JP3447732B2 - 抗ウィルス性２−エチル−ｉｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は、IH−イミダゾ〔4,5−Ｃ〕キノリン化合物
に関する。他の観点から、本発明は、IH−イミダゾ〔4,
5−Ｃ〕キノリン−４−アミン、そのような化合物の調
製のための中間体、そのような化合物を含む医薬組成物
及びそのような化合物を用いての薬理学的方法に関す
る。本発明はまた、腫瘍壊死因子の生合成を誘発するた
めの方法にも関する。

関連文献の記載 Backmanなど.,J.Org.Chem.15,1278〜1284（1950）に
よるIH−イミダゾ−〔4,5−Ｃ〕キノリン環システムの
最初の信頼できるレポートは、抗マラリア剤としての可
能な使用のための１−（６−メトキシ−８−キノリニ
ル）−２−メチル−IH−イミダゾ〔4,5−Ｃ〕キノリン
の合成を記載する。続いて、種々の置換されたIH−イミ
ダゾ〔4,5−Ｃ〕キノリンの合成が報告されている。た
とえば、Jainなど.,J.Med.Chem.11,87〜92ページ（196
8）は、可能な鎮痙薬及び心血管剤として化合物１−
〔２−（４−ピペリジイル）エチル〕−IH−イミダゾ
〔4,5−Ｃ〕キノリンを合成している。また、Baranovな
ど.,Chem.Abs.85,94362（1976）はいくつかの２−オキ
ソイミダゾ〔4,5−Ｃ〕キノリンを報告しており、そし
てBereng;など.,J.Heterucyclic Chem.18,1537〜1540
（1981）は、ある２−オキソイミダゾ〔4,5−Ｃ〕キノ
リンを報告している。

抗ウィルス性IH−イミダゾ〔4,5−Ｃ〕キノリン−４
−アミンは、アメリカ特許第4,689,338号（Gerster）に
記載されている。それらの化合物は、１−位上で、アル
キル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル、ベ
ンジル、フェニルエチル又は置換フェニルエチルによ
り、、及び２−位上で、水素、アルキル、ベンジル又は
置換ベンジル、フェニルエチル又はフェニルにより置換
される。さらに、それらの化合物は、インターフェロン
生合成を誘発することが知られている。１−位上でアル
ケニル置換基により置換されている他の抗ウィルス性IH
−イミダゾ〔4,5−Ｃ〕キノリン−４−アミンは、アメ
リカ特許第4,929,624号（Gerster）に記載されている。

アメリカ特許第4,698,348号（Gerster）は、気管支拡
張剤として活性化するIH−イミダゾ〔4,5−Ｃ〕キノリ
ン、たとえば４−置換IH−イミダゾ〔4,5−Ｃ〕キノリ
ンを開示し、ここで４−置換基は、中でも、水素、クロ
ロ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり、そ
して２−置換基は、中でも、ヒドロキシアルキル、アミ
ノアルキル又はアルカンアミドアルキルである。前記特
許はまた、４−位で、ヒドロキシアルキルアミノ又はシ
クロヘキシルメチルアミノにより置換されている３−ア
ミノ及び３−ニトロキノリン中間体、及び２−位で、中
でもヒドロキシアルキル、アミノアルキル又はアルカン
アミドアルキルにより置換されているIH−イミダゾ〔4,
5−Ｃ〕キノリンＮ−オキシド中間体を開示する。

腫瘍壊死因子（TNF）は、腫瘍細胞を選択的に破壊す
る能力を有する内因性糖タンパク質である。このため
に、癌治療剤としてTNFに相当の興味が存在する。

腫瘍壊死因子の生合成は、免疫調節剤、たとえばイン
ターロイキン−２により、及び異化酵素、たとえばヨー
ロッパ特許出願第0,421,023A号（Ronsbergerなど、）に
開示される酵素により誘発される。

発明の特定の記載 本発明は、下記式I: 〔式中、R₁は２−メチルプロピル又は２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピルである〕で表わされる化合物を提供
する。

