JP3777800B2 - １，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類の新規な製造方法に関する。この１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類は、抗菌剤、抗カビ剤として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類の製造方法としては、２−(メチルチオ)ベンゾイルクロライドからアミド化等の工程を経る方法（Bull. Chem. Soc. Jpn.55巻, 1183-7頁、１９８２年)、チオサリチル酸から数工程を経て最後に強塩基、ハロゲン化剤等を用いて環化させる方法［Org. Prep. Proced. int.15巻(5), 315-19頁、１９８３年、Ger. Offen.(1986) 3500577号］、２−(アルキルチオ)ベンズアミド類をハロゲン化剤を用いて環化させる方法(特開平7-196638号、特開平7-330745号)、２−(アルキルチオ)ベンズアルデヒド類とヒドロキシルアミンを反応させ、オキシム類を経てハロゲン化剤で環化する方法(特開平8-73448号)、２−(アルキルチオ)ベンゾニトリル類をハロゲン化剤を用いて環化する方法(特開平8-134051号)等が挙げられる。
【０００３】
しかしこれらの製造方法では、反応工程数が多い、またはハロゲンやハロゲン化剤といった取り扱い上危険性が高い試薬を用いており、工業的に満足できる方法とは言い難い。
【０００４】
【発明を解決しようとする課題】
本発明は、簡便に短工程で、工業的に有利で、取り扱い上危険性の高い物質を使用することなく、穏和な条件で容易に１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類を製造する方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意検討の結果、一般式（３）で表される２−チオサリチル酸誘導体とヒドロキシルアミンを塩基性触媒存在下で反応させることにより、脱離基であるＸが脱離し、反応中間体である一般式（２）で表される２−チオサリチルヒドロキサム酸が形成され（以下、「置換反応」という）、引き続く閉環反応で一般式（１）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類が得られる（以下、「閉環反応」という）ことを見出し、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち、本発明は、一般式（１）
【０００７】
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数１〜１８のアルコキシ基又はニトロ基を表す。］
で表される１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類を製造するに際し、一般式（２）
【０００８】
［式中、Ｒ１は一般式(１)におけるＲ１と同じである。］
で表されるヒドロキサム酸類を塩基性触媒存在下で閉環反応することを特徴とする。
【０００９】
更に本発明は、一般式（３）
【００１０】
［式中、Ｒ１は、一般式（１）におけるＲ１と同一である。Ｘはハロゲン原子、炭素数１〜１８のアルコキシ基、炭素数５〜７のシクロアルキルオキシ基、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基又は基−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）を表す。Ｒ２、Ｒ３は同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜１８のアルキル基を表す。］
で表される２−チオサリチル酸誘導体とヒドロキシルアミンとを反応（置換反応）して得られる一般式（２）で表されるヒドロキサム酸類を、閉環反応することにより１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類を製造する方法をも提供する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明に係る一般式（１）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類のＲ１としては、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、sec-ブチル基、n-ヘキシル基、n-オクチル基等のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のアルコキシ基、ニトロ基等が例示される。置換位置は特に限定されない。
【００１２】
一般式（１）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類の具体的な化合物としては、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、４−メチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、５−メチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、６−メチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、７−メチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、４−エチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、５−エチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、６−エチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、７−エチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、４−プロピル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、５−プロピル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、６−プロピル-１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、７−プロピル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、４−ブチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、５−ブチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、６−ブチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、７−ブチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、４−メトキシ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、５−メトキシ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、６−メトキシ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、７−メトキシ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、４−ニトロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、５−ニトロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、６−ニトロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、７−ニトロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、４−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、６−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、７−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン等が例示され、より好ましい化合物としては、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、７−メチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、５−ブチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、６−メトキシ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、７−ニトロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、６−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン等が挙げられる。
【００１３】
本発明の一般式（２）で表されるヒドロキサム酸類のＲ１は一般式（１）のＲ１と同一である。
【００１４】
具体的なヒドロキサム酸類としては、２−チオベンゾヒドロキサム酸、３−メチル−２−チオベンゾヒドロキサム酸、５−ブチル−２−チオベンゾヒドロキサム酸、４−メトキシ−２−チオベンゾヒドロキサム酸、３−ニトロ−２−チオベンゾヒドロキサム酸、４−クロロ−２−チオベンゾヒドロキサム酸等が例示される。
【００１５】
閉環反応に使用する塩基性触媒としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、金属ナトリウム、金属カリウム、アンモニア等が例示され、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。
【００１６】
塩基性触媒の量としては、２−チオベンゾヒドロキサム酸類に対して１〜１０倍当量、好ましくは１.1〜５倍当量である。
【００１７】
閉環反応に用いる反応溶媒としては、塩基性条件で安定な溶媒であれば特に限定されるものではなく、具体的には、分子内にエーテル結合を有していてもよい又は芳香族置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、sec-ブタノール、n-ヘプタノール、イソアミルアルコール、n-ヘキサノール、２−エチルブタノール、オクタノール、ベンジルアルコール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール等のジオール類、水、n-ペンタン、n-ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化水素類、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。単独または２種以上の混合溶媒として用いてもよい。特に好ましいのは、水、メタノール、エタノール等の極性溶媒である。
【００１８】
反応溶媒の使用量としては、２−チオベンゾヒドロキサム酸類に対して１〜１００倍重量、好ましくは１〜３０倍重量である。
【００１９】
閉環反応の反応温度としては、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００２０】
閉環反応の反応時間としては、反応条件により異なるが、通常１〜４０時間である。
【００２１】
反応は、空気中または窒素、アルゴン等の不活性気体中で行うが、不活性気体中で行うのが好ましい。
【００２２】
反応終了後、反応液を液-液抽出、晶析等の従来公知の方法により後処理を行うことにより１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類の塩基性触媒塩を得ることが可能である。
【００２３】
一方、本発明の一般式（２）で表されるヒドロキサム酸類は、通常、一般式（３）で表される２−チオサリチル酸誘導体とヒドロキシルアミンとの反応（置換反応）により得られるものである。
【００２４】
本発明に係る一般式（３）で表される２−チオサリチル酸誘導体中のＸは、ヒドロキシルアミンとの反応により容易に脱離する基であり、２−チオサリチル酸誘導体として、２−チオサリチル酸ハロゲン化物、２−チオサリチル酸エステル、２−チオサリチル酸アルキルアミド、２−チオサリチル酸無水物、２−チオサリチル酸混酸無水物等が例示され、相当するＸとして具体的にはハロゲン原子、炭素数１〜１８のアルコキシ基、炭素数５〜７のシクロアルキルオキシ基、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、基−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）［Ｒ２、Ｒ３は同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜１８のアルキル基を表す。］、基Ｒ４ＣＯＯ−（Ｒ４は炭素数１〜１８のアルキル基）が例示される。
【００２５】
