラインフェルター症候群（Kleinefelter Syndrome ）
が挙げられる。本発明方法は、個々の異常についてのス
クリーニングに使用しても、あるいは数群の異常につい
て一緒にスクリーニングする際に使用してもよい。例え
ば、ダウン症候群およびエドワーズ症候群の両方につい
てのスクリーニングに使用できる。
【００１０】女性の血液中のマーカーのレベルが妊婦の
年齢により影響を受けるようなマーカーとしては、硫酸
デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡＳ）、硫酸16
−アルファ−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロン
（16−アルファ−ヒドロキシＤＨＥＡＳ）そして特にＵ
Ｅ、およびそれらの前駆体もしくは代謝物が挙げられ
る。本発明方法は、妊婦の年齢に影響されるマーカーと
組み合わせて、血液試料中の別の血清マーカーを用いて
危険率を分析するために使用できる。そのような別のマ
ーカーとしては、アルファ−フェトプロテイン（ＡＦ
Ｐ）、インヒビン（Ｉｎ）、プロゲステロン（Ｐｒ）、
ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）（それらの完全な
分子もしくはそのベータ・サブユニットのいずれか）、
妊娠関連血漿プロテインＡ（ＰＡＰＰＡ）、ならびにこ
れらのマーカーおよびＵＥの前駆体および代謝物、ＤＨ
ＥＡＳおよび16−アルファ−ヒドロキシＤＨＥＡＳ（既
に挙げられているのではないとしたら）が挙げられる。
従って、１種以上のこれらの別のマーカーを、本発明方
法により測定しようとする主要なマーカーと一緒に測定
することが可能である。例えば、本発明方法は、測定し
ようとするマーカーとしてｈＣＧ、ＰＡＰＰＡおよびＵ
Ｅを用いてもよい。
年齢により影響を受けるようなマーカーとしては、硫酸
デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡＳ）、硫酸16
−アルファ−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロン
（16−アルファ−ヒドロキシＤＨＥＡＳ）そして特にＵ
Ｅ、およびそれらの前駆体もしくは代謝物が挙げられ
る。本発明方法は、妊婦の年齢に影響されるマーカーと
組み合わせて、血液試料中の別の血清マーカーを用いて
危険率を分析するために使用できる。そのような別のマ
ーカーとしては、アルファ−フェトプロテイン（ＡＦ
Ｐ）、インヒビン（Ｉｎ）、プロゲステロン（Ｐｒ）、
ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）（それらの完全な
分子もしくはそのベータ・サブユニットのいずれか）、
妊娠関連血漿プロテインＡ（ＰＡＰＰＡ）、ならびにこ
れらのマーカーおよびＵＥの前駆体および代謝物、ＤＨ
ＥＡＳおよび16−アルファ−ヒドロキシＤＨＥＡＳ（既
に挙げられているのではないとしたら）が挙げられる。
従って、１種以上のこれらの別のマーカーを、本発明方
法により測定しようとする主要なマーカーと一緒に測定
することが可能である。例えば、本発明方法は、測定し
ようとするマーカーとしてｈＣＧ、ＰＡＰＰＡおよびＵ
Ｅを用いてもよい。
【００１１】測定は、適当な妊娠期間中に採取した血液
試料で、本発明方法を用いて実施および分析される。好
ましくは、測定は最初の三ヶ月間に、特に妊娠第８週の
初めから妊娠第13週の終わりまでの期間（第８〜第13
週）に採取した血液試料で行われる。個々の血清マーカ
ーについて測定した母体血清値を、同じ妊娠期間で正常
妊娠中の母体において認められる期待中央値で割ると、
ＭｏＭが得られる。検査した血清マーカーの組み合わせ
についてのＭｏＭ値が正常妊娠に見られる値の多変量分
布に属している確率が計算される。それらの値の個々の
組み合わせが異常妊娠に見られる多変量分布の一部分を
占める確率について、同様の計算が行われる。これら２
つの確率の比は、各妊婦が異常妊娠であるかまたはそう
ではないのかの尤度を示す、尤度比（ＬＲ）と呼ばれ
る。異常妊娠についての多変量分布と正常妊娠について
の多変量分布との間の分離度は妊娠期間に伴い変化し、
すなわち妊娠期間に応じて確率を計算する方法に連続的
変化が存在する。この連続的変化は、計算に用いられる
アルゴリズムに組み込むことができる。
試料で、本発明方法を用いて実施および分析される。好
ましくは、測定は最初の三ヶ月間に、特に妊娠第８週の