本発明はまた、下記式II: 〔式中、R₁は上記の通りである〕で表わされる中間体化
合物を提供する。

本発明はまた、下記式III: 〔式中、R₁は上記の通りである〕で表わされる中間体化
合物を提供する。

本発明の化合物は、下記例に示されるようにして調製
され得る。

式Ｉの化合物は、遊離塩基の形で使用され、又はそれ
は医薬的に許容できる酸付加塩、たとえば塩酸塩、硫酸
二水素、リン酸三水素、硝酸水素、メタンスルホネート
又は他の医薬的に許容できる酸の塩の形で使用され得
る。

式Ｉの化合物の医薬的に許容できる酸付加塩は、前記
化合物と等モル量の比較的強い酸、好ましくは無機酸、
たとえば塩酸、硫酸、又はリン酸、又は有機酸、たとえ
ばメタンスルホン酸との極性溶媒における反応により調
製され得る。塩の単離は、溶媒、たとえばジエチルエー
テル（ここにおいて塩は不溶性である）の添加により促
進される。

式Ｉの化合物は、適切に配合された医薬組成物での患
者への投与により所望する薬理学的効果を達成するため
に利用され得る。適切な医薬組成物は、医薬的に許容で
きるキャリヤー及び治療学的に効果的な量の式Ｉの化合
物を含んで成る。治療的に効果的な量を構成する式Ｉの
化合物の量又は濃度は、もちろん特定の所望する薬理学
的効果、投与の経路、及び使用される特定の配合に依存
するであろ。適切な治療的に効果的な量は、当業者によ
り選択され得る。

適切な医薬組成物は、経口、非経口（たとえば皮下、
筋肉内、腹腔内及び静脈内）、頬内、直腸又は経皮投
与、又は吸入による投与のために適切である。

経口投与のための医薬組成物は、錠剤、カプセル、懸
濁液、溶液又はエマルジョンの形を取ることができる。
錠剤は、医薬的に許容できる賦形剤、たとえば希釈剤、
結合剤、滑剤、粉壊剤、風味剤、着色剤及び同様のもの
を含むことができる。液体調製物は、医薬的に許容でき
る賦形剤、たとえば懸濁液、乳化剤、ビークル、保存
剤、着色剤、甘味剤及び同様のものと共に従来の手段に
より調製され得る。経口投与のための組成物は、医薬的
に許容できる適切なポリマーの使用により活性化合物の
調節された開放性を付与するように配合され得る。

非経口投与のための医薬組成物は、溶液、懸濁液、又
は水性又は油状ビークルにおけるエマルジョンの形を取
ることができ、そして医薬的に許容できる賦形剤、たと
えば緩衝剤、張度調節剤、懸濁剤、乳化剤及び同様のも
のを含むことができる。頬内投与のための医薬組成物
は、錠剤又はロガンジの形を取ることができる。他方、
活性化合物は、粘膜投与装置中に導入され得る。粘膜投
与装置は、支持体、及び活性化合物、頬用接着剤及び場
合によっては侵入エンハンサーを含むマトリックスを含
んで成る。

経口投与のための医薬組成物は、従来の坐剤基材と共
に活性化合物を組合すことによって調製された坐剤の形
を取ることができる。

経皮投与のための医薬組成物は、医薬的に許容できる
賦形剤、たとえば軟膏基材、オイル、保存剤、乳化剤、
皮膚透過エンハンサー及び同様のものを含んで成るクリ
ーム又はローションの形を取ることができる。他方、活
性化合物は、経皮投与装置中に組込まれ得る。その経皮
投与装置は、支持層、活性化合物及び場合によっては他
の賦形剤、場合によっては速度調節膜を含むレザーバー
及び皮膚にその装置を固定するための手段を含んで成る
包帯の形で存在し得る。他方、経皮投与装置は支持層、
及び活性化合物及び場合によっては１又は複数の賦形剤
を含む接着性マトリックスを含んで成る。