より具体的なＸとしては、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソアミルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基、２−エチルヘキシルオキシ基、n-オクチルオキシ基等のアルコキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等のシクロアルキルオキシ基、ベンジルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、２−フェニルオキシ基、１−フェニルプロポキシ基、２−フェニルプロポキシ基、３−フェニルベンジルオキシ基、エチルベンジルオキシ基等のアラルキルオキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、n-プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ等のモノアルキルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のジアルキルアミノ基等が挙げられる。
【００２６】
上記Ｘの中でも特に、ハロゲン原子、炭素数１〜１８のアルコキシ基、炭素数５〜７のシクロアルキルオキシ基、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基又は基−ＮＲ２Ｒ３が好ましく、より好ましくは炭素数１〜１８のアルコキシ基、炭素数５〜７のシクロアルキルオキシ基又は炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基である。
【００２７】
一般式（３）で表される好ましい具体的な２−チオサリチル酸誘導体としては、２−チオサリチル酸メチル、２−チオサリチル酸エチル、２−チオサリチル酸n-プロピル、２−チオサリチル酸イソプロピル、２−チオサリチル酸n-ブチル、２−チオサリチル酸イソブチル、２−チオサリチル酸sec-ブチル、２−チオサリチル酸t-ブチル、２−チオサリチル酸n-ペンチル、２−チオサリチル酸イソアミル、２−チオサリチル酸n-ヘキシル、２−チオサリチル酸２−エチルヘキシル、２−チオサリチル酸n-オクチル、２−チオサリチル酸シクロヘキシル、２−チオサリチル酸ベンジル、２−チオサリチル酸クロリド、２−チオサリチル酸ブロミド、２−チオサリチル酸アミド、３−メチル−２−チオサリチル酸メチル、５−ブチル−２−チオサリチル酸メチル、４−メトキシ−２−チオサリチル酸メチル、３−ニトロ−２−チオサリチル酸メチル、４−クロロ−２−チオサリチル酸メチルがあげられる。
【００２８】
これら一般式(３)で表される２−チオサリチル酸誘導体はいかなる方法によっても得られるが、２−チオサリチル酸を常法で酸ハロゲン化物化、アミド化、エステル化することにより容易に得られる（Bull.Chem.Soc.Jpn.,55,1183-7,(1982) 、J.Org.Chem.,40,2029-31,(1975)）。
【００２９】
一般式（３）で表される２−チオサリチル酸誘導体を原料として用いてヒドロキシルアミンとの反応（置換反応）により一般式（２）で表されるヒドロキサム酸類を得、更に閉環反応により一般式（１）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類を製造する方法は、下式の工程（４）
【００３０】
により表される。
【００３１】
一例を挙げて説明すれば、２−チオサリチル酸メチルエステルとヒドロキシルアミンとの置換反応により脱離基Ｘ（Ｘ＝ＯＣＨ３）が脱離して中間生成体である２−チオベンゾヒドロキサム酸を形成する。このヒドロキサム酸はアルカリ存在下で容易に閉環反応により１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オンを形成する。
【００３２】
従って、置換反応により得られる一般式（２）で表されるヒドロキサム酸類は単離することも可能であり、又、単離せずそのまま閉環反応を行い、一般式（１）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類へと導くことも可能である。一般式（２）で表されるヒドロキサム酸は、容易に閉環反応により目的物になりやすいことを考慮すると、ヒドロキサム酸を単離することなく閉環反応により１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類を得る方法（以下、「置換・閉環反応」という）が好ましい。
【００３３】
以下、ヒドロキシルアミンと一般式（３）で表される２−チオサリチル酸誘導体とを反応させヒドロキサム酸を得る方法（置換反応）、及び置換反応で得られるヒドロキサム酸を単離することなく引き続き閉環反応により１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類を得る方法（置換・閉環反応）につき説明する。
【００３４】
置換反応又は置換・閉環反応に用いるヒドロキシルアミンとしては、通常、塩酸塩、硫酸等の各種塩として市販されているものを塩基性触媒を用いて脱塩して使用する。脱塩は、反応系内で行ってもよく、又、あらかじめ脱塩したヒドロキシルアミンを反応系内に加えても差し支えない。ヒドロキシルアミンの安定性及び反応の容易さを考慮すると、反応系内でヒドロキシルアミン塩を脱塩し引き続き２−チオサリチル酸誘導体と反応を行うことが好ましい。
【００３５】
ヒドロキシルアミン塩を脱塩し遊離型のヒドロキシルアミンとする（以下、「脱塩反応」という）場合の塩基性触媒としては、閉環反応で用いる塩基性触媒と同一のものを用いることが可能である。
【００３６】
ヒドロキシルアミンの量としては、２−チオサリチル酸誘導体に対して１〜１０倍モル、好ましくは１〜５倍モルである。
【００３７】
置換反応で用いる反応溶媒としては、閉環反応で用いる溶媒と同一のものを用いることが可能である。
【００３８】
置換反応で用いる反応溶媒の使用量としては、２−チオサリチル酸誘導体に対して１〜１００倍重量、好ましくは１〜３０倍重量である。
【００３９】
置換反応の反応温度としては、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００４０】
置換反応の反応時間としては、反応条件により異なるが、通常１〜４０時間である。
【００４１】
反応は、空気中または窒素、アルゴン等の不活性気体中で行うが、不活性気体中で行うのが好ましい。
【００４２】
反応終了後、反応液を液-液抽出、晶析等の従来公知の方法により後処理を行うことにより２−チオベンゾヒドロキサム酸類を得ることが可能である。
【００４３】
上記の方法で得られた一般式（２）で表されるヒドロキサム酸類は、前述の閉環反応を行うことにより一般式（１）の１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オンとすることが可能である。
【００４４】
一方、２−チオベンゾヒドロキサム酸類を単離せずに行う置換・閉環反応で用いる塩基の量としては、用いるヒドロキシルアミン塩によっても異なるが、脱塩が必要な場合で、ヒドロキシルアミンの脱塩および生成する１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類の塩形成に使用されることを考慮して、２−チオサリチル酸誘導体に対して２〜１０倍当量、好ましくは２〜５倍当量である。
