JP3832563B2 - 甲状腺受容体リガンドとしてのテトラゾール化合物 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、甲状腺受容体リガンドであるテトラゾール化合物に関する。また、本発明は、テトラゾール化合物を含む組成物およびキット、ならびにテトラゾール化合物を用いた肥満、糖尿病、アテローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、高コレステロール血症、高脂質血症、甲状腺疾患、甲状腺癌、甲状腺機能低下症、うつ病、緑内障、心不整脈、うっ血性心不全および骨粗鬆症の治療法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
甲状腺ホルモンは、正常な発育および代謝性恒常性を維持するのに重要である。例えば、甲状腺ホルモンは、コレステロールの胆汁酸への代謝を刺激し、他のホルモンに対する脂肪細胞の脂肪分解応答を増大させる。
【０００３】
また、甲状腺ホルモンは、直接的および間接的にの両方で、例えば、代謝率を増加させることにより心機能に影響する。例えば、瀕脈、増加した心拍出量、増加した心係数、心肥大、減少した末梢血管抵抗および増加した脈圧が、甲状腺機能亢進症の患者において観察される。
【０００４】
甲状腺の疾患は、一般に、天然に存在する甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモンの作用を模倣する類似体のいずれかを投与することにより治療する。このような類似体は、甲状腺ホルモン模倣薬または甲状腺受容体リガンドと呼ばれる。
【０００５】
２種の天然に存在する甲状腺ホルモン、即ち、３，５，３´，５´−テトラヨード−Ｌ−チロニン（゛Ｔ_４゛またはチロキシンとも呼ばれる）および３，５，３´−トリヨード−Ｌ−チロニン（゛Ｔ_３゛とも呼ばれる）を、下記に示す：
【０００６】
【化４】

Ｔ_３は、Ｔ_４より生物学的に活性であり、５´の沃素が無いことによりＴ_４と異なる。Ｔ_３は、甲状腺で直接、または末梢組織で、デヨージナーゼ（ｄｅｉｏｄｉｎａｓｅ）酵素によるＴ_４の５´の沃素の除去により産生することができる。甲状腺受容体リガンドは、構造的にＴ_３に類似するように設計することができる。更に、Ｔ_３の天然に存在する代謝物が、公知である。
【０００７】
上記で考察したように、甲状腺ホルモンは、例えば、心拍数の増加、よって酸素消費の増加を引き起こすことにより心機能に影響する。酸素消費の増加は、特定の望ましい代謝作用に帰すかもしれないが、それでも尚、ある状況では、有害な副作用を起こしかねない心臓への余分な負担がかかる。それゆえ、脂質および血清コレステロールを低下させるよう機能するが、不利な心臓の作用は減少させた、甲状腺ホルモン類似体を合成する努力が為されてきた。
【０００８】
米国特許第４，７６６，１２１号；第４，８２６，８７６号；４，９１０，３０５号；および５，０６１，７９８号は、甲状腺ホルモン模倣薬、即ち、３，５−ジブロモ−３´−［６−オキソ−３−（１Ｈ）−ピリダジニルメチル］−チロニンを開示している。
【０００９】
米国特許第５，２８４，９７１号は、甲状腺ホルモン模倣コレステロール低下薬、即ち、４−（３−シクロヘキシル−４−ヒドロキシまたは−メトキシ フェニルスルホニル）−３，５−ジブロモ−フェニル酢酸化合物を開示している。
【００１０】
米国特許第５，６５４，４６８号および第５，５６９，６７４号は、ラットの肝臓の核および細胞膜調製物を用いた結合測定で放射性標識したＴ_３と競合する特定の脂質低下薬、即ち、ヘテロ酢酸誘導体を開示している。
【００１１】
特定のオキサミン酸及びその誘導体は、当業界で公知であり、例えば、米国特許第４，０６９，３４３号は、即時型過敏反応を予防する特定のオキサミン酸の使用法を述べており；米国特許第４，５５４，２９０号は、動物および植物に対する害虫を防除する特定のオキサミン酸の使用法を述べており；米国特許第５，２３２，９４７号は、脳の傷害脳機能を改善する特定のオキサミン酸の使用法を述べており；そしてＥＰ５８０，５５０として公開されたヨーロッパ特許明細書（また、米国特許第５，４０１，７７２号も）は、血中コレステロール低下薬としての特定のオキサミン酸誘導体を開示している。
【００１２】
加えて、甲状腺ホルモンの特定のオキサミン酸誘導体は、当業界で公知である。例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 38 (4): 695-707 (1995)に発表された論文でＮ．ヨコヤマ等は、Ｔ_３の天然に存在する代謝物の−ＣＨ_２基の−ＮＨ基での置換が−ＨＮＣＯＣＯ_２Ｈに帰することを述べている。同様に、インターナショナル コングレッショナル サービス(International Congressional Service)(Atherosclerosis X) 106: 321-324 (1995)に発表された論文のＲ．Ｅ．スチール(R. E. Steele)等および Atherosclerosis, 126: 53-63 (1996)に発表された論文のＺ．Ｆ．ステファン(Z.F. Stephan)等は、不利な心臓活動を減少させた、脂質を低下させる甲状腺ホルモン模倣薬として有用な特定のオキサミン酸誘導体を述べている。
【００１３】
ヨーロッパ特許出願ＥＰ ２７６，０６４は、抗炎症薬としてのロイコトリエンアンタゴニストであるテトラゾール化合物を開示している。同様に、米国特許第５，３４７，０３６は、ロイコトリエン阻害物質であるテトラゾール化合物を開示している。ＥＰ２７６，０６４および米国特許第５，３４７，０３６号に開示されているテトラゾール化合物は、本発明の化合物と構造的に異なる。
【００１４】
肥満は、悲惨な疾患である。肉体的健康を害するのに加え、肥満は、最終的に他人と社会的に相互作用する人としての能力に影響しかねない自尊心に影響を及ぼすことから、肥満は、精神的健康をひどく損ないかねない。不幸なことには、肥満は、充分理解されておらず、肥満に関する社会的定型および思い込みは、この疾患の心理的影響をただ悪化させる傾向がある。個人個人および社会に対する肥満の強い影響力故に、多大の努力を払って肥満を治療する方法が探究されてきたが、肥満の長期治療および／または防止にほとんど成功を収めてこなかった。本発明は、肥満患者または肥満になる恐れのある患者に治療上効果的な量の本発明の甲状腺ホルモン模倣薬を投与することによる肥満の治療法を提供する。本発明の甲状腺ホルモン模倣薬は、エネルギー消費を増加させ、従って体重減少を促進することにより肥満を治療するよう作用すると考えられる。
【００１５】
また、本発明の甲状腺ホルモン模倣薬は、糖尿病、アテローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、高コレステロール血症、高脂質血症、甲状腺疾患、甲状腺癌、甲状腺機能低下症、うつ病、緑内障、心不整脈、うっ血性心不全および骨粗鬆症を治療するのにも用いることができる。
【００１６】
インスリンの早い発見及び糖尿病の治療における引き続き普及したその使用、ならびに経口血糖低下薬としてのスルホニル尿素類、ビグアニド類およびトログリタゾン、ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンのようなチアゾリデンジオン類の後の発見および使用にも関わらず、糖尿病の治療は、決して満足とは言えないままである。
【００１７】
現在、インスリンの使用は、通常、自分自身での注射による毎日の複数回の投薬を必要とする。インスリンの適切な用量の決定は、しばしば、尿または血中の糖の推定を必要とする。過剰量のインスリンの投与は、低血糖を引き起こし、その影響の範囲は、血中グルコースの軽い異常から昏睡、または死にさえ及ぶ。インスリン非依存型糖尿病（ＩＩ型糖尿病、ＮＩＤＤＭ）の治療は、通常、食事、運動、経口血糖低下薬、例えばチアゾリデンジオン類、更に重症の場合にはインスリンの組み合わせから成る。しかしながら、臨床的に入手可能な血糖低下薬は、その使用が制限される副作用がありかねないし、または、薬物が、特定の患者に有効ではないかもしれない。インスリン依存型糖尿病（Ｉ型）の場合、インスリンは、通常、治療の主たる方針である。副作用がより少ない、又は他の物が失敗する場合に成功する血糖低下薬が必要とされる。
【００１８】
米国および西ヨーロッパにおいて、動脈の疾患であるアテローム動脈硬化症は、死の主な原因であると認識されている。アテローム動脈硬化症および閉塞性心疾患に導く病理学的筋道は、周知である。この筋道の最も初期の段階は、頚動脈、冠状動脈および脳動脈ならびに大動脈における゛線状脂肪沈着物゛の形成である。これらの疾患は、主に平滑筋細胞内ならびに、動脈および大動脈の内膜層のマクロファージ内に見られる脂質堆積物の存在のため、色が黄色い。更に、線状脂肪沈着物内に見られる大部分のコレステロールが、順次、脂質を貯留した、蓄積した内膜平滑筋細胞から成る、細胞外脂質、コラーゲン、エラスチンおよびプロテオグリカン類により取り囲まれた゛繊維状プラーク゛の発生をもたらすことが想定される。細胞およびマトリックスは、細胞破片及びより多くの細胞外脂質のより深い堆積物を覆う繊維状キャップを形成する。脂質は、主として遊離およびエステル化コレステロールである。進行したアテローム動脈硬化症を特徴付ける動脈閉塞および壁在血栓になりやすい傾向および動脈筋痙攣の原因となる゛合併症゛に先立ち、繊維状プラークが徐々にでき、やがて石灰化し壊死すると考えられる。
【００１９】
疫学的確証は、アテローム動脈硬化症により心血管疾患（ＣＶＤ）を引き起こす主たる危険因子として高脂質血症を確固として決定した。近年、医業の先導者たちは、ＣＶＤ予防の必須の方策として血漿コレステロール水準の低下、特に低濃度リポ蛋白質コレステロールに新たに重きをおいてきた。現在では゛正常゛の上限が、これまで考えられていたよりも著しく低いことが知られている。結果として、欧米の人口の大部分が、今や、特に高い危険にさらされていると考えられている。このような独立した危険因子としては、非耐糖能、左心室肥大、高血圧、および雄性であることが挙げられる。心血管疾患は、少なくとも部分的にはその集団における複数の独立した危険因子の存在ゆえに糖尿病患者の間で特に広がっている。従って、一般的集団、特に糖尿病患者における高脂質血症の成功した治療が、非常に医学的に重要である。
【００２０】
高血圧（即ち、高い血圧）は、腎動脈狭窄症、クロム親和性細胞腫または内分泌腺疾患のような種々の他の疾患の続発症としてヒト集団に起こる症状である。しかしながら、高血圧は、原因物質または疾患が未知である多くの患者においても実証されている。このような゛本態性゛高血圧は、しばしば、肥満、糖尿病および高トリグリセリド血症のような疾患と関係しているが、これらの疾患間の関係は、明確にされていない。更に、疾患または障害の他の兆候が全くない多くの患者が、高血圧の症状を示している。
【００２１】
高血圧は、直接、心不全、腎不全および脳卒中（脳出血）をもたらしかねないことが知られている。これらの症状は、患者の死の原因になりかねない。また、高血圧は、アテローム動脈硬化症および冠状動脈疾患の発症に寄与することがある。これらの症状は、徐々に患者を弱らせ、死をもたらしかねない。
【００２２】
多数の要因が、その疾患の発症に寄与すると考えられているが、本態性高血圧の正確な原因は、分かっていない。このような要因には、ストレス、未制御の情動、未調節のホルモン放出（レニン、アンギオテンシン、アルドステロン系）、腎機能不全による過剰の塩分および水分、狭窄血管に帰する血管系の壁肥厚および肥大ならびに遺伝要因がある。
【００２３】
本態性高血圧の治療は、前述の要因に留意して行われてきた。かくて、広範なベータ−遮断薬、血管収縮薬およびアンギオテンシン変換酵素阻害物質等が、抗高血圧薬として開発され市販されてきた。これらの化合物を用いた高血圧の治療は、心不全、腎不全および脳出血のような短い間隔の死の予防に有益であることを証明してきた。
【００２４】
高血圧は、高インスリン血症として知られている症状である高い血中インスリン水準と関係してきた。主たる作用が、グルコースの利用、蛋白質合成ならびに中性脂質の形成および貯蔵を促進することであるペプチドホルモンであるインスリンは、他にもあるが、血管細胞の成長を促し、腎臓のナトリウム保持を増加させるようにも作用する。これらの後者の機能は、グルコース水準に影響することなく達成することができ、高血圧の公知の原因である。例えば、末梢血管系の成長は、ナトリウム保持が血液量を増加させている間に末梢毛細血管の狭窄を引き起こしかねない。従って、高インスリン血症者におけるインスリン水準の低下は、異常な血管の成長および高インスリン水準によりもたらされる腎臓のナトリウム保持を阻止することができ、それにより高血圧を緩和する。
【００２５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式Ｉの化合物
【００２６】
【化５】

その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を提供する
［ここで、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２、ＣＦ_２、ＣＨＦ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＲ^ａまたは
【００２７】
【化６】

であり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２ＮＲ^ａ、ＮＲ^ａまたは単結合であり；
各Ｒ^ａは、独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルもしくはメトキシから選ばれる１個の置換基で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^６は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣ_１−Ｃ_８アルキルまたは−ＣＮであり；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、［群Ｖから独立に選ばれる１個から３個の置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_１２アルキル］、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ａＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃであるか、
またはＲ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子と共に、一般式−（ＣＨ_２）_ｉ−の未置換もしくは置換した炭素環式環、または−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｊ−および−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｌ−から成る群から選ばれる未置換もしくは置換した複素環式環｛ここで、Ｑは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^ａであり；ｉは、３、４、５、６または７であり；ｊは、２、３、４、５または６であり；ｋおよびｌは、それぞれ独立に１、２、３、４または５であり、そして４個までのいずれの置換基も、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＲ^ｂ、オキソ、−ＣＮ、フェニルまたはＮＲ^ａＲ^ｇから選ばれる｝を形成しても良く；
Ｒ^ｂは、水素、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、［群Ｖから独立に選ばれる１個から３個の置換基で置換されたＣ_１−Ｃ_１２アルキル］、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆであり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、［群ＶＩから独立に選ばれる１個から３個の置換基で置換されたＣ_１−Ｃ_１２アルキル］、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであるか、
またはＲ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合している原子と共に、Ｏ、ＮＲ^ｅ、もしくはＳから選ばれる第二のヘテロ基を有しても良い３−１０員の未置換もしくは置換した（ここで、４個までのいずれの置換基も、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＲ^ｂ、オキソ、−ＣＮ、フェニル、または−ＮＲ^ａＲ^ｇから選ばれる）複素環式環を形成しても良く；
Ｒ^５は、−ＯＨ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃであるか、
またはＲ^４およびＲ^５は、それらが結合している原子と共に、−ＣＲ^ｃ＝ＣＲ^ａ−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＲ^ａ−ＮＨ−、−ＣＲ^ｃ＝ＣＲ^ａ−Ｏ−、−ＣＲ^ｃ＝ＣＲ^ａ−Ｓ−、−ＣＲ^ｃ＝Ｎ−ＮＨ−または−ＣＲ^ａ＝ＣＲ^ａ−ＣＲ^ａ＝Ｎ−から成る群から選ばれる複素環式環を形成しても良く；
群Ｖは、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＳＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、［−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｆ｛ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｆは、それらが結合している原子と共に、Ｏ、ＮＲ^ｅ、またはＳから選ばれる第二のヘテロ基を有しても良い３−８員の複素環式環を形成しても良い｝］、−ＮＲ^ａＲ^ｇ、または［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ｛ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｆは、それらが結合している原子と共に、Ｏ、ＮＲ^ｅ、またはＳから選ばれる第二のヘテロ基を有しても良い３−８員の複素環式環を形成しても良い｝］であり；
群ＶＩは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＮまたは−ＯＣＦ_３であり；
Ｒ^ｅは、水素、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、［群Ｖから独立に選ばれる１個から３個の置換基で置換されたＣ_１−Ｃ_１０アルキル］、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｆ、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆであり；
Ｒ^ｆは、水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、［群ＶＩから選ばれる１個から３個の置換基で置換されたＣ_１−Ｃ_１０アルキル］、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして
Ｒ^ｇは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆであるが、
但し、Ｒ^１およびＲ^２の両方が水素というわけではなく、更には、ＸがＣＨ_２であり、ＷがＮＲ^ａであり、Ｒ^３が水素であり、そしてＲ^５が−ＯＨであるという条件では、Ｒ^６およびＲ^４の両方が−Ｃ（ＣＨ_３）_３というわけではなく、更には、ＸがＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２であり、ＷがＯであり、そしてＲ^３およびＲ^６が水素であるという条件では、Ｒ^４は、ハロゲン、−ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルではなく、更には、Ｒ^３およびＲ^４が水素であり、そしてＷがＯであるという条件では、Ｒ^６は、ハロゲン、−ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルではない］。
【００２８】
一般式Ｉの化合物の好ましい態様において、ＷはＯである。
【００２９】
一般式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、Ｘは、単結合、ＮＨまたはＣＨ_２である。
【００３０】
一般式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、ハロゲン、または−ＣＮである。
【００３１】
一般式Ｉの化合物の更に好ましい態様において、Ｒ^１およびＲ^２が、独立に、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルまたはハロゲンである場合、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル基は−ＣＨ_３であり、そしてハロゲン基は、塩素、臭素または沃素である。
【００３２】
一般式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、Ｒ^６は水素である。
【００３３】
一般式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、Ｒ^５は、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、または−Ｆである。
【００３４】
一般式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、
Ｗは、Ｏであり；
Ｘは、単結合、ＮＨまたはＣＨ_２であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、−ＣＨ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；
Ｒ^６は、水素であり；
Ｒ^５は、−ＯＨであり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキルまたは−ＣＮであり；そして
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、［群Ｖから独立に選ばれる１個から３個の置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_１２アルキル］、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ａＲ^ｄ｛ここで、アリールは、未置換であるか又はハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＳＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｆ、−ＮＲ^ａＲ^ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、−ＯＨ、もしくはＣ_１−Ｃ_４ペルフルオロアルキルから選ばれる１個から４個の置換基で置換されているかのいずれかであるフェニルまたはナフチルであり；ここで、ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立に選ばれる１個から３個のヘテロ原子を有する未置換、一置換または二置換の５員または６員の芳香族環（ここで、いずれの置換基も、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、ＮＲ^ａＲ^ｇ、−ＣＯ_２Ｒ^ｆから選ばれる）であるか又は縮合ベンゾ基を形成し；そしてヘテロシクロアルキルは、未置換であるか又はＣ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＨ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、フェニル、または−ＮＲ^ａＲ^ｅから選ばれる１個から４個の置換基で置換されているかのいずれかである｝であるか、
またはＲ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子と共に、一般式−（ＣＨ_２）_ｉ−の炭素環式環、または−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｊ−および−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｌ−｛ここで、ＱはＯ、Ｓ、またはＮＲ^ａであり；ｉは、３、４、５、６または７であり；ｊは、２、３、４、５または６であり；ｋおよびｌは、それぞれ独立に１、２、３、４、５または６である｝から成る群から選ばれる複素環式環を形成しても良い］。
【００３５】
本発明は、一般式Ｉの化合物
【００３６】
【化７】