吸入による投与のための医薬組成物は、加圧されたエ
アゾール容器又は噴霧器により供給され得る溶液、懸濁
液又は粉末の形を取ることができる。

式Ｉの化合物は、哺乳類において抗ウィルス活性を示
す。従って、それらはウィルス感染を制御するために使
用され得る。たとえば、式Ｉの化合物は、タイプII単純
ヘルペスウィルスにより引き起こされる哺乳類における
感染を制御するための剤として使用され得る。式Ｉの化
合物はまた、経口、局所又は腹腔内投与によりヘルペス
感染を処理するためにも使用され得る。

式Ｉの化合物は、ヒト細胞におけるインターフェロン
の生合成を誘発することが試験され、そして見出され
た。その試験方法及び結果は下記に示される。それらの
結果は、本発明の化合物が、他の疾病、たとえばリウマ
チ様関節炎、いぼ、湿疹、Ｂ型肝炎、乾癬、多発性硬化
症、本態性血小板減少症、癌、たとえば基礎細胞癌及び
他の腫瘍性疾患の処理に有用であることを示唆する。

式Ｉの化合物は、ヒト細胞において腫瘍壊死因子（TN
F）の生合成を誘発することが下記試験方法により示さ
れた。さらに、式Ｉの化合物は、投与される場合、従来
技術の構造的に関連する化合物よりも低い投与濃度でTN
F生合成を誘発する。従って、式Ｉの化合物は、局部
（たとえば、局所、直腸、膣）投与又はエアゾール投与
のために癌治療剤として可能性を有する。

次の例においても、特定の材料及びその量並びに他の
条件及び詳細は、本発明を不当に制限するものではな
い。

例 １ ２−エチル−１−（２−メチルプロピル）−IH−イミダ
ゾ〔4,5−Ｃ〕キノリン N⁴−（２−メチルプロピル）−3,4−キノリンジアミ
ン（アメリカ特許第4,689,338号の例16）16.55g（0.077
モル）を、プロピオン酸100mに懸濁し、そして次に、
120℃で約20時間加熱した。室温に冷却した後、その反
応混合物を300mの水中に注ぎ、濃水酸アンモニウムに
より塩基性にし、氷浴において冷却し、そして次にジエ
チルエーテルにより抽出した。そのエーテル抽出物の体
積を真空下で減じた。得られた沈殿物を集め、エーテル
によりすすぎ、そして乾燥し、11gの結晶性固形物（m.
p.＝72〜73.5℃）を得た。分析:C₁₆H₁₉N₃についての計
算値：％C,75.8;％H,7.6;％N,16.6;実測値：％C,75.6;
％H,7.7;％N,16.5。

例 ２ ２−エチル−１−（２−メチルプロピル）−IH−イミダ
ゾ〔4,5−Ｃ〕キノリン5Nオキシド 過酢酸9.92mを、酢酸エチル100m中、２−エチル
−１−（２−メチルプロピル）−IH−イミダゾ〔4,5−
Ｃ〕キノリン10.65g（0.042モル）の溶液に添加した。
その混合物を約２時間、加熱還流し、そして次に室温に
冷却した。沈殿物を集め、酢酸エチルによりすすぎ、乾
燥し、黄色の固形物（m.p.＝177〜180℃）4gを得た。こ
の材料は追加の精製を伴わないで使用された。

例 ３ ２−エチル−１−（２−メチルプロピル）−IH−イミダ
ゾ〔4,5−Ｃ〕キノリン−４−アミン ２−エチル−１−（２−メチルプロピル）−IH−イミ
ダゾ〔4,5−Ｃ〕キノリン5Nオキシド3.7g（0.014モル）
を、塩化メチレン35mに懸濁し、氷浴において冷却
し、そして次に冷却された水酸化アンモニウム45mと
共に組合した。得られた２相混合物を、氷浴において冷
却しながら、激しく攪拌し、ここで塩化メチレン30m
中、塩化トシル2.87g（0.015モル）の溶液をゆっくりと
添加した。その反応混合物を、攪拌しながら、室温にゆ
っくりと暖めた。塩化メチレンを蒸発し、オレンジ色の
固形物を得、水によりすすぎ、そして空気乾燥した。次
にその固形物を、微量のメタノールを含む塩化メチレン
から再結晶し、白色固形物（m.p.＝233〜234℃）2.7gを
得た。分析:C₁₆H₂₀N₄についての計算値：％C,71.6;％H,
7.5;％H,20.9;実測値：％C,71.3;％H,7.3;％N,20.6。