初めから妊娠第13週の終わりまでの期間（第８〜第13
週）に採取した血液試料で行われる。個々の血清マーカ
ーについて測定した母体血清値を、同じ妊娠期間で正常
妊娠中の母体において認められる期待中央値で割ると、
ＭｏＭが得られる。検査した血清マーカーの組み合わせ
についてのＭｏＭ値が正常妊娠に見られる値の多変量分
布に属している確率が計算される。それらの値の個々の
組み合わせが異常妊娠に見られる多変量分布の一部分を
占める確率について、同様の計算が行われる。これら２
つの確率の比は、各妊婦が異常妊娠であるかまたはそう
ではないのかの尤度を示す、尤度比（ＬＲ）と呼ばれ
る。異常妊娠についての多変量分布と正常妊娠について
の多変量分布との間の分離度は妊娠期間に伴い変化し、
すなわち妊娠期間に応じて確率を計算する方法に連続的
変化が存在する。この連続的変化は、計算に用いられる
アルゴリズムに組み込むことができる。
【００１２】女性一人一人が、妊娠関連血清マーカー濃
度と無関係な年齢関連危険率を有する。女性の年齢関連
危険率に、ベイの定理（Baye's theorem）により、予め
得られる尤度比（ＬＲ）を掛けることによりそれを変化
させると、複合危険率が得られる。次いで、次の侵入的
診断方法に伴う流産の危険率とは反対に異常の相対危険
率を考慮して、この複合危険率を用いて、女性に助言が
与えられる。
度と無関係な年齢関連危険率を有する。女性の年齢関連
危険率に、ベイの定理（Baye's theorem）により、予め
得られる尤度比（ＬＲ）を掛けることによりそれを変化
させると、複合危険率が得られる。次いで、次の侵入的
診断方法に伴う流産の危険率とは反対に異常の相対危険
率を考慮して、この複合危険率を用いて、女性に助言が
与えられる。
【００１３】図１は、或る試料がダウン症候群に冒され
た妊娠からくるものである尤度を計算するのに関係する
原理を具体的に示したものである。この場合は母体血清
α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）について行ったもので
あるが、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、非抱合
型エストリオール（ＵＥ）、あるいは異常妊娠と正常妊
娠とで分布が異なるような任意の生化学的もしくは他の
マーカーについても同じ原理が当てはまる。ｈＣＧおよ
びＵＥについての異常妊娠と正常妊娠における分布を、
図２および図３にそれぞれ示す。本発明を、以下の実施
例により更に具体的に説明する。
た妊娠からくるものである尤度を計算するのに関係する
原理を具体的に示したものである。この場合は母体血清
α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）について行ったもので
あるが、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、非抱合
型エストリオール（ＵＥ）、あるいは異常妊娠と正常妊
娠とで分布が異なるような任意の生化学的もしくは他の
マーカーについても同じ原理が当てはまる。ｈＣＧおよ
びＵＥについての異常妊娠と正常妊娠における分布を、
図２および図３にそれぞれ示す。本発明を、以下の実施
例により更に具体的に説明する。
【００１４】
【実施例】実施例１母体年齢との母体血清非抱合型エストリオールとの間の
関係 生化学的マーカーの母体血清濃度と母体年齢との間の関
係について、２つの大量のデータ・ベースを調査した。
第１セット（試行Ａ）は、正常な妊娠結果を有する2545
人の妊婦であった。データは、ヨーロッパ中の５ヶ所の
場所から入手した。第２セットのデータ（試行Ｂ）は、
神経管欠損症についてスクリーニングした、英国の一研
究所からの3124人の妊婦からのものであった。すべての
試料を、製造業者（Kodak Clinical Diagnostics Ltd.,
Amersham, UK ）の使用説明書に従って、Kodak Amerle
x-M second trimester assay（第２トリメスター間に行
うアッセイ）を用いて、母体血清α−フェトプロテイン
（ＡＦＰ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）およ
び非抱合型エストリオール（ＵＥ）についてアッセイし
た（KODAK およびAMERLEX は商標である）。各試行につ
いて、妊娠第15週から妊娠第20週終わりまでの正常な妊
娠期間中の各週で、中心中間値（center medium value
s）を決定した。分析物の中央値を妊娠期間の日数に関
