JP3553083B2 - 末梢性活性抗痛覚過敏オピエート - Google Patents

Description

関連出願
米国国内段階については、本願は、“末梢性活性抗痛覚過敏オピエート”と題する1996年９月12日に出願されたTony Yakshの米国出願08/528,510号の一部継続である。国際出願については、本願は、この米国出願08/528,510号に対する優先権を主張する。米国出願08/528,510号の主題は参照することによりその全体がここに組込まれる。
ここに引用される全ての特許及び刊行物は、他に注記されない限り、参照することによりその全体が組込まれる。
発明の分野
本発明は、痛覚過敏状態の治療及び／又は予防のための組成物及び方法に関する。局所及び局部的投与のために処方されるこの組成物は、実質的に中枢神経系効果がなく、したがって、乱用の可能性が、例えあったとしても、非常に少ない抗痛覚過敏薬を含む。
発明の背景
痛み及び鎮痛
痛みは様々な方法で定義されている。例えば、痛みは、それを受けた者の離脱反応を引き起こす侵害性の刺激を被る者の知覚として定義することができる。最も普通に経験する痛みの形は、大脳への衝撃の伝達を生じる神経終末に対する刺激の効果として定義することができる。痛覚又は侵害性の痛みと呼ばれるこの痛みの体性感覚及び正常機能は、その生物体に差し迫った組織の損傷を知らせる。侵害受容器と呼ばれる体細胞及び内臓の自由神経終末が、このような痛みの信号を最初に処理する。
多くの定義にもかかわらず、痛みの認知を支配する脳経路は完全には理解されていない。しかしながら、脊髄への感覚性求心性シナプス結合、いわゆる“侵害性経路”はある程度詳細に文書化されている。（火傷に応答して感じる痛みのような）生物体の保護のために存在するこの侵害性経路は非活動状態である。活動は、強度の高い潜在的に損傷性の刺激によって引き起こされる。この刺激は、Ｃ線維と呼ばれる、小さな無髄性範疇に入る特定のクラスの求心性（感覚性）軸索の脱分極をもたらす。
このＣ線維によって運ばれる信号は末梢神経を上行して脊髄に入り、そこでは二次及びより高次のニューロン上にシナプスが形成され、次にこれがその痛みの信号を、視床で終わる脊髄視床路で脊髄の上方に伝達させる。脊髄の後角における多シナプス性接合部が、中脳水道周囲灰白質を含む脳の様々な領域への痛みの感覚のリレー及び調節に関与する。腹側外側及び腹側正中視床核が皮質に張出しており、ここで痛みが局在化及び他の統合性に関して処理される。
オピオイド鎮痛
鎮痛、すなわち痛みの知覚の減少は、このような侵害性経路に沿った伝達を減少させることにより直接達成することが可能である。鎮痛性オピエートは、Ｃ線維の末端でシナプス前性的にシナプス接合し、かつ、それらが興奮した場合、Ｃ−線維からの物質Ｐの放出を阻害するエンドルフィン又はエンケファリンペプチド含有ニューロンの効果を模倣することにより作用するものと考えられる。脳からの下降性経路もＣ線維の興奮に対して抑制性である。したがって、CNSが介在する鎮痛は痛みの伝達の全体的な抑制をもたらす。
一般的な挙動及び運動機能を不活発にすることなく強い刺激に対する動物の応答を選択的にブロックする薬剤は鎮痛剤と呼ばれる。オピエートは、脳及び脊髄における特定の受容体との相互作用により、中枢末端からの伝達物質の放出をブロックすることが可能である（Yaksh et al.（1988）In:Progress in Brain Research,Vol.77,Chapter 28,Elsevier Science Pub.,B.V.pp.371−94］）。このため、それらは、所定の痛みの状態を惹起するのに必要な末梢刺激の強さを増大させ得る。したがって、これらの薬剤は鎮痛剤と呼ばれる。
オピエート受容体及びオピエート副作用
全身投与されたオピエートの効果には（脳及び脊髄中の）中枢性オピエート受容体が介在するように思われる。３種類の主なクラスのオピエート受容体が同定されている；μ、κ及びδ（Yaksh,T.L.:Eur.J.Anaesthesiol.1:201−243,1984）。選択的アゴニスト及びアンタゴニストを用いることにより、これらの受容体は末梢性オピオイド効果にも介在するように思われることが示されている。オピエートの中枢性及び末梢性作用活性は、それらの治療上の有用性の重要な構成要素である。モルヒネのようなオピエートの全身性送達の後、その主な効果には両活性部位が介在しうるように思われる。
他方、全身性オピエートの欠点の多くは、脳内でのそれらの作用の結果である。これらの作用には、鎮静、呼吸の抑制、便秘、吐き気及び嘔吐、乱用の傾向並びに習慣性の出現が含まれる。これらの効果は、受傷後の痛みの制御に対するオピエートの有用性を制限するのに役立つ。習慣性の傾向は、中枢性効果が耽溺及び依存状態をもたらす場合、その薬物の医用上の使用に対して二次的に生じることがある。
オピエートの作用の中に便秘があるため、抗下痢活性について選択される多くの薬剤はこれらのオピオイド受容体の１つ以上を介して作用する。また、多様な作用にオピオイド受容体が介在するため、このような薬剤は望ましくない中枢神経系効果及び乱用の可能性も有する。これらの多様な活性及び乱用の可能性のため、抗下痢オピオイド薬の開発は、潜在的に有益な活性が乱用及び依存性をもたらす活性と隔てられている化合物の同定に向けられている。
1960年代の中期から後期にかけて、オピオイド活性を有することが知られている分子のクラスから誘導される幾つかの薬剤が合成された。これらの薬剤は、平滑筋生物検定においてナロキソン可逆性抑制効果を有することが示され、受容体結合検定においてオピオイドリガンドを容易に置き換えることが可能であった。これらの結果は、それらがオピオイド受容体との直接もしくは間接的な作用によって作用することを示した。これらの化合物は、実質的に鎮痛及び習慣性活性を持たない、選択的抗下痢オピオイド受容体（μ受容体であると信じられる）アゴニストとなるように設計された（例えば、Shriver et al.（1987）“Loperamide"in Pharmacological and Biochemical Properties of Drug Substances,Vol.3,Glodberg,M.E.,ed.Am.Pharm.Assoc.,Washington,D.C.,p.462を参照のこと）。
ロペラミド［４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩］及びその類似体のような化合物はこれらの合成されたものの１つであった。ロペラミドは、比較的高用量であっても、鎮痛効果及びCNS効果を完全に欠くことが広く報告されていた［例えば、Jaffe et al.（1980）Clin.Pharmacol.Ther.80:812−819を参照のこと］。引き続く研究では、マウスに腹腔内投与されたロペラミドが鎮痛効果をもたらすかどうかが調べられた［例えば、Takasuna et al.（1994）Behavioural Pharm.５:189−195を参照のこと］。具体的には、Takasunaらは、ロペラミドを投与した場合に酢酸誘発性のもがきの抑制が観察されたことを報告している。しかしながら、著者らは、もがきの応答が感覚運動の統合に依存し、この薬物が、化学的刺激物の投与の結果生じる感覚的事象に影響を及ぼすことなく、被検体の応答の運動能力を弱らせることによりもがみを抑制しうることに言及している（Takasuna et al.（1994）Behavioural Pharm.５:189−195を参照のこと）。著者らは、ロペラミドが鎮痛特性を有するかどうかは決定されるべきものとして残ると述べている。
しかしながら、通常のオピエートと対照的に、ロペラミド及びそれらの類似体並びに他のそのような薬剤は、全身性投与された場合、テイル・クリップ及びホットプレートでの尾の引っ込め試験のような急性の痛みモデルでの測定で、鎮痛効果をほとんどもしくは全く示さない［例えば、Stahl et al.（1977）Eur.J.Pharmacology 46:199−205;Shriver et al.（1981）“Loperamide"in Pharmacological ＆ Biochemical Properties of Drug Substances Vol.3,Goldenberg,Ed.,American Pharmaceutical Assn.Press,pp.461−476を参照；また、米国特許3,714,159号及び米国特許3,884,916号も参照のこと］。この鎮痛効果を含むCNS効果がないことは、このような化合物が血液脳関門を効果的に通過することができないことに関連するものと信じられる。これは、部分的には、これらの化合物の非常に高い脂質分配係数によるものである。高い分配係数は、脂質膜中におけるその化合物の隔離を生じる。この局所的吸収は、それが血液脳関門を通過できないことに寄与するものと考えられる。この結論を支持するものとして、脳への直接送達の後に抗侵害性鎮痛効果が観察されている［Stahl et al.（1977）Eur.J.Pharmacology 46:199−205］。
末梢性傷害及び痛覚過敏
局部組織の損傷に対して末梢感覚終端の環境の変化が二次的に生じる。皮膚受容野又は関節における（擦過傷又は火傷のような）穏やかな損傷は、ポリモーダル傷害受容器［Ｃ線維］及び高閾値機械的受容器の興奮性を大きく高める［Handwerker et al.（1991）Proceeding of the VIth World Congress on Pain,Bond et al.,eds.,Elsevier Science Publishers BV,pp.59−70;Schaible et al.（1993）Pain 55:5−54］。この興奮性の高まりは自発的な活性［他の方法では無症状の感覚求心路］を増大させ、他の最小限の刺激に対する応答を異常に大きなものとする。
これらの現象は幾つかの結果をもたらす。第１に、ヒト及び動物における痛みの状態の強さはこれらの感覚求心路における放電速度に比例する［Raja et al.（1988）Anesthesiology 68:571−590］。局所的な末梢傷害に対して二次的な応答の促進は、単に求心路の活性の増大により、痛みの状態の異常な増大をもたらす可能性がある。第２に、小感覚求心路における自発的な活性が脊髄中に中枢ニューロンを生じ、引き続く入力に対する過剰の応答を引き起こす［Woolf et al.（1991）Pain 44:293−299;Neulgebauer et al.（1993）J.Neurosci.70:1365−1377］。末梢傷害によって生じる小感覚求心路における自発的活性及び反応性の増大に対して二次的なこれらの現象の両者は、痛覚過敏と呼ばれる行動状態をもたらす（Yaksh（1993）Current Opinion in Neurology and Neurosurgery 6:250−256）。
したがって、痛みの応答が所定の刺激に対する過剰の応答の結果である場合、その生物体は痛覚過敏である。受傷後の痛みの状態における痛覚過敏状態の重要性は繰り返し示されており、この亢進された処理は傷害／火傷後の痛みの状態の大部分を説明するように思われる［例えば、Woold et al.（1993）Anesthesia and Analgesia 77:362−79;Dubner et al.（1994）iN,Textbook of Pain,Melzack et al.,eds.,Churchill−Livingstone,London,pp.225−242を参照のこと］。
特定の薬物の作用が生物体の感受性の正常化に役立つことがある。実験的な調査により、受傷及び炎症組織の末梢終端近傍において作用するオピエートが炎症皮膚を支配する求心路における活性を正常化させ［Russell et al.（1987）Neurosci.Lett 76:107−112;Adnreev et al.（1994）Neurosci.58:793−798］、痛覚過敏閾値を正常化する［Stein（1988）Eur.J.Pharmac.155:255−264 Stein（1993）Anesth.Analg.76:182−191］ことが示されている。しかしながら、モルヒネのようなオピエートは、末梢に適用された場合作用の持続時間が短く、かつ、十分な水準で適用された場合には意識及び呼吸に影響を及ぼす可能性がある。これらの可能性のある全身性効果、CNS効果及び乱用の可能性は、通常のオピオイドを局所投与に不適切なものとし、かつ末梢性抗痛覚過敏薬として不適切なものとする。したがって、末梢性感作を直接ブロックするものの、乱用の可能性を含む併発中枢神経系［CNS］効果を持たない有効な抗痛覚過敏薬に対する必要性が存在する。
したがって、ここでは、CNS効果が最小であり、もしくはそれが全くない、局所及び局部投与のための抗痛覚過敏薬を提供することが目的である。
発明の要約
末梢の局所的炎症状態を治療及び／又は予防する方法が提供される。この末梢の局所的炎症状態には、局所的感染、水泡、せつ腫（boil）又は擦過傷のような急性皮膚傷害に続く炎症、熱、放射線、日焼け及び化学火傷のような火傷、風焼け、凍瘡、表層切創、外科的切開、挫傷、刺激作用、アメリカツタウルシ、アレルギー性の発疹及び皮膚炎を含むがこれに限定されるものではない炎症性皮膚状態、昆虫による刺され及び噛まれ、関節炎症、術後の痛覚過敏状態、並びに痛覚過敏性の痛みの状態を生じるあらゆる状態が含まれるが、これらに限定されるものではない。このような状態及び徴候には;a）皮膚の状態;b）口腔、喉頭及び気管支の状態及び徴候;c）眼の徴候及び状態;d）術後の状態及び徴候;e）直腸−肛門の炎症；及びｆ）感染性作用因子に関連付けられる炎症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
これらの方法は、末梢オピエート受容体を介して抗痛覚過敏活性を発揮するものの、局部もしくは局所施用される用量でCNS、CNS−介在鎮痛又は全身性効果［特にはCNS効果］を示さない化合物の１種以上を含有する組成物の局部もしくは局所投与を含む。目的とする施用部位には、局所もしくは局部処置に馴染むあらゆる体表面又はその一部が含まれるが、これらに限定されるものではない。このような身体の一部には皮膚、関節、眼、唇及び粘膜が含まれるが、これらに限定されるものではない。
これらの方法は、ここに定義されるように、特には末梢性抗痛覚過敏用量で、局部もしくは局所投与の際に、CNS効果を喚起しないオピオイド抗下痢化合物又は他のオピエート受容体アゴニストを含有する組成物を用いる。オピオイド抗下痢化合物又は他のオピエート受容体化合物を含有する組成物も提供される。
典型的には、ここでの組成物及び方法における使用を目的とする化合物は、ここに定義されるように、末梢性抗痛覚過敏活性を有するがCNS活性は実質的には持たない。これは、いかなる理論とも結び付けられるものではないが、それらが効果的に脳血管関門を通過しないためである。脳血管関門を通過できないことはCNS全身性効果の出現を妨げ、その結果、乱用の可能性が制限される。脳血管関門を容易に通過するモルヒネのような他のオピオイドは、抗痛覚過敏薬として有効であり得るが、それらの血液脳関門を通しての浸透性は乱用の傾向を生じる。ドラッグ・エンフォースメント・エイジェンシィ（Drug Enforcement Agency）によるそれらのスケジュールは、それらの適用性を制限する。
対照的に、ここに提供される組成物は、局部及び局所投与の際、ここに説明される検定による評価で実質的に脳血液関門を通過しないオピオイドを含む。ここに提供される方法及び組成物における使用を目的とする化合物には、末梢オピオイド受容体との直接もしくは間接的な相互作用により末梢性痛覚過敏状態を好転させるものの、全身性CNS介在鎮痛活性［すなわち、CNSオピオイド受容体との相互作用による鎮痛活性］又は四肢の気だるさ、紅潮した、もしくは蒼白な顔貌、鼻の詰まり及び瘻孔の通過、目眩、抑鬱、呼吸困難、鎮静並びに便秘を含むCNS副作用を示さないあらゆる化合物が含まれる。これらの化合物には、μ、δもしくはκ受容体、特にはμ及びδ受容体との相互作用により抗下痢薬として作用する抗下痢薬、及びメトケファミド及び関連エンケファリン類似体のようなオピエートアゴニストが含まれる。このような化合物の例には、
（ｉ）ロペラミド［４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩］、ここに定義されるロペラミド類似体及び関連化合物［式（Ｉ）を参照；また、米国特許3,884,916号及び米国特許3,714,159号も参照；また、米国特許4,194,045号、米国特許4,116,963号、米国特許4,072,686号、米国特許4,069,223号、米国特許4,066,654号も参照］、ロペラミドのＮ−酸化物及び類似体、それらの代謝物及びプロドラッグ及びここに定義される関連化合物［米国特許4,824,853号も参照］、並びに下記（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）のような関連化合物：
（ａ）４−（アロイルアミノ）ピペリジン−ブタンアミド誘導体及びここに定義されるそれらのＮ−酸化物［また、米国特許4,990,521号も参照］；
（ｂ）５−（1,1−ジフェニル−３−（５−もしくは６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ−（2.2.2）オクト−２−イル）プロピル）−２−アルキル−1,3,4−オキサジアゾール、５−（1,1−ジフェニル−４−（環状アミノ）ブト−２−トランス−エン−１−イル）−２−アルキル−1,3,4−オキサジアゾール、２−［５−（環状アミノ）−エチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］−シクロヘプテン−５−イル］−５−アルキル−1,3,4−オキサジアゾール］及び関連化合物［米国特許4,013,668号、米国特許3,996,214号及び米国特許4,012,393号を参照］；
（ｃ）２−置換−１−アザビシクロ［2,2,2］オクタン［米国特許4,125,531号を参照］；
（ii）d,l−３−ヒドロキシ−７−オキソ−Ｎ−メチルモルヒナン、ｌ−３−ヒドロキシ−７−オキソ−Ｎ−メチル−モルヒナン、d,l−３−ヒドロキシ−７−オキソモルヒナン、１−３−ヒドロキシ−７−オキソモルヒナン、d,l−３−ヒドロキシ−７−オキソ−Ｎ−メチルイソモルヒナン、ｌ−３−ヒドロキシ−７−オキソ−Ｎ−メチル−イソモルヒナン、d,l−３−ヒドロキシ−７−オキソイソモルヒナン及びｌ−３−ヒドロキシ−７−オキソイソモルヒナン等の、３−ヒドロキシ−７−オキソモルヒナン及び３−ヒドロキシ−７−オキソイソモルヒナンを含むがこれらに限定されるものではない、３−ヒドロキシ−７−オキソモルヒナン及び３−ヒドロキシ−７−オキソイルモルヒナン［例えば、米国特許4,277,605号を参照］；
（iii）ここに提供されるアミジノ尿素［また、米国特許4,326,075号、米国特許4,326,074号、米国特許4,203,920号、米国特許4,060,635号、米国特許4,115,564号、米国特許4,025,652号も参照］及び２−［（アミノフェニル及びアミドフェニル）アミノ］−１−アザシクロアルカン［米国特許4,533,739号を参照］；
（iv）メトケファミド［Ｈ−Ｌ−Tyr−Ｄ−Ala−Gly−Ｌ−Phe−Ｎ（Me）Met−NH₂;例えば、米国特許4,430,327号;Burkhart et al.（1982）Peptides ３:869−871;Frederickson et al.（1991）Science 211:603−605を参照］及び脳血液関門を通過しない他の合成オピオイドペプチド、例えば、Ｈ−Tyr−Ｄ−Nva−Phe−Orn−NH₂、Ｈ−Tyr−Ｄ−Nle−Phe−Orn−NH₂、Ｈ−Tyr−Ｄ−Arg−Phe−A₂bu−NH₂、Ｈ−Tyr−Ｄ−Arg−Phe−Lys−NH₂、及びＨ−Lys−Tyr−Ｄ−Arg−Phe−Lys−NH₂［米国特許5,312,899号を参照；また、Gesellchen et al.（1981）Pept.:Synth.,Struct.,Funct.,Proc.Am.Pept.Symp.,7th,;Rich et al.（Eds）,Pierce Chem.Co.,Rockford,III.pp.621−62も参照］；
（ｖ）米国特許5,236,947号に定義されるプロパンアミン；並びに
（vi）末梢性μもしくはκ受容体、特にμ受容体に対して作用し得るが、局部もしくは局所投与の際に、血液脳関門を通過せず、かつここに定義されるCNS効果を実質的に示さない他のオピオイド化合物；
が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明の方法は上に列挙されるもののような化合物を用い、さらに、（viii）Ｎ−｛（3,4−ジメチルフェニル）プロピル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−フェニルアセトアミド、Ｎ−｛（3,4−ジメチルフェニル）プロピル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−ヒドロキシ−フェニルアセトアミド、Ｎ−｛（3,4−ジメチルフェニル）プロピル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−アミノフェニルアセトアミド、Ｎ−｛（３−メチルフェニル）プロピル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−フェニルアセトアミド、Ｎ−｛（３−メチルフェニル）プロピル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−ヒドロキシ−フェニルアセトアミド及びＮ−｛（３−ジメチルフェニル）プロピル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−アミノフェニルアセトアミドを含むがこれらに限定されるものではない。特定のフェニルアセトアミド誘導体［米国特許5,242,944号を参照］を使用する。
本発明の組成物及び方法における使用に好ましい化合物は、ロペラミド類似体及びそれらのＮ−酸化物、好ましくはピペリジン−窒素のＮ−酸化物、又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体及び関連化合物である［上記（ｉ）を参照］。これらの好ましい化合物には下記式（Ｉ）の化合物が含まれる。

（ここで、ＭはNR⁵R⁶、

であって、
ｍは０ないし３、好ましくは１ないし３、より好ましくは１もしくは２、最も好ましくは２の整数であり；

は、各環に少なくとも５個の原子を有する、６ないし９個の炭素原子を有するアザビシクロアルキルであって、該環は好ましくはピロリジノ、ピペリジノ、もしくはヘキサメチレンイミノであり、ここで第三アミンは

であり、かつ非置換であるかもしくはOR¹⁸で置換されており、R¹⁸は水素もしくは２ないし７個、好ましくは２もしくは３個の炭素原子を有する低級アルカノイルであり、並びにOR¹⁸は好ましくは５員環の５位又は６員環の５もしくは６位に結合し、かつエンド及びエクソ配置で結合し、ここでR³、R⁷、R⁵及びR⁶は以下に定義される通りである）
この第三アミンは、好ましくは、

である。Ｍはより好ましくは以下の中から選択される。

（ここで、ｍは１ないし３、好ましくは１もしくは２、より好ましくは２の整数であり；かつ
X¹、X²及びX³は−Ｃ（R²⁴）（R²⁵）−、−Ｃ（R²⁴）＝Ｃ（R²⁵）−、−Ｃ（R²⁴）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（R²⁴）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（R²⁴）−であり、ただしX¹、X²及びX³のうちの唯１つがＯ、Ｓ又はNR²⁴であってもよく；かつ
R²⁴及びR²⁵は水素又は低級アルキルである）
Ar¹及びAr²は下記（ｉ）又は（ii）のいずれかである：
（ｉ）各々が、環系、好ましくは６ないし10員環系、より好ましくはアリール環系、又は１個以上のヘテロ原子、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、イオウもしくは窒素原子を含むヘテロ原子含有環系、好ましくは５ないし10員ヘテロ原子含有環系、より好ましくはヘテロアリール環系から独立に選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール環系は各々任意に１個以上、好ましくは３個までの［ここに定義される］アリール基置換基で置換され、かつAr¹及びAr²は各々好ましくは独立にフェニル又はピリジルであり、これらはハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、好ましくはハロ低級アルキル、特にはトリフルオロメチル、アルキル、アルキルオキシ、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、フェニルカルボニル（これは、ハロ、ハロアルキル及びアルキルから選択される１つ以上、好ましくは３個までの置換基で任意に置換されている）又はチエニル（これは、ハロ、ハロアルキルもしくはアルキルで任意に置換されている）で任意に置換されており、ここで、アルキル基は直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ好ましくは１ないし６個の炭素、より好ましくは１ないし３個の炭素を有する；又は
（ii）Ar¹及びAr²は各々独立にフェニル又はピリジル基であり、これらは非置換であるか、もしくは、好ましくはここに定義されるアリール置換基、好ましくはフェニルで置換され、及びそれらが共通に結合する炭素と共に、式（Ｉ）の化合物が下記構造を有し、

好ましくは下記式の化合物であるように縮合環系を形成する。

（ここで、
Ａ及びＢはフェニル及びピリジルから独立に選択され、好ましくはフェニルであり、これらは非置換であるか、もしくは好ましくは３個までのアリール基置換基で置換されており；
X⁴は直接の結合、−（CH₂）_ｎ−、−CH＝CH−、−CH＝CHCH₂−、−（CH₂）_pO（CH₂）_ｑ−、−（CH₂）_pS（Ｏ）_ｒ（CH₂）_ｑ−、−（CH₂）_pNR²¹（CH₂）_ｑ−又は

であり；
ｎは０ないし３、好ましくは１ないし３、より好ましくは２もしくは３の整数であり；
ｐ及びｑの各々は０もしくは１であって、ｐ及びｑの合計は２以下であり；
ｒは０ないし２であり；
R²は直接の結合、アルキレン基が直鎖もしくは分岐鎖であるアルキレン基、好ましくは、１ないし12個、好ましくは１ないし６個、より好ましくは１ないし３個炭素原子を有し、最も好ましくは−（CH₂）_２−もしくは−CH₂CH（CH₃）−であるアルキレン、２ないし６個の炭素原子、好ましくは２ないし３個の炭素原子を有し、且つ及び１つもしくは２つ、好ましくは１つの二重結合を有するアルケニレン、又はアルキニレン基が直鎖もしくは分岐鎖であるアルキニレン、好ましくは、２ないし12個、好ましくは２ないし６個、より好ましくは２ないし３個の炭素を有するアルケニレンであって、全ての場合においてこの鎖は非置換であるか又は置換されており、置換されている場合には、好ましくは１以上のヒドロキシ基で置換されており；
R³はAr³、−Ｙ−Ar³（ここで、Ｙは、好ましくは２ないし４個の炭素原子を有する、アルキレンもしくはアルケニレンである）;2ないし４個の炭素を有するアルケニル;3ないし８個の炭素を有するシクロアルキル；複素環、好ましくは１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ヘキサメチレンイミニル、１−モルホリニルもしくは−Ｎ（Ar⁴）−R²³（ここでR²³はアルキルである）；アルケニル；任意に、好ましくはハロ、ヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているアルカノイル、好ましくは低級アルカノイル;3ないし10個の炭素及び１つないし３つの二重結合を有するアルケノイル；任意に置換されているアロイル、好ましくはベンゾイル；ヘテロアロイル、好ましくはピリドイル、フロイル及びチエノイル；アルコキシカルボニル、好ましくは低級アルコキシカルボニル;3ないし10個の炭素及び１つないし３つの二重結合を有するアルケニルオキシカルボニル；アリールオキシカルボニル、好ましくはフェノキシカルボニル；ホルミル（−CHO）；シアノ；アミノカルボニル（−CONH₂）；アルキルアミノカルボニル；ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニルもしくはアリールアルキルアミノカルボニル；又は

であり；
R⁸は水素、又は好ましくは１ないし６個、より好ましくは１ないし３個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル；
Ar³は環系、好ましくは６ないし10員環系、より好ましくはアリール環系、又は１個以上のヘテロ原子、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、イオウもしくは窒素原子を含むヘテロ原子含有環系、好ましくは５ないし10員ヘテロ原子含有環系、より好ましくはヘテロアリール環系から選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール環系は各々任意に１個以上、好ましくは３個までの［ここに定義される］アリール基置換基で置換され；より好ましくは、これは、アリール環系、好ましくは６ないし10員アリール環系、又は１個以上のヘテロ原子、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、イオウもしくは窒素原子を含むヘテロアリール環系、好ましくは５ないし10員ヘテロアリール環系であって、ここでアリール及びヘテロアリール環系の各々は非置換であるか、もしくは１個以上、好ましくは３個までの置換基、好ましくはアリール基置換基、ハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキルで置換されており、Ar³は、好ましくは、非置換の、もしくはハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキルで置換されているフェニル又はピリジルであり；
Ar⁴は、
（ｉ）１つの環又は２つ以上の縮合環、好ましくは１つの環もしくは２ないし３つの縮合環を有する複素環であって、各環は１個以上、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子を有し、かつ好ましくは４ないし10個の構成要素、より好ましくは５ないし７個の構成要素を含み、かつ１個以上、好ましくは３個までのアリール基置換基、好ましくはハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキルで任意に置換され、及びAr⁴は、好ましくは、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジニル、チアゾリル及びイミダゾリルを含むがこれらに限定されるものではない複素環から選択され、これらの各々は、任意に、好ましくは、ハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキル、好ましくはハロで置換されており、並びにこの複素環はより好ましくはチエニル、フラニル、ピリジニル、チアゾリル及びイミダゾリルから選択され；又は
（ii）下記式の基

（ここで、R¹⁰、R¹¹及びR¹²は、各々独立に、水素、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、メルカプト、C_3-6アルケニルオキシ、C_3-6アルキニルオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ及びアルキルから選択され、ここで、R¹⁰、R¹¹及びR¹²によって定義されるアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール基は非置換であるか、又はハロ、ハロアルキル、好ましくはハロ低級アルキル、もしくはアルキル、好ましくは低級アルキルから選択される１個以上、好ましくは１ないし４個の置換基で置換され、これらのアルキル基は、好ましくは低級アルキル（C_1-6）、より好ましくはC_1-3である直鎖もしくは分岐鎖である）；又は
（iii）各々１個以上のアリール基置換基で任意に置換されている、１−もしくは２−ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又はジヒドロインデニル、のいずれかであり、
Ｒはハロ、ハロアルキル、好ましくは低級ハロアルキル、又は３ないし12個の炭素原子を有するアルケニル、好ましくは低級アルケニル又はヒドロキシであり、かつ、好ましくは、［Ｎに対して］３位に位置し、より好ましくは３−ハロもしくは３−低級アルキルであり、あるいはＲは、好ましくは３位に位置し、その結果ピペリジニル環が下記式を有するOR⁹であり；

R⁹は水素、アルキル、アリールアルキル、アルキルカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルから選択され、ここで、これらのアルキル基は直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ好ましくは鎖中に１ないし12個、より好ましくは１ないし６個の炭素、より好ましくは１−３個の炭素を有し；
R⁴は、
（ｉ）アリール環系、好ましくは６ないし10員アリール環系、又は１個以上のヘテロ原子、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、イオウもしくは窒素原子を含むヘテロアリール環系、好ましくは５ないし10員ヘテロアリール環系であって、ここでこれらのアリール及びヘテロアリール環系は、各々任意に、１個以上、好ましくは３個までのアリール基置換基で置換されており、及びR⁴は、好ましくは、低級アルキル、ハロもしくはハロ低級アルキルで任意に置換されているフェニル又はピリジル、より好ましくはフェニルであり、又は
（ii）１ないし３個のヘテロ原子を有する複素環であって、これは非置換又はハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキルで置換され、かつ、好ましくはピロリジニル、オキサジアゾリル又はトリアゾリル基、より好ましくはオキサジアゾリル、最も好ましくは1,3,4−オキサジアゾリル、特には置換基がハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルキルである５−置換1,3,4−オキサジアゾリルであり、又は
（iii）ヒドロキシもしくはアルキルカルボニルオキシ（−OCOR）で任意に置換されている、１ないし８個の炭素、好ましくは１ないし６個の炭素、より好ましくは１ないし３個の炭素を有するアルキル;3ないし６個の炭素を有するアルケニル；シクロアルキルが３ないし８個の炭素を有し、かつアルキルが１ないし３個の炭素を有するシクロアルキルアルキル；シクロアルケニルが３ないし８個の炭素を有し、かつアルキルが１ないし３個の炭素を有するシクロアルケニルアルキル；又は
（iv）

（ここで、
X¹は前記に定義される通りであり；
X⁵はＯもしくはＳであり；
R⁵及びR⁶は、
（ａ）水素、１ないし12個、好ましくは１ないし６個、より好ましくは１−３個の炭素を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、２ないし12個、好ましくは３−６個の炭素原子及び１つもしくは２つの二重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル、２ないし12個、好ましくは３−６個の炭素原子及び１つもしくは２つの二重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキニル、又はアリール、好ましくは、１個以上、好ましくは３個までのアリール基置換基で任意に置換されている６ないし10員アリール環系、又はアリールアルキルから独立に選択され、かつ各々は好ましくは２−プロペニル、エチル、メチルもしくはアリール、好ましくはフェニルもしくはフェニルメチルであるか、又は
（ｂ）R⁵及びR⁶は、各々独立に、炭素鎖、ヘテロ原子、及び１個以上のヘテロ原子を有する炭素鎖から選択され、各々が結合する窒素原子と共に、１ないし３個のヘテロ原子を有する３ないし10員、好ましくは４−７員、より好ましくは５ないし６員複素環を形成し、これは、好ましくは、非置換又はハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルキルで置換されているピペリジニル、アルキルピペリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル又はピロリジニル基であり、より好ましくは1,3,4−オキサジアゾリル、４−モルホリニル、又はジ（C₁−C₆アルキル）−モルホリニル、好ましくは2,6−ジ（C₁−C₆アルキル）−４−モルホリニル基である
のいずれかであり；
（ｖ）シアノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルカルボニル又はアリールカルボニル；
（vi）−NR⁵COR⁵;又は
（vii）−Ｓ（Ｏ）_ｒアルキル又は−Ｓ（Ｏ）_ｒアリール（ここで、ｒは１もしくは２である）
から選択され；及び
R⁷は
−H;
OH;
−R¹⁴OR¹³（ここで、R¹³は水素、好ましくは１ないし４個の炭素原子を有する低級アルキル、又は２ないし５個、好ましくは２もしくは３個の炭素原子を有するアルカノイルであり、かつR¹⁴は低級アルキレン、好ましくは２ないし４個の炭素原子を有するアルキレン、より好ましくはメチレンもしくはエチレンであるか、又はR¹⁴は２ないし６個の炭素原子を有するアルケニレン、２ないし４個の炭素原子を有するアルキニレンである）；
−CH₂NR¹⁵R¹⁶（ここで、R¹⁵は水素、低級アルキル、低級アルカノイル、アリールもしくはアロイルであり、かつR¹⁶は水素もしくは低級アルキルであるか、又はR¹⁵及びR¹⁶は、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、窒素もしくはイオウから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む３ないし７員環を形成する）；
−OR¹⁵;
−Ｃ（Ｏ）H;
−CN;
−Ｃ（＝Ｏ）NR⁵R⁶（ここで、R⁵及びR⁶は前記に定義される通りである）；
アルキル、好ましくは低級アルキル；
アリール、好ましくはフェニル；
−Ｃ（Ｏ）OR¹⁷（ここで、R¹⁷は水素、１ないし７個の炭素原子を有するアルキル、３ないし７個の炭素原子を有するアルケニル、任意に置換されているアリール環系（好ましくは、６ないし10員アリール環系）、１個以上のヘテロ原子、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、イオウもしくは窒素原子を有する任意に置換されているヘテロアリール環系（好ましくは、５ないし10員ヘテロアリール環系）、アルキルアリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル、フェネチル、フェニルプロピルもしくはフェニルブチル、ヘテロアリールアルキル、好ましくはフリルメチル、チエニルエチルもしくはピリジルプロピル、特にはピリジル、フェニル、トリル、エチルフェニル、ブチルフェニルもしくはハロフェニル、又は薬学的に許容し得るカチオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムを含むアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属及びアンモニウムカチオンである）
から選択され；
任意のアリール基置換基は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、１つないし２つの二重結合を有するアルケニル、１つもしくは２つの三重結合を有するアルキニル、ハロアルキル及びポリハロアルキル、特には、トリフルオロメチル、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ペルフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アジド、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル及びアリールアミノスルホニルから選択される）
ここでの特定の態様において、Ar³が１−（３−プロピオニル−２−イミダゾリノン）イルである場合、R⁴は−CN以外のものである。また、ここでの特定の態様において、R⁴が−Ｃ（＝X⁵）−NR⁵R⁶、X⁵がＯ並びにR⁵及びR⁶がそれらが結合する窒素原子と共にピロリジニルを形成する場合、Ｍは４−モルホリニル以外のものである。さらに別の態様において、ＭがNR⁵R⁶であり、かつR⁵及びR⁶がメチルである場合、R⁴は１−ヒドロキシプロピル（CH₃CH₂CH（OH）−）またはエチルカルボニル（CH₃CH₂C（＝Ｏ）−）以外のものである。さらに別の態様において、Ｍが４−モルホリニル又は１−ピペリジニルである場合、R⁴はエチルカルボニル（CH₃CH₂C（＝Ｏ）−）以外のものである。別のある態様において、Ｍが４−モルホリニルである場合、R⁴はエトキシカルボニル（CH₃CH₂OC（＝Ｏ）−）以外のものである。
同様にここでの使用を目的とするものは、薬学的に許容し得る酸との塩及び四級アンモニウム塩を含む式（Ｉ）の化合物の塩、式（Ｉ）の化合物のＮ−酸化物並びに薬学的に許容し得る酸との塩及び四級アンモニウム塩の立体異性形態を含む四級アンモニウム塩を含むそれらの塩、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、並びに、例えばグルクロン酸塩を含む、式（Ｉ）の化合物の代謝物である。
式（Ｉ）の化合物の適切な四級アンモニウム塩の中には以下の式を有する化合物がある。