【００４５】
置換・閉環反応で用いる反応溶媒としては、閉環反応で用いる溶媒と同一のものを用いることが可能である。
【００４６】
置換・閉環反応で用いる反応溶媒の使用量としては、２−チオサリチル酸誘導体に対して１〜１００倍重量、好ましくは１〜３０倍重量である。
【００４７】
置換・閉環反応の反応温度としては、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００４８】
置換・閉環反応の反応時間としては、反応条件により異なるが、通常１〜４０時間である。
【００４９】
反応は、空気中または窒素、アルゴン等の不活性気体中で行うが、不活性気体中で行うのが好ましい。
【００５０】
反応終了後、反応液を液-液抽出、晶析等の従来公知の方法により後処理を行うことにより１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類の塩基性触媒塩を得る。
【００５１】
閉環反応又は置換・閉環反応で得られた１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類は塩基性触媒塩として存在するため（例えば１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オンナトリウム塩、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オンカリウム塩）、希塩酸等の酸を用いて脱塩することにより目的物を得ることができる。
【００５２】
このようにして得られる１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類は未精製の状態で用いることが可能であり、又、更に液-液抽出、溶剤洗浄、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の精製方法により精製して用いることも可能である。
【００５３】
【実施例】
以下に実施例により本発明を具体的に説明する。
尚、実施例における２−チオベンゾヒドロキサム酸及び１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オンの分析はＯＤＳカラムを用いたＨＰＬＣ［溶出液：１０ミリモルＫＨ２ＰＯ４溶液（ＰＨ＝３．０）／ＴＨＦ＝１／１(vol/vol)］により内部標準法にて行った。
【００５４】
カラム：東ソーＯＤＳ−８０Ｔｓ（４．６ｍｍφ×１５ｃｍ）
流速：０．６ｍｌ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出：ＵＶ ２３６ｎｍ
【００５５】
実施例１
２−チオベンゾヒドロキサム酸の合成（置換反応）
窒素雰囲気下100ml二口フラスコに、メタノール 20ml、水酸化ナトリウム 1.26g(0.03モル)、塩酸ヒドロキシルアミン1.04g(0.015モル)を加えた。次いで、室温まで冷却し、２−チオサリチル酸メチル1.68g(0.01モル)を加え、そのまま２時間攪拌した。その後、メタノールを留去し得られた固体を水洗して無機塩を除去した。残った固体を水−エタノール混合溶媒で再結晶することにより２−チオベンゾヒドロキサム酸ナトリウムを得、次いでこの塩を氷冷下希塩酸で中和し２−チオベンゾヒドロキサム酸１．２７ｇ（７５％収率）を得た。
【００５６】
ＩＲ：２５００〜３５００ｃｍ−１（ＯＨ、ＮＨ）、１６４０（Ｃ＝Ｏ）
ＨＰＬＣでの分析：保持時間３．４分
【００５７】
１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オンの合成（閉環反応）
上記方法で得られた２−チオベンゾヒドロキサム酸１．２７ｇ（８．４ミリモル）をメタノール１００ｍｌに溶かし、水酸化ナトリウム０．８４ｇ（００２モル）を加え窒素雰囲気下室温で２４時間攪拌した。反応液を希塩酸を用いて中和し、ＨＰＬＣで分析を行ったところ１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オンの反応率は９６．２％であった（ＨＰＬＣでの保持時間４．１分）。
【００５８】
実施例２（置換・閉環反応）
窒素雰囲気下100ml二口フラスコに、メタノール 20ml、水酸化ナトリウム 1.26g(0.03モル)、塩酸ヒドロキシルアミン1.04g(0.015モル)を加え、撹拌した。室温まで冷却し、２−チオサリチル酸エチル1.82g(0.01モル)を加え、攪拌を行った。反応開始２時間後に一部の反応液を採取し希塩酸で中和後ＨＰＬＣで分析したところ保持時間３．４分に２−チオベンゾヒドロキサム酸のピークを認めた。更に反応を継続し計２４時間反応後に、反応液を希塩酸で中和し、ＨＰＬＣにて分析を行ったところ、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オンの反応率は９２．５％であった。
【００５９】
実施例３〜１７（置換・閉環反応）
２−チオサリチル酸エチルを表1に示す化合物(0.01モル)に変える以外は実施例２と同様にして反応を行った。その結果を表１に示す。
【００６０】
【００６１】
実施例１８〜２１（置換・閉環反応）
メタノールを表２に示す溶媒に変えた以外は実施例２と同様にして反応を行った。その結果を表２に示す。
【００６２】
【００６３】
実施例２２〜２６（置換・閉環反応）
２−チオサリチル酸エチルを表3に示す化合物(0.01モル)に変えた以外は実施例２と同様にして反応を行った。その結果を表３に示す。
【００６４】
【００６５】
実施例２７（置換・閉環反応）
水酸化ナトリウムを水酸化カリウム2.64g(0.04モル)に変えた以外は実施例２と同様にして反応を行った。その結果反応率は９１．８％であった。
【００６６】
【発明の効果】
本発明により、抗菌剤、抗かび剤として有用な、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類が従来より短い工程で、且つ危険性の高い物質を用いることなく、穏和な条件で容易に製造することができる。
【産業上の利用分野】
本発明は、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類の新規な製造方法に関する。この１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類は、抗菌剤、抗カビ剤として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類の製造方法としては、２−(メチルチオ)ベンゾイルクロライドからアミド化等の工程を経る方法（Bull. Chem. Soc. Jpn.55巻, 1183-7頁、１９８２年)、チオサリチル酸から数工程を経て最後に強塩基、ハロゲン化剤等を用いて環化させる方法［Org. Prep. Proced. int.15巻(5), 315-19頁、１９８３年、Ger. Offen.(1986) 3500577号］、２−(アルキルチオ)ベンズアミド類をハロゲン化剤を用いて環化させる方法(特開平7-196638号、特開平7-330745号)、２−(アルキルチオ)ベンズアルデヒド類とヒドロキシルアミンを反応させ、オキシム類を経てハロゲン化剤で環化する方法(特開平8-73448号)、２−(アルキルチオ)ベンゾニトリル類をハロゲン化剤を用いて環化する方法(特開平8-134051号)等が挙げられる。