例 ４ α，α−ジメチル−２−エチル−IH−イミダゾ〔4,5−
Ｃ〕キノリン−１−エタノール １−〔（３−アミノ−４−キノリニル）アミノ〕−２
−メチル−２−プロパノール（アメリカ特許第4,689,38
8号の例189）15.4g（0.067モル）及びトリエチルオルト
プロピオネート14.5m（0.07モル）を含む混合物を、
約165℃で約２時間加熱した。その得られた固形物を、
酢酸エチル及びエーテルの混合物においてスラリーし、
集め、そして乾燥し、固形物15.2gを得た。この材料
は、追加の精製を伴わないで使用された。

例 ５ ２−エチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ル）−IH−イミダゾ〔4,5−Ｃ〕キノリン5Nオキシド 例２の一般方法を用いて、α，α−ジメチル−２−エ
チル−IH−イミダゾ〔4,5−Ｃ〕キノリン−１−エタノ
ール15.2gを酸化し、粗Ｎオキシド15.2gを得た。サンプ
ルを水に溶解し、次に水酸化ナトリウムの添加により沈
殿せしめた。沈殿物を集め、そして乾燥し、固形物（m.
p.＝245〜250℃）を得た。分析:C₁₆H₁₉N₃O₂＋1/2H₂Oに
ついての計算値：％C,65.3;％H,6.8;％N,14.3;実測値：
％C,65.2;％H,6.4;％N,14.0。

例 ６ ４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エチル−IH−イミ
ダゾ〔4,5−Ｃ〕キノリン−１−エタノール 例３の一般的方法を用いて、２−エチル−１−（２−
ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−IH−イミダゾ〔4,
5−Ｃ〕キノリン5Nオキシド14.3g（0.05モル）をアミノ
化し、粗生成物8.2gを得た。この材料をエタノール60m
から再結晶化し、固形物（m.p.＝222〜225℃）6.4gを
得た。分析:C₁₆H₂₀N₄Oについての計算値：％C,67.6;％
H,7.1;％N,19.7;実測値：％C,67.6;％H,7.1;％N,19.7。

比較例 C1 ４−アミノ−α，α,2−トリメチル−IH−イミダゾ〔4,
5−Ｃ〕キノリン−１−エタノール １−〔（３−アミノ−２−クロロ−４−キノリニル）
アミノ〕−２−メチル−２−プロパノール（アメリカ特
許第4,988,815号の例13）1.5g（0.0056モル）、トリエ
チルオルトアセテート1.4g（0.0085モル）及びキシレン
4mを含む混合物を、135〜140℃で６時間加熱した。そ
の溶液を蒸発し、４−クロロ−α，α,2−トリメチル−
IH−イミダゾ〔4,5−Ｃ〕キノリン−１−エタノールを
含むベージュ色の油状物を得、これは追加の精製なしに
使用された。

その粗材料を、15％メタノール性アンモニア15mと
共に組合し、そして約150℃で７時間、鋼製ボンベにお
いて加熱した。その反応混合物を一部蒸発し、次に少量
の水により希釈した。得られた沈殿物を集め、メタノー
ル、水次にメタノールにより連続的にすすぎ、そして乾
燥し、900mgの粗生成物を得た。その粗生成物をメタノ
ール／塩化メチレンから再結晶化し、500mgの無色結晶
（m.p.＝290〜293℃）を得た。分析:C₁₅H₁₈N₄Oについて
の計算値：％C,66.6;％H,6.7;％N,20.7;実測値：％C,6
6.6;％H,6.7;％N,20.6。

比較例 C2 ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−IH−イミダ
ゾ〔4,5−Ｃ〕キノリン−４−アミン この化合物は既知方法により調製され得る。たとえば
アメリカ特許第4,689,338号の例113を参照のこと。

比較例 C3 １−（２−メチルプロピル）−IH−イミダゾ〔4,5−
Ｃ〕キノリン−４−アミン この化合物は、既知方法により調製され得る。たとえ
ばアメリカ特許第4,689,338号の例99又はアメリカ特許
第4,988,815号の例10を参照のこと。