（ここで、
R¹は、１ないし６個のハロ原子、１ないし３個のヒドロキシ基もしくは１ないし３個のアルコキシ基で任意に置換されている１ないし12個の炭素を有するアルキル;1つないし３つの二重結合を有し、かつ１ないし６個のハロ原子で任意に置換されている３ないし12個の炭素を有するアルケニル;1つないし３つの三重結合を有し、かつ１ないし６個のハロ原子で任意に置換されている３ないし12個の炭素を有するアルキニル；アルキル鎖が１ないし６個の炭素を有し、アリール基が６ないし10個の炭素を有し、好ましくはフェニルであり、かつ１ないし３個のアリール基置換基で任意に置換されているアリールアルキル；アルケニル鎖が３ないし６個の炭素及び１つないし３つの二重結合を有し、アリール基が６ないし10個の炭素を有し、好ましくはフェニルであり、かつ１ないし３個のアリール基置換基で任意に置換されているアリールアルキニル；アルキニル鎖が３ないし６個の炭素及び１つないし３つの三重結合を有し、アリール基が６ないし10個の炭素を有し、好ましくはフェニルであり、かつ１ないし３個のアリール基置換基で任意に置換されているアリールアルキニル;3ないし８個の炭素を有するシクロアルキル;3ないし８個の炭素を有するシクロアルケニル；シクロアルキル基が３ないし８個の炭素を有し、アルキル鎖が１ないし６個の炭素を有するシクロアルキルアルキル；シクロアルケニル基が３ないし８個の炭素を有し、アルキル鎖が１ないし６個の炭素を有するシクロアルケニルアルキルであり；
Ａは、ハロ、ヒドロキシ、１ないし12個の炭素を有するアルコキシ、１ないし12個の炭素を有するアルカノイルオキシ又はアロイルオキシ、好ましくはベンゾイルオキシ、又は四級アンモニウム塩において対イオンを形成し得る薬学的に許容し得る他のあらゆる基であり；及び
ｍ、X¹、X²、X³、Ｒ、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、Ar¹及びAr²は前記に定義される通りである）
上式の化合物は［又はここで説明されるいかなる化合物も］１個以上の不斉中心を有する可能性があることが理解される。上記化合物の純粋な鏡像異性体を得ることが可能であり、ジアステレオ異性体を物理的な分離法によって単離することができる。これらの分離法には結晶化及びクロマトグラフ法が含まれるが、これらに限定されるものではない。シス及びトランスジアステレオ異性体ラセミ化合物はさらにそれらの異性体に分離することができる。分離した場合、活性異性体はここに定義されるそれらの活性によって同定することができる。しかしながら、このような精製は、本発明の組成物の調製及び方法の実施に必要なものではない。
上記クラスの化合物及び式（Ｉ）の化合物のうち、本発明の方法及び組成物において用いられる化合物は、局部及び局所投与の際に末梢性抗痛覚過敏薬としての活性を示すものの、局所及び局部投与の際に以下に定義されるCNS活性を実質的に欠くものである。そのような化合物は、典型的には、標準的な検定で評価した場合、CNS活性を評価する検定において活性をほとんど、もしくは全く示さない抗下痢（又は、止痢）化合物である。以下で定義されるように、ここで意図するもののため、そのような抗下痢及びCNS活性は、ジフェノキシレートの総称で知られる１−（３−シアノ−3,3−ジフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル［2,2−ジフェニル−４−［（４−カルボエトキシ−４−フェニル）ピペリジノ］ブチロニトリルとしても知られる］に対する標準的な検定において、評価される。ここでの方法及び組成物における使用について選択される化合物は、
（１）認定されたあらゆるイン・ビボ又はイン・ビトロモデル又は検定における評価での末梢性抗痛覚過敏薬としての活性を有し、かつCNS介在効果を実質的に持たず、このCNS介在効果は、好ましくは、
（２）（ａ）ジフェノキシレート以上のB/A比及びジフェノキシレートの２倍を上回るＢ値、又は
（ｂ）少なくともジフェノキシレートと同じであり、好ましくはその約２倍を上回るB/A比
のいずれかを有する化合物を選択することによって評価され、ここで、
Ｂは、その化合物のCNS活性を測定する、当該技術分野において認定されている検定［以下に説明されるホットプレートでの尾の引っ込め試験（hotplate tail withdrawal test）及びテイル・クリップ試験（tail clip test）、テイル・フリック（tail flick）又は同等もしくは実質的に同等の結果を生じる検定］における化合物のED₅₀であり、かつ
Ａは、その化合物の抗下痢活性を測定する、当該技術分野において認定されている検定［以下に説明されるヒマシ油試験（Castor Oil test）もしくはマウスにおけるPGE₂誘発性の下痢の拮抗作用、又は同等の結果を生じる検定］における化合物のED₅₀である。関心のある化合物のこれらの活性の比を同じ検定でのジフェノキシレートの活性の比と比較する。好ましい化合物の中にはB/A比がジフェノキシレートを約３倍上回るものがあるが、B/A比がジフェノキシレート以上である化合物も用いることができる。
式（Ｉ）の化合物のうちで好ましいものは、下記式（II）のもの又はそれらのＮ−酸化物であり、

ここで、好ましくは、R⁴は

であり、より好ましくは、R⁷はOH、Ｒは水素もしくはメチル、かつR³はAr³、好ましくはフェニル、より好ましくは４−ハロ−フェニルである。R⁵及びR⁶がメチルもしくはエチルであり、又はそれらが結合する窒素と共にピロリジンもしくはピペリジン環を形成する化合物がより好ましい。
これらの化合物のうちでより好ましいものは、ロペラミド［４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩］及びロペラミドを上回るB/A比を示すそれらの類似体［式IIIを参照］である［例えば、米国特許3,884,916号及び米国特許3,714,159号を参照］。このような化合物には、
（ｉ）Ar¹及びAr²がフェニルであり、Ｒが水素であり、R²が（CH₂）_２であり、R⁵及びR⁶が、各々が結合する窒素と共に、ピロリジンを形成し、かつR³が４−クロロフェニル又は3,4−ジ−クロロフェニルであるもの；
（ii）Ar¹及びAr²がフェニルであり、Ｒが水素であり、R²が（CH₂）_２であり、R⁵及びR⁶が、各々が結合する窒素と共に、ピペリジニルを形成し、かつR³がフェニルであるもの；
（iii）Ar¹及びAr²がフェニルであり、R²が（CH₂）_２であり、Ｒが水素であり、R⁵及びR⁶が各々メチルであり、かつR³が４−ブロモフェニルであるもの；
（iv）Ar¹及びAr²がフェニルであり、R²が（CH₂）_２であり、Ｒが水素であり、R⁵及びR⁶がそれぞれメチル及びエチルであり、かつR³が４−クロロフェニルであるもの；
（ｖ）Ar¹及びAr²がフェニルであり、R²がCH₂CHCH₃であり、Ｒが水素であり、R⁵及びR⁶が各々メチルであり、かつR³が４−フルオロフェニルであるもの；並びに
（vi）Ar¹及びAr²がフェニルであり、R²がCH₂CH₂であり、Ｒが４−メチルであり、R⁵及びR⁶が各々メチルであり、かつR³が３−トリフルオロメチルフェニルもしくはフェニルであるもの、
が含まれる。
特定の他の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は上記式（II）のものであり、ここで、好ましくは、R⁴はシアノであり、かつR⁷は−Ｃ（Ｏ）OR¹⁷であって、ここでR¹⁷は好ましくは水素もしくは低級アルキル、より好ましくはメチルもしくはエチルである。これらの化合物のうちでより好ましいものは、ジフェノキシレート（2,2−ジフェニル−４−［（４−カルボエトキシ−４−フェニル）ピペリジノ］−ブチロニトリル）及びデフェノキシン（１−（３−シアノ−3,3−ジフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸）である。
容易に利用可能であり、安全性が示されていることから、ロペラミドHClが現在最も好ましい。
痛覚過敏の治療及び／又は予防のための局部及び局所投与用に処方される組成物も提供される。ここに提供される組成物は一回もしくは複数回投薬の投与用に処方することが可能であり、抗痛覚過敏有効量（ここで、量は一回投与量として送達されるものを指す）の選択された化合物の１種以上を局部及び局所投与用に処方されたビヒクル中に含む。一般には、これらの化合物は懸濁液又はエマルジョンの形態で提供され、その濃度は約0.1％、好ましくは約１％を上回る濃度、特に鼻腔通路又は肺への適用のために水性媒体中に処方される場合には50％以上までの濃度である。
これらの組成物は、クリーム、水性もしくは非水性懸濁液、ローション、エマルジョン、懸濁液もしくは微細化粒子を含むエマルジョン、ゲル、フォーム、エアロゾル、固体及び皮膚、眼、唇及び粘膜への施用に適切な他のビヒクル、膣投与のための座剤もしくはクリーム、並びに絆創膏、パッチ、生体貼着品及び手当用品との組み合わせとして処方される。これらの化合物は他の薬剤、例えば、局所麻酔薬、血管収縮薬及び他の治療剤と組み合わせて処方してもよい。これらの他の薬剤は粗製物中に混合しても、あるいは別々に提供してもよく、ここでの方法に提供される組成物の投与の前、それと同時、もしくはそれに続いて投与することができる。このような薬剤には、セファロスポリン、β−ラクタム、テトラサイクリン、バンコマイシン、サルファ及びアミノグリコシドを含む抗生物質；アシロビル（acylovir）を含む抗ウイルス剤；クロトリマゾールを含む抗真菌剤；血管収縮薬；非ステロイド抗炎症薬（NSAI）及びステロイドが含まれるがこれらに限定されるものではない。
痛覚過敏状態を回復もしくは取り除くのに有効な量のここに提供される化合物を施用することにより痛覚過敏症を治療及び／又は予防する方法が提供される。したがって、局所的感染、水疱、せつ腫又は擦過傷のような急性皮膚傷害に続く炎症、火傷、表層切創、外科的切開、歯痛、挫傷、刺激作用、アメリカツタウルシ及びアレルギー性発疹を含むがこれに限定されるものではない炎症性皮膚状態及び皮膚炎並びに痛覚過敏性の痛みの状態を生じるあらゆる状態及び他のそのような状態に関連付けられる痛み及び刺激を治療及び／又は予防する方法が提供される。
包装材料、この包装材料中の、末梢性痛覚過敏症を回復させるのに有効なここに提供される化合物［１種もしくは複数］、及びこの化合物、それらの酸、塩もしくは他の誘導体が痛覚過敏状態の治療及び／又は予防に用いられることを示すラベルを含む製造物品が提供される。
【図面の簡単な説明】
図１は、ここに提供される化合物とモルヒネにも関するイン・ビトロでの結合研究のグラフ。
図２ないし９は、ここに提供される化合物及び方法を用いる、ここに説明されるイン・ビボでの薬理学的試験の研究のグラフ。
好ましい態様の詳細な説明
定義
他に定義されない限り、ここで用いられる技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。ここに引用される全ての特許及び刊行物は、他に注記されない限り、参照することによりその全体が組込まれる。
ここで用いられる場合、痛覚過敏又は痛覚過敏状態は、温血動物が、その状態がなければ痛みを覚えない機械的、化学的又は熱的刺激に対して非常に感受性である状態を指す。近年、局所的炎症状態を誘発した後には、他には非常に強い刺激によってのみ活性化する末梢性求心路終端が自発的な活性を生じることが見出されている［Handwerker et al.（1991）Pain and inflammation,Proceeding of the VIth World Congress on Pain,Bond et al.eds,Elsevier Science Publishers BV,pp.59−70］。そのような痛覚過敏状態の典型的なモデルには、炎症が生じたラットの肢圧迫モデル［Stein,et al.（1989）J.Pharmacol.Exp.Ther.248:1269−1275］及び炎症が生じた膝関節の圧迫［Sato,et al.（1986）J.Physiol 375:611−624］が含まれる。これらのモデルにおいて、muオピオイドの局所注射により痛覚過敏状態の正常化が誘発されることが示されている。増感閾値の正常化に役立つ薬剤は、鎮痛薬としてよりも抗痛覚過敏薬として振る舞う。
痛覚過敏は、身体に対する特定の物理的傷害、例えば、手術によって必然的に引き起こされる傷害を伴うことが知られている。また、痛覚過敏は、関節炎及びリウマチ疾患のようなヒトにおける特定の炎症状態を伴うことも知られている。プロスタグランジンE₁又はプロスタグランジンE₂［以下、それぞれPGE₁及びPGE₂］のようなプロスタグランジンは、痛みの受容体を機械的又は化学的な刺激に対して感受性にする作用をする。これらのプロスタグランジンは低用量で痛覚過敏状態を誘発することが可能である。PGE₁がヒトに注入された場合には長期間持続する痛覚過敏が生じ、PGE₁とブラジキニンのようなさらなる化学的刺激物質とを同時に投与することにより、PGE₁がなければ存在しない顕著な痛みが生じる。
したがって、痛覚過敏は穏やかなものから中くらいの痛み［及び、ことによると、ひどい痛み］、例えば、炎症状態［例えば、関節リウマチ及び骨関節炎］に関連付けられるがこれに限定されるものではない痛み、術後の痛み、分娩後の痛み、歯の状態［例えば、虫歯及び歯肉炎］に関連付けられる痛み、日焼けを含むがこれに限定されるものではない火傷、擦過傷、挫傷等に関連付けられる痛み、スポーツ傷害及び捻挫に関連付けられる痛み、アメリカツタウルシを含むがこれに限定されるものではない炎症性皮膚状態、及びアレルギー性発疹及び皮膚炎、並びに穏やかな刺激に対する感受性を増大させるような他の痛みを指す。局所もしくは局部施用又は投与された抗痛覚過敏薬は必ずしも痛みの感覚を無くすものではなく、痛覚過敏以前の痛みの閾値を回復する「又は閾値をその近くまで低下させる］ことだけを必要とする。
ここで用いられる場合、プロスタグランジンのような痛覚過敏介在作用物質の活性と拮抗することにより、直接、又は介在の原因となる、もしくは末梢性痛覚過敏に関与する受容体（１つもしくは複数）を介して間接的に作用する薬剤が、それがまたここに定義されるCNS効果を示さない場合、ここで用いようとする薬剤である。このような薬剤は末梢性抗痛覚過敏薬である。ここに意図される場合、抗痛覚過敏薬の活性は中枢作用性鎮痛薬［血液脳関門を通過することにより作用する薬剤］の活性とは区別される。抗痛覚過敏薬は知覚過敏をブロックするように作用する。ここでの組成物及び方法は、痛覚過敏を低減もしくは排除することにより、又はその発症を妨げることにより、痛覚過敏の症状を予防［すなわち、前治療］及び／又は回復［すなわち、治療］することを目的とする。抗痛覚過敏薬は、痛みの刺激を含む接触及び他の刺激に対する感受性を無くすことにより知覚麻痺を生じる薬剤である局所麻酔薬とは区別される。局所麻酔薬は、末梢神経系における神経軸索の伝達をブロックすることにより、痛みを含む感覚を消滅させる。他方、抗痛覚過敏薬は、痛みに対する患者の閾値を上昇させることにより痛みを緩和させる。したがって、麻酔薬とは異なり、抗痛覚過敏薬は、接触及び／又は他の刺激に対する正常な感受性に実質的に影響を与えることなく、感受性が高まった状態［痛覚過敏］の間痛みに対する感覚を低減する。
抗痛覚過敏薬は、正常な状況下においては痛みの応答を喚起しない接触及び他の刺激に対する知覚過敏を低減し得る薬剤である。痛覚過敏応答は異常な大きさの応答、例えば、接触、僅かな労作、温暖等に由来する痛みに対する過剰の敏感性又は感受性である。痛覚過敏状態は、通常は気にならない刺激が痛みを生じる状況を作り出す。特に著しい例は日焼けした肌であり、これは背中を軽く叩いたり、暖かいシャワーでひどい痛みが生じるうる。抗痛覚過敏薬は、例えば、ホルマリン、カラゲナン及び酵母誘発炎症法の他に、ランダール−セリット（Randall−Selitto）法［例えば、Randall et al.（1957）Arch.Int.Pharmacodyn.111:409−419を参照］によって同定することができる。抗痛覚過敏活性に加えて、ここに提供される抗痛覚過敏薬は鎮痛効果を同時に提供し得る。
抗痛覚過敏薬は鎮痛薬と区別することができる。鎮痛薬は、正常な状況下において激しく痛む刺激によって喚起される患者の痛みの知覚を低減しうる薬剤である。したがって、鎮痛薬は、ガンの痛みもしくは頭痛のような末梢の増感に通常関連付けられない慢性の痛みの他に、外傷に関連付けられる急性かつ直接の痛み［例えば、刺症、火傷、もしくは挫傷］の軽減において有効であり得る。鎮痛薬は、典型的には、温熱法［例えば、ホットプレート、尾の引っ込め又はテイル・フリック試験］のような実験において、強い熱に晒した際の動物モデルにおける痛みの応答の喚起を抑制もしくは低減させる化合物として同定される。また、鎮痛薬は、特定の機械的方法［例えば、テイル・クリップもしくはテイル・ピンチ試験］により、強い機械的圧力に晒した際の被検体［実験マウス］における痛みの応答の喚起を抑制もしくは低減させる化合物としても同定される。これらの標準試験において、鎮痛薬は、本質的に痛みを伴う強い痛みに対する正常な感受性を低減させる化合物として同定することができる。
中枢性鎮痛薬は、典型的には、一般にオピエート受容体を介して、中枢神経系に影響を及ぼす。好ましい形態において、ここに説明される抗痛覚過敏薬は実質的に中枢神経系に影響を与えない。
ここで用いられる場合、末梢性という用語は、抗痛覚過敏薬という用語との関わりで用いられる際には、中枢神経系とは対照的に末梢神経系の侵害性（痛みの）経路における感覚神経線維上のオピオイド受容体に対して作用する抗痛覚過敏薬を示す。
ここで用いられる場合、ここで用いられる化合物の有効用量もしくは有効量は、局所投与の際に、痛覚過敏状態を低減（予防を含む）又は回復させ、それにより痛みの閾値を正常に近い水準又は正常［すなわち、痛覚過敏状態がない水準］にまで低下させるのに有効な濃度又は量を指す。典型的には、化合物は、一回服用量又は複数服用量投与用に処方されうる組成物の形態で提供される。有効濃度は、一回用量［又は推奨される用量の回数］での有効量の送達に関係するものである。
ここで用いられる場合、式（Ｉ）のものを含め、ここに提供される化合物には、それらの薬学的に許容し得る塩、酸及びそのエステル、立体異性体も含まれ、さらに抗痛覚過敏薬としての活性を有するものの、局部もしくは局所的に投与又は施用された場合に［ここに定義される］実質的なCNS効果を引き起こさないそれらの代謝物又はプロドラッグも含まれる。代謝物にはこの化合物の投与及びそれらの代謝によって生じるあらゆる化合物が含まれる。したがって、ロペラミドは、４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩及びそれらの活性代謝物を指す。
ここで用いられる場合、ロペラミド及びそれらの類似物は、式（Ｉ）を有する化合物、下記のもの、並びにそれらの活性Ｎ−酸化物及び薬学的に許容し得る塩である。
ここで用いられる場合、局所（local）施用又は投与は、痛覚過敏状態を示し、かつ血液脳関門を通過するオピオイドの全身投与に関連付けられる中枢鎮静効果もしくはCNS効果を発揮しない。炎症を起こした関節のような部位への抗痛覚過敏薬の投与を指す。このような局所施用には、注射による関節内、例えば関節内施用、カテーテルによる施用又は生体適合性装置の一部としての送達が含まれる。したがって、局所施用は、身体の別個の内部領域、例えば、関節、軟組織領域（例えば、筋肉、腱、靭帯、眼内もしくは他の肉質内部領域）、又は他の身体内部領域への施用を指す。特には、ここで用いられる場合、局所施用は、本発明の組成物中の活性成分の全身性送達及び／又は全身性投与を実質的に生じない施用を指す。また、ここで用いられる場合、局所施用は、身体の個別領域、すなわち、様々な大体腔以外（例えば、腹腔及び／又は胸腔）への施用を指すことが意図されている。
ここで用いられる場合、局部（topical）施用は、表皮、他のあらゆる真皮、又は他の体組織を含むがこれらに限定されるものではない身体のあるゆる部分の内部にあってもその表面にあってもよい体表面、例えば、皮膚、眼、粘膜及び唇への施用を指す。局部投与又は施用は、抗痛覚過敏薬と、皮膚又は膜、特には角膜又は口腔、膣もしくは頬粘膜のような組織との直接の接触を意味する。また、局部投与には、歯及び皮膚の附属器、例えば爪及び髪のような硬組織への施用も含まれる。したがって、ここで意図するところでは、局部施用は、接近可能な体表面の組織、例えば、皮膚（外皮もしくは包皮）及び粘膜（粘膜生成、分泌及び／又は含有表面）への施用を指す。特には、局部投与は、本発明の組成物中の活性成分の全身性送達及び／又は全身性投与を全くもしくは実質的に生じない施用を指す。例示的な粘膜性表面には、眼、口（例えば、唇、舌、歯茎、頬、舌下及び口の根元）、喉頭、食道、気管支、鼻道、膣及び直腸／肛門の粘膜性表面が含まれ；態様の幾つかにおいては、好ましくは、口、喉頭、食道、膣及び直腸／肛門の粘膜性表面が含まれ；別の態様においては、好ましくは、眼、喉頭、食道、気管支、鼻道、膣及び直腸／肛門の粘膜性表面が含まれ；さらに別の態様においては、好ましくは、膣及び直腸／肛門の粘膜性表面が含まれる。
局部投与用に処方される組成物は液状もしくは半固体（例えば、ゲル、ローション、エマルジョン、クリーム、軟膏、スプレーもしくはエアロゾル）であってもよく、又は“有限”担体、例えば、その形態を保持する広がらない材料（例えば、パッチ、生体貼着品、手当用品もしくは絆創膏）と組み合わせて提供されてもよい。これは、溶液、エマルジョン、分散液、懸濁液又は他のあらゆる混合物として処方することができる。
ここで用いられる場合、組成物はあらゆる混合物を指し、これには分散液、エマルジョン、懸濁液、及び他のあらゆる混合物が含まれるがこれらに限定されるものではない。これは、溶液、懸濁液、液体、粉末、ペースト、水溶液、非水溶液又はそれらのあらゆる組み合わせが可能である。
ここで用いられる場合、組み合わせは２種以上のものの間のあらゆる関連を指す。
ここで用いられる場合、とりわけCNS効果及びCNS介在効果を含む、CNS効果又は全身性効果の欠如（又はそれらの生起がないこと）は、その薬剤が、好ましくは、そのような効果についての検定又は動物モデル［特には、ここに定義され、説明されるもの］において、下記式

を有する、一般にはジフェノキシレートとして知られる2,2−ジフェニル−４−［（４−カルボエトキシ−４−フェニル）ピペリジノ］ブチロニトリルよりも活性が少なくとも約２倍劣ることを意味する。
ここで用いられる場合、特定の化合物の生物学的活性又は生物活性には、イン・ビボ又はイン・ビトロでその化合物によって誘発、増強され、又はその影響を受けるあらゆる活性が含まれる。また、特定の受容体に結合して機能的な応答を誘発する特定の分子の能力のような能力も含まれる。これは、イン・ビボ検定又はイン・ビトロ検定、例えばここに例示されるもの、により評価することができる。
ここで用いられる場合、化合物の薬学的に許容し得る塩、エステル又は他の誘導体には、そのような誘導体の公知の方法を用いて当業者が容易に調製することが可能であり、かつ実施的な毒性効果を伴わずに動物もしくはヒトに投与することが可能であって、薬学的に活性であるかもしくはプロドラッグである化合物を生じるあらゆる塩、エステル又は誘導体が含まれる。例えば、ヒドロキシ基はエステル化もしくはエーテル化することができる。
ここで用いられる場合、Ｎ−酸化物は、１以上の窒素、好ましくはピペリジン環上の窒素の酸化物を指す［例えば、式（Ｉ）を参照］。
ここで用いられる場合、実質的に純粋は、当業者が純度の評価に用いる薄層クロマトグラフィ［TLC］、質量スペクトル（MS）、サイズ排除クロマトグラフィ、ゲル電気泳動、特にはアガロース及びポリアクリルアミドゲル電気泳動［PAGE］並びに高速液体クロマトグラフィ［HPLC］のような標準分析法による測定で、容易に検出し得る不純物を含まないと思われる程度に十分均一であるか、あるいは、さらなる精製によってその物質の生物学的活性に加えて物理的及び化学的活性が検出し得るように変化しない程度に十分純粋であることを意味する。この化合物を精製して実質的に化学的に純粋な化合物を生成する方法は当業者に公知である。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は鏡像体の混合物であってもよい。そのような場合、さらなる精製によってその化合物の比活性が増大することがある。
ここで用いられる場合、適度に純粋又は“純粋”それ自体は、その適度に純粋な化合物の意図される用途に対して十分に純粋であることを意味する。
ここで用いられる場合、生物学的活性は、化合物のイン・ビボ活性、又は化合物、組成物もしくは他の混合物のイン・ビボ投与によって生じる生理学的応答を指す。したがって、生物学的活性は、そのような化合物、組成物及び混合物の治療効果及び薬学的活性を包含する。
ここで用いられる場合、プロドラッグは、イン・ビボ投与の際に、その生物学的に、薬学的に、もしくは治療上活性の形態に代謝され、又は他の方法で変換される化合物である。プロドラッグを生成するには、薬学的に活性の化合物を、その活性化合物が代謝プロセスによって再生されるように修飾する。プロドラッグは、副作用もしくは毒性を阻止するために薬物の代謝安定性又は移送特性を変更し、薬物の風味を改良し、又は薬物の他の特徴もしくは特性を変更するように設計することができる。薬動力学的プロセス及びイン・ビボでの薬物代謝の知識により、一度薬学的に活性な化合物が知られると、当業者がその化合物のプロドラッグを設計することが可能である［例えば、Nogrady（1985）Medicinal Chemistry Ａ Biochemical Approach,Oxford University Press,New York,pages 388−392を参照］。
ここで用いられる場合、IC₅₀は、最大応答の50％阻害をそのような応答を測定するイン・ビボ検定において達成する特定の試験化合物の量、濃度又は用量を指す。
ここで用いられる場合、EC₅₀は、イン・ビボにおいて特定の試験化合物によって誘発、刺激もしくは増強される特定の用量依存性応答の最大発現の50％を誘発するその特定の試験化合物の用量、濃度もしくは量を指す。
ここで用いられる場合、“ハロゲン”又は“ハライド”又は“ハロ”は、Ｆ、Cl、Br又はＩを指し、さらに擬似ハライド（pseudohalide）も指す。好ましい態様において、ハロはＦ、Cl、Br及びＩを指す。
ここで用いられる場合、擬似ハライドは、ハライドと実質的に同様に振る舞う化合物である。このような化合物は、ハライド（X^-、ここでＸはClもしくはBrのようなハロゲンである）と同じ様式で用い、同じ様式で処理することが可能である。擬似ハライドにはシアン化物、シアネート、チオシアネート、セレノシアネート、アジド及びトリフルオロメチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。ここで用いられる場合、炭素鎖及びヘテロ原子を有する炭素鎖は直鎖であっても分岐鎖であってもよく、それらが３個以上の構成要素を含む場合には環状であってもよい。
ここで用いられる場合、アルキル、アルケニル及びアルキニル炭素鎖は、指定されていない場合、１ないし20個の炭素、好ましくは１ないし12個の炭素を有し、直鎖もしくは分岐鎖である。１ないし20個の炭素を有するアルケニル炭素鎖は好ましくは１つないし８つの二重結合を有し、１ないし12個の炭素を有するアルケニル炭素鎖は好ましくは１つないし４つの二重結合を有する。１ないし20個の炭素を有するアルキニル炭素鎖は好ましくは１つないし８つの三重結合を有し、１ないし12個の炭素を有するアルキニル炭素鎖は好ましくは１つないし４つの三重結合を有する。これらのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、１以上の基、好ましくは同じであっても異なっていてもよいアルキル基置換基で任意に置換されていてもよい。
ここで用いられる場合、アルキル基置換基にはハロ、ハロアルキル、好ましくはハロ低級アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシ、アラルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、オキソ及びシクロアルキルが含まれる。
ここで用いられる場合、低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルは１ないし約６個の炭素を有する炭素鎖を指す。アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル部分を有する、ここに提供される化合物の好ましい態様においては、低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニル部分が含まれる。低級炭素鎖のうち好ましいものは１−３個の炭素を有するものである。
ここで用いられる場合、アリールは、好ましくは約16個までの炭素原子、より好ましくは約６ないし約10個の炭素原子を有する芳香族炭素環基を指す。このアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、１個以上、好ましくは１ないし３個のアリール基置換基で任意に置換されていてもよい。
ここで用いられる場合、“アリール基置換基”には、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール（これは、ハロ、ハロアルキル及びアルキルから選択される１個以上、好ましくは１ないし３個の置換基で任意に置換されている）、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル（これは、１つないし２つの二重結合を有する）、アルキニル（これは、１つないし２つの三重結合を有する）、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル及びポリハロアルキル、好ましくはハロ低級アルキル、特にはトリフルオロメチル）、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル（これは、ハロ、ハロアルキル及びアルキルから選択される１個以上、好ましくは１ないし３個の置換基で任意に置換されている）、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ペルフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アジド、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル及びアリールアミノスルホニルが含まれる。例示的なアリール基には、任意に置換されたフェニル及び任意に置換されたナフチルが含まれる。
ここで用いられる場合、シクロアルキルは、好ましくは３ないし10個の炭素原子、より好ましくは３ないし６個の炭素原子を有する飽和単環式もしくは多環式環系を指し、シクロアルケニル及びシクロアルキニルは、それぞれ少なくとも１つの二重結合及び少なくとも１つの三重結合を含む単環式もしくは多環式環系を指す。シクロアルケニル及びシクロアルキニル基は、好ましくは、３ないし10個の炭素原子を有し、より好ましくは、シクロアルケニル基は４ないし７個の炭素原子を、より好ましくはシクロアルキニル基は８ないし10個の炭素原子を有していてもよい。シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニル基の環系は単環を含んでなるものでも、縮合、架橋もしくはスピロ結合の様式で互いに連結していてもよい２以上の環を含んでなるものであってもよく、１個以上のアルキル基置換基で任意に置換されていてもよい。
ここで用いられる場合、ヘテロアリールは、好ましくは約５ないし約10個の構成要素を有する単環式もしくは多環式環系を指し、ここで、この環系の１個以上、より好ましくは１ないし３個の原子がヘテロ原子、すなわち、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素及びイオウ原子である。このヘテロアリールは、１個以上、好ましくは１ないし３個のアリール基置換基で任意に置換されていてもよい。例示的なヘテロアリール基には、例えば、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、キノリニル及びイソキノリニルが含まれ、ピリジルが好ましい。
ここで用いられる場合、複素環は、好ましくは３ないし10個の構成要素、より好ましくは４ないし７個の構成要素、さらに好ましくは５ないし６個の構成要素を有する単環式もしくは多環式環系を指し、ここで、この環系の１個以上、好ましくは１ないし３個の原子がヘテロ原子、すなわち、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素及びイオウ原子である。この複素環は、１個以上、好ましくは１ないし３個のアリール基置換基で任意に置換されていてもよい。複素環基の好ましい置換基には、ヒドロキシ、１ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロ低級アルキル（これには、トリハロメチル、例えばトリフルオロメチルが含まれる）、ハロゲンが含まれる。ここで用いられる場合、複素環という用語にはヘテロアリールへの言及も含まれ得る。例示的な複素環には、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、アルキルピペリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルが含まれる。
ここで用いられる場合、代替態様のうちにある環系のAr¹、Ar²、Ar³及び他の基、例えばR⁴、R⁵、R⁶及びR¹⁷がいかなるものであっても、そのような態様が特定された場合には、各々が独立に、環系、好ましくは６ないし10員環系、より好ましくはアリール環系、又は１個以上のヘテロ原子、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、イオウもしくは窒素原子を含むヘテロ原子含有環系、好ましくは５ないし10員ヘテロ原子含有環系、より好ましくはヘテロアリール環系から選択され、これらのアリール及びヘテロアリール環系は各々１個以上、好ましくは３個までの［ここに定義される］アリール基置換基で任意に置換されており、かつAr¹及びAr²が各々、好ましくは、独立に、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、好ましくはハロ低級アルキル、特にはトリフルオロメチル、アルキル、アルキルオキシ、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、フェニルカルボニル（これは、ハロ、ハロアルキル及びアルキルから選択される１個以上、好ましくは３個までの置換基で任意に置換されている）、又はチエニル（これは、ハロ、ハロアルキルもしくはアルキルで任意に置換されている）で任意に置換されているフェニル又はピリジルであり、ここでアルキル基は直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ好ましくは１ないし６個の炭素、より好ましくは１ないし３個の炭素を有するものが好ましい選択の中にある。
ここで用いられる場合、アルキル、アルコキシ、カルボニル等の用語は、当業者が一般に理解する通りに用いる。例えば、ここで用いられる場合、アルキルは１個以上の炭素を有する非芳香族性炭素鎖を指し、この鎖は直鎖であっても分岐鎖であってもよく、あるいは環状を部分を含んでいても、又は環状であってもよい。ここで用いられる場合、脂環式は環状のアルキル基を指す。
ここで用いられる場合、“ハロアルキル”は、１個以上の水素原子がクロロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロエチル及び他のそのような基を含むがこれらに限定されるものではないハロゲンで置換されているアルキル基、好ましくは低級アルキルを指す。ハロ低級アルキルは、１個以上のハロ置換基で置換された低級アルキルを指し、これは、好ましくは、トリクロロメチル又はトリフルオロメチルである。
ここで用いられる場合、“ハロアルコキシ”はRO−を指し、Ｒはハロアルキル基である。
ここで用いられる場合、“アミノカルボニル”は−Ｃ（Ｏ）NH₂を指す。
ここで用いられる場合、“アルキルアミノカルボニル”は−Ｃ（Ｏ）NHRを指し、Ｒはアルキル、好ましくは低級アルキルである。
ここで用いられる場合、“ジアルキルアミノカルボニル”は−Ｃ（Ｏ）NR'Rを指し、R'及びＲはアルキル、好ましくは低級アルキルから独立に選択され；“カルボキサミド”は式RCONH₂の基を指し、ここでＲはアルキルもしくはアリールである。
ここで用いられる場合、“ジアリールアミノカルボニル”は−Ｃ（Ｏ）NRR'を指し、Ｒ及びR'はアリール、好ましくは低級アリール、より好ましくはフェニルから独立に選択される。
ここで用いられる場合、“アリールアルキルアミノカルボニル”は−Ｃ（Ｏ）NRR'を指し、Ｒ及びR'の一方はアリール、好ましくは低級アリール、より好ましくフェニルであり、Ｒ及びR'の他方はアルキル、好ましくは低級アルキルである。
ここで用いられる場合、“アリールアミノカルボニル”は−Ｃ（Ｏ）NHRを指し、Ｒはアリール、好ましくは低級アリール、より好ましくはフェニルである。
ここで用いられる場合、“アルコキシカルボニル”は−Ｃ（Ｏ）ORを指し、ここでＲはアルキル、好ましくは低級アルキルである。
ここで用いられる場合、“アリールオキシカルボニル”は−Ｃ（Ｏ）ORを指し、ここでＲはアリール、好ましくは低級アリール、より好ましくはフェニルである。
ここで用いられる場合、“アルコキシ”及び“チオアルコキシ”はRO−及びRS−を指し、ここでＲはアルキル、好ましくは低級アルキルである。
ここで用いられる場合、“アリールオキシ”及び“チオアリールオキシ”はRO−及びRS−を指し、ここでＲはアリール、好ましくは低級アリール、より好ましくはフェニルである。
ここで用いられる場合、“アルキレン”は、直鎖、分岐鎖もしくは環状の、好ましくは直鎖もしくは分岐鎖の二価脂肪族炭水化物基を指し、これは、好ましくは１ないし約20個の炭素原子、より好ましくは１ないし12個の炭素を有し、さらに好ましくは低級アルキレンである。このアルキレン基は、１個以上の“アルキル基置換基”で任意に置換されている。このアルキレン基に沿って、１個以上の酸素、イオウ又は置換もしくは非置換の窒素が任意に挿入されていてもよく、ここでのこの窒素置換基は前に説明されるアルキルである。例示的なアルキレン基には、メチレン（−CH₂−）、エチレン（−CH₂CH₂−）、プロピレン（−（CH₂）_３−）、シクロヘキシレン（−C₆H₁₀−）、−（CH₂）_ｎ−Ｎ（Ｒ）−（CH₂）_ｍ−（ここで、ｍ及びｎは独立に０ないし30の整数であり、かつＲは水素もしくはアルキルである）、メチレンジオキシ（−Ｏ−CH₂−Ｏ−）及びエチレンジオキシ（−Ｏ−（CH₂）_２−Ｏ−）が含まれる。“低級アルキレン”という用語は１ないし６個の炭素を有するアルキレン基を指す。好ましいアルキレン基は低級アルキレンであり、１ないし３個の炭素原子を有するアルキレンが特に好ましい。
ここで用いられる場合、“アルケニレン”は直鎖、分岐鎖もしくは環状の、好ましくは直鎖もしくは分岐鎖の二価脂肪族炭水化物基を指し、これは、好ましくは１ないし約20個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合、より好ましくは１ないし12個の炭素を有し、さらに好ましくは低級アルケニレンである。このアルケニレン基は１個以上の“アルキル基置換基”で任意に置換されている。このアルケニレン基に沿って、１個以上の酸素、イオウ又は置換もしくは非置換の窒素が任意に挿入されていてもよく、この窒素置換基は前に説明されるアルキルである。例示的なアルケニレン基には−CH＝CH−CH＝CH−及び−CH＝CH−CH₂−が含まれる。“低級アルケニレン”という用語は２ないし６個の炭素を有するアルケニレン基を指す。好ましいアルケニレン基は低級アルケニレンであり、３ないし４個の炭素原子を有するアルケニレンが特に好ましい。
ここで用いられる場合、フェニルもしくはピリジルのような特定の基が指定されることは、その基が非置換であるか、又は置換されていることを意味する。指定されていない場合の好ましい置換基はハロ、ハロ低級アルキル、及び低級アルキルである。
ここで用いられる場合、あらゆる保護基、自然には生じないもの及びアミノ酸類似体を含むアミノ酸、及び他の化合物に対する略語は、他に示されない限り、それらの通常の慣例、認定された略語、又はIUPAC−IUB生化学用語委員会（IUPAC−IUB Commission on Biochemical Nomenclature）［（1972）Biochem.11:942−944を参照］と一致する。自然に生じる、もしくは自然には生じないＬ−アミノ酸の各々は、標準三文字記号又は接頭辞“Ｌ−”を伴う標準三文字記号によって同定される。接頭辞“Ｄ−”は、そのアミノ酸の鏡像異性形態がＤであることを示す。
A.化合物
動物モデルにおいて、ここでは、末梢性受容体μ及び／又はκ及び／又はδのうちの少なくとも１つ、好ましくはμ及び／又はκに直接もしくは間接的に作用する化合物の局所注射が痛覚過敏状態の正常化を誘発することが示される。痛覚過敏状態の低減におけるオピエートの末梢性作用は価値のあるものであるが、モルヒネ、メペリジン及びフェンタニルのような伝統的なオピエートは血液−脳関門を通過し、これには全身性の、及びCNSが介在する望ましくない副作用の出現が見越される。これらの問題を解決するため、ここに提供される組成物は、末梢性抗痛覚過敏薬としての活性は示すが、ここに説明される適切な動物モデルにおける測定で実質的なCNS効果を示さない化合物を含む。ここでの方法及び組成物における使用が意図されるものは、間接的又は直接のμもしくはκもしくはδ、好ましくはμもしくはκ、より好ましくはμアゴニスト活性により末梢性抗痛覚過敏薬として作用するが、局所又は局部投与の際に、［ここに定義される］CNS介在鎮痛活性及び他の活性を実質的に欠くあらゆる化合物である。このような化合物は、典型的には、標準検定における評価で、CNS活性を評価する検定において活性をほとんど、もしくは全く示さない抗下痢化合物である。特には、このような化合物は、
（１）認定されたあらゆるイン・ビボ又はイン・ビトロモデル又は検定における評価での末梢性抗痛覚過敏薬としての活性を有し、かつCNS介在効果を実質的に持たず、このCNS介在効果は、好ましくは、
（２）（ａ）ジフェノキシレート以上のB/A比及びジフェノキシレートの少なくとも約２倍を上回るＢ値、又は
（ｂ）少なくともジフェノキシレートとほぼ同等以上であり、好ましくは約２倍を上回るB/A比［好ましい化合物の間では約３倍を上回る比を観察することができる］
のいずれかを有する化合物を選択することによって評価され、ここで
Ｂは、その化合物のCNS活性を測定する検定［以下に説明され、かつ当業者に知られている、公知のテイル・クリップ検定、テイル・フリック検定又はホットプレート検定］における化合物のED₅₀であり、かつ
Ａは、その化合物の抗下痢活性を測定する検定における化合物のED₅₀である。抗下痢活性を測定する検定はヒマシ油試験、又は以下に説明される、マウスにおけるPGE₂−誘発性の下痢の拮抗作用を測定する検定である［Dajani et al.（1977）J.Pharmacol.Exp.Ther.203:512−526,Dajani et al.（1975）European Jour.Pharmacol.34:105−113;米国特許4,870,084号；米国特許4,066,654号；米国特許4,057,549号；米国特許3,950,537号；米国特許3,998,832号、米国特許3,996,214号も参照］。関心のある化合物の相対活性を同じ検定におけるジフェノキシレートの活性と比較する。これらの検定が、ジフェノキシレートの活性が正確な標準として役立つような、当該技術分野において認定される検定であることは理解される。
ここで特に関心のあるものは、痛覚過敏性の痛みを低減、緩和又は排除するのに有効な濃度で処方される、局部もしくは局所投与のための組成物であり、これは、１種以上の下記式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−酸化物、好ましくはピペリジン窒素のＮ−酸化物、又はそれらの薬学的に許容し得る他の誘導体を含む。

