JP3676677B2 - 炎症性疾患、自己免疫疾患および呼吸疾患の治療において有用なｖｌａ−４依存性細胞結合の非ペプチジル阻害薬 - Google Patents

炎症性疾患、自己免疫疾患および呼吸疾患の治療において有用なｖｌａ−４依存性細胞結合の非ペプチジル阻害薬 Download PDF

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Description

【０００１】
本発明は、構造が非ペプチジルであり、しかも、フィブロネクチンおよびオステオポンチンのＨｅｐII／IIIＣＳドメイン（ＣＳ−１領域）である血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）のようなタンパク質への超遅延（very late）抗原−４（ＶＬＡ−４；α4β1；ＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９）の結合の強力な阻害薬として活性である化合物に関する。それらは、そのままで、ＶＬＡ−４によって引き続き媒介される細胞接着および結果としてのまたは関連した病理学的過程の阻止において有用である。本発明の化合物および医薬組成物は、多数の炎症性疾患、自己免疫疾患または呼吸疾患、特に、喘息の治療において用いることができる。
【０００２】
発明の背景
正常な宿主防御に必要な最も基本的な過程の一つは、脈管構造からの白血球の調節された往来である。このシステムは、哺乳動物における炎症性疾患、呼吸疾患および自己免疫疾患の主要な病理学的機序の一つである傷害部位での迅速な白血球浸出を可能にするので、白血球の正常な再循環を可能にするように設計されている。細胞接着は、この過程において重要な因子であり、特に、ＶＬＡ−４を含有する造血細胞の細胞／細胞および細胞／マトリックス結合に関して本発明に適切である。
【０００３】
ＶＬＡ−４は、αサブユニットおよびβサブユニットから成る非共有結合ヘテロ二量体複合体であるインテグリンと称される細胞表面巨大分子受容体のスーパーファミリーのメンバーである（Hemler, Ann.Rev.Immunol., 8,p.365,1990）。１８種類の異なったαサブユニットが識別され、α1〜α10、αL、αM、αX、αD、αLR1、αIIB、αVおよびαEと標識されているが、９種類の異なったβサブユニットも識別され、β1〜β9と標識されている。それぞれのインテグリン分子は、そのαおよびβサブユニットの種類に基づいてサブファミリーに分類することができる。
【０００４】
ＶＬＡ−４であるα4β1インテグリンは、多形核白血球を除く全ての白血球（例えば、単球、リンパ球、好塩基球、好酸球、マスト細胞およびマクロファージ）によって構成性発現されるインテグリンである。このインテグリンのそのリガンドの一つへの結合は、多数の既知の細胞接着および活性化の機能を有する（Hemler, Ann.Rev.Immunol., 8,p.365,1990；Walsh ら，Clin.and Exp.Allergy, 25,p.1128,1995；Huhtala ら，J.Cell Biol., 129,p.867,1995）。特に、それは、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）として知られるサイトカイン誘導性内皮細胞表面タンパク質の、およびＣＳ−１ドメインを含有する細胞外マトリックスタンパク質フィブロネクチン（ＦＮ）の選択的スプライシングされた形の受容体である（Ruegg ら，J.Cell Biol., 177,p.179,1991；Wayner ら，J.Cell Biol., 105,p.1873,1987；Kramer ら，J.Biol.Chem., 264,p.4684,1989；Gehlsen ら，Science, 24,p.1228,1988）。ＶＬＡ−４細胞接着相互作用の重要性は、ＶＬＡ−４依存性細胞接着の阻害薬が、多数の炎症、呼吸および自己免疫の病理学的状態を予防するまたは阻止することが示されているＶＬＡ−４のαサブユニットの特異的単クローン性抗体（ｍＡｂ）アンタゴニストの使用によって確かめられている（Chisholm ら，Eur.J.Immunol, 23,p.682,1993；Lobb ら，J.Clin.Invest., 94,p.1722,1994；Richards ら，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol., 15,p.172,1996；Soiluhanninen ら，J.Neuroimmunol., 72,p.95,1997；Sagara ら，Int.Arch.Allergy Immunol., 112,p.287,1997；Fryer ら，J.Clin.Invest., 99,p.2036,1997）。更に、この病理学的過程を、抗体以外の物質を用いて阻止することができるという確証が、合成ＣＳ−１ペプチド、またはＶＬＡ−４の小分子ペプチド阻害薬を用いた処置後の動物モデルにおいて認められている（Ferguson ら，Proc.Natl.Acad.Sci., 88,p.8072,1991；Wahl ら，J.Clin.Invest., 94,p.655,1994；Molossi ら，J.Clin.Invest., 95,p.2601,1995；Abraham ら，Am.J.Respir.Crit.Care Med., 156,p.696,1997；Jackson ら，J.Med.Chem., 40,p.3359,1997）。
【０００５】
技術の状態の説明
当該技術分野におけるｍＡｂおよびペプチドＶＬＡ−４のアンタゴニストの研究は、既に上に記載されている。α4β1の結合部位の決定において、リンパ様細胞は、フィブロネクチン上の二つの異なった部位に結合しうるということが認められた（Bernardi ら，J.Cell Biol., 105,p.489,1987）。この細胞結合活性の一つの成分は、従来、インテグリンα5β1（ＶＬＡ５）に結合するトリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）として識別されている。次いで、フィブロネクチン中の選択的スプライシングされた部位へ白血球上のＶＬＡ−４を結合するまたはその活性に拮抗するのに必要な最小アミノ酸配列が決定された（Humphries ら，J.Biol.Chem., 266,p.6886,1987；Garcia-Pardo ら，J.Immunol., 144,p.3361,1990；Komoriya ら，J.Biol.Chem., 266,p.15075,1991）。フィブロネクチン（ＦＮ）のＣＳ−１領域中のＶＬＡ−４結合ドメインは、オクタペプチド：Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ、更には、二つの重複するペンタペプチド：Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−ＶａｌおよびＬｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒを含むということが見出された。これらペプチドはいずれも、ＦＮ依存性細胞接着を阻害し、阻害に必要な最小アミノ酸配列はＬｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ（ＬＤＶ）であるという初期の結論を導いた。実際に、ＬＤＶ最小阻害配列は、ＶＬＡ−４の活性型を結合する場合に、完全長さＣＳ−１フラグメントと同様に有効であることが認められた（Wayner ら，J.Cell Biol., 116,p.489,1992）。
【０００６】
種々のインテグリンは、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）認識部位で細胞外マトリックスタンパク質に結合すると考えられる。ＲＧＤに基づく環状ペプチドが製造されており、それらは、α4β1に関するＦＮ上の一次認識がＬＤＶであるとしても、ＦＮへのα4β1およびα5β1両方の結合を阻害できるといわれている（Nowlin ら，J.Biol.Chem., 268,p.20352,1993；ＰＣＴ／ＵＳ９１／０４８６２）。その環状ペプチドは、
【０００７】
【化８】
Figure 0003676677
【０００８】
（式中、ＴＰｒｏは、４−チオプロリンを示す）
である。
ＶＬＡ−４の他のペプチジル阻害薬は、Arrhenius,T.S.; Elices,M.J.; Gaeta; F.C.A.; “CS-1 Peptidomimetics”，ＷＯ９５／１５９７３号に挙げられたものであり、そこに挙げられている典型的な化合物種類は、次、
Ｎ−フェニルアセチル−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＣｙ3
［式中、ＮＣｙ3は、特に、モルホリンアミド、チオモルホリンアミド、４−（チアジオキソ）ピペリジンアミド、およびＤ−２−（カルボキサミド）−ピロリジンアミド、ピペリジンアミド、および置換ピペリジンアミドより選択される］である。
【０００９】
Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌトリペプチドは、式
【００１０】
【化９】
Figure 0003676677
【００１１】
［式中、Ｒ1は４−（Ｎ’−（２−メチルフェニル）尿素）フェニルメチルであってよく；ＹはＣ＝Ｏであってよく；Ｒ2はＨであってよく；Ｒ3はイソブチルであってよく；そしてＲ14は１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであってよい］
を有するＶＬＡ−４依存性細胞接着の一群の阻害薬のコアとして用いられている。Adams,S.P.; Lin,K.-C.; Lee,W.-C.; Castro,A.C.; Zimmerman,C.N.; Hammond,C.E.; Liao,Y.-S.; Cuervo,J.H.; Singh,J.;“Cell Adhesion Inhibitors”, ＷＯ９６／２２９６６号を参照されたいが、それは、次、
【００１２】
【化１０】
Figure 0003676677
【００１３】
のような化合物を挙げている。
報告されてきたＶＬＡ−４依存性細胞接着の他のペプチジル阻害薬には、式
Ｚ−（Ｙ1）−（Ｙ2）−（Ｙ3）n−Ｘ
（式中、Ｚは４−（Ｎ’−（２−メチルフェニル）尿素）フェニルアセチルであってよく；（Ｙ1）−（Ｙ2）−（Ｙ3）nは、ペプチド鎖を形成する一連のアミノ酸であり；そしてＸはＯＨであってよい）
を有するものが含まれる。Lin,K.-C.; Adams,S.P.; Castro,A.C.; Zimmerman,C.N.; Cuervo,J.H.; Lee,W.-C.; Hammond,C.E.; Carter,M.B.; Almquist,R.G.; Ensinger,C.L.;“Cell Adhesion Inhibitors”, ＷＯ９７／０３０９４号を参照されたいが、それは、次、
【００１４】
【化１１】
Figure 0003676677
【００１５】
のような化合物を挙げている。
Zheng,Z.; Ensinger,C.L.; Adams,S.P.; ＷＯ９８／０４２４７号を更に参照されたいが、それは、式Ａ−Ｂ（式中、Ａは、有意のIIｂ／IIIａ活性を与えない特異性決定基を含み、Ｂは、インテグリンスカホールドを含む）を有する化合物を含む細胞接着阻害薬を挙げている。次の化合物は、挙げられている化合物を代表するものである。
【００１６】
【化１２】
Figure 0003676677
【００１７】
Singh,J.; Zheng,Z.; Sprague,P.; Van Vlijmen,H.W.T.; Castro,A.; Adams,S.P.;“Molecular Model for VLA-4 Inhibitors”, ＷＯ９８／０４９１３号も参照されたいが、それは、ＶＬＡ−４阻害活性を有し、耐性並びに三次元座標ｘ、ｙおよびｚの表によって規定される特徴を含む化合物の三次元薬物支持物質（Pharmacophore）モデルを挙げている。次の化合物は、挙げられている化合物を代表するものである。
【００１８】
【化１３】
Figure 0003676677
【００１９】
ＶＬＡ−４に媒介される細胞接着の阻害薬に関する当該技術分野における上記前進にもかかわらず、当業者は、これらペプチジル阻害薬が、不充分な吸収、不充分な溶解性を示しがちであり、しかも in vivo で代謝されて（肺に直接投与される場合、全身および局所両方で）、炎症性疾患、呼吸疾患または自己免疫疾患の経過にかなり影響を及ぼす機会を減少させるということを速やかに認識するであろう。したがって、当該技術分野において、このような病理学的状態を有効に治療するまたは予防することができる非ペプチジルまたは半ペプチジル治療薬が尚要求されている。
【００２０】
発明の要旨
本発明は、哺乳動物においてＶＬＡ−４依存性細胞接着を阻害する組成物に関する。本発明は、したがって、式（１．０．０）
【００２１】
【化１４】
Figure 0003676677
【００２２】
［式中、
−Ａは、本明細書中に定義のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；但し、そのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、０〜３個のＲ10で置換され；または二価の基、すなわち、−Ａ1−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ａ2−、−Ａ1−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ａ2−および−Ａ1−ＮＨ（ＮＣＮ）ＮＨ−Ａ2−から成る群より選択されるメンバーであり、ここにおいて、Ａ1およびＡ2は、それぞれ独立して、水素、本明細書中に定義のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群より選択され；但し、そのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、０〜３個のＲ10で置換され；
−Ｂは、次、
【００２３】
【化１５】
Figure 0003676677
【００２４】
から成る群より独立して選択されるメンバーであり、ここにおいて、
−−“*”の記号は、それぞれの部分式（１．１．０）〜（１．１．１４）によって示される残基の、式（１．０．０）中の残基“Ｙ”への結合点を示し；そして“→”の記号は、それぞれの部分式（１．１．０）〜（１．１．１４）によって示される残基の、式（１．０．０）中の残基“Ｅ”への結合点を示し；
−Ｅは、単結合；−Ｏ−；−ＣＨ＝ＣＨ−；または式（１．９．０）
【００２５】
【化１６】
Figure 0003676677
【００２６】
を有する残基であり、ここにおいて、
−−Ｒ1 aは、Ｒ1が一価置換基の意味を有する場合、水素であり；そしてＲ1が二価置換基の意味を有する場合、Ｒ1 aは単結合であり；
−−Ｘは、−Ｏ−；−Ｓ（＝Ｏ）q−；または−Ｎ（Ｒ14）−であり；
−Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−；−Ｓ（＝Ｏ）2−；または−ＣＨ（Ｒa）−であり；
−ｍは、０、１および２より独立して選択される整数であり；
−ｎは、１および２より独立して選択される整数であり；
−ｐは、１および２より独立して選択される整数であり、但し、Ｂが、部分式（１．１．２）、（１．１．３）、（１．１．５）、（１．１．６）、（１．１．７）、（１．１．８）、（１．１．９）、（１．１．１０）、（１．１．１１）、（１．１．１２）、（１．１．１３）または（１．１．１４）として選択される場合、ｐは１として選択されるべきであるという条件付きであり；
−−ｑは、０および２より独立して選択される整数であり；
−Ｒは、独立して、−テトラゾリル；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ5；−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ5；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＯ・；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ5；−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ14Ｒ5；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ6；および部分式（３．０．０）
【００２７】
【化１７】
Figure 0003676677
【００２８】
を有する残基から成る群より選択され、ここにおいて、
−−ｋは、０、１および２より独立して選択される整数であり；
−−Ｒ1は、独立して、水素；＝Ｏ；＝Ｓ；Ｆ；０〜３個のＲ10で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；０〜３個のＲ10で置換された（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；０〜３個のＲ10で置換された（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；０〜３個のＲ12で置換された（Ｃ3−Ｃ14）炭素環式環系；０〜３個のＲ12で置換されたアリール；およびアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであって、そのアリールおよびアルキルが０〜３個のＲ12で置換されているもの；０〜３個のＲ12で置換された本明細書中に定義のヘテロシクリル；および本明細書中に定義のヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであって、そのヘテロシクリルおよびアルキルが０〜３個のＲ12で置換されているもの；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9；およびＣ（＝Ｏ）Ｒ8から成る群より選択され；
−−Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素；０〜３個のＲ13で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；０〜３個のＲ13で置換された（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；０〜３個のＲ13で置換された（Ｃ3−Ｃ14）炭素環式環系；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニルアミノカルボニル−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−；および０〜３個のＲ13で置換された本明細書中に定義のヘテロシクリル環から成る群より選択され；
但し、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ、上に定義の通りであり；またはそれらは下に定義のように一緒になっていて；またはそれらの内の一方は、下に定義のようにＲ4と一緒になっていて、この場合、もう一方は、水素またはメチルの意味を有するという条件付きであり；
−−Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、０〜３個のＲ13で置換されたスピロ環状（Ｃ3−Ｃ14）炭素環式環を形成し；または
−−Ｒ2またはＲ3は、Ｒ4、およびそれらがそれぞれ結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって、０〜３個のＲ12で置換された本明細書中に定義のヘテロアリール基またはヘテロシクリル基を形成し；
−−Ｒ5は、水素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；またはアリールであり；
−−Ｒ6は、水素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（ＣＨ2）r−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；または（ＣＨ2）s−アリールであり；ここにおいて、
−−−ｒおよびｓは、それぞれ独立して、０、１および２より選択される整数であり；
−−−Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、水素；０〜３個のＲ10で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；０〜３個のＲ12で置換された（Ｃ3−Ｃ14）炭素環式環系；０〜３個のＲ12で置換されたアリール；およびアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであって、そのアリールおよびアルキルが０〜３個のＲ12で置換されているもの；０〜３個のＲ12で置換された本明細書中に定義のヘテロシクリル；および本明細書中に定義のヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであって、そのヘテロシクリルおよびアルキルが０〜３個のＲ12で置換されているものから成る群より選択され；
−−Ｒ10は、独立して、Ｆ；Ｃｌ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ14；−ＯＨ；ニトロ；シアノ；アミノ；ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ；フェノキシ；トリフルオロメトキシ；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルコキシ；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルカルボニル；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボニルアミノ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニルアミノ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル尿素；およびＦおよびＣｌより独立して選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから成る群より選択され；
−−−Ｒ12は、炭素上の置換基である場合、独立して、Ｆ；Ｃｌ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ14；−ＯＨ；ＦおよびＣｌより独立して選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボニル；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボニルオキシ；および５員または６員の本明細書中に定義のヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から成る群より選択され；または
−−−Ｒ12は、２個のＲ12基が、炭素環式環、アリール環、ヘテロアリール環または複素環の隣接した炭素に結合している場合、縮合した５員または６員環を形成する３個または４個の炭素鎖であってよく、その５員または６員環は、その脂肪族炭素原子上に、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシまたはヒドロキシで一または二置換されていてよく；または
−−−Ｒ12は、Ｒ12が飽和炭素原子に結合している場合、＝Ｏまたは＝Ｓであってよく；またはＲ12が硫黄原子に結合している場合、＝Ｏであってよく；
−−−Ｒ12は、窒素原子上の置換基である場合、独立して、ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボニル；およびアリールから成る群より選択され；
−−−Ｒ13は、独立して、アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；−ＯＲ14；ヘテロシクリルカルボニル；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ；−ＮＲ6Ｒ5；および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ5から成る群より選択され；そして
−−Ｒ14は、水素；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；またはアリールである］
を有する化合物、およびその薬学的に許容しうる塩および他のプロドラッグ誘導体に関する。
【００２９】
本発明は、１種類またはそれ以上の上記の本発明の化合物をそのまたはそれら化合物のための薬学的に許容しうる担体と一緒に含む医薬組成物であって、存在するそのまたはそれら化合物の量が、ＶＬＡ−４によって引き続き媒介される細胞接着および結果としてのまたは関連した病理学的過程を予防する、阻止する、抑制するまたは減少させるのに有効である上記医薬組成物にも関する。本発明は、更に、本発明の化合物を含有する他に、抗炎症性コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、気管支拡張薬、抗喘息薬および免疫抑制薬から本質的に成る群より選択される１種類またはそれ以上の治療薬を更に含む医薬組成物に関する。
【００３０】
本発明は、また更に、ＶＬＡ−４によって引き続き媒介される細胞接着および結果としてのまたは関連した病理学的過程を阻止することによって炎症性疾患、自己免疫疾患または呼吸疾患を治療するまたは予防する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に、治療的有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む上記方法に関する。本発明の医薬組成物は、喘息、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、乾癬、臓器移植後宿主拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、およびＶＬＡ−４によって媒介されるまたは関係する他の疾患が含まれるがこれらに制限されるわけではない多数の炎症性疾患、自己免疫疾患および呼吸疾患の治療において用いることができる。
【００３１】
発明の詳細な記述
本発明は、ＶＬＡ−４によって引き続き媒介される細胞接着および病理学的過程を阻止する化合物に関する。これら化合物は、したがって、多数の炎症性疾患、自己免疫疾患および呼吸疾患の治療において有用であり、
式（１．０．０）
【００３２】
【化１８】
Figure 0003676677
【００３３】
によって示すことができる。
式（１．０．０）の化合物に関して、Ａとして識別される末端基は、０〜３個のＲ10で置換されたアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの意味を有し；または二価の基、すなわち、−Ａ1−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ａ2−、−Ａ1−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ａ2−および−Ａ1−ＮＨ（ＮＣＮ）ＮＨ−Ａ2−から成る群より選択されるメンバーであり、ここにおいて、Ａ1およびＡ2は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群より選択され；但し、そのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、０〜３個のＲ10で置換される。
【００３４】
“Ａ”に関して、並びに本明細書中の他の文脈において用いられる“アリール”という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニルおよびフルオレニルから本質的に成る群より選択されるメンバーである炭素環式芳香族基を意味するものである。しかしながら、“Ａ”が“アリール”である場合、それはフェニルであるのが好適である。
【００３５】
“Ａ”に関して、並びに本明細書中の他の文脈において用いられる“ヘテロアリール”という用語は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピラニル、パラチアジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、４Ｈ−キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルおよびピラゾロ［１，５−ｃ］トリアジニルから本質的に成る群より選択されるメンバーである複素環式芳香族基を意味するものである。
【００３６】
しかしながら、“Ａ”が“ヘテロアリール”である場合、それは、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾイミダゾリルまたはキノリニルであるのが好適である。より好ましくは、“Ａ”はピリジルである。
【００３７】
“Ａ”に関して、並びに本明細書中の他の文脈において用いられる“複素環式”および“ヘテロシクリル”という用語は、両方とも、その環の炭素原子の少なくとも一つが、Ｎ、ＯまたはＳより選択されるヘテロ原子によって置き換えられている非芳香族３〜１０員炭素環式環を意味するものである。窒素の場合に４個程度の多数のＮヘテロ原子が存在しうることを除き、好ましくは、２個、より好ましくは、１個のヘテロ原子が存在する。ヘテロシクリル基は、１個または２個の縮合環を含んでよく、更に、アリール縮合環を含んでよい。好ましい意味において、“ヘテロシクリル”は、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびベンゾジオキソラン、特に、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルから本質的に成る群より選択されるメンバーを意味する。
【００３８】
しかしながら、“Ａ”が“ヘテロシクリル”である場合、それは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであるのが好適である。
“Ａ”が、上に定義のアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基より選択される残基として定義される場合、その残基は、０〜３個のＲ10で置換されていてよい。“０”の選択肢は、単に、置換基が存在しないこと、置換が任意であることを示している。置換が存在する場合、好ましくは、２個の置換基が存在し、より好ましくは、１個の置換基だけが存在する。
【００３９】