その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を提供する
［ここで、
Ｗは、Ｏであり；
Ｘは、単結合またはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_８アルキルであり；
Ｒ^３およびＲ^６は、水素であり；
Ｒ^５は、−ＯＨであり；
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃであり、そして
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、または置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＲ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換されたヘテロシクロアルキル環を形成する］。
【００３７】
本発明は、以下の化合物を提供する：
４−［２，６−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−イソプロピル−フェノール；
４−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−イソプロピル−フェノール；
４−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェノール；
４−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェノール；
４−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−フェノール；
Ｎ−シクロプロピル−５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド；
５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
｛５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；
Ｎ−シクロブチル−５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
｛５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−フェニル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン；
Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イル−５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
４−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−イソプロピル−フェノール；
５−［２−クロロ−６−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロブチル−５−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−シクロプロピルメタンスルホニル−４−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−フェノール；並びにその立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩。
【００３８】
また、本発明は、以下の化合物も提供する：
２−シクロブチルメタンスルホニル−４−［２，６−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−フェノール；
２−シクロブチルメタンスルホニル−４−［２，６−ジクロロール−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−フェノール；
４−［２−クロロ−６−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−シクロブチルメタンスルホニル−フェノール；
２−シクロペンチルメタンスルホニル−４−［２，６−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−フェノール；
２−シクロペンチルメタンスルホニル−４−［２，６−ジクロロール−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−フェノール；
４−［２−クロロ−６−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−シクロペンチルメタンスルホニル−フェノール；
２−シクロヘキシルメタンスルホニル−４−［２，６−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−フェノール；
２−シクロヘキシルメタンスルホニル−４−［２，６−ジクロロール−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−フェノール；
４−［２−クロロ−６−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−シクロヘキシルメタンスルホニル−フェノール；
４−［２，６−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−フェノール；
４−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−フェノール；
４−［２−クロロ−６−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−フェノール；
５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−ブチル−５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド；
５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−Ｎ−ヘプチル−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−ノニルベンズアミド；
５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
Ｎ−シクロペンチル−５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
Ｎ−シクロオクチル−５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−ベンズアミド；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
Ｎ−（Ｒ−１−シクロヘキシル−エチル）−５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
Ｎ−（Ｓ−１−シクロヘキシル−エチル）−５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
Ｎ−シクロペンチル−５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロオクチル−５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（Ｒ−１−シクロヘキシル−エチル）−５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（Ｓ−１−シクロヘキシル−エチル）−５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；並びにその立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩。
【００３９】
やはり提供されるのは、糖尿病を治療する方法であり、この方法は、糖尿病になっている又はなる恐れのある患者に治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する処置を含む。
【００４０】
糖尿病を治療する方法の好ましい態様において、糖尿病は、Ｉ型糖尿病である。
【００４１】
糖尿病を治療する方法の好ましい態様において、糖尿病は、ＩＩ型糖尿病である。
【００４２】
やはり提供されるのは、アテローム動脈硬化症を治療する方法であり、この方法は、アテローム動脈硬化症になっている又はなる恐れのある患者に治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する処置を含む。
【００４３】
やはり提供されるのは、高血圧を治療する方法であり、この方法は、高血圧になっている又はなる恐れのある患者に治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する処置を含む。
【００４４】
やはり提供されるのは、冠動脈性心疾患を治療する方法であり、この方法は冠動脈性心疾患になっている又はなる恐れのある患者に治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する処置を含む。
【００４５】
やはり提供されるのは、高コレステロール血症を治療する方法であり、この方法は、高コレステロール血症になっている又はなる恐れのある患者に治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する処置を含む。
【００４６】
やはり提供されるのは、高脂質血症を治療する方法であり、この方法は、高脂質血症になっている又はなる恐れのある患者に治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する処置を含む。
【００４７】
やはり提供されるのは、甲状腺疾患を治療する方法であり、この方法は、甲状腺疾患になっている又はなる恐れのある患者に治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する処置を含む。
【００４８】
やはり提供されるのは、甲状腺機能低下症を治療する方法であり、この方法は、甲状腺機能低下症になっている又はなる恐れのある患者に治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する処置を含む。
【００４９】
やはり提供されるのは、うつ病を治療する方法であり、この方法は、うつ病になっている又はなる恐れのある患者に治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する処置を含む。
【００５０】
やはり提供されるのは、肥満を治療する方法であり、この方法は、肥満患者または肥満になる恐れのある患者に治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する処置を含む。
【００５１】
やはり提供されるのは、骨粗鬆症を治療する方法であり、この方法は、骨粗鬆症になっている又はなる恐れのある患者に治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する処置を含む。
【００５２】
やはり提供されるのは、甲状腺癌を治療する方法であり、この方法は、甲状腺癌になっている又はなる恐れのある患者に治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する処置を含む。
【００５３】
やはり提供されるのは、緑内障を治療する方法であり、この方法は、緑内障になっている又はなる恐れのある患者に治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する処置を含む。
【００５４】
やはり提供されるのは、心不整脈を治療する方法であり、この方法は、心不整脈になっている又はなる恐れのある患者に治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する処置を含む。
【００５５】
やはり提供されるのは、うっ血性心不全を治療する方法であり、この方法は、うっ血性心不全になっている又はなる恐れのある患者に治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する処置を含む。
【００５６】
やはり提供されるのは、エネルギー消費を増加させる方法であり、この方法は、エネルギー消費増加を必要とする患者に治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する処置を含む。
【００５７】
やはり提供されるのは、一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を含む医薬組成物である。
【００５８】
やはり提供されるのは、肥満、糖尿病、アテローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、高コレステロール血症、高脂質血症、甲状腺疾患、甲状腺癌、甲状腺機能低下症、うつ病、緑内障、心不整脈、うっ血性心不全または骨粗鬆症の治療用キットであり、このキットは、
ａ）一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を含む第一医薬組成物；
ｂ）肥満、糖尿病、アテローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、高コレステロール血症、高脂質血症、甲状腺疾患、甲状腺癌、甲状腺機能低下症、うつ病、緑内障、心不整脈、うっ血性心不全または骨粗鬆症の治療に有用な更なる化合物を含む第二医薬組成物；および
ｃ）第一および第二の組成物を入れるための容器を含む。
【００５９】
やはり提供されるのは、肥満、糖尿病、アテローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、高コレステロール血症、高脂質血症、甲状腺疾患、甲状腺癌、甲状腺機能低下症、うつ病、緑内障、心不整脈、うっ血性心不全または骨粗鬆症を治療する方法であり、この方法は、肥満患者、肥満になる恐れのある患者、または糖尿病、アテローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、高コレステロール血症、高脂質血症、甲状腺疾患、甲状腺癌、甲状腺機能低下症、うつ病、緑内障、心不整脈、うっ血性心不全もしくは骨粗鬆症になっている若しくはなる恐れのある患者に治療上効果的な量の１）一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩またはプロドラッグ、またはプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩、および２）肥満、糖尿病、アテローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、高コレステロール血症、高脂質血症、甲状腺疾患、甲状腺癌、甲状腺機能低下症、うつ病、緑内障、心不整脈、うっ血性心不全または骨粗鬆症を治療するのに有用な更なる化合物を投与する処置を含む。
【００６０】
やはり提供されるのは、一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩、ならびに肥満、糖尿病、アテローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、高コレステロール血症、高脂質血症、甲状腺疾患、甲状腺癌、甲状腺機能低下症、うつ病、緑内障、心不整脈、うっ血性心不全または骨粗鬆症の治療に有用な更なる化合物を含む医薬組成物である。
【００６１】
本発明は、一般式Ｉの化合物、一般式Ｉの化合物の薬学的に許容することのできる塩、一般式Ｉの化合物のプロドラッグ、および一般式Ｉの化合物のプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩に関する。また、本発明は、肥満、糖尿病、アテローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、高コレステロール血症、高脂質血症、甲状腺疾患、甲状腺癌、甲状腺機能低下症、うつ病、緑内障、心不整脈（心房および心室不整脈を含む）、うっ血性心不全および骨粗鬆症の治療法に関する。また、本発明は、医薬組成物およびキットに関する。
【００６２】
゛アルキル゛とは、直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。アルキル基の代表例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。好ましいアルキル基は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルである。
【００６３】
゛アルコキシ゛とは、酸素原子に結合したアルキル基を意味する。アルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシ、およびイソブトキシが挙げられる。好ましいアルコキシ基は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシである。
【００６４】
゛ハロゲン゛とは、塩素、フッ素、臭素、または沃素を意味する。
【００６５】
゛アルケニル゛とは、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する分枝鎖または直鎖の炭化水素を意味する。
【００６６】
゛アルキニル゛とは、１個以上の炭素−炭素三重結合を有する分枝鎖または直鎖の炭化水素を意味する。
【００６７】
゛シクロアルキル゛とは、環式炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。好ましいシクロアルキル基は、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキルである。シクロアルキル基が、一つ以上の二重結合もしくは三重結合、または二重結合と三重結合の組み合わせを有することも可能であるが、芳香族ではない。二重結合または三重結合を有するシクロアルキル基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロブタジエニル等が挙げられる。また、シクロアルキルという用語が、二環式または三環式化合物のような多環式化合物を含むことを特記する。シクロアルキル基は、１個から４個の置換基で置換されても良いし、または未置換であっても良い。好適である置換基の例は、アリール、ヘテロアリールおよび置換基の定義のもとに下記で述べる。
【００６８】
゛ペルフルオロアルキル゛とは、全ての水素原子が、フッ素原子で置換されているアルキル基を意味する。
【００６９】
゛アシル゛とは、ヒドロキシ基（−ＯＨ）の除去により有機酸（−ＣＯＯＨ）から誘導される基を意味する。
【００７０】
゛アリール゛とは、環式芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。アリール基は、未置換でも良いし、又は置換されていても良い。好ましい置換基の例としては、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＳＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ_２）ＮＲ^ａＲ^ｆ、−ＮＲ^ａＲ^ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、−ＯＨ、またはＣ_１−Ｃ_４ペルフルオロアルキル｛ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｆ、およびＲ^ｇは、本明細書で定義した通りである｝が挙げられる。
【００７１】
゛ヘテロ原子゛としては、酸素、窒素、硫黄、および燐が挙げられる。
【００７２】
゛ヘテロアリール゛とは、１個以上の炭素原子が、ヘテロ原子で置換された環式芳香族炭化水素を意味する。ヘテロアリール基が、１個より多いヘテロ原子を有する場合、ヘテロ原子は、同じであっても又は異なっていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピロリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、トリアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、イソチアゾリル、およびベンゾ［ｂ］チエニルが挙げられる。好ましいヘテロアリール基は、５および６員環であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれる１個から３個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基は、未置換であっても良いし、または１個から４個の置換基で置換されても良い。好ましい置換基の例としては、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＮＲ^ａＲ^ｅ、−ＣＯ_２Ｒ^ｆまたは縮合ベンゾ基｛ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｆは、本明細書で定義した通りである｝が挙げられる。
【００７３】
゛ヘテロシクロアルキル゛とは、１個以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されているシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基が、１個より多いヘテロ原子を有する場合、ヘテロ原子は、同じであっても又は異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例としては、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、およびピロリジニルが挙げられる。好ましいヘテロシクロアルキル基は、５および６員環であり、１個から３個のヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基が、一つ以上の二重結合もしくは三重結合または二重結合と三重結合の組み合わせを有することも可能であるが、芳香族ではない。二重または三重結合を有するヘテロシクロアルキル基の例としては、ジヒドロフラン等が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、未置換であっても良いし、または１個から４個の置換基で置換されても良い。好ましい置換基の例としては、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＨ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、フェニル、または−ＮＲ^ａＲ^ｅ｛ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｅは、本明細書で定義した通りである｝が挙げられる。
【００７４】
また、環式環基、即ち、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルが、一つより多い環を含むことができることを指摘する。例えば、ナフチル基は、縮合した二環式環系である。また、本発明が、架橋原子を有する環基、またはスピロ配向を有する環基を含むことも意図する。
【００７５】
任意に１個または２個のヘテロ原子を有しても良い５から６員の芳香族環の代表例は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル、およびピラジニルである。
【００７６】
任意に１個から３個のヘテロ原子を有しても良い部分的に飽和した、完全に飽和した又は完全に未飽和の５から８員環の代表例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびフェニルである。更に代表的５員環は、フリル、チエニル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリル、および１，３−オキサチオリルである。
【００７７】
更なる代表的６員環は、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−オキサチアジニル、および１，４，２−オキサジアジニルである。
【００７８】
更なる代表的７員環は、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよび１，２，４−トリアゼピニルである。
【００７９】
更なる代表的８員環は、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルである。
【００８０】
独立して任意に１個から４個のヘテロ原子を有しても良い二つの縮合した部分的に飽和した、完全に飽和した又は完全に未飽和の５および／または６員環から成る代表的二環式環は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）−ピリジニル、ピリド（３，２，ｂ）−ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ，１，３−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニルおよび４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルである。
【００８１】
環式環基は、一つより多い様式で別の基に結合しても良い。特定の結合配置が指定されていない場合、全ての可能な配置が意図される。例えば、゛ピリジル゛という言葉には、２−、３−、または４−ピリジルが含まれ、゛チエニル゛という言葉には、２−、または３−チエニルが含まれる。
【００８２】
゛置換゛とは、分子上の水素原子が、異なる原子または分子で置換されていることを意味する。水素原子を置換する原子または分子は、置換基と呼ばれる。適切な置換基の例としては、ハロゲン、−ＯＣ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_８アルキル等が挙げられる。
【００８３】
記号゛−゛は、共有結合を表す。
【００８４】
゛治療上効果的な量゛とは、特定の疾患もしくは症状の一つ以上の症候を改善、緩和もしくは取り除くか、または特定の疾患もしくは症状の一つ以上の症候の発症を予防もしくは遅らせる化合物または複数の化合物の組み合わせの量を意味する。
【００８５】
゛患者゛とは、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、およびヒトのような動物を意味する。特に好ましい患者は、雄性および雌性の両者を含む哺乳類である。
【００８６】
゛薬学的に許容することのできる゛とは、物質または組成物が、処方物の他の成分と適合し患者に有害でない必要があることを意味する。
【００８７】
゛本発明の化合物、一般式Ｉの化合物、または一般式Ｉによる化合物゛等という用語には、本化合物の薬学的に許容することのできる塩、本化合物のプロドラッグ、および本プロドラッグの薬学的に許容することのできる塩が含まれる。
【００８８】
゛反応に不活性な溶媒゛または゛不活性な溶媒゛とは、所望の生成物に不利に影響する様式で出発物質、試薬、中間体または生成物と相互作用しない溶媒または溶媒の混合物を指す。
【００８９】
゛治療している゛、゛治療する゛または゛治療゛という言葉には、予防的（例えば、予防する）および緩和的治療が含まれる。
【００９０】
アテローム動脈硬化症になる恐れのある患者の特徴は、当業者等に周知であり、それとしては、高血圧およびアテローム動脈硬化症を含む心血管疾患の家族歴を有する患者、肥満患者、あまり運動をしない患者、高コレステロール血症、高脂質血症および／または高トリグリセリド血症の患者、高水準のＬＤＬまたはＬＰ（ａ）を有する患者、低水準のＨＤＬを有する患者等が挙げられる。
【００９１】
一つの態様において、本発明は、耐糖能障害、インスリン抵抗、インスリン依存型糖尿病（Ｉ型）およびインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭまたはＩＩ型）を含む糖尿病の治療に関する。糖尿病の治療にやはり含まれるものは、ニューロパシー、腎症、網膜症または白内障のような糖尿病性合併症である。
【００９２】
本発明の化合物により治療される糖尿病の好ましい型は、ＩＩ型糖尿病またはＮＩＤＤＭとしても知られているインスリン非依存型糖尿病である。
【００９３】
糖尿病は、糖尿病（Ｉ型もしくはＩＩ型）、インスリン抵抗、耐糖能障害またはニューロパシー、腎症、網膜症もしくは白内障のような糖尿病性合併症のいずれかを有する患者に治療上効果的な量の本発明の化合物を投与することにより治療することができる。また、糖尿病を治療するのに用いることのできる他の薬物と共に本発明の化合物を投与することにより、糖尿病を治療することも考えられる。
【００９４】
糖尿病を治療するのに本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる代表的薬物としては、インスリンおよびインスリン類似体（例えば、ＬｙｓＰｒｏインスリン）；ＧＬＰ−１（７−３７）（インスリノトロピン）およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ_２；スルホニル尿素類および類似体：クロロプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリピジド（ｇｌｙｐｉｚｉｄｅ）、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアニド類：メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン；α２−アンタゴニスト類およびイミダゾリン類：ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン；他のインスリン分泌促進薬：リノグリリド、Ａ−４１６６；グリタゾン類：シグリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、トログリタゾン、ダルグリタゾン、ＢＲＬ４９６５３；脂肪酸酸化阻害剤：クロモキシル、エトモキシル；α−グルコシダーゼ阻害剤：アカルボース、ミグリトール、エミグリタート、ボグリボース、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５；β−アゴニスト類：ＢＲＬ３５１３５、ＢＲＬ３７３４４、ＲＯ １６−８７１４、ＩＣＩ Ｄ７１１４、ＣＬ３１６，２４３；ホスホジエステラーゼ阻害剤：Ｌ−３８６，３９８；脂質低下薬：ベンフルオレックス；抗肥満薬：フェンフルラミン；バナダートおよびバナジウム複合体（例えば、ナグリバン（Ｎａｇｌｉｖａｎ）（登録商標））ならびにパーオキソバナジウム複合体；アミリン アンタゴニスト；グルカゴン アンタゴニスト；糖新生阻害剤；ソマトスタチン類似体；抗脂肪分解剤：ニコチン酸、アシピモックス、ＷＡＧ９９４が挙げられる。やはり本発明の化合物と組み合わせて用いることが考えられるものは、プラムリンチド（シムリン（ｓｙｍｌｉｎ）（商標））、ＡＣ２９９３およびナテグリニドである。いずれの薬物または薬物の組み合わせも、上述のように投与することができる。
【００９５】
更に、本発明の化合物は、１種以上のアルドースレダクターゼ阻害物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質、ＮＨＥ−１阻害物質および／またはグルココルチコイド受容体アンタゴニストと組み合わせて用いることができる。
【００９６】
本発明の化合物は、アルドースレダクターゼ阻害物質と組み合わせて用いることができる。アルドースレダクターゼ阻害物質は、糖尿病性ニューロパシーおよび腎症のような糖尿病の合併症に由来する症状の予防および治療におけるその有用性で広く知られるようになった化合物のクラスを構成する。このような化合物は、当業者等に周知であり、標準生物学的検査により容易に同定される。例えば、アルドースレダクターゼ阻害物質であるゾポルレスタット、即ち１−フタラジン酢酸，３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］−および関連化合物は、ラルソン(Larson)等の米国特許第４，９３９，１４０号に述べられている。
【００９７】
アルドースレダクターゼ阻害物質は、哺乳類の脂質水準を低下させる使用法について教示されてきた。例えば、カライ−サンファコン(Kallai-Sanfacon)の米国特許第４，４９２，７０６号およびＥＰ ０ ３１０ ９３１ Ａ２（エチル コーポレーション）参照。
【００９８】
ゴーイング(Going)の米国特許第５，０６４，８３０号は、血中尿酸水準を低下させるためのゾポルレスタットを含む特定のオキソフタラジニル酢酸アルドースレダクターゼ阻害物質の使用法を開示している。
【００９９】
普通に譲渡された米国特許第５，３９１，５５１号は、ヒトにおける血中脂質水準を低下させるためのゾポルレスタットを含む特定のアルドースレダクターゼ阻害物質の使用法を開示している。この開示物は、増加した水準の血中トリグリセリドにより引き起こされる疾患の治療から治療上の有用性が引き出されることを教示しており、このような疾患としては、血栓症、動脈硬化症、心筋梗塞、および狭心症のような心血管疾患が挙げられる。好ましいアルドースレダクターゼ阻害物質は、ゾポルレスタットである。
【０１００】
アルドースレダクターゼ阻害物質という用語は、酵素アルドースレダクターゼにより触媒されるグルコースのソルビトールへの生体変換を阻害する化合物を指す。
【０１０１】
いずれのアルドースレダクターゼ阻害物質も、本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。アルドースレダクターゼ阻害は、標準測定法（Ｊ．マロン(J. Malone), Diabetes, 29:861-864 (1980)” 赤血球ソルビトール、糖尿病の制御の指標”）により当業者等によって容易に測定される。種々のアルドースレダクターゼ阻害物質が、本明細書で説明されているが、しかしながら、本発明の組成物および方法に有用な他のアルドースレダクターゼ阻害物質は、当業者等に公知である。
【０１０２】
組織におけるアルドースレダクターゼ阻害物質の活性は、組織のソルビトールを低下させる（即ち、アルドースレダクターゼを遮断する結果ソルビトールの更なる生成を阻害することにより）又は組織のフルクトースを低下させる（アルドースレダクターゼを遮断する結果ソルビトールの生成を阻害、従ってフルクトースの生成を阻害することにより）のに必要とするアルドースレダクターゼ阻害物質の量を調べることにより測定することができる。
【０１０３】
よって、本発明の組成物、多剤併用薬および方法に有用なアルドースレダクターゼ阻害物質の更なる例としては以下のものが挙げられる：
１． ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジン酢酸（ポナルレスタット、米国特許第４，２５１，５２８号）；
２． Ｎ［［（５−トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１−ナフタレニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチルグリシン（トルレスタット、米国特許第４，６００，７２４号）；
３． ５−［（Ｚ，Ｅ）−β−メチルシンナミリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリデン酢酸（エパルレスタット、米国特許第４，４６４，３８２号、米国特許第４，７９１，１２６号、米国特許第４，８３１，０４５号）；
４． ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−キナゾリン酢酸（ゼナレスタット、米国特許第４，７３４，４１９号および第４，８８３，８００号）；
５． ２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルクロマン−４−酢酸（米国特許第４，８８３，４１０号）；
６． ２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチルクロマン−４−酢酸（米国特許第４，８８３，４１０号）；
７． ３，４−ジヒドロ−２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−酢酸（米国特許第４，７７１，０５０号）；
８． ３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−［（４，５，７−トリフルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸（ＳＰＲ−２１０、米国特許第５，２５２，５７２号）；
９． Ｎ−［３，５−ジメチル−４−［（ニトロメチル）スルホニル］フェニル］−２−メチル−ベンゼンアセトアミド（ＺＤ５５２２、米国特許第５，２７０，３４２号および米国特許第５，４３０，０６０号）；
１０． （Ｓ）−６−フルオロスピロ［クロマン−４，４´−イミダゾリジン］−２，５´−ジオン（ソルビニル、米国特許第４，１３０，７１４号）；
１１． ｄ−２−メチル−６−フルオロ−スピロ（クロマン−４´，４´−イミダゾリジン）−２´，５´−ジオン（米国特許第４，５４０，７０４号）；
１２． ２−フルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−９，４´−イミダゾリジン）２´，５´−ジオン（米国特許第４，４３８，２７２号）；
１３． ２，７−ジ−フルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−９，４´−イミダゾリジン）２´，５´−ジオン（米国特許第４，４３６，７４５号、米国特許第４，４３８，２７２号）；
１４． ２，７−ジ−フルオロ−５−メトキシ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−９，４´−イミダゾリジン）２´，５´−ジオン（米国特許第４，４３６，７４５号、米国特許第４，４３８，２７２号）；
１５． ７−フルオロ−スピロ（５Ｈ−インデノール［１，２−ｂ］ピリジン−５，３´−ピロリジン）２´，５´−ジオン（米国特許第４，４３６，７４５号、米国特許第４，４３８，２７２号）；
１６． ｄ−シス−６´−クロロ−２´，３´−ジヒドロ−２´−メチル−スピロ−（イミダゾリジン−４，４´−４´−Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン−２，５−ジオン（米国特許第４，９８０，３５７号）；
１７． スピロ［イミダゾリジン−４，５´（６Ｈ）−キノリン］２，５−ジオン−３´−クロロ−７，´８´−ジヒドロ−７´−メチル−（５´−シス）（米国特許第５，０６６，６５９号）；
１８． （２Ｓ，４Ｓ）−６−フルオロ−２´，５´−ジオキソスピロ（クロマン−４，４´−イミダゾリジン）−２−カルボキサミド（米国特許第５，４４７，９４６号）；および
１９． ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−６−フルオロスピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），３´−ピロリジン］−１，２´，３，５´（２Ｈ）−テトロン（ＡＲＩ−５０９、米国特許第５，０３７，８３１号）。
【０１０４】
別のアルドースレダクターゼ阻害物質としては、下記の一般式Ｉａを有する化合物
【０１０５】
【化８】

ならびに薬学的に許容することのできるその塩およびプロドラッグが挙げられる（ここで、Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｒ^１は、ヒドロキシまたは、Ｒ^１がＯＨである一般式Ｉの化合物を生成するためにインビボで除去されることのできる基であり；そして
ＸおよびＹは、同じか又は異なっており、水素、トリフルオロメチル、フルオロおよびクロロから選ばれる）。
【０１０６】
アルドースレダクターゼ阻害物質の上記の群内の好ましいサブグループとしては、番号をつけた化合物１、２、３、４、５、６、９、１０および１７ならびに一般式Ｉａの以下の化合物が挙げられる：
２０． ３，４−ジヒドロ−３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−４−オキソフタラジン−１−イル−酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｆ；Ｙ＝Ｈ］；
２１． ３−（５，７−ジフルオロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝Ｆ］；
２２． ３−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｃｌ；Ｙ＝Ｈ］；
２３． ３−（５，７−ジクロロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ］；
２４． ３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（５−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−２−イルメチル）フタラジン−１−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝ＣＦ_３；Ｙ＝Ｈ］；
２５． ３，４−ジヒドロ−３−（５−フルオロベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−４−オキソフタラジン−１−イル−酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｆ；Ｙ＝Ｈ］；
２６． ３−（５，７−ジフルオロベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝Ｆ］；
２７． ３−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｃｌ；Ｙ＝Ｈ］；
２８． ３−（５，７−ジクロロベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ］；および
２９． ゾポルレスタット；１−フタラジン酢酸，３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］−［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝トリフルオロメチル；Ｙ＝Ｈ］。
【０１０７】
化合物２０−２３および２９において、ＺはＳである。化合物２４−２８において、ＺはＯである。
【０１０８】
上記のサブグループの中で、化合物２０−２９が更に好ましく、２９が特に好ましい。一般式Ｉａのアルドースレダクターゼ阻害物質の製法は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ９９／２６６５９に見出すことができる。
【０１０９】
また、本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体アンタゴニストと組み合わせて用いることができる。グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は、アゴニストにより刺激されるまで不活性な状態で細胞質ゾル中に存在するグルココルチコイド応答細胞に存在する。刺激により、グルクコルチコイド受容体は、ＤＮＡおよび／または蛋白質と特異的に相互作用しグルココルチコイド応答様式で転写を制御する細胞核に移動する。グルココルチコイド受容体と相互作用する蛋白質の２つの例は、転写因子ＡＰＩおよびＮＦκ−Ｂである。このような相互作用は、ＡＰＩ−およびＮＦκ−Ｂ−が仲介する転写の阻害に帰し、内因的に投与されるグルココルチコイドの抗炎症活性に関与すると考えられている。更に、グルココルチコイドは、また、核転写と無関係に生理的作用を及ぼすかもしれない。生物学的に適切なグルココルチコイド受容体アゴニストとしては、コルチゾールおよびコルチコステロンが挙げられる。デキサメサゾン、プレドニゾンおよびプレドニシロンを含む多くの合成グルココルチコイド受容体アゴニストが存在する。定義により、グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、受容体に結合し、グルココルチコイド受容体アゴニストが結合して転写を含むＧＲが仲介する事象を引き出すのを妨げる。ＲＵ４８６は、非選択的グルココルチコイド受容体アンタゴニストの一例である。ＧＲアンタゴニストは、体内のグルココルチコイドの過剰または欠乏と関連する疾患の治療に用いることができる。そういうものとして、以下のものを治療するのに用いることができる：肥満、糖尿病、心血管疾患、高血圧、Ｘ症候群、うつ病、不安、緑内障、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、神経変性（例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病）、認識増大、クッシング症候群、アジソン病、骨粗鬆症、虚弱、炎症性疾患（例えば、変形性関節症、慢性関節リウマチ、喘息および鼻炎）、副腎機能の検査、ウィルス感染症、免役不全、免役制御、自己免役疾患、アレルギー、創傷治癒、強迫行動、多剤耐性、嗜癖、精神病、食欲不振、悪液質、心的外傷後ストレス症候群、術後骨折、医学的異化作用および筋肉衰弱の予防。本発明の化合物と組み合わせて用いることのできるＧＲアンタゴニストの例としては、下記の一般式Ｉｂの化合物：
【０１１０】
【化９】

、その異性体、この化合物および異性体のプロドラッグ、並びにこの化合物、異性体およびプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩が挙げられる［ここで、ｍは、１または２であり；
---は、任意の結合を表し；
Ａは、
【０１１１】
【化１０】