（ここで、ＭはNR⁵R⁶、

であって、
ｍは０ないし３、好ましくは１ないし３、より好ましくは１もしくは２、最も好ましくは２の整数であり；

は、各環に少なくとも５個の原子を有する、６ないし９個の炭素原子を有するアザビシクロアルキルであって、該環は好ましくはピロリジノ、ピペリジノ、もしくはヘキサメチレンイミノであり、ここで第三アミンは

であり、かつ非置換であるかもしくはOR¹⁸で置換されており、R¹⁸は水素もしくは２ないし７個、好ましくは２もしくは３個の炭素原子を有する低級アルカノイルであり、並びにOR¹⁸は好ましくは５員環の５位又は６員環の５もしくは６位に結合し、かつエンド及びエクソ配置で結合し、R³、R⁷、R⁵及びR⁶は以下に定義される通りである）
この第三アミンは、好ましくは、

である。
Ｍはより好ましくは以下の中から選択される。

（ここで、ｍは１ないし３、好ましくは１もしくは２、より好ましくは２の整数であり；かつ
X¹、X²及びX³は−Ｃ（R²⁴）（R²⁵）−、−Ｃ（R²⁴）＝Ｃ（R²⁵）−、−Ｃ（R²⁴）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（R²⁴）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（R²⁴）−であり、ただしX¹、X²及びX³のうちの唯１つがＯ、Ｓ又はNR²⁴であってもよく；かつ
R²⁴及びR²⁵は水素又は低級アルキルである）
Ar¹及びAr²は下記（ｉ）又は（ii）のいずれかである：
（ｉ）各々が、アリール環系（好ましくは６ないし10員アリール環系）又は１個以上のヘテロ原子、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、イオウもしくは窒素原子を含むヘテロアリール環系（好ましくは５ないし10員ヘテロアリール環系）から独立に選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール環系は各々任意に１個以上（好ましくは３個までの）アリール基置換基で置換され、Ar¹及びAr²は各々好ましくは独立にフェニル又はピリジルであり、これらはハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、好ましくはハロ低級アルキル、特にはトリフルオロメチル、アルキル、アルキルオキシ、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、フェニルカルボニル（これは、ハロ、ハロアルキル及びアルキルから選択される１つ以上（好ましくは３個までの）置換基で任意に置換されている）又はチエニル（これは、ハロ、ハロアルキルもしくはアルキルで任意に置換されている）で任意に置換されており、ここで、アルキル基は直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ好ましくは１ないし６個の炭素、より好ましくは１ないし３個の炭素を有する；又は
（ii）Ar¹及びAr²は各々独立にフェニル又はピリジル基、好ましくはフェニルであり、これらは非置換であるか、もしくは、好ましくはここに定義されるアリール置換基で置換され、及びそれらが共通に結合する炭素と共に、式（Ｉ）の化合物が下記構造を有し、

好ましくは下記式の化合物であるように縮合環系を形成する。

（ここで、
Ａ及びＢはフェニル及びピリジルから独立に選択され、好ましくはフェニルであり、これらは非置換であるか、もしくは好ましくは３個までのアリール基置換基で置換されており；
X⁴は直接の結合、−（CH₂）_ｎ−、−CH＝CH−、−CH＝CHCH₂−、−（CH₂）_pO（CH₂）_ｑ−、−（CH₂）_pS（Ｏ）_ｒ（CH₂）_ｑ−、−（CH₂）_pNR²¹（CH₂）_ｑ−又は

であり；
ｎは０ないし３、好ましくは１ないし３、より好ましくは２もしくは３の整数であり；
R²¹は水素もしくは低級アルキルであり；
ｐ及びｑの各々は０もしくは１であって、ｐ及びｑの合計は２以下であり；
ｒは０ないし２であり；
R²は直接の場合、またはアルキル基が直鎖もしくは分岐鎖であるアルキレン基、好ましくは、１ないし12個、好ましくは１ないし６個、より好ましくは１ないし３個炭素原子を有し、最も好ましくは−（CH₂）_２−もしくは−CH₂CH（CH₃）−であるアルキレン、２ないし６個の炭素原子、好ましくは２ないし３個の炭素原子、及び１つもしくは２つ、好ましくは１つの二重結合を有するアルケニレン、又は２ないし６個の炭素原子、好ましくは２ないしの３個の炭素及び１つもしくは２つの三重結合を有するアルキニレンであって、全ての場合においてこれらの鎖は非置換であるか、もしくは、置換されている場合には、好ましくは１以上のヒドロキシ基で置換されており；
R³はAr³、−Ｙ−Ar³（ここで、Ｙは、好ましくは２ないし４個の炭素原子を有するアルキレンもしくはアルケニレンである）;2ないし４個の炭素を有するアルケニル;3ないし８個の炭素を有するシクロアルキル；複素環、好ましくは１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ヘキサメチレンイミニル、１−モルホリニルもしくは−Ｎ（Ar⁴）−R²³（ここで、R²³はアルキルである）；アルケニル；任意に、好ましくはハロ、ヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているアルカノイル、好ましくは低級アルカノイル;3ないし10個の炭素及び１つないし３つの二重結合を有するアルケノイル；任意に置換されているアロイル、好ましくはベンゾイル；ヘテロアロイル、好ましくはピリドイル、フロイル及びチエノイル；アルコキシカルボニル、好ましくは低級アルコキシカルボニル;3ないし10個の炭素及び１つないし３つの二重結合を有するアルケニルオキシカルボニル；アリールオキシカルボニル、好ましくはフェノキシカルボニル；ホルミル（−CHO）；シアノ；アミノカルボニル（−CONH₂）；アルキルアミノカルボニル；ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニルもしくはアリールアルキルアミノカルボニル；又は

から選択され；
R⁸は水素、又は好ましくは１ないし６個、より好ましくは１ないし３個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり；
Ar³はアリール環系、好ましくは６ないし10員アリール環系、又は１個以上のヘテロ原子、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、イオウもしくは窒素原子を含むヘテロアリール環系、好ましくは５ないし10員ヘテロアリール環系であって、アリール及びヘテロアリール環系の各々は非置換であるか、もしくは１個以上、好ましくは３個までの置換基、好ましくはアリール基置換基、ハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキルで置換されており、Ar³は、好ましくは、非置換の、もしくはハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキルで置換されているフェニル又はピリジルであり；
Ar⁴は、下記（ｉ）〜（iii）：
（ｉ）１つの環又は２つ以上の縮合環、好ましくは１つの環もしくは２ないし３つの縮合環を有する複素環であって、ここで各環は１個以上、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子を有し、かつ好ましくは４ないし10個の構成要素、より好ましくは５ないし７個の構成要素を含み、かつ１個以上、好ましくは３個までのアリール基置換基、好ましくはハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキルで任意に置換され、及びAr⁴は、好ましくは、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジニル、チアゾリル及びイミダゾリルを含むがこれらに限定されるものではない複素環から選択され、これらの各々は、任意に、好ましくは、ハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキル、好ましくはハロで置換されており、並びにこの複素環はより好ましくはチエニル、フラニル、ピリジニル、チアゾリル及びイミダゾリルから選択され；又は
（ii）下記式の基

（ここで、
R¹⁰、R¹¹及びR¹²は、各々独立に、水素、アルキルオキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、メルカプト、C_3-6アルキニルオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ及びアルキルから選択され、ここで、R¹⁰、R¹¹及びR¹²によって定義されるアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール基は非置換であるか、又はハロ、ハロアルキル、好ましくはハロ低級アルキル、もしくはアルキル、好ましくは低級アルキルから選択される１個以上、好ましくは１ないし４個の置換基で置換され、これらのアルキル基は、好ましくは低級アルキル（C_1-6）、より好ましくはC_1-3である直鎖もしくは分岐鎖である）；又は
（iii）各々１個以上のアリール基置換基で任意に置換されている、１−もしくは２−ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又はジヒドロインデニルである；
のいずれかであり、
Ｒはハロ、ハロアルキル、好ましくは低級ハロアルキル、又は３ないし12個の炭素を有するアルケニル、好ましくは低級アルケニル又はヒドロキシであり、かつ、好ましくは、［Ｎに対して］３位に位置し、より好ましくは３−ハロもしくは３−低級アルキルであり、あるいはＲは、好ましくは３位に位置し、その結果ピペリジニル環が下記式を有するOR⁹であり；

R⁹は水素、アルキル、アリールアルキル、アルキルカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルから選択され、ここで、これらのアルキル基は直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ好ましくは鎖中に１ないし12個、より好ましくは１ないし６個の炭素、より好ましくは１−３個の炭素を有し；
R⁴は、（ｉ）〜（vii）から選択される：
（ｉ）アリール環系、好ましくは６ないし10員アリール環系、又は１個以上のヘテロ原子、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、イオウもしくは窒素原子を含むヘテロアリール環系、好ましくは５ないし10員ヘテロアリール環系であって、これらのアリール及びヘテロアリール環系は、各々任意に、１個以上、好ましくは３個までのアリール基置換基で置換されており、及びR⁴は、好ましくは、低級アルキル、ハロもしくはハロ低級アルキルで任意に置換されているフェニル又はピリジル、より好ましくはフェニルであり、又は
（ii）１ないし３個のヘテロ原子を有する複素環であって、これは非置換又はハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキルで置換され、かつ、好ましくはピロリジニル、オキサジアゾリル又はトリアゾリル基、より好ましくはオキサジアゾリル、最も好ましくは1,3,4−オキサジアゾリル、特には置換基がハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルキルである５−置換1,3,4−オキサジアゾリルであり、又は
（iii）ヒドロキシもしくはアルキルカルボニルオキシ（−OCOR）で任意に置換されている、１ないし８個の炭素、好ましくは１ないし６個の炭素、より好ましくは１ないし３個の炭素を有するアルキル;3ないし６個の炭素を有するアルケニル；シクロアルキルが３ないし８個の炭素を有し、かつアルキルが１ないし３個の炭素を有するシクロアルキルアルキル；シクロアルケニルが３ないし８個の炭素を有し、かつアルキルが１ないし３個の炭素を有するシクロアルケニルアルキル；又は
（iv）

（ここで、
X¹は前記に定義される通りであり；
X⁵はＯもしくはＳであり；
R⁵及びR⁶は、
（ａ）水素、１ないし12個、好ましくは１ないし６個、より好ましくは１−３個の炭素を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、２ないし12個、好ましくは３−６個の炭素及び１つもしくは２つの二重結合もしくは三重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルもしくはアルキニル、又はアリール、好ましくは、１個以上、好ましくは３個までのアリール基置換基で任意に置換されている６ないし10員アリール環系、又はアリールアルキルから独立に選択され、かつ各々は好ましくは２−プロペニル、エチル、メチルもしくはアリール、好ましくはフェニルもしくはフェニルメチルであるか、又は
（ｂ）R⁵及びR⁶は、各々独立に、炭素鎖、ヘテロ原子、及び１個以上のヘテロ原子を有する炭素鎖から選択され、各々が結合する窒素原子と共に、１ないし３個のヘテロ原子を有する３ないし10員、好ましくは４−７員、より好ましくは５ないし６員複素環を形成し、これは、好ましくは、非置換又はハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルキルで置換されているピペリジニル、アルキルピペリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル又はピロリジニル基であり、より好ましくは1,3,4−オキサジアゾリル、４−モルホリニル、又はジ（C₁−C₆アルキル）−モルホリニル、好ましくは2,6−ジ（C₁−C₆アルキル）−４−モルホリニル基である
のいずれかである）；
（ｖ）シアノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルカルボニル又はアリールカルボニル；
（vi）−NR⁵COR⁵;又は
（vii）−Ｓ（Ｏ）_ｒアルキル又は−Ｓ（Ｏ）_ｒアリール（ここで、ｒは１もしくは２である）；
及び、
R⁷は
−H;
OH;
−R¹⁴OR¹³（ここで、R¹³は水素、好ましくは１ないし４個の炭素を有する低級アルキル、又は２ないし５個、好ましくは２もしくは３個の炭素原子を有するアルカノイルであり、かつR¹⁴は低級アルキレン、好ましくは１ないし４個の炭素原子を有するアルキレン、より好ましくはメチレンもしくはエチレンであるか、又はR¹⁴は２ないし６個の炭素原子を有するアルケニレンである）；
−CH₂NR¹⁵R¹⁶（ここで、R¹⁵は水素、低級アルキル、低級アルカノイル、アリールもしくはアロイルであり、かつR¹⁶は水素もしくは低級アルキルであるか、又はR¹⁵及びR¹⁶は、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、窒素もしくはイオウから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む３ないし７員環を形成する）；
−OR¹⁵;
−Ｃ（Ｏ）H;
−CN;
−Ｃ（＝Ｏ）NR⁵R⁶（ここで、R⁵及びR⁶は前記に定義される通りである）；
アルキル、好ましくは低級アルキル；
アリール、好ましくはフェニル；
−Ｃ（Ｏ）OR¹⁷（ここで、R¹⁷は水素、１ないし７個の炭素原子を有するアルキル、３ないし７個の炭素原子を有するアルケニル、任意に置換されているアリール環系（好ましくは、６ないし10員アリール環系）、１個以上のヘテロ原子、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、イオウもしくは窒素原子を有する任意に置換されているヘテロアリール環系（好ましくは、５ないし10員ヘテロアリール環系）、アルキルアリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル、フェネチル、フェニルプロピルもしくはフェニルブチル、ヘテロアリールアルキル、好ましくはフリルメチル、チエニルエチルもしくはピリジルプロピル、特にはピリジル、フェニル、トリル、エチルフェニル、ブチルフェニルもしくはハロフェニル、又は薬学的に許容し得るカチオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムを含むアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属及びアンモニウムカチオンである）
から選択され；
ここで任意のアリール基置換基は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、１つないし２つの二重結合を有するアルケニル、１つもしくは２つの三重結合を有するアルキニル、ハロアルキル及びポリハロアルキル、特にはトリフルオロメチル、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ペルフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アジド、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル及びアリールアミノスルホニルから選択される）
ここでの特定の態様において、Ar³が１−（３−プロピオニル−２−イミダゾリノン）イルである場合、R⁴は−CN以外のものである。また、ここでの特定の態様において、R⁴が−Ｃ（＝X⁵）−NR⁵R⁶、X⁵がＯ並びにR⁵及びR⁶がそれらが結合する窒素原子と共にピロリジニルを形成する場合、Ｍは４−モルホリニル以外のものである。さらに別の特定の態様において、Ｍが−NR⁵R⁶であり、かつR⁵及びR⁶がメチルである場合、R⁴は１−ヒドロキシプロピル（CH₃CH₂CH（OH）−）又はエチルカルボニル（CH₃CH₂C（＝Ｏ）−）以外のものである。さらに別の特定の態様において、Ｍが４−モルホリニル又は１−ピペリジニルであ場合、R⁴はエチルカルボニル（CH₃CH₂C（＝Ｏ）−）以外のものである。別の特定の態様において、Ｍが４−モルホリニルである場合、R⁴はエトキシカルボニル（CH₃CH₂OC（＝Ｏ）−）以外のものである。
同様にここでの使用を目的とするものは、薬学的に許容し得る酸との塩及び四級アンモニウム塩を含む式（Ｉ）の化合物の塩、式（Ｉ）の化合物のＮ−酸化物並びに薬学的に許容し得る酸との塩及び四級アンモニウム塩の立体異性形態を含む四級アンモニウム塩を含むそれらの塩、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、並びに、例えばグルクロン酸塩を含む、式（Ｉ）の化合物の代謝物である。
式（Ｉ）の化合物の適切な四級アンモニウム塩の中には以下の式を有する化合物がある。

（ここで、
R¹は、１ないし６個のハロ原子、１ないし３個のヒドロキシ基もしくは１ないし３個のアルコキシ基で任意に置換されている、１ないし12個の炭素を有するアルキル;1つないし３つの二重結合を有し、かつ１ないし６個のハロ原子で任意に置換されている、３ないし12個の炭素を有するアルケニル;1つないし３つの三重結合を有し、かつ１ないし６個のハロ原子で任意に置換されている、３ないし12個の炭素を有するアルキニル；アルキル鎖が１ないし６個の炭素を有し、アリール基が６ないし10個の炭素を有し、好ましくはフェニルであり、かつ１ないし３個のアリール基置換基で任意に置換されているアリールアルキル；アルケニル鎖が３ないし６個の炭素及び１つないし３つの二重結合を有し、アリール基が６ないし10個の炭素を有し、好ましくはフェニルであり、かつ１ないし３個のアリール基置換基で任意に置換されているアリールアルケニル；アルキニル鎖が３ないし６個の炭素及び１つないし３つの三重結合を有し、アリール基が６ないし10個の炭素を有し、好ましくはフェニルであり、かつ１ないし３個のアリール基置換基で任意に置換されているアリールアルキニル;3ないし８個の炭素を有するシクロアルキル;3ないし８個の炭素を有するシクロアルケニル；シクロアルキル基が３ないし８個の炭素を有し、アルキル鎖が１ないし６個の炭素を有するシクロアルキルアルキル；シクロアルケニル基が３ないし８個の炭素を有し、アルキル鎖が１ないし６個の炭素を有するシクロアルケニルアルキルであり；
Ａは、ハロ、ヒドロキシ、１ないし12個の炭素を有するアルコキシ、１ないし12個の炭素を有するアルカノイルオキシ又はアロイルオキシ、好ましくはベンゾイルオキシ、又は四級アンモニウム塩において対イオンを形成し得る薬学的に許容し得る他のあらゆる基であり；及び
ｍ、X¹、X²、X³、Ｒ、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、Ar¹及びAr²は前記に定義される通りである）
式（Ｉ）の化合物のうちで好ましいものは、下記式（II）のもの又はそれらのＮ−酸化物及び他の薬学的に許容し得る誘導体である。

（ここで、
Ar¹及びAr²は、各々独立に、アリール環系、好ましくは６ないし10員アリール環系、又は１個以上のヘテロ原子、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、イオウもしくは窒素原子を含むヘテロアリール環系、好ましくは５ないし10員ヘテロアリール環系から選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール環系は各々任意に１個以上、好ましくは３個までのアリール基置換基で置換され、及びAr¹及びAr²は好ましくはフェニル又はピリジルであり、これらはハロ、ハロアルキル、好ましくはハロ低級アルキル、特にはトリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、フェニルカルボニル（これは、ハロ、ハロ低級アルキル及びアルキルから選択される１個以上、好ましくは１ないし３個の置換基で任意に置換されている）又はチエニル（これは、ハロ、ハロアルキルもしくはアルキルから選択される１個以上、好ましくは１ないし３個の置換基で任意に置換されている）で任意に置換されており、ここで、アルキル基はハロ、ハロアルキル又はアルキルで任意に置換され、且つ１ないし12個の炭素を有する直鎖もしくは分岐鎖であり、好ましくは低級アルキル、より好ましくは１ないし３個の炭素を有する低級アルキルであり；
R³はAr³又は

であり；
Ar³はアリール環系、好ましくは６ないし10員アリール環系、又は１個以上、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、イオウもしくは窒素原子を含むヘテロアリール環系、好ましくは５ないし10員ヘテロアリール環系であって、アリール及びヘテロアリール環系は各々任意に１個以上、好ましくは３個までのアリール基置換基で置換されており、Ar³は、好ましくは、ハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキルで任意に置換されているフェニル又はピリジルであり；
Ar⁴は、チエニル、フラニル、ピリジニル、チアゾリル、イミダゾリルであって、これらの各々は非置換であるか、もしくは１個以上、好ましくは１ないし３個のアリール基置換基、好ましくはハロもしくはハロ低級アルキルで置換されているか、あるいはAr⁴は下記式の基であり；

（ここで、
R¹⁰、R¹¹及びR¹²は、各々独立に、水素、アルキル、アルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、メルカプト、C_3-6アルケニルオキシ、C_3-6アルキニルオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ及びアルキルから選択され、ここで、各基は非置換であるか、又はハロ原子、低級アルキルもしくはハロ低級アルキルから選択される４個までの置換基で置換され、これらのアルキル基は、好ましくは低級アルキル、より好ましくはC_1-3である直鎖もしくは分岐鎖である）
R²は、アルキレン基が１ないし12個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖であるアルキレン、好ましくは低級アルキレン、より好ましくは１ないし３個の炭素原子を有する低級アルキレン、最も好ましくは−（CH₂）_２−もしくは−CH₂CH（CH₃）−であるか、又は１ないし12個の炭素原子を有するアルキニレン、好ましくは低級アルキニレン、より好ましくは１ないし３個の炭素原子を有するアルキニレンであり；
Ｒは水素、アルキル、好ましくは低級アルキル、ハロ又はハロアルキルであり、かつ、好ましくは、「Ｎに対して］３位に位置し、より好ましくは３−低級アルキルであり、あるいはＲは好ましくは３位に位置するOR⁹であり；
R⁹は水素、アルキル、アリールアルキル、アルキルカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルから選択され、ここで、これらのアルキル基は、鎖中に好ましくは１ないし６個の炭素原子、より好ましくは１−３個の炭素を有する直鎖もしくは分岐鎖であり；
R⁴はフェニル、ピリジル、シアノ又は

（ここで、
X⁵はＯもしくはＳであり；
R⁵及びR⁶は、
（ｉ）水素、アリール、１ないし６個、好ましくは１ないし３個の炭素を有する直鎖もしくは分岐鎖であるアルキル、好ましくは２ないし６個の炭素及び１つもしくは２つの二重結合を有し、より好ましくは１ないし４個の炭素及び１つの二重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖であるアルケニルから独立に選択され、かつより好ましくは２−プロペニル、アリール、好ましくはフェニル、又はアリールアルキル、好ましくはフェニルメチルであるか、又は
（ii）R⁵及びR⁶は、各々が結合する窒素原子と共に、１ないし３個のヘテロ原子を有する３ないし10員、好ましくは４もしくは７員、より好ましくは５もしくは６員複素環を形成し、これは、好ましくは、非置換又はハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキルから選択される１以上の置換基で置換されているピロリジニル、ピペリジニル、アルキルピペリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル又はトリアゾリル基であり、より好ましくは1,3,4−オキサジアゾリル、特には置換基がハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルキルである５−置換1,3,4−オキサジアゾリルであるか、４−モルホリニル、又はジ（C₁−C₆アルキル）−モルホリニル、好ましくは2,6−ジ（C₁−6₆アルキル）−４−モルホリニル基である）
であり；
R⁷は、−Ｈ、−OH、−Ｃ（Ｏ）OR¹⁷（ここで、R¹⁷は水素、アルキル、好ましくは低級アルキル、より好ましくはメチル、エチルもしくはプロピル、又はアリール、好ましくはフェニルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ又は−R¹⁴OR¹³（ここで、R¹³は水素又は、好ましくは１−４個の炭素を有する、低級アルキル、又は２ないし５個、好ましくは２もしくは３個の炭素を有するアルカノイルであり、かつR¹⁴は低級アルキレン、好ましくはメチレンもしくはエチレンであるか、又はR¹⁴はアルケニレンである）であり；及び
R⁸は水素、又は１ないし６個、好ましくは１ないし３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖であるアルキルである）
より好ましい態様において、全てのアルキル基は１ないし３個の炭素原子を有し;Rは水素もしくはメチルであり;R⁴は−CNもしくは

（ここで、
X⁵は前記に定義される通りであり、
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルケニル、好ましくはメチル、エチルもしくはプロピル、又はフェニルであるか、あるいはR⁵及びR⁶は、各々が結合する窒素原子と共に、好ましくは非置換のピロリジニル、ピペリジニルもしくはモルホリニルを形成する）
であり、より好ましくはR⁷はOHもしくは−Ｃ（Ｏ）OR¹⁷（ここで、R¹⁷は水素又はメチル、エチル又は分岐鎖もしくは直鎖のプロピルである）であり、かつR³はAr³、好ましくはフェニル、より好ましくはハロ置換フェニルである。
式（Ｉ）の好ましい化合物のうちにあるものは、下記式（III）のもの又はそれらのＮ−酸化物及び他の薬学的に許容し得る誘導体である。

（ここで、
Ar¹及びAr²は、各々独立に、アリール環系、好ましくは６ないし10員アリール環系、及び１個以上のヘテロ原子、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環系、好ましくは５ないし10員ヘテロアリール環系から選択され、Ar¹及びAr²は好ましくは独立にフェニル又はピリジルであり、ここでこれらのアリール及びヘテロアリール環系は各々非置換であるか、又は、好ましくはハロ、ハロアルキルもしくはアルキルから選択される、３個までのアリール基置換基で置換され、ここで、アルキル基は直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ好ましくは１ないし６個の炭素、より好ましくは１−３個の炭素を有する低級アルキルであり；
R²は、アルキレン、１つの二重結合を有するアルケニレン（ここで、アルキレン又はアルケニレン基中の炭素鎖は直鎖もしくは分岐鎖であり、アルキレン基は、好ましくは、１ないし６個、より好ましくは１ないし３個の炭素を有する）、１つの三重結合を有するアルキニレン（ここで、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレン基中の炭素鎖は直鎖もしくは分岐鎖であり、ここでアルキレン基は、好ましくは、１ないし６個、より好ましくは１ないし３個の炭素を有する）であり；
Ｒは水素、アルキル、好ましくは低級アルキル、ハロ又はハロ低級アルキルであり、アルキル基は好ましくは２ないし６個の炭素、より好ましくは２ないし３個の炭素を有し；及び、最も好ましくは、Ｒは３−低級アルキル又は水素であり；
R⁴は、

（ここで、
X⁵は前記に定義される通りであり；
R⁵及びR⁶は、
（ｉ）水素、又は直鎖であっても分岐鎖であってもよいアルキル、アルケニル、もしくはアルキルから独立に選択され、かつ各々は好もしくは低級アルキル、より好ましくはメチルもしくはエチルであるか、又は
（ii）R⁵及びR⁶は、各々が結合する窒素原子と共に、３ないし７員、好ましくは５もしくは６員の炭素環又は１もしくは２個のヘテロ原子を有する複素環を形成し、これは、好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニル、アルキルピペリジニル、モルホリニル、好ましくは４−モルホリニル、又はジ（C₁−C₆アルキル）−モルホリニル、好ましくは2,6−ジ（C₁−C₆アルキル）−４−モルホリニル基である）
であり；及び
Ar³はアリール環系、好ましくは６ないし10員アリール環系、又は１個以上、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、窒素もしくはイオウ原子を含むヘテロアリール環系、好ましくは５ないし10員ヘテロアリール環系であり、より好ましくはフェニル又はピリジルであって、ここでアリール及びヘテロアリール環系は各々非置換であるか、又は、好ましくはハロ、ハロ低級アルキル及び低級アルキルから選択される、３個までのアリール基置換基で置換されている）
式（II）の化合物のうち、下記式（IV）の化合物が特に好ましい。

（ここで、Ar³は、非置換であるか、又は、好ましくは、ハロもしくはハロ低級アルキル、好ましく４−ハロで置換されているフェニルである）
より好ましいものは、R²が−（CH₂）_２−である化合物である。
別の態様においては、式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｖ）［例えば、米国特許4,990,521号を参照］を有するもの又はそれらのＮ−酸化物及び薬学的に許容し得る誘導体である。

