JP3968687B2 - 易吸収性ニルバジピン錠 - Google Patents
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- Formation And Processing Of Food Products (AREA)
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Description
【０００１】
【技術分野及び背景技術】
本発明は、易吸収性のニルバジピン錠に関する。
【０００２】
ニルバジピン（化学名５−イソプロピル−３−メチル−２−シアノ−１，４−ジヒドロ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート）は、本態性高血圧症、脳梗塞後遺症などの治療薬である。
【０００３】
この薬物は水に殆ど溶けないため、その経口投与によるバイオアベイラビリティを高めるためいくつかの工夫が知られている。
【０００４】
特公平４−１２２４５号はニルバジピンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む固溶体を開示し、特開平５−１３９９７４号はニルバジピンと水溶性高分子化合物（ＨＰＭＣ）と場合により他の添加剤とを加熱下混合し、冷却して得られる固体分散体を開示する。これらはいずれも粉体であり、最終投与形態である錠剤に製剤化するためには顆粒化の工程が必要である。
【０００５】
特開平５−２６２６４２号は、ニルバジピンと水溶性高分子基剤（ＨＰＭＣ）との混合物を例えば高速攪拌造粒機中で高温（１５０℃以上）に加熱しながら混練して得られる固体分散体を開示する。
【０００６】
最終投与形態である錠剤に加工するために、もっと簡単な製剤技術を使用し、高温への加熱を必要としない易吸収性のニルバジピン固形製剤の提供が望まれる。
【０００７】
【本発明の開示】
製剤技術の一つに、薬物と賦形剤の混合物を結合剤を用いて顆粒に造粒し、これに滑沢剤を加えて打錠する方法がある。結合剤は水溶性の高分子化合物である。従って結合剤は通常水溶液の形で使用されるが、例えば薬物が水の存在下では不安定な場合には有機溶媒に溶かした結合剤が造粒に使用される。
【０００８】
ニルバジピンの結晶性粉末をこの方法によって錠剤とした場合、当然消化管からの吸収率は低い。そこで本発明は、結合剤の有機溶媒溶液へニルバジピンを溶解し、この溶液をもって薬物を含まない賦形成分を練合、噴霧等の方法によって造粒し、得られた顆粒を常法により打錠することにより、易吸収性のニルバジピン錠を製造する。
【０００９】
この場合、使用する有機溶媒は必要量のニルバジピンおよび結合剤が可溶な溶媒でなければならない。さらに環境上および衛生上無害であることも必要である。無水および低含水エタノールがこの目的に適していることがわかった。
【００１０】
また結合剤溶液は、造粒に適した粘度において必要量のニルバジピンを溶解し、溶媒が揮発した後両成分が相分離したりまたは結晶の成長によりニルバジピンのミクロな分散状態が維持できなくなってはならない。このような性質を備えた結合剤溶液は、多数の結合剤についてテストした結果、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびその混合物の溶液であった。
【００１１】
この溶液によって賦形成分を処理して造粒する。ここでいう賦形成分とは、薬物および結合剤と打錠時に添加される滑沢剤および崩壊剤等を除いた錠剤（顆錠）のすべての成分をいう。このような賦形成分はこの分野で周知であり、例えば乳糖、デンプン、微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）などである。造粒方法は任意であるが、流動層造粒法が好ましい。この方法は、賦形成分の流動層へ結合剤溶液を噴霧し、流動する粒子が打錠に適した粒径に達するまでこれを継続する方法である。この方法に使用する装置は、流動層造粒装置と呼ばれる。
【００１２】
このようにして造粒された顆粒はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と混和され、打錠される。所望により、顆錠には水溶性のフィルムコーティングを施すことができる。このフィルムは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のようなフィルム形成性水溶性高分子のほか、着色顔料その他の慣用の添加剤を含むことができる。
【００１３】
本発明によって製造されたニルバジピン錠の薬物溶出率は、常法すなわちニルバジピンを結合剤溶液側ではなく反対の賦形成分側へ添加して造粒し、打錠して得られた錠剤に比較して約２倍またはそれ以上高い。加えて従来法より製剤技術面で一層簡単である。
【００１４】
【実施例】
以下の実施例は例証であって限定ではない。
【００１５】
１．製剤方法
実施例１
１錠あたりの処方
素錠部：
ニルバジピン ４．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ） １６．０ｍｇ
乳糖 ９８．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ） ５９．０ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ２．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ
───────────────────────── ─────────
小計 １８０．０ｍｇ
フィルム部：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ） ５．０ｍｇ
ポリエチレングリコール ０．５ｍｇ
タルク １．０ｍｇ