および
【０１１２】
【化１１】

から成る群から選ばれ；
Ｄは、ＣＲ_７、ＣＲ_７Ｒ_１６、Ｎ、ＮＲ_７またはＯであり；
Ｅは、Ｃ、ＣＲ_６またはＮであり；
Ｆは、ＣＲ_４、ＣＲ_４Ｒ_５またはＯであり；
Ｇ、ＨおよびＩは、Ａ環の２個の炭素原子またはＢ環の２個の炭素原子と共に１個以上のＮ、ＯまたはＳ原子を含む５員の複素環式環を形成するが；但し、１つの環につきＯおよびＳは多くても１個であり；
Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭは、Ｂ環の２個の炭素原子と共に１個以上のＮ原子を含む６員の複素環式環を形成し；
Ｘは、ａ）存在せず、ｂ）−ＣＨ_２−、ｃ）−ＣＨ（ＯＨ）−またはｄ）−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ_１は、ａ）−Ｈ、ｂ）−Ｚ−ＣＦ_３、ｃ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｄ）−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ｅ）−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ｆ）−ＣＨＯ、ｇ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ_１２、ｈ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２、ｉ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｊ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２−Ｚ−ｈｅｔ、ｋ）−Ｚ−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｌ）−Ｚ−ＮＲ_１２ｈｅｔ、ｍ）−Ｚ−ｈｅｔ、ｎ）−Ｚ−Ｏ−ｈｅｔ、ｏ）−Ｚ−アリール´、ｐ）−Ｚ−Ｏ−アリール´、ｑ）−ＣＨＯＨ−アリール´またはｒ）−Ｃ（Ｏ）−アリールであり｛ここで、置換基ｏ）からｒ）中のアリール´は、０、１または２個の以下のもの：−Ｚ−ＯＨ、−Ｚ−ＮＲ_１２Ｒ_１３、−Ｚ−ＮＲ_１２−ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔ、−ＮＲ_１２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_１２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−ＮＲ_１２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−ＮＲ_１２−Ｃ（Ｏ）−Ｚ−ｈｅｔ、−ＣＮ、−Ｚ−ｈｅｔ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２Ｒ_１３、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_１２−Ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｎ（Ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、−ＮＲ_１２−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２Ｒ_１３、−Ｚ−ＮＲ_１２−ＳＯ_２−Ｒ_１３、−ＮＲ_１２−ＳＯ_２−ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｚ−ＮＲ_１２−Ｚ−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｚ−ＮＲ_１２−Ｚ−ＮＲ_１２Ｒ_１３、−Ｚ−ＮＲ_１２−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、−Ｚ−Ｎ（Ｚ−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、−ＳＯ_２Ｒ_１２、−ＳＯＲ_１２、−ＳＲ_１２、−ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｏ−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ハロまたは−ＣＦ_３で独立に置換される｝；
各例のＺは、独立にａ）−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキル、ｂ）−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルまたはｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニルであり；
Ｒ_２は、ａ）−Ｈ、ｂ）−ハロ、ｃ）−ＯＨ、ｄ）０または１個の−ＯＨで置換される−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｅ）−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｆ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｇ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｈ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｉ）−Ｚ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｊ）−Ｚ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｋ）−Ｚ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｌ）−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ｍ）−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ｎ）−Ｏ−Ｚ−ｈｅｔ、ｏ）−ＣＯＯＨ、ｐ）−Ｃ（ＯＨ）Ｒ_１２Ｒ_１３またはｑ）−Ｚ−ＣＮであり；
Ｒ_３は、ａ）−Ｈ、ｂ）−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル｛ここで、結合している炭素原子以外の１個または２個の炭素原子は、Ｓ、ＯおよびＮから独立に選ばれる１個または２個のヘテロ原子で任意に置換されても良く、ここで、各炭素原子は、０、１または２個のＲ_ｙで置換される｝、ｃ）０、１または２個のＲ_ｙで置換される−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、ｄ）−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル｛ここで、結合している炭素原子以外の１個の炭素原子は、１個の酸素原子で任意に置換されても良く、ここで、各炭素原子は、０、１または２個のＲ_ｙで置換される｝、ｅ）−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ_２、ｆ）−ＣＮ、ｇ）−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ｈ）−Ｚ−アリール、ｉ）−Ｚ−ｈｅｔ、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｋ）−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｌ）−Ｚ−Ｓ−Ｒ_１２、ｍ）−Ｚ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ_１２、ｎ）−Ｚ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_１２、ｏ）−ＣＦ_３、ｐ）−ＮＲ_１２Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはｑ）−ＣＨ_２ＯＲ_ｙであり；
但し、Ｃ環のＣＲ_２Ｒ_３（７の位置）およびＦ部分（８の位置）間に二重結合がある場合、Ｒ_２およびＲ_３の一方は、存在せず；
各例のＲ_ｙは、独立にａ）−ＯＨ、ｂ）−ハロ、ｃ）−Ｚ−ＣＦ_３、ｄ）−Ｚ−ＣＦ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、ｅ）−ＣＮ、ｆ）−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｇ）−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ｈ）−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルケニル、ｉ）−（Ｃ_０−Ｃ_３）アルキル−アリール、ｊ）−ｈｅｔまたはｋ）−Ｎ_３であり；
またはＲ_２およびＲ_３は結合してａ）＝ＣＨＲ_１１、ｂ）＝ＮＯＲ_１１、ｃ）＝Ｏ、ｄ）＝Ｎ−ＮＲ_１２、ｅ）＝Ｎ−ＮＲ_１２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１２、ｆ）オキシラニルまたはｇ）１，３−ジオキソラン−４−イルを形成し；
各例のＲ_４およびＲ_５は、独立に、ａ）−Ｈ、ｂ）−ＣＮ、ｃ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｄ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ｅ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ｆ）０から３個のハロで置換される−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｇ）０から３個のハロで置換される−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ｈ）０から３個のハロで置換される−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ｉ）ハロ、ｊ）−ＯＨ、ｋ）（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルまたはｌ）（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルケニルであるか；
またはＲ_４およびＲ_５は、結合して＝Ｏを形成し；
Ｒ^６は、ａ）−Ｈ、ｂ）−ＣＮ、ｃ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｄ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ｅ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニルまたはｆ）−ＯＨであり；
各例のＲ_７およびＲ_１６は、独立に、ａ）−Ｈ、ｂ）−ハロ、ｃ）−ＣＮ、ｄ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｅ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルまたはｆ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニルであるが；但し、ＤがＮＲ_７である場合、Ｒ_７は、−ＣＮまたは−ハロ以外であり；
またはＲ_７およびＲ_１６は、結合して＝Ｏを形成し；
各例のＲ_８、Ｒ_９、Ｒ_１４およびＲ_１５は、独立に、ａ）−Ｈ、ｂ）−ハロ、ｃ）０から３個のハロで置換される（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｄ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ｅ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ｆ）−ＣＮ、ｇ）−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ｈ）−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルケニル、ｉ）−ＯＨ、ｊ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｋ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルケニル、ｌ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキニル、ｍ）−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２またはｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３であり；
またはＲ_８およびＲ_９は、Ｃ環上で結合して＝Ｏを形成するが；但し、ｍが２である場合、１セットのＲ_８およびＲ_９のみが、結合して＝Ｏを形成し；
またはＲ_１４およびＲ_１５は、結合して＝Ｏを形成するが；但し、Ｒ_１４およびＲ_１５が結合して＝Ｏを形成する場合、ＤはＣＲ_７以外であり、ＥはＣ以外であり；
Ｒ_１０は、ａ）−ハロ、−ＯＨおよび−Ｎ_３から独立に選ばれる０から３個の置換基で置換される−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、ｂ）−ハロ、−ＯＨおよび−Ｎ_３から独立に選ばれる０から３個の置換基で置換される−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、ｃ）−ハロ、−ＯＨおよび−Ｎ_３から独立に選ばれる０から３個の置換基で置換される−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、ｄ）−ハロ、ｅ）−Ｚ−ＣＮ、ｆ）−ＯＨ、ｇ）−Ｚ−ｈｅｔ、ｈ）−Ｚ−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｉ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔ、ｊ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｋ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｌ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２−Ｚ−ＣＮ、ｍ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２−Ｚ−ｈｅｔ、ｎ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２−Ｚ−アリール、ｏ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２−Ｚ−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｐ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２−Ｚ−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｑ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｒ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｓ）−Ｚ−Ｏ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキル−ｈｅｔ、ｔ）−Ｚ−Ｏ−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキル−アリール、ｕ）０から２個のＲ_ｘで置換される−Ｚ−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｖ）−Ｚ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＨ（Ｏ）、ｗ）−Ｚ−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ_１２−ｈｅｔ、ｘ）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−ｈｅｔ−Ｚ−ｈｅｔ、ｙ）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−ｈｅｔ−Ｚ−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｚ）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−ｈｅｔ−Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔ、ａ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔ、ｂ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔ−ｈｅｔ、ｃ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｄ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｅ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｆ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｇ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｈ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、ｉ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｊ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２−ＯＨ、ｋ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２−Ｚ−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｌ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２−Ｚ−ｈｅｔ、ｍ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｎ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（＝ＮＲ_１２）（ＮＲ_１２Ｒ_１３）、ｏ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（＝ＮＯＲ_１２）（ＮＲ_１２Ｒ_１３）、ｐ１）−Ｚ−ＮＲ_１２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｑ１）−Ｚ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｒ１）−Ｚ−Ｏ−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｓ１）−Ｚ−Ｏ−ＳＯ_２−アリール、ｔ１）−Ｚ−Ｏ−ＳＯ_２−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｕ１）−Ｚ−Ｏ−ＳＯ_２−ＣＦ_３、ｖ１）−Ｚ−ＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３またはｗ１）−Ｚ−ＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３であり；
またはＲ_９およびＲ_１０は、一般式Ａ−５の部分上で結合してａ）＝Ｏもしくはｂ）＝ＮＯＲ_１２を形成し；
Ｒ_１１は、ａ）−Ｈ、ｂ）−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルまたはｄ）−（Ｃ_０−Ｃ_３）アルキル−アリールであり；
各例のＲ_１２およびＲ_１３は、それぞれ独立に、ａ）−Ｈ、ｂ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｛ここで、結合している炭素原子以外の１個または２個の炭素原子は、Ｓ、ＯおよびＮから独立に選ばれる１個または２個のヘテロ原子で任意に置換されても良く、ここで、各炭素原子は、０から６個のハロで置換される｝、ｃ）０から６個のハロで置換される−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルまたはｄ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキニル｛ここで、結合している炭素原子以外の１個の炭素原子は、１個の酸素原子で任意に置換されても良く、ここで、各炭素原子は、０から６個のハロで置換される｝であり；
またはＲ_１２およびＲ_１３は、Ｎと結合してｈｅｔを形成し；
またはＲ_６およびＲ_１４もしくはＲ_１５は、共に結合して１，３−ジオキソラニルを形成し；
アリールは、ａ）０から３個のＲ_ｘで置換されるフェニル、ｂ）０から３個のＲ_ｘで置換されるナフチルまたはｃ）０から３個のＲ_ｘで置換されるビフェニルであり；
ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄から成る群から独立に選ばれる１個（１）から３個（３）のヘテロ原子を有する５−、６−または７−員の飽和した、部分的に飽和した又は未飽和の環であり；上記の複素環式環のいずれかが、ベンゼン環または他の複素環に縮合しているいずれの二環式基も含まれ；窒素が、Ｎ−オキシド形態を呈する酸化状態であってもよく；そして０から３個のＲ_ｘで置換され；
各例のＲ_ｘは、独立に、ａ）−ハロ、ｂ）−ＯＨ、ｃ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｄ）−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ｅ）−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ｆ）−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｇ）−Ｏ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ｈ）−Ｏ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ｉ）−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｋ）−Ｚ−ＳＯ_２Ｒ_１２、ｌ）−Ｚ−ＳＯＲ_１２、ｍ）−Ｚ−ＳＲ_１２、ｎ）−ＮＲ_１２−ＳＯ_２Ｒ_１３、ｏ）−ＮＲ_１２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１３、ｐ）−ＮＲ_１２−ＯＲ_１３、ｑ）−ＳＯ_２−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｒ）−ＣＮ、ｓ）−ＣＦ_３、ｔ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｕ）＝Ｏ、ｖ）−Ｚ−ＳＯ_２−フェニルまたはｗ）−Ｚ−ＳＯ_２−ｈｅｔ´であり；
アリール´は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり；
ｈｅｔ´は、窒素、酸素および硫黄から成る群から独立に選ばれる１個（１）から３個（３）のヘテロ原子を有する５−、６−または７−員の飽和した、部分的に飽和した又は未飽和の環であり；そして上記の複素環式環のいずれかが、ベンゼン環または他の複素環に縮合しているいずれの二環式基も含まれるが；
但し：
Ｘ−Ｒ_１は、水素またはメチル以外であり；
２）Ｒ_９およびＲ_１０がＡ環上の置換基である場合、それらは、モノ−またはジ−メトキシ以外であり；
３）Ｒ_２およびＲ_３が、結合して＝ＣＨＲ_１１または＝Ｏ｛ここで、Ｒ_１１は、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである｝を形成する場合、−Ｘ−Ｒ_１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル以外であり；
４）結合したＲ_２およびＲ_３がＣ＝Ｏであり、Ｒ_９がＡ環上の水素である場合、またはＲ_２がヒドロキシでＲ_３が水素でＲ_９がＡ環上の水素である場合、Ｒ_１０は、Ａ環の２の位置で−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは−Ｏ−ＣＨ_２−フェニル以外であり；
５）Ｘ−Ｒ_１が、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニルである場合、Ｒ_９およびＲ_１０は、結合した場合そのジオール形態を含む、モノ−ヒドロキシまたは＝Ｏ以外であり；そして
６）Ｘが存在しない場合、Ｒ_１は、Ｂ環およびＣ環の接合点に直接結合したＮ、ＯまたはＳから独立に選ばれるヘテロ原子を有する部分以外である］。（米国仮特許出願第６０／１３２，１３０号参照）。
【０１１３】
本発明の化合物は、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質と組み合わせて用いることもできる。ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質は、フルクトース水準を低下させ、ニューロパシー、網膜症、腎症、心筋症、微小血管障害、および大血管障害のような糖尿病の合併症を治療または予防するのに用いられてきた。米国特許第５，７２８，７０４号および第５，８６６，５７８号は、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害することにより糖尿病の合併症を治療または予防するための化合物および方法を開示する。
【０１１４】
本発明の化合物は、ナトリウム−水素交換１型（ＮＨＥ−１）阻害物質と組み合わせて用いることもできる。ＮＨＥ−１阻害物質の例としては、一般式Ｉｃを有する化合物
【０１１５】
【化１２】

一般式Ｉｃ
、そのプロドラッグ又はこの化合物若しくはこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩が挙げられる［ここで、
Ｚは、炭素結合をしており、２個の隣接する窒素を有する５員のジアザの二未飽和環であり、この環は、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３から独立に選ばれる３個までの置換基で任意に一−、二−、または三−置換されてもよく；
または
Ｚは、炭素結合をしており、５員のトリアザの二未飽和環であり、この環は、Ｒ^４およびＲ^５から独立に選ばれる２個までの置換基で任意に一−または二−置換されてもよく；
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルバモイル、ＭまたはＭ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、これら前述の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル部分のいずれも１から９個のフッ素を任意に有しても良く；この（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキルは、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルバモイルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノスルホニルで独立に任意に一−または二−置換されても良く；この（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキルは、任意に１から７個のフッ素を有してもよく；
ここで、Ｍは、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１から３個のヘテロ原子を任意に有しても良い、部分的に飽和した、完全に飽和した又は完全に未飽和の５から８員環であるか、または、独立して、窒素、硫黄および酸素から独立に選ばれる１から４個のヘテロ原子を任意に有しても良い、２つの縮合した、部分的に飽和した、完全に飽和した又は完全に未飽和の３から６員環から成る二環式環であり；
このＭは、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８から独立に選ばれる３個までの置換基で炭素または窒素上で、その部分が単環である場合１つの環上で、またはその部分が二環式である場合１つ若しくは両方の環上で任意に置換されても良く、ここで、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８のうち１つは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで任意に置換されても良い酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１から３個のヘテロ原子を任意に有しても良い、任意に部分的に飽和、完全に飽和又は完全に未飽和であってもよい３から７員環であり、更に、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、任意に、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイルオキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルホニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニルまたは（Ｃ_５−Ｃ_７）シクロアルケニルであってもよく、
ここで、この（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルＲ^６、Ｒ^７およびＲ^８置換基は、独立に、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイルオキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルホニルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノスルホニルで任意に一−置換されてもよく、または１から９個のフッ素で任意に置換されても良い］。（ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ ９９／４３６６３参照）
【０１１６】
また、本発明の化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質と組み合わせて用いることもできる。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質の例を、下記に示す。
【０１１７】
用いることのできるグリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質の一群として、一般式ＡＡの化合物：
【０１１８】
【化１３】

その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩もしくはプロドラッグ、またはプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩が挙げられる［ここで、
Ｑは、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールであり；
ＺおよびＸは、それぞれ独立に、（Ｃ、ＣＨもしくはＣＨ_２）、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ^１は、ＮＲ^ａ、−ＣＨ_２−、ＯまたはＳであり；
各----は、独立に、単結合であるか又は存在しないが、但し、----は、両方が同時に結合というわけではなく；
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、−ＯＣ_１−Ｃ_８アルキル、−ＳＣ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−ＣＦ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、または−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニルであり；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立に水素または−Ｃ_１−Ｃ_８アルキルであり；
Ｙは、
【０１１９】
【化１４】

であるか、または存在せず；
Ｒ^２およびＲ^３は、独立に、水素、ハロゲン、−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＯＣ_１−Ｃ_８アルキル、−ＳＣ_１−Ｃ_８アルキル、−ＣＦ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）_２、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、もしくは−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニルであるか、またはＲ^２およびＲ^３は、それらが結合している環上の原子と共に０から３個のヘテロ原子および０から２個の二重結合を有する５または６員環を形成し；
Ｒ^４は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａであり；
Ａは、−ＮＲ^ｄＲ^ｄ、−ＮＲ^ａＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａ、
【０１２０】
【化１５】

であり；
各Ｒ^ｄは、独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールであり；
各Ｒ^ｃは、独立に、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、または−ＮＲ^ａＲ^ａであり；そして
各ｎは、独立に１−３である］。
【０１２１】
一般式ＡＡのグリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質の好ましい例としては、以下のものが挙げられる：
６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド；
２−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド；
２−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド；
（±）−２−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［１−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド；
２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２，４−ジクロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド；
（±）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［１−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド；
４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド；
（±）−２−ブロモ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［１−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−ブロモ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド；
６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２，４−ジクロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−シアノ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−エチル］−アミド；
２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（１，１−ジオキソ−１−チアゾリジン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
１−｛（２Ｓ）−［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
２−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−トリメチルシラニルエチニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−エチニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−フルオロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−シアノ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−クロロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−クロロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド；
１−｛（２Ｓ）−［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸；
３−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
３−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド；
３−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
３−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド；
２−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド；
２−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド；
２−シアノ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−シアノ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド；
３−ブロモ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
３−ブロモ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド；
４Ｈ−１，７−ジチア−４−アザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド；
４Ｈ−１，７−ジチア−４−アザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−クロロ−３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−クロロ−３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド；
２−メチルスルファニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（１，１−ジオキソ−１−チアゾリジン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；および
２−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、並びにこれらの化合物の立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、並びにこれらのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩。
【０１２２】
上述の一般式ＡＡのグリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質の製法は、１９９９年９月３０日に出願された米国仮特許出願第６０／１５７，１４８号に見出すことができる。
【０１２３】
普通に譲渡されたＰＣＴ公開出願ＷＯ ９６／３９３８４およびＷＯ ９６／３９３８５は、一般式ＩＱおよびＩＡＱのグリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質を開示している。
【０１２４】
本発明に用いることのできるグリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質の一群としては、一般式ＩＱの化合物
【０１２５】
【化１６】

一般式ＩＱ
並びに薬学的に許容することのできるその塩およびプロドラッグが挙げられる［ここで、
破線（---）は、任意の結合であり；
Ａは、破線（---）が単結合である場合、−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｃ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）＝もしくは−Ｃ（ハロ）＝であるか、または、Ａは、破線（---）が単結合ではない場合、メチレンもしくは−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）−であり；
Ｒ_１、Ｒ_１０またはＲ_１１は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、４−、６−もしくは７−ニトロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_２は、Ｈであり；
Ｒ_３は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルであり；
Ｒ_４は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニルヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、チエン−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはフル−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ここで、このＲ_４環は、炭素上で独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで一−、二−または三−置換されるか；または
Ｒ_４は、ピリド−２−、−３−もしくは−４−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、チアゾール−２−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、イミダゾール−１−、−２−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ピロール−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、オキサゾール−２−、−４−もしくは−５−イル−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ピラゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、イソオキサゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、イソチアゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ピリダジン−３−もしくは−４−イル−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ピリミジン−２−、−４−、−５−もしくは−６−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ピラジン−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは１，３，５−トリアジン−２−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ここで、この前出のＲ_４複素環は、独立に、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノまたはヒドロキシで任意に一−もしくは二−置換されても良く、この一−もしくは二−置換基は、炭素に結合し；
Ｒ_５は、Ｈ、ヒドロキシ、フルオロ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ−カルボニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、またはカルボニルオキシであり、ここで、このカルボニルオキシは、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、１Ｈ−インドリル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは１，３，５−トリアジニルと炭素−炭素結合しており、ここで、この前出のＲ_５環は、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはトリフルオロメチルで任意に一−置換されても良く、この一−置換基は、炭素に結合し；
Ｒ_７は、Ｈ、フルオロまたは（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルであるか；または
Ｒ_５およびＲ_７は、共に結合してオキソであってもよく；
Ｒ_６は、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９またはＣ（Ｏ）Ｒ_１２であり、
ここで、
Ｒ_８は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ヒドロキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり；
Ｒ_９は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシ、メチレン−過フッ素化（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたは１，３，５−トリアジニル｛ここで、この前出のＲ_９環は、炭素−窒素結合している｝であるか；または
Ｒ_９は、一−、二−または三−置換した（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルであり、ここで、これらの置換基は、独立に、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルアミノであるか；または
Ｒ_９は、一−または二−置換した（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルであり、ここで、これらの置換基は、独立に、フェニル、ピリジル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたは１，３，５−トリアジニルであり、
ここで、非芳香族窒素含有Ｒ_９環は、窒素上で、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ベンジル、ベンゾイルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルで任意に一−置換されても良く、ここで、Ｒ_９環は、炭素上で、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−Ｎ−およびジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルアミノで任意に一−置換されてもよいが、但し、四級化窒素は含まれず、窒素−酸素、窒素−窒素または窒素−ハロ結合は存在せず；
Ｒ_１２は、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルピペラジン−１−イル、４−ホルミルピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチオモルホリノ、１，１−ジオキソ−チオモルホリノ、チアゾリジン−３−イル、１−オキソ−チアゾリジン−３−イル、１，１−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル、２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イルまたは２（Ｒ）−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルであるか；または
Ｒ_１２は、３−および／または４−一−もしくは二−置換したオキサアゼチジン−２−イル、２−、４−および／または５−一−もしくは二−置換したオキサゾリジン−３−イル、２−、４−および／または５−一−もしくは二−置換したチアゾリジン−３−イル、２−、４−および／または５−一−もしくは二−置換したオキソチアゾリジン−３−イル、２−、４−および／または５−一−もしくは二−置換した１，１−ジオキソチアゾリジン−３−イル、３−および／または４−一−もしくは二−置換したピロリジン−１−イル、３−、４−および／または５−一−、二−もしくは三−置換したピペリジン−１−イル、３−、４−および／または５−一−、二−もしくは三−置換したピペラジン−１−イル、３−置換したアゼチジン−１−イル、４−および／または５−一−もしくは二−置換した１，２−オキサジナン−２−イル、３−および／または４−一−もしくは二−置換したピラゾリジン−１−イル、４−および／または５−一−もしくは二−置換したイソオキサゾリジン−２−イル、４−および／または５−一−および／または二−置換したイソチアゾリジン−２−イルであり、ここで、これらのＲ_１２置換基は、独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルアミノ、ホルミル、オキソ、ヒドロキシイミノ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ、カルボキシ、カルボモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルバモイル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシイミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、カルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルであるが；
但し、Ｒ_４が、Ｈ、メチル、エチルまたはｎ−プロピルであるならば、Ｒ_５は、ＯＨであり；
但し、Ｒ_５およびＲ_７がＨであるならば、Ｒ_４は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルではなく、そして、Ｒ_６は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニルである］。
【０１２６】
一般式ＩＱの好ましい化合物の第一群は、
Ｒ_１が、５−Ｈ、５−ハロ、５−メチルまたは５−シアノであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、それぞれ独立に、Ｈまたはハロであり；
Ａが、−Ｃ（Ｈ）＝であり；
Ｒ_２およびＲ_３が、Ｈであり；
Ｒ_４が、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル｛ここで、このフェニル基は、Ｈもしくはハロで独立に一−、二−もしくは三−置換されるか、またはＨ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノもしくはシアノで独立に一−もしくは二−置換される｝であるか；または
Ｒ_４が、チエン−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピリド−２−、−３−もしくは−４−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、チアゾール−２−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、イミダゾール−１−、−２−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、フル−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピロール−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、オキサゾール−２−、−４−もしくは−５−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピラゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、イソオキサゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル｛ここで、この前出のＲ_４複素環は、独立に、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノまたはヒドロキシで任意に一−もしくは二−置換されても良く、この一−もしくは二−置換基は、炭素に結合している｝であり；
Ｒ_５が、ヒドロキシであり；
Ｒ_６が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９またはＣ（Ｏ）Ｒ_１２であり；そして
Ｒ_７が、Ｈである、化合物から成る。
【０１２７】
一般式ＩＱの好ましい化合物の上記第一群の中には、
炭素原子ａが、（Ｓ）立体化学を有し；
炭素原子ｂが、（Ｒ）立体化学を有し；
Ｒ_４が、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、チエン−２−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、チエン−３−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、フル−２−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルまたはフル−３−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルであり｛ここで、これらの環は、Ｈまたはフルオロで独立に一−または二−置換される｝；Ｒ_６が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９であり；
Ｒ_８が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ヒドロキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり；そして
Ｒ_９が、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシ、ピリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリルもしくはチアゾリルまたは、ピリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリルもしくはチアゾリルで一−置換した（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである特に好ましい化合物の第一群がある。
【０１２８】
特に好ましい化合物の上記第一群の中には、とりわけ好ましい化合物
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−（（Ｒ）−ヒドロキシ−ジメチルカルバモイル−メチル）−２−フェニル−エチル］−アミド、
５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ）−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−メチル］−２−フェニル−エチル｝−アミド、
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ）−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−メチル］−２−フェニル−エチル｝−アミド、
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ）−｛（Ｒ）−ヒドロキシ−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−２−フェニル−エチル｝−アミド、
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド、
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ）−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（メチル−ピリジン−２−イル−カルバモイル）−メチル］−２−フェニル−エチル｝−アミド、および
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ）−｛（Ｒ）−ヒドロキシ−［メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−２−フェニル−エチル｝−アミドがある。
【０１２９】
特に好ましい化合物の上記第一群の中には、
ａ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、ベンジルであり；
Ｒ_８が、メチルであり；そして
Ｒ_９が、メチルである；
ｂ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_１０が、６−クロロであり；
Ｒ_４が、ベンジルであり；
Ｒ_８が、メチルであり；そして
Ｒ_９が、メトキシである；
ｃ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、ベンジルであり；
Ｒ_８が、メチルであり；そして
Ｒ_９が、メトキシである；
ｄ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、ベンジルであり；
Ｒ_８が、メチルであり；そして
Ｒ_９が、２−（ヒドロキシ）エチルである；
ｅ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、ベンジルであり；
Ｒ_８が、メチルであり；そして
Ｒ_９が、ピリジン−２−イルである；および
ｆ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、ベンジルであり；
Ｒ_８が、メチルであり；そして
Ｒ_９が、２−（ピリジン−２−イル）エチルである化合物がある。
【０１３０】
一般式ＩＱの好ましい化合物の上記第一群の中には、
炭素原子ａが、（Ｓ）立体化学であり；
炭素原子ｂが、（Ｒ）立体化学であり；
Ｒ_４が、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、チエン−２−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、チエン−３−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、フル−２−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルまたはフル−３−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルであり｛ここで、これらの環は、Ｈまたはフルオロで独立に一−または二−置換される｝；Ｒ_６が、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２であり；そして
Ｒ_１２が、モルホリノ、４−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルピペラジン−１−イル、３−置換したアゼチジン−１−イル、３−および／または４−一−もしくは二−置換したピロリジン−１−イル、４−および／または５−一−もしくは二−置換したイソオキサゾリジン−２−イル、４−および／または５−一−および／または二−置換した１，２−オキサジナン−２−イル｛ここで、これらの置換基は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、オキソ、ヒドロキシイミノまたはアルコキシである｝である特に好ましい化合物の第二群がある。
【０１３１】
特に好ましい化合物の上記第二群の中には、とりわけ好ましい化合物
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド塩酸塩、
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−イソオイサゾリジン−２−イル−３−オキソ−プロピル）−アミド
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−［１，２］オキサジナン−２−イル−３−オキソ−プロピル）−アミド
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（シス−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド、および
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−アミドがある。
【０１３２】
特に好ましい化合物の上記第二群の中には、
ａ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、ベンジルであり；そして
Ｒ_１２が、４−メチルピペラジン−１−イルである；
ｂ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、ベンジルであり；そして
Ｒ_１２が、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イルである；
ｃ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、ベンジルであり；そして
Ｒ_１２が、イソオキサゾリジン−２−イルである；
ｄ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、ベンジルであり；そして
Ｒ_１２が、（１，２）−オキサジナン−２−イルである；
ｅ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、ベンジルであり；そして
Ｒ_１２が、３（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イルである；
ｆ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、ベンジルであり；そして
Ｒ_１２が、（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシピロリジン−１−イルである；
ｇ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、ベンジルであり；そして
Ｒ_１２が、シス−３，４−ヒドロキシピロリジン−１−イルである；および
ｈ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、ベンジルであり；そして
Ｒ_１２が、モルホリノである、化合物がある。
【０１３３】
一般式ＩＱの好ましい化合物の第二群は、
Ｒ_１が、Ｈ、ハロ、メチルまたはシアノであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、それぞれ独立に、Ｈまたはハロであり；
Ａが、−Ｃ（Ｈ）＝であり；
Ｒ_２およびＲ_３が、Ｈであり；
Ｒ_４が、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル｛ここで、このフェニル基は、Ｈもしくはハロで独立に一−、二−もしくは三−置換されるか、またはＨ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノもしくはシアノで独立に一−もしくは二−置換される｝であるか；または
Ｒ_４が、チエン−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピリド−２−、−３−もしくは−４−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、チアゾール−２−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、イミダゾール−１−、−２−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、フル−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピロール−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、オキサゾール−２−、−４−もしくは−５−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピラゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、イソオキサゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル｛ここで、この前出のＲ_４複素環は、独立に、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノまたはヒドロキシで任意に一−もしくは二−置換されても良く、この一−もしくは二−置換基は、炭素に結合している｝であり；
Ｒ_５が、ヒドロキシであり；
Ｒ_６が、カルボキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシカルボニルであり；そしてＲ_７が、Ｈ、フルオロまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、
化合物から成る。
【０１３４】
一般式ＩＱの好ましい化合物の第二群の中には、
炭素原子ａが、（Ｓ）立体化学であり；
炭素原子ｂが、（Ｒ）立体化学であり；
Ｒ_４が、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、チエン−２−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、チエン−３−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、フル−２−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルまたはフル−３−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルであり｛ここで、この環は、Ｈまたはフルオロで独立に一−または二−置換される｝；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_６が、カルボキシであり；そして
Ｒ_７が、Ｈである、特に好ましい化合物の群がある。
【０１３５】
すぐ前出の群の中の好ましいものは、
Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；そして
Ｒ_４が、ベンジルである、化合物である。
【０１３６】
一般式ＩＱの好ましい化合物の第三群は、
Ｒ_１が、Ｈ、ハロ、メチルまたはシアノであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、それぞれ独立に、Ｈまたはハロであり；
Ａが、−Ｃ（Ｈ）＝であり；
Ｒ_２およびＲ_３が、Ｈであり；
Ｒ_４が、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル｛ここで、このフェニル基は、Ｈもしくはハロで独立に一−、二−もしくは三−置換されるか、またはＨ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノもしくはシアノで独立に一−もしくは二−置換される｝であるか；または
Ｒ_４が、チエン−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピリド−２−、−３−もしくは−４−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、チアゾール−２−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、イミダゾール−１−、−２−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、フル−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピロール−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、オキサゾール−２−、−４−もしくは−５−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピラゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、イソオキサゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル｛ここで、この前出のＲ_４複素環は、独立に、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノまたはヒドロキシで任意に一−もしくは二−置換されても良く、この一−もしくは二−置換基は、炭素に結合している｝であり；
Ｒ_５が、フルオロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ−カルボニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシであり；
Ｒ_６が、カルボキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシカルボニルであり；そしてＲ_７が、Ｈ、フルオロまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、化合物から成る。
【０１３７】
一般式ＩＱの好ましい化合物の第四群は、
Ｒ_１が、Ｈ、ハロ、メチルまたはシアノであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、それぞれ独立に、Ｈまたはハロであり；
Ａが、−Ｃ（Ｈ）＝であり；
Ｒ_２およびＲ_３が、Ｈであり；
Ｒ_４が、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル｛ここで、このフェニル基は、Ｈもしくはハロで独立に一−、二−もしくは三−置換されるか、またはＨ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノもしくはシアノで独立に一−もしくは二−置換される｝であるか；または
Ｒ_４が、チエン−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピリド−２−、−３−もしくは−４−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、チアゾール−２−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、イミダゾール−１−、−２−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、フル−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピロール−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、オキサゾール−２−、−４−もしくは−５−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピラゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、イソオキサゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル｛ここで、この前出のＲ_４複素環は、独立に、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノまたはヒドロキシで任意に一−もしくは二−置換されても良く、この一−もしくは二−置換基は、炭素に結合している｝であり；
Ｒ_５が、フルオロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ−カルボニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシであり；
Ｒ_６が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９またはＣ（Ｏ）Ｒ_１２であり；そして
Ｒ_７が、Ｈ、フルオロまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、化合物から成る。
【０１３８】
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質の別の群としては、一般式ＩＡＱの化合物
【０１３９】
【化１７】