置換基Ｒ10を用いる場合、それは、独立して、Ｆ；Ｃｌ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ14；−ＯＨ；ニトロ；シアノ；アミノ；ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルコキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ；フェノキシ；トリフルオロメトキシ；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルカルボニル；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボニルアミノ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニルアミノ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル尿素；およびＦおよびＣｌより独立して選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから本質的に成る群より選択されるであろうが、但し、Ｒ14は、本明細書中に更に定義の通りである。しかしながら、好ましくは、ただ一つの置換基が存在し、それは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、メチル、メトキシ、シクロヘキシル、シクロプロピルオキシまたはＦ3Ｃ−である。
【００４０】
基“Ａ”上の置換基“Ｒ10”に関して、並びに本明細書中の他の文脈において用いられる“アルキル”という用語は、単独で用いられようと組合せで用いられようと、指示される多数の炭素原子、通常は、１〜６個であるが、しばしば１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐状鎖アルキル基を意味する。このような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソアミルおよびヘキシルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００４１】
基“Ａ”上の置換基“Ｒ10”に関して、並びに本明細書中の他の文脈において用いられる“アルコキシ”という用語は、単独で用いられようと組合せで用いられようと、アルキルエーテル基を意味するが、ここにおいて、“アルキル”という用語は上に定義の通りである。適当なアルキルエーテル基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよび tert−ブトキシが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００４２】
基“Ａ”上の置換基“Ｒ10”に関して、並びに本明細書中の他の文脈において用いられる“シクロアルキル”という用語は、単独で用いられようと組合せで用いられようと、３〜６個の炭素原子を含有する環状アルキル基を意味する。このようなシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００４３】
基“Ａ”上の置換基“Ｒ10”に関して、並びに本明細書中の他の文脈において用いられる“シクロアルキルオキシ”という用語は、単独で用いられようと組合せで用いられようと、シクロアルキルエーテル基を意味し、ここにおいて、“シクロアルキル”という用語は上に定義の通りである。このようなシクロアルキルオキシ基の例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００４４】
“Ａ”の好ましい意味は、ウレイド基の意味、より好ましくは、−Ａ1−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ａ2−、−Ａ1−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ａ2−および−Ａ1−ＮＨ（ＮＣＮ）ＮＨ−Ａ2−から成る群より選択されるメンバーである二価の基であり、ここにおいて、Ａ1およびＡ2は、それぞれ独立して、水素、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群より選択され、但し、そのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、０〜３個のＲ10で置換される。ウレイド基の片側または両側に結合しているアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、上記の定義にしたがって、０〜３個の置換基Ｒ10であるように選択される。アリール基は、ウレイド基の両側に共有結合しているのが好適であり、このアリール基はフェニルであるのが更に好適である。そのフェニル基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシまたはＦ3Ｃ−であるただ一つの置換基を有するのが最も好適である。“Ａ”の好ましい意味の例は、部分式（４．０．０）〜（４．０．１１）で示される。
【００４５】
【化１９】
Figure 0003676677
【００４６】
成分“Ａ”に直に隣接している式（１．０．０）の化合物の成分は、メチレンまたはエチレン橋要素であり、その場合、それぞれ、ｎ＝１または２である。ｎ＝１であり且つメチレン橋が存在するのが好適である。したがって、成分“Ａ”の意味およびメチレン橋を加えることに関する上述の選択の文脈中、成分“Ａ”を含む次の最も好ましい末端は、次の部分式（４．１．０）〜（４．１．２３）によって示すことができる。
【００４７】
４−ヒドロキシフェニル−
【００４８】
【化２０】
Figure 0003676677
【００４９】
３−メトキシ−４−（Ｎ’−フェニル尿素）−フェニルメチル−
【００５０】
【化２１】
Figure 0003676677
【００５１】
４−（Ｎ’−フェニル尿素）−フェニルメチル−
【００５２】
【化２２】
Figure 0003676677
【００５３】
４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）−尿素］−フェニルメチル−
【００５４】
【化２３】
Figure 0003676677
【００５５】
４−［Ｎ’−（２−メトキシフェニル）−尿素］−フェニルメチル−
【００５６】
【化２４】
Figure 0003676677
【００５７】
３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）−尿素］−フェニルメチル−
【００５８】
【化２５】
Figure 0003676677
【００５９】
４−［Ｎ’−（２−ピリジル）−尿素］−フェニルメチル−
【００６０】
【化２６】
Figure 0003676677
【００６１】
６−メトキシ−５−［Ｎ’−（２−メチルフェニル）−尿素］−２−ピリジルメチル−
【００６２】
【化２７】
Figure 0003676677
【００６３】
４−［Ｎ’−（３−メチル−２−ピリジル）−尿素］−フェニルメチル−
【００６４】
【化２８】
Figure 0003676677
【００６５】
３−メトキシ−４−［Ｎ’−（３−メチル−２−ピリジル）−尿素］−フェニルメチル−
【００６６】
【化２９】
Figure 0003676677
【００６７】
３−メトキシ−４−［Ｎ’−（２−ピリジル）−尿素］−フェニルメチル−
【００６８】
【化３０】
Figure 0003676677
【００６９】
４−［Ｎ’−（２−ピリジル）−尿素］−フェニルメチル−
【００７０】
【化３１】
Figure 0003676677
【００７１】
４−［Ｎ’−（２−フルオロフェニル）−尿素］−フェニルメチル−
【００７２】
【化３２】
Figure 0003676677
【００７３】
４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）−尿素］−フェニルメチル−
【００７４】
【化３３】
Figure 0003676677
【００７５】
４−［Ｎ’−（２−クロロフェニル）−尿素］−３−メトキシフェニルメチル−
【００７６】
【化３４】
Figure 0003676677
【００７７】
４−［Ｎ’−（４−イソプロピルフェニル）−尿素］−フェニルメチル−
【００７８】
【化３５】
Figure 0003676677
【００７９】
６−メトキシ−５−［Ｎ’−（ｏ−トルイル）−尿素］−２−ピリジルメチル−
【００８０】
【化３６】
Figure 0003676677
【００８１】
４−［Ｎ’−（３−シクロペンチル−２−ピリジル）−尿素］−フェニルメチル−
【００８２】
【化３７】
Figure 0003676677
【００８３】
４−［Ｎ’−（２−シクロペンチル）−尿素］−フェニルメチル−
【００８４】
【化３８】
Figure 0003676677
【００８５】
４−［Ｎ’−（３−シクロプロピルオキシ−２−ピリジル）−尿素］−フェニルメチル−
【００８６】
【化３９】
Figure 0003676677
【００８７】
４−［Ｎ’−（ｏ−トルイル）−尿素］−ピリド−５−イルメチル−
【００８８】
【化４０】
Figure 0003676677
【００８９】
４−［３−（４−メチルピリジン−３−イル）−ウレイド］−フェニルメチル−
【００９０】
【化４１】
Figure 0003676677
【００９１】
４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−ウレイド］−フェニルメチル−
【００９２】
【化４２】
Figure 0003676677
【００９３】
４−［３−（２，６−ジメチルフェニル）−ウレイド］−フェニルメチル−
【００９４】
【化４３】
Figure 0003676677
【００９５】
好ましいメチレン橋が、好ましくは、Ｎ，Ｎ’−ジフェニルウレイド基にも、その二価ウレイド基の含まれるフェニル基への結合点とパラ関係で結合している部分構造式は、更に注目されるであろう。
【００９６】
式（１．０．０）の成分“Ｙ”は、−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−；−Ｓ（＝Ｏ）2−；または−ＣＨ（Ｒa）−であってよく；ここにおいて、Ｒaは、水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキルの意味を有する。“Ｙ”が−ＣＨ（Ｒa）−残基である場合、Ｒaは水素またはメチルの意味を有するのが好適である。しかしながら、全体的にみて、“Ｙ”はカルボニル残基である、すなわち、“Ｙ”は−Ｃ（＝Ｏ）−残基であるのが最も好適である。
【００９７】
次の成分である式（１．０．０）の化合物の成分“Ｂ”は、その分子のより重要な部分の一つであり、本発明の化合物が有する予想外に充分な生物学的性質を提供する場合に不可欠な要素である。基“Ｂ”は、部分式（１．１．０）〜（１．１．１４）
【００９８】
【化４４】
Figure 0003676677
【００９９】
から成る群より選択されるメンバーを含み、ここにおいて、
“*”の記号は、それぞれの部分式（１．１．０）〜（１．１．１４）によって示される残基の、式（１．０．０）中の残基“Ｙ”への結合点を示し；そして“→”の記号は、それぞれの部分式（１．１．０）〜（１．１．１４）によって示される残基の、式（１．０．０）中の残基“Ｅ”への結合点を示す。
【０１００】
上の部分式（１．１．０）〜（１．１．１４）まではいずれも、上記のようにフラグメントとして示され、ここにおいて、特定のフラグメントの両末端の結合点は、“*”および“→”の記号によって示される。
【０１０１】
式（１．０．０）の化合物の成分Ｂを定義している上の部分式において、残基“Ｘ”は、酸素；硫黄（ｑ＝０）および２個の酸素原子が結合している硫黄（ｑ＝２）、すなわち、スルホニル；または窒素（Ｒ14＝水素）または置換されている窒素（Ｒ14＝（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；またはアリール）であってよい。しかしながら、“Ｘ”は、単純に酸素、硫黄または窒素であるのが好適である。
【０１０２】
式（１．０．０）の化合物の成分Ｂを定義している上の部分式において、Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素；０〜３個のＲ13で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；０〜３個のＲ13で置換された（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；０〜３個のＲ13で置換された（Ｃ3−Ｃ14）炭素環式環系；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニルアミノカルボニル−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−；および０〜３個のＲ13で置換されたヘテロシクリル環から成る群より選択され；但し、Ｒ2およびＲ3は、両方とも同時に水素であることはないという条件付きである。この条件は、Ｒ2およびＲ3が、Ｒ2およびＲ3の任意の定義にしたがって一緒になっている場合にも満足するものであり、この場合、それらは、０〜３個のＲ13で置換されたスピロ環状（Ｃ3−Ｃ14）炭素環式環を形成する。例えば、Ｒ2およびＲ3が一緒になって、スピロ環状シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基を形成する場合、得られる本発明の化合物は、部分式（１．２．０）〜（１．２．２）を有するような残基を含むであろう。
【０１０３】
【化４５】
Figure 0003676677
【０１０４】
本発明の化合物のもう一つ好ましい亜群は、Ｒ2かまたはＲ3が、Ｒ4、およびそれらがそれぞれ結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって、本明細書中に定義のヘテロアリール基またはヘテロシクリル基を形成する場合に形成されるものである。そのヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、次いで、０〜３個のＲ12で置換されてよい。上述の条件によれば、Ｒ2かまたはＲ3がＲ4と一緒になっている場合、他方は水素またはメチルでなければならない。その亜群は、次のような部分式（１．３．０）
【０１０５】
【化４６】
Figure 0003676677
【０１０６】
によって示すことができ、ここにおいて、
“*”の記号は、部分式（１．１．０）〜（１．１．１４）によって定義される部分式（１．３．０）によって示される残基の、式（１．０．０）中の残基“Ｙ”への結合点を示し；そして“→”の記号は、部分式（１．３．０）によって示される残基の、式（１．０．０）中の残基“Ｂ”の残りの部分への結合点を示す。置換基“Ｒ2/3”は、置換基Ｒ2かまたは置換基Ｒ3の存在を示す。それらは、一方またはもう一方が既に、Ｒ4と一緒になるように選択されて、次のように示される部分式（１．３．０）
【０１０７】
【化４７】
Figure 0003676677
【０１０８】
を有するヘテロアリール基またはヘテロシクリル基を形成しているので、両方とも存在しなくてもよい。Ｒ2またはＲ3が存在しようとしまいと、それが水素またはメチルの意味を有するということは理解されるであろう。
【０１０９】
したがって、部分式（１．３．０）によって示される基“Ｂ”の亜群には、部分式（１．３．１）〜（１．３．２０）
【０１１０】
【化４８】
Figure 0003676677
【０１１１】
によって示される実施態様が含まれるが、これらに制限されるわけではなく、ここにおいて、
“*”の記号は、それぞれの部分式（１．３．１）〜（１．３．２０）によって示される残基の、式（１．０．０）中の残基“Ｙ”への結合点を示し；そして“→”の記号は、それぞれの部分式（１．３．１）〜（１．３．２０）によって示される残基の、式（１．０．０）中の残基“Ｅ”への結合点を示す。
【０１１２】
成分Ｂの置換基Ｒ2およびＲ3上に存在してよい任意の置換基Ｒ13に関して、“０”が選択される場合、Ｒ13は不存在である。Ｒ13は、不存在であるかまたは、アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；−ＯＲ14；ヘテロシクリルカルボニル；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ；−ＮＲ14Ｒ5；および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ14より選択されるただ一つの置換基として存在するのが好適である。任意の置換基Ｒ13に関するが、本明細書の残りの部分にも関して、単独または組合せでの“アルキニル”という用語は、２〜６個、好ましくは、２〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐状鎖アルキニル基を意味する。このような基の例には、エチニル（アセチレニル）、プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ヘキシニル、デシニル等が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０１１３】
“アルキルチオ”という用語は、本明細書中において単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられて、式アルキル−Ｓ−を有するチオエーテルを意味し、ここにおいて、そのアルキル成分は、１〜４個の炭素原子、好ましくは、１〜２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐状鎖アルキル基である。したがって、このようなアルキルチオ置換基の例には、メチルチオおよびイソブチルチオが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０１１４】
成分Ｂ上の置換基Ｒ2およびＲ3の定義に関して、単独または組合せでの“アルコキシカルボニルアミノアルキル”という用語は、式アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル−を有する基を意味し、ここにおいて、“アルキル”という用語は両方とも上に定義の通りである。単独または組合せで用いられる“アルキルチオアルキル”という用語は、式アルキル−Ｓ−を有する、アルキル残基によって成分Ｂに結合したチオエーテル基を意味し、ここにおいて、“アルキル”という用語は両方とも上に定義の通りである。単独または組合せでの“アルキルスルホニルアルキル”という用語は、式アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−アルキル−を有する基を意味し、ここにおいて、“アルキル”という用語は両方とも上に定義の通りである。単独または組合せでの“アルキルカルボニルアミノ”という用語は、式アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル−を有する基を意味し、ここにおいて、“アルキル”という用語は両方とも上に定義の通りである。単独または組合せでの“アルキルスルホニルアミノアルキル”という用語は、式アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−アルキル−を有する基を意味し、ここにおいて、“アルキル”という用語は両方とも上に定義の通りである。単独または組合せでの“（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニルアミノカルボニル−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−”という用語は、式アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを有する基を意味し、ここにおいて、“アルキル”という用語は両方とも上に定義の通りである。
【０１１５】
式（１．０．０）の化合物の成分“Ｂ”に関して、この中で並びに本明細書中の他の文脈中で用いられ、単独または組合せで用いられる“アルケニル”という用語は、２〜６個の炭素原子、好ましくは、２〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐状鎖アルケニル基を意味するものである。このような基の例には、Ｅ−およびＺ−プロペニル、イソプロペニル、Ｅ−およびＺ−ブテニル、Ｅ−およびＺ−イソブテニル、およびＥ−およびＺ−ペンテニルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０１１６】
“Ｂ”に関して、並びに本明細書中の他の文脈中で用いられ、単独または組合せで用いられる“（Ｃ3−Ｃ14）炭素環式環系”という用語は、合計３〜１４個の炭素原子を含有する１個、２個または３個の縮合環から成るシクロアルキル基およびシクロアルケニル基を意味するものである。次いで、“シクロアルキル”という用語は、３〜８個、好ましくは、３〜６個の炭素原子を含有する環状アルキル基を意味する。このようなシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれるが、これらに制限されるわけではない。他方、“シクロアルケニル”という用語は、４〜８個、好ましくは、５個または６個の炭素原子および１個またはそれ以上の二重結合を含有する環状炭素環を意味する。このようなシクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロペンタジエニルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０１１７】
２個または３個の縮合環が存在する場合、それら環の一つは、シクロアルキル環形であってよいが、他の１個または２個の環は、シクロアルケニル環系であってよい。
【０１１８】
Ｒ2およびＲ3の一方が水素である場合、もう一方は、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチルおよび tert−ブチル；Ｅ−およびＺ−イソブテニル、およびＥ−およびＺ−ペンテニル；シクロペンチルおよびシクロヘキシル；シクロヘキセニルおよびシクロペンタジエニル；フェニル、インデニルおよびインダニル；２−（メチルチオ）エチル；３−（ヒドロキシプロピルチオ）メチル；２−（メチルスルホニル）エチル；４−（アセチルアミノ）ブチル；４−（メチルスルホニルアミノ）ブチル；および４−エトキシカルボニルアミノ）ブチルから本質的に成る群より選択されるのが好適である。
【０１１９】
式（１．０．０）の化合物中の成分Ｂに結合しているのは、部分式（１．４．０）
【０１２０】
【化４９】
Figure 0003676677
【０１２１】
によって示すことができる残りの構造要素である。部分式（Ｉｂ）によって示される残基は、式（１．０．０）の全化合物中の成分Ｂに直接結合しているということ、およびｐは、式（１．４．０）の残基の一つかまたは二つが成分Ｂに結合しうるように、１および２より独立して選択される整数であるということが最初に注目されるであろう。通常は、式（１．０．０）の化合物の好ましい実施態様において、“ｐ”は１の整数として選択されるであろう。更に、Ｂの定義である若干の部分式（１．１．２）等は、“ｐ”を２の整数として選択させない。したがって、“ｐ”の定義は、Ｂが、部分式（１．１．２）、（１．１．３）、（１．１．５）、（１．１．６）、（１．１．７）、（１．１．８）、（１．１．９）、（１．１．１０）、（１．１．１１）、（１．１．１２）、（１．１．１３）または（１．１．１４）として選択される場合、“ｐ”は１として選択されるべきである”という条件を伴う。それにもかかわらず、“ｐ”が２の整数として選択されるであろう式（１．０．０）の化合物の実施態様が存在する。このような化合物の例は、式（１．６．０）
【０１２２】
【化５０】
Figure 0003676677
【０１２３】
によって示される。
Ｅは、単結合；酸素；１，１−シクロプロピル；Ｃ（ＣＨ3）2；ＣＦ2；または式（１．９．０）
【０１２４】
【化５１】
Figure 0003676677
【０１２５】
を有する架橋残基である。
Ｅが単結合として定義される場合、式（１．０．０）の具体的な群の化合物は、還元された大きさのカルボン酸末端またはカルボン酸フラグメント末端を特徴とするものが提供される。したがって、“ｍ”が０の整数として選択される場合、成分Ｂに結合したその末端は、残基［−Ｒ］pを含み、ここにおいて、“ｐ”は、好ましくは、１の整数として選択されると考えられる。
【０１２６】
しかしながら、本発明の好ましい実施態様の大部分において、Ｅは、上の部分式（１．９．０）の架橋残基として定義される。この架橋残基は、置換基Ｒ1およびＲ1 aを結合している置換メチレン基を含み、ここにおいて、Ｒ1 aは、Ｒ1が一価置換基の意味を有する場合、水素であり；そしてＲ1が二価置換基の意味を有する場合、Ｒ1 aは単結合である。最も好ましい実施態様において、Ｒ1が二価置換基である場合、それは＝Ｏの意味を有する。Ｅが部分式（１．９．０）の意味を有し、Ｒ1 aが単結合であり、そしてＲ1が二価置換基＝Ｏの意味を有する本発明の典型的な化合物は、式（１．４．２）
【０１２７】
【化５２】
Figure 0003676677
【０１２８】
によって示される化合物である。
上の部分式（１．４．０）によって示される本発明の化合物の一部分において、残基Ｅは、任意のメチレン橋またはエチレン橋：（−ＣＨ2−）m（式中、ｍは、０、１および２より独立して選択される整数である）を伴う。エチレン橋が存在するのは好適であるが、メチレン橋が存在することはなお一層好適である。したがって、実際上、本発明の好ましい化合物は、式（１．０．０）の成分“Ｂ”および“Ｒ”間にエチレン橋またはプロピレン橋を有し、したがって、置換基Ｒ1は、このエチレン橋またはプロピレン橋のα位に結合している。その置換基Ｒ1が不存在であること、すなわち、Ｒ1が水素であることは可能であり、これは、式（１．０．０）の化合物の多くにおいて好ましい構造である。それにもかかわらず、置換基Ｒ1が存在するのが好適である式（１．０．０）の化合物が他にも多数存在する。
【０１２９】
したがって、Ｒ1は、水素の他に、次の、＝Ｏ；＝Ｓ；Ｆ；ＣＦ3；０〜３個のＲ10で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；０〜３個のＲ10で置換された（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；０〜３個のＲ10で置換された（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；０〜３個のＲ12で置換された（Ｃ3−Ｃ14）炭素環式環系；０〜３個のＲ12で置換されたアリール、およびアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであって、そのアリールおよびアルキルが０〜３個のＲ12で置換されているもの；０〜３個のＲ12で置換されたヘテロシクリル；およびヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであって、そのヘテロシクリルおよびアルキルが０〜３個のＲ12で置換されているもの；およびＣ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、およびＣ（＝Ｏ）Ｒ8より選択される。
【０１３０】
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基および（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基は、既に、上に詳細に定義されている。これら基の意味の範囲内において、Ｒ1は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、２−プロペニル、または１−、２−または３−ブテニルであるのが好適である。
【０１３１】
Ｒ1は、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルであってもよい。“Ｒ1”に関して並びに本明細書中の他の文脈で用いられる、単独または組合せで用いられる“アルキニル”という用語は、２〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐状鎖アルキニル基を意味する。このような基の例には、エチニル（アセチレニル）、１−プロピニル、プロパルギル（２−プロピニル）、ブチニルおよびヘキシニルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。Ｒ1がアルキニルである場合、それはエチニルまたはプロパルギルであるのが好適である。
【０１３２】
Ｒ1は、０〜３個のＲ12で置換された（Ｃ3−Ｃ14）炭素環式環系であってもよい。“（Ｃ3−Ｃ14）炭素環式環系”の意味は、既に上に詳細に記載されているが、Ｒ1がこの基より選択される場合、それはシクロプロピルまたはシクロペンチルであるのが好適である。
【０１３３】
Ｒ1は、更に、０〜３個のＲ12で置換されたアリール；またはアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであって、そのアリールおよびアルキルが０〜３個のＲ12で置換されているものであってよい。“アリール”および“（Ｃ1−Ｃ4）アルキル”の意味は、既に上に詳細に記載されているが、Ｒ1がこの基より選択される場合、それはフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチルであるのが好適である。これら定義の範囲内の好ましい実施態様は、１個または２個の基Ｒ12を含むものである。
【０１３４】
置換基Ｒ12の選択は、その置換基Ｒ12の場所に依る。この場合、置換基Ｒ12は、アリール基またはアリールアルキル基上に位置しているので、炭素原子に結合しているであろう。Ｒ12が炭素原子上の置換基である場合、それは、Ｆ；Ｃｌ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ14；−ＯＨ；ＦおよびＣｌより独立して選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボニル；および（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボニルオキシから本質的に成る群の一つであるいくつかの群の中のメンバーとして独立して選択される。この群からの特に好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌおよび−ＯＨである。
【０１３５】
炭素に結合している場合のＲ12をメンバーが規定しうるもう一つの群は、酸素、窒素および硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロアリール環または複素環；および縮合した９員または１０員環であってその脂肪族炭素原子上に、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシまたはヒドロキシで一または二置換されていてよい上記９員または１０員縮合環を形成するアリール環のところの隣接した炭素原子に結合した３個または４個の炭素鎖から本質的に成る。この群のＲ12を含む好ましいヘテロアリール置換基は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、パラチアジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルである。より好ましくは、Ｒ12は、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはインドリルである。この群のＲ12を含む好ましいヘテロシクリル置換基は、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびベンゾジオキソラン、特に、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルである。Ｒ12がヘテロシクリルである場合、それは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであるのがより好適である。