比較例 C4 ４−アミノ−α，α−ジメチル−IH−イミダゾ〔4,5−
Ｃ〕キノリン−１−エタノール この化合物は、既知方法により調製され得る。たとえ
ばアメリカ特許第4,689,338号の例189を参照のこと。

本発明の２−エチル−IH−イミダゾ〔4,5−Ｃ〕キノ
リン−４−アミン及び比較化合物を、下記に示される方
法に従って試験した：腫瘍壊死因子（α）のヒト細胞に
おける誘発 この試験方法は、培養物におけるヒト単核細胞におけ
る腫瘍壊死因子（α）の誘発についてのアッセイであ
る。活性は、培養培地に分泌されるヒト腫瘍壊死因子
（α）の測定に基づかれる。ヒト腫瘍壊死因子（α）
は、ラジオイムノアッセイにより測定される。

培養のための血液細胞調製物 完全な血液を、EDTA（K₃）バキュテイナー（vacutain
er）管中に、静脈を刺すことにより採取する。末梢血液
単核細胞（PBM）を、LeucoPREP^TM Brand Cell Separati
on Tubes（Becton Dickinson Labware,Lincoln Park,NJ
から入手できる）により調製し、そして25mMのHEPES
（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エ
タンスルホン酸）及びＬ−グルタミン（１％ペニシリン
−ストレプトマイシン溶液が添加される）により補充さ
れたRPMI1640培地（GIBCO,Grand Island,NYから入手で
きる）において培養し、そして10％自己由来の血液（56
℃で30分間、熱不活性化された）が添加された。培地
中、PBMの200μを、96ウェル（平らな底）のMicroTes
t^TM III組織培養プレート（Falcon Plastics,Oxnard,CA
から入手できる）に添加する。

化合物の調製 試験化合物を、水、エタノール又はジメチルスルホキ
シドに溶解し、次に蒸留水、0.01Nの水酸化ナトリウム
又は0.01Nの塩酸により希釈する（溶媒の選択は、試験
される化合物の化学特徴にに依存するであろう）。好ま
しくは、使用される場合、エタノール又はジメチルスル
ホキシドの最終濃度は１％を越えない。化合物はまず、
約0.5μg/m〜約５μg/mの濃度範囲で試験される。
次に、0.5μg/mの濃度で誘発を示す化合物を、0.1μg
/m〜0.5μg/mの濃度範囲で試験する。

インキュベーション 試験化合物の溶液を、培地に200μのPBMを含むウェ
ルに予定された体積（50μ以下又は50μ）で添加す
る。溶媒及び／又は培地を、対照ウェル（すなわち試験
化合物を含まないウェル）及び必要な場合、個々のウェ
ルの最終体積を250μに調節するために試験ウェルに
添加する。プレートをプラスチック製蓋により被覆し、
軽く振盪し、そして次に５％二酸化炭素雰囲気下で、37
℃で18時間インキュベートする。

分離 インキュベーションに続いて、プレートをPARAFILM^TM
実験用フィルムにより被覆し、そして次に、Damon IEC
Model CRU−5000遠心分離機を用いて、４℃で15分間、1
000rpmで遠心分離する。培地（約200μ）を４〜８の
ウェルから除去し、そして2mの細菌冷凍バイアル中に
プールする。サンプルを分析まで−70℃で保持する。

腫瘍壊死因子（α）分析／計算 腫瘍壊死因子（α）を、Enzyme Immuno Assay（Bioso
urco International,Californiaから入手できる）を用
いて測定する。結果は、個々のアッセイのために行なわ
れる標準曲線に基づいてピコグラム/mとして表わされ
る。リポポリサッカリド、すなわち腫瘍壊死因子（α）
の既知インデューサーが、個々のアッセイに包含され、
そして個々の培養及びアッセイについての応答の比較を
得るために使用される。リポポリサッカリドは、0.01〜
５μg/mの範囲にわたってこの試験方法において評価
され、そして典型的には、1000〜3000ピコグラム/mの
応答を与える。