（ここで、
Ar¹及びAr²は、各々独立に、アリール環系、好ましくは６ないし10員アリール環系、及び１個以上、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、イオウもしくは窒素原子を含むヘテロアリール環系、好ましくは５ないし10員ヘテロアリール環系から選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール環系は各々任意に１個以上、好ましくは１ないし３個のアリール基置換基で置換され、かつAr¹及びAr²は好ましくはフェニル又はピリジルであり、これらはハロ、ハロアルキル、好ましくはハロ低級アルキル、特にはトリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、フェニルカルボニル（これは、ハロ、ハロアルキル及びアルキルから選択される１個以上、好ましくは１ないし３個の置換基で任意に置換されている）又はチエニル（これは、ハロ、ハロアルキルもしくはアルキルから選択される１個以上、好ましくは１ないし３個の置換基で任意に置換されている）で任意に置換されており、ここで、アルキル基は直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ好ましくは１ないし６個の炭素、より好ましくは１ないし３個の炭素を有する低級アルキルであり；
Ar⁴は、１個以上、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、窒素もしくはイオウ原子を有するヘテロアリール環系、好ましくは５ないし10員ヘテロアリール環系であり、好ましくはチエニル、フラニル、ピリジニル、チアゾリル又はイミダゾリスであって、これらの各々は非置換であるか、又は１個以上、好ましくは１ないし３個のアリール基置換基、好ましくは、ハロもしくはハロ低級アルキルで置換されているか、又はAr⁴は下記式の基である；

（ここで、
R¹⁰、R¹¹及びR¹²は、各々独立に、水素、アルキル、アルキルオキシ、ハライド、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、メルカプト、C_3-6アルケニルオキシ、C_3-6アルキニルオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルから選択され、ここで、各基は非置換であるか、又は４個までのアリール基置換基、好ましくはハロ原子で置換され、これらのアルキル基は、好ましくは低級アルキル（C_1-6）、より好ましくはC_1-3である直鎖もしくは分岐鎖である）
R²は、アルキレン基が直鎖もしくは分岐鎖であるアルキレンであり、好ましくは、１ないし６個、好ましくは１−３個の炭素を有する低級アルキレン、より好ましくは−（CH₂）_２−もしくは−CH₂CH（CH₃）−であり；
R⁹は水素、アルキル、アリールアルキル、アルキルカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルから選択され、ここで、これらのアルキル基は直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ好ましくは鎖中に１−６個の炭素、より好ましくは１−３個の炭素を有し；
R⁴は、

（ここで、
X⁵は前記に定義される通りであり；
R⁵及びR⁶は、
（ｉ）水素、アリール、好ましくは１−６個の炭素、より好ましくは１−３個の炭素を有する直鎖もしくは分岐鎖であるアルキル、好ましくは２−６個の炭素及び１つの二重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖であるアルケニルから独立に選択され、かつ、より好ましくは、２−プロペニル、アリール、好ましくはフェニル、又はアリールアルキル、好ましくはフェニルメチルであるか、又は
（ii）R⁵及びR⁶は、各々が結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから、好ましくはＯもしくはＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む、４ないし７員、好ましくは５もしくは６員複素環を形成し、これは、好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニル、アルキルピペリジニル、モルホリニル、好ましくは４−モルホリニルもしくはジ（C₁−C₆アルキル）−モルホリニル、より好ましくは2,6−ジ（C₁−C₆アルキル）−４−モルホリニル基である、
のいずれかである）
であり；
R⁸は水素、又は、好ましくは１ないし６個、より好ましくは１ないし３個の炭素を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであるか、又はアルキルカルボニル、好ましくは低級アルキルカルボニル、例えば−Ｃ（＝Ｏ）CH₂CH₃−である）
これらの化合物のうち好ましいものは、ピペリジン環上の３及び４位の置換基がトランス配置を有するものである。より好ましいものは、Ar⁴がフェニルであり;R¹⁰がアリール、低級アルキルオキシ、C_3-6アルケニルオキシ、C_3-6アルキニルオキシ、又は１ないし４個のハロ原子で置換されているC_1-5アルキルであり、並びにR¹¹及びR¹²が各々独立に水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ及びジ（アルキル）アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ及びメルカプトから選択され、ここで各々の基は非置換であるか、又は４個までのハロ原子で置換され、かつアルキル基は、好ましくは低級アルキル（C_1-6）、より好ましくはC_1-3である直鎖もしくは分岐鎖であり;R⁵及びR⁶は水素、C_1-4アルキル、フェニルメチル及び２−プロペニルから独立に選択されるものである。
より好ましい化合物において、R¹⁰はメタ位で置換されているトリフルオロメチルであり、かつR¹¹及びR¹²は各々独立に水素、メチル、メトキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、フェニルメトキシ、フェニルオキシ、及びプロペニルオキシである。好ましい化合物には、トランス−３−ヒドロキシ−N,N,γ−トリメチル−α，α−ジフェニル−４−［［３−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジンブタンアミドが含まれる。
他の態様において、式（Ｉ）の化合物は下記式（VI）［例えば、米国特許4,194,045号を参照］を有するもの又はそれらのＮ−酸化物及び他の薬学的に許容し得る誘導体である。

（ここで、
Ar¹及びAr²は、各々独立に、アリール環系、好ましくは６ないし10員アリール環系、及び１個以上、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、窒素及びイオウ原子を含むヘテロアリール環系、好ましくは５ないし10員ヘテロアリール環系から選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール環系は各々任意に１個以上、好ましくは１ないし３個のアリール基置換基で置換され、かつAr¹及びAr²は好ましくはフェニル、アルキル置換フェニル、ハロ置換フェニル又はピリジルであり、ここで、アルキル基は直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ好ましくは１ないし６個の炭素、より好ましくは１ないし３個の炭素を有する低級アルキルであり；
R²は、アルキレン基が直鎖もしくは分岐鎖であるアルキレン、好ましくは、１ないし６個、より好ましくは１ないし３個の炭素を有する低級アルキレンであるか、又は２−４個の炭素を有するアルケニレン、好ましくはプロペニレンもしくはエテニレン、より好ましくは−（CH₂）_２−もしくは−CH₂CH（CH₃）−、最も好ましくは−（CH₂）_２−であり；
R⁷は−R¹⁴OR¹³であって、R¹³は水素もしくは好ましくは１−４個の炭素を有する低級アルキルであるか、又は、２ないし５個の炭素、好ましくは２もしくは３個の炭素原子を有するアルカノイルであり、かつR¹⁴は低級アルキレンもしくは低級アルケニル、好ましくはメチレンもしくはエチレンであり；及び
R¹⁹は水素又は好ましくは１−４個の炭素を有する低級アルキルであり；及び
R²⁰は水素、ハロ、ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、又は好ましくは１−４個の炭素を有する低級アルキルである）
式（VI）の化合物のうちで好ましいものは、R¹³が水素又は低級アルキル又は２−５炭素原子を有するアルカノイルであり;R¹⁴がメチレン又はエチレンであり;R¹⁹が水素またはメチルであり;R²⁰は水素、ハロゲン、またはメチルであり;R²は−（CH₂）_２−であり；並びにAr¹及びAr²がフェニルである化合物である。そのような好ましい化合物には、例えば、５−［1,1−ジフェニル−３−（４−フェニル−４−メタノールピペリジノ）プロピル］−２−メチル−1,3,4−オキサジアゾールが含まれる。式VIの化合物のうちより好ましいものは下記式を有する化合物である。

他の態様において、式（Ｉ）の化合物は下記式（VII）［例えば、米国特許3,996,214号を参照］又はそれらのＮ−酸化物及び他の薬学的に許容し得る誘導体である。

（ここで、
R¹⁹は、好ましくは１−３個の炭素原子を有する、低級アルキルであり；二重結合の配置はトランスであり；かつ

は、各環に少なくとも５個の原子を有する、６ないし９個の炭素原子を有するアザビシクロアルキルから選択される第三アミンであり、ここで、各環は好ましくはピロリジノ、ピペリジノ又はヘキサメチレンイミノであり、かつ、ここで第三アミンは好ましくは７−アザビシクロ［2.2.1］ヘプト−７−イル、２−アザビシクロ［2.2.2］オクト−２−イル、２−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−イル、３−アザビシクロ［3.2.1］オクト−３−イル、６−アザビシクロ［3.2.1］オクト−６−イル、３−アザビシクロ［3.2.2］ノン−３−イル、８−アザビシクロ［4.3.0］−ノン−８−イル、２−アザビシクロ［3.2.2］ノン−２−イル、２−アザビシクロ［3.3.1］ノン−２−イル、３−アザビシクロ［3.3.1］ノン−３−イル、２−アザビシクロ［4.3.0］ノン−２−イル、７−アザビシクロ［4.3.0］ノン−７−イル、８−アザビシクロ［4.3.1］デク−８−イル、２−アザビシクロ［4.4.0］−デク−２−イル、及び７−アザビシクロ［4.4.2］デク−７−イルであり、より好ましくは

（ここで、R³及びR⁷は前記に定義される通りである）である）
好ましい化合物には、例えば、５−［1,1−ジフェニル−４−（２−アザビシクロ［2.2.2］オクト−２−イル）ブト−２−トランス−エン−１−イル］−２−メチル−1,3,4−オキサジアゾールが含まれる。
他の態様において、式（Ｉ）の化合物は下記式（VIII）［例えば、米国特許4,012,393号を参照］を有するもの又はそれらのＮ−酸化物及び他の薬学的に許容し得る誘導体である。

（ここで、
R¹⁹は、好ましくは１−３個の炭素原子を有する低級アルキル、好ましくはメチルであり、ｎは１ないし３、好ましくは２もしくは３の整数であり；かつ

は、各環に少なくとも５個の原子を有する、６ないし９個の炭素原子を有するアザビシクロアルキルから選択される第三アミンであり、ここで、各環は好ましくはピロリジノ、ピペリジノ又はヘキサメチレンイミノであり、かつ第三アミンは好ましくは７−アザビシクロ［2.2.1］ヘプト−７−イル、２−アザビシクロ［2.2.2］オクト−２−イル、２−アザビシクロ［3.2.1］オクト−２−イル、３−アザビシクロ［3.2.1］オクト−３−イル、６−アザビシクロ［3.2.1］オクト−６−イル、３−アザビシクロ［3.2.2］ノン−３−イル、８−アザビシクロ［4.3.0］−ノン−８−イル、２−アザビシクロ［3.2.2］ノン−２−イル、２−アザビシクロ［3.3.1］ノン−２−イル、３−アザビシクロ［3.3.1］ノン−３−イル、２−アザビシクロ［4.3.0］ノン−２−イル、７−アザビシクロ［4.3.0］ノン−７−イル、８−アザビシクロ［4.3.1］デク−８−イル、２−アザビシクロ［4.4.0］−デク−２−イル、及び７−アザビシクロ［4.4.2］デク−７−イルであり、より好ましくは

（ここで、R³及びR⁷は前記に定義される通りである）である）
好ましい化合物には、例えば、２−｛５−［２−（２−アザビシクロ［2.2.2］オクト−２−イル）エチル］−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イル｝−５−メチル−1,3,4−オキサジアゾール：及び２−｛12−［２−（２−アザビシクロ−［2.2.2］オクト−２−イル）エチル｝−5,6,7,12−テトラヒドロジベンゾ［a,d］シクロオクテン−12−イル｝−５−メチル−1,3,4−オキサジアゾールが含まれる。
他の態様において、式（Ｉ）の化合物は下記式（IX）［例えば、米国特許4,013,668号を参照］を有するもの又はそれらのＮ−酸化物及び他の薬学的に許容し得る誘導体である。

（ここで、R¹⁹は低級アルキルであり;R¹⁸は水素又は２ないし７個、好ましくは２もしくは３個の炭素原子を有する低級アルカノイルであるか、あるいは、好ましくは、R¹⁸は水素又はアセチルであり、かつ５もしくは６位にエンドもしくはエクソ配置で結合する）
式（IX）の化合物のうち好ましいものは:5−［1,1−ジフェニル−３−（エクソ−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［2.2.2］オクト−２−イル）−プロピル］２−メチル−1,3,4−オキサジアゾール;5−［1,1−ジフェニル−３−（エクソ−５−アセトキシ−２−アザビシクロ［2.2.2］オクト−２−イル）−プロピル］−２−メチル−1,3,4−オキサジアゾール;5−［1,1−ジフェニル−３−（エンド−５−アセトキシ−２−アザビシクロ［2.2.2］オクト−２−イル）−プロピル］−２−メチル−1,3,4−オキサジアゾール;5−［1,1−ジフェニル−３−（エンド−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［2.2.2］オクト−２−イル）−プロピル］−２−メチル−1,3,4−オキサジアゾール;5−［1,1−ジフェニル−３−（エンド−６−アセトキシ−２−アザビシクロ［2.2.2］オクト−２−イル）−プロピル］−２−メチル−1,3,4−オキサジアゾール;5−［1,1−ジフェニル−３−（エンド−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［2.2.2］オクト−２−イル）−プロピル］−２−メチル−1,3,4−オキサジアゾール;5−［1,1−ジフェニル−３−（エクソ−６−アセトキシ−２−アザビシクロ［2.2.2］オクト−２−イル）−プロピル］−２−メチル−1,3,4−オキサジアゾール；及び５−［1,1−ジフェニル−３−（エクソ−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［2.2.2］オクト−２−イル）−プロピル］−２−メチル−1,3,4−オキサジアゾールである。
他の態様において、式（Ｉ）の化合物は下記式（Ｘ）［例えば、米国特許4,069,223号］を有するもの又はそれらのＮ−酸化物及び他の薬学的に許容し得る誘導体である。

（ここで、
Ar¹、Ar²、及びAr³は、各々独立に、１個以上、好ましくは１ないし３個、より好ましくは１もしくは２個のアリール基置換基、好ましくはハロ、低級アルキルもしくはハロ低級アルキルで任意に置換されているアリール環系、好ましくは６ないし10員アリール環系、より好ましくはフェニルから選択され；
R²は、アルキレン基が直鎖もしくは分岐鎖であるアルキレン、好ましくは、１ないし６個、好ましくは１−３個の炭素を有する低級アルキレンであるか、あるいは２−４個の炭素、好ましくは２もしくは３個の炭素を有するアルケニレンであり、より好ましくは−（CH₂）_２−もしくは−CH₂CH（CH₃）−、最も好ましくは−（CH₂）_２−であり；
R⁴はアリール環系、好ましくは６ないし10員アリール環系、又は１個以上、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、窒素及びイオウ原子、を有するヘテロアリール環系、好ましくは５ないし10員ヘテロアリール環系であり、好ましくは、１個以上、好ましくは１ないし３個のアリール基置換基、好ましくはハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキルで任意に置換されているフェニル又はピリジルであり；及び
R⁷はＣ（Ｏ）OR¹⁷（ここで、R¹⁷は水素もしくは低級アルキルである）、−R¹⁴OR¹³又はCH₂NR¹⁵R¹⁶（ここでR¹⁵は水素、低級アルキルもしくは低級アルカノイルであり、かつR¹⁶は水素もしくは低級アルキルである）である。
式（Ｘ）の化合物のより好ましい態様においては、Ar¹、Ar²及びAr³は各々フェニルであり、R⁴はフェニル又はピリジルである。
これらの式（Ｘ）の化合物の好ましい化合物のうちには、例えば、４−アミノ−メチル−４−フェニル−１−（3,3,3−トリフェニルプロピル）ピペリジン及びＮ−｛［４−フェニル−１−（3,3,3−トリフェニルプロピル）ピペリジン−４−イル［メチル］アセトアミドが含まれる。
他の態様においては、これらの化合物は式（Ｘ）［例えば、米国特許4,066,654号を参照］のものであり、ここで、Ar¹、Ar²及びAr³は、各々独立に、非置換の、又は３個までのアリール基置換基、好ましくは１つもしくは２つの位置でハロ、好ましくは１ないし４個の炭素を有する低級アルキルもしくはハロ低級アルキルで置換されているフェニルから選択され;R²は、アルキレン基が直鎖もしくは分岐鎖であるアルキル、好ましくは、１ないし６個、好ましくは１−３個の炭素を有する低級アルキレンであるか、又は、好ましくは分岐鎖である、２−４個の炭素を有するアルケニレン、好ましくは３もしくは４個の炭素を有するアルケニレン、より好ましくは−（CH₂）_２−もしくは−CH₂CH（CH₃）−、最も好ましくは−（CH₂）_２−であり;R⁴はフェニル又はピリジルであって、その各々は非置換であるか、又は１個以上、好ましくは１ないし３個のアリール基置換基、例えばハロもしくは、好ましくは１ないし４個の炭素を有する低級アルキルで置換されており;R⁷はＣ（Ｏ）OR¹⁷であって、ここで、R¹⁷は水素、１ないし７個の炭素を有するアルキルもしくは３ないし７個の炭素原子を有するアルケニル、アリールもしくはヘテロアリール、特にはピリジル、フェニル、トリル、エチルフェニル、ブチルフェニル、ハロフェニル、３ないし７個の炭素を有し、かつ式−C_nH_(2n-1)（ここで、ｎは３ないし７の整数）を有するアルケニルであるか、又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、及びアンモニウムである。好ましい態様においては、Ar¹及びAr²はフェニルであり、R⁴はフェニル又は２−、３−もしくは４−ピリジルである。
これらの式（Ｘ）の化合物の中で好ましいもののうちにあるものは、例えば、１−（3,3,3−トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸及びそれらの塩酸塩;1−（3,3,3−トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸エチル;1−（3,3,3−トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸カリウム;1−（3,3,3−トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸ナトリウム;1−［3,3−ジフェニル−３−（２−ピリジル）プロピル］４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸塩酸塩;1−［3,3−ジフェニル−３−（２−ピリジル）プロピル］−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸ナトリウム;1−［3,3−ジフェニル−３−（２−ピリジル）プロピル］−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸エチル;1−［3,3−ジフェニル−３−（２−ピリジル）プロピル］−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸カリウムである。
他の態様において、これらの化合物は式（Ｘ）［例えば、米国特許4,072,686号を参照］のものであり、ここで、Ar¹、Ar²及びAr³は、各々独立に、非置換の、又は、好ましくはハロもしくは好ましくは１ないし４個の炭素を有する低級アルキルもしくはハロ低級アルキルである、３個までのアリール基置換基で置換されているフェニルから選択され;R²は、アルキレン基が直鎖もしくは分岐鎖であるアルキレン、好ましくは、１ないし６個、好ましくは１−３個の炭素を有する低級アルキレンであるか、又は２−４個の炭素を有するアルケニレン、好ましくは３もしくは４個の炭素を有するアルケニレン、より好ましくは−（CH₂）_２−もしくは−CH₂CH（CH₃）−、最も好ましくは−（CH₂）_２−であり;R⁴はフェニル又はピリジルであって、その各々は非置換であるか、又は３個までのアリール基置換基、好ましくはハロもしくは、好ましくは１ないし４個の炭素を有する低級アルキルで置換されており;R⁷は−R¹⁴OR¹³であって、R¹³は水素もしくは、好ましくは１−４個の炭素を有する低級アルキルであるか、又は２ないし５個、好ましくは２もしくは３個の炭素原子を有するアルカノイルであり、かつR¹⁴は１ないし４個の炭素を有する低級アルキレン、好ましくはメチレンもしくはエチレンであるか、又は式−C_nH_2n-1（ここで、ｎは１ないし４の整数）を有し、２ないし４個の炭素、好ましくは３もしくは４個の炭素を有する低級アルケニレンである。好ましい態様においては、Ar¹及びAr²はフェニルであり、かつR⁴はフェニル又は２−、３−もしくは４−ピリジルである。
これらの式（Ｘ）の化合物のうちの好ましいもののの中にあるものは、例えば、１−（3,3,3−トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペリジンメタノール;1−［3,3−ジフェニル−３−（２−ピリジル）プロピル］−４−フェニル−４−ピペリジンメタノール;1−（3,3,3−トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−アセトキシメチル−ピペリジン;1−（3,3,3−トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−メトキシメチル−ピペリジン;1−（3,3,3−トリフェニルプロピル）−４−（４−クロロフェニル）−４−ピペリジンメタノール;1−［３−ｐ−クロロフェニル−3,3−ジフェニルプロピル］−４−（フェニル）−４−ピペリジンメタノール;1−３−（ｐ−トリル）−3,3−ジフェニルプロピル］−４−（フェニル）−４−ピペリジンメタノール;1−［３−（ｐ−ブロモフェニル）−3,3−ジフェニルプロピル］−４−（フェニル）−４−ピペリジンメタノール;1−［3,3−ジフェニル−３−（４−ピリジル）−プロピル］−４−フェニル−４−ピペリジンメタノール;1−［3,3−ジフェニル−３−（３−ピリジル）−プロピル］−４−フェニル−４−ピペリジンメタノール;1−（3,3,3−トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ヘキスオキシメチル−ピペリジン;1−（3,3,3−トリフェニルプロピル）−４−（ｐ−トリル）−４−ピペリジンメタノール;1−（3,3,3−トリフェニルプロピル）−４−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピペリジンメタノール;1−（4,4,4−トリフェニルブチル）−４−（フェニル）−４−ピペリジンメタノール;1−（3,3,3−トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−メトキシエチルピペリジン;1−［3,3−ジフェニル−３−（２−ピリジル）プロピル］−４−フェニル−４−メトキシエチルピペリジン;1−（3,3,3−トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペリジンメタノール;1−［3,3−ジフェニル−３−（２−ピリジル）プロピル］−４−フェニル−４−ピペリジンメタノール；及びそれらの酸塩である。
他の態様において、式（Ｉ）の化合物は下記式（XI）［例えば、米国特許4,116,963号を参照］を有するもの又はそれらのＮ−酸化物及びそれらの他の薬学的に許容し得る誘導体である。

（ここで、
Ar¹、Ar²及びAr³は、各々独立に、アリール環系、好ましくは６ないし10員アリール環系、最も好ましくは非置換の、又は１個以上、好ましくは１ないし３個の、好ましくはハロ、好ましくは１ないし４個の炭素を有する低級アルキルもしくはハロ低級アルキルから選択されるアリール基置換基で置換されているフェニルであり;R²は、アルキレン基が直鎖もしくは分岐鎖であるアルキレン、好ましくは、１ないし６個、好ましくは１−３個の炭素を有する低級アルキレンであるか、又は２−４個の炭素を有するアルケニレン、好ましくは、２ないし４個、好ましくは３もしくは４個の炭素を有するアルケニレン、より好ましくは−（CH₂）_２−もしくは−CH₂CH（CH₃）−、最も好ましくは−（CH₂）_２−であり;R⁴はアリール環系、好ましくは６ないし10員アリール環系、最も好ましくはフェニル、又は１個以上、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、窒素及びイオウ原子を有するヘテロアリール環系、好ましくは５ないし10員ヘテロアリール環系、最も好ましくは、非置換の、又は１個以上、好ましくは１ないし３個の、好ましくはハロ、好ましくは１ないし４個の炭素を有するハロ低級アルキルもしくは低級アルキルから選択されるアリール基置換基で置換されているピリジルフェニルであり;R¹⁵は水素、１ないし12個の炭素を有するアルキル、好ましくは低級アルキル、又は２ないし12個の炭素を有するアルカノイル、好ましくは低級アルカノイルであり；及びＹは１ないし３個の炭素を有するアルキレン、好ましくは−CH₂−である）
式（XI）の好ましい化合物のうちにあるものは、例えば、１−（3,3,3−トリフェニルプロピル）４−ヒドロキシ−４−ベンジルピペリジン及び１−（3,3,3−トリフェニルプロピル）−４−ヒドロキシ−４−ベンジルピペリジン塩酸塩;1−（3,3,3−トリフェニルプロピル）−４−ヒドロキシ−４−ｐ−クロロベンジルピペリジン;1−（3,3,3−トリフェニルプロピル）−４−ヒドロキシ−４−ｐ−メチルベンジルピペリジン；及び１−［3,3−ジフェニル−３−（２−ピリジル）プロピル］−４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジンである。
他の態様においては、これらの化合物はアミジノ尿素［米国特許4,326,075号、米国特許4,203,920号、米国特許4,115,564号、米国特許4,060,635号及び米国特許4,025,652号を参照］又は下記式XIIを有する２−［（アミノフェニル及びアミドフェニル）アミノ］−１−アザシクロアルカン［米国特許4,533,739号を参照］又はそれらの非毒性酸付加塩を含む薬学的に許容し得る誘導体である。

（ここで、Ｗは

である）
式（XII）の化合物において、ＷはXII（ａ）、XII（ｂ）又はXII（ｃ）である。
（ｉ）ＷがXII（ａ）又はXII（ｃ）である場合、Ｒ、R'及びR"の少なくとも１つが水素以外であるという条件の下で、同じであるか、もしくは異なっているR²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ニトロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アリール低級アルコキシ、アシルオキシ、シアノ、ハロ低級アルコキシ又は低級アルキルスルホニルから選択され;Rは水素又は低級アルキルであり;R'及びR"は水素、アルキル、シクロアルキルもしくはアラルキルであるか、又はR'及びR"は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される０ないし２個のヘテロ原子を含む５−７原子環を共に形成し；及びRⁿは水素又は低級アルキルであり、及びそれらの非毒性酸付加塩である。
ＷがXII（ａ）又はXII（ｃ）である場合、好ましい化合物は、Ｒ、R'及びR"の全てが同時には水素ではないという条件の下で、R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶が水素、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ニトロ、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり；及びＲ及びRⁿが水素又は低級アルキルであり、かつR'及びR"が水素又はアルキルであるものである。
ＷがXII（ａ）である場合、より好ましい化合物には、Ｒ、R'及びR"が同時には全てが水素であることはないという条件の下で、R²が水素又は低級アルキルであり;R³及びR⁵が水素、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり;R⁴が水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はハロであり;R⁶が水素、低級アルキル、ニトロ、アルコキシ又はハロであり;R及びRⁿが水素又は低級アルキルであり；かつR'及びR"が水素又はアルキルであるものが含まれる。
ＷがXII（ｃ）である場合、より好ましい化合物には、Ｒ、R'及びR"が同時には全てが水素であることはないという条件の下で、R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶が水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ニトロ、メトキシ又はヒドロキシであり;R及びRⁿが水素又は低級アルキルであり；かつR'及びR"が水素又はアルキルであるものが含まれる。
ＷがXII（ａ）である場合、最も好ましい化合物には、Ｒ、R'及びR"が同時には全てが水素であることはないという条件の下で、R²が水素、メチル又はエチルであり;R³が水素、ヒドロキシ又はメトキシであり;R⁴が水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、クロロ又はブロモであり;R⁵が水素、ヒドロキシ又はメトキシであり;R⁶が水素、メチル、エチル、ニトロ、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ又はフルオロであり;R及びRⁿが水素、メチル又はエチルであり；かつR'及びR"が水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル又はヘプチルであるものが含まれる。ＷがXII（ｃ）である場合、最も好ましい化合物には、R²及びR⁶が低級アルキル又は低級アルコキシであり；かつR³、R⁴及びR⁵がハロ、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシであるものが含まれる。
ＷがXII（ａ）である場合、他の好ましい化合物には、R²、R⁶−ジ−低級アルキル置換;R²−低級アルキル置換;R²、R⁶−低級アルキル、アルコキシ置換;R²、R⁶−低級アルキル、ハロ置換;R²、R⁶−アルキル、ニトロ置換;R²、R⁴、R⁶−トリ−低級アルキル置換、又はR²、R⁴、R⁶−低級アルキル、ジ−ハロ置換を有する化合物が含まれる。他の好ましい化合物は、R³、R⁴−ヒドロキシもしくはアルコキシ置換;R³、R⁴、R⁵−ヒドロキシもしくはアルコキシ置換;R²、R⁵−ジ−ハロ置換又はR²、R⁶−ジ−ハロ置換を有する。
ＷがXII（ａ）である場合、他の好ましい化合物には、Ｒ、R'及びR"が、全てが同時には水素ではないという条件の下で、Ｒ、R'及びR"が水素又は低級アルキル置換であり；又は、Ｒ及びR'が水素又は低級アルキルであり、かつR"が３ないし７個の炭素原子を有するアルキル基であるものが含まれる。
ＷがXII（ｃ）である場合、他の好ましい化合物には、R³、R⁴−ジハロ置換;R³、R⁴及び／又はR³、R⁴及びR⁵アルコキシ又はヒドロキシ置換;R²、R⁶−ジ低級アルキル置換；又はR²、R⁶−低級アルキル、アルコキシ置換を有する化合物が含まれる。他の好ましい化合物は、全てが同時には水素ではないという条件の下で、Ｒ、R'及びR"水素もしく低級アルキル置換を有し；又はＲ及びR'が水素もしくは低級アルキルであり、かつR"が３ないし７個の炭素原子を有するアルキルである。
ＷがXII（ａ）である場合、好ましい化合物には１−アミジノ−３−（２−メチル−６−クロロフェニル）尿素;1−アミジノ−３−（２−クロロ−４−メチルフェニル）尿素;1−アミジノ−３−（２−メチル−６−ブロモフェニル）尿素;1−アミジノ−３−（２−クロロ−５−ブロモフェニル）尿素;1−アミジノ−３−（2,5−ジクロロフェニル）尿素;1−アミジノ−３−（２−メチル−６−エチルフェニル）尿素;1−アミジノ−３−（２−エチル−６−トリフルオロメチルフェニル）尿素;1−アミジノ−３−（3,4−ジメトキシフェニル）尿素;1−アミジノ−３−（3,4,5−トリメトキシフェニル）尿素;1−アミジノ−３−（3,4,5−トリベンジルオキシフェニル）尿素;1−アミジノ−３−（2,4−ジメチル−６−ニトロフェニル）尿素;1−アミジノ−３−（２−エチルフェニル）尿素;1−アミジノ−３−（2,4−ジメチル−６−メトキシフェニル）尿素；及び１−アミジノ−３−（２−メチル−４−メトキシ−６−クロロフェニル）尿素が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ＷがXII（ｃ）である場合、好ましい化合物にはｍ−クロロフェニルアミジノ尿素;p−クロロフェニルアミジノ尿素;3,4−ジクロロフェニルアミジノ尿素;m−ブロモフェニルアミジノ尿素;p−ブロモフェニルアミジノ尿素;3,4−ジブロモ−フェニルアミジノ尿素;3−クロロ−４−ブロモフェニルアミジノ尿素;3−ブロモ−４−クロロフェニルアミジノ尿素;3−クロロ−４−フルオロフェニルアミジノ尿素;3−ブロモ−４−フルオロフェニルアミジノ尿素;3−フルオロ−４−クロロフェニルアミジノ尿素;2,6−ジメチルフェニルアミジノ尿素;2,6−ジエチルフェニルアミジノ尿素;2−メチル−６−エチルフェニルアミジノ尿素;2−メチル−６−メトキシフェニルアミジノ尿素;2−メチル−６−エトキシフェニルアミジノ尿素;2−エチル−６−メトキシフェニルアミジノ尿素;2−エチル−６−エトキシフェニルアミジノ尿素;3,4−ジメトキシフェニルアミジノ尿素;3,4−ジヒドロキシフェニルアミジノ尿素;3,4,5−トリメトキシフェニルアミジノ尿素；及び3,4,5−トリヒドロキシフェニルアミジノ尿素が含まれるが、これらに限定されるものではない。
（ii）式（XII）の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩において、ＷがXII（ｂ）であり、ｎが１ないし３、好ましくは１である場合；
R²、R⁶及びR³は、同じであるかもしくは異なっており、R²及びR⁶が同時には水素ではないという条件の下で、（ａ）水素；（ｂ）１ないし６個の炭素原子を有するアルキル；又は（ｃ）ハロゲンの中から独立に選択され、R⁴及びR⁵の一方は水素、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル又はハロゲンであり、他方は式−NR⁸R⁷のものであり、ここでR⁸及びR⁷は同じであるか、もしくは異なっており、（ａ）水素；（ｂ）１ないし６個の炭素原子を有するアルキル；（ｃ）２ないし７個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル；（ｄ）６ないし12個の炭素原子を有するアリールオキシカルボニル；（ｅ）２ないし７個の炭素原子を有するアルキルカルボニル；（ｆ）６ないし12個の炭素原子を有するアリールカルボニル；（ｇ）３ないし７個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシカルボニル；（ｈ）R⁸及びR⁷が協同して（１）−（CH₂）_ｐ−（ここで、ｐは４もしくは５）；（２）−（CH₂）_mCO−（ここで、ｍは３もしくは４）を形成する：（ｉ）２ないし７個の炭素原子を有するハロアルキルカルボニルの中から選択され、ｎは１ないし３の整数である。
ＷがXII（ｂ）である式（XII）の化合物のうち好ましいものは、２−［（２−メチル−３−アミノフェニル）アミノ］−１−ピロリン二塩酸塩;2−［（２−メチル−３−アセトアミドフェニル）アミノ］−１−ピロリン塩酸塩；及び２−［（２−メチル−３−（エトキシカルボニルアミノ）フェニル）アミノ］−１−ピロリン塩酸塩である。
下記式XIIIの２−置換−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン［米国特許4,125,531を参照］もここで関心のある式（Ｉ）の化合物のうちにある。