【０００３】
しかしこれらの製造方法では、反応工程数が多い、またはハロゲンやハロゲン化剤といった取り扱い上危険性が高い試薬を用いており、工業的に満足できる方法とは言い難い。
【０００４】
【発明を解決しようとする課題】
本発明は、簡便に短工程で、工業的に有利で、取り扱い上危険性の高い物質を使用することなく、穏和な条件で容易に１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類を製造する方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意検討の結果、一般式（３）で表される２−チオサリチル酸誘導体とヒドロキシルアミンを塩基性触媒存在下で反応させることにより、脱離基であるＸが脱離し、反応中間体である一般式（２）で表される２−チオサリチルヒドロキサム酸が形成され（以下、「置換反応」という）、引き続く閉環反応で一般式（１）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類が得られる（以下、「閉環反応」という）ことを見出し、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち、本発明は、一般式（１）
【０００７】
で表される１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類を製造するに際し、一般式（２）
【０００８】
で表されるヒドロキサム酸類を塩基性触媒存在下で閉環反応することを特徴とする。
【０００９】
更に本発明は、一般式（３）
【００１０】
で表される２−チオサリチル酸誘導体とヒドロキシルアミンとを反応（置換反応）して得られる一般式（２）で表されるヒドロキサム酸類を、閉環反応することにより１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類を製造する方法をも提供する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明に係る一般式（１）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類のＲ１としては、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、sec-ブチル基、n-ヘキシル基、n-オクチル基等のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のアルコキシ基、ニトロ基等が例示される。置換位置は特に限定されない。
【００１２】
一般式（１）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類の具体的な化合物としては、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、４−メチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、５−メチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、６−メチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、７−メチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、４−エチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、５−エチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、６−エチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、７−エチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、４−プロピル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、５−プロピル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、６−プロピル-１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、７−プロピル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、４−ブチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、５−ブチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、６−ブチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、７−ブチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、４−メトキシ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、５−メトキシ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、６−メトキシ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、７−メトキシ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、４−ニトロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、５−ニトロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、６−ニトロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、７−ニトロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、４−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、６−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、７−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン等が例示され、より好ましい化合物としては、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、７−メチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、５−ブチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、６−メトキシ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、７−ニトロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン、６−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン等が挙げられる。