一般式ＩＡＱ
並びに薬学的に許容することのできるその塩およびプロドラッグが挙げられる［ここで、
破線（---）は、任意の結合であり；
Ａは、破線（---）が単結合である場合、−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｃ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）＝、−Ｃ（ハロ）＝もしくは−Ｎ＝であるか、または、Ａは、破線（---）が単結合ではない場合、メチレンもしくは−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）−であり；
Ｒ_１、Ｒ_１０またはＲ_１１は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、シアノ、４−、６−もしくは７−ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_２は、Ｈであり；
Ｒ_３は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルであり；
Ｒ_４は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニルヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（フェニル）（（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、チエン−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはフル−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ここで、このＲ_４環は、炭素上で独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたは４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルで一−、二−または三−置換されるか；または
Ｒ_４は、ピリド−２−、−３−もしくは−４−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、チアゾール−２−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、イミダゾール−２−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ピロール−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、オキサゾール−２−、−４−もしくは−５−イル−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ピラゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、イソオキサゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、イソチアゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ピリダジン−３−もしくは−４−イル−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ピリミジン−２−、−４−、−５−もしくは−６−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ピラジン−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、１，３，５−トリアジン−２−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはインドール−２−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル｛ここで、この前出のＲ_４複素環は、独立に、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシまたはシアノで任意に一−もしくは二−置換されても良く、これらの置換基は、炭素に結合している｝であるか；または
Ｒ_４は、Ｒ_１５−カルボニルオキシメチルであり、ここで、このＲ_１５は、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、１Ｈ−インドリル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは１，３，５−トリアジニルであり、ここで、この前出のＲ_１５環は、独立に、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシまたはトリフルオロメチルで任意に一−もしくは二−置換されても良く、これらの一−もしくは二−置換基は、炭素に結合し；
Ｒ_５は、Ｈであり；
Ｒ_６は、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９またはＣ（Ｏ）Ｒ_１２であり、
ここで、
Ｒ_８は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、ヒドロキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシであり；
Ｒ_９は、Ｈ、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、シクロ（Ｃ_４−Ｃ_７）アルケニル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_７）アルキル（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_７）アルキルオキシ、ヒドロキシ、メチレン−過フッ素化（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、フェニル、または複素環｛ここで、この複素環は、ピリジル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チオクロマニルまたはテトラヒドロベンゾチアゾリルであり、ここで、この複素環式環は、炭素−窒素結合している｝であるか；または
Ｒ_９は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシであり、ここで、この（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシは、シクロ（Ｃ_４−Ｃ_７）アルケン−１−イル、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニルまたはインドリルで任意に一置換されてもよく、ここで、この（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシは、任意に、更に独立に、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルアミノ、シアノ、カルボキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニルで一−もしくは二−置換されてもよく；
ここで、Ｒ_９環は、炭素上で、独立に、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシカルボニル、カルバモイル、ホルミルまたはトリフルオロメチルで任意に一−もしくは二−置換されても良く、これらのＲ_９環は、任意に、独立に（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルまたはハロで更に一−もしくは二−置換されても良いが；
但し、いずれのＲ_９複素環上にも四級化窒素は含まれず；
Ｒ_１２は、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、チアゾリジン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３−イル、１，１−ジオキソチアゾリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、１，２−オキサジナン−２−イル、ピラゾリジン−１−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、イソチアゾリジン−２−イル、１，２−オキサアゼチジン−２−イル、オキサゾリジン−３−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２−イル、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリ−１−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−チアジン−４−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル、３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサジン−１−イル、１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，２］オキサジン−３−イル、３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２］−オキサジン−２−イル、３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−２−イル、３Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−１−イルまたはアゼパン−１−イルであり、
ここで、これらのＲ_１２環は、独立に、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルカルバモイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、カルバモイル（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルカルバモイル（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、オキソ、ヒドロキシイミノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシイミノで任意に一−、二−もしくは二−置換されても良く、ここで、わずか２個の置換基は、オキソ、ヒドロキシイミノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシイミノから選ばれ、オキソ、ヒドロキシイミノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシイミノは、非芳香族炭素上にあり；そして
これらのＲ_１２環は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルまたはハロで任意に更に一−もしくは二−置換されても良く；
但し、Ｒ_６が、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである場合、Ｒ_１は、５−ハロ、５−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは５−シアノであり、そしてＲ_４は、（フェニル）（ヒドロキシ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（フェニル）（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシメチルまたはＡｒ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル｛ここで、Ａｒは、チエン−２−もしくは−３−イル、フル−２−もしくは−３−イルまたはフェニルであり、ここで、このＡｒは、独立に、ハロで任意に一−もしくは二−置換されても良い｝であり；但し、Ｒ_１およびＲ_１０およびＲ_１１が、Ｈである場合、Ｒ_４は、イミダゾール−４−イルメチル、２−フェニルエチルまたは２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルではなく；
但し、Ｒ_８がＨであり、Ｒ_９が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである場合、Ｒ_９は、ＮＨＲ_９の窒素原子Ｎに結合している炭素上でカルボキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニルで置換されず；
但し、Ｒ_６がカルボキシであり、Ｒ_１、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_５が、全てＨである場合、Ｒ_４は、ベンジル、Ｈ、（フェニル）（ヒドロキシ）メチル、メチル、エチルまたはｎ−プロピルではなく；
但し、Ｒ_８およびＲ_９が、両者ともｎ−ペンチルである場合、Ｒ_１は、５−クロロ、５−ブロモ、５−シアノ、５−（Ｃ_１−Ｃ_５アルキル）、５−（Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシ）、または５−トリフルオロメチルである］。
【０１４０】
一般式ＩＡＱの好ましい化合物の第一群は、
Ｒ_１が、５−Ｈ、５−ハロ、５−メチル、５−シアノまたは５−トリフルオロメチルであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、それぞれ独立に、Ｈまたはハロであり；
Ａが、−Ｃ（Ｈ）＝であり；
Ｒ_２およびＲ_３が、Ｈであり；
Ｒ_４が、Ｈ、メチル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル｛ここで、このフェニル基は、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノもしくはシアノで独立に一−もしくは二−置換される｝｛ここで、このＲ_４基は、任意に、更にハロで一−置換されても良い｝であるか；または
Ｒ_４が、チエン−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピリド−２−、−３−もしくは−４−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、チアゾール−２−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、イミダゾール−２−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、フル−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピロール−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、オキサゾール−２−、−４−もしくは−５−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピラゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、イソオキサゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、イソチアゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピリダジン−３−もしくは−４−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピリミジン−２−、−４−、−５−もしくは−６−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピラジン−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルまたは１，３，５−トリアジン−２−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルであり、ここで、この前出のＲ_４複素環は、独立に、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノまたはヒドロキシで任意に一−もしくは二−置換されても良く、この一−もしくは二−置換基は、炭素に結合しており；
Ｒ_５が、Ｈであり；そして
Ｒ_６が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９またはＣ（Ｏ）Ｒ_１２である、化合物から成る。
【０１４１】
一般式ＩＡＱの好ましい化合物の上記第一群の中には、
Ｒ_４が、Ｈ、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、チエン−２−もしくは−３−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、フル−２−もしくは−３−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルであり｛ここで、これらのＲ_４環は、Ｈまたはフルオロで独立に一−または二−置換される｝；
Ｒ_６が、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２であり；そして
Ｒ_１２が、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、チアゾリジン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３−イル、１，１−ジオキソチアゾリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、１，２−オキサジナン−２−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、イソチアゾリジン−２−イル、１，２−オキサアゼチジン−２−イル、オキサゾリジン−３−イル、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルまたはアゼパン−１−イルである
｛ここで、これらのＲ_１２環は、独立に、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルカルバモイル、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、オキソ、ヒドロキシイミノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシイミノで任意に一−もしくは二−置換されても良いが、但し、Ｒ_１２複素環チアゾリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、１，２−オキサジナン−２−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、またはオキサゾリジン−３−イルは、オキソ、ヒドロキシイミノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシイミノで任意に一−もしくは二−置換されても良く；そして
これらのＲ_１２環は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルで任意に更に一−もしくは二−置換されても良い｝特に好ましい化合物の第一群がある。
【０１４２】
特に好ましい化合物の上記群の中には、化合物
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（シス−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（シス−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル）−アミド、
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３ＲＳ）−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（（１ＲＳ）−オキソ−１−チアゾリジン−３−イル）−エチル］−アミド、
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−（２−フルオロ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシイミノ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、および
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−ベンジル−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］アミドがある。
【０１４３】
特に好ましい化合物の上記群の中には、
Ｒ_４が、Ｈであり；そして
Ｒ_１２が、チアゾリジン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３−イル、１，１−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルもしくはオキサゾリジン−３−イルであるか、または、これらのＲ_１２置換基が、独立に、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで任意に一−もしくは二−置換されていても良く、または、
Ｒ_１２が、一−もしくは二−置換されたピロリジン−１−イルであり｛ここで、これらの置換基は、独立に、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノである｝；そして
Ｒ_１２環が、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルで任意に更に独立に二−置換されていても良い、特に好ましい化合物の第一群がある。
【０１４４】
特に好ましい化合物のすぐ前の群の中の好ましい化合物は、
ａ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；そして
Ｒ_１２が、シス−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イルである；
ｂ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；そして
Ｒ_１２が、（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イルである；
ｃ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；そして
Ｒ_１２が、１，１−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルである；
ｄ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；そして
Ｒ_１２が、チアゾリジン−３−イルである；および
ｅ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；そして
Ｒ_１２が、１−オキソ−チアゾリジン−３−イルである、化合物である。
【０１４５】
特に好ましい化合物の上記群の中には、
Ｒ_４が、フェニルメチル、チエン−２−もしくは−３−イル−メチルであり｛ここで、これらのＲ_４環は、フルオロで任意に一−または二−置換されても良い｝；そして
Ｒ_１２が、チアゾリジン−３−イル、１−オキソ−チアゾリジン−３−イル、１，１−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルもしくはオキサゾリジン−３−イルであるか、または、これらのＲ_１２置換基が、独立に、カルボキシもしくは（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで任意に一−もしくは二−置換されていても良く、
または、Ｒ_１２が、一−もしくは二−置換されたアゼチジン−１−イルまたは一−もしくは二−置換されたピロリジン−１−イルまたは一−もしくは二−置換されたピペリジン−１−イルであり｛ここで、これらの置換基は、独立に、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルアミノ、オキソ、ヒドロキシイミノまたは（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシイミノである｝；そして
Ｒ_１２環が、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルで任意に更に一−もしくは二−置換されていても良い、特に好ましい化合物の第二群がある。
【０１４６】
特に好ましい化合物のすぐ前出の群の中の好ましい化合物は、
ａ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、４−フルオロベンジルであり；
Ｒ_１２が、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり；そして
炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である；
ｂ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、ベンジルであり；
Ｒ_１２が、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり；そして
炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である；
ｃ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、ベンジルであり；
Ｒ_１２が、シス−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イルであり；そして
炭素（ａ）の立体化学が、Ｓである；
ｄ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、ベンジルであり；
Ｒ_１２が、３−ヒドロキシイミノ−ピロリジン−１−イルであり；そして
炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である；
ｅ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、２−フルオロベンジルであり；
Ｒ_１２が、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり；そして
炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である；
ｆ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、ベンジルであり；
Ｒ_１２が、（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イルであり；そして
炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である；
ｇ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、ベンジルであり；
Ｒ_１２が、３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルであり；そして
炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である；
ｈ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、ベンジルであり；
Ｒ_１２が、３−ヒドロキシイミノ−アゼチジン−１−イルであり；そして
炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である；および
ｉ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、ベンジルであり；
Ｒ_１２が、４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−イルであり；そして
炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である化合物である。
【０１４７】
好ましい化合物の第一群の中で特に好ましい化合物の第二群は、
Ｒ_４が、Ｈ、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、チエン−２−もしくは−３−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、フル−２−もしくは−３−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルであり｛ここで、これらのＲ_４環は、Ｈまたはフルオロで独立に一−または二−置換される｝；
Ｒ_６が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９であり；
Ｒ_８が、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、ヒドロキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシであり；そして
Ｒ_９が、Ｈ、シクロ（Ｃ_４−Ｃ_６）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、メチレン−過フッ素化（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンゾチアゾリルまたはチオクロマニルであるか；または
Ｒ_９が、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルであり、ここで、この（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルは、シクロ（Ｃ_４−Ｃ_６）アルケニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルまたは１，１−ジオキソチオモルホリニルで任意に置換されてもよく、ここで、この（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシは、任意に、更に独立に、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルアミノ、シアノ、カルボキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニルで一−もしくは二−置換されてもよく；そして
ここで、Ｒ_９環が、炭素上で、独立に、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、カルバモイル、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシカルボニルまたはカルバモイルで任意に一−もしくは二−置換されても良い、化合物である。
【０１４８】
特に好ましい化合物のすぐ前出の第二群の中には、
ａ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、ベンジルであり；
Ｒ_８が、メチルであり；そして
Ｒ_９が、３−（ジメチルアミノ）プロピルである；
ｂ． 炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）であり；
Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、ベンジルであり；
Ｒ_８が、メチルであり；そして
Ｒ_９が、３−ピリジルである；
ｃ． 炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）であり；
Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、ベンジルであり；
Ｒ_８が、メチルであり；そして
Ｒ_９が、２−ヒドロキシエチルである；および
ｄ． 炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）であり；
Ｒ_１が、５−フルオロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、４−フルオロフェニルメチルであり；
Ｒ_８が、メチルであり；そして
Ｒ_９が、２−モルホリノエチルである、化合物がある。
【０１４９】
好ましい化合物の第一群の中で特に好ましい化合物の第三群は、
Ｒ_４が、Ｈ、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、チエン−２−もしくは−３−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、フル−２−もしくは−３−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルであり｛ここで、これらのＲ_４環は、Ｈまたはフルオロで独立に一−または二−置換される｝；
Ｒ_６が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９であり；
Ｒ_８が、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、ヒドロキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシであり；そして
Ｒ_９が、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシであり、ここで、この（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシは、シクロ（Ｃ_４−Ｃ_６）アルケニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルまたは１，１−ジオキソチオモルホリニルで任意に置換されてもよく、ここで、この（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシは、任意に、更に独立に、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルアミノ、シアノ、カルボキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニルで一−もしくは二−置換されてもよく；
ここで、Ｒ_９環が、炭素上で、独立に、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、カルバモイル、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシカルボニルまたはカルバモイルで任意に一−もしくは二−置換されても良い、化合物である。
【０１５０】
特に好ましい化合物のすぐ前出の第三群の中には、
ａ． Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、ベンジルであり；
Ｒ_８が、メチルであり；そして
Ｒ_９が、２−ヒドロキシエトキシである；
ｂ． 炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）であり；
Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、４−フルオロフェニルメチルであり；
Ｒ_８が、メチルであり；そして
Ｒ_９が、メトキシである；
ｃ． 炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）であり；
Ｒ_１が、５−クロロであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；
Ｒ_４が、ベンジルであり；
Ｒ_８が、メチルであり；そして
Ｒ_９が、メトキシである、化合物がある。
【０１５１】
一般式ＩＡＱの好ましい化合物の第二群は、
Ｒ_１が、５−ハロ、５−メチル、５−シアノまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、それぞれ独立に、Ｈまたはハロであり；
Ａが、−Ｃ（Ｈ）＝であり；
Ｒ_２およびＲ_３が、Ｈであり；
Ｒ_４が、Ｈ、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、チエン−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、フル−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルであり｛ここで、これらの環は、独立に、Ｈまたはフルオロで一−もしくは二−置換される｝；
Ｒ_５が、Ｈであり；そして
Ｒ_６が、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシカルボニルである、化合物である。
【０１５２】
一般式ＩＡＱの好ましい化合物の第三群は、
Ｒ_１が、５−ハロ、５−メチル、５−シアノまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_１０およびＲ_１１が、それぞれ独立に、Ｈまたはハロであり；
Ａが、−Ｃ（Ｈ）＝であり；
Ｒ_２およびＲ_３が、Ｈであり；
Ｒ_４が、Ｈ、メチルまたはフェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル｛ここで、このフェニル基は、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノもしくはシアノで独立に一−もしくは二−置換され、ここで、このフェニル基は、独立に、Ｈまたはハロで更に一−もしくは二−置換される｝であるか；または
Ｒ_４が、チエン−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピリド−２−、−３−もしくは−４−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、チアゾール−２−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、イミダゾール−２−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、フル−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピロール−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、オキサゾール−２−、−４−もしくは−５−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピラゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、イソオキサゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、イソチアゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピリダジン−３−もしくは−４−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピリミジン−２−、−４−、−５−もしくは−６−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピラジン−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルまたは１，３，５−トリアジン−２−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルであり｛ここで、この前出のＲ_４複素環は、独立に、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノまたはヒドロキシで任意に一−もしくは二−置換されても良く、この一−もしくは二−置換基は、炭素に結合している｝；
Ｒ_５が、Ｈであり；そして
Ｒ_６が、カルボキシである、化合物である。
【０１５３】
好ましい化合物の第三群の中には、
Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；そして
Ｒ_４が、Ｈである、特に好ましい化合物の第一群がある。
【０１５４】
すぐ前出の特に好ましい群の中でとりわけ好ましいのは、
Ｒ^１が、５−クロロである、化合物である。
【０１５５】
好ましいグリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質の別の群としては、以下のものが挙げられる：
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−（（Ｒ）−ヒドロキシ−ジメチルカルバモイル−メチル）−２−フェニル−エチル］−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−（（Ｒ）−ヒドロキシ−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−メチル）−２−フェニル−エチル］−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソプロピル］−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−（（Ｒ）−ヒドロキシ−［メチル−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイル］−メチル）−２−フェニル−エチル］−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（シス−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソプロピル］−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−ベンジル−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（シス−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−（４−フルオロベンジル−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシイミノ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；および
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、ならびに薬学的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩。
【０１５６】
いずれのグリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質も、本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害は、標準測定法（例えば、ペッセ(Pesce)等, (1977) Clinical Chemistry 23: 1711-1717）に従い当業者等により容易に測定される。種々のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質が、上述されてはいるが、しかしながら、他のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質は、当業者等に公知である（例えば、ＷＯ９５／２４３９１−Ａおよび米国特許第５，９５２，３６３号に開示されているもの）。以下の文献も本発明に用いることのできるグリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質を開示している：米国特許第５，９９８，４６３号；特に化合物３−イソプロピル−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−エチル−２−メチルピリジンを開示しているオイカノマコス(Oikanomakos)等, Protein Science, 1999 8 (10) 1930-1945；ＷＯ９５２４３９１；ＷＯ９７０９０４０；ＷＯ９８４０３５３；ＷＯ９８５０３５９；ＷＯ９７３１９０１；ＥＰ８８４０５０；およびホオバー(Hoover)等, J. Med. Chem., 1998, 41, 2934-2938。
【０１５７】
更には、本発明の化合物は、他の薬物、例えば、コレステロール生合成阻害物質またはコレステロール吸収阻害物質、特に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質またはＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害物質またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼまたはシンターゼ遺伝子発現阻害物質、ＣＥＴＰ阻害物質、胆汁酸封鎖剤、フィブラート(fibrate)、ＡＣＡＴ阻害物質、スクアレンシンテターゼ阻害物質、抗酸化剤またはナイアシンと組み合わせて投与することができる。本発明の化合物は、血漿コレステロール水準を低下させるように作用する天然に存在する化合物と組み合わせて投与することもできる。このような天然に存在する化合物は、普通ニュートラシューティカル(nutraceuticals)と呼ばれ、それとしては、例えば、ニンニク抽出物およびナイアシンが挙げられる。
【０１５８】
更に、本発明の化合物は、アポリポ蛋白質Ｂ分泌阻害物質および／またはミクロソームのトリグリセリド移送蛋白質（ＭＴＰ）阻害物質と組み合わせて用いることができる。いくつかの好ましいアポリポ蛋白質Ｂ分泌阻害物質および／またはＭＴＰ阻害物質は、普通に譲渡された米国特許第５，９１９，７９５号に開示されている。
【０１５９】
種々のアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質が、当業者に公知である。いずれのアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質も、本発明の方法の実施および医薬組成物に用いることができるが、通常、好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質としては、例えば、ヨーロッパ特許出願番号ＥＰ６４３０５７、ＥＰ７１９７６３、ＥＰ７５３５１７、ＥＰ７６４６４７、ＥＰ７５８７８、ＥＰ７７９２７６、ＥＰ７７９２７９、ＥＰ７９９８２８、ＥＰ７９９８２９、ＥＰ８０２１８６、ＥＰ８０２１８８、ＥＰ８０２１９２、およびＥＰ８０２１９７；ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９６／１３４９９、ＷＯ９６／３３１９３、ＷＯ９６／４０６４０、ＷＯ９７／２６２４０、ＷＯ９７／４３２５５、ＷＯ９７／４３２５７、ＷＯ９８／１６５２６およびＷＯ９８／２３５９３；ならびに米国特許第５，５９５，８７２号；第５，６４６，１６２号；第５，６８４，０１４号；第５，７１２，２７９号；第５，７３９，１３５号および第５，７８９，１９７号に開示されている化合物が挙げられる。
【０１６０】
特に好ましいアポ−Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害物質は、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９６／４０６４０およびＷＯ９８／２３５９３に開示されているビフェニル−２−カルボン酸−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミド誘導体である。ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９６／４０６４０およびＷＯ９８／２３５９３に開示されており本発明の方法および医薬組成物に有用な特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質は、４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−［２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキン−６−イル］−アミドおよび４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−［２−（アセチルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドである。
【０１６１】
アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質の別の特に好ましい系は、米国特許第５，５９５，８７２号；第５，７２１，２７９号；第５，７３９，１３５号および第５，７８９，１９７号に開示されている。
【０１６２】
米国特許第５，５９５，８７２号；第５，７２１，２７９号；第５，７３９，１３５号および第５，７８９，１９７号に開示されており本発明の方法および医薬組成物に有用な特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質は、９−（４−｛４−［４´トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドおよび９−｛４−［４−（２−ベンゾチアゾール−２−イル−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドである。
【０１６３】
特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質の別の系は、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９８／１６５２６に開示されている。
【０１６４】
ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９８／１６５２６に開示されており本発明の方法および医薬組成物に有用な特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質は、［１１ａ−Ｒ］−８−［（４−シアノフェニル）メトキシ］−２−シクロペンチル−７−（プロペ−２−エニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラジノ［１，２ｂ］イソキノリン−１，４−ジオンおよび［１１ａ−Ｒ］−シクロペンチル−７−（プロペ−２−エニル）−８−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラジノ［１，２ｂ］イソキノリン−１，４−ジオンである。
【０１６５】
アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質の別の特に好ましい系は、米国特許第５，６８４，０１４号に開示されている。
【０１６６】
米国特許第５，６８４，０１４号に開示されており本発明の方法および医薬組成物に有用な特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質は、２−シクロペンチル−２−［４−（２，４−ジメチル−ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イルメチル）−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アセトアミドである。
【０１６７】
特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質の更に別の系は、米国特許第５，６４６，１６２号に開示されている。
【０１６８】
米国特許第５，６４６，１６２号に開示されており本発明の方法および医薬組成物に有用な特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質は、２−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセトアミドである。
【０１６９】
本発明により同定された化合物と組み合わせて用いることのできる更なるアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質は、１９９９年１１月１１日に出願された米国仮特許出願第６０／１６４，８０３号に開示されている。この出願物に開示されている特定の好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質の例としては以下のものが挙げられる：
７−アミノ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（ジピリジン−２−イル−メチル）−アミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（ジピリジン−２−イル−メチル）−アミド，エタンスルホナート；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（ジピリジン−２−イル−メチル）−アミド，ビス−エタンスルホナート；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド，エタンスルホナート；
（Ｓ）−７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド；
（Ｓ）−７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド，エタンスルホナート；
（Ｓ）−７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド，ビス−エタンスルホナート；
（Ｒ）−７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド；
（Ｒ）−７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド，エタンスルホナート；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド，ビス−エタンスルホナート；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−カルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（カルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸プロピルアミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル）−アミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−フェニル−プロピル）−アミド；
（Ｒ）−７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド，エタンスルホナート；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（Ｒ）−７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（Ｒ）−７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド，エタンスルホナート；
（Ｓ）−７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（Ｓ）−７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド，エタンスルホナート；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド エタンスルホナート；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド エタンスルホナート；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド，エタンスルホナート；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸エチルアミド，エタンスルホナート；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸ブチルアミド，エタンスルホナート；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド，エタンスルホナート；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（Ｓ）−７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
（Ｒ）−７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド エタンスルホナート；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド エタンスルホナート；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸アミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸ベンジルアミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸４−メチル−ベンジルアミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸イソプロピル−アミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸ベンズヒドリル−アミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸３−メチル−ベンジルアミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸２−フルオロ−ベンジルアミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸３−フルオロ−ベンジルアミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド；
４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−キノリン−７−イル］−アミド；
４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［３−（モルホリン−４−カルボニル）−キノリン−７−イル］−アミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸ジエチルアミド；
４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−キノリン−７−イル］−アミド；ならびに薬学的に許容することのできるその塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩。
【０１７０】
特異的コレステロール吸収阻害物質およびコレステロール生合成阻害物質を、下記に詳細に説明する。更なるコレステロール吸収阻害物質は、当業者等に公知であり、例えば、ＷＯ ９４／００４８０に述べられている。
【０１７１】
いずれのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質も、本発明の多剤併用療法の態様における更なる化合物として用いることができる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質とは、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼにより触媒されるようなヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａのメバロン酸への生体内変換を阻害する化合物を指す。このような阻害は、標準測定法（例えば、Methods of Emzymology, 71: 455-509 (1981)；及びその中で引用された参考文献）に従い当業者によって容易に測定することができる。これらの種々の化合物は、下記に述べられ参照にされている。米国特許第４，２３１，９３８号は、ロバスタチンのようなアスペルギルス属に属する微生物の培養後単離された特定の化合物を開示している。また、米国特許第４，４４４，７８４号は、シムバスタチンのような前述の化合物の合成誘導体を開示している。加えて、米国特許第４，７３９，０７３号は、フルバスタチンのような特定の置換インドール類を開示している。更に、米国特許第４，３４６，２２７号は、プラバスタチンのようなＭＬ−２３６Ｂ誘導体を開示している。加えて、ＥＰ ４９１，２２６号は、リバスタチンのような特定のピリジルジヒドロキシヘプテン酸を教示している。また、米国特許第４，６４７，５７６号は、アトルバスタチンのような特定の６−［２−（置換−ピロール−１−イル）−アルキル］−ピラン−２−オン類を開示している。他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質は、当業者等に公知である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質を含有する市販品の例としては、ベイコール(Baycol)（登録商標）、レスコール(Lescol)（登録商標）、リピトール(Lipitor)（登録商標）、メバコール(Mevacor)（登録商標）、プラバコール(Pravachol)（登録商標）およびゾコール(Zocor)（登録商標）が挙げられる。
【０１７２】
いずれのＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害物質も、本発明の多剤併用療法の態様における更なる化合物として用いることができる。ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害物質とは、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼにより触媒されるアセチル−補酵素Ａおよびアセトアセチル−補酵素Ａからヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａへの生合成を阻害する化合物を指す。このような阻害は、標準測定法（例えば、Methods of Emzymology, 35: 155-160 (1975)；およびMethods of Enzymology, 110: 19-26 (1985);並びにその中で引用された参考文献）に従い当業者により容易に測定することができる。これらの種々の化合物は、下記に述べられ参照にされている。米国特許第５，１２０，７２９号は、特定のベータ−ラクタム誘導体を開示している。米国特許第５，０６４，８５６号は、微生物ＭＦ５２５３を培養することにより調製される特定のスピロ−ラクトン誘導体を開示している。米国特許第４，８４７，２７１号は、１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタイル）−３，５，７−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸誘導体のような特定のオキセタン化合物を開示している。本発明の方法、組成物およびキットに有用な他のＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害物質は、当業者等に公知である。
【０１７３】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現を減少させるいずれの化合物も、本発明の多剤併用療法の態様における更なる化合物として用いることができる。これらの物質は、ＤＮＡの転写を遮断するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ転写阻害物質、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼをコードするｍＲＮＡの蛋白質への翻訳を阻止する翻訳阻害物質であってもよい。このような阻害物質は、転写もしくは翻訳のいずれかに直接影響しても良いし、または、コレステロール生合成カスケードにおいて１種以上の酵素により前述の特性を有する化合物に生体内変換しても良いし、又は、前述の活性を有するイソプレン代謝物の蓄積をもたらしても良い。このような制御は、標準測定法(Methods of Enzymology, 110: 9-19 1985)に従い当業者等によって容易に測定される。このような化合物のいくつかは、下記で述べられ、参照にされているが、しかしながら、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現の別の阻害物質は、当業者等に公知であり、例えば、米国特許第５，０４１，４３２号は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現の阻害物質である特定の１５−置換ラノステロール誘導体を開示している。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの生合成を抑制する他の酸素化ステロールは、Ｅ．Ｉ．マーサー(E. I. Mercer) (Prog. Lip. Res., 32: 357-416 1993)により考察されている。
【０１７４】
ＣＥＴＰ阻害物質としての活性を有するいずれの化合物も、本発明の多剤併用療法の態様における第二の化合物として役立つことができる。ＣＥＴＰ阻害物質とは、ＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへの種々のコレステロールエステルおよびトリグリセリドの輸送を仲介するコレステロールエステル輸送蛋白質（ＣＥＴＰ）を阻害する化合物を指す。これらの種々の化合物は、下記で述べられ、参照にされているが、しかしながら、別のＣＥＴＰ阻害物質は、当業者等に公知である。米国特許第５，５１２，５４８号は、ＣＥＴＰ阻害物質としての活性を有する特定のポリペプチド誘導体を開示しており、一方、特定のＣＥＴＰを阻害するロセノノラクトン誘導体およびコレステロールエステルの燐酸含有類似体は、それぞれ、J. Antibiot., 49 (8): 815-816 (1996)および Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6: 1951-1954 (1996)に開示されている。
【０１７５】
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる好ましいＣＥＴＰ阻害物質としては、１９９９年９月７日に出願された米国特許出願第０９／３９１，１５２号の中の下記に述べるものが挙げられる。
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；および
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］２−シクロプロピル−４−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロブチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；および
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル、
ならびに薬学的に許容することのできるその塩およびプロドラッグならびにプロドラッグの塩。
【０１７６】
いずれのＡＣＡＴ阻害物質も、本発明の多剤併用療法の態様における更なる化合物として役立つことができる。ＡＣＡＴ阻害物質とは、酵素アシルＣｏＡ：コレステロール アシルトランスフェラーゼによる食餌性コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物を指す。このような阻害は、Journal of Lipid Research., 24: 1127 (1983)に述べられたヘイダー(Heider)等の方法のような標準測定法に従い当業者によって容易に測定することができる。これらの種々の化合物は、下記で述べられ、参照にされているが、しかしながら、他のＡＣＡＴ阻害物質は、当業者等に公知である。米国特許第５，５１０，３７９号は、特定のカルボキシスルホナートを開示しており、一方、ＷＯ ９６／２６９４８およびＷＯ ９６／１０５５９は、両方とも、ＡＣＡＴ阻害活性を有する尿素誘導体を開示している。
【０１７７】
スクアレンシンテターゼ阻害物質としての活性を有するいずれの化合物も、本発明の多剤併用療法の態様における更なる化合物として役立つことができる。スクアレンシンテターゼ阻害物質とは、酵素スクアレンシンテターゼにより触媒される反応であるスクアレンを形成するための２分子のファルネシルピロ燐酸の縮合を阻害する化合物を指す。このような阻害は、標準方法論（Methods of Emzymology, 15: 393-454 (1969)；およびMethods of Enzymology, 110: 359-373 (1985);並びにその中で引用された参考文献）に従い当業者等によって容易に測定される。スクアレンシンテターゼ阻害物質の概要は、Curr. Op. Ther. Patents, 861-4, (1993)に従う。ヨーロッパ特許出願公開番号０ ５６７ ０２６ Ａ１は、スクアレンシンテターゼ阻害物質としての特定の４，１−ベンゾオキサゼピン誘導体および高コレステロール血症の治療における、および殺真菌剤としてのその使用法を開示している。ヨーロッパ特許出願公開番号０ ６４５ ３７８ Ａ１は、スクアレンシンテターゼ阻害物質としての特定の７−または８−員の複素環ならびに高コレステロール血症および真菌感染症の治療および予防におけるその使用法を開示している。ヨーロッパ特許出願公開番号０ ６４５ ３７７ Ａ１は、高コレステロール血症または冠状動脈硬化症の治療に有用なスクアレンシンテターゼ阻害物質としての特定のベンゾオキサゼピン誘導体を開示している。ヨーロッパ特許出願公開番号０ ６１１ ７４９ Ａ１は、動脈硬化症の治療に有用な特定の置換したアミド酸（ａｍｉｃ ａｃｉｄ）誘導体を開示している。ヨーロッパ特許出願公開番号０ ７０５ ６０７ Ａ２は、抗高トリグリセリド血症薬として有用な特定の縮合した７−または８−員の複素環式化合物を開示している。ＰＣＴ公開ＷＯ ９６／０９８２７は、ベンゾオキサゼピン誘導体およびベンゾチアゼピン誘導体を含むコレステロール吸収阻害物質およびコレステロール生合成阻害物質の特定の多剤併用薬を開示している。ヨーロッパ特許出願公開番号０ ７０１ ７２５ Ａ１は、血漿コレステロールおよびトリグリセリド低下活性を有するベンゾオキサゼピン誘導体を含む特定の光学的に活性な化合物を調製する方法を開示している。
【０１７８】
アテローム動脈硬化症を予防または治療するのを助けるよう意図された高コレステロール血症を含む高脂質血症用に市販されている他の化合物としては、コレスチド(Colestid)（登録商標）、ロコレスト(LoCholest)（登録商標）およびクエストラン(Questran)（登録商標）のような胆汁酸封鎖剤；ならびにアトロミド(Atromid)（登録商標）、ロピド(Lopid)（登録商標）およびトリコール(Tricor)（登録商標）のようなフィブル酸（fibric acid）誘導体が挙げられる。これらの化合物は、本発明の化合物と組み合わせて用いることもできる。
【０１７９】
本発明の化合物は、とりわけ、肥満、高脂質血症、高リポ蛋白質血症およびＸ症候群等を含む、過剰のトリグリセリド、遊離の脂肪酸、コレステロール、コレステロールエステルまたはグルコースの存在に起因する症状の治療に典型的に用いられるリパーゼ阻害物質および／またはグルコシダーゼ阻害物質と共に投与することも考えられる。
【０１８０】
本発明の化合物との組み合わせには、いずれのリパーゼ阻害物質またはグルコシダーゼ阻害物質も、用いることができる。好ましいリパーゼ阻害物質には、胃または膵リパーゼ阻害物質が含まれる。好ましいグルコシダーゼ阻害物質には、アミラーゼ阻害物質が含まれる。
【０１８１】
リパーゼ阻害物質は、食餌性トリグリセリドの遊離の脂肪酸およびモノグリセリドへの代謝性分解を阻害する化合物である。正常な生理学的条件下で、リパーゼ酵素の活性化セリン部分のアシル化を含む２段階の過程を経て脂肪分解が起きる。これは、次に分解されてジグリセリドを放出する、脂肪酸−リパーゼヘミアセタール中間体の生成をもたらす。更なる脱アシル化後、リパーゼ−脂肪酸中間体は、分解され遊離のリパーゼ、モノグリセリドおよび脂肪酸に帰する。その結果できた遊離の脂肪酸およびモノグリセリドは、次に、小腸の刷子縁の水準で吸収される胆汁酸−燐脂質ミセルに包含される。ミセルは、最後にはキロミクロンとして末梢循環に入る。よって、摂取した脂肪前駆体の吸収を選択的に制限または阻害するリパーゼ阻害物質を含む化合物は、肥満、高脂質血症、高リポ蛋白質血症およびＸ症候群等を含む症状の治療に有用である。
【０１８２】
膵リパーゼは、トリグリセリドから１−および３−の炭素の位置での脂肪酸の代謝分解を仲介する。上部小腸における脂肪の分解に必要な大過剰の量で通常分泌される膵リパーゼによる摂取した脂肪の代謝の主要な部位は、十二指腸および近位空腸内である。膵リパーゼが、食餌性トリグリセリドの吸収に必要とされる主たる酵素であることから、阻害物質は、肥満および他の関連症状の治療に有用である。
【０１８３】
胃のリパーゼは、食餌性脂肪の約１０から４０％の消化に関与する免役学的に異なるリパーゼである。胃のリパーゼは、機械的刺激、食物の摂取、脂肪性食事の存在に応答して又は交感神経薬により分泌される。摂取した脂肪の胃での脂肪分解は、腸での膵リパーゼ活性の引き金を引くのに必要とされる脂肪酸の供給のため生理学的に重要であり、種々の生理学的状態および膵機能不全と関係した病的状態における脂肪の吸収のためにもやはり重要である。例えば、Ｃ．Ｋ．アブラムス(C. K. Abrams)等, Gastroenterology, 92, 125 (1987)参照。
【０１８４】
種々のリパーゼ阻害物質が、当業者に公知である。しかしながら、本発明の方法、医薬組成物およびキットの実施に当たり、一般的に好ましいリパーゼ阻害物質は、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタト）、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラスチン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢおよびＲＨＣ８０２６７から成る群から選ばれる阻害物質である。
【０１８５】
膵リパーゼ阻害物質リプスタチン、即ち２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｚ，１０Ｚ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−７，１０−ヘキサデカン酸ラクトン、およびテトラヒドロリプスタチン（オルリスタト）、即ち２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン１，３酸ラクトン、及びさまざまに置換したＮ−ホルミルロイシン誘導体ならびにその立体異性体は、米国特許第４，５９８，０８９号に開示されている。
【０１８６】
膵リパーゼ阻害物質ＦＬ−３８６、即ち１−［４−（２−メチルプロピル）シクロヘキシル］−２−［（フェニルスルホニル）オキシ］−エタノン、及びそれに関連したさまざまに置換したスルホナート誘導体は、米国特許第４，４５２，８１３号に開示されている。
【０１８７】
膵リパーゼ阻害物質ＷＡＹ−１２１８９８、即ち４−フェノキシフェニル−４−メチルピペリジン−１−イル−カルボキシレートおよび種々のカルバミン酸エステル類並びにそれに関連した薬学的に許容することのできる塩は、米国特許第５，５１２，５６５号；第５，３９１，５７１号および第５，６０２，１５１号に開示されている。
【０１８８】
リパーゼ阻害物質Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、即ちＮ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ´−３−クロロ−４´−トリフルオロメチルフェニル尿素及びそれに関連した種々の尿素誘導体は、米国特許第４，４０５，６４４に開示されている。
【０１８９】
膵リパーゼ阻害物質バリラクトンおよび放線菌菌株ＭＧ１４７−ＣＦ２の微生物培養によるその調製法は、キタハラ等, J. Antibiotics, 40 (11), 1647-1650 (1987)に開示されている。
【０１９０】
リパーゼ阻害物質エステラシンおよびストレプトマイセス属菌株ＡＴＣＣ３１３３６の微生物培養によるその特定の調製法は、米国特許第４，１８９，４３８号および４，２４２，４５３号に開示されている。
【０１９１】
膵リパーゼ阻害物質エベラクトンＡおよびエベラクトンＢならびに放線菌菌株ＭＧ７−Ｇ１の微生物培養によるその調製法は、ウメザワ等, J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980)に開示されている。モノグリセリド形成の抑制におけるエバラクトンＡおよびＢの使用法は、１９９６年６月４日に公開された特開平０８−１４３４５７に開示されている。
【０１９２】
リパーゼ阻害物質ＲＨＣ８０２６７、即ちシクロ−Ｏ，Ｏ´−［（１，６−ヘキサンジイル）−ビス−（イミノカルボニル）］ジオキシム及びそれに関連した種々のビス（イミノカルボニル）ジオキシムは、ぺターセン(Petersen)等, Liebig’s Annalen, 562, 205-229 (1949)に記載の通りに調製することができる。心筋リポ蛋白質リパーゼの活性を阻害するＲＨＣ ８０２６７の能力は、キャロル(Carroll)等, Lipids, 27, pp. 305-307 (1992)およびチュアング(Chuang)等, J. Mol. Cell Cardiol., 22, 1009-1016 (1990)に開示されている。
【０１９３】
グルコシダーゼ阻害物質は、生体内で利用可能な単純な糖、例えばグルコースへのグリコシドヒドロラーゼ、例えばアミラーゼまたはマルターゼによる複合炭水化物の酵素的加水分解を阻害する。特に高水準の炭水化物摂取後のグルコシダーゼの素早い代謝作用は、脂肪または糖尿病患者において、インスリンの増強した分泌、増大した脂肪合成および脂肪分解の減少をもたらす食餌性高血糖の状態に帰する。このような高血糖後、増大した水準のインスリンが存在するために低血糖がしばしば起こる。更に、低血糖および胃に残存するびじゅくの両方が、胃炎または十二指腸潰瘍の発生を開始する又は助ける胃液の産生を促すことが知られている。よって、グルコシダーゼ阻害物質は、炭水化物が胃を通過するのを促進し、グルコースの腸からの吸収を阻害するのに有用であることが知られている。更には、炭水化物の脂肪組織の脂質への変換および続いて起こる脂肪組織貯蔵庫への食餌性脂肪の取り込みは、よって、減少または遅れ、それに起因する有害な異常性を減少させる又は防ぐという付随する恩恵がある。
【０１９４】
本発明の化合物と組み合わせて、いずれのグルコシダーゼ阻害物質も用いることができるが、しかしながら、通常、好ましいグルコシダーゼ阻害物質は、アミラーゼ阻害物質から成る。アミラーゼ阻害物質は、デンプンまたはグリコーゲンのマルトースへの酵素分解を阻害するグルコシダーゼ阻害物質である。このような酵素分解の阻害は、グルコースおよびマルトースを含む生体内で利用可能な糖の量、及びそれに起因する付随する有害な症状を減少させるのに有益である。
【０１９５】
種々のグルコシダーゼおよびアミラーゼ阻害物質が、当業者に公知である。しかしながら、本発明の方法、医薬組成物およびキットの実施に当たり、通常好ましいグルコシダーゼ阻害物質は、アカルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリタート、ＭＤＬ−２５６３７、カミグリボース、テンダミスタト、ＡＩ−３６８８、トレスタチン、プラジミシン−Ｑおよびサルボスタチンから成る群から選ばれる阻害物質である。
【０１９６】
グルコシダーゼ阻害物質アカルボース、即ちＯ−４，６−ジデオキシ−４−［［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル］アミノ］−α−グルコピラノシル−（１---＞４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１---＞４）−Ｄ−グルコース、それに関連した種々のアミノ糖誘導体およびアクチノプラネス属菌株ＳＥ５０（ＣＢＳ９６１．７０）、ＳＢ １８（ＣＢＳ ９５７．７０）、ＳＥ８２（ＣＢＳ ６１５．７１）、ＳＥ ５０／１３（６１４．７１）およびＳＥ５０／１１０（６７４．７３）の微生物培養によるその調製法は、それぞれ、米国特許第４．０６２，９５０号および第４，１７４，４３９号に開示されている。
【０１９７】
アジポシン１および２型から成るグルコシダーゼ阻害物質アジポシンは、米国特許第４，２５４，２５６に開示されている。更に、アジポシンの調製および精製法は、ナミキ等, J. Antibiotics, 35, 1234-1236 (1982)に開示されている。
【０１９８】
グルコシダーゼ阻害物質ボグリボース、即ち３，４−ジデオキシ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトール及びそれに関連した種々のＮ−置換プソイド−アミノ糖は、米国特許第４，７０１，５５９号に開示されている。
【０１９９】
グルコシダーゼ阻害物質ミグリトール、即ち（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−ピペリジントリオール及びそれに関連する種々の３，４，５−トリヒドロキシピペリジンは、米国特許第４，６３９，４３６号に開示されている。
【０２００】
グルコシダーゼ阻害物質エミグリタート、即ちｐ−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］エトキシ］−安息香酸エチル、それに関連する種々の誘導体および薬学的に許容することのできるその酸付加塩は、米国特許第５，１９２，７７２号に開示されている。
【０２０１】
グルコシダーゼ阻害物質ＭＤＬ−２５６３７、即ち２，６−ジデオキシ−７−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノ−シル−２，６−イミノ−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グルコ−ヘプチトール、それに関連する種々のホモ二糖類および薬学的に許容することのできるその酸付加塩は、米国特許第４，６３４，７６５号に開示されている。
【０２０２】
グルコシダーゼ阻害物質カミグリボース、即ちメチル６−デオキシ−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］−α−Ｄ−グルコピラノシド セスキ水和物、それに関連するデオキシ−ノジリマイシン誘導体、種々の薬学的に許容することのできるその塩及びその調製のための合成法は、米国特許第５，１５７，１１６号および第５，５０４，０７８号に開示されている。
【０２０３】
アミラーゼ阻害物質テンダミスタト、それに関連する種々の環式ペプチドおよびストレプトマイセス・テンダエ(Streptomyces tendae)菌株４１５８またはＨＡＧ１２２６の微生物培養によるその調製法は、米国特許第４，４５１，４５５に開示されている。
【０２０４】
アミラーゼ阻害物質ＡＩ−３６８８、それに関連した種々の環式ポリペプチド、およびストレプトマイセス・オーレオファシエンス(Streptomyces aureofaciens)菌株ＦＨ１６５６の微生物培養によるその調製法は、米国特許第４，６２３，７１４号に開示されている。
【０２０５】
トレスタチンＡ、トレスタチンＢおよびトレスタチンＣの混合物から成るアミラーゼ阻害物質トレスタチン、それに関連した種々のトレハロース含有アミノ糖、ならびにストレプトマイセス・ジモルホゲネス(Streptomyces dimorphogenes)菌株ＮＲ−３２０−ＯＭ７ＨＢおよびＮＲ−３２０−ＯＭ７ＨＢＳの微生物培養によるその調製法は、米国特許第４，２７３，７６５号に開示されている。
【０２０６】
グルコシダーゼ阻害物質プラジミシン−Ｑおよびアクチノマヅラ・ベルコスポラ(Actinomadura verrucospora)菌株Ｒ１０３−３またはＡ１０１０２の微生物培養によるその調製法は、それぞれ米国特許第５，０９１，４１８号および第５，２１７，８７７号に開示されている。
【０２０７】
グルコシダーゼ阻害物質サルボスタチン、それに関連した種々のプソイドサッカリド、種々の薬学的に許容することのできるその塩およびストレプトマイセス・アルブス(Streptomyces albus)菌株ＡＴＣＣ２１８３８の微生物培養によるその調製法は、米国特許第５，０９１，５２４号に開示されている。
【０２０８】
好ましいリパーゼ阻害物質には、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ、ＲＨＣ８０２６７、その立体異性体、並びにこれらの化合物および立体異性体の薬学的に許容することのできる塩から成る群から選ばれる化合物が含まれる。化合物テトラヒドロリプスタチンが、特に好ましい。
【０２０９】
好ましいグルコシダーゼ阻害物質は、アカルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリタート、ＭＤＬ−２５６３７、カミグリボース、プラジミシン−Ｑおよびサルボスタチンから成る群から選ばれる化合物から成る。特に好ましいグルコシダーゼ阻害物質は、アカルボースである。特に好ましいグルコシダーゼ阻害物質は、テンダミスタート、ＡＩ−３６８８およびトレスタチンから成る群から選ばれるアミラーゼ阻害物質から成る。
【０２１０】
本発明の別の態様において、一般式Ｉの化合物は、更なる抗肥満薬と組み合わせて用いることができる。更なる抗肥満薬は、好ましくは、β_３−アドレナリン受容体アゴニスト、コレシストキニン−Ａアゴニスト、モノアミン再吸収阻害物質、交感神経作用模倣薬、セロトニン作用擬似薬、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アゴニストまたは模倣薬、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン(leptin)、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害物質、ボンベシンアゴニスト、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺ホルモン模倣薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、オレキシン(orexin)受容体アンタゴニスト、ウロコルチン(urocortin)結合蛋白質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、および毛様体神経栄養因子から成る群から選ばれる。
【０２１１】