結果 本発明の化合物及び比較化合物は、２種の別々のアッ
セイにおいて並んでスクリーンされた。その結果は、第
１表及び第２表に示される。第１表のアッセイを行なう
ために使用される血液は、第２表のアッセイを行なうた
めに使用されるドナーとは異なったドナーから得られ
た。

第１表及び第２表の結果は、例３及び６の化合物が、
従来技術の構造的に関連する化合物よりも低い投与量濃
度で投与される場合、ヒト細胞においてTNFの生合成を
誘発することを示す。

ヒト細胞におけるインターフェロン（α）の誘発 インビトロヒト血液細胞系を用いて、本発明の化合物
によるインターフェロン誘発を評価した。活性は、培養
培地中に分泌されるインターフェロンの測定に基づかれ
る。インターフェロンはバイオアッセイにより測定され
る。

培養のための血液細胞調製物 完全な血液を、EDTA（K₃）バキュテイナー（vacutain
er）管中に、静脈を刺すことにより採取する。末梢血液
単核細胞（PBM）を、LeucoPREP^TM Brand Cell Separati
on Tubes（Becton Dickinson Labware,Lincoln Park,NJ
から入手できる）により調製し、そして25mMのHEPES
（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エ
タンスルホン酸）及びＬ−グルタミン（１％ペニシリン
−ストレプトマイシン溶液が添加される）により補充さ
れたRPMI1640培地（GIBCO,Grand Island,NYから入手で
きる）において培養し、そして10％自己由来の血液（−
56℃で30分間、熱不活性化された）が添加された。培地
中、PBMの200μを、96ウェル（平らな底）のMicroTes
t^TMIII組織培養プレート（Falcon Plastics,Oxnard,CA
から入手できる）に添加する。

化合物の調製 試験化合物を、水、エタノール又はジメチルスルホキ
シドに溶解し、次に蒸留水、0.01Nの水酸化ナトリウム
又は0.01Nの塩酸により希釈する（溶媒の選択は、試験
される化合物の化学特徴にに依存するであろう）。化合
物はまず、約0.1μg/m〜約５μg/mの濃度範囲で試
験される。次に、0.5μg/mの濃度で誘発を示す化合物
を、0.01μg/m〜0.5μg/mの濃度範囲で試験する。

インキュベーション 試験化合物の溶液を、培地に200μのPBMを含むウェ
ルに予定された体積（50μ以下又は50μ）で添加す
る。溶媒及び／又は培地を、対照ウェル（すなわち試験
化合物を含まないウェル）及び必要な場合、個々のウェ
ルの最終体積を250μに調節するために試験ウェルに
添加する。プレートをプラスチック製蓋により被覆し、
軽く振盪し、そして次に５％二酸化炭素雰囲気下で、37
℃で24時間インキュベントする。

分離 インキュベーションに続いて、プレートをPARAFILM^TM
実験用フィルムにより被覆し、そして次に、Damon IEC
Model CRU−5000遠心分離機を用いて、４℃で15分間、1
000rpmで遠心分離する。培地（約175μ）を４〜８の
ウェルから除去し、そして2mの細菌冷凍バイアル中に
プールする。サンプルを分析まで−70℃で保持する。

インターフェロン分析／計算 インターフェロンを、脳心筋炎により攻撃されたヒト
肺癌細胞A549を用いてバイオアッセイにより測定する。
そのバイオアッセイ方法の詳細は、G.L.Brennan and L.
H.Kronenberg（“Automated Bioassay of Interferons
in Micro−test Plates",Biotechniques,6月/7月;78,19
83）により記載されている。手短に言及すれば、その方
法は次の通りである：インターフェロン希釈溶液及びA5
49細胞を37℃で12〜24時間インキュベートする。そのイ
ンキュベートされた細胞を、脳心筋炎ウィルスの接種に
より感染せしめる。その感染された細胞を、37℃でさら
に一定期間インキュベートし、その後、ウィルス細胞変
性効果について定量化する。そのウィルス細胞変性効果
は、染色により、続いて分光光度吸光度測定により定量
化される。結果は、NIH HU IF−Ｌ標準のために得られ
た値に基づいて（α）対照単位/mとして表わされる。
インターフェロンは、脳心筋炎ウィルスにより攻撃され
たA549細胞の単層を用いてウサギ抗−ヒトインターフェ
ロン（β）及びヤギ抗−ヒトインターフェロン（α）に
対するチェッカー盤中和アッセイでの試験により実質的
にすべてのインターフェロン（α）として同定された。