（ここで、
R²は、好ましくは１ないし３個の炭素を有する低級アルキレンであり；
Ar¹及びAr²は、各々独立に、アリール環系、好ましくは６ないし10員アリール環系、及び１個以上、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、イオウもしくは窒素原子を有するヘテロアリール環系、好ましくは５ないし10員ヘテロアリール環系から選択され、ここで、このアリール及びヘテロアリール環系は、各々任意に、１個以上、好ましくは１ないし３個のアリール基置換基で置換され、かつ各々は好ましくはフェニル又はピリジルであり、これらはハロ、ハロアルキル、好ましくはハロ低級アルキル、特にはトリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、アミノスルホニル、アルキルカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、フェニルカルボニル（これは、ハロ、ハロ低級アルキル及びアルキルから選択される１個以上、好ましく１ないし３個の置換基で任意に置換されている）又はチエニル（これは、ハロ、ハロアルキル及びアルキルから選択される１個以上、好ましくは１ないし３個の置換基で任意に置換されている）で任意に置換されており、ここで、アルキル基は直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ好ましくは１−６個の炭素、より好ましくは１−３個の炭素を有する低級アルキルであり；及び
R⁴は１ないし８個の炭素、好ましくは１ないし６個、より好ましくは１ないし３個の炭素を有するアルキルから選択され、又は３ないし６個の炭素原子を有するアルケニル、又は３ないし６個の炭素を有するシクロアルキル、又はシクロアルキルが３ないし６個の炭素を有し、かつアルキルが１ないし３個の炭素を有するシクロアルキルアルキル、又は４ないし７個の炭素を有するシクロアルケニルである）
式XIIIの化合物のうち好ましいものは、２−（2,2−ジフェニルペンチル）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン、２−（2,2−ジフェニルヘキシル）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン、２−（2,2−ジフェニルプロピル）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン、２−（2,2−ジフェニルオクチル）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン及び２−（2,2−ジフェニルヘプチル）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタンである。
ここに提供される痛覚過敏の予防又は治療方法における使用に関心のある他の化合物には特定のフェニルアセトアミド誘導体［米国特許5,242,944号を参照］が含まれ、これにはＮ−｛（3,4−ジメチルフェニル）プロピル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−フェニルアセトアミド、Ｎ−｛（3,4−ジメチルフェニル）プロピル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−ヒドロキシ−フェニルアセトアミド、Ｎ−｛（3,4−ジメチルフェニル）プロピル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−アミノフェニルアセトアミド、Ｎ−｛（３−メチルフェニル）プロピル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−フェニルアセトアミド、Ｎ−｛（３−メチルフェニル）プロピル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−ヒドロキシ−フェニルアセトアミド及びＮ−｛（３−ジメチルフェニル）プロピル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−アミノフェニルアセトアミド及び他のそのような化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
３−ヒドロキシ−７−オキソモルヒナン及び３−ヒドロキシ−７−オキソイソモルヒナン［米国特許4,277,605号を参照］も関心のあるものであり、これにはd,l−３−ヒドロキシ−７−オキソ−Ｎ−メチルモルヒナン、ｌ−３−ヒドロキシ−７−オキソ−Ｎ−メチルモルヒナン、d,l−３−ヒドロキシ−７−オキソモルヒナン、ｌ−３−ヒドロキシ−７−オキソモルヒナン、d,l−３−ヒドロキシ−７−オキソ−Ｎ−メチルイソモルヒナン、ｌ−３−ヒドロキシ−７−オキソ−Ｎ−メチルイソモルヒナン、d,l−３−ヒドロキシ−７−オキソイソモルヒナン、ｌ−３−ヒドロキシ−７−オキソイソモルヒナン及びそれらの四級アンモニウム塩を含む３−ヒドロキシ−７−オキソモルヒナン及び３−ヒドロキシ−７−オキソイソモルヒナン並びに他のそのような化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ここで用いられる他のオピオイド化合物のうちにあるものは、エンケファリン類似体、例えばメトケファミドＨ−Ｌ−Tyr−Ｄ−Ala−Gly−Ｌ−Phe−Ｎ（Me）Met−NH₂［例えば、米国特許4,430,327号;Burkhart et al.（1982）Peptides ３:869−871;Frederickson et al.（1991）Science 211:603−605を参照］、［Ｄ−Thr²、Δ^３−Pro⁵］−エンケファリンアミド、及び血液−脳関門を通過しないように、もしくは抗下痢活性に対して最小のCNS効果を示すように設計されている他の類似体、例えば、血液脳関門を通過しないＨ−Try−Ｄ−Nva−Phe−Orn−NH₂、Ｈ−Tyr−Ｄ−Nle−Phe−Orn−NH₂、Ｈ−Tyr−Ｄ−Arg−Phe−A₂bu−NH₂、Ｈ−Tyr−Ｄ−Arg−Phe−Lys−NH₂、及びＨ−Lys−Tyr−Ｄ−Arg−Phe−Lys−NH₂を含む合成オピオイドペプチド［米国特許5,312,899号；また、Gesellchen et al.（1981）Pept.:Synth.,Struct.,Funct.,Proc.Am.Pept.Symp.,7th,;Rich et al.（Eds）,Pierce Chem.Co.,Rockford,III,pp.621−62を参照］である。
上記の全ての化合物のうち、現時点では式（Ｉ）のものが好ましい。式（II）−（IV）のものがより好ましく、以下の化合物又はそれらのＮ−酸化物もしくは薬学的に活性な酸付加塩が特に好ましい:1−［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジノ）−2,2−ジフェニルブチリル］ピペリジン;4−｛４−［４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペリジノ］−2,2−ジフェニルブチリル｝モルホリン;1−｛４−［４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペリジノ］−2,2−ジフェニルブチル｝ピペリジン;4−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−N,N−γ−トリメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド;4−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド（ロペラミド）;4−（3,4−ジクロロフェニル）−N,N−ジエチル−４−ヒドロキシ−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド;4−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド;4−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド;4−（ｐ−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−N,γ−トリメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド;4−（ｐ−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド;1−｛４−［４−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジノ］−2,2−ジフェニルブチリル｝ピロリジン；及び４−（ｐ−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド。
ジフェノキシレートをここでの方法及び組成物において用いることができる。より好ましくは、ジフェノキシン［１−（３−シアノ−3,3−ジフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸］が用いられる。
ここに提供される化合物のうち、ロペラミド、［４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミド］並びにそれらの塩、水和物、Ｎ−酸化物、及び代謝物（好ましくはグルクロニド）、特には塩酸塩が現時点で最も好ましい。ロペラミドの構造は以下の通りである。

以下の式を有するロペラミドのＮ−酸化物［例えば、米国特許4,824,853号を参照］又はそれらの他の誘導体も好ましい。

ロペラミド並びにその誘導体及び類似体並びに上記化合物［式Ｉ−XIIIのもの、他の開示化合物及び必須の痛覚過敏活性を有し、ここに定義されるCNS活性を欠くあらゆる化合物を含む］は、それらが血液−脳関門を通過することが不可能であり、もしくは実質的に不可能であることにより、安全であり、かつ乱用の可能性がない局部もしくは局所末梢性抗痛覚過敏薬として役に立つ。ロペラミドに関するこの発見［例えば、Jaffe et al.（1980）Clin.Pharmacol.Ther.80:812−819を参照］は、抗下痢薬としての10年にわたるそのOTCでの使用により確認されている。
他の特に好ましい化合物には、ロペラミド類似体、特には上記式（II）の化合物が含まれ、これはロペラミドに類似する活性［例えば、米国特許3,714,159号及び米国特許3,884,916号を参照。これらは（尾の引っ込め検定での測定での）CNS活性に関するデータ及びそれらの化合物のB/A比を説明する。］又はより良い活性［ロペラミドより高いB/A比］を有する。
B.末梢性抗痛覚過敏薬として使用される化合物の同定
一般には、以下に説明されるランダール−セリット法及び例示される方法が試験化合物の抗痛覚過敏活性の評価に好ましい。抗痛覚過敏活性を評価するための方法の中で最も好ましいものは、Niemegeers et al.（1974）Drug Res.24:1633−1636に説明されるものである。
1.ヒマシ油試験のような抗下痢活性の試験におけるED₅₀値［Ａ］の、尾の引っ込め試験のようなCNS効果の試験におけるED₅₀値［Ｂ］に対する比［Ｃ］の評価
方法及び組成物において用いることを目的とする薬剤は、それらの抗下痢薬としての活性、及びそれらがCNS効果を欠くことにより同定することができる。特には、選択された化合物は、以下に論考もしくは例示されるあらゆる標準モデルにおける抗痛覚過敏活性を示し、好ましくは、（ａ）標準検定における測定でこれらの活性の比［B/A］がジフェノキシレートのそれらの活性の比を実質的に上回るか、もしくは同等［少なくとも同等、より好ましくは少なくとも約２倍上回る］であるか、又は（ｂ）CNS活性を測定する検定におけるその化合物の活性がジフェノキシレートより実質的に小さい［少なくとも２倍、好ましくは３倍以上］。
2.抗痛覚過敏活性の評価
ここで用いられる薬剤は、抗痛覚過敏特性を評価する標準検定を用いて同定することができる。特定の薬剤の抗痛覚過敏特性は、臨床的に関わる痛覚過敏モデル、特には組織炎症の動物モデル［例えば、Ferreira et al.（1979）Prostaglandins 73:191−200;Abbott et al.（1988）Eur.J.Pharmacol.152:92−100;Levine et al.（1989）Neuroscience 32:571−575:Stein et al.（1989）J.Pharmacol.Exp.Ther.248:1269−1275;Porreca et al.（1984）J.Pharmacol.Exp.Ther.230:341−348;Stein et al.（1993）Anesth.Analg.76:182−191を参照］を用いて評価することができる。例えば、ラット後肢へのプロスタグランジン注射のような薬剤の足底内注射は、痛覚過敏の症状を示す局所炎症応答を生じる。このモデルにおいて、重ねて加えられる刺激、例えば炎症組織に加えられる圧迫、に対する動物の応答の潜在性を測定する。あるいは、挙動応答を喚起するのに要する圧迫の量を測定する。
別のモデルにおいては、刺激物、例えば酢酸、プロスダランジン、カラゲナン、殺した放射菌、ホルマリンもしくはブラジキニンの腹腔内投与により、痛覚過敏が苦悶によって立証される炎症性反応が生じる；腹部の収縮［苦悶］の回数のような挙動上の変化が刺激物の適用に続いて測定される。
当業者に公知のあらゆる適切なイン・ビトロもしくはイン・ビボ試験（ここで意図するところではイン・ビボ試験が好ましい）を全身性オピオイド活性の評価に用いることができる。ラットのホットプレート検体及びラットの尾の引っ込め検定はそのような検定の典型的なものである。
（ａ）炎症膝関節痛覚過敏モデル及び炎症膝関節の圧迫に対する血圧応答
関節における炎症は、しばしば、痛覚過敏［正常な屈曲及び伸展の間、並びに穏やかな非侵害性の圧迫をかけている間の痛み］及び／又は持続性の痛み［安静時の痛み;Schaible et al.（1993）Pain 55:5−54］を伴う。膝関節の炎症の過程において、事象のカスケードが生じることが示されており、これらには：（ｉ）関節における炎症介在物質の合成及び放出、（ii）関節腔内の求心性からの神経ペプチドの放出、及び（iii）第II、III、IV群感覚線維からの主要な求心性の流出の増加が含まれる［Schaible et al.（1993）Pain 55:5−54］。このカスケードの重要な結果は、低強度の刺激に対する小さな軽度の有髄化及び非有髄化求心路の応答が増大することである。この様式においては、炎症組織を支配する末梢神経が他の方法での非侵害性の刺激に対する異常に大きな挙動応答、すなわち、痛覚過敏状態を喚起し得る。したがって、膝関節の炎症は、自発性の求心性活性の増大、膝の屈曲及び伸展に伴う異常に大きな放出の出現［Schaible et al.（1985）J.Neurophysiol.54:1109−1122］及び痛み関連の自律性反応の徴候［Sata et al.（1984）Neurosci.Lett.52:55−60］を生じる。
カオリン及びカラゲナンの混合物を膝関節に注射することにより、実験的な関節炎が誘発される。以下に例示されるように、この処置は、関節の体積及び外周の確実な増大を特徴としていた。無麻酔処置ラットにおいて、これらの関節の変化には体重をかけることを避ける傾向が伴い、これは痛覚過敏の存在を示す。電気生理学的研究によると、この急性関節炎の発症の過程において、通常は極度の関節のねじれにのみ応答するＣ及びＡδユニットが僅かな動きで活性化されるようになる［Schaible et al.（1985）J.Neurophysiol.54:1109−1122］。脊髄の深部後角中の膝関節受容野に関わる脊髄ニューロンは、関節内の急性炎症に伴う過剰興奮性の発現を明瞭に示す［Neugebauer et al.（1993）J.Neurosci.70:1365−1377］。この第III及びIV線維の増感は、カオリン及びカラゲナンの膝関節への注射の後２−３時間以内に、ラット膝関節圧迫モデルにおける痛覚過敏の発症の時間経過と非常に一致する時間経過で観察された。
これらの観察は、脊髄ニューロン及び関節主要求心性線維の感受性が高まり、この関節炎状態で観察される痛覚過敏の根底をなす可能性があることを示す。このような求心性の入力は、典型的には局所的炎症状態によって生じる刺激により典型的に活性化される求心路からの入力の処理に関連する自律性応答を働かせることが可能である。上述の炎症を起こした膝関節の機序に加えて、骨格筋内に位置する受容体からの求心路神経活性に反応して、血圧［BP］変化が誘発されることもある［Williamson et al.（1994）J.Physiol.475:351−357］。この応答は、筋肉内の圧力及び圧迫される筋内の量の変化に依存する。しかしながら、この特定の機械的反射は、痛みの応答とは独立に作用し、例証される例における役割は小さいように思われる。これは、左の正常膝関節のカフの膨張がBPに対して効果がないためである。いずれの場合においても、関節嚢からのカラゲナンの流出が同様に周囲組織に炎症を起こす働きをすることがあり得る。カラゲナンの浸潤により、ラット腓腹筋においてＣ及びＡδユニットの増感が観察された［Handwerker et al.（1991）Pain and Inflammation,Proceeding of the VIth World Congress on Pain,Bond et al.eds,Elsevier Science Publishers BV,pp.59−70］。これらの考察に基づくと、炎症を起こした膝関節の圧迫が侵害性の刺激を生じ、これが次に交感神経応答を活性化してBPが増加するものと思われる。
以下の実施例に説明されるように、膝の局所的炎症は、他の場合には非侵害性である刺激が顕著な自律神経性応答（血圧［BP］及び心拍の増加を含む）を生じる状態を生じる［例えば、Sata et al.（1984）Neurosci.Lett.52:55−60を参照］。あるいは、炎症を起こした膝からの神経性の流出が記録される［例えば、Neugebauer et al.（1993）J.Neurosci.70:1365−1377］。
局部施用による被傷皮膚における自発性放出を測定するイン・ビトロ試験も用いることができる［例えば、Andreev et al.（1994）Neurosci.58:793−798］。
（ｂ）モルモット回腸検定（イン・ビトロ）
単離したモルモットの回腸において化合物をオピオイド活性について試験する［例えば、James et al.（1987）Pharmacol Exp.Ther.240:138−144に説明される変更を施したKosterlitz et al.（1968）Br.J.Pharmacol.33:266−276を参照；例えば、米国特許5,387,688号を参照］。頚部脱臼によって犠牲にした後、雄ハートレー（Hartley）モルモットから末端回腸を取り除く。この単離した回腸を洗浄し、95％酸素及び５％二酸化炭素混合物で酸素添加し、かつ37℃に維持したクレブス−ヘンセレイト（Krebs−Henseleit）バッファ［（ミリモル濃度）:NaCl、118.1;KCl、4.15;CaCl₂、2.5;MgSO₄、1.2;KH₂PO₄、1.23;NaHCO₃、25.5及びグルコース、11.1］中に入れる。洗浄した回腸を切片（約2.0−2.5cm）に切断し、プラチナ環状電極上に載せる。その後、これらの回腸切片を、酸素添加クレブス−ヘンセレイトバッファを収容する10mlの温度制御組織浴に入れる。
この回腸切片を、0.1ヘルツ、持続時間0.5ミリ秒、過最大電圧で刺激して収縮を誘発させる。試験化合物におけるオピオイド活性を電気的に誘発される収縮の阻害として明らかにする。試験化合物の各々についての非累積的な温度−効果曲線を作成し、モルモット回腸における収縮を阻害するその化合物の能力を評価する。
濃度−効果曲線を作成し終えた後、組織浴にナロキソンを添加して、化合物が誘発した収縮の阻害が無効となるかどうかを測定する。ナロキソンによる阻害の拮抗作用によって、化合物の阻害効果にオピオイド受容体が介在することが確認される。検定の結果はIC₅₀値［最大応答の50％を生じる濃度］で表す。
（ｃ）ランダール−セリット試験
この検定の多くの変形及び実例が当業者に知られている［Randall et al.（1957）Arch.Int.Pharmacodyn.1 11:409−419を参照；また、例えば、米国特許5,434,292号、米国特許5,369,131号、米国特許5,345,943号、米国特許5,242,944号、米国特許5,109,135号も参照、下記実施例を参照］。
この方法において、痛みの閾値を、痛覚過敏を示す実験動物の肢、典型的には炎症を起こした肢にかけた場合の退避反応（もがき）の誘発に要するmmHgでの圧迫の量として、対照、例えば炎症を起こしていない、及び／又は試験化合物が存在しない同じ、もしくは同等の動物と比較して測定する。空気管路からの空気圧をシリンジへのニードル弁を通してＴ管で接続された圧力ゲージに導入する。シリンジにはプランジャーが下向きに搭載され、これには短い弾丸状の木製ペグが接続されている。この木製チップを介して、毎秒特定の割合のmmHgでラットの肢の底面に圧力をかける。ラットがもがきはじめたとき、終末点に到達したと言われる。
典型的には、ラット、例えば、チャールズ・リバー・スプラーグ−ドーリー（Charles River Sprague−Dawley）系統のアルビノラット（120−170g）又は他の実験系統が用いられる。痛覚過敏［炎症］は、ブレワー酵母（Brewer's yeast）の20％懸濁液0.1mlをラット後肢の肢底面に注射することにより創り出す。閾値は、Winter及びFlataker［（1965）J.Pharm.Exp.Ther.148:373］に説明される変形装置を用いて測定することができる。痛みの閾値は、肢に圧力をかけた場合に、所望の応答［聞き取れる鋭い鳴声及び／又はもがき］を誘発するのに要するmmHgでの圧力として測定される。空気管路［又は、万力のような他の源］からの空気圧を、ニードル弁を通して20mlガラスシリンジ及び圧力ゲージに導入する。圧力を選択された割合でラットの肢にかける。試験しようとする薬剤を、典型的には酵母注射の２時間後に投与し、閾値応答を測定する。これらの結果を、対照、典型的には酵母処置、生理食塩水対照群から得られる結果と比較する。鎮痛活性を応答の阻害のパーセンテージの観点から決定した。