【０１３６】
Ｒ12が飽和炭素原子に結合している場合、それは＝Ｏまたは＝Ｓであってよく；またはＲ12が硫黄原子に結合している場合、それは＝Ｏであってよい。特に好ましいのは、ヘテロシクリル置換基から形成されるケトン、例えば、ピロリジノン、ピラゾリジノン、イミダゾリジノン、テトラゾリジノン、ピペリジノンおよびピペラジノンである。Ｒ12が硫黄原子に結合し且つ（＝Ｏ）1または（＝Ｏ）2として定義される場合、２個の（＝Ｏ）が存在してスルホニル基を与えるのが好適である。
【０１３７】
Ｒ12が窒素原子上の置換基である場合、それは、独立して、ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボニル；およびアリールから本質的に成る群より選択される。
【０１３８】
部分式（１．９．０）中の上述の置換基Ｒ1は、次いで、式（１．０．０）の化合物の基本的な成分Ｅの意味の一つを示し、０〜３個のＲ12で置換されたヘテロシクリル；およびヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであって、そのヘテロシクリルおよびアルキルが０〜３個のＲ12で置換されているものとして更に定義することができる。これらヘテロシクリル基およびヘテロシクリルアルキル基上の任意の置換基Ｒ12は、上に詳しく記載の通りである。ヘテロシクリルの具体的且つ好ましい意味は、例えば、Ｒ1が１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであるジオキソランを含むベンゾ縮合環系の意味である。この具体的なヘテロシクリル基は、部分式（３．１．０）、（３．１．１）、（３．１．２）および（３．１．３）
【０１３９】
【化５３】
Figure 0003676677
【０１４０】
によってそれぞれ示されるように、３，４−ジメトキシフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基またはベンゾ−１，４−ジオキサニル基と構造的に類似していると考えられる。
【０１４１】
式（１．０．０）の化合物の基本的な成分Ｒ1は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9またはＣ（＝Ｏ）Ｒ8であってもよく、ここにおいて、Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素；０〜３個のＲ10で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；０〜３個のＲ12で置換された（Ｃ3−Ｃ14）炭素環式環系；０〜３個のＲ12で置換されたアリール；およびアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであって、そのアリールおよびアルキルが０〜３個のＲ12で置換されているもの；０〜３個のＲ12で置換されたヘテロシクリル；およびヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであって、そのヘテロシクリルおよびアルキルが０〜３個のＲ12で置換されているものより選択される。置換基Ｒ10およびＲ12は、上に詳しく記載の通りである。
【０１４２】
最後に、式（１．０．０）の成分“Ｒ”は、独立して、−テトラゾリル；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ5；−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ5；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＯ・；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ5；−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ14Ｒ5；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ6；および部分式（３．０．０）
【０１４３】
【化５４】
Figure 0003676677
【０１４４】
を有する残基から成る群より選択される。ＲはＣ（＝Ｏ）−ＯＨであるのが好適である。しかしながら、このような簡単なカルボン酸に加えて、他の好ましいＲの実施態様には、部分式：−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ5の範囲内に含まれるα−、β−およびγ−ケト酸が含まれる。ｋが０である場合、ピルビン酸のようなα−ケト酸が含まれる。ｋが１である場合、アセト酢酸のようなβ−ケト酸が含まれる。ｋが２である場合、レブリン酸のようなγ−ケト酸が含まれる。
【０１４５】
成分Ｒには、部分式：−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲ14Ｒ5によって定義されるスルファミン酸Ｈ2ＮＳＯ3Ｈから誘導される残基、更には、部分式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ5および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ6によって定義されるスルホンアミドカルボニル残基も含まれる。
【０１４６】
本発明の範囲内に含まれるのは、式（１．０．０）の化合物の薬学的に許容しうる誘導体である。本明細書中で用いられる“薬学的に許容しうる誘導体”という表現は、式（１．０．０）の化合物の任意の薬学的に許容しうる塩を示す。本発明の範囲内に更に含まれるのは、患者への投与時に、直接的または間接的に式（１．０．０）の化合物を与えることができる任意の他の化合物である。このような化合物はプロドラッグとして認識され、このようなプロドラッグの形の式（１．０．０）の化合物を製造するための多数の確立された手順が利用可能である。
【０１４７】
上記および本明細書中で用いられる“患者”という用語は、ヒトを含めた哺乳動物を意味する。そして“細胞”という用語が用いられる場合、それは、特に断らない限り、ヒト細胞を含めた哺乳動物細胞を意味する。
【０１４８】
本発明の範囲内に更に含まれるのは、ＶＬＡ−４によって引き続き媒介される細胞接着および結果としてのまたは関連した病理学的過程を阻止することができるような生物学的活性を有する式（１．０．０）の化合物の代謝産物または残基である。いったん合成されると、本発明による式（１．０．０）の化合物の阻害活性およびＶＬＡ−４特異性は、下記に更に詳細に記載される in vitro および in vivo 検定を用いて測定することができる。
【０１４９】
式（１．０．０）の化合物の所望の生物学的活性は、化合物の既存の生物学的性質を増強し、既存の生物学的活性に関する化合物の選択性を改善し、または既存の生物学的活性に更に望ましい生物学的活性を加えるように機能するであろう適当な機能性をそれに加えることによって改善することもできる。このような修飾は、当該技術分野において知られており、ある与えられた生体系、例えば、血液、リンパ系および中枢神経系中への生物学的浸透性を増加させる；経口利用可能性を増加させる；注射による投与を可能にする溶解性を増加させる；代謝を変化させる；そして式（１．０．０）の化合物の排泄率を変化させる修飾が含まれる。
【０１５０】
上の定義および本明細書中の他の定義を考えると、本明細書中で用いられる他の化学的および生物学的用語は、当業者に容易に理解されうる。定義された用語は、単独でまたはそれらの任意の組合せで用いることができる。本明細書中で規定されている基の好ましいおよびより好ましい鎖長は、このような組合せの全てに当てはまる。
【０１５１】
式（１．０．０）の化合物のいくつか好ましい半総称的およびより好ましい半総称的定義についての上の説明に更にしたがって、本発明を更に詳しく説明するために、好ましいおよびより好ましい種を次に列挙する。
【０１５２】
部分式（１．１．０）の残基を含む化合物：
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛２−フルオロフェニル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
２−［２−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛２−シクロペンチルフェニル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル］−酢酸；
４−［２−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛３−メチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル］−酪酸；
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛３−シクロペンチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［３−メチル−４−（３−｛ピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
２−［２−（３−メチル−１−｛２−［３−フルオロ−４−（３−｛ピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル］−酢酸；
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−｛３−メトキシピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１，１−ジオキソ−４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［３−メチル−４−（３−｛３−メチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−５−イル］−プロピオン酸；
４−［２−（３−メチル−１−｛２−［３−フルオロ−４−（３−｛３−メチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−５−イル］−酪酸；
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［３−メチル−４−（３−｛３−シクロペンチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−５−イル］−プロピオン酸；
２−［２−（３−メチル−１−｛２−［３−フルオロ−４−（３−｛３−シクロペンチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−５−イル］−酢酸；
３−｛２−［１−（２−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−チアゾール−５−イル｝−プロピオン酸；
３−｛２−［１−（２−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−チアゾール−５−イル｝−プロピオン酸；
３−｛２−［１−（２−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−チアゾール−５−イル｝−プロピオン酸；
３−｛２−［１−（２−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−チアゾール−５−イル｝−プロピオン酸；
３−｛２−［１−（２−｛４−［３−（２，６−ジメチルフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−チアゾール−５−イル｝−プロピオン酸；
３−｛２−［１−（２−｛４−［３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−チアゾール−５−イル｝−プロピオン酸；
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−フェニルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
Ｎ−ヒドロキシ−３−［２−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−チアゾール−５−イル］−プロピオンアミド；
３−［２−（１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブト−３−エニル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
Ｎ−｛１−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−３−オキソプロピル）−チアゾール−２−イル］−３−メチルブチル｝−２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセトアミド；
２−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−｛１−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−３−オキソプロピル）−チアゾール−２−イル］−３−メチルブチル｝−アセトアミド；
３−［２−（｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−メチル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸；および
３−｛２−［（２−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−メチル］−チアゾール−５−イル｝−プロピオン酸。
【０１５３】
部分式（１．１．１）の残基を含む化合物：
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル］−プロピオン酸；
４−［２−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛３−メチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル］−酪酸；
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［３−メチル−４−（３−｛ピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−｛３−メトキシピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１，１−ジオキソ−４，５−ジヒドロチアゾール−４−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［３−メチル−４−（３−｛３−メチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−４−イル］−プロピオン酸；および
２−［２−（３−メチル−１−｛２−［３−フルオロ−４−（３−｛３−シクロペンチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−４−イル］−酢酸。
【０１５４】
部分式（１．１．２）の残基を含む化合物：
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛２−メトキシフェニル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛ピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
４−［２−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛３−メトキシピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−オキサゾール−５−イル］−酪酸；
２−［２−（３−メチル−１−｛２−［３−メチル−４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−オキサゾール−５−イル］−酢酸；
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［３−フルオロ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−｛ピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［３−メチル−４−（３−｛３−メトキシピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１，１−ジオキソチアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
４−［２−（３−メチル−１−｛２−［３−フルオロ−４−（３−｛３−メトキシピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−チアゾール−５−イル］−酪酸；
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−｛３−メチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イミダゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［３−シクロペンチル−４−（３−｛３−メチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イミダゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−｛３−シクロペンチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イミダゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［３−トリフルオロメチル−４−（３−｛３−シクロペンチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イミダゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−｛２−［１−（２−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−チアゾール−５−イル｝−プロピオン酸；
３−｛２−［１−（２−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−チアゾール−５−イル｝−プロピオン酸；
３−｛２−［１−（２−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−チアゾール−５−イル｝−プロピオン酸；
３−［２−（１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−メチルブチル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−｛２−［１−（２−｛４−［３−（２−ジメチルフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−チアゾール−５−イル｝−プロピオン酸；
３−｛２−［１−（２−｛４−［３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−チアゾール−５−イル｝−プロピオン酸；
３−｛２−［１−（２−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−チアゾール−５−イル｝−プロピオン酸；
３−｛２−［１−（２−｛４−［３−（フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−チアゾール−５−イル｝−プロピオン酸；
３−［２−（１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−ブテニル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−｛２−［１−（２−｛４−［３−（２−メチルフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−チアゾール−５−イル｝−プロプ−２−エン酸；
３−｛２−［１−（２−｛４−［３−（２−メチルフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−チアゾール−５−イル｝−１−ヒドロキシイミノプロピオン酸；
３−｛２−［１−（２−｛４−［３−（２−メチルフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−ｎ−ブチル］−チアゾール−５−イル｝−プロピオン酸；および
３−｛２−［１−（２−｛４−［３−（２−メチルフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−チアゾール−５−イル｝−１−メチルスルホニルプロピオンアミド。
【０１５５】
部分式（１．１．３）の残基を含む化合物：
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−オキサゾール−４−イル］−プロピオン酸；
４−［２−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛３−メチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−オキサゾール−４−イル］−酪酸；
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−オキサゾール−４−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［３−メチル−４−（３−｛ピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−｛３−メトキシピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１，１−ジオキソチアゾール−４−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［３−メチル−４−（３−｛３−メチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イミダゾール−４−イル］−プロピオン酸；および
２−［２−（３−メチル−１−｛２−［３−フルオロ−４−（３−｛３−シクロペンチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イミダゾール−４−イル］−酢酸。
【０１５６】
部分式（１．１．４）の残基を含む化合物：
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛２−フルオロフェニル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
２−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛２−シクロペンチルフェニル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−酢酸；
４−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛３−メチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−酪酸；
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛３−シクロペンチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；および
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸。
【０１５７】
部分式（１．１．５）の残基を含む化合物：
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛２−メトキシフェニル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛ピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル］−プロピオン酸；
４−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛３−メトキシピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル］−酪酸；
２−［３−（３−メチル−１−｛２−［３−メチル−４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル］−酢酸；
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［３−フルオロ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル］−酸；
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−｛ピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル］−プロピオン酸；
４−［３−（３−メチル−１−｛２−［３−フルオロ−４−（３−｛３−メトキシピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル］−酪酸；
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−｛３−メチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［３−シクロペンチル−４−（３−｛３−メチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−｛３−シクロペンチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル］−プロピオン酸；および
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［３−トリフルオロメチル−４−（３−｛３−シクロペンチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル］−プロピオン酸。
【０１５８】
部分式（１．１．６）の残基を含む化合物：
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛２−フルオロフェニル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
２−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛２−シクロペンチルフェニル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−酢酸；
４−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛３−メチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−酪酸；
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛３−シクロペンチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−｛３−［３−メチル−１−（２−｛４−［３−（４−メチルピリジン−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−ブチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸；
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−アクリル酸；
３−｛３−［１−（２−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸；
３−｛３−［１−（２−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−３−オキソプロピオン酸エチルエステル；
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−オキソプロピオン酸エチルエステル；および
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロプ−２−エン酸。
【０１５９】
部分式（１．１．７）の残基を含む化合物：
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛２−メトキシフェニル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛ピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸；
４−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛３−メトキシピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−ピラゾール−１−イル］−酪酸；
２−［３−（３−メチル−１−｛２−［３−メチル−４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸；
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［３−フルオロ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−ピラゾール−１−イル］−酸；
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−｛ピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸；