特に好ましい抗肥満薬は、シブトラミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、ブロモクリプチン、フェンテルミン、エフェドリン、レプチン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝酢酸、｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝安息香酸、｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸、および｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェノキシ｝酢酸から成る群から選ばれる化合物から成る。
【０２１２】
また、本発明の化合物は、抗高血圧薬と組み合わせて用いることができる。抗高血圧薬を含有する現在市販されている製品の例としては、カルジゼム(Cardizem)（登録商標）、アダラト(Adalat)（登録商標）、カラン(Calan)（登録商標）、カルデン(Cardene)（登録商標）、コベラ(Covera)（登録商標）、ジラコル(Dilacor)（登録商標）、ダイナシルク(DynaCirc)（登録商標）、プロカルジア(Procardia)ＸＬ（登録商標）、スラル(Sular)（登録商標）、チアザク(Tiazac)（登録商標）、バスコル(Vascor)（登録商標）、ベレラン(Verelan)（登録商標）、イソプチン(Isoptin)（登録商標）、ニモトプ(Nimotop)（登録商標）、およびプレンジル(Plendil)（登録商標）のようなカルシウムチャンネル遮断薬；アキュプリル(Accupril)（登録商標）、アルタス(Altace)（登録商標）、カプトプリル(Captopril)（登録商標）、ロテンシン(Lotensin)（登録商標）、マビク(Mavik)（登録商標）、モノプリル(Monopril)（登録商標）、プリンビル(Prinivil)（登録商標）、ユニバスク(Univasc)（登録商標）、バソテク(Vasotec)（登録商標）およびゼストリル(Zestril)（登録商標）のようなアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害物質が挙げられる。更に、利尿剤および上記の抗高血圧薬の多剤併用薬が採用されており、本発明の化合物と組み合わせて用いることが考えられる。
【０２１３】
また、本発明の化合物は、抗うつ薬と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる市販されている抗うつ薬の例としては、ナルジル(Nardil)（登録商標）およびパルナート(Parnate)（登録商標）のようなモノアミンオキシダーゼ阻害物質；パキシル(Paxil)（登録商標）、プロザク(Prozac)（登録商標）、およびゾロフト(Zoloft)（登録商標）のような選択的セロトニン再吸収阻害物質；アセンジン(Asendin)（登録商標）、エラビル(Elavil)（登録商標）、エトラホン(Etrafon)（登録商標）、リムビトロール(Limbitrol)（登録商標）、ノルプラミン(Norpramin)（登録商標）、パメロル(Pamelor)（登録商標）、シネクアン(Sinequan)（登録商標）スルモンチル(Surmontil)（登録商標）、トフラニル(Tofranil)（登録商標）、トリアビル(Triavil)（登録商標）、およびビバクチル(Vivactil)（登録商標）のような三環系抗うつ薬が挙げられる。うつ病を治療するのに用いる、そして本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる更なる化合物としては、デシレル(Desyrel)（登録商標）、エフェキソル(Effexor)（登録商標）、レメロン(Remeron)（登録商標）、セルゾン(Serzone)（登録商標）、およびウェルブトリン(Wellbutrin)（登録商標）が挙げられる。
【０２１４】
また、本発明の化合物は、骨粗鬆症を治療するのに有用な化合物と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる活性物質を含有する市販されている製品の例としては、ホサマックス(Fosamaz)（登録商標）のようなビホスホネート類およびカルシトニンおよびエストロゲン類のようなホルモン物質が挙げられる。更に、エビスタ(Evista)（登録商標）を、本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。
【０２１５】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物は、患者に治療上効果的な量で投与される。本化合物は、単独で、または薬学的に許容することのできる組成物の一部として投与することができる。更に、本化合物または組成物は、例えばボーラス注射によるように全部一度に、一連の錠剤によるように複数回で投与することができる、または例えば経皮供給を用い一定の期間にわたって実質的に均一に供給することができる。また、本化合物の量は、時間と共に変えることができることも特記する。
【０２１６】
更に、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物、または他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて投与することができる。他の薬学的に活性な化合物は、本発明の化合物と同じ疾患もしくは症状または異なる疾患もしくは症状を治療することを意図することができる。患者が、複数の薬学的に活性な化合物を受領する予定または現在受領しているならば、本化合物を、同時に又はいずれの順序でも連続して投与することができる。例えば、錠剤の場合、活性化合物は、一度に又は連続して投与することのできる１個の錠剤中に、または別々の錠剤中にあってもよい。加えて、本組成物は、異なる形態であってもよいことは認められる処である。例えば、１種以上の化合物を錠剤を通じて供給することができるし、そして、もう一方は、注射を通じて又はシロップ剤のように経口的に投与される。全ての多剤併用薬、送達方法および投与順序が考えられる。
【０２１７】
本発明の一つの態様は、別々に投与することのできる薬学的に活性な物質の多剤併用薬を用いた疾患／症状の治療を考えていることから、本発明は、更に、キット形態で組み合わせた別々の医薬組成物に関する。本キットは、２種の別々の医薬組成物：本発明の化合物、そのプロドラッグ、又はこのような化合物もしくはプロドラッグの塩；および更なる薬学的に活性な化合物を含む。本キットは、分かれた瓶または分かれた箔パッケージのような別々の組成物を入れるための容器を含む。容器の更なる例としては、注射器、箱、袋等が挙げられる。代表的には、本キットは、別々の成分の投与のための指示書を含む。本キット形態は、別々の成分が、異なる剤形（例えば、経口および非経口）で好ましく投与されるか、異なる用量間隔で投与される場合、または本多剤併用薬の個々の成分のタイターが、処方する医師により所望される場合、特に有利である。
【０２１８】
このようなキットの一例は、いわゆるブリスタパックである。ブリスタパックは、包装産業界で周知であり、医薬単位剤形（錠剤およびカプセル剤等）の包装に広く用いられている。ブリスタパックは、通常、好ましくは透明なプラスチック材料の箔で覆われた比較的固い材料のシートから成る。包装処理中、プラスチック箔に窪みが形成される。窪みは、包装しようとする錠剤またはカプセル剤の大きさと形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤を窪みに置き、比較的固い材料のシートを、窪みが形成された方向の反対側にある箔面でプラスチック箔に対して密封する。結果として、錠剤またはカプセル剤が、プラスチック箔とシートの間の窪みに密封される。好ましくは、シートの強度は、窪みに掛けられた手先の圧力によりシートの窪みの場所に開口が形成されることによりブリスタパックから錠剤またはカプセル剤を取り出すことができるほどのものである。錠剤またはカプセル剤は、次いで、この開口を通じて取り出すことができる。
【０２１９】
例えば、そのように指定された錠剤またはカプセル剤を取るべき養生計画の日と数が一致する錠剤またはカプセル剤の隣の数の形態で、キット上に記憶の手助けとなるものを提供することが望ましいかもしれない。このような記憶の手助けになるものの別の例は、例えば、次のように゛第１週、月曜日、火曜日、…等…第二週、月曜日、火曜日、…゛等のカード上に印刷されたカレンダーである。記憶の手助けとなるものの他の変形例は、容易に明白である。゛毎日の用量゛は、所定の日に取るべき只一つの錠剤もしくはカプセル剤または数錠の丸剤もしくはカプセル剤であってもよい。また、本発明の化合物の毎日の用量は、１錠の錠剤またはカプセル剤から成っても良いし、一方では、第二の化合物の毎日の用量は、数錠の錠剤またはカプセル剤から成ってもよく、そして、その逆でも良い。記憶の手助けとなるものは、これを反映し、活性物質の正しい投与を支援すべきである。
【０２２０】
本発明の別の特定の態様において、意図された使用順に一度に一つ毎日の用量を調剤するように設計された調剤器が提供される。好ましくは、本調剤器は、養生計画の服薬遵守が更に容易になるように記憶の手助けとなるものを備えている。このような記憶の手助けとなるものの一例は、調合されている毎日の用量の数を示す機械的計数器である。このような記憶の手助けとなるものの別の例は、例えば、最後に毎日の用量をとった日を読み出す、および／または次の用量をいつとることになっているか思い出させる、液晶読み出し又は聞き取れる思い出させるシグナルと結び付けた電池を動力とするマイクロチップメモリーである。
【０２２１】
本発明の化合物および他の薬学的に活性な物質は、所望であれば、経口的に、経直腸的に、非経口的に（例えば、静脈、筋肉内、または皮下的に）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所的に（例えば、散剤、軟膏剤または点滴剤）またはバッカル剤もしくは鼻スプレー剤としてのいずれかで患者に投与することができる。
【０２２２】
非経口注射に好適な組成物は、生理学的に許容することのできる滅菌水性もしくは非水性液剤、分散液剤、懸濁剤または乳剤、および滅菌注射用液剤もしくは分散液剤への再構成用滅菌散剤を含んでも良い。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、または賦形剤の例としては、水、エタノール、ポリオール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、その適切な混合物、植物油（オリーブ油のような）およびオレイン酸エチルのような注射用有機酸エステル類が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのような被覆剤の使用により、分散液剤の場合は必要とされる粒子サイズの維持により、および表面活性剤の使用により維持することができる。
【０２２３】
これらの組成物は、保存料、湿潤剤(wetting agent)、乳化剤および分散化剤のようなアジュバントを含有することもできる。本組成物の微生物汚染の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を用いて達成することができる。また、等張化剤、例えば、糖類、塩化ナトリウム等を含有することも望ましい。注射用医薬組成物の延長された吸収は、吸収を遅らすことのできる物質、例えば、一ステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によりもたらすことができる。
【０２２４】
経口投与用固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固形剤形では、クエン酸ナトリウムもしくは燐酸二カルシウムのような少なくとも１種の不活性な慣習的医薬品添加物（もしくは担体）または（ａ）例えば、デンプン類、ラクトース、ショ糖、マンニトール、および珪酸のような賦形剤もしくは増量剤；（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴムのような結合剤；（ｃ）例えば、グリセロールのような湿潤剤(humectant)；（ｄ）例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合珪酸塩、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤；（ｅ）例えば、パラフィンのような溶解遅延剤(solution retarder)；（ｆ）例えば、四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；（ｇ）例えば、セチルアルコールおよび一ステアリン酸グリセロールのような湿潤剤(wetting agent)；（ｈ）例えば、カオリンおよびベントナイトのような吸着剤；および／または（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、又はその混合物のような滑沢剤と本活性化合物を混合する。カプセル剤および錠剤の場合、剤形は、緩衝化剤を含むこともできる。
【０２２５】
同様の型の固形組成物は、ラクトース即ち乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール類等のような医薬品添加物を用いる軟および硬ゼラチンカプセルに充填する賦形剤として用いることもできる。
【０２２６】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、および顆粒剤のような固形剤形は、当業界で周知の腸溶被覆剤及びその他のような被覆剤および外殻剤(shells)と共に調製することができる。また、乳白剤を含有することもでき、遅延した様式で活性化合物を放出するような組成物であってもよい。用いることのできる包埋組成物の例は、重合物質およびワックス類である。また、本活性化合物は、適切であれば、１種以上の上述の医薬品添加物と共にマイクロカプセル化形態であってもよい。
【０２２７】
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容することのできる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。本活性化合物に加え、液体剤形は、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類ならびにソルビタンの脂肪酸エステル類、又はこれらの物質の混合物等のような、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤のような当業界で普通に用いられる不活性な希釈剤を含有することができる。
【０２２８】
このような不活性な希釈剤の他に、本組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤、および香料のようなアジュバントを含有することもできる。
【０２２９】
懸濁剤は、本活性化合物に加え、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天、およびトラガカント又はこれらの物質の混合物等のような懸濁化剤を含有することができる。
【０２３０】
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、普通の室温では固形であるが体温で液体であり、従って、直腸または膣腔で溶解し活性成分を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスのような適切な無刺激の医薬品添加物または担体とを混合することにより調製することのできる坐剤である。
【０２３１】
本発明の化合物の局所投与のための剤形としては、軟膏、散剤、スプレー剤および吸入剤が挙げられる。本活性化合物を、滅菌条件下、生理学的に許容することのできる担体、および必要とされてもよい保存料、緩衝化剤、または噴射剤と混合する。眼用処方物、眼用軟膏、散剤、および液剤も、本発明の範囲内にあると考えられる。
【０２３２】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物は、１日当たり約０．７から約７，０００ｍｇの範囲の用量水準で患者に投与することができる。約７０ｋｇの体重を有する普通の成人には、体重キログラム当たり約０．０１から約１００ｍｇの範囲の用量が、代表的には、充分である。用いることのできる特定の用量および用量範囲は、患者の必要量、治療しようとする症状または疾患の重篤度、および投与する化合物の薬理学的活性を含む多数の因子に依存する。特定の患者にとっての用量範囲および最適用量の決定は、この開示物の見地から、充分、当業界の普通の技術内にある。また、本発明の化合物は、当業界で周知である持続放出、制御放出および遅延放出処方物に用いることができることを特記する。
【０２３３】
以下のパラグラフは、ヒトではない動物に有用な例示的処方物、用量等を説明する。本発明の化合物の投与は、経口的にまたは非経口的に、例えば注射により達成することができる。本発明の化合物の量は、効果的な用量を、通常毎日受取るように投与するが、それは、動物に経口的に投与する場合、通常、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１から５０ｍｇ／ｋｇ体重である。便宜的には、治療的用量の本化合物を毎日の水供給と共に摂取するように飲み水に本化合物を入れることができる。本化合物は、好ましくは液状の水溶性濃縮物（水溶性塩の水溶液のような）の形態で飲み水に直接量り入れることができる。便宜的には、本化合物を、そのまま、またはプレミックスもしくは濃縮物とも呼ばれる動物飼料サプリメントの形態で飼料に直接加えることもできる。担体中の本化合物のプレミックスまたは濃縮物は、飼料に本薬物を包含させるため、より普通に用いられる。適切な担体は、所望に応じて、液体または固体、例えば、水、アルファルファミール、ダイズミール、綿実油ミール、亜麻仁油ミール、トウモロコシの穂軸ミールおよびコーンミールのような種々のミール、モラセス、尿素、骨粉、ならびに家禽飼料に普通に用いられるようなミネラルミックスである。特に有効な担体は、それぞれの動物飼料自体、即ち、少量のこのような飼料である。担体は、プレミックスが混合される最終飼料における本化合物の均一な分布を容易にする。本化合物が、プレミックスに、次いで、飼料に充分に混合されることが重要である。この点で、本化合物は、ダイズ油、トウモロコシ油、綿実油等のような適切な油性賦形剤中に、または揮発性有機溶媒中に分散または溶解させ、次いで、担体と混合することができる。最終飼料中の活性化合物の量は、所望の水準の化合物を得るように適切な割合のプレミックスと飼料を混合することにより調整することができることから、濃縮物中の化合物の割合は、広く変化させることができると考えられる。
【０２３４】
動物への直接供給に好適である濃縮サプリメントを製造すべく、上述したようなダイズ油ミールおよび他のミール類のような蛋白様の担体と高い効能の濃縮物を、飼料製造業者により混合することができる。このような場合、動物は、いつもの食餌を食い尽くすことが許される。あるいは、このような濃縮サプリメントを飼料に直接加えて、治療上効果的な水準の本発明の化合物を含む栄養的にバランスのとれた最終飼料を得ることができる。均一性を保証するためにツインシェルブレンダー(twin shell blender)のような標準手法により混合物を十分に混合する。
【０２３５】
本サプリメントを、飼料の補肥として用いるならば、それは、同様に、仕上げをした飼料の表面全体への本化合物の分布の均一性を保証するのに役立つ。
【０２３６】
好ましい薬物添加ブタ、ウシ、ヒツジおよびヤギ飼料は、通常、飼料１トン当たり約１から約４００グラムの本発明の化合物を含有し、これらの動物にとって最適な量は、通常、飼料１トン当たり約５０から約３００グラムである。
【０２３７】
好ましい家禽および家庭用ペット飼料は、通常、飼料１トン当たり約１から約４００グラム、好ましくは約１０から約４００グラムの本発明の化合物を含有する。
【０２３８】
動物における非経口投与では、本発明の化合物を、ペーストまたはペレットの形態に調製し、通常、動物の頭部または耳の皮膚下に移植物として投与することができる。
【０２３９】
通常、非経口投与は、動物に有効成分約０．０１から約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日を提供するよう十分な量の本発明の化合物の注射を含む。家禽、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギおよび家庭用ペットにとって好ましい用量は、約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０２４０】
ペースト処方物は、落花生油、ゴマ油、トウモロコシ油等のような薬学的に許容することのできる油中に本発明の化合物を分散させることにより調製することができる。
【０２４１】
有効量の本発明の化合物を含有するペレットは、本発明の化合物とカルボワックス、カルナウバろう等のような希釈剤とを混合することにより調製することができ、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムのような滑沢剤を加えてペレット化処理を改善することができる。
【０２４２】
当然のことながら、所望の用量水準を達成するために一つより多いペレットを動物に投与することができることは、認められるところである。更には、動物体内の適切な活性物質水準を維持するために、動物治療期間中、移植を定期的に行うこともできると考えられる。
【０２４３】
薬学的に許容することのできる塩、エステル類、アミド類、またはプロドラッグとは、健全な医学的判定の範囲内にある、不当な毒性、刺激、アレルギー応答等がなく患者の使用に適した、合理的な恩恵／危険比率と釣り合った、そして意図した用途に効果的な、ならびに、可能な場合、双性イオン形態である、化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル類、アミド類およびプロドラッグを意味する。
【０２４４】
゛塩゛とは、本発明の化合物の無機および有機塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的単離および精製中にその場で、又は化合物と適切な有機または無機酸とを別々に反応させ、このように形成した塩を単離することにより調製することができる。代表的塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、ベシラート、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩(naphthylate)、メシラート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩等が挙げられる。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のようなアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびに、それらに限定される訳ではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含む非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンを含むことができる。例えば、Ｓ．Ｍ．バージ(S. M. Berge)等, “Pharmaceutical Salts”, J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977)参照。
【０２４５】
本発明の化合物の薬学的に許容することのできる非毒性のエステル類の例としては、当てはまる場合、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルエステル類が挙げられる。やはり許容することのできるエステル類としては、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルキルエステル類、およびベンジルのようなアリールアルキルエステル類が挙げられる。Ｃ_１−Ｃ_４アルキルエステル類が、好ましい。本発明の化合物のエステル類は、当業界で周知である方法により調製することができる。
【０２４６】
本発明の化合物の薬学的に許容することのできる非毒性のアミド類の例としては、アンモニア、一級Ｃ_１−Ｃ_８アルキルアミン類、および二級Ｃ_１−Ｃ_８ジアルキルアミン類から誘導されるアミド類が挙げられる。二級アミン類の場合、アミンは、少なくとも１個の窒素原子を有する５または６員のヘテロシクロアルキル基の形態であっても良い。アンモニア、Ｃ_１−Ｃ_３一級アルキルアミン類、およびＣ_１−Ｃ_２ジアルキル二級アミン類から誘導されるアミド類が、好ましい。本発明の化合物のアミド類は、当業者等に周知の方法により調製することができる。
【０２４７】
゛プロドラッグ゛とは、インビボで変換されて本発明の化合物を得られる化合物を意味する。変換は、血中で加水分解を介するような種々のメカニズムにより起こっても良い。プロドラッグの使用に関する考察は、Ｔ．ヒグチおよびＷ．ステラ(W. Stella),“新規な供給系としてのプロドラッグ゛, Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズの１４巻、および薬物設計における生体可逆担体, エドワードＢ．ロシュ(Edward B. Roche)編, アメリカ製薬協会およびパーガモン(Pergamon)印刷, 1987により提供される。
【０２４８】
例えば、本発明の化合物がカルボン酸官能基を有する場合、プロドラッグは、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキルのような基での酸基の水素原子の置換により形成されるエステルを含むことができる。
【０２４９】
同様に、本発明の化合物が、アルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル｛ここで、各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去に起因する基）から独立に選ばれる｝のような基でのアルコール基の水素原子の置換により形成することができる。
【０２５０】
本発明の化合物が、アミン官能基を含む場合、プロドラッグは、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ´−カルボニル｛ここで、ＲおよびＲ´は、それぞれ独立に、（（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシルもしくは天然のα−アミノアシル−天然のα−アミノアシルである｝、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ｛ここで、Ｙは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはベンジルである｝、−Ｃ（ＯＹ_０）Ｙ_１｛ここで、Ｙ_０は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、Ｙ_１は、（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、カルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノアルキルである｝、−Ｃ（Ｙ_２）Ｙ_３｛ここで、Ｙ_２は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ_３は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノである｝、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルのような基でのアミン基の水素原子の置換により形成することができる。
【０２５１】
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を有しても良く、従って、異なる立体異性体形態で存在することができる。ラセミ混合物を含む全ての立体異性形態の化合物およびその混合物は、本発明の一部を形成すると考えられる。更に、本発明は、全ての幾何および位置異性体を想定している。例えば、化合物が二重結合を有する場合、シスおよびトランス形態の両方、ならびに混合物が考えられる。
【０２５２】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶のような当業者等に周知の方法により物理的化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学的に活性な化合物（例えば、アルコール）との反応により鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを相当する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことにより分離することができる。また、本発明の化合物のあるものは、アトロプ異性体（例えば、置換したビアリール類）であってもよく、本発明の一部であると考えられる。
【０２５３】
本発明の化合物は、水、エタノール等のような薬学的に許容することのできる溶媒との未溶媒和および溶媒和形態で存在することができる。本発明は、溶媒和および未溶媒和形態の両方を想定し、包含する。
【０２５４】
また、本発明の化合物は、異なる互変異性形態で存在することも可能である。本発明の化合物の全ての互変異性体が考えられる。例えば、イミダゾール部分の全ての互変異性形態が、本発明に含まれる。また、例えば、本化合物の全てのケト−エノールまたはイミン−エナミン形態が、本発明に含まれる。
【０２５５】
本明細書に記載の化合物名が、化合物の特定の互変異性体に基づいても良いことは当業者等の認める処である。ほんの特定の互変異性体のための名前を用いることができると同時に、特定の互変異性体の名前により全互変異性体を包含し、全互変異性体が本発明の一部であるとみなされることを意図している。
【０２５６】
また、ここで開示される発明は、合成化学者に周知のもののような実験室技術を用いてインビトロで合成される；または代謝、醗酵、消化等を介するようなインビボ技術を用いて合成される化合物を包含することを意図している。また、本発明の化合物は、インビトロおよびインビボ技術の組み合わせを用いて合成することもできると考えられる。
【０２５７】
また、本発明は、１個以上の原子が、普通に天然に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されているという事実を除いては本明細書で列挙したものと同一である同位体標識をした化合物も含む。本発明の化合物の中に含有することのできる同位体の例としては、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、及びこの化合物又はこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識をした化合物、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃのような放射性同位体を含むものは、化合物および／または基質組織分布測定に有用である。トリチウム化、即ち、^３Ｈ、および炭素−１４、即ち^１４Ｃ同位体は、調製の容易さ及び検出能故に特に好ましい。更に、ジュウテリウム、即ち^２Ｈのようなより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性に起因する特定の治療上の有利性、例えば、増加したインビボ半減期または減少した必要量を得ることができ、従って、ある状況では好ましいかもしれない。同位体標識した本発明の一般式Ｉの化合物及びそのプロドラッグは、通常、同位体標識していない試薬を容易に入手可能な同位体標識をした試薬に代えることにより、下記の模式図および／または実施例に開示された手法を実施することにより調製することができる。
【０２５８】
本発明の化合物は、通常、次の通りに調製することができる。
【０２５９】
３´−置換した又は置換していないテトラゾール１−３の調製を、模式図１に具体的に説明する。本発明のテトラゾールの調製のための中間体１は、銅青銅のような銅触媒およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）のような塩基の存在下、ジクロロメタンのような有機溶媒中で室温で４−シアノフェノール１ｂとビス−アリール ヨードニウム テトラフルオロボラート１ｃとのカップリングにより合成することができる。４−シアノフェノール１ｂは、還流温度でジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、当業界で公知である４−ブロモフェノール１ａとシアン化銅とを反応させることにより調製する。ビス−アリール ヨードニウム テトラフルオロボラート１ｃの調製は、J. Med. Chem, 38, 695 ? 707 (1995)に記載の手法に従い公知のアニソールから実施することができる。テトラゾール１−２は、還流温度でＤＭＦ中でシアノ化合物１とアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムとの反応、続いてＨＣｌ仕上げにより調製する。テトラゾール１−２を、クロロホルムのような有機溶媒中で、三塩化硼素または三臭化硼素のような適切な三ハロゲン化硼素を用いて脱メチル化してヒドロキシ テトラゾール１−３を得る。
【０２６０】
３´−スルホンアミド類は、模式図２に示した通りに調製する。約０℃から約室温でニートのクロロスルホン酸での化合物１の処理により、３´−クロロスルホニル化化合物２−１を得る。化合物２−１を、ＴＥＡまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）またはアセトニトリルのような溶媒中で、一級アミンと反応させて化合物２−２を得る。同様に、化合物２−３は、同様の条件下で、２−１と二級アミンを反応させることにより調製することができる。あるいは、化合物２−３は、化合物２−２のアルキル化により調製することができる。好ましいアルキル化法は、ＴＨＦのような有機溶媒中で、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、ハロゲン化アルキルのような適切なアルキル化剤を用いる。化合物２−２を、クロロホルム中で三臭化硼素を用いて脱メチル化する。脱メチル化化合物を、次いで、高温でＤＭＦ中でアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムと反応させることによりテトラゾール２−４に変換する。同様に、テトラゾール２−５は、同様の条件下で脱メチル化およびテトラゾール形成を通じ化合物２−３から調製することができる。
【０２６１】
３´−カルボキサミド類の形成は、模式図３に説明する通りに実施する。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中で６５℃でヘキサメチレンテトラミンでの１の処理により、３´−アルデヒド３−１を得る。３−１の酸化により、カルボン酸３−２を得る。好ましい酸化法としては、ジョーンズ酸化（クロム酸／水性硫酸）および次亜塩素酸ナトリウム（緩衝化水性ＮａＣｌＯ、およびｔ−ブタノール／ＴＨＦ中の２−メチル−２−ブテン）を用いるものが挙げられる。カルボン酸３−２は、当業界で公知のものと類似した方法によりカルボキサミド３−３または３−４に変換することができる。例えば、ＴＥＡ、ジメチルアミノピリジンまたはピリジンのような塩基の存在下、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジメチルエーテル（ＤＭＥ）またはジエチルエーテル（ＤＥＥ）のような乾燥非プロトン性溶媒中で、一級または二級アミンを用い、３−２の酸塩化物、活性化エステル、または混合無水物を用いて。また、カルボン酸３−２は、１，２−ジメトキシエタン中でＴＥＡのような塩基の存在下でＮ−ヒドロキシスクシンイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、およびアミンと反応させることもできる。あるいは、化合物３−３は、アルキル化により化合物３−４に変換することができる。好ましいアルキル化法は、ＴＨＦのような有機溶媒中で、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、ハロゲン化アルキルのようなアルキル化剤を用いる。化合物３−３を、模式図２で述べたものと同様の手法による脱メチル化およびテトラゾール形成を通じテトラゾール３−５に変換する。同様に、化合物３−６は、脱メチル化およびテトラゾール形成を通じ化合物３−４から調製する。テトラゾールを初めに形成し、続いて脱メチル化することができることを特記する。
【０２６２】
アミノテトラゾール類４−４を、模式図４に示す通りに調製する。中間体４は、当業界で公知のものと同様の方法により合成することができる。例えば、ジクロロメタン中で銅触媒およびＴＥＡの存在下、室温で、４−ニトロフェノールとビス−アリール ヨードニウム テトラフルオロボラートとのカップリングにより（J. Med. Chem, 38, 695 ? 707, (1995)）。４を調製する代替法は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはＮ−メチルピロリドンのような極性溶媒中で炭酸カリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドのような適切な塩基の存在下、１２０℃で、４−ヨードニトロベンゼン、４−ブロモニトロベンゼンまたは４−クロロニトロベンゼンのような４−ハロニトロベンゼンと適切な４−メトキシフェノールとのカップリングによる。４を調製する第三の方法は、Tetrahedron Lett., 39, 2933 ? 2936, 2937 ? 2940, (1998)に記載の手法により、酢酸銅（ＩＩ）および、ＴＥＡ、ピリジンまたはＴＥＡとピリジンの混合物のような塩基の存在下、４−メトキシフェニルボロン酸と４−ニトロフェノールとのカップリングによる。１０％Ｐｄ／Ｃの存在下での４の水素化により、アニリン４−１を得る。アニリン４−１を、酢酸と水の混合物中で酢酸ナトリウムの存在下、臭化シアンと反応させてシアナミド４−２を得る。高温でＤＭＦ中で塩化アンモニウムの存在下でアジ化ナトリウムでのシアナミド４−２の処理により、アミノテトラゾール４−３を得る。三臭化硼素を用いた４−３の脱メチル化により、ヒドロキシ テトラゾール４−４を得る。
【０２６３】
３´−スルホンアミドを有するアミノテトラゾールの調製を、模式図５に具体的に説明する。化合物５を、０℃から室温でニートのクロロスルホン酸と反応させて３´−クロロスルホニル化化合物５−１を得る。化合物５−１を、ＴＥＡまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタン、ＴＨＦまたはアセトニトリルのような溶媒中で、一級アミンと反応させて二級スルホンアミド５−２を得る。あるいは、化合物５−１は、同様の条件下で二級アミンを用いて三級スルホンアミド５−３に変換することができる。更に、化合物５−３は、化合物５−２のアルキル化により調製することができる。好ましいアルキル化法は、ＴＨＦのような有機溶媒中で、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、ハロゲン化アルキルのようなアルキル化剤を用いる。化合物５−２を、模式図４に記載のものと同様の手法により、脱メチル化、水素化およびシアナミド形成を通じシアナミド５−４に変換する。シアナミド５−４を、ＤＭＦ中でアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムと反応させてアミノテトラゾール５−６を得る。同様に、化合物５−７は、脱メチル化、水素化、シアナミド形成および次いでテトラゾール形成を通じて、化合物５−３から調製する。
【０２６４】
３´−カルボキサミドを有するアミノテトラゾールの調製は、模式図６に概説した通りに実施することができる。化合物５は、当業界で公知の方法によりアルデヒド６−１に変換することができる。例えば、化合物５を、ＴＦＡ中で６５℃でヘキサメチレンテトラミンと反応させて３´−アルデヒド６−１を得る。６−１の酸化によりカルボン酸６−２を得る。好ましい酸化法としては、ジョーンズ酸化（クロム酸／水性硫酸）および次亜塩素酸ナトリウム（緩衝化水性ＮａＣｌＯ、およびｔ−ブタノール／ＴＨＦ中の２−メチル−２−ブテン）を用いる方法が挙げられる。カルボン酸６−２は、当業界で公知のものと類似した方法によりカルボキサミド６−３または６−４に変換することができる。例えば、ＴＥＡ、ジメチルアミノピリジンまたはピリジンのような塩基の存在下、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＥのような乾燥非プロトン性溶媒中で、一級または二級アミンを用い、６−２の酸塩化物、活性化エステル、または混合無水物を用いてカルボキサミドを製造することができる。また、カルボン酸６−２は、１，２−ジメトキシエタン中でＴＥＡのような塩基の存在下でＮ−ヒドロキシスクシンイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、およびアミンと反応させることもできる。あるいは、化合物６−３は、アルキル化により化合物６−４に変換することができる。好ましいアルキル化法は、ＴＨＦのような有機溶媒中で、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、ハロゲン化アルキルのような適切なアルキル化剤を用いる。化合物６−３を、模式図４で述べたものと同様の標準手法による脱メチル化、水素化、シアナミド形成およびテトラゾール形成を通じアミノテトラゾール６−５に変換する。同様に、化合物６−６は、脱メチル化、水素化、シアナミド形成およびテトラゾール形成を通じ化合物６−４から調製することができる。
【０２６５】
アルキルスルホン７−３の調製を、模式図７に具体的に説明する。化合物５を、クロロスルホン酸と反応させ続いて重炭酸ナトリウムまたはＮａＯＨのような塩基の存在下Ｈ_２Ｏ中で亜硫酸ナトリウムで還元してスルフィン酸７−１を得る。重炭酸ナトリウム、ＮａＯＨ、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、およびカリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、ハロゲン化アルキルを用いたスルフィン酸７−１のアルキル化により、アルキルスルホン７−２を得る。化合物７−２は、脱メチル化、水素化、シアナミド形成およびテトラゾール形成を通じてアミノテトラゾール７−３に変換することができる。
【０２６６】
３´−アリールスルホンの調製を、模式図８に概説する。高温でメタンスルホン酸［イートンの試薬］またはポリ燐酸中で脱水剤、好ましくはＰ_２Ｏ_５の存在下、アリールスルホン酸を用いた５の処理により、スルホン８−１を得る。化合物８−１は、脱メチル化、水素化、シアナミド形成およびテトラゾール形成を通じてアミノテトラゾール８−２に変換することができる。
【０２６７】
ベンジルテトラゾール９−６を、模式図９に示す通りに調製する。ジアリールエーテル９−２は、ジクロロメタン中で銅青銅およびトリエチルアミンの存在下、ビス−アリール ヨードニウム テトラフルオロボラート１ｃとフェノール９−１のカップリングにより得られる。ジクロロメタン中で水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）での９−２の還元により、ベンジルアルコール９−３を得る。アセトニトリル中でジブロモトリフェニルホスホランでの９−３の処理により、臭化ベンジル９−４を得る。１４０℃でＤＭＦ中の臭化物９−４とシアン化銅との反応により、シアン化ベンジル９−５を得る。ベンジルテトラゾール９−６は、脱メチル化およびテトラゾール形成を通じ９−５から得ることができる。
模式図１
【０２６８】
【化１８】