（ｄ）フロイントアジュバントによって誘発された痛覚過敏を伴うラットにおけるテイル−ピンチ又はテイル・クリップ試験
乾燥ミコバクテリウム・ブチリクム（Mycobacterium butyricum）［例えば、ディフコ・ラボラトリーズ（Difco Laboratories）、デトロイト、MIから入手可能なもの］を粉砕機中で粉砕して液体パラフィン中に懸濁させ、オートクレーブ内で滅菌してラット、例えば120gないし170の重量のスプラーグ−ドーリーラットの尾の遠位領域に注射する（0.1mL中0.5mg、s.c.）。注射の数時間以内に、そのように処置された動物は尾に加えられた圧迫に対して過敏性［痛覚過敏］を示し、典型的には注射後18ないし24時間で、痛覚過敏の緩和における化合物の有効性を試験するためのモデルとして用いることができる［例えば、米国特許5,242,944号を参照］。尾の過敏性は、注射領域に（指を用いて）穏やかな圧力をかけることにより調べることができる。この穏やかに挟みつけること、すなわち“テイル・ピンチ”により、動物は鳴声を発する。典型的には、そのような刺激を５回、４秒間隔で加える。５回の試行でその動物が発する鳴声が１回以下である場合、痛覚過敏ではないものとして記録し、評点０を与える。鳴声を２回以上発した場合、その動物を痛覚過敏であるとして記録し、評点１を割り当てる。この試験を試験化合物の投与の前後に施し、その化合物が痛覚過敏の緩和において活性を有するかどうかを確かめる。この活性は、総合評点を試験した動物の数で除し［かつ、パーセンテージが所望である場合には100を乗じ］、この数字を試験化合物の投与の前と約２時間後とで比較することにより定量化することができる。
（ｅ）温熱法−尾の引っ込め検定
温熱モデルは、典型的には、鎮痛の評価に用いられる。しかしながら、炎症組織が用いられる場合には、それらを痛覚過敏の評価に用いることが可能である。加えて、この試験が繰り返し施されて炎症を生じる場合、測定された応答には痛覚過敏の要素が含まれる。
これらの方法の最も単純な形態は、Woolfe及びMcDonaldsによって最初に記述されたホットプレート技法である［Woolfe et al.（1944）J.Pharmacol.Exptl.Therap.80:300を参照］。元来、この方法は真下にランプを備えた亜鉛板を用いていた。後の変形において、熱源としての電気ランプ及び熱伝導のための鋼板が用いられている［Eddy et al.（1953）J.Pharmacol Exptl.Therap.107:385］。不快の最初の徴候は、通常、実験動物が立とうと試みたり、前足を舐めたりすることとして現われる。これは、予め決められた条件の下での閾値を表すものと考えられる。非投薬動物によるダンス及びジャンプは耐えられない痛みを表すものと考えられる。これに対して、投薬動物は、より一般的には、後肢を引っ込めてそれらを腹部の近くに保持する。
ワイヤ技法においては、熱は石綿プレート内部に巻いたワイヤから加える。動物の尾をこのプレートに作製した溝に置く［Davis et al.（1946）J.Pharmacol.１:255］。さらに別の温熱法は、動物の尾の先端に焦点が合わされたヘッドランプからの光を用いる［D'Amour et al.（1941）J.Pharmacol.Exptl.Therap.72:74］。この方法は熱を加えてから尾が急に振られるまでの時間を測定し、したがって、“テイル・フリック”法と呼ばれている。別の温熱法は動物の腰部に焦点が合わされた電球を用い、これはレンズと動物との間に出口及びシャッターを有するプレキシガラスシールドによって保護されている。シャッターが開いたときにタイマーを始動させ、動物が反応したときにシャッターを閉じてタイマーを停止させる［Ercoli et al.（1945）J.Pharmacol.Exptl.Therap.84:301］。この方法では入射光を適用し、その強度は加減抵抗器によって変えることができる。
ここで用いるのに好ましい尾の引っ込め方法は、ラットの尾の引っ込め反射モデル［D'Amour et al.（1941）Pharmacol.Exp.Ther.72:74−79から変形；例えば、Gamse（1982）Naunyn−Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.320:205−216;米国特許5,387,688号；米国特許3,714,159号；及び米国特許5,112,596号を参照］である。雄スプラーグ−ドーリーラットを麻酔して大腿静脈カニューレを埋め込み、一晩回復させる。回復後、試験化合物をカニューレを通して静脈内投与し、尾の引っ込めの潜在期間の効果を測定する。
尾の引っ込めの潜在期間は、放射性熱源に尾を晒した後ラットが尾を動かすまでの時間として測定する。熱源は、15秒後に62℃の温度を生じるように較正する。対照動物［オピオイド薬物なし］における尾の引っ込めの潜在期間は６ないし８秒である。オピオイド活性を示す化合物は、尾の引っ込めの潜在期間を、薬物が存在しない状態で見られるものを越えて長期化させる。組織の損傷を避けるため、15秒の最大潜在期間カットオフを課す。この検定は、既知のオピオイドを標準として用いて確認する。これらの研究の結果は、最大潜在期間（15秒）と基線潜在期間（６ないし８秒）との差の半分に等しい尾の引っ込め潜在期間を生じる用量として算出されるED₅₀濃度値で表される。ED₅₀値は、典型的には、化合物ミリグラム／体重キログラムで表される。作用の保持時間は、尾の引っ込め応答が薬物の投与に応答して上昇した後に基線値に戻るのに必要な（分での）時間として定義される。作用の保持時間は、15秒（最大）の尾の引っ込め潜在期間を生じる最低用量で測定する。
（ｆ）他の機械的方法［上記ランダール−セリット法を参照］
ランダール−セリット法以外のこれらの方法は、一般には、鎮痛薬の初期スクリーニングに用いられる。これらの方法のうち最も単純なものにおいては、痛みの反応の生成に、様々な様式で適合する手術用ブレードが用いられる。このブレードを段差付ピンセットで適用し、痛みを誘発するのに要する圧力の量を実験動物に鳴声を出させるのに必要な段階数として表す。ピンセットのブレードによって加えられる圧力も、ピンセットの柄の間にダイナモメータを配置することによって測定する。ピンセットの代わりに動脈鉗子又はクリップも用いられている。ヒトにおいては、機械的な圧力は骨の構造全体に加えられるか、又は腸管内もしくは食道内におけるもののような内臓の痛みをそこにバルーンを導入して膨張させることによって誘発することにより加えられる。痛みを生じるのに必要な圧力の量は圧力計によって測定することができるが、被験者自身が痛みの程度を報告するものである。
3.抗下痢活性の試験
（ａ）ラットにおけるヒマシ油試験［例えば、Niemegeers et al.（1972）Arzneim Forsch 22:516−518;米国特許4,867,979号；米国特許4,990,521号；米国特許4,824,853号を参照］
ラットを一晩絶食させる。各々の動物を、試験しようとする所望の用量の化合物で静脈投与処置する。その１時間後、動物に1mlのヒマシ油を経口投与する。各動物を別々のケージに入れ、ヒマシ油処置の約２時間後に下痢の有無について各動物を評価する。ED₅₀値を、試験した動物の50％に下痢が存在しないmg/体重kgでの用量として決定する。
例えば、若年雌ウィスター（Wistar）ラット（体重230−250g）を一晩絶食させ、朝に各々の動物を試験しようとする用量レベルの化合物で経口投与処置する。その１時間後、動物に1mlのヒマシ油を経口投与する。各動物を別々のケージに入れる。ヒマシ油処置の後、異なる選択された時間間隔（例えば、１、２、３、４、６及び８時間）で、下痢の有無を観察する。500匹の対照動物のうちの95％を上回るものにおいて、ヒマシ油での処置の１時間後に下痢が観察される。この全てか無かの基準を用いて、ヒマシ油処置の１時間後に下痢が観察されない場合、有意の陽性効果がその試験化合物とともに生じる。薬物当り最小で５用量レベルを用い、各用量レベルを10匹のラットにそれぞれ異なる日に投与する。式（II）の化合物のような化合物に対するED₅₀値、すなわち、そのような効果が動物の50％に観察される用量レベルは、一般には、約0.01ないし約10mg/kgの範囲である。
（ｂ）マウスにおけるヒマシ油試験［例えば、米国特許4,326,075号を参照］
マウスの群に試験化合物を経口投与し、30分後に全てのマウスに0.3mlのヒマシ油を投与する。ヒマシ油投与の３時間後、全てのマウスを下痢についてチェックし、マウスの50％を下痢から保護する試験化合物の用量はED₅₀用量である。
（ｃ）ヒマ油試験［例えば、米国特許4,990,521号を参照］
ラット、例えば雌ウィスターラットもしくは他の実験系統を一晩絶食させる。各々の動物を用量レベルの試験化合物で経口投与処置する。その１時間後、動物に特定量、典型的には1mlのヒマ油を経口投与する。各動物を別々のケージに入れ、ヒマ油処置の１時間後に下痢の有無を観察する。ED₅₀値を、処置動物の50％に下痢が存在しないmg/体重kgでの用量として決定する。
（ｄ）マウスにおけるPGE₂誘発下痢の拮抗作用
抗下痢活性は、マウスにおけるPGE₂誘発下痢のアンタゴニストとしての化合物の効果を評価することにより決定することができる［例えば、Dajani et al.（1975）European Jour.Pharmacol.34:105−113;及びDajani et al.（1977）J.Pharmacol.Exp.Ther.203:512−526を参照；例えば、米国特許4,870,084号を参照］。この方法は、他の方法では処置されていないマウスに15分以内に確実に下痢を誘発する。下痢が起こらない試験薬剤で予め処置されている動物は、その試験薬剤で保護されているものと考えられる。試験薬剤の便秘効果を“全てか無か”の応答として測定し、下痢を、適確な塊で硬く、かつ比較的乾燥した正常な便とは非常に異なる水気の多い不定形の便として定義する。
標準的な実験マウス、例えばチャールズ・リバーCD−１系のアルビノマウスを用いる。それらを、典型的には、グループ・ケージに入れる。試験時の動物の重量範囲は20−25gである。試験の18時間前までペレット化したラットの餌を随時摂取可能とし、時間になったら餌を引き上げる。動物を秤量し、識別のために印を付ける。通常、薬物処置群の各々で５匹の動物を用い、対照と比較する。体重20−25gのマウスをグループ・ケージに入れ、試験前に一晩絶食させる。水は摂取可能とする。試験薬物処置の１時間後に動物にPGE₂を投与し［0.32mg/kg i.p.5％EtOH中］、直ちに、例えば透明アクリルボックスに入れる。15分の最後に、このボックスの底の使い捨てカードボードシートを下痢について全てか無かの基準でチェックする。
上に詳細に論じられるように、本発明の方法及び組成物において用いられる適切な抗痛覚過敏化合物の同定は、試験化合物のB/A値を標準化合物（ジフェノキシレート）のB/A値と比較することを含む。当業者には明らかなように、試験化合物のB/A比とジフェノキシレートのB/A比との比較における正確性を最も確実なものとするため、試験化合物及びジフェノキシレートを実質的に同じ条件下で評価するべきである。
C.イン・ビボでの使用のための組成物の処方及び使用方法
有効濃度の１種以上の抗痛覚過敏化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導体を局部又は局所投与のための適切な薬学的担体又はビヒクルと混合する。化合物は、治療しようとする痛覚過敏状態を低減させるのに有効な量が含められる。組成物中の活性化合物の濃度は、当業者に公知の他の因子に加えて、吸収、不活性化、活性化合物の排出速度、投与スケジュール、及び投与量に依存する。一般には、投与量は、下痢について経口もしくは直腸投与される場合、又は呼吸器疾患の治療のために投与される場合に送達される量よりも多く、典型的には少なくとも約５ないし10倍であり、必要であれば、経験的に決定することができる。
ここに提供される化合物の投与及び方法に適切な薬学担体又はビヒクルには、特定の投与様式に適切であることが当業者における熟練者に知られているあらゆる担体が含まれる。加えて、これらの化合物は、単独の薬学的に活性の成分として組成物中に処方することが可能であり、又は他の活性成分と組み合わせることができる。
典型的には、有効投与量は、少なくとも約0.1％から約50％以上までの濃度［重量基準］、並びにその中での全ての組み合わせ及び副次的組み合わせを含むように処方される。好ましくは、これらの組成物は、活性化合物（１種もしくは複数）を約0.1ないし約50％未満、例えば約49、48、47、46、45、44、43、42、41もしくは40％の濃度、より好ましくは約0.1％を上回るもの、例えば約0.2、0.3、0.4もしくは0.5％、ないし約40％未満の濃度で含むように処方され、例えば約39、38、37、36、35、34、33、32、31もしくは30％の濃度で含むように処方されるのが望ましい。さらに好ましい態様においては、組成物は約0.5％ないし約30％未満、例えば約29、28、27、26、25、24、23、22、21もしくは20％、さらに好ましくは約0.5％を上回るもの、例えば約0.6、0.7、0.8、0.9もしくは１％、ないし約20％未満の濃度を含み、例えば約19、18、17、16、15、14、13、12、11もしくは10％の濃度を含むのが好ましい。さらに好ましい態様においては、これらの組成物は約１％を上回るもの、例えば約２％、ないし約10％未満、例えば約９もしくは８％、さらに好ましくは約２％を上回るもの、例えば約３もしくは４％、ないし約８％未満の濃度を含み、例えば約７もしくは６％の濃度を含むのが好ましい。特定の特に好ましい態様においては、活性薬剤は約５％の濃度で存在する。全ての態様において、実際に治療される組織に送達される活性成分の量の相違を補うように量を調節してもよい。
活性成分を一度に投与してもよく、あるいは間隔をおいて投与されるより幾つかの少ない用量に分けてもよい。正確な投与量及び治療の持続時間は治療される組織の関数であり、公知の試験プロトコルを用いて経験的に、又はイン・ビボもしくはイン・ビトロ試験のデータからの推定により決定することができることが理解される。濃度及び投与量の値が治療を受ける個人の年齢によっても変化し得ることに注意すべきである。さらに、あらゆる特定の被験者に対して、特定の投与措置をその個人の必要性並びにその組成物の投与を施行及び管理する人物の専門的な判断に従って全時間にわたって調節すべきであり、かつここに説明される濃度範囲が例示するだけのものであって、請求される組成物の範囲又は実施の制限を意図するものではないことが理解される。
この化合物は微小化もしくは他の適正な形態で懸濁させることが可能であり、あるいは誘導体化してより可溶性の活性生成物を生成させ、又はプロドラッグを生成させ、又は、その化合物がプロドラッグである場合には、その活性形態を用いることができる。得られる混合物の形態は幾つかの因子に依存し、これには目的とする投与様式及び選択される担体もしくはビヒクルにおけるその化合物の溶解度が含まれる。有効濃度は痛覚過敏状態の緩和に十分なものであり、経験的に決定してもよい。
化合物は、典型的には、0.001％［重量基準］又は１％を上回るもので50％以上までの濃度で含められる［ここで意図するところでは、濃度はロペラミドに関して説明される；他の化合物については、濃度は、ロペラミドを比較したそれらの抗痛覚過敏薬としての相対効力に依存して増減し得る］。濃度は、一般には、その化合物の抗下痢薬としての全身性投与の濃度よりも高い。好ましい濃度［重量基準］は0.01％ないし約25％、より好ましくは１％ないし25％、さらに好ましくは約１％を上回るものから約10％、最も好ましくは１％を上回るものから約５％までの範囲である。水性懸濁液及び組成物は１％以上を含む。
得られる組成物は溶液、懸濁液、エマルジョン等であることが可能であり、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、フォーム、エアロゾル、湿布、スプレー、座剤、絆創膏、又は局部もしくは局所投与に適切な他のあらゆる処方として処方される。
ここで意図される投与経路は局部もしくは局所投与であり、組成物は投与経路の各々に適切な様式で処方される。好ましい投与様式には、皮膚、眼もしくは粘膜への局部施用、及び関節への局所施用、例えば関節内注射によるものが含まれる。したがって、典型的なビヒクルは、体表面への薬学的もしくは化粧のための施用又は局所注射に適するものである。ここに提供される組成物は、患者の身体の様々な領域に局部的もしくは局所的に施用することが可能である。上述のように、局部施用は、接近可能な体表面、例えば、皮膚（外皮もしくは包皮）及び粘膜（粘膜生成、分泌及び／又は含有表面）への施用を指すことが意図されている。したがって、ここで用いられる場合、局部施用は本発明の組成物中の活性成分の全身性送達及び／又は全身性投与を全くもしくは実質的に生じない施用を指す。例示的な粘膜性表面には、眼、口（例えば、唇、舌、歯茎、頬、舌下及び口の根元）、咽頭、食道、気管支、鼻道、膣及び直腸／肛門の粘膜性表面が含まれ；幾つかの態様においては、好ましくは、口、喉頭、食道、膣及び直腸／肛門の粘膜性表面が含まれ；別の態様においては、好ましくは、眼、咽頭、食道、気管支、鼻道、膣及び直腸／肛門が含まれ；さらに別の態様においては、好ましくは、膣及び直腸／肛門が含まれる。上述のように、局所施用は、ここでは、身体の別個の内部領域、例えば、関節、軟組織領域（例えば、筋肉、腱、靭帯、眼内もしくは他の肉質内部領域）、又は他の身体内部領域への施用を指す。したがって、ここで用いられる場合、局所施用は、本発明の組成物中の活性成分の全身性送達及び／又は全身性投与を実質的に生じない施用を指す。また、局所施用は、身体の個別の領域、すなわち、様々な大体腔（例えば、腹腔及び／又は胸腔）以外への施用を指すことが意図されている。
ここに提供される化合物の投与に適切な薬学的及び化粧用担体又はビヒクルには、特定の投与様式に適正であることが当業者に知られているあらゆる担体が含まれる。加えて、これらの化合物は、単独の薬学的に活性な成分として組成物中に処方することが可能であり、又は他の活性成分と組み合わせることができる。この活性化合物は、治療を受ける個人に対する深刻な毒性効果が存在しない状態で治療上有効な効果［すなわち、痛覚過敏の予防もしくは緩和］を発揮するに十分な量が担体中に含められる。有効濃度は、ここに説明される動物モデルを含むイン・ビトロ及びイン・ビボ系を用いてそれらの化合物を試験することにより、経験的に決定してもよい。
局部施用に対しては、この化合物はゲル、クリーム、ローション、固体、溶液もしくは懸濁液、又はエアロゾルの形態の組成物中に処方することができる。ヒトの皮膚を治療するための組成物は、局部施用用に、抗痛覚過敏有効量のここに説明される通りに選択される１種以上の化合物、好ましくは上に定義される式（Ｉ）のものの１種を用いて、約0.1％ないし80％、好ましくは0.1ないし50％、より好ましくは約１％を上回るものから約50％以上までの有効濃度範囲で、クリーム、軟膏、ローション、ゲル、溶液もしくは固体ベース又は非毒性であり、かつ粘膜への施用に皮膚科学的に許容可能であるか、もしくは適切であることが当該技術分野において公知のビヒクル中に処方される。水性懸濁液は、好ましくは約１％を上回る濃度、より好ましくは２％の濃度で処方される。
組成物を処方するためには、分量した化合物を、痛覚過敏状態を軽減もしくは緩和させるような有効濃度で、選択されたビヒクル中に溶解、懸濁、分散又は他の方法で混合する。一般には、皮膚の水和を助ける軟化性もしくは潤滑性ビヒクルが皮膚を乾燥させるエタノールのような揮発性ビヒクルよりも好ましい。ヒトの皮膚に関して用いられる組成物の調製に適切なベース又はビヒクルの例は、ワセリン、ワセリンと揮発性シリコーン、ラノリン、コールドクリーム［USP］、及び親水性軟膏［USP］である。
許容可能なビヒクルの選択は、投与様式及び治療しようとする組織によってほとんど決まる。一般には、局部及び／又は局所投与のための組成物の特徴は、適正なビヒクル（１種もしくは複数）を選択することにより、その組成物が投与される身体の特定の表面及び／又は局部の他に、治療を受ける特定の状態に合わせることができる。適切なビヒクルの選択は、通常の当業者が、ここでの開示に照らして、過度に実験を行うことなく達成することができる。
一般には、ここに提供される組成物は、好ましくは、特定の所望の、かつ有益な特徴を有するように処方される。これに関連して、これらの組成物は、好ましくは、所望の効力を提供する。本発明の局部及び／又は局所投与に関して［これらの用語はここで定義されている］、所望の効力には、例えば、式（Ｉ）の化合物のような活性成分が皮膚及び／又は組織に浸透して痛覚過敏部位に実質的に到達し、所望の抗痛覚過敏性の痛みの軽減を生じることが含まれる。本発明の組成物の効力は、例えば中枢性オピエート鎮痛薬で達成されるものとほぼ同じものであり得る。しかしながら、ここに詳細に論じられるように、本発明の組成物で達成される効力は、好ましくは、抑鬱、鎮静及び便秘を含む典型的には中枢性オピエートに関連する望ましくない効果なしに得られる。
また、ここに説明される組成物は、投与部位（１もしくは複数）近傍の皮膚又は他の組織に対して非刺激性及び／又は非感作性でもある。加えて、ここに提供される組成物は、好ましくは活性成分の持続性の送達も提供し、好ましくは少なくとも約６時間、より好ましくは少なくとも約12時間、さらに好ましくは少なくとも約24時間（すなわちほぼ１日）の、延長期間を含む期間にわたって抗痛覚過敏効力を提供する。これらの組成物は、好ましくは、ここに説明される方法に従ってこれらの組成物が患者に投与される時期と同時に、もしくはほぼ同時に患者に施される他の局部及び／局所処置に適合するものである。このようなさらなる局部もしくは局所処置には、例えば、約２度及び／又は第３度の火傷を負った患者に関連して用いることができる局部処置が含まれる。加えて、本発明の組成物は好ましくは生理学的に適合するものであり、すなわち、本発明の組成物は好ましくは実質的に等張であり、及び／又はほぼ中性のpHを有する。ここに説明される組成物は、好ましくは、容易に局部及び／又は局所投与される。具体的には、これらの組成物は好ましくは実質的に流体で投与の容易さを提供するが、流れ落ちることなく施用部位に留まる。また、これらの組成物は、望ましくは、（所望である場合）皮膚及び／又は組織からの浄化及び除去を容易にするため、水で洗浄可能でもある。上述のものに加えて、ここに説明される組成物の他の所望かつ有益な特徴は、ひとたび本開示を身につければ、当業者には明らかであろう。
局部施用に適切な薬学的及び皮膚科学的に許容し得るビヒクルには、ローション、クリーム、溶液、ゲル、テープ等を含む用途に適切なものが含まれる。一般には、ビヒクルは天然の有機物又は水性エマルジョンであり、かつ選択された化合物（１種もしくは複数）を含むことが可能であり、これらの化合物はそれらの中に微小化され、分散され、懸濁され又は溶解されていてもよい。このビヒクルは、軟化剤、乳酸、乳酸アンモニウム及び尿素を含む加湿剤、皮膚浸透増強剤、着色剤、芳香剤、乳化剤、増粘剤及び溶剤を含んでいてもよい。
水性ビヒクルを含むここでの特定の好ましい態様に関連して、ビヒクルは、好ましくは、リン酸（H₃PO₄）の塩も含有する。このようなリン酸の塩には、一塩基性塩（MH₂PO₄）、二塩化性塩（M₂HPO₄）及び三塩基性塩（M₃PO₄）が含まれ、ここで、Ｍは金属性元素、例えば、ナトリウム（Na）もしくはカリウム（Ｋ）のようなアルカリ金属、又はマグネシウム（Mg）もしくはカルシウム（Ca）のようなアルカリ土類金属である。好ましくは、これらの組成物は、リン酸の一塩基性、二塩基性及び三塩基性塩のうちの少なくとも２種を含有する。より好ましくは、これらの組成物は、リン酸の一塩基性及び二塩基性塩を含有する。これらの組成物中で用いられるリン酸の塩（１種もしくは複数）の濃度は変化し得るものであり、例えば、選択される特定の塩、組成物の他の成分、組成物の形態（例えば、エマルジョン、懸濁液、クリーム及び／又はローション）、及び局部もしくは局所用途を含む意図される用途に依存する。
リン酸の一塩基性及びに塩基性塩を含有する組成物を含む好ましい態様において、組成物は、好ましくは、リン酸の一塩基性塩を０を上回るものから約10重量％（組成物の総重量を基準にして）、より好ましくは０を上回るものから約５重量％含有する。さらに好ましくは、組成物は、約0.1ないし約0.5重量％、より好ましくは約0.2重量％のリン酸の一塩基性塩を含有する。同様に好ましい態様において、組成物は、リン酸の二塩基性塩を０を上回るものから約10重量％（組成物の総重量を基準にして）、より好ましくは約0.1ないし約５重量％含有する。さらに好ましくは、組成物は、約１ないし約２重量％、より好ましくは約1.3重量％のリン酸の二塩基性塩を含有する。
上述のように、これらの組成物はリン酸の三塩基性塩を含んでいてもよい。これらの態様において、組成物は、好ましくは、リン酸の三塩基性塩を０を上回るものから約10重量％（組成物の総重量を基準にして）、より好ましくは０を上回るものから約５重量％含有する。より好ましくは、組成物は約0.1ないし約１重量％、さらに好ましくは約0.6重量％のリン酸の三塩基性塩を含有する。
同様に、水性ビヒクルに関与する態様を含む特定の好ましい態様において、組成物はグリコール、すなわち、２以上のヒドロキシ基を有する化合物を含んでいてもよい。これらの組成物における使用に特に好ましいグリコールはプロピレングリコールである。これらの好ましい態様において、グリコールは、好ましくは、組成物中に、組成物の総重量を基準にして０を上回るものから約５重量％の濃度で含まれる。より好ましくは、組成物は、約0.1ないし約５重量％未満、さらに好ましくは約0.5ないし約２重量％のグリコールを含有する。さらにより好ましくは、組成物は約１重量％のグリコールを含有する。
以下に、及びここでのいずれかに説明されるように、他の処方の変形も所望に応じて用いることができる。
関節内投与のような局所的内部投与のためには、化合物は、好ましくは、水性ベースの媒体、例えば等張性緩衝生理食塩水中の溶液もしくは懸濁液として処方され、又は内部投与を目的とする生体適合性の支持体もしくは生体接着材料と組み合わされる。
1.ローション
例えば、懸濁液、分散液もしくはエマルジョンの形態であり得るローションは、好ましくは、有効濃度の１種以上の化合物を含む。この有効濃度は、好ましくは、抗痛覚過敏量、典型的には約0.1−50％［重量基準］以上の濃度のここに提供される化合物の１種以上を送達するのに有効なものである。また、ローションは、［重量基準で］１％ないし50％、好ましくは３％ないし15％の軟化剤及び残余の水、適切なバッファ、C₂もしくはC₃アルコール、または水もしくはバッファとアルコールとの混合物も含む。ヒトの皮膚への施用に適するものとして当業者に公知のあらゆる軟化剤を用いることができる。これらには以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない：
（ａ）鉱物油、ワセリン、パラフィン、セレシン、臭蝋、微結晶性蝋、ポリエチレン、及び過水素スクアレンを含む炭水化物油及び蝋。
（ｂ）ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、水溶性及びアルコール可溶性シリコーン−グリコール共重合体を含むシリコーン油。
（ｃ）植物、動物及び海洋資源から誘導されるものを含むトリグリセリド脂肪及び油。例にはヒマシ油、ベニバナ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、タラ肝油、アーモンド油、アボガド油、ヤシ油、ゴマ油、及び大豆油が含まれるが、これらに限定されものではない。
（ｄ）アセチル化モノグリセリドのようなアセトグリセリド。
（ｅ）エトキシル化グリセリルモノステアリン酸塩のようなエトキシル化グリセリド。
（ｆ）10ないし20個の炭素原子を有する脂肪酸のアルキルエステル。ここでは、脂肪酸のメチル、イソプロピル及びブチルエステルが有用である。例には、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、オレイン酸イソデシル、ステアリン酸ヘキサデシル、ステアリン酸デシル、イソステアリン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソヘキシル、アジピン酸ジヘキシルデシル、セバシン酸ジイソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、及び乳酸セチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
（ｇ）10ないし20個の炭素原子を有する脂肪酸のアルケニルエステル。それらの例には、ミリスリン酸オレイル、ステアリン酸オレイル及びオレイン酸オレイルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
（ｈ）９ないし22個の炭素原子を有する脂肪酸。適切な例には、ペラルゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リシノール酸、アラキドン酸、ベヘン酸及びエルカ酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。
（ｉ）10ないし22個の炭素原子を有する脂肪アルコール、例えば、これらに限定されるものではないが、ラウリル、ミリスチル、セチル、ヘキサデシル、ステアリル、イソステアリル、ヒドロキシステアリル、オレイル、リシノレリル、ベヘニル、エルシル、及び２−オクチルドデシルアルコール。
（ｊ）10ないし20個の炭素原子を有するエトキシル化脂肪アルコール、例えば、これらに限定されるものではないが、１ないし50のエチレンオキシド基もしくは１ないし50のプロピレンオキシド基又はそれらの混合物が結合するラウリル、セチル、ステアリル、イソステアリル、オレイル、及びコレステロールアルコール、を含むがこれらに限定されるものではない脂肪アルコールエーテル。
（ｋ）エーテル−エステル、例えば、エトキシル化脂肪アルコールの脂肪酸エステル。
（ｌ）ラノリン、ラノリン油、ラノリン蝋、ラノリンアルコール、ラノリン脂肪酸、ラノリン酸イソプロピル、エトキシル化ラノリン、エトキシル化ラノリンアルコール、エトキシル化コレステロール、プロポキシル化ラノリンアルコール、アセチル化ラノリン、アセチル化ラノリンアルコール、ラノリンアルコールリノール酸エステル、ラノリンアルコールリシノール酸エステル、ラノリンアルコールリシノール酸エステルの酢酸塩、エトキシル化アルコール−エステルの酢酸塩、ラノリンの水素化分解物、エトキシル化水素化ラノリン、エトキシル化ソルビトールラノリン、並びに液状及び半固体状ラノリン吸収ベースを含むがこれらに限定されるものではないラノリン及び誘導体。
（ｍ）プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール［M.W.2000−4000］、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレングリコール、グリセロール、エトキシル化グリセロール、プロポキシル化グリセロール、ソルビトール、エトキシル化ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、ポリエチレングリコール［M.W.200−6000］、メトキシポリエチレングリコール350、550、750、2000、5000、ポリ（エチレンオキシド）ホモポリマー［M.W.100,000−5,000−000］ポリアルキレングリコール及び誘導体、ヘキシレングリコール（２−メチル−2,4−ペンタンジオール）、1,3−ブチレングリコール、1,2,6−ヘキサントリオール、エトヘキサジオールUSP（２−エチル−1,3−ヘキサンジオール）、C₁₅−C₁₈ビシナルグリコール及びトリメチロールプロパンのポリオキシプロピレン誘導体を含むがこれらに限定されるものではない多価アルコール及びポリエーテル誘導体。
（ｎ）エチレングリコールモノ及びジ脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノ及びジ脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール［M.W.200−6000］モノ及びジ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ及びジ脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール2000モノオレイン酸エステル、ポリプロピレングリコール2000モノステアリン酸エステル、エトキシル化プロピレングリコールモノステアリン酸エステル、グリセリルモノ及びジ脂肪酸エステル、ポリグリセロールポリ脂肪酸エステル、エトキシル化グリセリルモノステアリン酸エステル、1,3−ブチレングリコールモノステアリン酸エステル、1,3−ブチレングリコールジステアリン酸エステル、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、並びにポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含むがこれらに限定されるものではない多価アルコールエステル。
（ｏ）蜜蝋、鯨蝋、ミリスチン酸ミリスチル及びステアリン酸ステアリル、並びに蜜蝋とエチレンオキシド含量を変化させるエトキシル化ソルビトールとの反応生成物（これはエーテル−エステルの混合物を形成する）であるポリオキシエチレンソルビトール蜜蝋を含むがこれに限定されるものではない蜜蝋誘導体を含むがこれらに限定されるものではない蝋エステル。
（ｐ）カルナバ蝋及びカンデリラ蝋を含むがこれらに限定されるものではない植物性蝋。
（ｑ）リン脂質、例えば、レシチン及び誘導体。
（ｒ）コレステロール及びコレステロール脂肪酸エステルを含むがこれらに限定されるものではないステロール。
（ｓ）アミド、例えば、脂肪酸アミド、エトキシル化脂肪酸アミド、及び固体脂肪酸アルカノールアミド。
ローションは、好ましくは、［重量基準で］１％ないし10％、より好ましくは２％ないし５％の乳化剤をさらに含有する。乳化剤は非イオン性であっても、アニオン性であっても、あるいはカチオン性であってもよい。満足のいく非イオン性乳化剤の例には、10ないし20個の炭素原子を有する脂肪アルコール、２ないし20モルのエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシドと縮合する10ないし20個の炭素原子を有する脂肪アルコール、２ないし20モルのエチレンオキシドと縮合する、アルキル鎖に６ないし12個の炭素原子を有するアルキルフェノール、エチレンオキシドのモノ及びジ脂肪酸エステル、脂肪酸部分が10ないし20個の炭素原子を有する、エチレングリコールのモノ及びジ脂肪酸エステル、ジエチレングリコール、分子量200ないし6000のポリエチレングリコール、分子量200ないし3000のプロピレングリコール、ソルビトール、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビトール、ポリオキシエチレンソルビタン及び親水性蝋エステルが含まれるが、これらに限定されるものではない。適切なアニオン性乳化剤には、脂肪酸部分が10ないし20個の炭素原子を含む脂肪酸石鹸、例えば、ナトリウム、カリウム及びトリエタノールアミン石鹸が含まれるがこれらに限定されるものではない。他の適切なアニオン性乳化剤には、アルカリ金属、アンモニウムもしくは置換アンモニウムアルカリ硫酸塩、アルキルアリールスルホン酸塩、及びアルキル部分に10ないし30個の炭素原子を有するアルキルエトキシエーテルスルホン酸塩が含まれるがこれらに限定されるものではない。アルキルエトキシエーテルスルホン酸塩は１ないし50のエチレンオキシド単位を有する。満足のいくカチオン性乳化剤の中にあるものは、四級アンモニウム、モルホリニウム及びピリジニウム化合物である。先の段落に説明される軟化剤の特定のものも乳化特性を有する。ローションがそのような軟化剤を含めて処方される場合には、さらなる乳化剤は、それを組成物に含めることは可能ではあるものの必要ではない。
ローションの残余は水又はC₂もしくはC₃アルコール、又は水及びそれらのアルコールの混合物である。ローションは、単に全ての成分を一緒に混合することにより処方される。好ましくは、ロペラミドのような化合物は、混合物中に溶解、懸濁又は他の方法で均一に分散される。
このようなローションの他の通常を成分を含めることが可能である。そのような添加物の１つは、組成物の重量を基準にして１％ないし10％のレベルの増粘剤である。適切な増粘剤の例には、架橋カルボキシポリメチレンポリマー、エチルセルロース、ポリエチレングリコール、トラガカントゴム、カラヤゴム、キサンタンガム及びベントナイト、ヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースが含まれるが、これらに限定されるものではない。
2.クリーム
クリームは、抗痛覚過敏有効量の化合物を治療組織に送達するのに有効な濃度、典型的には約0.1％、好ましくは１％を上回るものから50％まで及びそれ以上、好ましくは約３％ないし50％、より好ましくは約５％ないし15％のここに提供される化合物の１種以上を含むように処方される。また、クリームは、５％ないし50％、好ましくは10％ないし25％の軟化剤を含み、残余は水又は他の適切な非毒性担体、例えば、等張性バッファである。ローションについて上に説明される軟化剤をクリーム組成物中で用いることもできる。また、クリームは上述の適切な乳化剤を含んでいてもよい。この乳化剤は、３％ないし50％、好ましくは５％ないし20％のレベルで組成物に含められる。
3.局部及び局所投与のための溶液及び懸濁液
溶液は、抗痛覚過敏量を送達するのに有効な量の１種以上の化合物、典型的には約0.1−50％、好ましくは少なくとも１％を上回り、より好ましくは２％を上回る濃度［重量基準］のここに提供される化合物の１種以上を含むように処方される。残余は、水、適切な有機溶媒又は他の適切な溶媒もしくはバッファである。溶媒又は溶媒系の一部として有用な適切な有機材料は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール［M.W.200−600］、ポリプロピレングリコール［M.W.425−2025］、グリセリン、ソルビトールエステル、1,2,6−ヘキサントリオール、エタノール、イソプロパノール、酒石酸ジエチル、ブタンジオール、及びそれらの混合物である。このような溶媒系は、水を含んでいてもよい。
局所施用に用いられる溶液又は懸濁液は以下の成分のいかなるものをも含み得る：無菌の希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールもしくは他の合成溶媒；坑菌剤、例えば、ベンジルアルコール及びメチルパラベンのようなアルキルパラベン；酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸［EDTA］；バッファ、例えば酢酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩；並びに緊張度を調節するための薬剤、例えば塩化ナトリウムもしくはデキストロース。液体調製品は、ガラス、プラスチック又は他の適切な材料で製造されたアンプル、使い捨てシリンジ又は複数回用量バイアルに封入することができる。適切な担体には生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水［PBS］が含まれ、懸濁液及び溶液は増粘剤及び可溶化剤、例えば、グルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール並びにそれらの混合物を含んでいてもよい。リポソーム懸濁液も薬学的に許容し得る担体として適切であり得る。これらは当業者に公知の方法に従って調製することができる。
溶液又は懸濁液として処方されるこれらの組成物は皮膚に施用することが可能であり、又はエアロゾルもしくはフォームとして処方し、噴霧して皮膚に施用することができる。エアロゾル組成物は、典型的には、25％ないし80％、好ましくは30％ないし50％の適切な噴霧剤を含む。このような噴霧剤の例は、塩素化、フッ素か及びクロロフッ素化低分子量炭水化物である。亜酸化窒素、二酸化炭素、ブタン、及びプロパンも噴霧ガスとして用いられる。これらの噴霧剤は、当該技術分野において理解されるように、容器の内容物の放出に適する量及び圧力下で用いられる。
適切に調製された溶液及び懸濁液は、眼及び粘膜に局部施用することができる。溶液、特に眼における使用を目的とするものは、適切な塩を有する0.01％−10％等張溶液、pH約５−７として処方することが可能であり、好ましくは、ここでの化合物の１種以上を約0.1％、好ましくは１％を上回るものから50％まで、もしくはそれ以上の濃度で含有する。適切な眼用溶液は公知である［例えば、米国特許5,116,868号を参照。これは、眼用洗浄溶液及び局部施用のための溶液の典型的な組成物を記述する］。約7.4に調節されたpHを有するこのような溶液は、例えば、90−100mM塩化ナトリウム、４−6mM二塩基性リン酸カリウム、４−6mM二塩基性リン酸ナトリウム、８−12mMクエン酸ナトリウム、0.5−1.5mM塩化マグネシウム、1.5−2.5mM塩化カルシウム、15−25mM酢酸ナトリウム、10−20mM D.L.−ナトリウムβ−ヒドロキシブチレート及び５−5.5mMグルコースを含む。
また、活性物質を、所望の作用を損なうことのない他の活性物質、又は所望の作用を補う物質と混合することも可能であり、これらには粘弾性材料、例えば、HEALON［ヒアルロン酸ナトリウムの高分子量（約300万のMW）画分の溶液;Pharmacia,Inc製、例えば、米国特許5,292,362号、5,282,851号、5,273,056号、5,229,127号、4,517,295号及び4,328,803号を参照］、VISCOAT［フッ素含有（メタ）アクリレート、例えば、1H,1H,2H,2H−ヘプタデカフルオロデシルメタクリレート；例えば、米国特許5,278,126号、5,273,751号及び5,214,080号を参照;Alcon Surgical,Inc.が販売］、ORCOLON［例えば、米国特許5,273,056号を参照;Optical Radiation Corporationが販売］の商標で販売されるメチルセルロース、ヒアルロン酸メチル、ポリアクリルアミド及びポリメタクリルアミド［例えば、米国特許5,273,751号を参照］が含まれる。粘弾性材料は、一般には、この接合材料約0.5ないし5.0重量％、好ましくは１ないし３重量％の範囲の量存在し、治療組織の被覆及び保護の役目を果たす。この組成物は、眼に注入し、又は手術中に手術部位に接触した場合にこの組成物を視認することができるように、染料、例えばメチレンブルー又は他の不活性染料を含んでいてもよい。
4.ゲル
ゲル組成物は、単に適切な増粘剤を前に説明される溶液又は懸濁液組成物に混合することにより処方することができる。適切な増粘剤の例は、ローションに関連して前に説明されている。
ゲル化組成物は、有効量の１種以上の抗痛覚過敏量、典型的には、約0.1−50重量％以上の濃度のここの提供される化合物の１種以上;5％ないし75％、好ましくは10％ないし50％の前に説明される有機溶媒;0.5％ないし20％、好ましくは１％ないし10％の増粘剤を含み；残余は水又は他の水性もしくは非水性担体、例えば、有機液体、又は担体の混合物である。
5.固体
固体形態の組成物は、唇又は身体の他の部分への施用を目的とするスティック型の組成物として処方することができる。このような組成物は、有効量のここに提供される化合物の１種以上を含む。その量は、典型的には、抗痛覚過敏量を送達するに有効な量、典型的には、約0.1−50％もしくはそれ以上の濃度のここに提供される化合物の１種以上である。また、これらの固体は、約40％ないし98％、好ましくは約50％ないし90％の前に説明される軟化剤も含む。この組成物は、１％ないし20％、好ましくは５％ないし15％の適切な増粘剤、並びに、所望もしくは必要であれば、乳化剤及び水もしくはバッファをさらに含んでいてもよい。ローションに関連して前に説明される増粘剤が固体形態の組成物中に適切に用いられる。
所望の安定性、香りもしくは色又は他の所望の特性、例えば太陽の化学線からの保護を皮膚に施用するための組成物に付与することが当該技術分野において知られている他の成分、例えば、メチルパラベン及びエチルパラベンのようなアルキルパラベンを含む保存剤、芳香剤、染料等も、そのような局部施用のための組成物に用いることができる。
6.さらなる成分
他の活性成分には、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、ステロイド性及び非ステロイド性抗炎症剤を含む抗炎症剤、エピネフリンのような血管収縮剤、麻酔薬及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。このようなさらなる成分には以下のあらゆるものが含まれ、さらにそれらの塩も含まれる。
a.抗菌剤
アミノグリコシド、例えば、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バムバーマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチミシン（１種もしくは複数）、フラジオマイシン、ゲンタミシン、イスパミシン、カナマイシン、ミクロノミシン、ネオマイシン、ネオマイシンウンデシルネート、ネチルミシン、パロモミシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、ストレプトニコジド、及びトブラマイシン；
アンフェニコール、例えば、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、クロラムフェニコールパルミレート、クロラムフェニコールパントテネート、フロルフェニコール、チアムフェニコール；
アンサマイシン、例えば、リファミド、リファブチン、リファムピン、リファマイシン、及びリファキシミン；
β−ラクタム；
カルバペネム、例えば、イミペネム；
セファロスポリン、例えば、１−カルバ（デチア）セファロスポリン、セファクロア、セファクトール、セファドロシキル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフィキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セフォジザイム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキシチン、セフピミゾール、セフピリミド、セフポドキシム、プロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セルテラム、セフテゾール、セルチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セアセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セファラジン及びピブセファレキシン；
セファマイシン、例えば、セフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノックス、セフェタン及びセフォキシチン；
モノバクタム、例えば、アズトレオナム、カルモナム及びチゲモナム；
オキサセフェム、例えば、フロモキセフ及びモキソラクタム；
ペニシリン、例えば、アミジノシリン、アミジノシリンピボキシル、アモキシシリン、アンピシラン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシラン、アズロシラン、バカムピリシン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリン、カルベニシリン、カルフェシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジシクロキサシリン、ジフェニシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキシシリン、ヘタシリン、フェナムピシリン、メタムピシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタメートヨウ化水素酸塩、ペニシリンＧベネタミン、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧベンズヒドリルアミン、ペニシリンＧカルシウム、ペニシリンＧヒドロバミン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネチシリン、ピペラシリン、ピバピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、タラムピシリン、テモシリン及びチカルシリン；
リコサミド、例えば、クリンダマイシン及びリンコマイシン；
マクロリド、例えば、アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン（１種もしくは複数）及び誘導体、ヨサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、ピリマイシン、ロキタマイシン、ロサラミシン、ロキスロマイシン、スピラマイシン及びトロレアンドマイシン；
ポリペプチド、例えば、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンデュラシジン、エンビオマイシン、フサフンギン、グラミシジン（１種もしくは複数）、グラミシジンＳ、ミカマイシン、ポリミキシン、ポリミキシンβ−メタンスルホン酸、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロスリシン、バンコマイシン、ビオマイシン（１種もしくは複数）、バージニアマイシン及び亜鉛バシトラシン；
テトラサイクリン、例えば、アピサイクリン、アズトレオナム、クロロテトラサイクリン、クロモサイクリン、コリスチメテート、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エリンダマイシン、リンダマイシン、グアメサイクリン、リンコマイシン、ロラカルベフ、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、ノボビオシン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリンピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、セノシクリン及びテトラサイクリン；並びに
その他、例えば、シクロセリン、ムピロシン、ツベリン。
b.合成抗菌剤
2,4−ジアミノピリミジン、例えば、ブロジモプリム、テトロキソプリム及びトリメトプリム；
ニトロフラン、例えば、フラルタドン、フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルホリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール及びニトロフラントイン；
キノロン及びそれらの類似体、例えば、アミフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、ペフロキサシン、ピペミジン酸、ピロミジン酸、ロソキサシン、テマフロキサシン及びトスフロキサシン；
スルホンアミド、例えば、アセチルスルファメトキシピラジン、アセチルスルフィソキサゾール、アゾスルファミド、ベンジルスルファミド、クロラミン−Ｂ、クロラミン−Ｔ、ジクロラミンＴ、ホルモスルファチアゾール、N²−ホルミル−スルフィソミジン、N⁴−β−Ｄ−グルコシルスルファニルアミド、マフェニド、4'−（メチル−スルファモイル）スルファニラニリド、ｐ−ニトロスルファチアゾール、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファクロロピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロキシン酸、スルファメラジン、スルファメター、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、スルファニルアミドメタンスルホン酸トリエタノールアミン塩、４−スルファニルアミドサリチル酸、N⁴−スルファニルアミド、スルファニル尿素、Ｎ−スルファニル−3,4−キシラミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトラミド、スルフィソミジン及びスルフィソキサゾール
スルホン、例えば、アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホン、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルホン、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、ｐ−スルファニルベンジルアミン、p,p'−スルホニルジアニリン−N,N'−ジガラクトシド、スルホキソン及びチアゾールスルホン；
その他、例えば、ベンゾイル過酸化物、クロホクトール、ヘキセジン、メガイニン、メテンアミド、メテンアミド無水メチレン−クエン酸塩、メテンアミン馬尿酸塩、メテンアミンマンデレート、メテンアミンスルホサリチル酸塩、ニトロキソリン、硝酸銀、スルアラミン、及びキシボルノール。
c.抗真菌剤（抗生物質）
ポリエン、例えば、アンホテリシン−Ｂ、カンジシジン、ダーモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ニスタチン、ペシロシン、ペリマイシン；並びにその他、例えば、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ピロルニトリン、シクカニン、ツベルシジン及びビリジン。
d.抗真菌剤（合成）
アリルアミン、例えば、ナルチフィン及びテルビナフィン；
イミダゾール、例えば、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロロダントイン、クロロミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、イソイコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール硝酸塩、スルコナゾール及びチオコナゾール；
トリアゾール、例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾール；
その他、例えば、アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロラニリド、ブクロサミド、クロフェネシン、シクロピロックス、クロキシキン、コパラフィネート、ジアムタゾール、ジヒドロクロライド、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオネート、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、スルベンチン、テノニトロゾール、トルシクレート、トリンデート、トルナフテート、トリセチン、ウヨチオン、及びウンデシレン酸。
e.抗緑内障薬
抗緑内障薬、例えば、ダピプラゾーク、ジクロロフェンアミド、ジピベフリン及びピロカルピン。
f.抗炎症剤
副腎皮質ステロイド、例えば、アルクロメタゾン、ベタメタゾン、クロベタゾール、クロコルトロロン、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、フルランドレノリド、フルチカゾン、フロロメタロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、モメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン、及びトリアムシノロン；
アミノアリールカルボン酸誘導体、例えば、エトフェナメート、メクロフェナム酸、メファナム酸、ニフラム酸；
アリール酢酸誘導体、例えば、アセメタシン、アンフェナク、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンクロジック酸、フェンチアザク、グルカメタシン、イソキセパク、ロナゾラク、メチアジン酸、ナプロキシン、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド及びトルメチン；
アリール酪酸誘導体、例えば、ブチブフェン及びフェンブフェン；
アリールカルボン酸、例えば、クリダナク、ケトロラク及びチノリジン；
アリールプロピオン酸誘導体、例えば、ブクロキ酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロンフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、オキサプロジン、フェニルアルカノン酸誘導体、例えば、フルルビプロフェン、ピケトプロフェン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸及びチアプロフェン酸；
ピラノカルボン酸、例えば、エトドラク；
ピラゾール、例えば、メピリゾール；
ピラゾロン、例えば、クロフェゾン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、フェニルピラゾリジニノン、スキシブゾン及びチアゾリノブタゾン；
サリチル酸誘導体、例えば、アスピリン、ブロモサリゲニン、ジフルシナール、フェドザール、グリコールサリチレート、メサラミン、１−ナフチルサリチレート、サリチル酸マグネシウム、オルサラジン及びサリチルアミド、サルサレート、及びスルファサラジン；
チアジンカルボキサミド、例えば、ドロキシカム、イソキシカム及びピロキシカム；
その他、例えば、ε−アセタミドカプロン酸、アセタミノフェン、Ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザク、ブコロム、カルバゾン、クロモリン、ジフェンピラミド、ジタゾール、ヒドロキシクロロキン、インドメタシン、ケトプロフェン及びその活性代謝物、６−メトキシ−２−ナフチル酢酸；グアイアズレン、ミコフェノール酸の複素環アミノアルキルエステル及び誘導体、ナブメトン、ニメスリド、オルゴテイン、オキサセプロール、オキサゾール誘導体、パラニリン、ピホキシム、２−置換−4,6−ジ−ｔ−ブチル−Ｓ−ヒドロキシ−1,3−ピリミジン、プロカゾン及びテニダプ。
g.防腐剤
グアニジン、例えば、アレキジン、アンバゾン、クロロヘキジン及びピクロキシジン；
ハロゲン／ハロゲン化合物、例えば、塩化ボルニル、ヨウ化カルシウム、ヨウ素、ヨウ素一塩化物、ヨウ素三塩化物、ヨードホルム、ポビドン−ヨウ素、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、シンクロセン、ヨウ化チモール、トリクロカルバン、トリクロンサン及びトロクロセンカリウム；
ニトロフラン、例えば、フラゾリドン、２−（メトキシメチル）−５−ニトロフラン、ニドロキシゾン、ニフロキシム、ニフルジド及びニトロフラゾン；
フェノール、例えば、アセトメロクトール、クロロキシレノール、ヘキサクロロフェン、１−ナフチルサリチレート、2,4,6−トリブロモ−ｍ−クレゾール及び3',4',5−トリクロロサリチルアニリド；
キノリン、例えば、アミノキヌリド、クロロキシン、クロロキナルドール、クロキシキン、エチルヒドロクプレイン、ハルキノール、ヒドラスチン、８−ヒドロキシキノリン及び硫酸塩；並びに
その他、例えば、ホウ酸、クロロアゾジン、ｍ−クレシルアセテート、クプリックスルフェート及びイクタモール。
h.抗ウイルス剤
プリン／ピリミジノン、例えば、２−アセチル−ピリジン５−（（２−ピリジルアミノ）チオカルボニル）チオカルボノヒドラゾン、アシクロビル、ジデオキシアデノシン、ジデオキシシチジン、ジデオキシイノシン、エドクスジン、ファミシクロビル、フロクスリジン、ガンシクロビル、イソクスリジン、MADU、ピリジノン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビドラルビン及びジドブジン；
その他、例えば、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アクリジンアミン、アルキルイソオキサゾール、アマンタジン、アミジノマイシン、クミンアルデヒドチオセミカルブゾン、ホスカルネトナトリウム、インターフェロンα−N3、ケトキサール、リソザイム、メチサゾン、モロキシジン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、スタリマイシン、スタトロン、チモシン、トロマンタジン及びキセナゾイック酸。
i,抗ヒスタミン剤
抗ヒスタミン剤、例えば、クロロシクリアイン、及びドキセピン。
j.血管収縮薬
血管収縮薬、好ましくは、例えば、エピネフリン、ノルエピネフリン、シュードエフェオリン、フェニルエフリン、オキシメタゾリン、プロピルヘキセドリン、ナファゾリン、テトラヒドロロジン、キシロメタゾンリン、エチルノルエピネフリン、メトキサミン、フェニルヘキセドリン、メフェンテルミン、メタラミノール、ドーパミン、ジピベフリン、ノルフェドリン及びシラクスゾリンを含むα−アゴニストを、ここでの組成物及び方法において有利に用いることができる。それらの使用は、活性抗痛覚過敏薬の全身性送達を低減する助けとなるはずである。
k.局所麻酔薬
単独もしくは混合物中のジクロニン、リドカイン及びプリロカイン；ベンゾカイン、トレトラカイン、ブピラカイン、メピバシン及びエチドカイン。
例示組成物は、ここでの実施例において説明されている。ここに提供される化合物を含む、上述のさらなる成分のあらゆるものの適切な組成物も意図されるものであることは理解される。
D.組み合わせ及びキット
化合物又はこの化合物を含む組成物は、絆創膏上に被覆し、生体接着材料と混合し、又は手当用品に含めることが可能である。したがって、絆創膏、生体接着材料、手当用品及び他のそのような材料とここに説明される通りに処方される組成物との組み合わせが提供される。これらの組み合わせを含むキットも提供され、これには上に列挙される薬剤を含む組成物が含まれていてもよい。
E.製造物品
ここに提供される化合物及び組成物は、包装材料、この包装材料中の、末梢性痛覚過敏の緩和に有効なここに提供される化合物の１種以上、及びその化合物、それらのＮ−酸化物、酸、塩もしくは他の誘導体が痛覚過敏状態の治療及び／又は予防に用いられることを示すラベルを具備する製造物品として包装することができる。
F.治療の指示及び方法
ここでの組成物及び方法は、多くの炎症状態及び傷害に関連付けられる痛覚過敏の予防及び治療を目的とする。ここに提供される組成物及び方法は、熱火傷、放射線火傷、化学火傷、日焼け及び風焼けを含むがこれらに限定されるものではない火傷、例えば角膜剥離を含む擦過傷、打撲、挫傷、凍瘡、例えばアレルギー性、熱性及び接触性皮膚炎、例えばアメリカツタウルシ及びおむつかぶれを含む発疹、挫傷、昆虫による噛まれ／刺され、糖尿病性及び臥位潰瘍を含むがこれらに限定されるものではない皮膚潰瘍、粘膜炎、炎症、例えば歯周炎、歯科矯正の炎症、結膜炎、痔角及び性病性の炎症、歯肉炎、気管支炎、喉頭炎、咽頭炎、帯状疱疹、真菌性刺激作用、例えば運動選手の足及び運動選手の痒み、発熱疱疹、腫脹、プランター疣、及び、例えば糸状菌及び性感染症に感染した膣病変を含む膣病変に関連付けられる様々な痛覚過敏状態の治療に用いることができる。皮膚に関連付けられる痛覚過敏状態には、熱火傷、放射線火傷、化学火傷、日焼け及び風焼けを含むがこれらに限定されるものではない火傷、擦過傷、例えば角膜剥離、打撲、挫傷、凍瘡、アレルギー性、熱性及び接触性皮膚炎（例えばアメリカツタウルシ及びおむつかぶれ）を含む発疹、挫傷、昆虫による噛まれ／刺され及び皮膚潰瘍（糖尿病性及び臥位潰瘍を含む）が含まれるが、これらに限定されるものではない。口、喉頭及び気管支の痛覚過敏状態には、粘膜炎、抜歯後、歯周炎、歯肉炎、歯科矯正の炎症、気管支炎、喉頭炎及び咽頭炎が含まれる。眼の痛覚過敏状態には、角膜剥離、放射状角膜切除術後及び結膜炎が含まれる。直腸／肛門の痛覚過敏状態には、痔角及び性病性の炎症が含まれる。感染性作用物質に関連する痛覚過敏状態には、帯状疱疹、真菌性刺激作用（運動選手の足及び運動選手の痒みを含む）、発熱疱疹、腫脹、プランター疣及び膣病変（糸状菌及び性感染症に関連付けられる病変を含む）が含まれる。痛覚過敏状態は、術後の回復、例えば、乳房腫瘍除去手術、会陰切開、腹腔鏡検査、関節鏡検査、放射状角膜切除及び抜歯後の回復に関連付することもある。
ヒトの皮膚及び粘膜に関して用いられる組成物は、好ましくは、１日当り少なくとも１回、又は、所望の結果を達成するのに必要であれば、より頻繁に、治療が求められる皮膚の領域に施用される。正確な治療措置が治療を受ける個人に依存し、処方及び、特には、治療を受ける個人の年齢に依存して経験的に確かめられ得ることは理解される。いかなる措置も、実質的に有害であるか、もしくは持続する望ましくない副作用なしに所望の抗痛覚過敏効果を達成する限りにおいて許容することができる。
ヒトの皮膚を治療する方法は、ヒトの皮膚の治療又は膣、直腸、口、眼及び他の組織を含む粘膜性の膜及び他の体表面組織の治療に適する組成物を皮膚に、好ましくは毎日、施用することにより実施する。これらの組成物は、関節又は他の炎症領域に注入することも可能である。
組成物は、絆創膏、生体接着材料及び他の手当用品と組み合わせ、それらと組み合わせて身体に施用することができる。
G.末梢性抗痛覚過敏薬として有用な化合物の調製
ここに提供される方法及び組成物において末梢性抗痛覚過敏薬として有用な化合物は、本開示に照らして当業者に明らかな標準的な有機合成技術を用いて調製することができる。式（Ｉ）の化合物、特にはＭが