４−［３−（３−メチル−１−｛２−［３−フルオロ−４−（３−｛３−メトキシピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−ピラゾール−１−イル］−酪酸；
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−｛３−メチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［３−シクロペンチル−４−（３−｛３−メチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−｛３−シクロペンチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［３−トリフルオロメチル−４−（３−｛３−シクロペンチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸。
【０１６０】
部分式（１．１．８）の残基を含む化合物：
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛２−メトキシフェニル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛ピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸；
４−［４−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛３−メトキシピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−オキサゾール−２−イル］−酪酸；
２−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−メチル−４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−オキサゾール−２−イル］−酢酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−フルオロ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−｛ピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−チアゾール−２−イル］−プロピオン酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−メチル−４−（３−｛３−メトキシピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１，１−ジオキソチアゾール−２−イル］−プロピオン酸；
４−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−フルオロ−４−（３−｛３−メトキシピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−チアゾール−２−イル］−酪酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−｛３−メチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イミダゾール−２−イル］−プロピオン酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−シクロペンチル−４−（３−｛３−メチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イミダゾール−２−イル］−プロピオン酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−｛３−シクロペンチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イミダゾール−２−イル］−プロピオン酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−トリフルオロメチル−４−（３−｛３−シクロペンチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イミダゾール−２−イル］−プロピオン酸。
【０１６１】
部分式（１．１．９）の残基を含む化合物：
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イミダゾール−１−イル］−プロピオン酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛２−メトキシフェニル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イミダゾール−１−イル］−プロピオン酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛ピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イミダゾール−１−イル］−プロピオン酸；
４−［４−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛３−メトキシピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イミダゾール−１−イル］−酪酸；
２−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−メチル−４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イミダゾール−１−イル］−酢酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−フルオロ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イミダゾール−１−イル］−酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−｛ピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イミダゾール−１−イル］−プロピオン酸；
４−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−フルオロ−４−（３−｛３−メトキシピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イミダゾール−１−イル］−酪酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−｛３−メチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イミダゾール−１−イル］−プロピオン酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−シクロペンチル−４−（３−｛３−メチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イミダゾール−１−イル］−プロピオン酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−｛３−シクロペンチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イミダゾール−１−イル］−プロピオン酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−トリフルオロメチル−４−（３−｛３−シクロペンチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イミダゾール−１−イル］−プロピオン酸。
【０１６２】
部分式（１．１．１０）の残基を含む化合物：
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛２−フルオロフェニル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
２−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛２−シクロペンチルフェニル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−酢酸；
４−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛３−メチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−酪酸；
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛３−シクロペンチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−プロピオン酸。
【０１６３】
部分式（１．１．１１）の残基を含む化合物：
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛２−メトキシフェニル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛ピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸；
４−［４−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛３−メトキシピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−酪酸；
２−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−メチル−４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−酢酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−フルオロ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−｛ピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸；
４−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−フルオロ−４−（３−｛３−メトキシピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−酪酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−｛３−メチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−シクロペンチル−４−（３−｛３−メチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−｛３−シクロペンチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−トリフルオロメチル−４−（３−｛３−シクロペンチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−プロピオン酸。
【０１６４】
部分式（１．１．１２）の残基を含む化合物：
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル］−プロピオン酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛２−メトキシフェニル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル］−プロピオン酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛ピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル］−プロピオン酸；
４−［４−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−｛３−メトキシピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル］−酪酸；
２−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−メチル−４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル］−酢酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−フルオロ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル］−酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−｛ピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル］−プロピオン酸；
４−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−フルオロ−４−（３−｛３−メトキシピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル］−酪酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−｛３−メチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル］−プロピオン酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−シクロペンチル−４−（３−｛３−メチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル］−プロピオン酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−メトキシ−４−（３−｛３−シクロペンチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル］−プロピオン酸；
３−［４−（３−メチル−１−｛２−［３−トリフルオロメチル−４−（３−｛３−シクロペンチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル］−プロピオン酸。
【０１６５】
部分式（１．１．１３）の残基を含む化合物：
３−（３−イソブチル−２−オキソ−４−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸；
３−（３−イソブチル−２−オキソ−４−｛［４−（３−｛２−メトキシフェニル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸；
３−（３−イソブチル−２−オキソ−４−｛［４−（３−｛ピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸；
４−（３−イソブチル−２−オキソ−４−｛［４−（３−｛３−メトキシピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酪酸；
２−（３−イソブチル−２−オキソ−４−｛［３−メチル−４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸；
３−（３−イソブチル−２−オキソ−４−｛［３−フルオロ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸；
３−（３−イソブチル−２−オキソ−４−｛［３−メトキシ−４−（３−｛ピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸；
４−（３−イソブチル−２−オキソ−４−｛［３−フルオロ−４−（３−｛３−メトキシピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酪酸；
３−（３−イソブチル−２−オキソ−４−｛［３−メトキシ−４−（３−｛３−メチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸；
３−（３−イソブチル−２−オキソ−４−｛［３−シクロペンチル−４−（３−｛３−メチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸；
３−（３−イソブチル−２−オキソ−４−｛［３−メトキシ−４−（３−｛３−シクロペンチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸；
３−（３−イソブチル−２−オキソ−４−｛［３−トリフルオロメチル−４−（３−｛３−シクロペンチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸。
【０１６６】
部分式（１．１．１４）の残基を含む化合物：
３−（３−イソブチル−６−オキソ−４−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸；
３−（３−イソブチル−６−オキソ−４−｛［４−（３−｛２−メトキシフェニル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸；
３−（３−イソブチル−６−オキソ−４−｛［４−（３−｛ピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸；
４−（３−イソブチル−６−オキソ−４−｛［４−（３−｛３−メトキシピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酪酸；
２−（３−イソブチル−６−オキソ−４−｛［３−メチル−４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸；
３−（３−イソブチル−６−オキソ−４−｛［３−フルオロ−４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸；
３−（３−イソブチル−６−オキソ−４−｛［３−メトキシ−４−（３−｛ピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸；
４−（３−イソブチル−６−オキソ−４−｛［３−フルオロ−４−（３−｛３−メトキシピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酪酸；
３−（３−イソブチル−６−オキソ−４−｛［３−メトキシ−４−（３−｛３−メチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸；
３−（３−イソブチル−６−オキソ−４−｛［３−シクロペンチル−４−（３−｛３−メチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸；
３−（３−イソブチル−６−オキソ−４−｛［３−メトキシ−４−（３−｛３−シクロペンチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸；
３−（３−イソブチル−６−オキソ−４−｛［３−トリフルオロメチル−４−（３−｛３−シクロペンチルピリド−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸。
【０１６７】
部分式（１．３．０）の残基を含む化合物：
３−［２−（１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（５−メチル−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（５，５−ジメチル−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（３−メチル−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（３，３−ジメチル−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（４−メチル−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（４−ヒドロキシ−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アゼパン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（４−オキソ−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（４−アミノ−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（４−メチルアミノ−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（４−（エチルメチルアミノ）−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（２−メチル−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（３−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−オキサゾリジン−４−イル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−（３’−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［２，４’］ビチアゾリル−５−イル）−プロピオン酸；
３−［２−（１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（２−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アゼチジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アゼチジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アゼパン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（５−メチル−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（５，５−ジメチル−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（３−メチル−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（３，３−ジメチル−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（４−メチル−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（４−ヒドロキシ−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（４−オキソ−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（４−アミノ−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（４−メチルアミノ−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（４−（エチルメチルアミノ）−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（２−メチル−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（３−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−オキサゾリジン−４−イル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（３−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−チアゾリジン−４−イル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペリジン−２−イル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［２−（２−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（５−メチル−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（５，５−ジメチル−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アゼパン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（３−メチル−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（３，３−ジメチル−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（４−メチル−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（４−ヒドロキシ−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−イソオキサゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（４−オキソ−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（４−アミノ−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（４−メチルアミノ−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（４−（エチルメチルアミノ）−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（２−メチル−１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（３−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−オキサゾリジン−４−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（３−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−チアゾリジン−４−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；
３−［３−（２−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸；および
３−［３−（１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アゼチジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸。
【０１６８】
本発明の上記化合物は、酸、エステルの形で、または記載の化合物が属する他の化学クラスの化合物の形で用いることができる。当該技術分野において周知の手順によって種々の有機および無機の酸および塩基から誘導される薬学的に許容しうる塩の形でそれら化合物を用いることも、本発明の範囲内である。このような周知の薬学的に許容しうる塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシレイト、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、チオリンゴ酸塩、トシラートおよびウンデカン酸塩が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０１６９】
本発明の化合物の塩基塩には、アンモニウム塩；ナトリウムおよびカリウムのようなアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン）のような有機塩基との塩、およびアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩が含まれるが、これらに制限されるわけではない。塩基窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルハライド、例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよび tert−ブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル硫酸塩、例えば、ジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸塩；（Ｃ10−Ｃ18）アルキルハライド、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物；およびアリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルハライド、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルのような物質と一緒に第四級化されてよい。このような塩は、本発明の水溶性および油溶性両方の化合物の製造を可能にする。
【０１７０】
好ましい上記医薬塩の中には、酢酸塩、ベシレイト、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシラートおよびトロメタミンが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０１７１】
多重塩形は、本発明の範囲内に含まれ、その場合、本発明の化合物は、このような薬学的に許容しうる塩を形成することができる２種類以上の基を含有する。典型的な多重塩形の例には、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０１７２】
本発明の医薬組成物は、いずれか１種類またはそれ以上の本発明の上記阻害化合物、または上記のような薬学的に許容しうる塩を、当該関連技術分野において周知である担体の性状および予想される性能に従う薬学的に許容しうる担体と一緒に含む。
【０１７３】