模式図２
【化１９】

模式図３
【０２６９】
【化２０】

模式図４
【０２７０】
【化２１】

模式図５
【０２７１】
【化２２】

模式図６
【０２７２】
【化２３】

模式図７
【０２７３】
【化２４】

模式図９
【０２７４】
【化２５】

【０２７５】
【一般的実施例手順】
下記に提供する実施例は、本発明の特定の態様を具体的に説明することを意図しており、特許請求の範囲を含む本明細書の範囲をいかなる様式でも制限するものではない。
【０２７６】
以下の略号または頭字語を、本出願物に用いることができる
ＲＴ 室温
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＭＳ 質量分析法
ＡＰＣＩ− 大気圧化学イオン化、負イオンモード
Ｃａｌｃ 理論値
Ｅｑｕｉｖ 当量
ＭｅＯＨ メタノール
ＡＰＣＩ＋ 大気圧化学イオン化、陽イオンモード
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ エチル
Ｍｅ メチル
【実施例】
【０２７７】
実施例１
４−［２，６−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−イソプロピル−フェノール
工程Ａ ４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンゾニトリルの調製
室温（ＲＴ）で８ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノール（１．０ｇ、５．０ミリモル）（アルドリッヒケミカル(Aldrich Chemical)社、ミルウォーキー、ＷＩ）の溶液に、シアン化銅（Ｉ）（０．６７ｇ、７．５ミリモル）を加え、反応混合物を７時間還流した。次いで、混合物をＲＴに冷まし、濾過した。濾液を５０ｍｌの水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。合わせた有機層を、水で洗浄し（３ｘ５０ｍｌ）、乾燥し、濃縮した。残分を、調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン）により精製して工程Ａの標記生成物を得た。NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.28 (s, 2 H), 5.26 (br s, 1 H), 2.27 (s, 6 H).
【０２７８】
工程Ｂ ４−（３−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾニトリルの調製
０℃に冷却した８ｍｌのジクロロメタン中のビス−（３−イソプロピル−４−メトキシ−フェニル）−ヨードニウム テトラフルオロボラート（３．０３ｇ、５．９ミリモル）および銅青銅（０．５ｇ、７．９ミリモル）の溶液に、６ｍｌのジクロロメタン中の４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（０．５８ｇ、３．９ミリモル）およびトリエチルアミン（０．６１ｍｌ、４．４ミリモル）の溶液を滴下した。反応混合液をＲＴで６日間攪拌し、次いで、セライト(Celite)（登録商標）を介して濾過し、濃縮した。残分を、調製用ＴＬＣ（ヘキサン類：ジクロロメタン１：４）により精製して工程Ｂの標記生成物を得た。NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.40 (s, 2 H), 6.74 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.21 (dd, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.27 (p, 1 H), 2.15 (s, 6 H), 1.17 (d, 3 H).
【０２７９】
工程Ｃ ５−［４−（３−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−２Ｈ−テトラゾールの調製
ＲＴで０．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−（３−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（３７ｍｇ、０．１３ミルモル）の溶液に、アジ化ナトリウム（９．０ｍｇ、０．１４ミルモル）および塩化アンモニウム（７．４ｍｇ、０．１４ミルモル）を加えた。混合物を２０時間還流し、次いで、氷／水に注ぎ入れ、２ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性にした。白色固形物を濾過により集め、真空で乾燥した。工程Ｃの標記生成物を、精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３３８．４、測定値：３３７．３（Ｍ−１）．
【０２８０】
工程Ｄ ４−［２，６−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−イソプロピル−フェノールの調製
ＲＴで６ｍｌのクロロホルム中の５−［４−（３−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−２Ｈ−テトラゾール（２６ｍｇ、０．０７７ミリモル）の溶液に、三臭化硼素（ジクロロメタン中で１Ｍ、０．１２ｍｌ、０．１２ミルモル）を加えた。反応液をＲＴで２０時間攪拌し、次いで、更なる三臭化硼素（ジクロロメタン中で１Ｍ、０．３ｍｌ）を加え、反応液をＲＴで６時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を加え、反応液をＲＴで１時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで抽出し（３ｘ１５ｍｌ）、乾燥し、濃縮した。白色固形残分を、ジクロロメタンと共にこね（２ｘ０．３ｍｌ）、真空で乾燥して実施例１の標記生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３２４．４、測定値：３２３．３（Ｍ−１）．
【０２８１】
実施例１−１を、特記した改変はあるものの実施例１のために述べた反応列と同様の方法で調製した。
【０２８２】
実施例１−１
４−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−イソプロピル−フェノール、ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３６４．０、測定値：３６３．２（Ｍ−１）．
工程Ｂの４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゾニトリルの代わりに３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルを用いた。
【０２８３】
実施例２
４−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェノール
工程Ａ ３，５−ジクロロ−４−［４−メトキシ−３−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェノキシ］−ベンゾニトリルの調製
３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．２３８ミリモル）に、ＲＴでクロロスルホン酸（０．６ｍｌ、９．０ミリモル）を滴下した。その結果できた溶液を、ＲＴで１時間攪拌し、次いで、氷に滴下した。混合液をジクロロメタンで抽出し（３ｘ１０ｍｌ）、合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。残分を、ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、ピロリジン（４０μｌ、０．４８ミリモル）およびトリエチルアミン（８０μｌ、０．５７ミルモル）を加えた。溶液をＲＴで１時間攪拌し、次いで、濃縮した。残分を、調製用ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン類１：１）により精製して工程Ａの標記生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）理論値：４２６．０、測定値：４２７．０（Ｍ＋１）．
【０２８４】
工程Ｂ ３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェノキシ］−ベンゾニトリルの調製
ＲＴで２ｍｌのジクロロメタン中の３，５−ジクロロ−４−［４−メトキシ−３−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェノキシ］−ベンゾニトリルの溶液に、三臭化硼素（ジクロロメタン中で１Ｍ、０．３８６ｍｌ、０．３９ミルモル）を加えた。反応混合液をＲＴで１時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を加え、反応液をＲＴで２０分間攪拌し、次いで、酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）およびジクロロメタン（１ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。工程Ｂの標記生成物を、精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）理論値：４１２．０、測定値：４１３．１（Ｍ＋１）．
【０２８５】
工程Ｃ ４−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェノールの調製
４−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェノールを、実施例１工程Ｃで述べたものと同様の手法により３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェノキシ］−ベンゾニトリルから調製した。アジ化ナトリウム（４．０当量）および塩化アンモニウム（４．０当量）を用い、反応物を４０時間１４３℃に加熱した。反応物を酸性にした後、粗生成物を濾過により集め、固形物をＭｅＯＨに溶解し、濾過し、濾液を濃縮した。残分を、調製用ＴＬＣ（メタノール：水：クロロホルム＝１９：１：４７）により精製して実施例２の標記生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４５５．０、測定値：４５４．２（Ｍ−１）．
【０２８６】
実施例２−１から２−４を、特記した改変はあるものの実施例２のために述べた反応列と同様の方法で調製した。
【０２８７】
実施例２−１
４−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェノール、ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４６９．１、測定値：４６８．１（Ｍ−１）．
工程Ａのピロリジンをピペリジン（２．０当量）に置き換えた。
【０２８８】
実施例２−２
４−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−フェノール、ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４９７．１、測定値：４９６．２（Ｍ−１）．
工程Ａのピロリジンを３，３−ジメチルピペリジン（２．０当量）に置き換えた。
【０２８９】
実施例２−３
Ｎ−シクロプロピル−５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド、ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４４１．１、測定値：４４０．０（Ｍ−１）．
工程Ａのピロリジンをシクロプロピルアミン（１．５当量）に置き換えた。
【０２９０】
実施例２−４
５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４２９．０、測定値：４２８．１（Ｍ−１）．
工程Ａのピロリジンをジメチルアミン（ＴＨＦ中で２．０Ｍ［３．５当量］）に置き換えた。
【０２９１】
実施例３
｛５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン
工程Ａ ３，５−ジクロロ−４−（３−ホルミル−４−メトキシ-フェノキシ）−ベンゾニトリルの調製
トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中の３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．７ミリモル）およびヘキサメチレンテトラミン（３５７ｍｇ、２．５ミリモル）の溶液を、７５℃で４時間攪拌した。混合液をＲＴに冷まし、余分のトリフルオロ酢酸を真空で除去した。油性残分を、１０ｍｌの水で希釈し、その結果できた懸濁液を１時間攪拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で中和した。混合液を、次いで、酢酸エチルで抽出し（２ｘ２０ｍｌ）、合わせた有機相を、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１ｘ２５ｍｌ）、食塩水（１ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して褐色泡状物質を得た。残分を、エチルエーテル中で最小量のジクロロメタンと共にこねた処沈殿物が生じたので、濾過により除去し、エーテルで洗浄した。濾液（エーテル洗浄物と共に）を濃縮して工程Ａの所望の標記生成物を得、精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）理論値：３２０．９、測定値：３２２．１（Ｍ＋１）．
【０２９２】
工程Ｂ ５−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェノキシ）−２−メトキシ−安息香酸の調製
ＲＴでアセトン（１．５ｍｌ）中の３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３１ミルモル）の溶液に、赤色が持続するまでジョーンズ試薬を攪拌しながら加えた（３０滴）。溶液を１時間攪拌し、次いで、イソプロパノール（１ｍｌ）で反応停止した。反応物をセライト（登録商標）を介して濾過し、濾液を１ＮのＮａＯＨの水溶液で塩基性にし、有機溶媒を真空で除去した。水性混合液をジエチルエーテルで洗浄し（２ｘ１５ｍｌ）、合わせた有機相を、次いで、１ＮのＮａＯＨで逆抽出した（１ｘ１５ｍｌ）。全水層を合わせ、濃ＨＣｌで酸性にして濃厚な溶液を得た。この水性混合液を、酢酸エチルで抽出し（３ｘ２０ｍｌ）、合わせた有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。工程Ｂの標記生成物を、精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３３７．２、測定値：３３６．１（Ｍ−１）．
【０２９３】
工程Ｃ ３，５−ジクロロ−４−［４−メトキシ−３−（ピペリジン−１−カルボニル）-フェノキシ］−ベンゾニトリルの調製
テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の３，５−ジクロロ−４−（３−ホルミル−４−メトキシ-フェノキシ）−ベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．２５ミリモル）および塩化チオニル（９２μｌ、１．２６ミリモル）の溶液を、１時間還流した。ＴＨＦおよび余分の塩化チオニルを、次いで、減圧下で除去し、残分をジクロロメタン（２．５ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（３０μｌ、０．３０ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８８μｌ、０．５０ミリモル）を加えた。溶液をＲＴで１時間攪拌し、次いで、濃縮した。生成物を、調製用ＴＬＣ（ジエチルエーテル：ジクロロメタン１：９）により精製して工程Ｃの標記生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）理論値：４０４．０、測定値：４０５．１（Ｍ＋１）．
【０２９４】
工程Ｄ ３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−カルボニル）-フェノキシ］−ベンゾニトリルの調製
３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−カルボニル）-フェノキシ］−ベンゾニトリルを、実施例２の工程Ｂで述べたものと同様の手法により３，５−ジクロロ−４−［４−メトキシ−３−（ピペリジン−１−カルボニル）-フェノキシ］−ベンゾニトリルから調製した。三臭化硼素（ジクロロメタン中の１Ｍ、２．０当量）を用いた。水添加後、混合液をＲＴで３０分間攪拌し、次いで、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ１０ｍｌ）。、合わせた有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。工程Ｅの標記生成物を、精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）理論値：３９０．０、測定値：３９１．１（Ｍ＋１）．
【０２９５】
工程Ｅ ｛５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
｛５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノンを、実施例１の工程Ｃで述べたものと同様の手法により３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−カルボニル）-フェノキシ］−ベンゾニトリルから調製した。アジ化ナトリウム（２．０当量）および塩化アンモニウム（２．０当量）を初めに用い、反応混合物を２時間加熱還流した後、更なるアジ化ナトリウム（２．０当量）を加え、反応物を、２０時間加熱還流した。反応物を酸性にした後、粗生成物を濾過により集め、次いで、調製用ＴＬＣ（メタノール：水：ジクロロメタン２０：３：７７）により精製して実施例３の標記生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）理論値：４３３．０、測定値：４３４．１（Ｍ＋１）．
【０２９６】
実施例３−１から３−４を、特記した改変はあるものの実施例３のために述べた反応列と同様の方法で調製した。
【０２９７】
実施例３−１
Ｎ−シクロブチル−５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４１９．０、測定値：４１８．１（Ｍ−１）．
工程Ｃのピペリジンをシクロブチルアミン（１．０当量）に置き換えた。
【０２９８】
実施例３−２
Ｎ−シクロヘキシル−５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４４７．０、測定値：４４６．２（Ｍ−１）．
工程Ｃのピペリジンをシクロヘキシルアミン（１．０当量）に置き換えた。
【０２９９】
実施例３−３
｛５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−フェニル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン、ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４１９．０、測定値：４１８．１（Ｍ−１）．
工程Ｃのピペリジンをピロリジン（１．０当量）に置き換えた。
【０３００】
実施例３−４
Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イル−５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４５９．０、測定値：４５８．１（Ｍ−１）．
工程Ｃのピペリジンをエキソ−２−アミノノルボルナン（１．０当量）に置き換えた。
【０３０１】
実施例４
４［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−イソプロピル−フェノール
工程Ａ ４−（３−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニルアミンの調製
酢酸エチル（１０ｍｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合液中の４−（３−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−ニトロベンゼン（３．２ｇ、１０．１ミリモル）に、触媒１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３２ｇ）を加えた。混合物を、ＲＴで４０ｐｓｉ下１６時間水素化した。混合物を、セライト（登録商標）を介して濾過し、濃縮した。工程Ａの標記生成物を、ジクロロメタン／ヘキサン類から再結晶により得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）理論値：２８５．４、測定値：２８６．２（Ｍ＋１）．
【０３０２】
工程Ｂ ４−（３−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル−シアナミドの調製
０℃に冷却した４−（３−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニルアミン（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）、酢酸（１ｍｌ）、および水（１ｍｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（４３ｍｇ、０．５３ミリモル）を加え、混合物を、溶解するまで１０分間攪拌した。臭化シアン（４５ｍｇ、０．４２ミリモル）を加え、反応混合物を徐々にＲＴに温め、１８時間攪拌した。混合物を、次いで、水（１５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍｌ）。合わせた有機相を、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｘ２０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残分を、調製用ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン類２：３）により精製して工程Ｂの標記生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３１０．４、測定値：３０９．２（Ｍ−１）．
【０３０３】
工程Ｃ ［４−（３−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調製
［４−（３−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンを、実施例１工程Ｃで述べたものと同様の手法により４−（３−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル−シアナミドから調製した。アジ化ナトリウム（１．２当量）および塩化アンモニウム（１０．０当量）を用い、反応物を５時間１６５℃に加熱した。反応物を酸性にした後、混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍｌ）。合わせた有機抽出物を、１ＮのＨＣｌ（３ｘ５０ｍｌ）および食塩水（１ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残分を、調製用ＴＬＣ（メタノール：水：ジクロロメタン１０：０．５：８９．５）により精製して工程Ｃの標記生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）理論値：３５３．４、測定値：３５４．１（Ｍ＋１）．
【０３０４】
工程Ｄ ４［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−イソプロピル−フェノールの調製
４［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−イソプロピル−フェノールを、実施例２工程Ｂで述べたものと同様の手法により［４−（３−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンから調製した。三臭化硼素（ジクロロメタン中の１Ｍ、８．０当量）を用いた。水の添加後、混合液を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍｌ）。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残分を、調製用ＴＬＣ（メタノール：水：ジクロロメタン２５：３：７２）により精製して実施例４の標記生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）理論値：３３９．４、測定値：３４０．１（Ｍ＋１）．
【０３０５】
実施例５
５−［２−クロロ−６−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド
工程Ａ 塩化５−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルの調製
０℃に冷却したクロロスルホン酸（１７．３ｇ、１４８ミリモル、８．７当量）の攪拌溶液に、４−（４−メトキシ−フェノキシ）−３−クロロ−５−メチル−ニトロベンゼン（５．０ｇ、１７ミリモル）を徐々に加えた。溶液をＲＴに温め、１時間攪拌し、次いで、氷水（約５００ｍｌ）への滴下により反応停止した。混合液を、次いで、酢酸エチルで抽出し（４ｘ１００ｍｌ）、合わせた有機抽出液を、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２ｘ１００ｍｌ）および食塩水（１ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。水相を合わせ、酢酸エチルで２回逆抽出した。全ての有機相を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。工程Ａの標記生成物を、精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３９２．２、測定値：３７２．１（Ｍ−スルホン酸−１）．
【０３０６】
工程Ｂ ５−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−Ｎ−シクロプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドの調製
ＲＴでジクロロメタン（１００ｍｌ）中の塩化５−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル（５．６１ｇ、１４．３ミリモル）の溶液に、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のシクロプロピルアミン（１．２２ｇ、２１．４ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．５５ｇ、４２．９ミリモル）の溶液を１５分にわたって滴下した。反応混合液をＲＴで１時間攪拌し、次いで、水性の１ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）で反応停止した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（２ｘ１００ｍｌ）。全ての有機相を合わせ、１Ｎの水性ＨＣｌで２回、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で３回抽出した。水性酸性洗浄液および水性塩基性洗浄液をそれぞれ合わせ、酢酸エチルで逆抽出した（２ｘ５０ｍｌ）。これらの有機相全てを、前に合わせた有機相と合わせ無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルエーテル：ジクロロメタン０．５：９９．５）により精製して工程Ｂの標記生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４１２．３、測定値：４１１．１（Ｍ−１）．
【０３０７】
工程Ｃ ５−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドの調製
５−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドを、実施例２工程Ｂで述べたものと同様の手法により５−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドから調製した。三臭化硼素（ジクロロメタン中の１Ｍ、２．０当量）を用いた。水の添加後、混合液をジクロロメタンで抽出した（３Ｘ５０ｍｌ）。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。工程Ｃの標記生成物を、精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３９８．３、測定値：３９７．２（Ｍ−１）．
【０３０８】
工程Ｄ ５−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドの調製
５−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドを、実施例４工程Ａで述べた手法により５−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドから調製した。反応混合物を、２．５時間水素化した。次いで、混合物をセライト（登録商標）を介して濾過し、濃縮し、工程Ｄの標記生成物を、精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３６８．３、測定値：３６７．２（Ｍ−１）．
【０３０９】
工程Ｅ ５−（２−クロロ−４−シアノアミノ−６−メチル−フェノキシ）−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドの調製
５−（２−クロロ−４−シアノアミノ−６−メチル−フェノキシ）−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドを、実施例４工程Ｂで述べた手法により５−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドから調製した。粗製残分を、調製用ＴＬＣ（メタノール：ジクロロメタン４：９６）により精製して工程Ｅの標記生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３９３．２、測定値：３９２．０（Ｍ−１）．
【０３１０】
工程Ｆ ５−［２−クロロ−６−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドの調製
５−［２−クロロ−６−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホン−アミドを、実施例１工程Ｃで述べたものと同様の手法により５−［２−クロロ−４−シアノアミノ−６−メチル−フェノキシ］−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドから調製した。アジ化ナトリウム（１．２当量）および塩化アンモニウム（１０当量）を用い、反応物を３時間１６５℃に加熱した。反応物を酸性にした後、水性混合物を酢酸エチルで洗浄した（３ｘ１０ｍｌ）。合わせた有機抽出液を水性１ＮのＨＣｌ（３ｘ５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残分を、調製用ＴＬＣ（メタノール：水：ジクロロメタン２５：３：７２）により精製して実施例５の標記生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論値：４３６．１、測定値：４３６．９（Ｍ＋１）．
【０３１１】
実施例５−１を、注記した改変はあるものの実施例５のために述べた反応列と同様の方法で調製した。
【０３１２】
実施例５−１
Ｎ−シクロプロピル−５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド、ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論値：４５６．０、測定値：４５７．３（Ｍ＋１）．
工程Ａの４−（４−メトキシ−フェノキシ）−３−クロロ−５−メチルニトロベンゼンを４−（４−メトキシ−フェノキシ）−３，５−ジクロロニトロベンゼンに置き換えた。
【０３１３】
実施例６
Ｎ−シクロブチル−５−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
工程Ａ ５−（２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ベンズアルデヒドの調製
ＲＴでトリフルオロ酢酸（６０ｍｌ）に溶解した４−（４−メトキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−ニトロベンゼン（７．０ｇ、２５．６ミリモル）の溶液に、ヘキサメチレンテトラミン（５．７５ｇ、４１．０ミリモル）を加え、７５℃に加熱し、６時間攪拌した。反応混合液を、次いで、濃縮乾涸し、残分を水（１５ｍｌ）に溶解し、ＲＴで２０時間攪拌した。混合液を、次いで、メタノール／ジクロロメタンの１０％溶液（４ｘ５０ｍｌ）および酢酸エチル（１ｘ７５ｍｌ）で抽出した。全有機相を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残分を、次いで、エチルエーテルと共にこね、０℃に冷却し、工程Ａの標記生成物を濾過により集めた。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３０１．３、測定値：３００（Ｍ−１）．
【０３１４】
工程Ｂ ５−（２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−安息香酸の調製
テトラヒドロフラン（３１ｍｌ）中の５−（２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（６．５６ｇ、２１．８ミリモル）の溶液に、ｔ−ブチルアルコール（２１５ｍｌ）、次いで２−メチル−２−ブテン（２７．５ｍｌ、３２７ミリモル）を加えた。この混合液に、水性ＫＨ_２ＰＯ_４バッファー（０．６Ｍ溶液２５４ｍｌ、１５３ミリモル）に溶解したＮａＣｌＯ_２（１７．８ｇ、１９６ミリモル）の溶液を滴下し、反応混合液をＲＴで１６時間攪拌した。次いで、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３の水性飽和溶液（１００ｍｌ）を加え、混合液を室温で３０分間攪拌し、次いで、酢酸エチルで抽出した（３ｘ３００ｍｌ）。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残存するｔ−ブチルアルコールを、ヘキサン類と共沸した。工程Ｂの標記生成物を、精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３１７．３、測定値：３１６．３（Ｍ−１）．