（ここで、ｍは２、Ｒは水素、Ar¹及びAr²はフェニル、R⁴は−Ｃ（＝Ｏ）−NR⁵R⁶、R²は約２個の炭素を有する置換もしくは非置換アルキレン、R³はAr、及びR⁷はヒドロキシである）
である化合物（以下、これを式（I A）の化合物と呼ぶ）は、例えば、以下の例示反応図式Ｉ及びIIに例示される方法論を用いて調製することができる。
図式Ｉ

図式II

特に図式Ｉに関して、式（I A）の化合物の合成は、AcOH中のHBrで2,2−ジフェニル−４−ヒドロキシ酪酸γ−ラクトン（１）を開環して４−ブロモ−2,2−ジフェニル酪酸（２）を得ることを含み得る。続くSOCl₂での（２）の処理及び中間体酸塩化物と第２アミンとの反応により対応するテトラヒドロ−3,3−ジフェニル−２−フリリデンアンモニウム塩（４）が生じる。式（３）の化合物は、この反応条件下で、（４）に自発的に転位する。アンモニウム塩（４）の構造はスペクトルデータ及びその反応性から立証することができる。化合物（４）は４−アリール−４−ピペリジノール（５）と急速に反応し、式（I A）の化合物が得られる。
特に図式IIに関して、ジメチル（テトラヒドロ−3,3−ジフェニ−２−フリリデン）アンモニウムブロミド（6a）を水性塩基で処理することにより、４−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−2,2−ジフェニルブチルアミド（７）が得られる。化合物（７）はSOCl₂で化合物（8c）に変換することができる。不活性溶媒中で暖めると、化合物（8c）は対応するアンモニウム塩（４）にゆっくりと転位する。化合物（8c）を化合物（５）と反応させることにより、式（I A）の化合物が得られる。
式（I A）の第１及び第２ブチルアミド化合物は、式（５）の４−アリール−４−ピペリジノールでの化合物（8a）及び（8b）の置換反応により調製することができる。化合物（8a）及び（8b）は、対応する3,3−ジフェニル−２−イミノテトラヒドロフラン（9a）及び（9b）のHClでの開環によって合成することができる。（9b）のMeIでの４級化によってアンモニウムヨウ化物（6b）が得られ、（9a）のLiNH₂及びMeIでのアルキル化によってモノメチル化化合物（9b）が生じる。
式（I A）のβ−及びγ−メチル置換化合物は、置換（テトラヒドロ−3,3−ジフェニル−２−フリリデン）アンモニウム塩（13）及び（16）と式（５）の４−アリール−４−ピペリジノール化合物との縮合により調製することができる。化合物（12）及び（16）の合成は、以下の例示反応図式III及びIVに概要が記されている。
図式III

図式IV

３−シアノ−3,3−ジフェニルイソ酪酸（10）をSOCl₂で処理し、次いで中間体酸塩化物をDMF中のNaBH₄で還元することにより、対応するアルコール（11）が得られる。（11）の酸環化により、テトラヒドロ−４−メチル−3,3−ジフェニル−２−フランイミン（12）が得られる。（12）のアルキル化、次いで４級化により、アンモニウムヨウ化物（13）が生じる。キシレン中のNaNH₂でのN,N−二置換2,2−ジフェニルアセトアミド（14）のアルキル化により、対応する2,2−ジフェニル−４−ペンテンアミド（15）が得られる。AcOH中のHBrでの（15）の環化により、５−メチル置換アンモニウム臭化物（16）が得られる。
式（Ｉ）の化合物、特には式（I A）の化合物を含む、ここに提供される方法及び組成物において用いられる化合物の調製方法は公知である［例えば、Stokbroekx et al.（1973）J.Med.Chem.16:782−786を参照；また、例えば、米国特許3,714,159号及び米国特許3,884,916号も参照］。ここに提供される方法及び組成物において用いることができる化合物の他の調製方法は、本開示に照らして、当業者に明らかであろう。
以下の実施例は例示のためだけに含まれるものであり、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
実施例１
炎症の間に観察される末梢介在性抗侵害効果にはμ及びκオピオイドが介在するように思われる
A.材料及び方法
この研究はカリフォルニア大学の学術的動物ケア及び使用委員会（Institutional Animal Care and Use Committee）、サンジエゴの認可を得て行われた。
1.準備
炎症を誘発するため、ラット［雄スプラーグ−ドーリー、300−340g］の各々に、Plexiglasアクリルプラスチック導入チャンバー内において、酸素に富む室内空気中２％のハロタンで麻酔をかけた。ハロタン麻酔の間、４％カオリン及び４％カラゲナン［Sigma Chemical Co.］の混合物0.2mlを、21ゲージの針を用い、膝蓋関膜を通して右膝関節腔内にゆっくりと注入した。炎症を誘発した後、ラットを麻酔から回復させた。炎症の誘発の３時間半後、顔面マスクを通して搬送する50％O₂/空気混合物中のハロタン［2.0％］でラットを再度麻酔した。BPを監視するため、尾の動脈にカニューレを挿入した。外科的な準備が完了したとき、1.0％吸入ハロタンでハロタン麻酔を継続した。BPを連続して記録した［Grassモデル７ポリグラフ］。体温［直腸］を監視し、サーボ制動加熱ブランケットで37℃に維持した。くも膜下腔内注射のため、常用腰部くも膜下腔内カテーテルを有するラットを用意した［Yaksh et al.（1976）Physiol.Behav.17:1031−1036］。５−７日後、それらの研究を開始した。
膝関節に信頼のおける圧迫を加えるため、小児科用血圧カフを炎症を起こした膝の周囲に配置した。刺激のために、このカフをシリンジポンプにより急速に200mmHgに上昇させた。各々の膨張は２分間維持した。典型的には、試験は５分、並びに15、30、60、90及び120分で行った。
2.関節の体積及び周囲の測定
炎症の標準状態を確実なものとするため、カオリン及びカラゲナン注射の３時間半後に、炎症を起こした膝関節及び起こしていない膝関節の体積及び周囲を測定した。体積は、ラットの後半身を鼠径部まで浸した後の流体の置換によって見積った。周囲は、膝関節曲部の位置で膝関節周囲に巻いた柔軟なコードによって測定した。最初の85匹のラットの後、炎症は十分に信頼がおけるものであり、この様式でのさらなるスクリーニングは必要ではないことが見出された。
3.薬物の送達
薬物注入の経路は、左後肢腱の筋肉に筋肉内［IM］、常用カテーテルを介してくも膜下腔内［IT］、又は30ゲージの針を用いての右膝関節への関節内［IA］であった。また、４時間目に既に炎症を起こしている膝関節に生理食塩水［ビヒクル］を単にIA注射することでさらなる促進された応答が生じることも見出された。したがって、IT及びIM送達経路の効力をIA経路と比較するため、全てのIT及びIM処置で、ITもしくはIM注射に加えて、生理食塩水のIA注射を同時に行った。IT及びIMビヒクル注射は応答に対して効果がなく、したがって、IA薬物と平行してITもしくはIMビヒクル注射を行う必要はなかった。IM及びIA薬物注射の容積は、0.6mlのU50488H10mgを除いて、全て0.2mlであった。全てのIT投与薬物は10μｌの容積で注入し、続いてカテーテルを浄化するために10μｌの生理食塩水を注入した。
4.薬物
注射に用いた薬物は以下のものであった：
mu［μ］アゴニスト：硫酸モルヒネ［MW:334;Merck,Sharpe and Dohme、ウェストポイント、PA］；酢酸スフェンタニル［MW:571 Janssen Pharmaceutical、ベルギー］：
カッパ［κ］アゴニウト:PD117320［（＋／−）トランス−Ｎ−メチル−Ｎ［２−（１−ピロリジニル）−シクロヘキシル］−ベンゾ−［ｂ］−チオフェン−４−アセトアミド］［MS:412:Parke Davis］及びU50488H（トランス−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンアセトアミド）［MW:465;Upjohn、カラマズー、MI］；スピラドリンメシレート［MW:522;Research Biochmicals Inc.］；
デルタ［δ］アゴニスト:DADL［Ｄ−ala²D−leu⁵−エンケファリン;MW:556;Dr.Murray Goodmanのご厚意、UCSD］;DPDPE:［Ｄ−Pen²,D−Pen⁵］エンケファリン［MW:646、Dr.Victor Hrubyのご厚意、アリゾナ大学保健科学センター、ツーソン、AZ］；及び
ナロキソンHCl［MW＝364;Endo Labs、ガーデンシティ、NJ］。
5.ナロキソン拮抗作用
IAモルヒネ及びU50488Hの効果を無効にするナロキソンの効力を決定するため、IAモルヒネ［1mg］IA U50488H［1mg］の10分前のラットにナロキソンを注射した［腹腔内注射、mg/kg］。この時間間隔は予備観察に基づいた。ナロキソンの用量がアゴニストの効果を完全に無効にする場合、それをアンタゴニストとして評価した。ラットを順次用いて、前のナロキソンの用量が効力の決定に無効又は有効［例えば、ディクソン・アップ−ダウン法］のいずれかであった場合、ナロキソンの用量を係数３［約1/2log単位:0.01、0.03、0.1、0.3、1.0、3.0もしくは10.0mg/kg］で増加もしくは減少させた［Dixon,WJ（1965）Am.Stat.Ass.J.60:67−978］。
6.統計
BPは平均BP［（収縮期BP−拡張期BP）/3＋拡張期BP］として評価した。圧迫刺激に対する応答はΔ平均BP［（膝関節圧迫の間に観察された最大平均血圧応答）−（膝関節圧迫の直前に観察された平均血圧応答）］で表した。用量応答分析のため、データを％ΔBP［（投薬後に測定された最大Δ平均BP/投薬前に測定された最大Δ平均BP）×100］で表した。統計的な比較を、必要に応じて対応もしくは非対応スチューデントｔ検定を用いて行った。統計的分析及びグラフ表示のため、薬物注射後60分以内に観察された誘発応答における最大減少［％ΔBP］を用いてBP用量応答曲線を作成した。最小二乗直線回帰の計算により、これらの用量応答データを分析した。ED₅₀及び95％の信頼間隔［CI］を有する傾斜を算出した［Tallarida et al.（1986）Manual of Pharmacologic Calculations with Computer Programs,2nd ed.,New York,Springer−Verlag］。
B.結果
1.一般的な観察
全ての実験において、カオリン及びカラゲナンの注射は関節の膨張及び浮腫状の変形を伴う炎症を誘発した。最初の85匹のラットで注射した右後肢の体積を測定し、カオリン及びカラゲナン注射の前後でそれぞれ6.6±0.1対14.6±0.5mlであることが見出された［ｎ＝85;Δ＝＋1.8±0.1ml、ｐ＜0.01、対応ｔ検定］。生理食塩水単独の注射は、注射した膝関節の周囲の、小さいが統計的には有意ではない増加を生じた。注射していない左の膝はカオリン及びカラゲナン前の右膝と変わらず、この研究の間変化しなかった［ｐ＞0.10、対応ｔ検体、示さず］。血圧応答試験の前に、全てのラットが注射した足に体重をかけないようにする傾向を示すことが観察された。1.0％ハロタンの吸入で麻酔状態に維持されている非刺激ラット［ｎ＝193］は安定した安静時BP［121±6mmHg］を示した。炎症を起こした膝間節状のカフを膨張させることにより、膨張［Δ＝14.6±0.2mmHg］の２分の間隔の間に、信頼できる刺激依存性のBPの増加が生じた。膝関節の圧迫に伴い、圧迫によって誘発されるBPの増加の時間経過は均一であり、刺激の開始から約20−30秒後に最大応答に到達した。BPの変化は２分間の刺激を通して持続し、刺激の終了の後１−２分以内に対照レベルに徐々に戻った。
薬物処置がない状態においては、圧迫に対する応答は試験の２時間の休止期間にわたって持続した。
2.くも膜下腔内オピオイドアゴニスト
用いられた用量でのμ、δ及びκアゴニストのIT投与には安静時血圧に対する統計的に有意の効果はなかったが、BPのカフ誘発性の増加の早期の阻害が生じた。腔侵害性効果は用量依存性であった。カフ誘発性BP応答に対する薬物の活性の順序は、スフェンタニル＞PD117302＞スピラドリン、モルヒネ＞DADL、DPDPE＞Ｕ−50,488H＞ナロキソン＝０であった。
3.筋肉内オピオイドアゴニスト−心血管応答
IA効果が“全身性”送達経路によって同様に達成されるのかどうかを決定するため、これらの薬剤の筋肉内［IM］投与も調べた。IMμオピオイドアゴニストは圧迫誘発性のBPの増加の阻害を生じた。活性の順序は、スフェンタニル＞PD117302、スピラドリン、モルヒネ＞DADL、DPDPE＞Ｕ−50,488H＝ナロキソン＝０であった。
4.ナロキソン拮抗作用
IAモルヒネ［1mg］及びIA U50488Hの抑制効果に対するIMナロキソンの効果を測定した。ナロキソン単独にはBPの圧迫誘発性の変化に対する効果はなかった。ナロキソンの効果が関節空間内の局所的なものであるのかどうかを決定するため、ナロキソン［30μｇ］をモルヒネと共に４匹のラットに投与した。この注射は、アゴニストの注射の30分後に他の方法で観察されるモルヒネの抗痛覚過敏効果を弱めるのに適当なものであった。
C.論考
1.脊髄オピオイドアゴニスト及び抗侵害受容
BPの圧迫誘発性の増加は、モルヒネ、スフェンタニル［μ］並びにDPDPE及びDADL［δ］、PD117304、スピラドリン及びU50488［κ］のくも膜下腔内送達によって有効にブロックされた。脊髄に送達されたオピオイドμ及びδアゴニストは、侵害性刺激によって誘発される挙動上及び電気生理学的応答を抑制することが見出されている。対照的に、κアゴニストは、しばしば急性痛覚の挙動モデル［例えば、テイル・フリック又はホットプレートモデル］における効果があまり大きくないように思われるが、典型的には、［本モデルにおけるもののような炎症性の刺激によって典型的に誘発される］持続性の痛みのモデルにおいてより有効であるように思われる。脊髄性の薬剤で安静時血圧の有意の変化が見られないことを考慮すると、これらの薬剤は、炎症を起こした膝の圧迫によって生じる小さな求心性入力を阻害することにより応答をブロックするものと思われる。
2.関節内オピオイドアゴニスト及び抗侵害受容
これらの実験は、IA投与されたμ及びκ選択アゴニストが膝の炎症によって発生した痛覚過敏の用量依存性の阻害を生じるが、δ選択アゴニストは生じないことを示した。用量応答曲線によって明示されるように、部位への注射によって生じる効果が、それぞれの薬剤を筋肉内で送達した場合よりも強くて効力が高いことは重要である。この観察は、IAμ及びκアゴニストの効果に注射部位での局所作用が介在するものと思われることを示す。この局所作用は、局所ナロキソンが非常に低い用量でIAモルヒネの効果を弱めることが可能であったという観察によってさらに支持される。この阻害の誘発に要する局所的用量は、脊髄送達後に要する用量をはるかに越える。この２つの“局所”経路による効力の相違は、関節の薬物への接近可能性を反映する可能性がある。あるいは、高用量が、伝達のブロックに高レベルの占有率を要するという事実を招く可能性もある。
IAモルヒネ及びU50488Hの効果の拮抗作用はμ受容体よりも低いκ受容体に対するナロキソンの既知の親和性と一致し、両群の受容体がこの作用に関与するものと思われることを示す。DPDPE及びDADLが比較し得る作用を誘発できないことは、この部位にδ受容体が存在しないこと、又は生体適合性の相違によるものである可能性がある。
実施例２
関節内ロペラミドの効果はラットの炎症を起こした膝関節内に送達されたモルヒネに匹適するものであった
A.モデル
関節の炎症において、炎症組織を支配する末梢神経は他の方法では気にならない刺激に対して異常に大きな挙動応答を誘発する（すなわち、痛覚過敏の状態）。この筋書は膝の関節において十分に立証されている。膝関節の炎症が、他の応答と共に、BPの増大を含む痛みに関連する自律性反応の徴候を生じることが示されている。
B.方法
1.炎症の誘発
雄ラット［スプラーグ−ドーリー、300−340g］を酸素に富む室内の空気中に２％のハロタンで麻酔した。炎症を誘発するため、ハロタン麻酔の間に、４％カオリン及び４％カラゲナン［Sigma Chemical Co.］の混合物0.2mlを、21ゲージの針を用いて、膝蓋間膜を通して右膝関節腔内に注射した。これにより実験的な関節炎及び痛覚過敏のモデルが誘発される。
炎症を誘発した後、ラットを麻酔から回復させた。炎症の誘発の３時間半後、ラットを酸素に富む空気中のハロタン［2.0％］で再度麻酔した。BPを監視するため、尾の動脈にカニューレを挿入した。外科的な準備が完了したとき、ハロタン麻酔を1.0％吸入ハロタンで継続させた。BPを連続して記録した［Grassモデル７ポリグラフ］。体温［直腸］を監視し、サーボ制動加熱ブランケットで37℃に維持した。膝関節に信頼のおける圧迫を加えるため、小児科用血圧カフを炎症を起こした膝の周囲に配置した。刺激のために、このカフをシリンジポンプにより急速に22mmHgに上昇させた。各々の膨張は２分間維持した。この圧迫が信頼のおける刺激依存性の高血圧［Δ≒13mmHg］を生じることが示されている。
2.薬物及び薬物の送達
薬物は、左腱の筋肉に筋肉内［IM］、又は30ゲージの針を用いての右膝関節への関節内［IA］のいずれかで送達した。IM及びIA薬物注射の用量は全て0.2mlであった。注射に用いた薬物は、硫酸モルヒネ［Merck,Sharpe and Dohme、ウェストポイント、PA］、及びロペラミドHCl［Research Biochemicals、ナティック、MA］であった。薬物は全てジメチルスルホキシド［DMS、スペクトル級］に溶解し、５％メチルセルロース［Sigma］で希釈した。腹腔内［IP］送達のため、ナロキソンHCl［DuPont］を生理食塩水中に調製した。
C.結果
以下は、ｉ）炎症を起こした膝関節での、血圧の圧迫誘発性の変化のブロックにおけるIM対IAロペラミドの効果、及びii）上脊髄性効果を明らかにすることを目的とする実験を示す。
1.安静時及び圧迫誘発時血圧に対する効果
モルヒネ［3mg］及びロペラミド［0.3mg］のIA投与には、安静時血圧に対する効果はなかった。しかしながら、IAモルヒネ及びIAロペラミドは、BPのカフ誘発性の増加の用量依存性阻害を生じた。［表参照］IA注射の効果とは対照的に、対側肢への同用量の注射には圧迫誘発性の応答に対する最小の抑制効果しかなかった。IAロペラミドの効果はナロキソンでの予備処置により無効となった。IAモルヒネはこのモデルと同様に無効となった［データは示さず］。

2.IMロペラミド及びモルヒネの副作用
無麻酔ラットの別々の群にIMモルヒネ［3mg］及び／又はロペラミド［0.5mg］を注射した。動物が高さ4cmのバーの前でバランスを保って立っている時間を測定し、カタレプシーと定義した、下記表に示されるように、モルヒネは有意にカタレプシー性が高かったが、ロペラミド処置ラットではそのようなことはなかった。ロペラミド動物はカタレプシーの徴候は示さなかった。

D.結論
これらのデータは以下のことを示す。
ｉ）炎症を起こした膝関節に投与されたロペラミド及びモルヒネは、膝関節の圧迫によって誘発される痛みの応答を低減させる。
ii）対側肢への同じ注射に効果がなかったことから、これらの効果には局所作用が介在する［例えば、これらの効果には非経口送達によって達成された薬物レベルが介在しない］。
iii）ロペラミドの効果は、［無麻酔ラットにおけるIM注射によって達成される］最大全身性濃度でさえ、中枢介在挙動［カタレプシー］に対する効果がない。
iv）この用量でのロペラミドの効果はオピエート受容体アンタゴニストであるナロキソンによって無効となった。これは、ロペラミドがオピエート受容体を介して作用したことを示唆する。
実施例３
ワセリンベースの水で洗浄可能な軟膏の調製
ワセリンベースの水で洗浄可能な軟膏を、不活性成分を一緒に溶融し、ロペラミド塩酸塩を添加し、生成軟膏が固化するまで十分に混合することにより調製する。
重量（％）
ロペラミド塩酸塩 0.5
ラノリンアルコール 0.1
乳化蝋NF 7.5
Peg−20コーングリセリド 5.0
ワセリン 86.0
実施例４
水中油クリームの調製
A. 水中油クリームを、成分（１）から、水、プロピレングリコール、及びツィーン20［ポリソルベート20］を70−80℃に加熱した後、メチルパラベン及びロペラミド塩酸塩を溶解することにより調製する。次に、（２）の成分を70−80℃で一緒に溶融し、混合物（１）を混合物（２）に添加する。得られた組成物を、クリームが固化するまで混合する。
（１） 重量（％）
ロペラミド塩酸塩 1.75
プロピレングリコール 38.5
メチルパラベン 0.30
ツィーン20（ポリソルベート） 3.50
水 29.95
（２）
白色ワセリン 18.20
ステアリルアルコール 5.00
ミリスチン酸イソプロピル 2.50
リポソルブＳ（ステアリン酸ソルビタン） 1.20
リポソルブS20（ポリソルベート60） 3.10
B. あるいは、水中油クリームを、水、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール400を70−80℃に加熱し、［同様に70−80℃で混合した］白色ワセリン、ステアリルアルコール及び表面活性剤の混合物を添加することにより調製する。次に、ベンジルアルコール中のロペラミド塩酸塩を添加し、最後にヒドロキシエチルセルロース［任意］を添加して、適切なバッファでpHを7.5に調節する。
（１） 重量（％）
ロペラミド塩酸塩 5.0
ベンジルアルコール 2.0
プロピレングリコール 5.0
ポリエチレングリコール400 5.0
白色ワセリン 10.0
ステアリルアルコール 5.0
ヒドロキシエチルセルロース −
表面活性剤^＊ 5.0
水 qs 100
pH7.5にするためのバッファ
（２） 重量（％）
ロペラミド塩酸塩 5.0
ベンジルアルコール 2.0
プロピレングリコール 5.0
ポリエチレングリコール400 5.0
白色ワセリン 10.0
ステアリルアルコール 5.0
ヒドロキシエチルセルロース −
表面活性剤^＊ 5.0
水 qs 100
pH7.5に調整するためのバッファ
＊ 表面活性剤は以下の３種類の系から選択することができるが、これらに限定されるものではない：ステアレス２＋ステアレス21、又はソルビタンモノオレエート＋ポリオキシル40ステアレート、又はポロキサマー。
実施例５
水で洗浄可能なゲルの調製
水で洗浄可能なゲルを、トランスクトール［ジエチレングリコールモノエチルエーテル］をプロピレングリコールに添加した後、パラベン及びロペラミド塩酸塩を溶解することにより調製する。次いで、水及びナトロソールを添加し、混合物がゲルになるまで十分に混合する。
重量（％）
ロペラミド塩酸塩 4.00
プロピレングリコール 55.00
トランスクトール（ジエチレングリコールモノエチルエーテル） 5.00
ナトロソール250HHX（ヒドロキシエチルセルロース）2.00
メチルパラベン 0.18
プロピルパラベン 0.02
水 33.80
実施例６
水性ゲルの調製
水性ゲルを、ロペラミド塩酸塩、ベンジルアルコール［並びに、任意に、成分リストに指示されるプロピレングリコール及びポリエチレングリコール400］を混合し、緩衝水を添加した後、ヒドロキシエチルセルロースを混合物がゲルになるまで攪拌しながら添加することにより調製する。
A. 重量（％）
ロペラミド塩酸塩 5.0
ベンジルアルコール 2.0
プロピレングリコール −
ポリエチレングリコール400 −
ヒドロキシエチルセルロース 1.5
水 qs 100
pH6.5にするためのバッファ
B. 重量（％）
ロペラミド塩酸塩 5.0
ベンジルアルコール 2.0
プロピレングリコール −
ポリエチレングリコール400 −
ヒドロキシエチルセルロース 1.5
水 qs 100
pH7.5にするためのバッファ
C. 重量（％）
ロペラミド塩酸塩 5.0
ベンジルアルコール 2.0
プロピレングリコール −
ポリエチレングリコール400 −
ヒドロキシエチルセルロース 1.5
水 qs 100
pH8.5にするためのバッファ
D. 重量（％）
ロペラミド塩酸塩 5.0
ベンジルアルコール 2.0
プロピレングリコール 5.0
ポリエチレングリコール400 −
ヒドロキシエチルセルロース 1.5
水 qs 100
pH7.5にするためのバッファ
E. 重量（％）
ロペラミド塩酸塩 5.0
ベンジルアルコール 2.0
プロピレングリコール 5.0
ポリエチレングリコール400 5.0
ヒドロキシエチルセルロース 1.5
水 qs 100
pH7.5にするためのバッファ
実施例７
ポリエチレングリコール水洗浄可能軟膏の調製
ポリエチレングリコール水洗浄可能軟膏を、ベンジルアルコール中のロペラミド塩酸塩とプロピレングリコールとを混合し、ポリエチレングリコール400及び3350を添加して、バッファでpH7.5に調整することにより調製する。
実施例7A 重量％
ロペラミド塩酸塩 5.0
ベンジルアルコール 5.0
プロピレングリコール 5.0
ポリエチレングリコール3350 40.0
ポリエチレングリコール400 qs 100
pH7.5にするためのバッファ
実施例7B 重量％
ロペラミド塩酸塩 2.5
ベンジルアルコール 5.0
プロピレングリコール 5.0
ポリエチレングリコール3350 40.0
ポリエチレングリコール400 qs 100
pH7.5にするためのバッファ
実施例7C 重量％
ロペラミド塩酸塩 1.0
ベンジルアルコール 5.0
プロピレングリコール 5.0
ポリエチレングリコール3350 40.0
ポリエチレングリコール400 qs 100
pH7.5にするためのバッファ

実施例7M
この例は、実施例7J5及び7Lに記述される組成物の調製を指向する。
i.容器に、精製水、リン酸ナトリウム一塩基塩及びリン酸ナトリウム二塩基塩を秤量した。この混合物に、プロピレングリコール及び水酸化ナトリウムを添加した。得られた混合物を、透明溶液が得られるまで高速プロペラミキサーで混合した。混合を続けながらヒドロキシエチルセルロースを添加した。ゲルが形成されるまで混合を続けた。
ii.別の容器に、ステアリルアルコール、白色ワセリン及びポリオキシエチレンステアリルエーテルを秤量した。工程ｉ及びiiからの混合物を各々約70℃に加熱した。
iii.混合しながら、工程iiからの混合物を工程Ａからの混合物に添加した。得られた混合物を約10分間均質化した。混合を続けながらベンジルアルコールを添加し、得られた混合物を約５分間均質化した。
iv.別の容器にポリエチレングリコール400及びロペラミドを秤量した。この混合物を、滑らかなペーストが得られるまで混合した。Silversonミキサーを用いて混合を続けながら、このロペラミド/PEG混合物に工程iiiからの混合物を添加した。得られた混合物を約10分間混合した。Silverson混合及び側部の掻き落としをしながら水浴冷却することにより、実施例7J5及び7Lの組成物を得た。
実施例８
酵母誘発性の炎症
ランダール−セリット検定［Randall et al.（1957）Arch.Int.Pharmacodyn.111:409−419を参照］を行い、酵母を注射した雄スプラーグ−ドーリーラットの左後肢の痛みの閾値に対するロペラミドの効果を測定した。
各々のラットの左後肢の足底面に20％酵母溶液100μｌを注射した。４時間後、ロペラミドを、10％DMSOのビヒクル中10、50もしくは250μg/100μl/ラットで投与した［ｎ＝10/投与群］。対照ラットは10％DMSO単独で処置した［ｎ＝20］。炎症を起こした肢及び炎症を起こしていない肢の痛みの閾値を、肢に圧迫刺激を与え、肢の圧迫閾値をグラム［ｇ］で記録することにより測定した。
下記表に示されるように、ロペラミドは肢圧迫閾値の用量依存性の増加を生じた。
用量、μｇ 肢圧迫閾値、ｇ
10 66±15
50 124±29
250 153±25
実施例９
この例は、実施例7Jにおいて調製された５種類の組成物の“ストリップ処理”及び無処理ヒト屍体皮膚におけるイン・ビトロ浸透を測定するために行われた実験の説明を含む。この研究は24時間にわたる累積的な浸透及び24時間での皮膚組織分布を測定した。

¹⁴C−ロペラミド（s.a.13.20mCi/ミリモル）をNew England Nuclear（ビレリカ、MA）から得た。
組成物に¹⁴C−ロペラミドを添加し、スパーテルで完全に混合した。組成物を調製し、皮膚の区画に施用する直前に添加した。組成物を、液体シンチレーション計数により、均一な比活性について試験した。
準備
フランツ静置拡散チャンバーを４％BSA等張緩衝生理食塩水（６−10mL貯蔵容積）で充填し、循環水ポンプによって37℃の温度で均衡を保った。切除したヒトの屍体の皮膚（約200ミクロン分割厚）を各々のチャンバー上に配置した。各チャンバーの皮膚表面積は約1.77cm²であった。上記表に示されるように、各群について５回もしくは６回繰り返した。１人のヒトドナーからの皮膚をこの研究に用いた。
実験の設計
０、１、３、６、及び24時間に、累積浸透のために試料を得た。組織の回復を24時間に測定した。
組成物の施用
グリソン・マイクロマン・ポジティブ・ディスプレースメント・ピペットを用いて30mg（16.9mg/cm²）の試験処方を各チャンバーに施用した。
時点
1.0mLの試料を、グリソン・ピペットマンを用いて、０、１、３、６及び24時間の時点で採取した。これらの試料を、Ecoscintシンチレーションフルオーを収容するバイアルに入れた。各時点で、1.0mlの容積をBSA生理食塩水と入れ替えた。
洗浄及びガーゼでの拭き取り
皮膚表面からの過剰の処方を回収するため、まず、皮膚を1.0mL容積の水中２％のオレス−20で３回洗浄し、カウントのために保持した。その後、皮膚を３枚の別々の木綿ガーゼで穏やかに拭い、それらは保存してカウントした。
皮膚の区画決定
チャンバーから取り除いた皮膚を“光沢が出る”までセロハンテープでテープ−ストリップ処理した（約22ストリップ）。角質層の外面に付着する過剰のロペラミドを除去したストリップの最初の１つを別々にカウントした。これらのカウントは総回収には含めたが、角質層区画回収からは排除した。各々５つの連続するテープストリップからなる４つの群を、シンチレンを収容するシンチレーションバイアルに入れた。マイクロ波技術により真皮と表皮とを分離し、組織を消化するためのレディプロットカクテルを収容するバイアルに入れた。全ての試料をBeckman LSCカウンターでカウントし、クエンチングについて補正した。貯蔵部、洗浄水、拭き取ったガーゼ、及びそれぞれの皮膚区画における回収を、施用した総シンチレーションカウント（SC）のうちの回収されたもののパーセンテージを決定することにより算出した。各試験組成物の比活性（SA）に基づいて回収ミリグラムを算出した。回収ミリグラムの平均％を算出し、各群における平均±３標準偏差を超える値を棄却した。
試験処方の全有効性を表Ａ−Ｄにまとめる。これらは、パーセント（表Ａ及びＢ）及びマイクログラム（μｇ）（表Ｃ及びＤ）；貯蔵部、真皮及び表皮を合わせた回収（表Ａ及びＣ）；並びに貯蔵部、真皮、表皮及び角質層（表Ｂ及びＤ）を示す。底部貯蔵部への累積浸透はパーセント（表Ｅ）及びマイクログラム（μｇ）（表Ｆ）として示す。