本明細書中で用いられる“担体”という用語には、許容しうる希釈剤、賦形剤、アジュバントおよびビヒクルが含まれる。本発明の医薬組成物中で用いることができる薬学的に許容しうる担体には、イオン交換組成物；アルミナ；ステアリン酸アルミニウム；レシチン；血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン；リン酸塩；グリシン；ソルビン酸；ソルビン酸カリウム；飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物；水；塩類または電解質、例えば、硫酸プロラミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウムおよび亜鉛塩；コロイドシリカ；三ケイ酸マグネシウム；ポリビニルピロリドン；セルロース基剤物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム；ポリエチレングリコール；ポリアクリル酸エステル；ロウ；ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー；および羊毛脂が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０１７４】
より詳しくは、本発明の医薬組成物中で用いられる希釈剤、賦形剤、アジュバントおよびビヒクルは、次のものから本質的に成る群より選択されるメンバーを含む。所望のまたは所定のｐＨを得るように加えられる酸性化剤およびアルカリ化剤は、酸性化剤、例えば、酢酸、氷酢酸、リンゴ酸およびプロピオン酸、およびアルカリ化剤、例えば、エデトール、炭酸カリウム、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含む；医薬組成物を有意の圧力下でエアゾルとして供給する場合に必要なエアゾル噴射剤、例えば、許容しうるハロゲン化炭化水素；窒素；またはブタン、プロパン、イソブタンまたはそれらの混合物のような揮発性炭化水素；医薬組成物を局所に適用する場合に加えられる抗細菌薬、抗真菌薬および抗原虫薬を含めた抗微生物薬、例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウムおよびソルビン酸のような抗微生物薬、および安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベンおよび安息香酸ナトリウムのような抗真菌薬；潜在的に有害な微生物の成長から医薬組成物を保護するためにそれらに加えられる抗微生物保存薬、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、プロピオン酸塩、フェノキシエタノール、メチルパラベンナトリウム、プロピルパラベンナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよびベンジルアルコール；医薬組成物自体またはその使用環境中に存在する酸化剤による損傷または分解からその組成物の成分の全てを保護するために加えられる酸化防止剤、例えば、アノキソマー、アスコルビルパルミタート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、オクチルおよびドデシル、メタ重亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄およびトコフェロール；いったん決定された組成物の所望のｐＨを維持するのに用いられる緩衝化剤、例えば、酢酸カルシウム、メタリン酸カリウム、第一リン酸カリウムおよび酒石酸；および医薬組成物のイオン強度を維持するのを助け、分解化合物および金属に結合し且つそれらを有効に除去するのに用いられるキレート化剤、例えば、エデト酸二カリウム、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸。
【０１７５】
皮膚化学的に活性な物質、例えば、ペプチド誘導体、酵母、パンテノール、ヘキシルレソルシノール、フェノール、テトラサイクリン塩酸塩、ラミンおよびカイネチンのような創傷治癒薬；炎症を治療するためのグルココルチコステロイド、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、フルオシノロンおよびメチルプレドニゾロン；アクネ、乾癬、皮膚老化および皮膚癌を治療するためのレチノイド、例えば、レチノール、トレチノイン、イソトレチノイン、エトレチナート、アシトレチン（acitretin）およびアロチノイド（arotinoid）、炎症を治療するための免疫抑制薬、例えば、ダプソンおよびスルファサラジン；緩和な抗細菌薬、例えば、レソルシノール、サリチル酸、過酸化ベンゾイル、エリスロマイシン−過酸化ベンゾイル、エリスロマイシン、クリンダマイシンおよびムピロシン（mupirocin）；抗真菌薬、例えば、グリセオフルビン、ミコナゾール、エコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾールおよびケトコナゾールのようなアゾール、およびナフチフィンおよびテルフィナフィンのようなアリルアミン；抗ウイルス薬、例えば、アシクロビル、ファムシクロビルおよびバラシクロビル；抗ヒスタミン薬、例えば、ジフェンヒドラミン、テルフェナジン、アステミゾール、ロラタジン、セチリジン、アクリバスチンおよびテメラスチン；局所麻酔薬、例えば、ベンゾカイン、リドカイン、ジブカインおよび塩酸プラモキシン；局所鎮痛薬、例えば、サリチル酸メチル、樟脳、メントールおよびレソルシノール；感染を予防するための局所防腐薬、例えば、塩化ベンザルコニウムおよびポビドンヨード；トコフェロール、酢酸トコフェロール、レチン酸およびレチノールのようなビタミンおよびその誘導体は、局所適用される本発明の医薬組成物に加えられる。
【０１７６】
本発明の医薬組成物中で用いられる希釈剤、賦形剤、アジュバントおよびビヒクルの更に別の例は、次のものから本質的に成る群より選択されるメンバーを含む。分散剤および懸濁剤、例えば、ポリジーナン（poligeenan）、ポビドンおよび二酸化ケイ素；皮膚軟化薬、例えば、炭化水素油およびロウ、トリグリセリドエステル、アセチル化モノグリセリド、Ｃ10−Ｃ20脂肪酸のメチルおよび他のアルキルエステル、Ｃ10−Ｃ20脂肪酸、Ｃ10−Ｃ20脂肪アルコール、ラノリンおよび誘導体、ポリエチレングリコール（２００〜６００）のような多価アルコールエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ワックスエステル、リン脂質、およびステロール；水中油エマルジョンを製造するのに用いられる乳化剤；賦形剤、例えば、ラウロカプラムおよびポリエチレングリコールモノメチルエーテル；湿潤剤、例えば、ソルビトール、グリセリンおよびヒアルロン酸；軟膏基剤、例えば、ペトロラタム、ポリエチレングリコール、ラノリンおよびポロキサマー；浸透促進剤、例えば、ジメチルイソソルビド、ジエチルグリコールモノエチルエーテル、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；保存薬、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ヒダントイン誘導体、塩化セチルピリジニウム、プロピルパラベン、安息香酸カリウムのような第四アンモニウム化合物、およびチメロサール；シクロデキストリンを含む金属イオン封鎖剤；溶媒、例えば、アセトン、アルコール、抱水アミレン、ブチルアルコール、トウモロコシ油、綿実油、酢酸エチル、グリセリン、へキシレングリコール、イソプロピルアルコール、イソステアリルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、鉱油、ラッカセイ油、リン酸、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、ゴマ油および精製水；安定化剤、例えば、カルシウムサッカラートおよびチモール；界面活性剤、例えば、塩化ラピリウム；ラウレス（raureth）４、すなわち、α−ドデシル−ω−ヒドロキシポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）またはポリエチレングリコールモノドデシルエーテル。
【０１７７】
本発明により、医薬組成物は、滅菌注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油脂性懸濁剤の形であってよい。この懸濁剤は、当該技術分野において知られている技法にしたがって、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液のように、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または懸濁剤であってもよい。用いることができる許容しうるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒として好都合に用いられる。この目的には、合成モノ−またはジグリセリドを含めた刺激のない固定油はいずれも用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油、特に、それらのポリオキシエチル化型のような天然の薬学的に許容しうる油と同様に、注射剤の製造において有用である。これら油性液剤または懸濁剤は、Ｒｈ、ＨＣｌＸまたは類似のアルコールのような長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含有しうる。
【０１７８】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤が含まれるがこれらに制限されるわけではないいずれかの経口的に許容しうる剤形で経口投与することができる。経口用途の錠剤の場合、一般的に用いられる担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。典型的には、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も加える。カプセル剤形での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。経口用途に水性懸濁剤が必要とされる場合、活性成分を乳化剤および懸濁剤と混合する。所望ならば、若干の甘味剤、着香剤または着色剤も加えてよい。或いは、本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形で投与することができる。これらは、室温では固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出するであろう適当な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって製造することができる。このような物質には、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１７９】
本発明の医薬組成物は、特に、治療の標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患を含めた、局所使用によって容易に接近しうる部位または器官を含む場合、局所投与することもできる。適当な局所用製剤は、これら部位または器官それぞれのために容易に製造される。
【０１８０】
下部腸管への局所使用は、上記のような直腸坐剤製剤または適当な浣腸製剤で行うことができる。局所的に活性な経皮パッチも用いることができる。
局所使用には、医薬組成物を、１種類またはそれ以上の担体中に懸濁したまたは溶解した活性成分を含有する適当な軟膏剤で製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与用担体には、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウおよび水が含まれるが、これらに制限されるわけではない。或いは、医薬組成物は、１種類またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体中に懸濁したまたは溶解した活性成分を含有する適当なローション剤またはクリーム剤で製剤化することができる。適当な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアラート、ポリソルベート、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０１８１】
眼使用には、医薬組成物を、塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤を用いるかまたは用いることなく、等張のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の超微粉懸濁剤として、または好ましくは、等張のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の液剤として製剤することができる。或いは、眼使用には、医薬組成物を、ペトロラタムのような軟膏剤で製剤化してよい。
【０１８２】
本発明の医薬組成物は、ネブライザー、乾燥粉末吸入器または計測用量吸入器の使用による鼻用エアゾルまたは吸入によって投与することができる。このような組成物は、医薬製剤技術分野において周知の技法にしたがって製造され、生理食塩水中の液剤として、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、生物学的利用率を増加させる吸収促進剤、ヒドロフルオロカーボン、および／または他の慣用的な可溶化剤または分散剤を用いて製造することができる。
【０１８３】
単一剤形を生じるように担体物質と混合することができる活性成分の量は、治療される宿主、および具体的な投与様式によって異なるであろう。しかしながら、任意の特定の患者への具体的な投薬量および治療計画は、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬物組合せ、および治療する医師の判断および治療される具体的な疾患の重症度を含めた様々な因子に依るであろうということは理解されるはずである。活性成分の量は、もしあれば、その成分が共投与される治療薬または予防薬にも依るであろう。
【０１８４】
ＶＬＡ−４によって引き続き媒介される細胞接着および結果としてのまたは関連した病理学的過程を予防する、阻止する、抑制するまたは減少させるのに有効な本発明の化合物の投与量および投与率は、阻害剤の性質、患者の体格、治療の目的、治療される病状の性質、用いられる具体的な医薬組成物、および治療する医師の知見および推断のような様々な因子に依るであろう。
【０１８５】
例えば、その剤形が経口用、例えば、錠剤またはカプセル剤である場合、式（１．０．０）の化合物の適当な用量レベルは、約１．０μｇ〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは、約５．０μｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは、約１０．０μｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇ体重／日、そして最も好ましくは、約２０．０μｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日の活性成分であろう。
【０１８６】
その剤形が、例えば、粉末吸入器またはネブライザーによって気管支および肺に局所投与される場合、式（１．０．０）の化合物の適当な用量レベルは、約０．１μｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは、約０．５μｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは、約１．０μｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日、そして最も好ましくは、約２．０μｇ〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重／日の活性成分であろう。
【０１８７】
上記のように用いられうる１日局所用量の範囲を示すために、１０ｋｇ〜１００ｋｇの典型的な体重を用いると、式（１．０．０）の化合物の適当な用量レベルは、約１．０〜１０．０μｇ〜１０．０〜１００．０ｍｇ／日、好ましくは、約５．０〜５０．０μｇ〜５．０〜５０．０ｍｇ／日、より好ましくは、約１０．０〜１００．０μｇ〜１．０〜１０．０ｍｇ／日、そして最も好ましくは、約２０．０〜２００．０μｇ〜約０．５〜５．０ｍｇ／日の式（１．０．０）の化合物を含む活性成分であろう。これら投与量範囲は、ある与えられた患者の１日当たりの活性成分の全投与量を示す。用量が投与される１日の回数は、異化作用およびクリアランスの速度に影響する活性成分の半減期、更には、治療的有効性に必要とされる患者において得られるその活性成分の最小且つ最適な血漿レベルまたは他の体液レベルのような薬理学的および薬動学的因子に依るであろう。
【０１８８】
多数の他の因子も、１日当たりの投与回数、および投与されるであろう用量当たりの活性成分の量を決定する場合に考慮されるべきである。このような他の因子の内で少なからぬ重要性があるのは、治療される患者の個々の応答である。したがって、例えば、活性成分が、喘息を治療するまたは予防するのに用いられ、エアゾル吸入によって肺に局所投与される場合、調剤装置の作動（acuations）、すなわち、吸入器の“吹き出し”から成る１〜４用量を毎日投与するであろうが、それぞれの用量は約５０．０μｇ〜約１０．０ｍｇの活性成分を含有する。
【０１８９】
本発明の範囲内に含まれるのは、活性成分としての本発明の化合物の他に、抗炎症性コルチコステロイド；気管支拡張薬；抗喘息薬；非ステロイド系抗炎症薬；免疫抑制薬；免疫促進薬；代謝拮抗薬；抗乾癬薬および抗糖尿病薬から本質的に成る群より選択される追加の治療薬活性成分を含有する組成物を含む実施態様である。これら種類のそれぞれの範囲内の具体的な化合物は、それらの開示がそのまま本明細書中に参照により取り込まれる、Comprehensive Medicinal Chemistry, Pergamon Press, オックスフォード，英国，970-986頁（1990）；および Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第９版，Hardman,J.G. および Limbird,L.E. 監修，McGraw-Hill, 1996 中において適当な標題の下に挙げられるものより選択されうる。式（１．０．０）の化合物と組み合わせて用いるために含まれる特に好ましい活性成分は、テオフィリン、スルファサラジンおよびアミノサリチル酸塩のような抗炎症性化合物；シクロスポリン、ＦＫ−５０６およびラパマイシンのような免疫抑制薬；シクロホスファミドおよびメトトレキセートのような代謝拮抗薬；およびインターフェロンのような免疫調節薬である。
【０１９０】
本発明のまた更に別の実施態様は、ＶＬＡ−４によって引き続き媒介される細胞接着および結果としてのまたは関連した病理学的過程を阻止することによって炎症性疾患、自己免疫疾患または呼吸疾患を治療するまたは予防する方法に関する。既に述べられているように、ＶＬＡ−４に関係した細胞接着は、種々の炎症性疾患、免疫疾患および自己免疫疾患において中心の役割を果たしている。したがって、本発明の化合物による細胞接着の阻害は、炎症性疾患、免疫疾患および自己免疫疾患を治療するまたは予防する方法において利用することができる。好ましくは、本発明の方法によって治療される疾患は、喘息、関節炎、乾癬、移植拒絶反応、多発性硬化症、糖尿病および炎症性腸疾患より選択される。
【０１９１】
本発明の上記治療方法は、単独療法の形で式（１．０．０）の化合物を用いることができるが、それら方法は、１種類またはそれ以上の式（１．０．０）の化合物を既知の抗炎症薬、免疫調節薬、免疫促進薬または免疫抑制薬と組み合わせて共投与する多重療法の形で用いることもできる。本明細書中で用いられる“共投与する”または“共投与”という用語は、治療的活性成分の単一剤形での、または同じまたは異なった投与経路になる多重剤形であって、実質的に同時にまたは異なった時点で投与される上記多重剤形での組合せの投与が含まれるがこれに制限されるわけではない、１種類またはそれ以上の追加の治療薬との組合せの１種類またはそれ以上の式（１．０．０）の化合物の治療的利用を意味するものである。
【０１９２】
上に挙げられた本発明の好ましい種のいずれかまたは本発明の範囲内にある任意の他の化合物の合成後、それら化合物のＶＬＡ−４特異性に関する生物学的活性を、当該技術に適切な技術文献にこれまで記載されている多数の in vitro および in vivo 検定の１種類またはそれ以上を用いて測定することができる。例えば、現在極めて充分に確立された検定の方法およびモデルのいくつかは、フィブロネクチンまたはＣＳ−１をコーティングしたプレートへのＶＬＡ−４発現性細胞の結合を阻止するのに必要な試験候補阻害薬の濃度を測定することによるＶＬＡ−４活性の測定に関する。この検定では、微量滴定ウェルに、フィブロネクチン（ＣＳ−１配列含有）か、ＣＳ−１ペプチドかまたは可溶性ＶＣＡＭ−１をコーティングする。ウェルをいったんコーティングしたら、次に、種々の濃度の試験化合物を、適当に標識されたＶＬＡ−４発現性細胞と一緒に加える。或いは、試験化合物を最初に加え、コーティングされたウェルと一緒にインキュベート後、細胞を加えてよい。それら細胞は、ウェル中で少なくとも３０分間インキュベートする。インキュベーション後、それらウェルを空にし、洗浄する。結合の阻害は、試験化合物のいろいろな濃度それぞれについて、更には、試験化合物不含の対照について、プレートに結合した蛍光または放射能を定量することによって測定される。しかしながら、上記検定は、式（１．０．０）の化合物のＶＬＡ−４活性の測定において更に下に述べられる他の検定よりもあまり好ましくない。
【０１９３】
この検定で利用することができるＶＬＡ−４発現性細胞には、Ramos 細胞、Jurkat 細胞、Ａ３７５黒色腫細胞、並びにヒト末梢血リンパ球（ＰＢＬ）が含まれる。この検定で用いられる細胞は、蛍光または放射性標識することができる。
【０１９４】
試験化合物のＶＬＡ−４阻害特異性を評価するために、インテグリンの他の主要群、すなわち、β2およびβ3、更には、ＶＬＡ−５、ＶＬＡ−６およびα4β7のような他のβ1インテグリンについての検定を行うことができる。これら検定は、上記の接着阻害検定および直接結合検定と同様であり、適当なインテグリン発現性細胞および該当するリガンドを代用することができる。例えば、多形核細胞（ＰＭＮ）は、それらの表面上でβ2インテグリンを発現し且つＩＣＡＭに結合するが；β3インテグリンは血小板凝集に関与しているので、阻害を標準血小板凝集検定で測定することができる。ＶＬＡ−５は、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列に特異的に結合するが、ＶＬＡ−６はラミニンに結合する。更に、α4β7は、ＶＬＡ−４の最近発見された同族体であり、フィブロネクチンおよびＶＣＡＭ、更には、ＭＡｄＣＡＭ−１をも結合する。α4β7に関する特異性は、ＣＳ−１、ＶＣＡＭまたはＭＡｄＣＡＭ−１、およびＲＰＭＩ−８８６６細胞のようなα4β7を発現するがＶＬＡ−４を発現しない細胞系を利用する結合検定で測定される。
【０１９５】
ＶＬＡ−４特異的阻害剤がいったん識別されたら、それらを in vivo 検定で更に特性決定することができる。一つのこのような検定は、Henderson ら，“Blockade of CD49d (α4 integrin) on intrapulmonary but not circulating leukocytes inhibits airway inflammation and hyperresponsiveness in a mouse model of asthma”, J.Clin.Invest., 100(12),pp.3083-92(1997) に記載のように、アレルゲンに誘発される気道過剰反応性および細胞流入の阻害を調べる。この検定では、マウスを、オボアルブミンのような刺激原へのｉｐ暴露によって感作する。回復時間後、それらマウスに、アレルゲンへのエアゾル暴露によって試験投与する。エアゾル暴露の前に、それらマウスには、いろいろな用量のＶＬＡ−４阻害剤を気管内注射によって与える。細胞接着に関連した炎症の in vivo 阻害は、気管支肺胞洗浄液中の細胞およびサイトカインの数を測定することによって評価される。この方法で、炎症を阻止するのに最も適している本発明の阻害剤を決定することができる。
【０１９６】
用いることができるもう一つの in vivo 検定は霊長類喘息検定である。この検定は、本質的には、Turner,C.R. ら，“Characterization of a primate model of asthma using anti-allergy/anti-asthma agents”，Inflammation Research, 45(5),pp.239-45(1996) に記載のように行われ、その開示はそのまま本明細書中に参照して取り込まれる。この検定は、抗アレルギー／抗喘息薬の投与後のアレルギー霊長類における回虫属（Ascaris）抗原に誘発される後期気道反応および気道過剰反応性の阻害を測定する。
【０１９７】
本発明の化合物は、経口、非経口、吸入（計測用量吸入器、乾燥粉末吸入器またはネブライザー）、局所、直腸、鼻腔、眼内、口腔、膣内または植込レザバーによって投与することができる医薬組成物に製剤化することができる。本明細書中で用いられる“非経口”という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、クモ膜下腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。
【０１９８】
式（１．０．０）の化合物は、事実上、非ペプチジルまたは半ペプチジルである有機化合物の合成を実施するための周知の手順にしたがって製造することができる。多数の異なった手順が利用可能であり、それらは、技術文献に充分に開示されており、当業者に公知であろう。いくつかのこのような合成スキームについての次の説明は、単に代表するものであり、いずれにせよ、制限するものではない。その説明において、スペースを確保するために多数の略語が用いられる。これら略語も当業者に周知であるが、それらを明確にするためにおよび好都合に以下に示す。
【０１９９】
ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＤＡＳＴ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
式（１．０．０）の化合物の好ましい成分Ａの群は、上に記載されており、部分式（IVｂ）〜（IVｕ）によって示される。これらの最も基本的な成分は、式（IVｃ）を有するもの、すなわち、４−（Ｎ’−フェニル尿素）−フェニルメチルである。次の模式合成図は、式（１．４．０）〜（１．４．２０）の化合物に関して一般化した製造法を示す。
【０２００】
合成スキームＩ−工程Ａ
【０２０１】
【化５５】
Figure 0003676677
【０２０２】
出発物質Ａｒ−ＮＣＯは、“Ａｒ”が、０〜３個のＲ10で置換されたアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル残基に関して式（１．０．０）の成分Ａと同じ定義を有するイソシアネートである。部分式（１．４．１）〜（１．４．２０）によって示される成分Ａを製造するためのイソシアネート出発物質は、次のように、例えば、Aldrich Chemical Company, ミルウォーキー，ＷＩ５３２３３から商業的に入手可能である。
【０２０３】
Figure 0003676677
上のフェニルイソシアネートのピリジル類似体は、成分Ａがピリジル基を含有する式（１．０．０）の該当する化合物を製造するのに用いることができる。
【０２０４】
上記イソシアネートの一つを、４位にアミノ基を有するアリール−、ヘテロアリール−またはヘテロシクリル酢酸と反応させる。イソシアネートへのアミンの付加は、容易に置換尿素を与える周知の反応である。その反応は、塩化メチレンのような溶媒中においてトリエチルアミンを用いて僅かに高温で行うことができる。部分式（１．４．１）〜（１．４．２０）として示される成分Ａの大部分を製造するのに用いられる反応体は、上述の Aldrich Chemical Company から商業的に入手可能な４−アミノフェニル酢酸である。
【０２０５】
上記反応スキームでのように製造される二置換尿素（２．１．２）は、式（１．０．０）の化合物の成分Ａを結果として生じる反応体を形成し、次に、部分式（１．１．０）〜（１．１．１４）の一つである成分Ｂを結果として生じる反応体と反応する。例えば、成分Ｂ反応体は、下記に式（IIIｏ−ａ）で示される部分式（１．７．０）
【０２０６】
【化５６】
Figure 0003676677
【０２０７】
を有するものであってよい。式（IIIｏ−ａ）で示される種類の成分Ｂ反応体は、当該技術の技術文献で周知の手順にしたがって製造することができる。例えば、Bhatt,U.; Mohamed,N.; Just,G.; Tetrahedron Lett., 1997,38(21),3679-3682；および Sugihara,H. ら，J.Med.Chem., 1998,41,489-502 を参照されたい。
【０２０８】
成分Ａ形成反応体と成分Ｂ形成反応体との反応は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）；ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）；Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール；ＰＯＣｌ3；ＴｉＣｌ4；ＳＯ2ＣｌＦ；Ｔｉ（ＯＢｕ）4；Ｐ2Ｉ4；Ｂｕ3Ｎ；ジエチルリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル；テトラフルオロホウ酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル（スクシンイミド）ウロニウム；および好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）のようなカップリング剤の使用によって、室温またはそれより僅かに高い温度において充分な収量で進行させることができるカルボン酸によるアミンのアシル化を行う反応として当業者に理解されるであろう。この反応は、式（１．０．０）の化合物の一般化した製造方法を与える次の模式合成図で詳しく説明することができる。
【０２０９】
合成スキームＩ−工程Ｂ
【０２１０】
【化５７】
Figure 0003676677
【０２１１】
成分Ｂのためのピペラジニル反応体（２．１．３）は、酸の（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエステルの形で用いられ、それは、反応混合物中に存在する他の反応体（２．１．３）のピペラジニル残基の一部分を形成する第二アミン基とカルボン酸基の反応を妨げる保護基として役立つ。それらカップリング剤は、反応体（２．１．２）および（２．１．３）の縮合を促して、中間体（２．１．４）を与えるが、それは、ＲがＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルとして定義される式（１．０．０）の化合物である。式（１．０．０）の最終生成物を酸の形で製造するためには、次の反応スキームで示されるように、追加の工程が必要である。