酸化チタン １．５ｍｇ
黄色三二酸化鉄 微量
───────────────────────── ─────────
小計 ８．０ｍｇ
合計 １８８．０ｍｇ
【００１６】
ニルバジピンとＨＰＣ−Ｌとを、ニルバジピン１００ｇあたり約５Ｌの９５％エタノールに溶解して結合剤溶液とした。乳糖とＬ−ＨＰＣの混合物をこの溶液により流動層造粒装置中で造粒した。乾燥後得られた顆粒を軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムと混和し、打錠した。
【００１７】
フィルムコーティングは、各成分を４０％エタノールに加え、溶解、分散して得られたコーティング液を素錠に被覆することによって行なった。
【００１８】
比較例１
実施例１において、ニルバジピンをＨＰＣ−Ｌ溶液へ溶解せず、乳糖とＬ−ＨＰＣの混合物へ混合したことを除いて、実施例１と同じ操作によってフィルムコートしたニルバジピン錠を製造した。
【００１９】
実施例２
１錠あたりの処方
素錠部：
ニルバジピン ４．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ Ｋ３０） １６．０ｍｇ
乳糖 ９８．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ） ５９．０ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ２．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ
───────────────────────── ─────────
小計 １８０．０ｍｇ
フィルム部：
実施例１に同じ
───────────────────────── ─────────
小計 ８．０ｍｇ
合計 １８８．０ｍｇ
【００２０】
結合剤をＰＶＰ Ｋ３０に変更した以外は実施例１と同じ操作によってフィルムコートニルバジピン錠を製造した。
【００２１】
比較例２
実施例２において、ニルバジピンを結合剤溶液へ溶解せず、賦形成分へ加えたことを除き実施例２に同じ。
【００２２】
２．溶出試験
実施例１，２および比較例１，２のニルバジピン錠について、試験液として水を用い、第１３改正日本薬局方記載の溶出試験第２法（パトル法、５０ｒｐｍ）に従って溶出試験を行い、溶出率を測定した。結果を表１および２のグラフに示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例１および比較例１の錠剤の溶出パターンを示すグラフ。
【図２】 実施例２および比較例２の錠剤の溶出パターンを示すグラフ。
【技術分野及び背景技術】
本発明は、易吸収性のニルバジピン錠に関する。
【０００２】
ニルバジピン（化学名５−イソプロピル−３−メチル−２−シアノ−１，４−ジヒドロ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート）は、本態性高血圧症、脳梗塞後遺症などの治療薬である。
【０００３】
この薬物は水に殆ど溶けないため、その経口投与によるバイオアベイラビリティを高めるためいくつかの工夫が知られている。
【０００４】
特公平４−１２２４５号はニルバジピンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む固溶体を開示し、特開平５−１３９９７４号はニルバジピンと水溶性高分子化合物（ＨＰＭＣ）と場合により他の添加剤とを加熱下混合し、冷却して得られる固体分散体を開示する。これらはいずれも粉体であり、最終投与形態である錠剤に製剤化するためには顆粒化の工程が必要である。
【０００５】
特開平５−２６２６４２号は、ニルバジピンと水溶性高分子基剤（ＨＰＭＣ）との混合物を例えば高速攪拌造粒機中で高温（１５０℃以上）に加熱しながら混練して得られる固体分散体を開示する。
【０００６】
最終投与形態である錠剤に加工するために、もっと簡単な製剤技術を使用し、高温への加熱を必要としない易吸収性のニルバジピン固形製剤の提供が望まれる。
【０００７】
【本発明の開示】
製剤技術の一つに、薬物と賦形剤の混合物を結合剤を用いて顆粒に造粒し、これに滑沢剤を加えて打錠する方法がある。結合剤は水溶性の高分子化合物である。従って結合剤は通常水溶液の形で使用されるが、例えば薬物が水の存在下では不安定な場合には有機溶媒に溶かした結合剤が造粒に使用される。
【０００８】
ニルバジピンの結晶性粉末をこの方法によって錠剤とした場合、当然消化管からの吸収率は低い。そこで本発明は、結合剤の有機溶媒溶液へニルバジピンを溶解し、この溶液をもって薬物を含まない賦形成分を練合、噴霧等の方法によって造粒し、得られた顆粒を常法により打錠することにより、易吸収性のニルバジピン錠を製造する。
【０００９】
この場合、使用する有機溶媒は必要量のニルバジピンおよび結合剤が可溶な溶媒でなければならない。さらに環境上および衛生上無害であることも必要である。無水および低含水エタノールがこの目的に適していることがわかった。
【００１０】
また結合剤溶液は、造粒に適した粘度において必要量のニルバジピンを溶解し、溶媒が揮発した後両成分が相分離したりまたは結晶の成長によりニルバジピンのミクロな分散状態が維持できなくなってはならない。このような性質を備えた結合剤溶液は、多数の結合剤についてテストした結果、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびその混合物の溶液であった。
【００１１】