連させて、各分析物についての回帰方程式を計算した。
ＡＦＰおよびＵＥは妊娠期間と共に対数的な増加を示
し、一方ｈＣＧは検査した数週間に渡って指数的な減退
を示した。各検査センターごとに別個の回帰を確立させ
た。
関係 生化学的マーカーの母体血清濃度と母体年齢との間の関
係について、２つの大量のデータ・ベースを調査した。
第１セット（試行Ａ）は、正常な妊娠結果を有する2545
人の妊婦であった。データは、ヨーロッパ中の５ヶ所の
場所から入手した。第２セットのデータ（試行Ｂ）は、
神経管欠損症についてスクリーニングした、英国の一研
究所からの3124人の妊婦からのものであった。すべての
試料を、製造業者（Kodak Clinical Diagnostics Ltd.,
Amersham, UK ）の使用説明書に従って、Kodak Amerle
x-M second trimester assay（第２トリメスター間に行
うアッセイ）を用いて、母体血清α−フェトプロテイン
（ＡＦＰ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）およ
び非抱合型エストリオール（ＵＥ）についてアッセイし
た（KODAK およびAMERLEX は商標である）。各試行につ
いて、妊娠第15週から妊娠第20週終わりまでの正常な妊
娠期間中の各週で、中心中間値（center medium value
s）を決定した。分析物の中央値を妊娠期間の日数に関
連させて、各分析物についての回帰方程式を計算した。
ＡＦＰおよびＵＥは妊娠期間と共に対数的な増加を示
し、一方ｈＣＧは検査した数週間に渡って指数的な減退
を示した。各検査センターごとに別個の回帰を確立させ
た。
【００１５】次いで、各試料の結果を、その妊娠期間で
見られる期待中央値で割ることによって、中央値の倍数
（ＭｏＭ）に変換した。図４は、試行Ａからのデータに
ついての出産予定日における妊婦の年齢と非抱合型エス
トリオールとの間の関係を示すものである。非抱合型エ
ストリオールは、より高齢の女性のほうが若い女性より
も数値が低いという統計学的に極めて有意な関係が存在
する。３種の分析物すべて（ＡＦＰ、ｈＣＧ、ＵＥ）が
対数ガウス（Gaussian）分布に従うと認められたので、
相関関係は出産予定日における妊婦の年齢に対するＭｏ
Ｍ値の自然対数の回帰により最もよく描写された。それ
らの妊婦において妊婦の年齢と妊婦血清ＡＦＰ ＭｏＭ
または妊婦血清ｈＣＧ ＭｏＭとの間には全く相関関係
が認められなかった（それぞれ図５および図６）。
見られる期待中央値で割ることによって、中央値の倍数
（ＭｏＭ）に変換した。図４は、試行Ａからのデータに
ついての出産予定日における妊婦の年齢と非抱合型エス
トリオールとの間の関係を示すものである。非抱合型エ
ストリオールは、より高齢の女性のほうが若い女性より
も数値が低いという統計学的に極めて有意な関係が存在
する。３種の分析物すべて（ＡＦＰ、ｈＣＧ、ＵＥ）が
対数ガウス（Gaussian）分布に従うと認められたので、
相関関係は出産予定日における妊婦の年齢に対するＭｏ
Ｍ値の自然対数の回帰により最もよく描写された。それ
らの妊婦において妊婦の年齢と妊婦血清ＡＦＰ ＭｏＭ
または妊婦血清ｈＣＧ ＭｏＭとの間には全く相関関係
が認められなかった（それぞれ図５および図６）。
【００１６】試行Ｂ由来のデータの調査は、図７に示さ
れるように、著しく類似した効果を示した。更に、図８
もしくは図９にそれぞれ示されるように、妊娠血清ＡＦ
ＰＭｏＭまたは妊娠血清ｈＣＧ ＭｏＭと妊婦の年齢と
の間には何の関係も認められなかった。試行ＡおよびＢ
由来の併合データについての、出産予定日の妊娠血清と
非複合型エストリオールＭｏＭとの間の関係を、図10に
示す。妊娠血清ＡＦＰ ＭｏＭについての併合データを
図11に示し、妊娠血清ｈＣＧ ＭｏＭについての併合デ
ータを図12に示す。第１表は、試行ＡおよびＢならびに
両方の試行を合わせたものについての出産予定日（ＥＤ
Ｄ）における妊婦の年齢と非複合型エストリオールとの
間の相関および回帰を示す。
れるように、著しく類似した効果を示した。更に、図８
もしくは図９にそれぞれ示されるように、妊娠血清ＡＦ
ＰＭｏＭまたは妊娠血清ｈＣＧ ＭｏＭと妊婦の年齢と
の間には何の関係も認められなかった。試行ＡおよびＢ
由来の併合データについての、出産予定日の妊娠血清と
非複合型エストリオールＭｏＭとの間の関係を、図10に
示す。妊娠血清ＡＦＰ ＭｏＭについての併合データを
図11に示し、妊娠血清ｈＣＧ ＭｏＭについての併合デ