【０２１２】
合成スキームＩ−工程Ｃ
【０２１３】
【化５８】
Figure 0003676677
【０２１４】
水性水酸化物けん化は、指示されるアルコール溶媒、好ましくは、tert−ブタノール中で行われる。引き続きの中和は、好ましくは、１Ｎ ＨＣｌを水性無機酸として用いて行われ、その反応は室温で好都合に行われる。
【０２１５】
上記合成は、式（１．０．０）の化合物に広く応用できる。その合成をなお一層明らかにするために、本発明の具体的な化合物に関して合成スキーム１−α、工程Ａ〜Ｃを下に記載する。
【０２１６】
合成スキームＩ−α
【０２１７】
【化５９】
Figure 0003676677
【０２１８】
成分Ｂが、部分式（１．１．４）の残基、すなわち、イソオキサゾリル基である式（１．０．０）の化合物は、最後の２工程が、合成スキームＩに示される方法の最後の２工程である工程ＢおよびＣと同様である方法によって製造することができる。部分式（１．１．４）の成分Ｂを生じるアミン反応体の製造は、概して、式（１．０．０）の化合物に関して次の合成スキームII−工程Ａで詳しく説明される。
【０２１９】
合成スキーム II −工程Ａ
【０２２０】
【化６０】
Figure 0003676677
【０２２１】
この合成の工程Ａにおいて、出発物質は、保護基Ｒを有し且つ所望の置換基Ｒ2およびＲ3を有する式：ＲＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ（Ｒ2）（Ｒ3）ＣＨ（＝Ｏ）を有するカルバミン酸の１−ホルミル誘導体である。このアルデヒド出発物質を、約４の最適ｐＨが維持されている水のカルボニル付加および脱離を行う周知の手順にしたがって、水およびメタノールのような適当な溶媒中においてヒドロキシアミン塩酸塩および酢酸ナトリウムと反応させて、該当するオキシムを製造する。
【０２２２】
合成スキーム II −工程Ｂ
【０２２３】
【化６１】
Figure 0003676677
【０２２４】
オキシム（ヒドロキシイミノメチル）中間体（２．１．７）は、ＴＨＦまたは塩化メチレンのような適当な溶媒中で次亜塩素酸ナトリウムを用いてその該当するニトリルＮ−オキシドへと酸化し（２．１．７）；そしてそのニトリルＮ−オキシドを現場で適当な末端アルキルアルケノエートと反応させることによって、中間体（２．１．８）である部分式（IIIｅ）の所望のイソオキサゾリル含有Ｂ成分に変換される。この［２＋３］付加環化反応は、イソオキサゾリン環構造を製造する方法として文献中で周知である。例えば、Synthesis, 508-9,1982 を参照されたい。
【０２２５】
合成スキーム II −工程Ｃ
【０２２６】
【化６２】
Figure 0003676677
【０２２７】
カルバミン酸ベンジル（２．１．８）は、公表された文献手順を用いる次の試薬の一つを用いることによって第一アミン（２．１．９）に変換される。Ｈ2／Ｐｄ−Ｃ（Ber., 65,p.1192,1932）；ＨＢｒ，ＡｃＯＨ（J.Org.Chem., 17,p.1564,1952）；７０％ＨＦ，ピリジン（J.Chem.Soc., Chem.Commun., p.451,1976）；またはＣＦ3ＳＯ3Ｈ（J.Chem.Soc., Chem.Commun., p.107,1974）。
【０２２８】
上記合成は、式（１．０．０）の化合物に広く応用できる。その合成をなお一層明らかにするために、本発明の具体的な化合物に関して合成スキームII、工程Ａ〜Ｄ（工程Ｄが、スキームＩの工程ＢおよびＣと同様である場合）を下に記載する。
【０２２９】
合成スキーム II −α
【０２３０】
【化６３】
Figure 0003676677
【０２３１】
成分Ｂが、部分式（１．１．６）の残基、すなわち、イソオキサゾール基である式（１．０．０）の化合物は、最後の２工程が、合成スキームＩに示される方法の工程ＢおよびＣと同様である方法によって製造することができる。部分式（１．１．６）の成分Ｂを生じるアミン反応体の製造は、概して、式（１．０．０）の化合物に関して次の合成スキームで詳しく説明される。
【０２３２】
合成スキーム III −工程Ａ
【０２３３】
【化６４】
Figure 0003676677
【０２３４】
オキシム（ヒドロキシイミノメチル）中間体（２．１．７）は、ＴＨＦまたは塩化メチレンのような適当な溶媒中で次亜塩素酸ナトリウムを用いてその該当するニトリルＮ−オキシドへと酸化し（２．１．７）；そしてそのニトリルＮ−オキシドを現場で適当な末端アルキルアルキノエートと反応させることによって、中間体（２．１．１１）である部分式（１．１．６）の所望のイソオキサゾール含有Ｂ成分に変換される。この［２＋３］付加環化反応は、イソオキサゾール環構造を製造する方法として文献中で周知である。例えば、Synthesis, 508-9,1982 を参照されたい。
【０２３５】
合成スキーム III −工程Ｂ
【０２３６】
【化６５】
Figure 0003676677
【０２３７】
カルバミン酸ベンジル（２．１．１１）は、公表された文献手順を用いる次の試薬の一つを用いることによって第一アミン（２．１．１２）に変換される。Ｈ2／Ｐｄ−Ｃ（Ber., 65,p.1192,1932）；ＨＢｒ，ＡｃＯＨ（J.Org.Chem., 17,p.1564,1952）；７０％ＨＦ，ピリジン（J.Chem.Soc., Chem.Commun., p.451,1976）；またはＣＦ3ＳＯ3Ｈ（J.Chem.Soc., Chem.Commun., p.107,1974）。
【０２３８】
上記合成は、式（１．０．０）の化合物に広く応用できる。その合成をなお一層明らかにするために、本発明の具体的な化合物に関して合成スキームIII、工程Ａ〜Ｃ（工程Ｃが、スキームＩの工程ＢおよびＣと同様である場合）を下に記載する。
【０２３９】
合成スキーム III −α
【０２４０】
【化６６】
Figure 0003676677
【０２４１】
成分Ｂが、部分式（１．１．０）の残基、すなわち、オキサゾリン基である式（１．０．０）の化合物は、一般的には、次の合成スキームに示される方法によって製造することができる。
【０２４２】
合成スキーム IV −工程Ａ
【０２４３】
【化６７】
Figure 0003676677
【０２４４】
tert−ブチルエステル（２．１．１５）を生じるカルボン酸（２．１．２）およびアミン（２．１．１４）の縮合は、工程Ａに示され、合成スキーム１、工程Ｂでの反応と同様である。その tert−ブチルエステルは、室温またはほぼ室温においてジオキサンなどの溶媒中のＨＣｌのような酸性条件をそれに施すことによって該当する酸（２．１．１６）に変換される。（２．１．１５）の（２．１．１６）への変換を下の工程Ｂに示す。
【０２４５】
合成スキーム IV −工程Ｂ
【０２４６】
【化６８】
Figure 0003676677
【０２４７】
中間体酸（２．１．１６）を、下の工程Ｃに示されるように、および合成スキーム１、工程Ｂでの反応と同様に、アミン（２．１．１７）と縮合してアミド（２．１．１８）を生じる。中間体アミド１９（２．１．１８）を、文献手順（Pinto ら，Tetrahedron Lett. 30,p.3349,1989；Jones ら，Tetrahedron Lett. 31,p.3649,1989）を用いて、下の工程Ｄで示されるように三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）の存在下において環化してオキサゾリン（２．１．１９）にする。
【０２４８】
合成スキーム IV −工程Ｃ
【０２４９】
【化６９】
Figure 0003676677
【０２５０】
合成スキーム IV −工程Ｄ
【０２５１】
【化７０】
Figure 0003676677
【０２５２】
最後に、所望の酸（２．１．２０）を、下の工程Ｅに示されるように、および合成スキーム１、工程Ｃでの反応と同様に、水性塩基の存在下においてエステル（２．１．１９）から得る。
【０２５３】
合成スキーム IV −工程Ｅ
【０２５４】
【化７１】
Figure 0003676677
【０２５５】
上記合成は、式（１．０．０）の化合物に広く応用できる。その合成をなお一層明らかにするために、本発明の具体的な化合物に関して合成スキームIV、工程Ａ〜Ｅを下に記載する。
【０２５６】
合成スキーム IV −α
【０２５７】
【化７２】
Figure 0003676677
【０２５８】
成分Ｂが、部分式（１．１．２）の残基、すなわち、オキサゾール基である式（１．０．０）の化合物は、一般的には、次の合成スキームに示される方法によって製造することができる。
【０２５９】
合成スキームＶ−工程Ａ
【０２６０】
【化７３】
Figure 0003676677
【０２６１】
中間体酸（２．１．２２）を、工程Ａに示されるように、および合成スキーム１、工程Ｂでの反応と同様に、アミン（２．１．２３）と縮合してアミド（２．１．２４）を生じる。中間体アミド（２．１．２４）を、下の工程Ｂに示されるように（J.Org.Chem. 55,p.386,1990）、トルエンのような溶媒中のオキシ塩化リンの存在下において室温〜１１０℃で環化してオキサゾール（２．１．２５）にする。
【０２６２】
合成スキームＶ−工程Ｂ
【０２６３】
【化７４】
Figure 0003676677
【０２６４】
カルバミン酸ベンジル（２．１．２５）は、公表された文献手順を用いる次の試薬の一つを用いることによって第一アミン（２．１．２６）に変換される。Ｈ2／Ｐｄ−Ｃ（Ber., 65,p.1192,1932）；ＨＢｒ，ＡｃＯＨ（J.Org.Chem., 17,p.1564,1952）；７０％ＨＦ，ピリジン（J.Chem.Soc., Chem.Commun., p.451,1976）；またはＣＦ3ＳＯ3Ｈ（J.Chem.Soc., Chem.Commun., p.107,1974）。アミン中間体（２．１．２６）は、合成スキーム１、工程ＢおよびＣと同様の反応を用いることによって、式（１．０．０）の化合物に変換される。
【０２６５】
合成スキームＶ−工程Ｃ
【０２６６】
【化７５】
Figure 0003676677
【０２６７】
上記合成は、式（１．０．０）の化合物に広く応用できる。その合成をなお一層明らかにするために、本発明の具体的な中間体化合物に関して合成スキームＶ、工程Ａ〜Ｃを下に記載する。
【０２６８】
合成スキームＶ−α
【０２６９】
【化７６】
Figure 0003676677
【０２７０】
成分Ｂが、部分式（１．１．２）の残基、すなわち、チアゾール基である式（１．０．０）の化合物は、一般的には、次の合成スキームに示される方法によって製造することができる。
【０２７１】
合成スキーム VI −工程Ａ
【０２７２】
【化７７】
Figure 0003676677
【０２７３】
中間体アミド（２．１．２４）を、工程Ａに示されるように、トルエンのような溶媒中において室温〜１１０℃の温度でローソン試薬（Lawesson's Reagent）［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］の文献条件を用いて環化して、チアゾール（２．１．２７）にする。カルバミン酸ベンジル（２．１．２７）は、公表された文献手順を用いる次の試薬の一つを用いることによって第一アミン（２．１．２８）に変換される。Ｈ2／Ｐｄ−Ｃ（Ber., 65,p.1192,1932）；ＨＢｒ，ＡｃＯＨ（J.Org.Chem., 17,p.1564,1952）；７０％ＨＦ，ピリジン（J.Chem.Soc., Chem.Commun., p.451,1976）；またはＣＦ3ＳＯ3Ｈ（J.Chem.Soc., Chem.Commun., p.107,1974）。アミン中間体（２．１．２８）は、合成スキーム１、工程ＢおよびＣと同様の反応を用いることによって、式（１．０．０）の化合物に変換される。
【０２７４】
合成スキーム VI −工程Ｂ
【０２７５】
【化７８】
Figure 0003676677
【０２７６】
上記合成は、式（１．０．０）の化合物に広く応用できる。その合成をなお一層明らかにするために、本発明の具体的な中間体化合物に関して合成スキームVI、工程ＡおよびＢを下に記載する。
【０２７７】
合成スキーム VI −α
【０２７８】
【化７９】
Figure 0003676677
【０２７９】
成分Ｂが、部分式（１．３．０）の残基、例えば、ピロリジン−２−イルチアゾール−５−イル基である式（１．０．０）の化合物は、一般的には、次の合成スキームに示される方法によって製造することができる。
【０２８０】
合成スキーム VII −工程Ａ
【０２８１】
【化８０】
Figure 0003676677
【０２８２】
保護されたジエステルとしてのピロリジンジカルボン酸（２．３．０）を、上の合成スキームＩ、工程Ｂに記載されたのと同様の反応条件下でアミン（２．３．１）と縮合して、アミド（２．３．２）を生じる。次に、そのアミド（２．３．２）を、当該技術分野において周知のおよび本明細書中に更に詳細に記載される条件下でローソン試薬を用いて環化して、チアゾール（２．３．３）にする。この反応は、次のような合成スキームVII、工程Ｂで示される。
【０２８３】
合成スキーム VII −工程Ｂ
【０２８４】
【化８１】
Figure 0003676677
【０２８５】
上記のように製造されるチアゾール（２．３．３）は、ここで、成分Ｂが部分式（１．３．０）の残基である式（１．０．０）の化合物の不可欠な部分であるピロリジン−２−イルチアゾール−５−イル成分を含有する。式（１．０．０）の化合物の残りの成分は、下に示される次に続く工程で製造される。ピロリジニル基の窒素原子を脱保護して、ピロリジニルチアゾール（２．３．４）を形成後、ｏ−トリルウレイドフェニル酢酸反応体（２．３．５）と（２．３．４）の縮合により、本発明の化合物の左側部分を与える。それによって、次のような合成スキームVII、工程Ｃに示されるように、式（１．０．０）の化合物の“Ｒ”エステル（２．３．６）が形成される。
【０２８６】
合成スキーム VII −工程Ｃ
【０２８７】
【化８２】
Figure 0003676677
【０２８８】
最終工程において、そのエステル（２．３．６）を、周知の手順にしたがって還元して、該当するカルボン酸（２．３．７）を生じる。この工程は、次のような合成スキームVII、工程Ｄとして示される。
【０２８９】
【化８３】
Figure 0003676677
【０２９０】
好ましい実施態様の例示
次の実施例は、本発明の化合物、組成物および治療方法を更に詳しく説明するが、それによって本発明の範囲を制限するものではない。次の実施例において、スペースを確保するために多数の略語を用いる。これら略語は当業者に周知であるが、それらを読者に明確にするためにおよび好都合に以下に示す。
【０２９１】
ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＤＡＳＴ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
実施例１
Ａ． ３−（３−イソブチル−２−オキソ−４−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酪酸
【０２９２】
【化８４】
Figure 0003676677
【０２９３】
１ｍｌの０．１Ｎ ＮａＯＨおよび１ｍｌの tert−ブタノールの混合物中の３−（３−イソブチル−２−オキソ−４−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酪酸メチルエステル（２０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。次に、その反応混合物を減圧下で濃縮し、水（５ｍｌ）中に溶解させ、エーテル（５ｍｌｘ２）を用いて抽出した。次に、その水性部分を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＜３まで酸性にし、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１６ｍｇの標題化合物を黄色粘着性油として生じた。
【０２９４】
【化８５】
Figure 0003676677
【０２９５】
Ｂ． ３−（３−イソブチル−２−オキソ−４−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酪酸メチルエステル
【０２９６】
【化８６】
Figure 0003676677
【０２９７】
［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−酢酸（５５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ）、ＢＯＰ（８６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中の撹拌混合物に、３−（３−イソブチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−酪酸メチルエステル（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌後、その溶液を水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機層を、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインを用いて洗浄し；ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上において２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより、２０ｍｇの標題化合物を黄色非晶質固体として生じた。
ＭＳ［Ｍ＋１］＋５２３．３。
【０２９８】
Ｃ． ［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−酢酸
【０２９９】
【化８７】
Figure 0003676677
【０３００】
４−アミノフェニル酢酸（１５．０ｇ）およびｏ−トリルイソシアネート（１０．２ｍｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）中の撹拌混合物に、トリエチルアミン（１３．８ｍｌ）を加えた。１時間後、得られた均一溶液を減圧下で濃縮し、水（１００ｍｌ）中に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性にした。オフホワイト沈殿を濾過し、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中に懸濁させ、１０ｍｌの濃ＨＣｌを加えた。得られた均一溶液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍｌ）から再結晶させて、２２ｇの標題化合物を白色固体として生じた。
ＭＰ２２１〜２℃；
ＭＳ［Ｍ＋１］＋２８５．２；
Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ3の元素分析理論値：Ｃ（６７．５９），Ｈ（５．６７），Ｎ（９．８５）。実測値：Ｃ（６７．２２），Ｈ（５．７８），Ｎ（９．６９）。
【０３０１】
Ｄ． −（３−イソブチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−酪酸メチルエステル：ＭＳ［Ｍ＋１］＋２５７．３。
【０３０２】
【化８８】
Figure 0003676677
【０３０３】
標題化合物は、次の参考文献の一つを用いて当業者が製造することができる。（ａ）Bhatt,U.; Mohamed,N.; Just,G.; Tetrahedron Lett., 1997,38(21),3679-3682；または（ｂ）Sugihara,H. ら，J.Med.Chem., 1998,41,489-502。
【０３０４】
実施例２
Ａ． ３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸
【０３０５】
【化８９】
Figure 0003676677
【０３０６】
tert−ＢｕＯＨ（１ｍｌ）および０．１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍｌ）中の３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸メチルエステル（１７ｍｇ）の混合物を、室温で撹拌した。２０時間後、その混合物を減圧下で濃縮し、水（５ｍｌ）中に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌｘ３）を用いて抽出した。次に、その水性層を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３まで酸性にし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し；Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色非晶質固体として生じた。
【０３０７】
【化９０】
Figure 0003676677
【０３０８】
Ｂ． ３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸メチルエステル
【０３０９】
【化９１】
Figure 0003676677
【０３１０】
［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−酢酸（３０５ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．３ｍｌ）、ＨＯＢＴ（１２０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１７０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（８ｍｌ）中の撹拌溶液に室温で、３−［３−（１−アミノ−３−メチルブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸メチルエステル臭化水素酸塩（２７２ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍｌ）中溶液を加えた。室温で１６時間撹拌後、その混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）で希釈し、水中に注いだ。層を分離し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌｘ３）を用いて抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ；濾過し；減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲルカラムを用い且つ６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離するフラッシュ４０クロマトグラフィーによって精製して、２２０ｍｇの標題化合物を白色非晶質固体として生じた。
【０３１１】
【化９２】
Figure 0003676677
【０３１２】
Ｃ28Ｈ34Ｎ4Ｏ5の元素分析理論値：Ｃ（６６．３９），Ｈ（６．７６），Ｎ（１１．０５）。実測値：Ｃ（６６．２９），Ｈ（７．１１），Ｎ（１１．１１）。 Ｃ． −［３−（１−アミノ−３−メチルブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸メチルエステル臭化水素酸塩
【０３１３】
【化９３】
Figure 0003676677
【０３１４】
３−［３−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸メチルエステル（３２０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３ｍｌ）中撹拌懸濁液を、均一になるまで静かに加熱した。室温で４時間後、その橙色溶液を濃縮して、２７５ｍｇの標題化合物を鮮橙色非晶質固体として生じた。
ＭＳ［Ｍ＋１］＋２４１．２。
【０３１５】
Ｄ． ３−［３−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸メチルエステル
【０３１６】
【化９４】
Figure 0003676677
【０３１７】
［１−（ヒドロキシイミノメチル）−３−メチルブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（６．０ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）およびペント−４−イン酸メチルエステル（３．８ｇ，３４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍｌ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２ｍｌ）、続いて Clorox ブリーチ（８０ｍｌ）を加えた。室温で４時間後、有機相を分離し、水性相をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌｘ３）を用いて抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮して黄色油状物を生じた。シリカゲルカラムを用い且つ１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離するフラッシュ４０クロマトグラフィーにより、２．５ｇの標題化合物をロウ質淡黄色固体として生じた。
【０３１８】
【化９５】
Figure 0003676677
【０３１９】
Ｅ． １−（ヒドロキシイミノメチル）−３−メチルブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【０３２０】
【化９６】
Figure 0003676677
【０３２１】
（１−ホルミル−３−メチルブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２．１３ｇ，８．５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７１ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（２ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中混合物を、激しく撹拌した。２４時間後、その混合物を水（６０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌｘ３）を用いて抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し；ＭｇＳＯ4上で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムを用い且つ１５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離するフラッシュ４０クロマトグラフィーにより、１．５ｇの標題化合物を白色ロウ質固体として生じた。
ＭＳ［Ｍ＋１］＋２６５。
【０３２２】
実施例３
Ａ． ［２−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル］−酢酸
【０３２３】
【化９７】
Figure 0003676677
【０３２４】
１０ｍｌのＴＨＦおよび１０ｍｌのＭｅＯＨ中の［２−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル］−酢酸ベンジルエステル（１２０ｍｇ）および水酸化パラジウム（４０ｍｇ）の混合物を、Parr 装置上において３０p.s.i.のＨ2下で２時間振とうした。その混合物を、セライト（Celite）を介して濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、減圧下で濃縮した。熱ＥｔＯＡｃを用いた研和により、９３ｍｇの標題化合物を淡桃色固体として生じた。
【０３２５】
【化９８】
Figure 0003676677
【０３２６】
Ｂ． ［２−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）− フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル］−酢酸ベンジルエステル
【０３２７】
【化９９】
Figure 0003676677
【０３２８】
ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−２−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ペンタノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステル（０．７３ｇ）中撹拌懸濁液に室温で、ＤＡＳＴ（０．２４５ｍｌ）を加えた。２時間後、追加の０．２４５ｍｌのＤＡＳＴを加えた。２時間後、得られた均一溶液をＣＨ2Ｃｌ2（６００ｍｌ）で希釈し、１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムを用い且つ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により固体を生じ、それをＥｔＯＡｃから再結晶させて、０．２５５ｇの標題化合物を淡黄色固体として生じた。
【０３２９】
【化１００】
Figure 0003676677
【０３３０】
Ｃ． ３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−２−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ペンタノイルアミノ）−酪酸ベンジルエステル
【０３３１】
【化１０１】
Figure 0003676677
【０３３２】
４−メチル−２−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ペンタン酸（３．６ｇ）、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル塩酸塩（１．６ｇ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）およびＨＯＢＴ（１．０６ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中撹拌溶液に室温で、ＥＤＣＩ（１．６３ｇ）を加えた。１６時間撹拌後、その混合物を１５００ｍｌの氷水中に注ぎ、２０分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、乾燥させて、クリーム色固体を生じた。ＥｔＯＡｃからの再結晶により、２．１ｇの標題化合物を白色固体として生じた。
【０３３３】
【化１０２】
Figure 0003676677
【０３３４】
Ｄ． アミノ−３−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル塩酸塩
【０３３５】
【化１０３】