実施例10
この例は、ヒトミュー（μ）オピエート受容体への［³H］ジプレノルフィンの結合のロペラミド及びモルヒネによる阻害を評価するために行われたイン・ビトロ研究の説明を含む。
ヒトμオピエート受容体を発現するCHO細胞の膜を、［³H］ジプレノルフィン（1.0nM）と共に、室温で60分間、プロテアーゼ阻害剤を含む50mMトリス−HCl、pH7.8中の濃度が増加するアゴニストの存在下においてインキュベートした。インキュベートの後、これらの混合物を、ポリエチレンイミン及びウシ血清アルブミンで前処理したGF/Bフィルタに通した。フィルターを冷トリス−HClバッファで洗浄し、シンチレーション分光により放射能を測定した。
３回の実験を行った（ｎ＝３）。特異的［³H］ジプレノルフィン結合の置換によって測定されるように、ロペラミドはヒトμオピエート受容体に対する高い親和性を有する（平均K_iは3nM）；これに対して、モルヒネの平均K_i波19nMであった。また、ヒトδ受容体（平均K_i48nM）及びヒトκ受容体（平均K_i1160nM）の両者に対するロペラミドの親和性は低い。15の非オピエート受容体を用いる結合実験により、ロペラミドはμオピエート受容体に対して高度に選択的であることが確かめられた。μオピエート受容体に関与するこれらの実験のうちの１つの結果を図１に示す。
実施例11
ホルマリン誘発性の痛覚を有する肢に投与されたロペラミドの効果の評価
A.モデル
ホルマリンを肢に投与することにより、局所炎症及び自発的にたじろぐ挙動が生じる。この応答は痛みを示すものである。たじろぎ応答には足を持ち上げること及び肢を振ることが含まれ、身体の下に引き込んだ後の肢の素早い振動を特徴とする。たじろぎ応答は確実に定量化することが可能であって、活性の２つのピークを示し、これらは急性及び持続性の痛みを示す。早期もしくは急性期はホルマリン後０−５分間持続し、約15分持続する静止期がそれに続く。持続期はホルマリン注射の後20−35分で生じ、たじろぎ応答の数が最大となる期間である。このモデルは幾つかの種において特徴付けられており、肢への直接局所投与を含む様々な経路によって投与されるオピエートの鎮痛効果に対して感受性である。
B.方法
1.炎症の誘発
体重70−90gの雄スプラーグ−ドーリーラットを用いた。５％ホルマリン溶液50μｌを右後肢の背面に皮下注射することにより炎症を誘発した。
ホルマリン注射の後20−35分持続する持続期の間に生じる応答の数を数えることにより、たじろぎ応答を定量化した。結果を、以下の式を用いて、個々の薬物治療、ホルマリン注射ラットについて算出されたホルマリン誘発性のたじろぎの平均拮抗作用パーセントとして表す：

ここで、平均ホルマリン応答は、ビヒクル処置、ホルマリン注射ラットの平均挙動評点である。平均生理食塩水応答は、50μｌの生理食塩水を肢に注射したラットからのプールした挙動評点である。
2.薬物及び薬物の送達
ロペラミド［Research BioChemical Inc.、ナティック、MA］を、１、３、10、30、100もしくは300μg/20％クレモホルEFビヒクル［BASF、ラーウェイ、NJ］50μｌの用量で、ラットの群［投与群当り７−９匹］に投与した。薬物の注射はホルマリン注射の10分前に肢の背面に行い、処置群全体にわたってバランスをとった。
C.結果
下記表に示されるように、炎症誘発性の持続性の痛みが肢へのホルマリン注射によって生じた場合、たじろぎ挙動の減少によって測定されるように、ロペラミドは用量依存性の抗侵害受容を生じる。最も高い300μｇの用量で、事実上たじろぎ挙動は観察されない。

D.結論
これらのデータは以下のことを示す。
１）肢に直接投与されたロペラミドはホルマリン誘発性の炎症に関連する痛みを軽減する。
２）ロペラミドの効果は用量依存性であり、高用量でより高い抗侵害受容が生じる。
実施例12
この例は、ロペラミド及びモルヒネによる後期ホルマリン誘発たじろぎの拮抗作用を評価するために行われたイン・ビボ研究を説明する。
５％ホルマリン溶液50μｌを右後肢の背面に皮下注射することによりラットに炎症を誘発した。ロペラミド及びモルヒネを右後肢の背面にs.c.注射した。以下、これを肢内（i.paw）注射と呼ぶ。ロペラミドは20％クレモホルELビヒクル中に様々な用量で投与した。ロペラミドはホルマリン注射の10分前にi.paw注射した。ホルマリン注射の後それぞれ20ないし35分持続する持続期の間に生じるたじろぎ応答の数を数えることにより、たじろぎ挙動を定量化した。結果を、個別に処置したホルマリン注射ラットについて算出されたホルマリン誘発性のたじろぎの平均拮抗作用パーセント（％Ａ）として、図２にグラフ表示する。
肢へのホルマリン注射によって炎症誘発性の持続性の痛みが生じた場合、モルヒネの72μｇのA₅₀と比較して６μｇのA₅₀というたじろぎ応答の減少によって測定されるように、ロペラミドはたじろぎの第２期において用量依存性の抗侵害受容を生じた。完全な効力は最も高い用量である300μｇで達成され、このとき、事実上たじろぎ挙動は観察されなかった。図２において、各データ点は、５分間の観察間隔当りのたじろぎの平均数の平均±SEMである。
100μｇの用量でのロペラミドのi.paw投与により、長期間持続する抗侵害受容が生じる（図３）。この研究においては、５％ホルマリン50μｌのi.paw注射の前の様々な時間（図３における負の時間）又はその10分後に、ロペラミドを注射した。ロペラミドによって生じる抗侵害受容は、ホルマリン注射の10分後及び観察の10分前に投与した場合、実質的に即時であった。ロペラミドは、ホルマリン注射の前６時間までに投与された場合に有効であった。また、図３に示されるように、対照ラットにはビヒクルを注射した。各データ点は、５分の観察間隔当りのたじろぎの平均数の平均±SEMである。
可能性のある局所麻酔効果を評価し、かつロペラミドによって生じる抗痛覚過敏の末梢での性質を確認するため、0.3、３、30及び300μｇでのロペラミドの早期たじろぎに対する効果を研究した。この研究を図４にグラフ表示する。図４を調べることにより、試験したいかなる用量においても早期たじろぎに対してロペラミドに有意の効果がないことが明らかである。また、対照ラットにはビヒクル中のホルマリン（veh−Form）及びビヒクル単独（veh−veh）を注射したことも図４に示される。各データ点は、５分の観察間隔当りのたじろぎの平均数の平均±SEMである。
ロペラミドの同側注射をホルマリンと同じ肢に行い、かつ対側注射をホルマリンと反対の肢で行う研究において、ホルマリン検定においてロペラミドによって生じた抗痛覚過敏の末梢選択性も示された。これを図５に示す。図５は、100μｇ i.pawの用量のロペラミドが、ホルマリンに対して同側に注射した場合には抗痛覚過敏活性を示すが、ホルマリンに対して対側側の肢に注射した場合には抗侵害受容を生じることができなかったことを示す。i.paw注射の結果としてロペラミドが中枢性又は全身性鎮痛活性を有する場合、ロペラミドをホルマリンを注射した肢と反対の肢に注射した場合でも抗侵害受容が観察される。図５における各データ点は、５分の観察間隔当りのたじろぎの平均数の平均±SEMである。
上に説明され、図２ないし５にグラフ表示される研究は、肢に直接投与されたロペラミドがホルマリン誘発性の痛覚過敏に関連する痛みを軽減することを示す。ロペラミドは早期のたじろぎには作用せず、対側側の肢に注射された場合には抗侵害受容を生じない。これは、この化合物の末梢性抗痛覚過敏の選択性を裏付ける。
実施例13
この例は、フロイント完全アジュバント（FCA）誘発性の痛覚過敏の試験を含む。
炎症に応答しての痛覚過敏は、ラットの炎症及び非炎症肢のグラムで測定される肢圧迫閾値（PPT）を決定することにより測定した。150μＬの変性FCAの足底内（i.pl.）注射の24時間後にロペラミドをi.pl.注射した。これは、FCA注射による炎症及び痛覚過敏が最大に到達する時間に相当する。100μｇの用量でのロペラミドはFCAによって生じる痛覚過敏の減弱を生じ、これは１回の注射の後15分ないし４時間持続する（図６を参照）。図６において、各データ点はそれぞれの時間間隔でのグラムでの平均±SEM PPTである。薬物投与前の基準PPT値は、炎症を起こした肢で46±2g、炎症を起こしていない肢で91±5gであった（ｎ＝５ないし11）。このモデルにおけるロペラミドのED₅₀は、ロペラミドによって誘発される抗痛覚過敏のピーク時間である、注射の後２時間で評価した場合、20μｇであった（図７を参照）。300μｇまでで、炎症を起こしていない肢に抗侵害受容は観察されなかった。図７にグラフ表示されるデータに関して、ロペラミドは、１、10、30、100及び300μｇの用量で（ｎ＝４ないし11）、FCA注射の24時間後にi.pl.注射により投与した。薬物注射の２時間後にグラムでのPPTを測定した。対照ラットには適切なビヒクルを注射した。データを、基準PPT値を上回る増加のパーセントとして図７に示す。
別の試験において、ロペラミドは、カラゲナン又は酵母を炎症性の刺激として用いる研究における抗痛覚過敏活性も示した。
実施例14
この例は、テープストリップ処理誘発性の痛覚過敏に対するロペラミドの抗痛覚過敏効果を示す研究の説明を含む。
麻酔したラットの右後肢を、市販の脱毛剤で脱毛し、続いてスコッチ・ブランド810テープを合計20回貼着及び除去して角質層を除去し、痛覚過敏を生じさせることにより処置した。テープストリップ処理の２時間後、覚醒マウスにおいてロペラミドの注射前後の肢圧迫閾値（PPT）を測定することにより、痛覚過敏を定量化した。ロペラミドを100μｇの用量でi.paw注射し、注射後の様々な時間にPPTを測定した。注射の15分、30分及び１時間後に抗侵害受容を観察した（図８を参照）。図８において、各データ点は平均±SEM PPTである。ロペラミド投与前の基準PPTは、炎症を起こした肢で35±5g、炎症を起こしていない肢で88±5gであった。
テープストリップ処理が誘発したもののロペラミドによる拮抗作用の用量応答関係を図９に示す。テープストリップ処理の24時間後にロペラミドを10、30、100及び300μｇの用量でi.paw注射し、注射の各々の15分後にPPTを測定した。データを、可能性のある効果の最大％（％MPE）の平均±SEMで示す。ロペラミドのED₅₀は、足底内注射の15分後に測定した場合、72μｇであった。（図９を参照）
実施例15
実施例15ないし18に説明される手順は、実質的に、Stokbroekx et al.（1973）J.Med.Chem.
16:782−786［また、例えば、米国特許3,714,159号も参照］に説明される方法に相当する。
痛覚過敏の治療に対する臨床効果の実例
この例は、組成物の抗痛覚過敏活性を示すヒトイン・ビボ研究の説明を含む。
A.擦過傷の治療
別々の実験において、54歳及び52歳の２人の白人男性に以下の手順で擦過傷をつけた:100グリッドの紙やすりを、それぞれ紙やすりの約50×15mm又は130×40mmの矩形表面を皮膚に接触して配置できるように、人差し指又は小さな木ブロックの上で折り畳んだ。被験者が、前腕の内側、手首と肘の間のほぼ中間の皮膚の全領域を、約30秒間、紙やすりを前後に合計60回（各方向に30回）引いた。このプロセスを通して適度の刺痛の感覚が生じるように適切な下方への圧力を紙やすりにかけた。この処置により赤味を帯びた擦過領域が生じたが、出血は観察されなかった。この擦過プロセスによって生じた刺痛は１もしくは２時間以内に引いたが、８ないし12時間後には擦過領域の痛覚過敏が取って代わった。これは、各々の被験者がこの領域の上に指を軽く走らせることにより評価した。これは、赤くなるまで続けられ、炎症を起こしているものと思われた。
擦過傷を誘発してから約12時間後、擦過領域を、約1cm幅の領域で分離された２つのほぼ等しい領域に分割した。一方の領域には約0.2gのプラセボクリームを施用し、他方の領域にはロペラミドHClの５％クリーム処方約0.2gを施用した。これらの２つの等しい施用領域を分離する1cm領域に何も施用しなかった、この施用は、（１）第１の個人が文字で暗号化されているプラセボクリーム及びロペラミドクリームを秤量し、それらをその文字暗号の意味を知らない第２の個人に渡し；かつ（２）第２の個人が、それらのクリームを、同様に文字暗号の意味を知らない被験者に施用する“二重盲験”で行った。
処置した領域はガーゼ絆創膏で別々に被覆した。この閉塞方法は、２つの処置領域を分離する未処理領域と共に、クリームが互いに混合するのを有効に防ぐ。クリームの施用の３時間後、閉塞性の覆いを取り除き、過剰のクリームを除去して、これらの２つ領域を触覚及び／又は温熱刺激により痛覚過敏について試験した。被験者は、これらの２つの領域における痛覚過敏の程度を明瞭に区別することができた。暗号を解いたとき、痛覚過敏が少ないものとして選択されていた領域はロペラミドクリームを施用した領域であった。
B.日焼けの治療
49歳の白人女性被験者に、以下の手順によって制御された日焼けを起こした:2枚の接着性絆創膏（２インチ×３インチ）を、１インチ幅の皮膚が露出した領域で分離して、被験者の腹部に配置した。これらの絆創膏は、長い寸法（３インチ）が身体の縦軸と平行になるように配置した。次に、腹部の露出領域（２枚のパッチの間の１インチ幅の領域を含む）を市販の“日焼け止め”クリームで自由に覆った後、過剰のクリームを除去した。この施用の効果は、接着性絆創膏で保護された２つの矩形領域を除く全ての領域において太陽への露出を遮断することであった。その後、接着性絆創膏を取り除き、被験者を仰向けに横たえて約２時間太陽に完全に晒した。
日焼け止めによって保護されなかった２つの領域は典型的な日焼け誘発性の紅斑及び痛覚過敏を発症した。この痛覚過敏は12時以降極めて顕著になった。18時間眼に、約0.8gのプラセボクリーム及びロペラミドHClの５％クリーム処方0.8gを２つの痛覚過敏領域に別々に施用した。この施用は、（１）第１の個人が文字暗号化されたプラセボ及びロペラミド含有クリームを秤量し、それらをそれらの暗号の意味を知らない第２の個人に渡し、（２）第２の個人がそれらの暗号化された試料を同様に暗号の意味を知らない第３の個人に渡す“二重盲験”で行った。最後に、それらのクリームを同様に暗号の意味を知らない実験被験者に施用した。これらの暗号は、その実験が完了した24時間後まで解かなかった。
２種類のクリームの施用に続いて、２つの２インチ×３インチの試験部位を、別々のプラスチックラップ片でそれらを覆い、そのプラスチックラップの端部を接着テープで密封することにより閉塞した。この閉塞方法は、クリームが互いに混合することを有効に防ぐ。クリームの施用の３時間後、閉塞性の覆いを取り除き、過剰のクリームを除去して、２つの領域を触覚刺激によって痛覚過敏の程度について試験した。実験被験者は、これらの２つの隣接領域における痛覚過敏の程度を明確に区別することが可能であった。後日、暗号が解かれたとき、痛覚過敏が少ないものとして選択された領域は、ロペラミドクリームが施用された領域であったことが決定された。
C.凍瘡の治療
49歳のアジア起源の男性に、以下の手順によって凍瘡様の状態を起こした。直径約10ないし15mmのドライアイスのペレットを、被験者の右手の２本の指の各々の先端に約30ないし35秒間置いた。この処置により、刺痛感覚及び痛みを伴う約50mm²の面積にわたる皮膚の白化が生じた。
約18ないし20時間後、これらの指の先端は視覚的には赤色であり、軽い圧迫を加えると刺痛が生じた。これらの指の一方に約0.1％のプラセボクリームを施用し、他方の指にはロペラミドHClの５％クリーム約0.1％を施用した。この施用は、（１）第１の個人が文字暗号化されたプラセボ及びロペラミド含有クリームを秤量し、それらをそれらの暗号の意味を知らない第２の個人に渡し、（２）第２の人物が、同様に暗号の意味を知らない被験者にそれらのクリームを施用する“二重盲験”で行った。
処置領域は絆創膏で覆った。処置の約２時間後、被験者は、これらの指の先端における痛覚過敏の程度を、特にこれらの領域に軽い圧迫を加えた場合、明瞭に区別することが可能であった。暗号が解かれたとき、痛覚過敏が少ない指の先端はロペラミドクリームを施用したものであった。
実施例16
この例は、ロペラミド（４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩）の調製を指向する。
A.4−ブロモ−2,2−ジフェニル酪酸の調製
2,2−ジフェニル−４−ヒドロキシ酪酸γ−ラクトン（600g、2.5モル）及びAcOH（1200ml）中48％のHBrの混合物を48時間攪拌した。濾過により沈澱を集めてH₂O及びトルエンで洗浄し、ｉ−Pr₂Oから結晶化して４−ブロモ−2,2−ジフェニル酪酸（670g、84％）、mp135−137℃を得た。
B.ジメチル（テトラヒドロ−3,3−ジフェニル−２−フリリデン）アンモニウムブロミドの調製
CHCl₃（1500ml）中の工程Ａからの４−ブロモ−2,2−ジフェニル酪酸（227g、0.70ml）の懸濁液にSOCl₂（160ml）を滴下により添加した。この混合物を４時間還流させて冷却し、真空中で溶媒を除去した。この粗製４−ブロモ−2,2−ジフェニルブチロイルクロリド（227g、93％）をさらに精製することなく用いた。H₂O（100ml）中のジメチルアミン（54g、0.12モル）及びNa₂CO₃（25.4g、0.24モル）の溶液に、トルエン（100ml）中の４−ブロモ−2,2−ジフェニルブチロイルクロリド（33.8g、0.1モル）の溶液を、温度を０ないし５℃に維持しながら滴下により添加した。この混合物をさらに２時間攪拌し、CHCl₃で抽出した。有機層を乾燥させ（MgSO₄）、真空中で溶媒を除去した。その残渣をｉ−BuCOMcから結晶化して純粋なジメチル−（テトラヒドロ−3,3−ジフェニル−２−フリリデン）アンモニウムブロミドを得た（17.3g、50％）:mp181−182℃:UV_max（95％EtOH）255nm（540）及び261（425）;IR（KBr）1675−1680cm^-1（Ｃ＝Ｎ）;NMR（CDCl₃）δ3.03（ｓ、３）、3.50（ｔ、２）、3.8（ｓ、３）、4.89（ｔ、２）、及び7.51ppm（ｓ、10）。
C.4−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩の調製
ｉ−BuCOMe（250ml）中のｐ−クロロフェニル−４−ピペリジノール（4.2g、0.02モル）及びNa₂CO₃（8g、0.075モル）の懸濁液から、ディーン−スタークトラップを用いてH₂Oを除去した。次に、工程Ｂからのジメチル（テトラヒドロ−3,3−ジフェニル−２−フリリデン）アンモニウムブロミド（7.6g、0.022モル）を添加し、その混合物を２時間還流して濾過し、真空中で溶媒を除去した。その残渣をｉ−PrOHに溶解し、HClガスで中和した。ｉ−PrOHからの結晶化により、純粋な４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩（6g、58％）を得た;mp222−223℃。
実施例17
下記表中の化合物を、以下の変更を加えた実施例16に説明される手順を用いて調製した：ジメチルアミンをメチルエチルアミンで置き換えた（化合物17A）；ジメチルアミンをピロリジンに置き換えた（化合物17B）；及びジメチルアミンをピペリジンに置き換え、かつｐ−クロロフェニル−４−ピペリジノールを４−フェニル−４−ピペリジノールに置き換えた（化合物17C）。

実施例18
この例は、以下の式を有する４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩の調製を指向する。

A.N−（テトラヒドロ−3,3−ジフェニル−２−フリリデン）メチルアミン臭化水素酸塩の調製
H₂O（1000ml）及びトルエン（800ml）中の35％水性メチルアミン（100g、1.13モル）及びNa₂CO₃（106g、１モル）の混合物に、トルエン（200ml）中の４−ブロモ−2,2−ジフェニルブチロイルクロリド（337.5g、1.13モル）を、温度を０ないし５℃に維持しながら添加した。この混合物を室温に暖め、濾過により沈澱を集めた。次に、この固体沈澱をCHCl₃に取り、その溶液を乾燥させて（MgSO₄）真空中で溶媒を除去した。その残渣をｉ−BuCOMe（イソブチルメチルケトン）から結晶化して純粋なＮ−（テトラヒドロ−3,3−ジフェニル−２−フリリデン）メチルアミン臭化水素酸塩（223g、67％）を得た。
B.4−クロロ−Ｎ−メチル−2,2−ジフェニルブチルアミドの調製
工程ＡからのＮ−（テトラヒドロ−3,3−ジフェニル−２−フリリデン）メチルアミン臭化水素酸塩（33.2g、01.モル）を標準方法論を用いて塩基に変換させ、ｉ−BuCOMeに溶解した。この混合物を、乾燥HClガスで泡立てながら30分間還流した。真空中で溶媒を除去し、得られた残渣をｉ−Pr₂Oから結晶化して純粋な４−クロロ−Ｎ−メチル−2,2−ジフェニルブチルアミド（20.2g、70％）を得た、mp150−152℃。
C.4−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩の調製
ｉ−BuCOMe（50ml）中の４−クロロ−Ｎ−メチル−2,2−ジフェニルブチルアミド（1.4g、0.005モル）、４−ｐ−クロロフェニル−４−ピペリジノール（2.12g、0.01モル）及び微少量のKIの懸濁液を12時間還流した。この反応混合物を実施例16に説明されるように処理して４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩（0.8g、35％）を得た、mp236−238℃。
実施例19
この例は、ロペラミドのメチルｐ−トルエンスルホネート塩（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブタンアミド＝メチルｐ−トルエンスルホネート）の調製を指向する。
アセトン（20mL）中のロペラミドの遊離塩基（対応する塩酸塩及び炭酸カリウム水溶液から調製したもの、0.95g、２ミリモル）の懸濁液に、窒素雰囲気下において、メチルｐ−トルエンスルホネート（1.8g、9.94ミリモル）を添加した。次いで、この反応混合物を25℃で24時間攪拌し、攪拌しながら48時間加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去してゴム状物を得た。このゴム状物を４−メチル−２−ペンタノン（ｉ−BuCOMe）と共にトリチュレートして白色固体を得、これを４−メチル−２−ペンタノンから再結晶化してロペラミドメチルｐ−トルエンスルホネート（0.75g、56％）を得た、mp213−215℃。
実施例20
この例は、ここに提供される方法及び組成物において用いることができる化合物及び従来技術の化合物を用いて行った比較イン・ビトロ及びイン・ビボ研究の要約を含む。
変形は当業者に明らかであるため、本発明は添付の請求の範囲によってのみ限定されることが意図される。

Claims (71)

1. 局所投与用又は局部投与用に、医薬上許容され得るビヒクル中に抗痛覚過敏上有効量の、ロペラミド並びにその塩及びＮ−オキサイドからなる群から選択される化合物を含む痛覚過敏を治療又は予防するための組成物。
2. 選択される化合物を１重量％以上含有する、請求項１に記載の組成物。
3. 選択される化合物を２重量％以上含有する、請求項１に記載の組成物。
4. 選択される化合物を１重量％〜10重量％の量で含有する、請求項１に記載の組成物。
5. 選択される化合物を２重量％〜10重量％の量で含有する、請求項１に記載の組成物。
6. 選択される化合物を５重量％〜15重量％の量で含有する、請求項１に記載の組成物。
7. 選択される化合物がロペラミドである、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
8. 選択される化合物がロペラミド塩である、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
9. ロペラミド塩が塩酸塩である、請求項８に記載の組成物。
10. ロペラミド塩が４級アンモニウム塩を含む、請求項８に記載の組成物。
11. 選択される化合物がロペラミドＮ−オキサイドである、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
12. クリームとして製剤化された、請求項１〜11のいずれかに記載の組成物。
13. ローションとして製剤化された、請求項１〜11のいずれかに記載の組成物。
14. ゲルとして製剤化された、請求項１〜11のいずれかに記載の組成物。
15. 発泡体として製剤化された、請求項１〜11のいずれかに記載の組成物。
16. 乳剤として製剤化された、請求項１〜11のいずれかに記載の組成物。
17. 選択される化合物を１重量％を超える量で含有する水性懸濁液として製剤化された、請求項１〜11のいずれかに記載の組成物。
18. 防腐剤、抗菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗緑内障剤、麻酔剤及びこれらの混合物から選択される１以上の別の有効成分をさらに含有する、請求項１〜17のいずれかに記載の組成物。
19. 別の有効成分が抗ウィルス剤である請求項18に記載の組成物。
20. 抗ウィルス剤が、プリン類及びピリミジノン類、アセチルロイシン・モノエタノールアミン、アクリジンアミン、アルキルイソオキサゾール類、アマンタジン、アミジノマイシン（Amidinomycin）、クミンアルデヒド・チオセミカルバゾン、ホスカルネット・ナトリウム、ケトキサール、リソチーム、メチサゾン、モロキシジン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、スタリマイシン（Stallimycin）、スタトロン、チモシン類、トロマンタジン（Tromantadine）及びキセナゾイン酸（Xenazoic acid）からなる群から選択される、請求項19に記載の組成物。
21. 別の有効成分が、抗真菌剤及び／又は抗菌剤を含有する、請求項18に記載の組成物。
22. 抗菌剤が、アミノグリコシド類、アムフェニコール類（Amphenicols）、アンサマイシン類、β−ラクタム類、カルバペナム類、セファロスポリン類、セファマイシン類、モノバクタム類、オキサセフェム類、ペリシリン類、リンコサミド類、マクロリド類、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンズラシジン（Enduracidin）、エンビオマイシン、フサフンギン（Fusafungine）、グラミシジン（類）、ミカマイシン、ポリミキシン、ポリミキシン・β−メタンスルホン酸、プリスチナマイシン、リストセチン、タイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロトリシン、バンコマイシン、バイオマイシン（類）、バージニアマイシン・亜鉛バシトラシン、テトラサイクリン類、シクロセリン、ムピロシン（Mupirocin）、ツベリン、2,4−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホンアミド類、スルホン類、クロホクトール、ヘキセジン（Hexedine）、マガイニン類（Magainin）、メテナミン、アンヒドロメチレンクエン酸メテナミン、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、スルホサリチル酸メテナミン、ニトロキソリン、スクアラミン（Squalamine）及びキシボルノール（Xibornol）から成る群から選択される、請求項21に記載の組成物。
23. 抗真菌剤が、ポリエン類、アリルアミン類、イミダゾール類、トリアゾール類、アクリゾルシン、アモロルフィン（Amorolfine）、ビフェナミン、ブロモサリチルクロロアニリド、ブクロサミド、クロフェネシン（Chlophenesin）、シクロピロックス、クロキシクイン（Cloxyquin）、コパラフィネート、ディアムタゾール、ジヒドロクロライド、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン（Loflucarban）、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸誘導体、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、スルベンチン（Sulbentine）、テノニトロゾール（Tenonitrozole）、トルシクラート、トリンダート（Tolindate）、トルナフテート（Tolnaftate）、トリセチン（Tricetin）、ウジョチオン（Ujothion）及びウンデシレン酸から選択される、請求項21に記載の組成物。
24. 別の有効成分が抗炎症剤である、請求項18に記載の組成物。
25. 抗炎症剤が、副腎皮質ホルモン類、アミノアリールカルボン酸誘導体、アリール酢酸誘導体、アリール酪酸誘導体、アリールカルボン酸類、アリールプロピオン酸誘導体、ピラゾール類、ピラゾロン類、サリチル酸及びそれの誘導体、チアジンカルボキサミド類、ε−アセトアミドカプロン酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン（Amixetrine）、ベンダザック、ブコローム、カルバゾン類、ジフェンピラミド、ジタゾール（Ditazol）、グアイアズレン、ミコフェノール酸の複素環アミノアルキルエステル類及びそれの誘導体、ナブメトン、ニメスリド（Nimesulide）、オルゴテイン（Orgotein）、オキサセプロール（Oxaceprol）、オキサゾール誘導体、パラニリン（Paranyline）、ピフォキシム（Pifoxime）、２−置換−4,6−ジ−ｔ−ブチル−ｓ−ヒドロキシ−1,3−ピリミジン類、プロカゾン及びテニダップ（Tenidap）から成る群から選択される、請求項24に記載の組成物。
26. 別の有効成分が防腐剤である、請求項18に記載の組成物。
27. 防腐剤が、グアニジン類、ハロゲン類／ハロゲン化合物類、ニトロフラン類、フェノール類、キノリン類、ホウ酸、クロロアゾジン、酢酸ｍ−クレシル、硫酸第二銅及びイクタモールから成る群から選択される、請求項26に記載の組成物。
28. 別の有効成分が抗ウィルス剤である、請求項18に記載の組成物。
29. 抗ウィルス剤が、プリン類／ピリミジノン類、アセチルロイシン・モノエタノールアミン、アクリジンアミン、アルキルイソオキサゾール類、アマンタジン、アミジノマイシン、クミンアルデヒド・チオセミカルバゾン、ホスカルネットナトリウム、ケトキサール、リソチーム、メチサゾン、モロキシジン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、スタリマイシン、スタトロン、チモシン類、トロマンタジン及びキセナゾイン酸からなる群から選択される、請求項28に記載の組成物。
30. 更に血管収縮剤を含有する、請求項１〜29のいずれかに記載の組成物。
31. 血管収縮剤がα−アゴニストである、請求項30に記載の組成物。
32. 血管収縮剤が、エピネフリン、ノルエピネフリン、シュードエフェドリン、フェニルエフェドリン、オキシメタゾリン、プロピルヘキセドリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、キシロメタゾリン、エチルノルエピネフリン、メトキサミン、フェニルヘキセドリン、メフェンテルミン、メタラミノール、ドーパミン、ジピベフリン、ノルエフェドリン及びシラゾリンから選択される、請求項30〜31のいずれかに記載の組成物。
33. ビヒクルがリン酸の１塩基塩を０重量％を超え10重量％まで、及びリン酸の２塩基塩を０重量％を超え10重量％まで含有する、請求項１〜32のいずれかに記載の組成物。
34. ビヒクルがさらに、０重量％を超え５重量％までのプロピレングリコールを含有する、請求項33に記載の組成物。
35. ビヒクルが、リン酸の１塩基塩、リン酸の２塩基塩及びリン酸の３塩基塩から成る群から選択されるリン酸の塩を２以上含有する、請求項１〜32のいずれかに記載の組成物。
36. 0.1重量％から５重量％未満、好ましくは0.5〜２重量％のプロピレングリコールを含有するリン酸緩衝ビヒクル中に、ロペラミド並びにその塩及びＮ−オキサイドからなる群から選択される化合物を含有する、請求項１〜32のいずれかに記載の組成物。
37. 痛覚過敏が眼の症状に関連することを特徴とする、請求項１〜36のいずれかに記載の組成物。
38. 眼の症状が角膜剥離であることを特徴とする、請求項37に記載の組成物。
39. 眼の症状が放射状角膜切除術後または結膜炎であることを特徴とする、請求項37に記載の組成物。
40. 眼の症状が外科手術後であることを特徴とする、請求項37に記載の組成物。
41. 外科手術後の状態が翼状片であることを特徴とする、請求項40に記載の組成物。
42. 直腸使用用坐剤として製剤化され、選択される化合物を１重量％を超える量で含有する、請求項１〜36のいずれかに記載の組成物。
43. 膣坐剤として製剤化された、請求項１〜36のいずれかに記載の組成物。
44. 眼球への局所投与若しくは局部投与用に製剤化された、請求項１〜36のいずれかに記載の組成物。
45. 皮膚への局所投与用に製剤化された、請求項１〜36のいずれかに記載の組成物。
46. 皮膚及び／又は粘膜への局所投与用に製剤化された、選択される化合物を１重量％を超える量で含有する、請求項１〜36のいずれかに記載の組成物。
47. 皮膚表面への局所投与用のエアロゾル若しくは噴霧剤として製剤化された、請求項45〜46のいずれかに記載の組成物。
48. 選択される化合物を１重量％を超える量で含有する口若しくは鼻用の噴霧剤若しくはエアロゾルとして製剤化された、請求項45〜47のいずれかに記載の組成物。
49. 粘膜表面が、眼球、口、喉頭、食道、気管支道、鼻道、膣及び直腸／肛門からなる群から選択される、請求項46に記載の組成物。
50. 粘膜表面が眼球を含む、請求項46に記載の組成物。
51. 粘膜表面が口中表面を含む、請求項46に記載の組成物。
52. 口表面が口唇、舌、歯ぐき、頬、舌下腺及び口蓋から成る群から選択される、請求項51に記載の組成物。
53. 粘膜表面が喉頭を含む、請求項46に記載の組成物。
54. 粘膜表面が食道を含む、請求項46に記載の組成物。
55. 粘膜表面が気管支道を含む、請求項46に記載の組成物。
56. 粘膜表面が鼻道を含む、請求項46に記載の組成物。
57. 粘膜表面が膣を含む、請求項46に記載の組成物。
58. 粘膜表面が直腸／肛門を含む、請求項46に記載の組成物。
59. 火傷、擦過傷、打撲傷、挫傷、凍傷、発疹、アクネ、昆虫刺傷／刺創、皮膚潰瘍、粘膜炎、炎症、歯肉炎、気管支炎、喉頭炎、咽喉炎、帯状疱疹、真菌刺激、単純ヘルペス、腫脹、足蹠疣贅又は膣病変に関連する痛覚過敏状態の予防若しくは治療用に製剤化した、請求項46に記載の組成物。
60. 火傷に関連する痛覚過敏状態の予防若しくは治療用に製剤し、該火傷が熱傷、放射線火傷、化学火傷、日焼け及び風火傷（wind burn）からなる群から選択される、請求項59に記載の組成物。
61. 火傷が日焼けを含む、請求項60に記載の組成物。
62. 発疹に関連する痛覚過敏状態の予防若しくは治療用に製剤化し、該発疹がアレルギー性発疹、汗疹、接触皮膚炎症発疹及びオムツカブレからなる群から選択される、請求項59に記載の組成物。
63. 接触皮膚炎がツタウルシによるものを含む、請求項62に記載の組成物。
64. 皮膚潰瘍に関連する痛覚過敏状態の予防若しくは治療用に製剤化し、該皮膚潰瘍が糖尿病性潰瘍及び床ずれ潰瘍からなる群から選択される、請求項59に記載の組成物。
65. 炎症に関連する痛覚過敏状態の予防若しくは治療用に製剤化し、該炎症が歯周炎症、歯列矯正炎症、炎症性結膜炎、痔疾及び性病性炎症からなる群から選択される、請求項59に記載の組成物。
66. 擦過傷に関連する痛覚過敏状態の予防若しくは治療用に製剤化し、該擦過傷が角膜擦過傷を含む、請求項59に記載の組成物。
67. 真菌刺激に関連する痛覚過敏状態の予防若しくは治療用に製剤化し、該真菌刺激が足白癬及び田虫からなる群から選択される、請求項59に記載の組成物。
68. 膣病変に関連する痛覚過敏状態の予防若しくは治療用に製剤化し、該膣病変が真菌症又は性交感染症に関連する、請求項59に記載の組成物。
69. 手術後回復に関連する痛覚過敏状態の予防若しくは治療用に製剤化する、請求項１〜36のいずれかに記載の組成物。
70. 手術が、放射方向角膜切除術、抜歯術、乳腺腫瘤摘出術、会陰切開術、腹腔鏡検査及び関節鏡検査からなる群から選択される、請求項69に記載の組成物。
71. 絆創膏、無菌包帯、生体用粘着テープ若しくは無菌ガーゼと組み合わせてなる、請求項１〜70のいずれかに記載の組成物。

Images