結果 結果は第３表に示され、ここで、記入の不在は、化合
物が特定の投与量濃度で試験されなかったことを示す。
“＜”一定数として示される結果は、インターフェロン
がアッセイの低い感受性レベル以上の差で検出され得な
かったことを示唆する。

第３表に示される結果は、例３及び６の化合物がヒト
細胞においてインターフェロンの生合成を誘発すること
を示す。

テンジクネズミにおける抗ウィルス活性 下記に示される試験方法は、II型ヘルペス単純ウィル
スにより感染されたテンジクネズミにより進行される病
巣の数及び程度を減じる本発明の化合物の能力を示す。

体重200〜250gの雌のHartleyテンジクネズミを、メト
キシフルラン（商標MetafaneとしてPitman−Moore,In
c.,Washington Crossing,NJから入手できる）により麻
酔をかけ、その後、膣部分を乾燥綿棒によりふく。次
に、そのテンジクネズミを、II型ヘルペス単純ウィルス
株333により飽和された綿棒（１×10⁵プラーク形成単位
/m）により膣内感染せしめる。テンジクネズミを７匹
から成るグループに分け;1つのグループは個々の処置の
ためであり、そして１つのグループは対照（ビークルに
より処理された）として存在する。本発明の化合物を、
５％Tween 80（Alolrich Chemical Company,Inc.,Milua
ukee,WIから入手できるポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエート）を含む水において配合する。テンジク
ネズミを、感染の24時間後に開始して、４日の連続した
日の間、毎日１度経口処理する。

抗ウィルス活性を、本発明の化合物により処理された
テンジクネズミ対ビークル処理されたテンジクネズミに
おける病巣の進行を比較することによって評価する。外
部病巣は、次の規定を用いて、感染の4,7,8及び９日
後、評価される:0−病巣なし、１−赤みがかっており且
つ膨張している、２−少数の小さな水泡、３−いくつか
の大きな水泡、４−壊死を伴っての大きな潰瘍及び５−
麻酔。個々のテンジクネズミの最大病巣評価を用いて、
％病巣阻害率を計算する。％病巣阻害率は次の通りに計
算される： 結果は第４表に示される。

第４表における結果は、例３及び６の化合物が、II型
ヘルペス単純ウィルスにより感染されたテンジクネズミ
により進行された病巣の数を減じることを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウィークス，チャールズ イー. アメリカ合衆国，ミネソタ 55133− 3427，セントポール，ポスト オフィス ボックス 33427 （番地なし) (56)参考文献 特開 平３−27380（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−27381（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−123488（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 471/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式： 〔式中、R₁は２−メチルプロピル又は２−ヒドロキシ−
   ２−メチルプロピルである〕で表わされる化合物又は医
   薬的に許容できるその酸付加塩。
2. 【請求項２】ウィルス感染の進行を阻害し、そして／又
   は妨げるのに有効な量で存在する請求の範囲第１項記載
   の化合物及び医薬的に許容できるビークルを含んで成
   る、ウィルス疾患治療用医薬組成物。
3. 【請求項３】前記ウィルスがII型ヘルペス単純ウィルス
   である、請求の範囲第２項記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】インターフェロン生合成を誘発するのに十
   分な量の請求の範囲第１項記載の化合物及び医薬的に許
   容できるビークルを含んで成る、インターフェロン生合
   成を誘発するための医薬組成物。
5. 【請求項５】腫瘍壊死因子の生合成を誘発するのに十分
   な量の請求の範囲第１項記載の化合物及び医薬的に許容
   できるビークルを含んで成る、腫瘍壊死因子の生合成を
   誘発するため医薬組成物。