Figure 0003676677
【０３３６】
４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル（２．１ｇ）の４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン中混合物を、室温で１時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮して、１．６ｇの標題化合物を白色非晶質固体として生じた。
【０３３７】
【化１０４】
Figure 0003676677
【０３３８】
Ｅ． tert −ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル
【０３３９】
【化１０５】
Figure 0003676677
【０３４０】
４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ酪酸（２．０ｇ）の乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中撹拌溶液に室温で、Ｋ2ＣＯ3（２．８ｇ）を加えた。１５分後、臭化ベンジル（１．７ｇ）を加えた。１６時間後、その混合物を２００ｍｌの水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌｘ２）中に抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍｌ）；水（４０ｍｌｘ２）；ブライン（４０ｍｌ）；ＭｇＳＯ4上で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮して油状物を生じた。シリカゲルカラムを用い且つ３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離するフラッシュ４０クロマトグラフィーによる精製により、２．１ｇの標題化合物を無色油状物として生じた。
【０３４１】
【化１０６】
Figure 0003676677
【０３４２】
Ｆ． tert −ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ酪酸
【０３４３】
【化１０７】
Figure 0003676677
【０３４４】
４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸（２．９ｇ）、１Ｎ ＮａＯＨ（７２ｍｌ）およびジカルボン酸ジ−tert−ブチル（６．６ｇ）のジオキサン（７２ｍｌ）中混合物を室温で撹拌した。１６時間後、その混合物を２００ｍｌの水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌｘ２）を用いて抽出した。水性層を、３Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性にし、ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌｘ２）を用いて抽出した。合わせた有機層を、水（４０ｍｌ）で洗浄し；ＭｇＳＯ4上で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮して、２．０５ｇの標題化合物を無色油状物として生じた。
【０３４５】
【化１０８】
Figure 0003676677
【０３４６】
Ｇ． メチル−２−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ペンタン酸
【０３４７】
【化１０９】
Figure 0003676677
【０３４８】
２００ｍｌのＭｅＯＨおよび２００ｍｌのＴＨＦ中の４−メチル−２−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ペンタン酸ベンジルエステル（４．０ｇ）および炭素上水酸化パラジウム（１．０ｇ）の混合物を、Parr 装置上において３０p.s.i.のＨ2下で振とうした。２時間後、その混合物を、セライトを介して濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、３．６ｇの標題化合物を白色固体として生じた。
【０３４９】
【化１１０】
Figure 0003676677
【０３５０】
Ｈ． メチル−２−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ペンタン酸ベンジルエステル
【０３５１】
【化１１１】
Figure 0003676677
【０３５２】
［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−酢酸（３．０ｇ）、Ｌ−ロイシンベンジルエステル（４．２ｇ）、トリエチルアミン（１．６ｍｌ）およびＨＯＢＴ（１．６ｇ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中撹拌溶液に室温で、ＥＤＣＩ（２．４ｇ）を加えた。１６時間後、その混合物を水（４００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４００ｍｌｘ２）を用いて抽出した。合わせた有機層を、５％クエン酸（１００ｍｌ）；飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）；水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）を用いて洗浄し；ＭｇＳＯ4上で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮して約１００ｍｌにした。得られた懸濁液を濾過して、４．０ｇの標題化合物を白色固体として生じた。
【０３５３】
【化１１２】
Figure 0003676677
【０３５４】
実施例４
Ａ． （３−ベンジル−２−オキソ−４−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸
【０３５５】
【化１１３】
Figure 0003676677
【０３５６】
１０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン中の３−（３−ベンジル−２−オキソ−４−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸 tert−ブチルエステル（０．７ｇ）の溶液を室温で撹拌した。２時間後、その溶液を減圧下で濃縮し、残留物を１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）中に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌｘ２）を用いて抽出した。その水性相を、６Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌｘ３）を用いて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し；Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ；濾過し、減圧下で濃縮して、０．５４ｇの標題化合物を白色非晶質固体として生じた。
ＭＰ＝１０３〜５℃；
ＭＳ（Ｍ−１）５２７。
【０３５７】
Ｂ． （３−ベンジル−２−オキソ−４−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸 tert −ブチルエステル
【０３５８】
【化１１４】
Figure 0003676677
【０３５９】
標題化合物（白色非晶質固体；ＭＳ（Ｍ−１）５８３．４）を、実施例１Ｂと同様に、実施例１Ｄに挙げた手順を用いて当業者によって製造されうる３−（３−ベンジル−２−オキソピペラジン−１−イル）−プロピオン酸 tert−ブチルエステルをアミン試薬として用いて製造した。
【０３６０】
実施例５
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（３−イソブチル−２−オキソ−４−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸
【０３６１】
【化１１５】
Figure 0003676677
【０３６２】
標題化合物（白色非晶質固体；ＭＳ［Ｍ＋１］＋６１５）を、実施例４と同様に、実施例１Ｄに挙げた手順を用いて当業者によって製造されうる３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（３−イソブチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−プロピオン酸 tert−ブチルエステルをＢ部分のアミン試薬として用いて製造した。
【０３６３】
実施例６
３−［５−（２−カルボキシエチル）−３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸
【０３６４】
【化１１６】
Figure 0003676677
【０３６５】
標題化合物［Ｍ＋１］＋を、実施例２と同様に、［１−（ヒドロキシイミノメチル）−３−メチルブチル］−カルバミン酸ベンジルエステルおよび４−メチレンヘプタンジオン酸ジエチルエステルをＤ部分の出発物質として用いて製造した。
ＭＰ１７３〜５℃；
ＭＳ［Ｍ＋１］＋５６７．２；
Ｃ30Ｈ38Ｎ4Ｏ7の元素分析理論値：Ｃ（６３．５９），Ｈ（６．７６），Ｎ（９．８８）。実測値：Ｃ（６３．０７），Ｈ（７．２１），Ｎ（９．７０）。
【０３６６】
実施例７
３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸
【０３６７】
【化１１７】
Figure 0003676677
【０３６８】
標題化合物を、実施例２と同様に、［１−（ヒドロキシイミノメチル）−３−メチルブチル］−カルバミン酸ベンジルエステルおよび４−ペンタン酸メチルをＤ部分の出発物質として用いて製造した。淡琥珀色固体。
【０３６９】
【化１１８】
Figure 0003676677
【０３７０】
実施例８
Ａ． ［２−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）− フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸
【０３７１】
【化１１９】
Figure 0003676677
【０３７２】
標題化合物を、実施例２Ａ〜Ｃと同様に、３−［２−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸メチルエステルを出発物質として用いて製造した。白色固体。
【０３７３】
【化１２０】
Figure 0003676677
【０３７４】
Ｂ． ２−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチル）−オキサゾール−５−イル］−プロピオン酸メチルエステル
【０３７５】
【化１２１】
Figure 0003676677
【０３７６】
５−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタノイルアミノ）−４−オキソペンタン酸メチルエステル（３００ｍｇ）およびＰＯＣｌ3（３５１ｍｇ）のトルエン（１０ｍｌ）中混合物を還流しながら３時間加熱した。次に、追加の３５１ｍｇのＰＯＣｌ3を加え、その混合物を還流しながら更に２時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、水性重炭酸塩中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して油状物を生じた。シリカゲルカラムを用い且つＣＨ2Ｃｌ2中２．５％ＭｅＯＨを用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、１００ｍｇの標題化合物を油状物として生じた。
ＭＳ（Ｍ＋）３７５。
【０３７７】
Ｃ． ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタノイルアミノ）−４−オキソペンタン酸メチルエステル
【０３７８】
【化１２２】
Figure 0003676677
【０３７９】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタン酸（１．３ｇ）、５−アミノ−４−オキソペンタン酸メチルエステル塩酸塩（０．９０ｇ）およびＨＯＢＴ（０．６７ｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中撹拌溶液に室温で、ＴＥＡ（０．７ｍｌ）を、続いてＥＤＣＩ（１．０５ｇ）を加えた。１６時間撹拌後、その混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、５％クエン酸（２０ｍｌ）、飽和水性重炭酸塩（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で洗浄し；ＭｇＳＯ4上で乾燥させ；濾過し；減圧下で濃縮して油状物を生じた。シリカゲルカラムを用い且つＣＨ2Ｃｌ2中２．５％ＭｅＯＨを用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、０．５３ｇの標題化合物を油状物として生じた。
ＭＳ［Ｍ＋１］＋３９３。
【０３８０】
実施例９
３−［３−（１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−シクロペンチル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸
【０３８１】
【化１２３】
Figure 0003676677
【０３８２】
標題化合物を、実施例２と同様に、［１−（ヒドロキシイミノメチル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ベンジルエステルおよびペント−４−イン酸メチルをＤ部分の出発物質として用いて製造した。白色固体；ＭＰ１９５〜７℃；
ＭＳ［Ｍ＋１］＋４９１．３；
Ｃ27Ｈ30Ｎ4Ｏ5の元素分析理論値：Ｃ（６６．１１），Ｈ（６．１６），Ｎ（１１．４２）。実測値：Ｃ（６５．８５），Ｈ（６．２２），Ｎ（１１．２４）。
【０３８３】
実施例１０
Ａ． ［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ピリジン−２−イルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−プロピオン酸
【０３８４】
【化１２４】
Figure 0003676677
【０３８５】
標題化合物を、実施例２と同様に、［４−（３−ピリジン−２−イルウレイド）−フェニル］−酢酸をＢ部分で用いて製造した。白色固体；
【０３８６】
【化１２５】
Figure 0003676677
【０３８７】
Ｂ． （３−ピリジン−２−イルウレイド）−フェニル］−酢酸
【０３８８】
【化１２６】
Figure 0003676677
【０３８９】
標題化合物を、実施例１Ｃと同様に、２−ピリジルイソシアネートおよび４−アミノフェニル酢酸を出発物質として用いて製造した。
ＭＳ［Ｍ＋１］+２７２．２。
【０３９０】
実施例１１
Ａ． ［２−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ピリジン−２−イルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸
【０３９１】
【化１２７】
Figure 0003676677
【０３９２】
標題化合物を、実施例２Ａ〜Ｃと同様に、［４−（３−ピリジン−２−イルウレイド）−フェニル］−酢酸をＢ部分でおよび３−［２−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸メチルエステルをＣ部分で用いて製造した。オフホワイト固体；
【０３９３】
【化１２８】
Figure 0003676677
【０３９４】
Ｂ． ［２−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸メチルエステル
【０３９５】
【化１２９】
Figure 0003676677
【０３９６】
２０ｍｌの無水トルエン中の５−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタノイルアミノ）−４−オキソペンタン酸メチルエステル（０．９６ｇ）およびローソン試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］（２．４ｇ）の混合物を還流しながら加熱した。５時間後、その混合物を水（２００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍｌ）およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油状物にした。シリカゲルカラムを用い且つＣＨ2Ｃｌ2中２．５％ＭｅＯＨを用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、０．３９ｇの標題化合物を無色油状物として生じた。
ＭＳ［Ｍ＋１］+３９１。
【０３９７】
実施例１２
４−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−酪酸
【０３９８】
【化１３０】
Figure 0003676677
【０３９９】
標題化合物を、実施例２と同様に、［１−（ヒドロキシイミノメチル）−３−メチルブチル］−カルバミン酸ベンジルエステルおよびヘクス−５−イン酸メチルを工程Ｄにおいて出発物質として用いて製造した。白色固体；
【０４００】
【化１３１】
Figure 0003676677
【０４０１】
実施例１３
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸
【０４０２】
【化１３２】
Figure 0003676677
【０４０３】
標題化合物を、実施例１１と同様に、適当な出発物質および試薬を用いて製造した。白色固体；
【０４０４】
【化１３３】
Figure 0003676677
【０４０５】
実施例１４
３−｛３−［３−メチル−１−（２−｛４−［３−（４−メチルピリジン−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−ブチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸
【０４０６】
【化１３４】
Figure 0003676677
【０４０７】
標題化合物を、実施例２と同様に、｛４−［３−（４−メチルピリジン−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−酢酸をＢ部分で用いて製造した。白色固体；
ＭＳ［Ｍ−１］+４９２。
【０４０８】
実施例１５
３−｛２−［１−（２−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−チアゾール−５−イル｝−プロピオン酸
【０４０９】
【化１３５】
Figure 0003676677
【０４１０】
標題化合物を、実施例１１と同様に、適当な出発物質および試薬を用いて製造した。白色固体；
ＭＰ１７３〜５℃；
ＭＳ［Ｍ−１］+５２７；
Ｃ26Ｈ29ＣｌＮ4Ｏ4Ｓの元素分析理論値：Ｃ（５９．０３），Ｈ（５．５２），Ｎ（１０．５９）。実測値：Ｃ（５８．８９），Ｈ（５．６０），Ｎ（１０．４９）。
【０４１１】
実施例１６
３−｛２−［１−（２−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−チアゾール−５−イル｝−プロピオン酸
【０４１２】
【化１３６】
Figure 0003676677
【０４１３】
標題化合物を、実施例１１と同様に、適当な出発物質および試薬を用いて製造した。白色固体；
ＭＰ１９７〜１９８℃；
ＭＳ［Ｍ−１］+５２３；
Ｃ27Ｈ32Ｎ4Ｏ5Ｓの元素分析理論値：Ｃ（６２．９０），Ｈ（６．２６），Ｎ（１０．８７）。実測値：Ｃ（６２．０９），Ｈ（６．３３），Ｎ（９．９１）。
【０４１４】
実施例１７
３−｛２−［１−（２−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−チアゾール−５−イル｝−プロピオン酸
【０４１５】
【化１３７】
Figure 0003676677
【０４１６】
標題化合物を、実施例１１と同様に、適当な出発物質および試薬を用いて製造した。白色固体；
ＭＰ８３〜８５℃；
ＭＳ［Ｍ−１］+５１１．１。
【０４１７】
実施例１８
Ａ． ３−［３−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−アクリル酸
【０４１８】
【化１３８】
Figure 0003676677
【０４１９】
標題化合物を、実施例２と同様に、３−［３−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−アクリル酸エチルエステルをＣ部分で出発物質として用いて製造した。白色固体；
ＭＰ１３６〜８℃；
ＭＳ［Ｍ−１］+４８９。
【０４２０】
Ｂ． ３−［３−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−アクリル酸エチルエステル
【０４２１】
【化１３９】
Figure 0003676677
【０４２２】
［１−（５−ホルミルイソオキサゾール−３−イル）−３−メチルブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（４０７ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０ｍｌ）およびマロン酸水素エチル（２５５ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、５５℃まで加温した。２日後、その混合物を室温まで冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）中に抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し；ＮａＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４８０ｍｇの黄色油状物を生じた。１：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離するフラッシュ４０（小）クロマトグラフィーによる精製により、２２０ｍｇの標題化合物を淡黄色油状物として生じた。
ＭＳ［Ｍ＋１］+３８７。
【０４２３】
Ｃ． ［１−（５−ホルミルイソオキサゾール−３−イル）−３−メチルブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【０４２４】
【化１４０】
Figure 0003676677
【０４２５】
［１−（５−ジエトキシメチルイソオキサゾール−３−イル）−３−メチルブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（９２０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、アセトン（５０ｍｌ）およびＨ2ＳＯ4（１０滴）の撹拌混合物を、加熱して還流させた。３５分後、その混合物を室温まで冷却し、固体ＮａＨＣＯ3を用いて中和し、減圧下で濃縮した。得られたペースト状物をＥｔＯＡｃ中に取り；水およびブラインで洗浄し；Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して淡黄色油状物を生じた。１：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離するフラッシュ４０（小）クロマトグラフィーによる精製により、４０７ｍｇの標題化合物を淡黄色油状物として生じた。
ＭＳ［Ｍ＋１］+３１７。
【０４２６】
Ｄ． ［１−（５−ジエトキシメチルイソオキサゾール−３−イル）−３−メチルブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【０４２７】
【化１４１】
Figure 0003676677
【０４２８】
［１−（ヒドロキシイミノメチル）−３−メチルブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１．２ｇ，４．５ｍｍｏｌ）、３，３−ジエトキシプロピレン（１．５ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）およびＴＥＡ（６滴）の混合物を、均一になるまで撹拌後、Clorox ブリーチ（２０ｍｌ）を加えた。激しく１２時間撹拌後、層を分離し、その水性層をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ；濾過し；減圧下で濃縮して黄色油状物を生じた。ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いて溶離するフラッシュ４０（小）クロマトグラフィーによる精製により、９２０ｍｇの標題化合物を無色油状物として生じた。
ＭＳ［Ｍ＋１］+３９１。
【０４２９】
実施例１９
３−｛２−［１−（２−｛４−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−チアゾール−５−イル｝−プロピオン酸
【０４３０】
【化１４２】
Figure 0003676677
【０４３１】
標題化合物を、実施例１１と同様に、適当な出発物質および試薬を用いて製造した。白色固体；
ＭＰ１４８〜５０℃；
ＭＳ［Ｍ−１］+５６１。
【０４３２】
実施例２０
３−｛２−［１−（２−｛４−［３−（２，６−ジメチルフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−チアゾール−５− イル｝−プロピオン酸
【０４３３】
【化１４３】
Figure 0003676677
【０４３４】
標題化合物を、実施例１１と同様に、適当な出発物質および試薬を用いて製造した。白色固体；
ＭＰ１２５〜７℃；
ＭＳ［Ｍ−１］+５２１。
【０４３５】
実施例２１
３−｛２−［１−（２−｛４−［３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−チアゾール−５−イル｝−プロピオン酸
【０４３６】
【化１４４】
Figure 0003676677
【０４３７】
標題化合物を、実施例１１と同様に、適当な出発物質および試薬を用いて製造した。白色固体；
ＭＰ１６０〜２℃；
ＭＳ［Ｍ−１］+５４１。
【０４３８】
実施例２２
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−フェニルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸
【０４３９】
【化１４５】
Figure 0003676677
【０４４０】
標題化合物を、実施例１１と同様に、適当な出発物質および試薬を用いて製造した。白色固体；
ＭＰ１４６〜８℃；
ＭＳ［Ｍ＋１］+４９５．３。
【０４４１】
実施例２３
Ｎ−ヒドロキシ−３−［２−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−チアゾール−５−イル］−プロピオンアミド
【０４４２】
【化１４６】
Figure 0003676677
【０４４３】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．９６ｇ）を、メタノール（３５ｍＬ）中に懸濁させ、９０℃まで加熱した。この溶液を、メタノール（２１ｍＬ）中に溶解させた水酸化カリウム（８．３４ｇ）に加えた。１５分間撹拌後、その溶液を濾過し、３−［２−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸メチルエステル（０．８０ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を室温で１５分間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、そしてメタノールを真空中で除去した。その残留物を酢酸エチルと塩酸（１Ｎ）とに分配した。有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。標題化合物（０．１７５ｇ，１７％）は、酢酸エチルおよびメタノールの混合物からの晶出によって単離した。
ＭＳ［Ｍ＋１］+５２４．１。
【０４４４】
実施例２４
３−｛３−［１−（２−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−プロピオン酸
【０４４５】
【化１４７】
Figure 0003676677
【０４４６】
標題化合物を、実施例２と同様に、適当な出発物質および試薬を用いて製造した。白色固体；
ＭＰ１４３〜５℃；
ＭＳ［Ｍ−１］+５１１．２。
【０４４７】
実施例２５
３−［２−（１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブト−３−エニル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸
【０４４８】
【化１４８】
Figure 0003676677
【０４４９】
標題化合物を、実施例１１と同様に、適当な出発物質および試薬を用いて製造した。白色非晶質固体；
ＭＳ［Ｍ＋１］+４９３。
【０４５０】
実施例２６
Ａ． ３−｛３−［１−（２−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−イソオキサゾール −５−イル｝−３−オキソプロピオン酸エチルエステル
【０４５１】
【化１４９】
Figure 0003676677
【０４５２】
標題化合物を、実施例２と同様に、３−［３−（１−アミノ−３−メチルブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−３−オキソプロピオン酸エチルエステル塩酸塩を工程Ｂで用いて製造した。白色固体；
ＭＰ１５０〜２℃；
ＭＳ［Ｍ＋１］+５５５．５。
【０４５３】
Ｂ． ３−［３−（１−アミノ−３−メチルブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−３−オキソプロピオン酸エチルエステル塩酸塩
【０４５４】
【化１５０】
Figure 0003676677
【０４５５】
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５ｍｌ）中の３−［３−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−３−オキソプロピオン酸エチルエステル（１．４ｇ，３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。３時間後、その混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として生じた。
ＭＳ［Ｍ＋１］+２６９．０。
【０４５６】