【０３１５】
工程Ｃ Ｎ−シクロブチル−５−（２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ベンズアミドの調製
０℃でＴＨＦ（８０ｍｌ）中の５−（２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−安息香酸（２．６ｇ、８．２ミリモル）の冷却溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１．７ｇ、１６．５ミリモル）およびクロロ蟻酸イソブチル（１．７ｇ、１２．３ミリモル）を加えた。０℃で４５分間攪拌した後、シクロブチルアミン（１．２ｇ、１６．５ミリモル）を加えた。その結果できた混合物を０℃で１５分間、次いで、室温で２時間攪拌した。溶液を真空で濃縮し、残分を、酢酸エチル（７５ｍｌ）および１ＮのＨＣｌ（７５ｍｌ）に分配した。ＥｔＯＡｃ抽出液を１ＮのＨＣｌで洗浄した（２ｘ７５ｍｌ）。合わせた水性洗浄液をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ５０ｍｌ）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。工程Ｃの標記生成物を、クロマトグラフィーにより精製してオフホワイトの固形物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３７０．４、測定値：３６９．１（Ｍ−１）．
【０３１６】
工程Ｄ Ｎ−シクロブチル−５−（２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製
０℃に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）中のＮ−シクロブチル−５−（２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ベンズアミド（１２５ｍｇ、０．３４ミルモル）の溶液に、ＮａＨ（２０ｍｇ、０．８４ミリモル）を加え、０℃で１５分間攪拌した。沃化メチル（０．１０ｍｌ、１．７ミリモル）を加え、反応混合液を室温で１８時間攪拌した。１ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）の水溶液を加え、混合液を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１５ｍｌ）。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残分を調製用ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン類＝３：２）により精製して工程Ｄの標記生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論値：３８４．４、測定値：３８５．２（Ｍ＋１）．
【０３１７】
工程Ｅ Ｎ−シクロブチル−５−（２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製
Ｎ−シクロブチル−５−（２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを、実施例２工程Ｂで述べたものと同様の手法によりＮ−シクロブチル−５−（２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドから調製した。三臭化硼素（ジクロロメタン中の１Ｍ、２．０当量）を用いた。水の添加後、混合液をジクロロメタンで抽出した（３Ｘ１０ｍｌ）。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。工程Ｅの標記生成物を、精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論値：３７０．４、測定値：３７１．１（Ｍ＋１）．
【０３１８】
工程Ｆ ５−（４−アミノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−Ｎ−シクロブチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製
５−（４−アミノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−Ｎ−シクロブチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを、実施例４工程Ａで述べたものと同様の手法によりＮ−シクロブチル−５−（２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドから調製した。メタノールを、共溶媒としてエタノールの代わりに用いた。反応混合液を２時間水素化した。次いで、混合液をセライト（登録商標）を介して濾過し、濃縮し、工程Ｆの標記生成物を精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論値：３４０．４、測定値：３４１．１（Ｍ＋１）．
【０３１９】
工程Ｇ ５−（４−シアノアミノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−Ｎ−シクロブチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製
５−（４−シアノアミノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−Ｎ−シクロブチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを、実施例４工程Ｂで述べたものと同様の手法により５−（４−アミノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−Ｎ−シクロブチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドから調製した。仕上げの際、反応混合液を１ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍｌ）。合わせた有機相を、１ＮのＨＣｌ（３ｘ４０ｍｌ）、食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残分を、調製用ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン類４：１）により精製して工程Ｇの標記生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論値：３６５．４、測定値：３６６．１（Ｍ＋１）．
【０３２０】
工程Ｈ Ｎ−シクロブチル−５−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製
Ｎ−シクロブチル−５−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを、実施例１工程Ｃで述べたものと同様の手法により５−（４−シアノアミノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−Ｎ−シクロブチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドから調製した。アジ化ナトリウム（１．２当量）および塩化アンモニウム（１０当量）を用い、反応物を５時間１６５℃に加熱した。反応物を酸性にした後、水性混合物を酢酸エチルで洗浄した（３ｘ１０ｍｌ）。合わせた有機抽出液を水性１ＮのＨＣｌ（３ｘ５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残分を、調製用ＴＬＣ（メタノール：水：ジクロロメタン１５：１．５：８３．５）により精製して実施例６の標記生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論値：４０８．５測定値：４０９．２（Ｍ＋１）．
【０３２１】
実施例７
２−シクロプロピルメタンスルホニル−４−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−フェノール
工程Ａ ５−（２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ベンゼンスルフィン酸の調製
０℃に冷却したクロロスルホン酸（２．４ｍｌ、３６．６ミリモル）の溶液に、４−（４−メトキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−ニトロベンゼン（２．００ｇ、７．３ミリモル）を徐々に加えた。反応物をＲＴで３時間攪拌し、次いで、混合物を氷−水（１５０ｍｌ）に滴下した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３ｘ１００ｍｌ）、合わせた有機相を食塩水で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残分に、ＮａＨＣＯ_３（３．６９ｇ、４３．９ミリモル）、Ｎａ_２ＳＯ_３（２．７８ｇ、２２．０ミリモル）、および水（２５ｍｌ）を加えた。混合液を３時間加熱還流し、次いで、ＲＴに冷ました。混合液を濃ＨＣｌで慎重に酸性にし、次いで、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。工程Ａの標記生成物を、更に精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３３７．４、測定値：３３６．１（Ｍ−１）．
【０３２２】
工程Ｂ ５−（２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−シクロプロピルメタンスルホニルベンゼンの調製
５−（２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ベンゼンスルフィン酸（１．８８ｇ、５．５７ミリモル）を、エタノール（２５ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．２２ｇ、５．５７ミリモル、１．０当量）の溶液に溶解した。ブロモメチル−シクロプロパン（３．７６ｇ、２７．９ミリモル、５．０当量）を加え、塩基性を保つように水性３２％ＮａＯＨ溶液を定期的に加えながら溶液を６時間加熱還流した。混合液を、次いで、ＲＴに冷まし、水性１ＮのＨＣｌ溶液で酸性にした。混合液を、次いで、水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残分を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン類４０：６０までの勾配で）により精製して工程Ｂの標記生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３９１．４、測定値：３９０．２（Ｍ−１）．
【０３２３】
工程Ｃ ２−シクロプロピルメタンスルホニル−４−（２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェノールの調製
２−シクロプロピルメタンスルホニル−４−（２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェノールを、実施例２工程Ｂで述べたものと同様の手法により５−（２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−シクロプロピルメタンスルホニルベンゼンから調製した。三臭化硼素（ジクロロメタン中の１Ｍ、２．０当量）を用いた。３０分後、氷水（５０ｍｌ）を加えて反応停止し、混合液をジクロロメタンで抽出した（３ｘ２５ｍｌ）。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残分を、酢酸エチル／メタノールに溶解し、活性炭と共に攪拌し、次いで、セライト（登録商標）を介して濾過し、濃縮した。工程Ｃの標記生成物を、更に精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３７７．４、測定値：３７６．１（Ｍ−１）．
【０３２４】
工程Ｄ ４−（４−アミノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−２−シクロプロピルメタンスルホニル−フェノールの調製
４−（４−アミノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−２−シクロプロピルメタンスルホニル−フェノールを、実施例４工程Ａで述べたものと同様の方法により２−シクロプロピルメタンスルホニル−４−（２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェノールから調製した。メタノールを、共溶媒としてエタノールの代わりに用いた。反応混合液を、３時間水素化した。混合液をセライト（登録商標）を介して濾過し濃縮した後、工程Ｄの標記生成物を、精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３４７．４、測定値：３４６．０（Ｍ−１）．
【０３２５】
工程Ｅ ４−（３−シクロプロピルメタンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル−シアナミドの調製
４−（３−シクロプロピルメタンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル−シアナミドを、実施例４工程Ｂで述べたものと同様の手法により４−（４−アミノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−２−シクロプロピルメタンスルホニル−フェノールから調製した。仕上げ中、合わせた有機相を、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液の代わりに１ＮのＨＣｌで洗浄した（２ｘ５０ｍｌ）。残分を、調製用ＴＬＣ（メタノール：ジクロロメタン４：９６）により精製して工程Ｅの標記生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３７２．４、測定値：３７１．４（Ｍ−１）．
【０３２６】
工程Ｆ ２−シクロプロピルメタンスルホニル−４−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−フェノールの調製
２−シクロプロピルメタンスルホニル−４−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−フェノールを、実施例１工程Ｃで述べたものと同様の手法により４−（３−シクロプロピルメタンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル−シアナミドから調製した。アジ化ナトリウム（１．５当量）および塩化アンモニウム（１０当量）を用い、反応物を２０時間１４０℃に加熱した。反応物を酸性にした後、水性混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍｌ）。合わせた有機抽出液を水性１ＮのＨＣｌ（３ｘ５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残分を、調製用ＴＬＣ（メタノール：水：ジクロロメタン１５：１．５：８３．５）により精製して実施例７の標記生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４１５．１、測定値：４１３．８（Ｍ−１）．
【０３２７】
以下の化合物も、上記で示したものと同様の手法により製造することができる：
２−シクロブチルメタンスルホニル−４−［２，６−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−フェノール；
２−シクロブチルメタンスルホニル−４−［２，６−ジクロロール−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−フェノール；
４−［２−クロロ−６−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−シクロブチルメタンスルホニル−フェノール；
２−シクロペンチルメタンスルホニル−４−［２，６−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−フェノール；
２−シクロペンチルメタンスルホニル−４−［２，６−ジクロロール−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−フェノール；
４−［２−クロロ−６−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−シクロペンチルメタンスルホニル−フェノール；
２−シクロヘキシルメタンスルホニル−４−［２，６−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−フェノール；
２−シクロヘキシルメタンスルホニル−４−［２，６−ジクロロール−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−フェノール；
４−［２−クロロ−６−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−シクロヘキシルメタンスルホニル−フェノール；
４−［２，６−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−フェノール；
４−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−フェノール；および
４−［２−クロロ−６−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−フェノール。
【０３２８】
生物学的測定
本発明の化合物の有用性は、下記に述べる測定法の内の少なくとも一つにおける活性により証明することができる。
【０３２９】
測定１
酸素消費量
当業者等には承知されていることではあるが、増大したエネルギー消費の間、動物は、通常、より多くの酸素を消費する。更に、例えば、グルコースおよび脂肪酸のような代謝燃料が、普通、当業界で熱産生性と呼ばれる熱の同時発生と共にＣＯ_２およびＨ_２Ｏに酸化される。従って、ヒトおよびコンパニオン動物を含む動物の酸素消費量の測定は、熱産生性の間接的測定である。間接的熱量測定法は、このようなエネルギー消費量を測定するために当業者等によって、動物、例えばヒトに普通に用いられる。
【０３３０】
熱の産生に帰する増大したエネルギー消費および代謝燃料の付随する燃焼が、例えば、肥満の治療に関して有効であり得ることは、当業者等の理解するところである。当業者等には周知のことではあるが、甲状腺ホルモンは、例えば、心拍数の増加、よって、熱産生を伴う酸素消費量の増加を引き起こすことにより心臓の機能に影響する。
【０３３１】
熱産生応答を生じさせる本発明の化合物の能力は、以下のプロトコールによって示すことができる。
【０３３２】
Ａ．実験
このインビボのスクリーニングは、組織選択的甲状腺ホルモンアゴニストである化合物の効力および心臓への影響を評価するように設計されている。測定する効力の最終目的は、体全体の酸素消費量および肝臓のミトコンドリアのアルファ−グリセロリン酸デヒドロゲナーゼ（゛ｍＧＰＤＨ゛）の活性である。測定する心臓の最終目的は、心臓の重量および心臓のｍＧＰＤＨ活性である。プロトコールは、（ａ）約６日間脂肪過多のズッカー(Zucker)ラットに服用させ、（ｂ）酸素消費量を測定し、そして（ｃ）ミトコンドリアの調製のため組織を回収し、次にそれにより酵素の活性を測定することを含む。
【０３３３】
Ｂ．ラットの準備
約４００ｇから約５００ｇの範囲の体重を有する雄性の脂肪過多のズッカーラットを、研究開始前に標準研究室条件下で個々のケージで約３から約７日間飼育する。
【０３３４】
一般式Ｉの化合物、または薬学的に許容することのできる塩もしくはプロドラッグ、または一般式Ｉの化合物のプロドラッグの塩、賦形剤、またはＴ_３ナトリウム塩を、約６日間午後約３時から午後約６時の間に１日１回量として与える経口強制法により投与する。一般式Ｉの化合物、または薬学的に許容することのできる塩もしくはプロドラッグ、または一般式Ｉの化合物のプロドラッグの塩、またはＴ_３ナトリウム塩を、適切に約１Ｎの少量のＮａＯＨに溶解し、次に、約０．２５％のメチルセルロースを含有する約０．０１ＮのＮａＯＨで適切な容量にする（１０：１、０．０１ＮのＮａＯＨ／ＭＣ：１ＮのＮａＯＨ）。服用する容量は、約１ｍｌである。
【０３３５】
Ｃ．酸素消費量
最後の量の化合物を投与した約１日後、酸素消費量を、開回路の間接熱量計（オキシマックス(Oxymax)、コロンバスインストリューメンツ、コロンバス、ＯＨ４３２０４）を用いて測定する。各実験前にオキシマックスガスセンサーを、Ｎ_２ガスおよびガスの混合物（約０．５％のＣＯ_２、約２０．５％のＯ_２、約７９％のＮ_２）で検定する。
【０３３６】
被験ラットを、飼育しているケージから取り出し、体重を記録する。ラットをオキシマックスの密閉したチャンバー（４３ｘ４３ｘ１０ｃｍ）に入れ、チャンバーを活性モニターに入れ、チャンバーに通じる空気の流速を、次いで、約１．６Ｌ／分から約１．７Ｌ／分にセットする。
【０３３７】
オキシマックスソフトウェアが、次いで、チャンバーを通る空気の流速ならびに入口および出口における酸素含有量の差異に基づいてラットによる酸素消費量（ｍＬ／ｋｇ／ｈ）を算定する。活性モニターは、各中心軸から約１インチ離して間隔をとった１５個の赤外ライトビームを有し、２つの連続する光線が中断した時に動き回る活性を記録し、結果をカウントとして記録する。
【０３３８】
酸素消費量および動き回る活性を、約１０分毎に約５時間から約６．５時間測定する。安静時酸素消費量は、初めの５個の値および、動き回る活性が約１００カウントを超える間に得られた値を除外した値を平均することにより個々のラットについて算定する。
【０３３９】
測定２
甲状腺ホルモン受容体への結合
甲状腺ホルモン受容体に結合する本発明の化合物（゛甲状腺ホルモン模倣試験化合物゛）の能力は、以下のプロトコールで示すことができる。
【０３４０】
Ａ．昆虫細胞核抽出物の調製
ヒトＴＲαまたはＴＲβのいずれかを発現するバキュロウィルス（ギブコ(Gibco)ＢＲＬ（登録商標）、ガイザースバーグ(Gaitheresburg)、メリーランド）での感染の約４８時間後に得られるハイファイブ(High Five)細胞ペレット（ＢＴＩ−ＴＮ−５Ｂ１−４、カタログ番号Ｂ８５５−０２、インビトローゲン(Invitrogen) （登録商標）、カールスバッド(Carlsbad)、カリフォルニア）を、氷冷サンプルバッファー（１０ｍＭトリス、ｐＨ８．０；１ｍＭのＭｇＣｌ_２；１ｍＭのＤＴＴ；０．０５％ツィーン２０；１ｍＭの４−（２−アミノエチル）−ベンゼンスルホニルフルオライド；２５μｇ／ｍＬのロイペプチン）に懸濁する。氷上で約１０分インキュベーション後、懸濁液を、ダウンス(Dounce)ホモゲナイザー（ＶＷＲ（登録商標）サイエンティフィックプロダクツ(Scientific Products)、ウェストチェスター(West Chester)、ペンシルバニア）で２０ストローク均質化し、４℃で約１５分間８００ｘｇで遠心分離する。ペレット（核）を、高張バッファー（０．４ＭのＫＣｌ；１０ｍＭトリス、ｐＨ８．０；１ｍＭのＭｇＣｌ_２；１ｍＭのＤＴＴ；０．０５％ツィーン２０）に懸濁し、氷上で約３０分間インキュベートする。懸濁液を４℃で約３０分間１００，０００ｘｇで遠心分離する。上澄（核抽出液）を、−８０℃で０．５ｍＬずつ貯蔵する。
【０３４１】
Ｂ．結合測定
甲状腺ホルモン模倣試験化合物と甲状腺ホルモン受容体α１およびβ１（ＴＲαおよびＴＲβ）の相互作用を測定するための競合結合測定を、以下のプロトコールにより行う。
【０３４２】
甲状腺ホルモン模倣試験化合物の溶液（２０ｍＭの最終化合物濃度）を、溶媒として１００％ＤＭＳＯを用いて調製する。各化合物を、０．４ｎＭ^１２５Ｉ−Ｔ_３（約２２００Ｃｉ／ミリモルの比活性）を含有する測定用バッファー（５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０；５０ｍＭのＮａＣｌ；２ｍＭのＥＤＴＡ；１０％（ｖ／ｖ）グリセロール；１ｍＭのＤＴＴ、゛測定用バッファー゛）に連続して希釈して約１０μＭから約０．１ｎＭの化合物濃度で変えている溶液を得る。
【０３４３】
ＴＲαまたはＴＲβのいずれかを含有するハイファイブ昆虫細胞核抽出物を、希釈液として測定用バッファーを用いて０．００７５ｍｇ／ｍＬの総蛋白質濃度に希釈する。
【０３４４】
１容量（１００μＬ）の各甲状腺ホルモン模倣化合物希釈物（０．４ｎＭ^１２５Ｉ−Ｔ３を含有）を、等しい容量（１００μＬ）のＴＲα１またはＴＲβ１含有希釈核抽出物と混合し、約９０分間ＲＴでインキュベートする。結合反応の１５０μＬの試料を取り出し、氷冷した測定用バッファーで予め洗浄しておいた９６ウェルのフィルタープレート（ミリポア(Millipore)（登録商標）、ベッドフォード(Bedford)、マサチューセッツ）に入れる。プレートを、濾過マニホールド（ミリポア（登録商標））を用いる真空濾過に供する。各ウェルを、２００μＬの氷冷測定用バッファーの添加および次に真空濾過により５回洗浄する。プレートを、真空濾過マニホールドから取り出し、プレートの底を、ペーパータオル上で短時間乾燥し、次いで、２５μＬのワラク(Wallac) （登録商標）（ＥＧ＆Ｇワラク（登録商標）、ガイザースバーグ、メリーランド）オプチフェーズスーパーミックス(Optiphase Supermix)シンチレーションカクテルを、各ウェルに加え、プレートの上部を、プラスチックの密封テープ（マイクロプレートプレスオンアドヘシブシーリングフィルム(Microplate Press-on Adhesive Sealing Film)、パッカード(Packard) （登録商標）インストリューメントCo., Inc., ダウナーズグローブ(Downers Grove)、イリノイ）で覆い、放射能を、ワラク（登録商標）マイクロベータ(Microbeta)９６ウェルプレートシンチレーションカウンターを用いて定量する。

Claims (8)

1. 一般式Ｉの化合物
   

   

   又はその立体異性体、薬学的に許容することのできる塩
   ［ここで、Ｗは、Ｏであり；
   ＸはＮＨまたは単結合であり；
   各Ｒ ^ａ は、独立に、水素、Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキルまたは、Ｃ _３ −Ｃ _６ シクロアルキルもしくはメトキシから選ばれる１個の置換基で置換されたＣ _１ −Ｃ _６ アルキルであり；
   Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^６は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣ_１−Ｃ_８アルキルまたは−ＣＮであり；
   Ｒ^３は水素であり；
   Ｒ^４は−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ａＲ^ｄ または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃであり；
   Ｒ^ｂは、水素、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、［群Ｖから独立に選ばれる１個から３個の置換基で置換されたＣ_１−Ｃ_１２アルキル］、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆであり；Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、［群ＶＩから独立に選ばれる１個から３個の置換基で置換されたＣ_１−Ｃ_１２アルキル］、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合している原子と共に、Ｏ、ＮＲ^ｅ、もしくはＳから選ばれる第二のヘテロ基を有しても良い３−１０員の未置換もしくは置換した（ここで、４個までのいずれの置換基も、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＲ^ｂ、オキソ、−ＣＮ、フェニル、または−ＮＲ^ａＲ^ｇから選ばれる）複素環式環を形成しても良く；
   Ｒ^５は−ＯＨであり；
   群Ｖは、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＳＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、［−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｆ｛ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｆは、それらが結合している原子と共に、Ｏ、ＮＲ^ｅ、またはＳから選ばれる第二のヘテロ基を有しても良い３−８員の複素環式環を形成しても良い｝］、−ＮＲ^ａＲ^ｇ、または［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ｛ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｆは、それらが結合している原子と共に、Ｏ、ＮＲ^ｅ、またはＳから選ばれる第二のヘテロ基を有しても良い３−８員の複素環式環を形成しても良い｝］であり；
   群ＶＩは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＮまたは−ＯＣＦ_３であり；
   Ｒ^ｅは、水素、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、［群Ｖから独立に選ばれる１個から３個の置換基で置換されたＣ_１−Ｃ_１０アルキル］、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｆ、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆであり；
   Ｒ^ｆは、水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、［群ＶＩから選ばれる１個から３個の置換基で置換されたＣ_１−Ｃ_１０アルキル］、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして
   Ｒ^ｇは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆであるが、
   但し、Ｒ^１およびＲ^２の両方が水素であることはない］。
2. Ｒ^１およびＲ^２が、独立に、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、ハロゲン、または−ＣＮである、請求項１の化合物。
3. Ｃ_１−Ｃ_８アルキル基が−ＣＨ_３であり、ハロゲンが、塩素、臭素または沃素である、請求項２の化合物。
4. Ｒ^６が水素である、請求項１の化合物。
5. 請求項１の化合物［ここで、
   Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、−ＣＨ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；
   Ｒ^６は、水素であり；
   そして
   Ｒ^４は−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｄ、または−ＮＲ^ａＲ^ｄである]。
6. 一般式IIの化合物
   

   

   II
   又はその立体異性体、薬学的に許容することのできる塩
   ［ここで、
   Ｗは、Ｏであり；
   Ｘは、単結合またはＮＨであり；
   Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_８アルキルであり；
   Ｒ^３およびＲ^６は、水素であり；
   Ｒ^５は、−ＯＨであり；
   Ｒ^４は、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃであり、そして
   Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換されたヘテロシクロアルキル環を形成する］。
7. 以下の化合物：
   ４−［２，６−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−イソプロピル−フェノール；
   ４−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−イソプロピル−フェノール；
   ４−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェノール；
   ４−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェノール；
   ４−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−フェノール；
   Ｎ−シクロプロピル−５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド；
   ５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
   ｛５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；
   Ｎ−シクロブチル−５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
   Ｎ−シクロヘキシル−５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；又はその立体異性体、薬学的に許容することのできる塩。
8. 以下の化合物：
   ｛５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−フェニル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン；
   Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イル−５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
   ４−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−イソプロピル−フェノール；
   ５−［２−クロロ−６−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド；
   Ｎ−シクロプロピル−５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド；
   Ｎ−シクロブチル−５−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
   ２−シクロプロピルメタンスルホニル−４−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−フェノール；又はその立体異性体、薬学的に許容することのできる塩。