ータを図12に示す。第１表は、試行ＡおよびＢならびに
両方の試行を合わせたものについての出産予定日（ＥＤ
Ｄ）における妊婦の年齢と非複合型エストリオールとの
間の相関および回帰を示す。
【００１７】
【表１】
【００１８】第２表は、妊娠血清ＡＦＰ ＭｏＭと妊婦
の年齢との間にいずれかの統計学的に有意な関係が欠け
ていることを示し、そして第３表は妊娠血清ｈＣＧと妊
婦の年齢とについて同様に示している。
の年齢との間にいずれかの統計学的に有意な関係が欠け
ていることを示し、そして第３表は妊娠血清ｈＣＧと妊
婦の年齢とについて同様に示している。
【００１９】
【表２】
【００２０】
【表３】
【００２１】実施例２妊婦の年齢についてＵＥ ＭｏＭを調整するための式
試行ＡおよびＢ由来の併合データから、補正済の正常な
ＵＥ中央値のＭｏＭが、以下の関係により得られること
が認められる。
ＵＥ中央値のＭｏＭが、以下の関係により得られること
が認められる。
【００２２】
【数１】
【００２３】次いで、女性一人一人についての補正済の
ＭｏＭが以下のように計算される。
ＭｏＭが以下のように計算される。
【数２】
【００２４】第４表は、出産予定日の妊婦の年齢および
ＵＥ ＭｏＭ値の様々な組み合わせについての補正済の
ＭｏＭを示す。
ＵＥ ＭｏＭ値の様々な組み合わせについての補正済の
ＭｏＭを示す。
【００２５】
【表４】
【００２６】Wald他により提供された、超音波により妊
娠日数を推定されたダウン症候群に冒されていない妊娠
およびダウン症候群に冒されている妊娠の妊婦血清ＵＥ
の統計学的分布を用いて（Wald et al 1992, British J
ournal of Obstetrics and Gynecology 99, 144-149
）、一例としてある一人の妊婦が妊婦の年齢と妊婦血
清非抱合型エストリオールの組み合わせを用いたダウン
症候群についてのスクリーニングを予定していたなら、
その妊婦個人に割り与えられた危険率に対して、そのよ
うな補正を行った後の結果を予測することが可能であ
る。
娠日数を推定されたダウン症候群に冒されていない妊娠
およびダウン症候群に冒されている妊娠の妊婦血清ＵＥ
の統計学的分布を用いて（Wald et al 1992, British J
ournal of Obstetrics and Gynecology 99, 144-149
）、一例としてある一人の妊婦が妊婦の年齢と妊婦血
清非抱合型エストリオールの組み合わせを用いたダウン
症候群についてのスクリーニングを予定していたなら、
その妊婦個人に割り与えられた危険率に対して、そのよ
うな補正を行った後の結果を予測することが可能であ
る。
【００２７】第５表は、非複合型エストリオールレベル
に妊婦の年齢の影響についてそのような補正を行ったお
よび行っていない、異なる年齢の女性に与えられるであ
ろうそれぞれの危険率を示すものである。
に妊婦の年齢の影響についてそのような補正を行ったお
よび行っていない、異なる年齢の女性に与えられるであ
ろうそれぞれの危険率を示すものである。
【００２８】
【表５】
【００２９】非複合型エストリオールレベルにおける妊
婦の年齢の影響についての補正は、胎児ダウン症候群に
ついて与えられる危険率に対して、直接的な影響を有す
る。典型的な危険率の区切りは、1:250 の危険率に設定
されるだろう。これは、診断的羊水穿刺の結果として流
産により赤ちゃんを失う危険率におおよそ等しい。非複
合型エストリオールレベルおよび母親の年齢に依存し
て、高い危険率が考慮されるものから低い危険率が考慮
されるものへ、またその逆の変更が行われるように、そ
れらの危険率を十分に変化させることができる。これら
の変化の典型的な具体例の幾つかを、第６表に示す。
婦の年齢の影響についての補正は、胎児ダウン症候群に
ついて与えられる危険率に対して、直接的な影響を有す
る。典型的な危険率の区切りは、1:250 の危険率に設定
されるだろう。これは、診断的羊水穿刺の結果として流
産により赤ちゃんを失う危険率におおよそ等しい。非複
合型エストリオールレベルおよび母親の年齢に依存し
て、高い危険率が考慮されるものから低い危険率が考慮
されるものへ、またその逆の変更が行われるように、そ
れらの危険率を十分に変化させることができる。これら
の変化の典型的な具体例の幾つかを、第６表に示す。
【００３０】
【表６】
【００３１】そのような相関関係の第２の成果は、ＵＥ
ＭｏＭの全体的な分散の僅かな低減と、そしてそのよ
うな試験でスクリーニング陽性である女性の数の結果的
な増加とを導くであろうと期待されることである。スク