【００１３】
本発明の一般式（２）で表されるヒドロキサム酸類のＲ１は一般式（１）のＲ１と同一である。
【００１４】
具体的なヒドロキサム酸類としては、２−チオベンゾヒドロキサム酸、３−メチル−２−チオベンゾヒドロキサム酸、５−ブチル−２−チオベンゾヒドロキサム酸、４−メトキシ−２−チオベンゾヒドロキサム酸、３−ニトロ−２−チオベンゾヒドロキサム酸、４−クロロ−２−チオベンゾヒドロキサム酸等が例示される。
【００１５】
閉環反応に使用する塩基性触媒としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、金属ナトリウム、金属カリウム、アンモニア等が例示され、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。
【００１６】
塩基性触媒の量としては、２−チオベンゾヒドロキサム酸類に対して１〜１０倍当量、好ましくは１.1〜５倍当量である。
【００１７】
閉環反応に用いる反応溶媒としては、塩基性条件で安定な溶媒であれば特に限定されるものではなく、具体的には、分子内にエーテル結合を有していてもよい又は芳香族置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、sec-ブタノール、n-ヘプタノール、イソアミルアルコール、n-ヘキサノール、２−エチルブタノール、オクタノール、ベンジルアルコール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール等のジオール類、水、n-ペンタン、n-ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化水素類、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。単独または２種以上の混合溶媒として用いてもよい。特に好ましいのは、水、メタノール、エタノール等の極性溶媒である。
【００１８】
反応溶媒の使用量としては、２−チオベンゾヒドロキサム酸類に対して１〜１００倍重量、好ましくは１〜３０倍重量である。
【００１９】
閉環反応の反応温度としては、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００２０】
閉環反応の反応時間としては、反応条件により異なるが、通常１〜４０時間である。
【００２１】
反応は、空気中または窒素、アルゴン等の不活性気体中で行うが、不活性気体中で行うのが好ましい。
【００２２】
反応終了後、反応液を液-液抽出、晶析等の従来公知の方法により後処理を行うことにより１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類の塩基性触媒塩を得ることが可能である。
【００２３】
一方、本発明の一般式（２）で表されるヒドロキサム酸類は、通常、一般式（３）で表される２−チオサリチル酸誘導体とヒドロキシルアミンとの反応（置換反応）により得られるものである。
【００２４】
本発明に係る一般式（３）で表される２−チオサリチル酸誘導体中のＸは、ヒドロキシルアミンとの反応により容易に脱離する基であり、２−チオサリチル酸誘導体として、２−チオサリチル酸ハロゲン化物、２−チオサリチル酸エステル、２−チオサリチル酸アルキルアミド、２−チオサリチル酸無水物、２−チオサリチル酸混酸無水物等が例示され、相当するＸとして具体的にはハロゲン原子、炭素数１〜１８のアルコキシ基、炭素数５〜７のシクロアルキルオキシ基、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、基−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）［Ｒ２、Ｒ３は同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜１８のアルキル基を表す。］、基Ｒ４ＣＯＯ−（Ｒ４は炭素数１〜１８のアルキル基）が例示される。
【００２５】
より具体的なＸとしては、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソアミルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基、２−エチルヘキシルオキシ基、n-オクチルオキシ基等のアルコキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等のシクロアルキルオキシ基、ベンジルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、２−フェニルオキシ基、１−フェニルプロポキシ基、２−フェニルプロポキシ基、３−フェニルベンジルオキシ基、エチルベンジルオキシ基等のアラルキルオキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、n-プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ等のモノアルキルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のジアルキルアミノ基等が挙げられる。
【００２６】
上記Ｘの中でも特に、ハロゲン原子、炭素数１〜１８のアルコキシ基、炭素数５〜７のシクロアルキルオキシ基、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基又は基−ＮＲ２Ｒ３が好ましく、より好ましくは炭素数１〜１８のアルコキシ基、炭素数５〜７のシクロアルキルオキシ基又は炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基である。
【００２７】
一般式（３）で表される好ましい具体的な２−チオサリチル酸誘導体としては、２−チオサリチル酸メチル、２−チオサリチル酸エチル、２−チオサリチル酸n-プロピル、２−チオサリチル酸イソプロピル、２−チオサリチル酸n-ブチル、２−チオサリチル酸イソブチル、２−チオサリチル酸sec-ブチル、２−チオサリチル酸t-ブチル、２−チオサリチル酸n-ペンチル、２−チオサリチル酸イソアミル、２−チオサリチル酸n-ヘキシル、２−チオサリチル酸２−エチルヘキシル、２−チオサリチル酸n-オクチル、２−チオサリチル酸シクロヘキシル、２−チオサリチル酸ベンジル、２−チオサリチル酸クロリド、２−チオサリチル酸ブロミド、２−チオサリチル酸アミド、３−メチル−２−チオサリチル酸メチル、５−ブチル−２−チオサリチル酸メチル、４−メトキシ−２−チオサリチル酸メチル、３−ニトロ−２−チオサリチル酸メチル、４−クロロ−２−チオサリチル酸メチルがあげられる。