この溶液によって賦形成分を処理して造粒する。ここでいう賦形成分とは、薬物および結合剤と打錠時に添加される滑沢剤および崩壊剤等を除いた錠剤（顆錠）のすべての成分をいう。このような賦形成分はこの分野で周知であり、例えば乳糖、デンプン、微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）などである。造粒方法は任意であるが、流動層造粒法が好ましい。この方法は、賦形成分の流動層へ結合剤溶液を噴霧し、流動する粒子が打錠に適した粒径に達するまでこれを継続する方法である。この方法に使用する装置は、流動層造粒装置と呼ばれる。
【００１２】
このようにして造粒された顆粒はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と混和され、打錠される。所望により、顆錠には水溶性のフィルムコーティングを施すことができる。このフィルムは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のようなフィルム形成性水溶性高分子のほか、着色顔料その他の慣用の添加剤を含むことができる。
【００１３】
本発明によって製造されたニルバジピン錠の薬物溶出率は、常法すなわちニルバジピンを結合剤溶液側ではなく反対の賦形成分側へ添加して造粒し、打錠して得られた錠剤に比較して約２倍またはそれ以上高い。加えて従来法より製剤技術面で一層簡単である。
【００１４】
【実施例】
以下の実施例は例証であって限定ではない。
【００１５】
１．製剤方法
実施例１
１錠あたりの処方
素錠部：
ニルバジピン ４．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ） １６．０ｍｇ
乳糖 ９８．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ） ５９．０ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ２．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ
───────────────────────── ─────────
小計 １８０．０ｍｇ
フィルム部：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ） ５．０ｍｇ
ポリエチレングリコール ０．５ｍｇ
タルク １．０ｍｇ
酸化チタン １．５ｍｇ
黄色三二酸化鉄 微量
───────────────────────── ─────────
小計 ８．０ｍｇ
合計 １８８．０ｍｇ
【００１６】
ニルバジピンとＨＰＣ−Ｌとを、ニルバジピン１００ｇあたり約５Ｌの９５％エタノールに溶解して結合剤溶液とした。乳糖とＬ−ＨＰＣの混合物をこの溶液により流動層造粒装置中で造粒した。乾燥後得られた顆粒を軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムと混和し、打錠した。
【００１７】
フィルムコーティングは、各成分を４０％エタノールに加え、溶解、分散して得られたコーティング液を素錠に被覆することによって行なった。
【００１８】
比較例１
実施例１において、ニルバジピンをＨＰＣ−Ｌ溶液へ溶解せず、乳糖とＬ−ＨＰＣの混合物へ混合したことを除いて、実施例１と同じ操作によってフィルムコートしたニルバジピン錠を製造した。
【００１９】
実施例２
１錠あたりの処方
素錠部：
ニルバジピン ４．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ Ｋ３０） １６．０ｍｇ
乳糖 ９８．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ） ５９．０ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ２．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ
───────────────────────── ─────────
小計 １８０．０ｍｇ
フィルム部：
実施例１に同じ
───────────────────────── ─────────
小計 ８．０ｍｇ
合計 １８８．０ｍｇ
【００２０】
結合剤をＰＶＰ Ｋ３０に変更した以外は実施例１と同じ操作によってフィルムコートニルバジピン錠を製造した。
【００２１】
比較例２
実施例２において、ニルバジピンを結合剤溶液へ溶解せず、賦形成分へ加えたことを除き実施例２に同じ。
【００２２】
２．溶出試験
実施例１，２および比較例１，２のニルバジピン錠について、試験液として水を用い、第１３改正日本薬局方記載の溶出試験第２法（パトル法、５０ｒｐｍ）に従って溶出試験を行い、溶出率を測定した。結果を表１および２のグラフに示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例１および比較例１の錠剤の溶出パターンを示すグラフ。
【図２】 実施例２および比較例２の錠剤の溶出パターンを示すグラフ。
Claims (2)
- ニルバジピンと、賦形成分と、結合剤を造粒して得られた顆粒の成形物よりなる易吸収性ニルバジピン錠であって；
賦形成分が乳糖、デンプン、微結晶性セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびそれらの混合物よりなる群から選ばれ；
結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびそれらの混合物よりなる群から選ばれ；
前記顆粒は、ニルバジピンを含まない賦形成分の流動層へ、ニルバジピンを含んでいる結合剤の無水または含水エタノール溶液を噴霧することを含む流動層造粒法によって造粒した顆粒であることを特徴とする易吸収性ニルバジピン錠。 - 表面に水溶性コーティングフィルムが施されている請求項１の易吸収性ニルバジピン錠。
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