リーニング試験に妊婦の年齢および非複合型エストリオ
ールを用いるときに、説明した変化が生じる。更に分析
物、例えば、ＡＦＰ、ｈＣＧ、ｈＣＧの遊離ベータもし
くは遊離アルファ・サブユニット、またはいずれか別の
妊娠血清もしくは胎児異常についての胎児生物測定マー
カーを危険率査定に加えるとしても、妊婦の年齢と非複
合型エストリオールとの間の関係の結果として危険率査
定（risk-assessment ）の変化は依然として存在する。
また、非複合型エストリオールは18トリソミーおよび無
脳症のマーカーであることが知られており、そして同様
の推論（arguments ）が、それらの条件をスクリーニン
グするときにＵＥ ＭｏＭに対する妊婦の年齢補正ファ
クターを包含するために適用される。
ＭｏＭの全体的な分散の僅かな低減と、そしてそのよ
うな試験でスクリーニング陽性である女性の数の結果的
な増加とを導くであろうと期待されることである。スク
リーニング試験に妊婦の年齢および非複合型エストリオ
ールを用いるときに、説明した変化が生じる。更に分析
物、例えば、ＡＦＰ、ｈＣＧ、ｈＣＧの遊離ベータもし
くは遊離アルファ・サブユニット、またはいずれか別の
妊娠血清もしくは胎児異常についての胎児生物測定マー
カーを危険率査定に加えるとしても、妊婦の年齢と非複
合型エストリオールとの間の関係の結果として危険率査
定（risk-assessment ）の変化は依然として存在する。
また、非複合型エストリオールは18トリソミーおよび無
脳症のマーカーであることが知られており、そして同様
の推論（arguments ）が、それらの条件をスクリーニン
グするときにＵＥ ＭｏＭに対する妊婦の年齢補正ファ
クターを包含するために適用される。
【００３２】
【発明の効果】本発明は、種々の一般的なマーカーから
の結果、特にＵＥ測定からの結果を評価する際に患者で
ある妊婦の年齢が斟酌されるため、妊娠期間中のスクリ
ーニング結果についてのより正確な危険事前評価を提供
する。
の結果、特にＵＥ測定からの結果を評価する際に患者で
ある妊婦の年齢が斟酌されるため、妊娠期間中のスクリ
ーニング結果についてのより正確な危険事前評価を提供
する。
【図１】図１は、ＡＦＰ ＭｏＭに対する度数の線図で
ある（対数目盛）。
ある（対数目盛）。
【図２】図２は、ｈＣＧ ＭｏＭに対する度数の線図で
ある（対数目盛）。
ある（対数目盛）。
【図３】図３は、ＵＥ ＭｏＭに対する度数の線図であ
る（対数目盛）。
る（対数目盛）。
【図４】図４は、実施例１の試行Ａ由来のデータについ
て、出産日の妊婦の年齢に対してＵＥ ＭｏＭ（対数目
盛）をプロットした図面である。
て、出産日の妊婦の年齢に対してＵＥ ＭｏＭ（対数目
盛）をプロットした図面である。
【図５】図５は、実施例１の試行Ａ由来のデータについ
て、出産日の妊婦の年齢に対してＡＦＰ ＭｏＭ（対数
目盛）をプロットした図面である。
て、出産日の妊婦の年齢に対してＡＦＰ ＭｏＭ（対数
目盛）をプロットした図面である。
【図６】図６は、実施例１の試行Ａ由来のデータについ
て、出産日の妊婦の年齢に対してｈＣＧ ＭｏＭ（対数
目盛）をプロットした図面である。
て、出産日の妊婦の年齢に対してｈＣＧ ＭｏＭ（対数
目盛）をプロットした図面である。
【図７】図７は、実施例１の試行Ｂ由来のデータについ
て、出産日の妊婦の年齢に対してＵＥ ＭｏＭ（対数目
盛）をプロットした図面である。
て、出産日の妊婦の年齢に対してＵＥ ＭｏＭ（対数目
盛）をプロットした図面である。
【図８】図８は、実施例１の試行Ｂ由来のデータについ
て、出産日の妊婦の年齢に対してＡＦＰ ＭｏＭ（対数
目盛）をプロットした図面である。
て、出産日の妊婦の年齢に対してＡＦＰ ＭｏＭ（対数
目盛）をプロットした図面である。
【図９】図９は、実施例１の試行Ｂ由来のデータについ
て、出産日の妊婦の年齢に対してｈＣＧ ＭｏＭ（対数
目盛）をプロットした図面である。
て、出産日の妊婦の年齢に対してｈＣＧ ＭｏＭ（対数
目盛）をプロットした図面である。
【図１０】図１０は、実施例１の試行Ａおよび試行Ｂ由
来の併合データについて、出産日の妊婦の年齢に対して
ＵＥ ＭｏＭ（対数目盛）をプロットした図面である。
来の併合データについて、出産日の妊婦の年齢に対して
ＵＥ ＭｏＭ（対数目盛）をプロットした図面である。
【図１１】図１１は、実施例１の試行Ａおよび試行Ｂ由
来の併合データについて、出産日の妊婦の年齢に対して
ＡＦＰ ＭｏＭ（対数目盛）をプロットした図面であ
る。
来の併合データについて、出産日の妊婦の年齢に対して
ＡＦＰ ＭｏＭ（対数目盛）をプロットした図面であ