【００２８】
これら一般式(３)で表される２−チオサリチル酸誘導体はいかなる方法によっても得られるが、２−チオサリチル酸を常法で酸ハロゲン化物化、アミド化、エステル化することにより容易に得られる（Bull.Chem.Soc.Jpn.,55,1183-7,(1982) 、J.Org.Chem.,40,2029-31,(1975)）。
【００２９】
一般式（３）で表される２−チオサリチル酸誘導体を原料として用いてヒドロキシルアミンとの反応（置換反応）により一般式（２）で表されるヒドロキサム酸類を得、更に閉環反応により一般式（１）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類を製造する方法は、下式の工程（４）
【００３０】
【００３１】
一例を挙げて説明すれば、２−チオサリチル酸メチルエステルとヒドロキシルアミンとの置換反応により脱離基Ｘ（Ｘ＝ＯＣＨ３）が脱離して中間生成体である２−チオベンゾヒドロキサム酸を形成する。このヒドロキサム酸はアルカリ存在下で容易に閉環反応により１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オンを形成する。
【００３２】
従って、置換反応により得られる一般式（２）で表されるヒドロキサム酸類は単離することも可能であり、又、単離せずそのまま閉環反応を行い、一般式（１）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類へと導くことも可能である。一般式（２）で表されるヒドロキサム酸は、容易に閉環反応により目的物になりやすいことを考慮すると、ヒドロキサム酸を単離することなく閉環反応により１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類を得る方法（以下、「置換・閉環反応」という）が好ましい。
【００３３】
以下、ヒドロキシルアミンと一般式（３）で表される２−チオサリチル酸誘導体とを反応させヒドロキサム酸を得る方法（置換反応）、及び置換反応で得られるヒドロキサム酸を単離することなく引き続き閉環反応により１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類を得る方法（置換・閉環反応）につき説明する。
【００３４】
置換反応又は置換・閉環反応に用いるヒドロキシルアミンとしては、通常、塩酸塩、硫酸等の各種塩として市販されているものを塩基性触媒を用いて脱塩して使用する。脱塩は、反応系内で行ってもよく、又、あらかじめ脱塩したヒドロキシルアミンを反応系内に加えても差し支えない。ヒドロキシルアミンの安定性及び反応の容易さを考慮すると、反応系内でヒドロキシルアミン塩を脱塩し引き続き２−チオサリチル酸誘導体と反応を行うことが好ましい。
【００３５】
ヒドロキシルアミン塩を脱塩し遊離型のヒドロキシルアミンとする（以下、「脱塩反応」という）場合の塩基性触媒としては、閉環反応で用いる塩基性触媒と同一のものを用いることが可能である。
【００３６】
ヒドロキシルアミンの量としては、２−チオサリチル酸誘導体に対して１〜１０倍モル、好ましくは１〜５倍モルである。
【００３７】
置換反応で用いる反応溶媒としては、閉環反応で用いる溶媒と同一のものを用いることが可能である。
【００３８】
置換反応で用いる反応溶媒の使用量としては、２−チオサリチル酸誘導体に対して１〜１００倍重量、好ましくは１〜３０倍重量である。
【００３９】
置換反応の反応温度としては、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００４０】
置換反応の反応時間としては、反応条件により異なるが、通常１〜４０時間である。
【００４１】
反応は、空気中または窒素、アルゴン等の不活性気体中で行うが、不活性気体中で行うのが好ましい。
【００４２】
反応終了後、反応液を液-液抽出、晶析等の従来公知の方法により後処理を行うことにより２−チオベンゾヒドロキサム酸類を得ることが可能である。
【００４３】
上記の方法で得られた一般式（２）で表されるヒドロキサム酸類は、前述の閉環反応を行うことにより一般式（１）の１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オンとすることが可能である。
【００４４】
一方、２−チオベンゾヒドロキサム酸類を単離せずに行う置換・閉環反応で用いる塩基の量としては、用いるヒドロキシルアミン塩によっても異なるが、脱塩が必要な場合で、ヒドロキシルアミンの脱塩および生成する１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類の塩形成に使用されることを考慮して、２−チオサリチル酸誘導体に対して２〜１０倍当量、好ましくは２〜５倍当量である。
【００４５】
置換・閉環反応で用いる反応溶媒としては、閉環反応で用いる溶媒と同一のものを用いることが可能である。
【００４６】
置換・閉環反応で用いる反応溶媒の使用量としては、２−チオサリチル酸誘導体に対して１〜１００倍重量、好ましくは１〜３０倍重量である。
【００４７】
置換・閉環反応の反応温度としては、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００４８】
置換・閉環反応の反応時間としては、反応条件により異なるが、通常１〜４０時間である。
【００４９】
反応は、空気中または窒素、アルゴン等の不活性気体中で行うが、不活性気体中で行うのが好ましい。
【００５０】
反応終了後、反応液を液-液抽出、晶析等の従来公知の方法により後処理を行うことにより１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類の塩基性触媒塩を得る。
【００５１】
閉環反応又は置換・閉環反応で得られた１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類は塩基性触媒塩として存在するため（例えば１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オンナトリウム塩、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オンカリウム塩）、希塩酸等の酸を用いて脱塩することにより目的物を得ることができる。
【００５２】
このようにして得られる１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類は未精製の状態で用いることが可能であり、又、更に液-液抽出、溶剤洗浄、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の精製方法により精製して用いることも可能である。