Ｃ． ３−［３−（１− tert −ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−３−オキソプロピオン酸エチルエステル
【０４５７】
【化１５１】
Figure 0003676677
【０４５８】
標題化合物を、３−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブチル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸から、Angew.Chem.Int Ed.Eng., 18(1979),p.72 に記載のように、カルボニルジイミダゾールの次にマロン酸モノエチルのマグネシウム塩を用いた処理によって製造した。
【０４５９】
実施例２７
３−［２−（１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸
【０４６０】
【化１５２】
Figure 0003676677
【０４６１】
標題化合物を、実施例１１と同様に、適当な出発物質および試薬を用いて製造した。白色固体；
ＭＳ［Ｍ−１］+４９３。
【０４６２】
実施例２８
Ｎ−｛１−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−３−オキソプロピル）−チアゾール−２−イル］−３−メチルブチル｝−２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセトアミド
【０４６３】
【化１５３】
Figure 0003676677
【０４６４】
３−［２−（３−メチル−１−｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−ブチル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸（実施例１３）（９１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍｌ）、ＥＤＣＩ（４８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。１０分後、メタンスルホンアミド（５１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌後、その溶液を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ）で洗浄した。その有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ；濾過し；減圧下で濃縮した。得られた固体を、フラッシュ１２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ中１０％ＡｃＯＨを用いて溶離して精製して、３０ｍｇの標題化合物を白色非晶質固体として生じた。
ＭＳ［Ｍ−１］+５８４。
【０４６５】
実施例２９
２−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−｛ １−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−３−オキソプロピル）−チアゾール−２−イル］−３−メチルブチル｝−アセトアミド
【０４６６】
【化１５４】
Figure 0003676677
【０４６７】
標題化合物を、実施例２８と同様に、３−｛２−［１−（２−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチルブチル］−チアゾール−５−イル｝−プロピオン酸から製造した。無色油状物；ＭＳ［Ｍ＋１］+６０７。
【０４６８】
実施例３０
３−［２−（｛２−［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−メチル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸
【０４６９】
【化１５５】
Figure 0003676677
【０４７０】
標題化合物を、実施例１１と同様に、適当な出発物質および試薬を用いて製造した。白色固体；
ＭＳ［Ｍ＋１］+４５３。
【０４７１】
実施例３１
３−｛２−［（２−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−ウレイド］−フェニル｝−アセチルアミノ）−メチル］−チアゾール−５−イル｝−プロピオン酸
【０４７２】
【化１５６】
Figure 0003676677
【０４７３】
標題化合物を、実施例１１と同様に、適当な出発物質および試薬を用いて製造した。白色固体；
ＭＳ［Ｍ＋１］+４７３。
【０４７４】
実施例３２
Ａ． ３−［２−（１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸
【０４７５】
【化１５７】
Figure 0003676677
【０４７６】
メタノール（４ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）および水性水酸化リチウム（２Ｍ，４ｍＬ）中の３−［２−（１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸メチルエステル（０．３３ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。その溶液を４時間撹拌し、水性塩酸（１Ｎ，３０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とに分配した。その水性部分を酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機部分をブライン（２０ｍＬ）を用いて抽出し、溶媒を真空中で除去して、標題化合物（０．３ｇ，９４％）を生じた。
【０４７７】
【化１５８】
Figure 0003676677
【０４７８】
Ｂ． ３−［２−（１−｛［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−プロピオン酸メチルエステル
【０４７９】
【化１５９】
Figure 0003676677
【０４８０】
３−（２−ピロリジン−２−イルチアゾール−５−イル）−プロピオン酸メチルエステル（約１．０９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中溶液を調製した。この溶液に、［４−（３−ｏ−トリルウレイド）−フェニル］−酢酸（０．３８ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３３ｇ，１．７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を１時間撹拌し、トリエチルアミン（０．１５ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を一晩（約１６時間）撹拌後、それを水（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機部分を、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）、水（２ｘ１５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて抽出後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲルカラム上においてメタノール：酢酸：酢酸エチル（１：１：９８）を用いてクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物（０．３３ｇ，６５％）を生じた。
ＭＳ：Ｃ26Ｈ28Ｎ4Ｏ4Ｓの理論値：５０６．２０。
実測値：（Ｍ＋１）５０７．２および（Ｍ−１）５０５．３。
【０４８１】
Ｃ． ３−（２−ピロリジン−２−イルチアゾール−５−イル）−プロピオン酸メチルエステル
【０４８２】
【化１６０】
Figure 0003676677
【０４８３】
ジオキサン中の塩酸溶液（４Ｎ，１０ｍＬ）中の２−［５−（２−メトキシカルボニルエチル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．３７ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を塩化メチレン中に溶解させた。その塩化メチレンを真空中で除去し、残留物を再度塩化メチレン中に溶解させた。溶媒を真空中で除去し、その残留物を精製することなく用いた。
ＭＳ：Ｃ11Ｈ16Ｎ2Ｏ2Ｓの理論値：２４０．０９。
実測値（Ｍ＋１）：２４１．２。
【０４８４】
Ｄ． ２−［５−（２−メトキシカルボニルエチル）−チアゾール−２−イル ］−ピロリジン−１−カルボン酸 tert −ブチルエステル
【０４８５】
【化１６１】
Figure 0003676677
【０４８６】
２−（４−メトキシカルボニル−２−オキソブチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．５７ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液を調製後、ローソン試薬（０．４０５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を還流しながら３時間加熱し、水（１５０ｍＬ）中に注いだ。この混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機部分を、飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）を用いて抽出後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。その溶媒を真空中で除去し、残留物を、Biotage ４０ｓカラム上において酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を用いてクロマトグラフィーによって分離して、標題化合（０．３７ｇ，６５％）を生じた。
【０４８７】
【化１６２】
Figure 0003676677
【０４８８】
ＭＳ：Ｃ16Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓの理論値：３４０．１５。
実測値（Ｍ＋１）：３４１．０。
Ｅ． ２−（４−メトキシカルボニル−２−オキソブチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸 tert −ブチルエステル
【０４８９】
【化１６３】
Figure 0003676677
【０４９０】
ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エステル（１．０３ｇ，３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解させ、５−アミノ−４−オキソペンタン酸メチルエステル塩酸塩（０．６０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリエチルアミンを加え、撹拌を一晩続けた（約１６時間）。その反応を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ７０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機部分を、飽和水性重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ）、水（２ｘ３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。得られた黄色油状物を、Biotage ４０ｓカラム上において酢酸エチル：ヘキサン（４：１）を用いてクロマトグラフィーによって分離して、標題化合（０．５７ｇ，５０％）を生じた。
【０４９１】
【化１６４】
Figure 0003676677
【０４９２】
ＭＳ：Ｃ11Ｈ18Ｎ2Ｏ4（Ｍ−ＢＯＣ）の理論値：２４２．１３。
実測値（Ｍ−ＢＯＣ＋１）：２４３．０。
実施例３３
単離されたＶＬＡ−４へのビオチニル化ＣＳ−１の結合
本明細書中に記載のＶＬＡ−４／ｂＣＳ−１受容体リガンド結合検定は、ＶＬＡ−４依存性結合を特異的に阻害する化合物の能力を調べる。
【０４９３】
Ａ． ＶＬＡ−４コーティングプレートの調製
ＶＬＡ−４コーティングプレートを、検定を実施する前日に調製した。ＶＬＡ−４発現原料は、Makarem ら，J.Biol.Chem., 269,4005-4011(1994) のプロトコルにしたがって Jurkat 細胞から単離し、５０ｍＭ ＮａＨＣＯ3（ｐＨ８．８）中で０．４ｍｇ／ｍｌの最終濃度まで希釈した。次に、この原液からの１００ｍｌアリコートを、９６ウェル Microfluor“Ｂ”Ｕ底プレート（Dynatech ００１０１０７２０５号）の各ウェルに加え、４℃で一晩インキュベートした。コーティング用溶液を吸引除去し、それらウェルを、１％脱脂粉乳を含有する１ｍＭ ＭｎＣｌを加えたＰＢＳを用いて０．５時間急冷した（２００ｍｌ／ウェル，３７℃）。その粉乳を、ビオチニル化ＣＳ−１の添加直前に吸引除去した。
【０４９４】
Ｂ． 単離されたＶＬＡ−４へのビオチニル化ＣＳ−１の結合
ビオチニル化ＣＳ−１ペプチド（ｂＣＳ−１）を製造した。このペプチドを、０．１％脱脂粉乳を含有する１ｍＭ ＭｎＣｌを加えたＰＢＳ（ＰＢＳＢ）を用いて５ｍｇ／ｍｌの最終濃度まで希釈した。２００ｍｌアリコートを、０．１％ＤＭＳＯ含有ＰＢＳＢ中の化合物（３２、１０、３．２、１、０．３２および０．１ｍＭ）、ビヒクルまたは抗体（０．５ｍｇ／ｍｌ）が入っている９６ウェルポリプロピレン転移プレートのウェルに６０分間加える（３７℃）。そのプレートを、２００ｍｌ／ウェルのＰＢＳＢを用いて３回洗浄して、非結合ｂＣＳ−１を除去する。この後、ＰＢＳＢ中の１：５０００希釈のストレプトアビジンポリ−ＨＲＰの１００ｍｌを各ウェルに６０分間加えた（３７℃）。非結合ストレプトアビジンポリ−ＨＲＰを吸引除去し、そのプレートをＰＢＳＢ（２００ｍｌ／ウェル）を用いて３回洗浄した。最後の洗浄後、１００ｍｌのＴＭＢ基質を各ウェルに加えて、非結合ストレプトアビジンポリ−ＨＲＰと反応させ、そしてプレート上の各ウェルのＯＤを Emax プレートリーダー（６５０）で測定した。それら結果は、二重測定の平均に基づいた。
【０４９５】
実施例３４
バキュロウイルスｓＶＣＡＭへのＶＬＡ−４依存性ＴＨＰ１細胞結合
ＴＨＰ１バキュロウイルスｓＶＣＡＭ細胞結合検定は、ｓＶＣＡＭへのＶＬＡ−４依存性結合を阻害する化合物の能力を調べる。
【０４９６】
Ａ． ｓＶＣＡＭコーティングプレートの調製
バキュロウイルスｓＶＣＡＭコーティングプレートを、実験を行う前日に調製した。PanVera からのバキュロウイルスｓＶＣＡＭ原料を、５０ｍＭ ＮａＨＣＯ3（ｐＨ８．８）中で５ｍｇ／ｍｌの最終濃度まで希釈した。次に、この原液からの５０ｍｌアリコートを、９６ウェル Microfluor“Ｂ”Ｕ底プレート（Dynatech ００１０１０７２０５号）の各ウェルに加え、一晩インキュベートした（４℃）。コーティング用溶液を吸引除去し、それらウェルを、５％脱脂粉乳を含有するＰＢＳを用いて１時間急冷した（１５０ｍｌ／ウェル，４℃）。その粉乳を、ビオチニル化ＣＳ−１の添加直前に衝撃投棄（shock dumping）によって除去する。
【０４９７】
Ｂ． ＴＨＰ１細胞の標識付けおよび結合
ＴＨＰ１細胞を、American Type Culture Collection（ＡＴＣＣ，ロックビル，ＭＤ）から入手し、１０％の１ｍＭ ＭｎＣｌ2を含有するＲＰＭＩ１６４０培地中で２０分間成長させた（３７℃）。ＭｎＣｌ2活性化後、それら細胞を回転させ（約５００ｇ５分間）、血清不含基礎培地（ＥＢＭ，３７℃）中に２回再懸濁させた。次に、血清不含培地中の細胞（２ｘ１０6個／ｍｌ）を、５ｍＭ Calcein ＡＭと一緒に３７℃で３０分間インキュベートした。標識後、全細胞を回転させ（約５００ｇ５分間）、１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ１６４０中に２回再懸濁させて、フリーの Calcein ＡＭを全て分解する。次に、それら細胞を、１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ含有ＤＰＢＳ（＋１ｍＭ ＣａＣｌ2および１ｍＭ ＭｇＣｌ2）（ＤＰＢＳＢ）中に２回再懸濁させ、細胞６６７，０００個／ｍｌまで希釈した。２００ｍｌアリコートを、０．１％ＤＭＳＯ含有ＤＰＢＳＢ中の化合物（１０、５、１および０．１ｍＭ）、ビヒクルまたは抗体（０．５ｍｇ／ｍｌ）が入っている９６ウェルポリプロピレン転移プレートのウェルに３０分間加えた（３７℃）。次の１５０ｍｌ（細胞１００，０００個）を各ウェルから取り出し、急冷されたバキュロウイルスｓＶＣＡＭコーティングプレートの適当なウェルに４５分間移した（３７℃）。非結合細胞を吸引除去し、そのプレートをＤＰＢＳＢ（１００ｍｌ／ウェル）を用いて３回洗浄した。最後の洗浄後、１００ｍｌのＤＰＢＳＢを各ウェルに加え、そのプレートを、Cytoflour II 蛍光プレートリーダーで読み取った。４８０の励起および５３０の発光においてウェル毎に３回の読みを得た。それら結果は、二重測定の平均に基づいた。ブランクウェルの平均バックグラウンド蛍光を各試料から差し引いて、各試料の補正蛍光強度値を与えた。

Claims (9)

  1. 式（１．０．０）
    Figure 0003676677
    ［式中、
    Ａは、−Ａ１−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ａ２−、ここにおいて、Ａ２はフェニルであり、Ａ１は、各々１〜２個のＲ１０で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり；
    Ｂは、次、
    Figure 0003676677
    から成る群より独立して選択されるメンバーであり、ここにおいて、
    “＊”の記号は、それぞれの部分式（１．１．０）〜（１．１．１４）によって示される残基の、式（１．０．０）中の残基“Ｙ”への結合点を示し；そして“→”の記号は、それぞれの部分式（１．１．０）〜（１．１．１４）によって示される残基の、式（１．０．０）中の残基“Ｅ”への結合点を示し；
    Ｅは、単結合；−ＣＨ＝ＣＨ−；または式（１．９．０）
    Figure 0003676677
    を有する残基であり、ここにおいて、
    Ｒ１ ａは、Ｒ１が一価置換基の意味を有する場合、水素であり；
    Ｘは、−Ｏ−；または−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−であり；
    Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
    ｍは、０、１および２より独立して選択される整数であり；
    ｎは、１および２より独立して選択される整数であり；
    ｐは、１および２より独立して選択される整数であり、但し、Ｂが、部分式（１．１．２）、（１．１．６）、（１．１．１３）または（１．１．１４）として選択される場合、ｐは１として選択されるべきであるという条件付きであり；
    ｑは、０であり；
    Ｒは、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５；−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ５；および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５からなる群から選択され；ここにおいて、
    ｋは、０、１および２より独立して選択される整数であり；
    Ｒ１は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素および；０〜１個のＲ１３で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、スピロ環状（Ｃ３−Ｃ７）炭素環式環を形成し；
    Ｒ５は、水素；または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
    Ｒ６は、水素であり；
    Ｒ１０は、独立して、Ｆ；Ｃｌ；−ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから成る群より選択され；
    Ｒ１３は、フェニルである］
    を有する化合物、およびその薬学的に許容しうる塩。
  2. ｎが１の整数であり、メチレン橋を生じる請求項１に記載の化合物。
  3. 前記成分Ａおよびそれに結合した前記メチレン橋が、３−メトキシ−４−（Ｎ’−フェニル尿素）−フェニルメチル−；４−（Ｎ’−フェニル尿素）−フェニルメチル−；４−（Ｎ’−（２−メチルフェニル）尿素）−フェニルメチル−；４−（Ｎ’−（２−メトキシフェニル）尿素）−フェニルメチル−；３−メトキシ−４−（Ｎ’−（２−メチルフェニル）尿素）−フェニルメチル−；４−（Ｎ’−（２−ピリジル）尿素）−フェニルメチル−；４−（Ｎ’−（２−フルオロフェニル）尿素）−フェニルメチル−；４−（Ｎ’−（２−クロロフェニル）尿素）−フェニルメチル−；４−（Ｎ’−（２−クロロフェニル）尿素）−３−メトキシフェニルメチル−；４−（Ｎ’−（４−イソプロピルフェニル）尿素）−フェニルメチル−；および４−（Ｎ’−（ｏ−トルイル）尿素）−ピリド−５−イルメチル−から成る群より選択されるメンバーを含む請求項１に記載の化合物。
  4. Ｂが、部分式（１．１．２）および（１．１．６）
    Figure 0003676677
    から成る群より選択されるメンバーであり、ここにおいて、
    “＊”の記号および“→”の記号は前に定義の通りであり；そして
    Ｘは、酸素または硫黄である請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ２およびＲ３の一方が水素であり、もう一方が、イソブチルである請求項１に記載の化合物。
  6. ＲがＣＯＯＨである請求項１に記載の化合物。
  7. 前記化合物が、
    ３−（３−イソブチル−２−オキソ−４−｛[４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）フェニル]−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−酪酸、
    ３−[３-(３-メチル−１−｛２−[４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）フェニル]−アセチルアミノ｝−ブチル)−イソキサゾル−５−イル]−プロピオン酸、
    [２−(３−メチル−１−(２−[４−(３−ｏ−トリル−ウレイド)フェニル]−アセチルアミノ)−ブチル)−４，５−ジヒドロ−オキサゾル−５−イル]−酢酸、
    （３−ベンジル−２−オキソ−４−{[４−(３−ｏ−トリル−ウレイド)フェニル]−アセチル}−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸、
    ３−ベンゾ[１，３]ジオキソル−５−イル−３−（３−イソブチル−２−オキソ−４−｛[４−（３−ｏ−トリル−ウレイド−フェニル）−アセチル]−ピペラジン−１−イル｝プロピオン酸、
    ３−[５−(２−カルボキシ−エチル)-3-(３−メチル−１−｛２−[４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル] −アセチルアミノ｝−ブチル)−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾル−５−イル]−プロピオン酸、
    ３−[３−（３−メチル−１−｛２−[４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル]-アセチルアミノ｝−ブチル）４，５−ジヒドロ−イソオキサゾル−５−イル]−プロピオン酸、
    [２−（３−メチル−１−{２−[４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル] -アセチルアミノ}−ブチル）−オキサゾル−５−イル] −プロピオン酸、
    ３−[３−（１−{２−[４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル] -アセチルアミノ}−ブチル）−イソオキサゾル−５−イル] −プロピオン酸、
    [３−(３−メチル−１−{２−[４−（３−ピリジン−２−イル−ウレイド）−フェニル] -アセチルアミノ}−ブチル)−イソオキサゾル−５−イル] −プロピオン酸、
    [２−(３−メチル−１−{２−[４−（３−ピリジン−２−イル−ウレイド）−フェニル] -アセチルアミノ}−ブチル)−チアゾル−５−イル] −プロピオン酸、
    ４−[３-(３-メチル−１−｛２−[４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル]−アセチルアミノ｝−ブチル)−イソキサゾル−５−イル]−酪酸、
    ３−[２-(３-メチル−１−｛２−[４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル]−アセチルアミノ｝−ブチル)−チアゾル−５−イル)−プロピオン酸、
    ３−｛３−[３−メチル−（２−｛４−[３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−ウレイド]−フェニル｝−アセチルアミノ）−ブチル] −イソキサゾル−５−イル｝−プロピオン酸、
    ３−｛２−[１−（２−｛４−[３−（２−クロロフェニル）−ウレイド]−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチル−ブチル] −チアゾル−５−イル｝−プロピオン酸、
    ３−｛２−[１−（２−｛４−[３−（２−メトキシフェニル）−ウレイド]−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチル−ブチル] −チアゾル−５−イル｝−プロピオン酸、
    ３−｛２−[１−（２−｛４−[３−（２−フルオロフェニル）−ウレイド]−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチル−ブチル] −チアゾル−５−イル｝−プロピオン酸、
    ３−[３−（３−メチル−１−｛２−[４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル]-アセチルアミノ｝−ブチル）−イソオキサゾル−５−イル]−アクリル酸、
    ３−｛２−[１−（２−｛４−[３−（２、６−ジクロロフェニル）−ウレイド]−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチル−ブチル] −チアゾル−５−イル｝−プロピオン酸、
    ３−｛２−[１−（２−｛４−[３−（２、６−ジメチルフェニル）−ウレイド]−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチル−ブチル] −チアゾル−５−イル｝−プロピオン酸、
    ３−｛２−[１−（２−｛４−[３−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−ウレイド]−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチル−ブチル] −チアゾル−５−イル｝−プロピオン酸、
    ３−[２−（３−メチル−１−｛２−[４−（３−フェニル−ウレイド）−フェニル]-アセチルアミノ｝−ブチル）−チアゾル−５−イル]−プロピオン酸、
    Ｎ−ヒドロキシ−３−[２-(３-メチル−１−｛２−[４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル]−アセチルアミノ｝−ブチル)−チアゾル−５−イル]−プロピオン酸、
    ３−｛２−[１−（２−｛４−[３−（２−クロロ−フェニル）−ウレイド]−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチル−ブチル] −イソキサゾル−５−イル｝−プロピオン酸、
    ３−[２-(１−｛２−[４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル]−アセチルアミノ｝−ブテ−３−ニル)−チアゾル−５−イル]−プロピオン酸、
    ３−｛３−[１−（２−｛４−[３−（２−クロロ−フェニル）−ウレイド]−フェニル｝−アセチルアミノ）−３−メチル−ブチル] −イソキサゾル−５−イル｝−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル、
    ３−[２-(１−｛２−[４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル]−アセチルアミノ｝−ブチル)−チアゾル−５−イル]−プロピオン酸、
    Ｎ−｛１−[５−（３−メタンスルホニルアミノ−３−オキソ−プロピル）−チアゾル−２−イル]−３−メチル−ブチル｝−２−[４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル]−アセトアミド、
    ２−｛４−[３−（２−クロロ−フェニル）−ウレイド]−フェニル｝−Ｎ−｛１−[５−（３−メタンスルホニルアミノ−３−オキソ−プロピル）−チアゾル−２−イル]−３−メチル−ブチル｝−アセトアミド、
    ３−[２-(｛２−[４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル]−アセチルアミノ｝−メチル)−チアゾル−５−イル]−プロピオン酸、
    ３−｛２−[（２−｛４−[３−（２−クロロ−フェニル）−ウレイド]−フェニル｝−アセチルアミノ）−メチル] −チアゾル−５−イル｝−プロピオン酸または
    ３−[２-(１−｛[４−（３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル]−アセチル｝−ピロリジン−２−イル)−チアゾル−５−イル]−プロピオン酸
    である請求項１に記載の化合物。
  8. 活性成分としての請求項１に記載の式（１．０．０）の化合物を該化合物のための薬学的に許容しうる担体と一緒に含む医薬組成物であって、ＶＬＡ−４によって引き続き媒介される細胞接着および結果としてのまたは関連した病理学的過程を予防する、阻止する、抑制するまたは減少させるのに有効である上記医薬組成物。
  9. 喘息、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、乾癬、臓器移植後宿主拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、およびＶＬＡ−４によって媒介されるまたは関係する他の疾患を治療するための請求項８に記載の医薬組成物。
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