る。
【図１２】図１２は、実施例１の試行Ａおよび試行Ｂ由
来の併合データについて、出産日の妊婦の年齢に対して
ｈＣＧ ＭｏＭ（対数目盛）をプロットした図面であ
る。
来の併合データについて、出産日の妊婦の年齢に対して
ｈＣＧ ＭｏＭ（対数目盛）をプロットした図面であ
る。
Claims (3)
- 【請求項１】 胎児における染色体異常の危険率を妊娠
期間中に評価する方法であって、 （ａ）前記染色体異常を有する胎児を身ごもっている妊
娠患者の事前の危険率を計算し、 （ｂ）前記妊娠患者の血液を、非抱合型エストリオー
ル、その前駆体、その代謝物またはそれらの混合物の濃
度について測定し、 （ｃ）前記妊娠患者と同じ妊娠期間の正常妊娠女性の集
団において見られる中央値で割ることにより、前記濃度
の標準化された値を計算し、 （ｄ）前記標準化された値をその妊婦の年齢の集団につ
いて補正された正常な中央値で割ることにより、妊婦の
年齢の影響について前記標準化された値を補正し、 （ｅ）前記補正された値が、前記染色体異常を伴う妊娠
に見られる値のガウス分布の一部分である第１の確率を
計算し、 （ｆ）前記補正された標準化された値が、前記染色体異
常を伴う妊娠に見られる値のガウス分布の一部である第
２の確率を計算し、 （ｇ）前記第１の確率と第２の確率の比である尤度比を
計算し、 （ｈ）前記尤度比により前記事前の危険率を修正するこ
とを含んでなる前記方法。 - 【請求項２】 前記染色体異常が、ダウン症候群、１８
トリソミー、１３トリソミーおよびターナー症候群から
なる群から選択されるものである、請求項２に記載の方
法。 - 【請求項３】 以下の手段妊娠女性の母体の、非抱合型エストリオール、その前駆
体、その代謝物またはその混合物の血液濃度の測定値を
得るように適応された手段、および 下記のアクティビティ、 （ａ）前記染色体異常を有する胎児を身ごもっている妊
娠患者の事前の危険率を決定し、 （ｂ）前記妊娠患者の血液を、非抱合型エストリオー
ル、その前駆体、その代 謝物またはそれらの混合物の濃
度について計算し、 （ｃ）前記妊娠患者と同じ妊娠期間の正常妊娠女性の集
団において見られる中央値で割ることにより、前記濃度
の標準化された値を計算し、 （ｄ）前記標準化された値をその妊婦の年齢の集団につ
いて補正された正常な中央値で割ることにより、妊婦の
年齢の影響について前記標準化された値を補正し、 （ｅ）前記補正された値が、前記染色体異常を伴う妊娠
に見られる値のガウス分布の一部分である第１の確率を
計算し、 （ｆ）前記補正された標準化された値が、前記染色体異
常を伴う妊娠に見られる値のガウス分布の一部である第
２の確率を計算し、 （ｇ）前記第１の確率と第２の確率の比である尤度比を
計算し、 （ｈ）前記尤度比により前記事前の危険率を修正するこ
とを実行するようにプログラムされた コンピューター手
段を含んでなる装置。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939315230A GB9315230D0 (en) | 1993-07-22 | 1993-07-22 | Antenatal screening for chromosomal abnormalities |
| GB9315230:4 | 1993-07-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07151751A JPH07151751A (ja) | 1995-06-16 |
| JP3440138B2 true JP3440138B2 (ja) | 2003-08-25 |
Family
ID=10739281
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17086894A Expired - Lifetime JP3440138B2 (ja) | 1993-07-22 | 1994-07-22 | 染色体異常について妊娠期間中にスクリーニングするための方法および装置 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0635722B1 (ja) |
| JP (1) | JP3440138B2 (ja) |
| AT (1) | ATE180571T1 (ja) |
| DE (1) | DE69418654T2 (ja) |
| GB (1) | GB9315230D0 (ja) |