【００５３】
【実施例】
以下に実施例により本発明を具体的に説明する。
尚、実施例における２−チオベンゾヒドロキサム酸及び１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オンの分析はＯＤＳカラムを用いたＨＰＬＣ［溶出液：１０ミリモルＫＨ２ＰＯ４溶液（ＰＨ＝３．０）／ＴＨＦ＝１／１(vol/vol)］により内部標準法にて行った。
【００５４】
カラム：東ソーＯＤＳ−８０Ｔｓ（４．６ｍｍφ×１５ｃｍ）
流速：０．６ｍｌ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出：ＵＶ ２３６ｎｍ
【００５５】
実施例１
２−チオベンゾヒドロキサム酸の合成（置換反応）
窒素雰囲気下100ml二口フラスコに、メタノール 20ml、水酸化ナトリウム 1.26g(0.03モル)、塩酸ヒドロキシルアミン1.04g(0.015モル)を加えた。次いで、室温まで冷却し、２−チオサリチル酸メチル1.68g(0.01モル)を加え、そのまま２時間攪拌した。その後、メタノールを留去し得られた固体を水洗して無機塩を除去した。残った固体を水−エタノール混合溶媒で再結晶することにより２−チオベンゾヒドロキサム酸ナトリウムを得、次いでこの塩を氷冷下希塩酸で中和し２−チオベンゾヒドロキサム酸１．２７ｇ（７５％収率）を得た。
【００５６】
ＩＲ：２５００〜３５００ｃｍ−１（ＯＨ、ＮＨ）、１６４０（Ｃ＝Ｏ）
ＨＰＬＣでの分析：保持時間３．４分
【００５７】
１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オンの合成（閉環反応）
上記方法で得られた２−チオベンゾヒドロキサム酸１．２７ｇ（８．４ミリモル）をメタノール１００ｍｌに溶かし、水酸化ナトリウム０．８４ｇ（００２モル）を加え窒素雰囲気下室温で２４時間攪拌した。反応液を希塩酸を用いて中和し、ＨＰＬＣで分析を行ったところ１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オンの反応率は９６．２％であった（ＨＰＬＣでの保持時間４．１分）。
【００５８】
実施例２（置換・閉環反応）
窒素雰囲気下100ml二口フラスコに、メタノール 20ml、水酸化ナトリウム 1.26g(0.03モル)、塩酸ヒドロキシルアミン1.04g(0.015モル)を加え、撹拌した。室温まで冷却し、２−チオサリチル酸エチル1.82g(0.01モル)を加え、攪拌を行った。反応開始２時間後に一部の反応液を採取し希塩酸で中和後ＨＰＬＣで分析したところ保持時間３．４分に２−チオベンゾヒドロキサム酸のピークを認めた。更に反応を継続し計２４時間反応後に、反応液を希塩酸で中和し、ＨＰＬＣにて分析を行ったところ、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オンの反応率は９２．５％であった。
【００５９】
実施例３〜１７（置換・閉環反応）
２−チオサリチル酸エチルを表1に示す化合物(0.01モル)に変える以外は実施例２と同様にして反応を行った。その結果を表１に示す。
【００６０】
実施例１８〜２１（置換・閉環反応）
メタノールを表２に示す溶媒に変えた以外は実施例２と同様にして反応を行った。その結果を表２に示す。
【００６２】
実施例２２〜２６（置換・閉環反応）
２−チオサリチル酸エチルを表3に示す化合物(0.01モル)に変えた以外は実施例２と同様にして反応を行った。その結果を表３に示す。
【００６４】
実施例２７（置換・閉環反応）
水酸化ナトリウムを水酸化カリウム2.64g(0.04モル)に変えた以外は実施例２と同様にして反応を行った。その結果反応率は９１．８％であった。
【００６６】
【発明の効果】
本発明により、抗菌剤、抗かび剤として有用な、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類が従来より短い工程で、且つ危険性の高い物質を用いることなく、穏和な条件で容易に製造することができる。
Claims (5)
- 一般式（１）
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数１〜１８のアルコキシ基又はニトロ基を表す。］
で表される１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類を製造するに際し、一般式（２）
［式中、Ｒ１は一般式（１）におけるＲ１と同じである。］
で表されるヒドロキサム酸類を塩基性触媒存在下で閉環反応することを特徴とする、一般式（１）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類の製造方法。 - 一般式（１）で表される１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類を製造するに際し、一般式（３）
［式中、Ｒ１は、一般式（１）におけるＲ１と同一である。Ｘはハロゲン原子、炭素数１〜１８のアルコキシ基、炭素数５〜７のシクロアルキルオキシ基、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基又は基−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）を表す。Ｒ２、Ｒ３は同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜１８のアルキル基を表す。］
で表される２−チオサリチル酸誘導体とヒドロキシルアミンと反応して得られる一般式（２）で表されるヒドロキサム酸類を、閉環反応することを特徴とする請求項１に記載の１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類の製造方法。 - Ｘが、炭素数１〜１８のアルコキシ基、炭素数５〜７のシクロアルキルオキシ基又は炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基である請求項２に記載の１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類の製造方法。
- 塩基性触媒が、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムである請求項１〜３のいずれかの請求項に記載の１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類の製造方法。
- Ｒ１が水素原子である請求項１〜４のいずれかの請求項に記載の１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン類の製造方法。
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