| SG (1) | SG64321A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9606261D0 (en) * | 1996-03-25 | 1996-05-29 | Johnson & Johnson Clin Diag | Prenatal screening for fetal abnormalities |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4454232A (en) * | 1982-06-07 | 1984-06-12 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Estriol assay |
| US4874693A (en) * | 1986-10-10 | 1989-10-17 | Mark Bogart | Method for assessing placental dysfunction |
| ATE91182T1 (de) * | 1987-07-09 | 1993-07-15 | 3I Res Expl Ltd | Praenatales screening fuer downs-syndrom. |
| EP0666477B1 (en) * | 1989-01-17 | 2003-10-15 | JN Macri Technologies LLC, Inc. | Apparatus for detecting Down syndrome by non-invasive maternal blood screening |
| GB9224965D0 (en) * | 1992-11-28 | 1993-01-20 | Kodak Ltd | Antenatal screening for chromosomal abnormalities |
-
1993
- 1993-07-22 GB GB939315230A patent/GB9315230D0/en active Pending
-
1994
- 1994-07-19 AT AT94202118T patent/ATE180571T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-19 DE DE69418654T patent/DE69418654T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-19 SG SG1996003757A patent/SG64321A1/en unknown
- 1994-07-19 EP EP94202118A patent/EP0635722B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-22 JP JP17086894A patent/JP3440138B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07151751A (ja) | 1995-06-16 |
| DE69418654T2 (de) | 1999-10-28 |
| EP0635722B1 (en) | 1999-05-26 |
| ATE180571T1 (de) | 1999-06-15 |
| EP0635722A1 (en) | 1995-01-25 |
| DE69418654D1 (de) | 1999-07-01 |
| SG64321A1 (en) | 1999-04-27 |
| GB9315230D0 (en) | 1993-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5840586A (en) | Method and apparatus for antenatal risk assessment for chromosomal abnormalities factoring in maternal age influence | |
| Detti et al. | Early pregnancy ultrasound measurements and prediction of first trimester pregnancy loss: A logistic model | |
| Allan et al. | Maternal thyroid deficiency and pregnancy complications: implications for population screening | |
| Haddow et al. | The reference range and within-person variability of thyroid stimulating hormone during the first and second trimesters of pregnancy | |
| CA2330538C (en) | Antenatal screening for down's syndrome | |
| US6010912A (en) | Antenatal screening for chromosomal abnormalities | |
| US5506150A (en) | Prenatal screening for down's syndrome | |
| KR100389988B1 (ko) | 임신이상에대한산전검사방법 | |
| EP0362294B1 (en) | Antenatal screening for down's syndrome | |
| US5772584A (en) | Method and apparatus for antenatal screening for chromosomal abnormalities | |
| JP3440138B2 (ja) | 染色体異常について妊娠期間中にスクリーニングするための方法および装置 | |
| Spencer | Screening for Down's syndrome. The role of intact hCG and free subunit measurement | |
| Wapner | First trimester screening: the BUN study | |
| Tišlarić et al. | The influence of smoking and parity on serum markers for Down’s syndrome screening | |
| Spencer | Is the measurement of unconjugated oestriol of value in screening for Down’s syndrome | |
| AU2002237407A1 (en) | Improvements in or relating to assessment of fertility | |
| EP0800085B1 (en) | Prenatal screening for Down Syndrome | |
| Christiansen et al. | The variation of risk estimates through pregnancy in second trimester maternal serum screening for Down syndrome | |
| MacRae et al. | Second and first trimester estimation of risk for Down syndrome: implementation and performance in the SAFER study | |
| Newton et al. | Down's syndrome: the need for audit |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080613 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090613 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100613 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110613 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110613 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120613 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120613 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130613 Year of fee payment: 10 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |