JP4162992B2 - 抗菌活性を有する新規マクロライド - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、改良された活性及び安定性を有する新規マクロライド抗生物質、感染症の処置のためのそのような抗生物質の使用及びそのようなマクロライドを含有する組成物に関する。
【０００２】
マクロライド抗生物質に対する関心は、これらの化合物がグラム陽性病原体に対して非常に有効、かつ安全である種類の薬剤であるため、ますます増加している。グラム陽性球菌分離株におけるエリスロマイシンＡ耐性の広範囲な広がりにより、改良された活性、安定性及び抗菌スペクトルを有する新規誘導体の緊急の必要性が提起された。半合成によりエリスロマイシンＡ（１）から誘導された２個の最も成功した第二世代の薬剤は、ベックマン転位（図１）から生じたその６−Ｏ−メチル誘導体クラリスロマイシン（２）及び１５員アザリド（azalide）アジスロマイシン（３）であった。しかし、改良された薬物動態を特徴としているが、これらの薬剤のうちで、細菌分離株に対してマクロライド−リンコサミド−ストレプトグラミンＢ（ＭＬＳ Ｂ）交差耐性を示す有意な活性を有するものはなかった。
【０００３】
【化９】
【０００４】
マクロライド抗生物質のケトライド類の多くの異なる半合成第三世代誘導体が記載され、最も効力のあるものはＨＭＲ３６４７又はテリスロミシン（telithromycin）（４）である（(EP 680967 A1 (1995); FR 2732684 A1 (1996); Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9(21), 3075-3080.) 及びABT 773 (WO 9809978 (1998); J. Med. Chem. 2000, 43, 1045）。しかし、記載されているこれらの薬剤のうち、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）における構成性ＭＬＳＢ耐性を克服できたものは、今までのところはない。
【０００５】
本発明は、改良された生物学的特性及び改良された安定性を有する、式Ｉの新規マクロライド抗生物質を提供する。
【０００６】
【化１０】
【０００７】
〔式中、
Ｒ1は、水素、シアノ、−Ｓ（Ｌ）mＲ2、−Ｓ（Ｏ）（Ｌ）mＲ2又は−Ｓ（Ｏ）2（Ｌ）mＲ2であり；
Ｌは、−（ＣＨ2）n−又は−（ＣＨ2）nＺ（ＣＨ2）n ′−を表し；
ｍは０又は１であり；
ｎは１、２、３又は４であり；
ｎ′は０、１、２、３又は４であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｒ2は、水素、アルキル、ヘテロシクリル又はアリール（ここで、ヘテロシクリル及びアリール基は更に置換されていてもよい）であり；
*は、（Ｒ）又は（Ｓ）形態のキラル中心を示す〕 及び薬学的に許容されうるその酸付加塩又はそのインビボ開裂性エステル。
【０００８】
これらの化合物は、新規であり、グラム陽性及び選択されたグラム陰性微生物に対して強力な抗菌特性を有する。したがって、これらはブドウ球菌（staphylococci）、連鎖球菌（streptococci）及び肺炎球菌（pneumococci）のようなグラム陽性病原体、ならびにインフルエンザ菌（H. influenzae）のような幾つかのグラム陰性株に対して有用であり、感受性微生物により引き起こされる感染を処置又は予防する、ヒト又は動物用医薬品において使用できる。
【０００９】
３位のキラル中心は、好ましくは（Ｓ）配置であるが、４位の中心は、好ましくは（Ｒ）配置である。
【００１０】
本明細書で使用されるように、用語「アルキル」は、炭素原子１〜１２個、好ましくは炭素原子１〜６個を有する、直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素基を言及する。そのような基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等である。
【００１１】
用語「ハロゲン」は、塩素、臭素又はヨウ素を言及する。
【００１２】
用語「アリール」は、炭素原子６〜１４個の核を１個以上有する６員芳香族基を言及する。例は、フェニル、ナフチル、アントリル及びフェナントリルである。これらの基は、例えば、フェニル、アルキル、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ若しくはｎ−ブトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はニトロで更に置換されていてもよい。
【００１３】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロシクリル」は、酸素、窒素及び／又は硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含む、不飽和又は飽和、非置換又は置換５員、６員若しくは７員（単環式又は二環式）複素環式環系を言及する。代表的な複素環式置換基には、例えば下記の基が含まれるが、これらに限定されない：
ピペリジニル、モルホリニル、２−、３−又は４−ピリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−エトラゾリル、チエニル、フリル、１Ｈ−アゼピニル、テトラヒドロチオフェニル、３Ｈ−１，２，３−オキサチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジチオリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、４Ｈ−１，２，４−オキサジアジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，３，５−オキサチアジアジニル、１，３，４−チアジアゼピニル、１，２，５，６−オキサトリアゼピニル、１，６，３，４−ジオキサジチオパニル、オキアゾリジニル、テトラヒドロチエニル等、又は縮合複素環式環系、例えば、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、１Ｈ−ベンズトリアゾリル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジニル、５Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル、３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジニル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、プリニル、例えば９Ｈ−プリン−９−イル、６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル等。
【００１４】
アリール又はヘテロシクリル基は、１個以上の置換基により更に置換されていてもよい。そのような置換基には、例えば、アルキル基、例としては上記と同義のもの、アルコキシ基、例としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ若しくはブチルオキシ、ハロゲン、例としては、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素、ハロゲン置換アルキル基、例としてはトリフルオロメチル、トリクロロエチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基、オキソ基、又は上記で定義された非置換若しくは置換アリール、又はヘテロシクリルが含まれる。複素環基の特に好ましい置換基は、アルキル、アルコキシ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである。好ましい置換複素環式環の例は、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン−１−イル、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン−５−メチル−１−イル、１Ｈ−ピリミジン−４−アミノ−２−オン−１−イル、６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル、６−ジメチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−〔１，２，４〕トリゾール−１−イル又は３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イルである。
【００１５】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｌが−（ＣＨ2）nであり、そしてｎが０、１、２又は３である化合物である。更に好ましいものは、Ｒ2がアリール又はヘテロシクリル、特にＲ2がフェニル、ジアルコキシフェニル、６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル又はピリジニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルである式Ｉの化合物である。
【００１６】
式Ｉの特に好ましい化合物は、下記の表１のものである。
【００１７】
【表１】
【００１８】
所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換できる。塩の形成は、それ自体既知であり、当業者に周知の方法により室温で実施される。無機塩の塩ばかりでなく、有機酸の塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等がそのような塩の例である。
【００１９】
更に化合物を、インビボ開裂性エステル、例えば、糖部分の２′−ヒドロキシ基を有するエステルに変換でき、そのようなエステルは、例えば、酢酸エステル、ピバロイルエステル、酒石酸エステル、マレイン酸エステル、コハク酸エステル等である。これらのエステルは、当該技術で既知の方法、例えば適切な無水物を用いる反応により調製できる。
【００２０】
本明細書の化合物及び薬学的に許容されうるその酸付加塩又はそのインビボ開裂性エステルは、抗菌性治療法として有用である。式Ｉの化合物は、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）及び肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）株のような選択された病原性細菌に対して優れた抗菌活性を有する。したがって、感染症、特にブドウ球菌により引き起こされる感染症、例えば、敗血症、皮膚感染、軟組織感染、外傷、手術又は異物の挿入後の深部感染、肺炎、関節炎、骨液包炎及び骨髄炎、連鎖球菌により引き起こされる感染、例えば、敗血症、皮膚感染、軟組織感染、外傷、手術又は異物の挿入後の深部感染、咽頭炎、肺炎、気管支肺炎、気管支炎、耳炎、副鼻腔炎及び猩紅熱を処置する薬剤として使用できる。
【００２１】
更に式Ｉの化合物は、細菌、例えばインフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、モラクセラカタラーリス（Moraxella catarrhalis）、リケッチア（rickettsiae）、エリッチア（ehrlichiae）、肺炎マイコプラズマ（Mycoplaslna pneumoniae）、ナイセリア属（Neisseria spp.）、クラミジア属（Chlamydia spp.）、レジオネラ属（Legionella spp.）、ウレアプラズマウレアチクス（Ureaplasma urealyticum）により、又はマクロバクテリア属（Mycobacterium spp.）の感受性株により引き起こされる感染を処置する薬剤として使用できる。
【００２２】
化合物の抗菌活性は、標準微量希釈法（National Committee for Clinical Laboratory Standards. 1997. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, 4th edition. Approved standard M7-A4. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, Pa）により測定した。最小阻害濃度（ＭＩＣ）(μg/ml)として表した活性を下記の表２に示す。
【００２３】
【表２】
【００２４】
Haemophilus influenzaeに対する本発明の化合物の生物学的活性は、ＨＴＭ培地を使用する標準寒天希釈法（National Committee for Clinical Laboratory Standards. 1997. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, 4th edition. Approved standard M7-A4. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, Pa）により測定した。選択された基準化合物のＭＩＣと共にこれらのＭＩＣを表３に示す。
【００２５】
【表３】
【００２６】
本発明の化合物は、薬剤として使用できる。これらは良好な経口吸収性を有する。したがって本発明の更なる実施態様は、例えば、経腸（経口）投与医薬調製物の形態の、式Ｉの化合物、薬学的に許容されうるその酸付加塩又はそのインビボ開裂性エステルを含む、感染症を処置及び予防する薬剤である。本発明の生成物は、例えば、錠剤、コーチング剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、溶剤、乳剤若しくは懸濁剤のような剤形で経口的、又は坐剤のような剤形で経腸的、又は、例えば注射により非経口的又は、例えば局所投与により局部的に投与でき、好ましくは、化合物は経口投与される。
【００２７】
これらの化合物を含有する医薬組成物は、当業者に周知の従来の手順、例えば、成分を非毒性であり不活性な治療上適合性のある適切な固体又は液体担体物質、及び所望であれば通常の医薬補助剤と一緒に投与形態に組み合わせることにより調製できる。
【００２８】
化合物は、最終的に、経口、非経口又は局所投与形態に適した組成物に組み込まれることが考慮される。本発明の組成物は、任意の成分として、医薬調製物の製造に通常使用される多様な補助剤のうちのどれでも含むことができる。したがって、例えば、本発明の組成物を所望の経口投与形態に配合するには、任意の成分として、充填剤、例としては水酸化アルミニウム炭酸カルシウム共沈物、リン酸二カルシウム又は乳糖；分解剤、例としてはトウモロコシデンプン；滑剤、例としてはタルク、ステアリン酸カルシウム等を使用してよい。しかし、ここで名称を挙げた任意の成分は、例としてのみ示されたのであり、本発明は、その使用によって制限されないことを十分に理解するべきである。当該技術に周知の他のそのような補助剤を、本発明の実施するために使用できる。
【００２９】
そのような担体物質として適切なものは、無機のみならず、有機の担体物質である。したがって、錠剤、コーチング剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤では、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤の適切な担体は、例えば、植物油、蝋、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである（しかし、活性物質の性質次第では、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、担体を必要としない）。溶剤及びシロップ剤の調製のために適切な担体物質は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖及びグルコースである。坐剤のために適切な担体物質は、例えば、天然又は硬化油、蝋、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。
【００３０】
医薬補助剤としては、通常の防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、風味料、浸透圧を変える塩、緩衝剤、被膜剤及び酸化防止剤が考慮される。
【００３１】
式Ｉの化合物及びその酸付加塩又はそのインビボ開裂性エステルは、非経口投与に使用でき、そのために、好ましくは、水若しくは等張食塩水のような慣用の薬剤により希釈される凍結乾燥物又は乾燥粉末として、注射用調製物に調製される。
【００３２】
式Ｉの化合物及びその酸付加塩又はそのインビボ開裂性エステルは、局所投与に使用でき、そのために、好ましくは軟膏、クリーム剤又はゲル剤として調製物に調製される。
【００３３】
哺乳動物、ヒト及び非ヒトにおける感染症の予防及び処置のため、約１０mg〜約２０００mg、特に約５０mg〜約１０００mgの１日投与量が通常であり、当業者には、投与量は哺乳動物の年齢、状態及び予防又は処置される疾患の種類にも左右されることが理解される。１日投与量は、単回用量又は数回に分けた用量により投与できる。約１００mg、２５０mg、５００mg及び１０００mgの平均的単回用量が考慮できる。
【００３４】
本発明の化合物は、当該技術で周知の方法、例えば、最初にBakerらによりJ. Org.Chem. 1988, 53, 2340 - 2345に記載されたように、容易に入手可能であるテンプレート分子２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ベンジルオキシシカルボニル−６−Ｏ−メチル−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロエリスロマイシンＡ（６）：
【００３５】
【化１１】
【００３６】
の化学的改質により調製できる。テンプレート分子（６）は、BakerらによりJ. Org.Chem. 1988, 53, 2340 - 2345において、AgouridasらによりJ. Med. Chem. 1998, 41, 4080 - 4100において発表された修整された手順、すなわち、スキーム１に記述されている手順に従って、半合成６−Ｏ−メチル誘導体クラリスロマイシン（２）から出発することにより合成された。
【００３７】
【化１２】
【００３８】
スキーム１：試薬及び条件：ａ）Ａｃ2Ｏ、ＣＨ2Ｃｌ2、室温；ｂ）ＰｈＣＨ2ＯＣＯＣｌ、ＤＭＡＰ、ＣＨ2Ｃｌ2、−３０℃；ｃ）ＮａＨＭＤＳ、１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＴＨＦ、−７８℃；ｄ）ＤＢＵ、ベンゼン、還流
クラリスロマイシン（２）のデソサミン部分の２′−ヒドロキシ基を、塩化メチレン中の無水酢酸により、塩基を加えないで処理することにより選択的に保護して、化合物７をほぼ定量収率で得た。続いて、７を塩化メチレン中のクロロギ酸ベンジル及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）により−３０℃で処理することにより、ベンジルオキシカルボニル保護基を４″−ヒドロキシ基に選択的に導入して、二重に保護されたクラリスロマイシン８を得た。８をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のナトリウムヘキサメチルジシラザン及びカルボニルジイミダゾールにより−７８℃で更に処理して、環状カーボネート１９を得た。続いて、環状カーボネート１９を、還流ベンゼン中、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）によりβ−脱離に付して、保護エノン６を卓越した収率で得た。
【００３９】
次に本発明に従って、保護エノン（６）を反応スキーム２に記述されたように更に反応させる。
【００４０】
【化１３】
【００４１】
式中、符号は上記と同義である。「Ａｃ」はアセチル保護基を参照し、「Ｂｚ」はベンジル基を参照する。
【００４２】
化合物６の１２位のヒドロキシ基を、塩素化溶媒、例えば、塩化メチレン又はジクロロエタン中の適切なカルボン酸（Ｒ1ＣＯＯＨ）、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及びＮ，Ｎ′−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）で処理してエステル化する（反応Ａ）。抽出処理に続いて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、一般式ＩＶの対応するエステルを得る。
【００４３】
同様の化合物を、下記の２反応工程による代替的方法で得ることができる。
化合物６を、２−ハロ酢酸、例えば、クロロ酢酸又はブロモ酢酸により（反応Ｂ）、反応Ａの上記記載と同様の条件下でエステル化して、ハロアセチル誘導体ＩＸを得る。
【００４４】
次にハロアセチル誘導体ＩＸを、アセトン中、適切なチオール（Ｒ1Ｈ）により、塩基、例えば、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｋ2ＣＯ3、ＮＥｔ3の存在下、出発材料が残留しなくなるまで処理する（反応Ｃ）。反応は典型的に３０分間〜３時間続く。水溶液による処理に続いて、粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物ＩＶを高収率で得る。同様にして、ハロ酢酸誘導体ＩＸをテトラアルキルアンモニウムシアニド、例えばテトラエチルアンモニウムシアニドで処理して、式Ｉ（式中、Ｒ1は−ＣＮである）の化合物を形成する。
【００４５】
次に化合物ＩＶを、非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、アルカリ金属塩基、例えば、ＮａＨ又はカリウムtert−ブトキシドにより、−２０℃〜２０℃の範囲の温度で、３０分間〜５時間（反応Ｄ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）より出発材料が残留していないことが判断されるまで処理する。塩基の量は、通常、出発化合物に対して１〜３当量である。次に反応混合物を、ジエチルエーテルと０．５M ＫＨ2ＰＯ4に分配する。抽出工程で単離した粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、生成物Ｖを、ジアステレオマー２個の多様な比率の混合物として得る。
【００４６】
Ｖのクラジノース部分の選択的切断は、アルコール溶媒、例えば、メタノール又はエタノール中の１〜５％ＨＣｌを、室温、好ましくは−１５℃〜４０℃で１２〜７２時間用いる（反応Ｅ）、当該技術に既知の方法により実施される。次に溶媒を除去し、粗生成物を適切な有機溶媒に取る。溶液を、ｐＨ８〜１３の範囲の塩基性水溶液で洗浄する。次に抽出工程で得た粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、生成物ＶＩを、ジアステレオマー２個の多様な比率の混合物として得る。
【００４７】
ＶＩの酸化は、AgouridasらによりJ. Med. Chem. 1998, 41, 4080-4100に記載されているように、塩素化溶媒、例えば、塩化メチレン又はジクロロエタン中の１，２−ジクロロエタンＥＤＣ・ＨＣｌ、ジメトキシスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びトリフルオロ酢酸ピリジニウムを用いて、−１５℃から室温の範囲の温度で、１〜５時間実施される（反応Ｆ）。次に反応混合物をＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、水相から分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、ケトライドＶＩＩを、ジアステレオマー２個の多様な比率の混合物とし得る。
【００４８】
ＶＩの酸化もまた、S.F. MartinらによりJ. Am. Chem. Soc 1997, 119, 3193-3194に記載されているように、塩素化溶媒、例えば、塩化メチレン中の（１，１，１−トリアセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン（Dess-Martin試薬）を、−２０℃から室温の範囲の温度で１〜５時間使用して実施できる。
【００４９】
ＶＩＩの２′−ヒドロキシ基の最終脱保護は、アルコール溶媒、例えば、メタノール又はエタノール中で化合物を１２〜７２時間撹拌することにより達成される（反応Ｇ）。溶媒を蒸発させて、目的の式Ｉの脱保護生成物を、単一のジアステレオマーとして得る。
【００５０】
下記の実施例は本発明を例示しているが、どのようにも限定的であることを意味しない。
【００５１】
以下の明細書において、特定の略語が繰り返し使用される。それらには下記が含まれる：ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー；
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー；
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド；
ＤＢＵ ジアザビシクロウンデカン；
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン（Huenig塩基）；
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアザジカルボキシラート；
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド；
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン；
ＥＤＣ・ＨＣｌ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩；
Ｒfは、薄層クロマトグラフィーにより化合物が保持されていることを示す；
ＫＯtＢｕ カリウムtert−ブチラート；
ＭＳ 質量分析；
ＮＭＲ 核磁気共鳴；
ＩＳＰ イオンスプレー。
【００５２】
実施例１：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルエチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１、Ｒ1が〔２−フェニルエチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕Weissbach et al., Chem. Ber. 1929, 62, 2423に従って、２−フェニルエタンチオール及びクロロ酢酸から〔〔２−フェニルエチル〕チオ〕酢酸を調製した。
【００５３】
Ｂ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−フェニルエチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−１）：
ＣＨ2Ｃｌ2 １０ml中の（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン−２′−アセタート−４″−（フェニルメチルカルボナート）（６）３００mg（３３１μmol）、〔〔２−フェニルエチル〕チオ〕酢酸２０９mg（９９４μmol）及びＤＭＡＰ ８０mgのアルゴン下に保持した溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2 ５ml中のＤＣＣ ２００mg（９９４μmol）の溶液を、シリンジポンプにより６時間かけて滴加した。添加後、溶液を室温で更に１２時間撹拌した。混合物を０．５M ＫＨ2ＰＯ4溶液に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。得られた半固体を酢酸エチル（２５ml）に取り、濾過し、蒸発させて、油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中１％ＮＥｔ3）により精製した。純粋な生成物を含む画分を合わせ、蒸発させ、減圧下で乾燥させて、無色の泡状物を得た。収量：３３４mg（９２％）。Ｒf：０．３５（酢酸エチル中１％ＮＥｔ3）。
【００５４】
【表４】
【００５５】
Ｃ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルエチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（Ｖ−１）：
無水ＤＭＦ ８．５ml中のエステルＩＶ−１ ３２１mg（２９６μmol）のアルゴン下に保持した氷冷溶液に、ＴＨＦ中のＫＯtＢｕの１M溶液４４５μlを３０分間かけて１滴ずつ加えた。得られた混合物を０℃で６０分間撹拌し、次にジエチルエーテルと０．５M ＫＨ2ＰＯ4溶液に分配した。有機層を３％ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中１％ＮＥｔ3）により精製した。適切な画分を蒸発させて、生成物Ｖ−１ １３５mg（５８％）をジアステレオマー２個の２：１混合物として得た。Ｒf：０．３１（酢酸エチル中１％ＮＥｔ3）。
【００５６】
Ｄ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルエチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（ＶＩ−１）：
Ｖ−１ １８５mg（１７１μmol）を、３％ＨＣｌを含有するメタノール１５mlに溶解した。溶液を室温で２４時間保持し、蒸発させた。粗塩酸塩をＣＨ2Ｃｌ2に再溶解し、５％ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーに付して、ＶＩ−１ １１３mg（８４％）を無色のガラスとして得た。ジアステレオマー２個の２：１混合物。Ｒf：０．４４（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ＝１／１／０．０１）。
【００５７】
Ｅ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルエチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；ジアステレオマー２個の混合物（ＶＩＩ−１）：
ＣＨ2Ｃｌ2 １．５ml中のＶＩ−１ １０４mg（１３１μmol）、ＥＤＣ・ＨＣｌ １６８mg及びＤＭＳＯ １６８μlのアルゴン下に保持した懸濁液に、ＣＨ2Ｃｌ2 ３．０ml中のトリフルオロ酢酸ピリジニウム１６９mgの溶液を加えた。得られた黄色の溶液を６０分間撹拌し、次に５％ＮａＨＣＯ3溶液に注いだ。有機層を分離し、３％ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、過剰ＤＭＳＯを除去し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーに付して、保護ケトライドＶＩＩ−１をジアステレオマー２個の２：１混合物として定量収率で得た。Ｒf：０．４４（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ＝１／１／０．０１）。
【００５８】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルエチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１）：
保護ケトライドＶＩＩ−１をメタノール１０mlに溶解し、室温で７２時間撹拌した。溶媒を除去して、目的化合物Ｉ−１を単一のジアステレオマーとして得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７４８．５（ＭＨ+）。
【００５９】
【表５】
【００６０】
実施例２：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルプロピル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−２、Ｒ1が〔３−フェニルプロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕Weissbach et al., Chem. Ber. 1929, 62, 2423に従って、３−フェニルプロパンチオール及びクロロ酢酸から〔〔３−フェニルプロピル〕チオ〕酢酸を調製した。
【００６１】
Ｂ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔３−フェニルプロピル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−２）：
６ ３００mg及び〔〔３−フェニルプロピル〕チオ〕酢酸２０９mgから、実施例１Ｂと同様に調製した。目的生成物ＩＶ−２ ３３４mgを得た。Ｒf：０．４７（酢酸エチル中１％ＮＥｔ3）。
【００６２】
【表６】
【００６３】
Ｃ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−フェニルプロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（Ｖ−２）：
ＤＭＦ ８．５ml中のＫＯtＢｕ ４３１μlを用いて、ＩＶ−２ ３１６mgを実施例１Ｃの記載と同様に環化して、目的生成物Ｖ−２ １６５mgをジアステレオマー２個の１．５：１混合物として得た。Ｒf：０．３７（酢酸エチル中１％ＮＥｔ3）。
【００６４】
Ｄ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルプロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ,６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（ＶＩ−２）：
実施例１Ｄに従って、Ｖ−２ １６５mgをメタノリシスに付して、生成物ＶＩ−２ ９５mgをジアステレオマー２個の１．５：１混合物として得た。Ｒf：０．３０（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【００６５】
【表７】
【００６６】
Ｅ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルプロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−２）：
ＶＩ−２ ９５mgを実施例１Ｅの記載と同様に酸化して、ＶＩＩ−２ ８４mgをジアステレオマー２個の１．５：１混合物として得た。Ｒf：０．４４（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【００６７】
【表８】
【００６８】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルプロピル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−２）：
メタノール中でＶＩＩ−２ ８４mgを最終脱保護して、Ｉ−２を単一のジアステレオマーとして得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７６２．４（ＭＨ+）。
【００６９】
【表９】
【００７０】
実施例３：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔フェニルチオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−３、Ｒ1がフェニルチオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔フェニルチオ〕アセタート〕（ＩＶ−３）：
実施例１Ｂと同様に、６ ３００mgとフェニルチオ酢酸２７８mgをカップリングして、目的生成物ＩＶ−３ ２６０mgを得た。Ｒf：０．５５（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１０５６．４（ＭＨ+）。
【００７１】
【表１０】
【００７２】
Ｂ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔フェニルチオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（Ｖ−３）：
実施例１Ｃに従って、ＩＶ−３ １５０mgを環化して、目的生成物Ｖ−３ ６９mgをジアステレオマー２個の３：１混合物として得た。Ｒf：０．４６（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【００７３】
Ｃ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔フェニルチオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（ＶＩ−３）：
Ｖ−３ ７０mgを実施例１Ｄに従って切断して、純粋な生成物ＶＩ−３ ３２mgをジアステレオマー２個の３：１混合物として得た。Ｒf：０．１７（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【００７４】
【表１１】
【００７５】
Ｄ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔フェニルチオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−３）：
ＶＩ−３ ３０mgを実施例１Ｅに従って酸化して、保護ケトライドＶＩＩ−３ ３０mgをジアステレオマー２個の３：１混合物として得た。Ｒf：０．５０（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【００７６】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔フェニルチオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−３）：
実施例１Ｆと同様に、ＶＩＩ−３ ３０mgを脱保護して、目的生成物Ｉ−３（３０mg）を単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．４３（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：７２０．５（ＭＨ+）。
【００７７】
【表１２】
【００７８】
実施例４：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−４、Ｒ1が〔フェニルメチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔（フェニルメチル）チオ〕アセタート〕（ＩＶ−４）：
実施例１Ｂと同様に、６ ５００mgと〔（フェニルメチル）チオ〕酢酸５０３mgをカップリングして、目的生成物ＩＶ−４ ６００mgを得た。Ｒf：０．７１（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【００７９】
【表１３】
【００８０】
Ｂ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−４）：
ＩＶ−４ １４６mgを実施例１Ｃに従って環化して、目的生成物Ｖ−４ ７５mgを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．６５（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【００８１】
【表１４】
【００８２】
Ｃ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−４）：
Ｖ−４ ７５mgを実施例１Ｄの記載と同様にメタノリシスに付して、生成物ＶＩ−４ ４６mgを得た。Ｒf：０．３３（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【００８３】
【表１５】
【００８４】
Ｄ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−４）：
ＶＩ−４ ４６mgを実施例１Ｅの記載と同様に酸化して、ＶＩＩ−４ ４４mgを得た。Ｒf：０．６１（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【００８５】
【表１６】
【００８６】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−４）：
ＶＩＩ−４ ４４mgの最終脱保護を実施例１Ｆの記載と同様に達成して、Ｉ−４ ３９mgを得た。Ｒf：０．４７（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：７３４．４（ＭＨ+）。
【００８７】
【表１７】
【００８８】
実施例５：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔メチルチオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−５、Ｒ1がメチルチオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔メチルチオ〕アセタート〕（ＩＶ−５）：
実施例ＩＢと同様にして、６ ５００mg（５５２μmol）及びメチルチオ酢酸２９３mgから目的生成物ＩＶ−５ ５６８mg（１００％）を得た。Ｒf：０．７（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【００８９】
【表１８】
【００９０】
Ｂ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔メチルチオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（Ｖ−５）：
実施例１Ｃと同様に、ＩＶ−５ ３００mgをＫＯtＢｕ溶液（１M)４５３μlで処理した。生成物Ｖ−５ １６５mg（５５％）を、ジアステレオマー２個の９：１混合物として得た。Ｒf：０．６６（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【００９１】
【表１９】
【００９２】
Ｃ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔メチルチオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（ＶＩ−５）：
実施例１Ｄと同様に、Ｖ−５をメタノール中のＨＣｌで処理して、目的生成物ＶＩ−６ ９６mg（９３％）をジアステレオマー９：１混合物として得た。Ｒf：０．３１（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【００９３】
【表２０】
【００９４】
Ｄ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔メチルチオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−５）：
実施例１Ｅと同様に、（ＶＩ−５）９０mgを酸化して、保護ケトライドＶＩＩ−５ ８７mgを得た。Ｒf：０．６１（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【００９５】
【表２１】
【００９６】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔メチルチオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−５）：
（ＶＩＩ−５）８７mgの最終脱保護を実施例１Ｆの記載と同様に達成して、Ｉ−５ ６６．４mg（８１％）を単一のジアステレオマーとして得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６５８．２（ＭＨ+）。
【００９７】
【表２２】
【００９８】
実施例６：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−６、Ｒ1が〔２−〔２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
このケトライドに必要な側鎖先駆体の合成をスキーム３（工程Ａ〜Ｃ）で概説する。
【００９９】
【化１４】
【０１００】
Ａ〕〔〔２−ブロモエチル〕チオ〕酢酸メチルエステル：
〔〔２−ヒドロキシエチル〕チオ〕酢酸メチルエステル（３．３９ｇ、２０mmol）（Ueda , Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 3035-3041に従って合成）及びトリフェニルホスフィン６．２９ｇ（２０mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2 ５０mlに溶解し、０℃に冷却した。臭素（１．１３ml、２２mmol）を滴加し、混合物を室温に温めた。溶液を、３時間加熱還流し、冷却し、色が消滅するまでＮａＨＣＯ3水溶液をゆっくりと滴加してクエンチした。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残留半固体をヘキサンで粉砕し、濾過し、蒸発させて、油状物を得て、それを球部から球部（bulb to bulb）へ蒸留して、無色の油状物３．０ｇを得た。沸点：１００℃（０．３mmHg）。
【０１０１】
Ｂ〕〔〔２−〔２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕酢酸メチルエステル：
ウラシル３．３６ｇ及び（ＮＨ4）2ＳＯ4 ２mgをヘキサメチルジシラザン２５mlに撹拌しながら懸濁し、混合物を３時間加熱還流した。明澄な溶液を得た。これを真空下で濃縮し、ジクロロエタン７５ml、メチル〔〔２−ブロモエチル〕チオ〕酢酸メチルエステル５．３３ｇ及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート６．６７ｇを残渣に加えた。混合物を室温で６０分間撹拌し、次に６０℃で更に２０時間保持した。溶液をジクロロエタンで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中のエタノール０〜１０％勾配）により精製し、イソプロピルエーテルで粉砕し、乾燥させた後、固体４．２ｇを得た。沸点：９０℃。
【０１０２】
Ｃ〕〔〔２−〔２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕酢酸：
〔〔２−〔２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕酢酸メチルエステル４．０ｇをＴＨＦ（１１６ml）及び水（８５ml）に溶解し、ＬｉＯＨ ３．１５ｇを加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＴＨＦを真空下で除去した。１N ＨＣｌを加えて、ｐＨを２〜３に調整し、溶液をＮａＣｌで飽和した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、固体２．６ｇを得た。これをエタノールから再結晶させて、目的生成物１．５６ｇを得た。沸点：１４５℃。ＭＳ（ＥＩ）：２３０．１（Ｍ+）。
【０１０３】
【表２３】
【０１０４】
Ｄ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−〔２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−６）：
下記の相違点を除いて、実施例１Ｂの記載と同様に、６ ５００mg及び〔〔２−〔２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕酢酸から、化合物ＩＶ−６を合成した：ＩＶ−６及びＤＭＡＰをＣＨ2Ｃｌ2／ジオキサン１：１ １５mlに溶解し、同時に、ジオキサン８．５ml中の〔〔２−〔２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕酢酸の溶液及びＣＨ2Ｃｌ2 ８．５ml中のＤＭＡＰの溶液を、シリンジポンプにより６時間かけて加えた。収量：３５５mg（５８％）。Ｒf：０．３６（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１１８．５（ＭＨ+）。
【０１０５】
【表２４】
【０１０６】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−６）：
ＫＯtＢｕ溶液をＮａＨ（６０％分散）３０mgと代える以外は実施例１Ｃの記載と同様にして、ＩＶ−６ ２５８mgの環化をＤＭＦ中で実施した。この手順により、純粋な生成物Ｖ−６ ７０mgを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．４４（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１１８．５（ＭＨ+）。
【０１０７】
【表２５】
【０１０８】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−６）：
Ｖ−６ ７０mgを実施例１Ｄに従って切断して、ＶＩ−６ ４３mgを得た。Ｒf：０．４０（酢酸エチル／メタノール／ＮＥｔ3 ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８２６．３（ＭＨ+）。
【０１０９】
【表２６】
【０１１０】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−６）：
ＶＩ−６ ４３mgの酸化を実施例１Ｅの記載と同様に実施して、保護ケトライドＶＩＩ−６ ３７mgを得た。Ｒf：０．３５（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８２４．２（ＭＨ+）。
【０１１１】
【表２７】
【０１１２】
Ｈ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−６）：
実施例１Ｆと同様にして、ＶＩＩ−６ ３７mgの最終脱保護により、純粋なＩ−６ ３５mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７８２．２（ＭＨ+）。
【０１１３】
【表２８】
【０１１４】
実施例７：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−７、Ｒ1が〔２−〔５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕実施例６Ａの記載と同様に、チミン及び〔〔２−ブロモエチル〕チオ〕酢酸メチルエステルから、〔〔２−〔５−メチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕酢酸メチルエステルを合成した。沸点：７５℃（ジイソプロピルエーテル）。
【０１１５】
Ｂ〕〔〔２−〔５−メチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕酢酸：
実施例６Ｂに従って、〔〔２−〔２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−５−メチルピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕酢酸メチルエステルから上記を得た。沸点：１６４℃（エタノール）。ＭＳ（ＥＩ）：２４４．１（Ｍ+）。
【０１１６】
【表２９】
【０１１７】
Ｃ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−〔５−メチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−７）：
実施例６Ｄの記載と同様に、６ ５００mg及び〔〔２−〔５−メチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕酢酸４０４mgから、化合物ＩＶ−７を合成した。収量：３３４mg（５３％）。Ｒf：０．６１（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１３２．３（ＭＨ+）。
【０１１８】
【表３０】
【０１１９】
Ｄ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−７）：
ＤＭＦ ６ml中のＩＶ−７ １８０mg及びＫＯtＢｕ ４００mlを使用して、実施例１Ｃの記載と同様にして環化を実施した。収量：６１mg（３０％）。Ｒf：０．６９（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。
【０１２０】
【表３１】
【０１２１】
Ｅ〕（３Ｓ,３ａＲ,４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−７）：
Ｖ−７ ６１mgを、実施例１Ｄに従って、３％ＨＣｌ含有メタノール１０ml中で切断して、ＶＩ−７ ２７mgを得た。Ｒf：０．２１（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４０．１（ＭＨ+）。
【０１２２】
【表３２】
【０１２３】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−７）：
実施例１Ｅと同様に、ＶＩ−７ ２７mgを酸化して、ＶＩＩ−７ ２７mg（１００％）を得た。Ｒf：０．５１（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８３８．５（ＭＨ+）。
【０１２４】
【表３３】
【０１２５】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−７）：
メタノール１０ml中でＶＩＩ−７ ２８mgを脱保護して、Ｉ−７ １９．４mgを得た。Ｒf：０．３６（アセトン／ＮＨ4ＯＨ ９９：１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：７９６．４（ＭＨ+）。
【０１２６】
【表３４】
【０１２７】
実施例８：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔キノリン−２−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−８、Ｒ1が〔２−（キノリン−２−イル）エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕〔〔２−（キノリン−２−イル）エチル〕チオ〕酢酸：
Il'ichev et al., J. Org. Chem. USSR 1971, 7, 2511の手順と同様にして、２−ビニルキノリン及びチオグリコール酸からこの化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４８．２（ＭＨ+）。
【０１２８】
Ｂ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−（キノリン−２−イル）エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−８）：
実施例１Ｂに従って、６ ４００mg及び〔〔２−（キノリン−２−イル）エチル〕チオ〕酢酸３２８mgからＩＶ−８を得た。収量：４７７mg。Ｒf：０．６１（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【０１２９】
【表３５】
【０１３０】
Ｃ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−（キノリン−２−イル）エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−８）：
ＩＶ−８ ４７７mgを用いて、実施例１Ｃの記載と同様に環化を実施して、Ｖ−８ １０４mgを得た。Ｒf：０．６６（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【０１３１】
Ｄ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−（キノリン−２−イル）エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−８）：
実施例１Ｄに従って、Ｖ−８ １０４mgを３％ＨＣｌ含有メタノール１５ml中で切断して、ＶＩ−８ ６７mg（８７％）を得た。Ｒf：０．２０（酢酸エチル／メタノール／ＮＥｔ3 ９：１：０．１）。
【０１３２】
【表３６】
【０１３３】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔キノリン−２−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−８）：
ＶＩ−８ ６７mgを実施例１Ｅに従って酸化して、目的ケトライドＶＩＩ−８ ６５mgを得た。Ｒf：０．２７（酢酸エチル／メタノール／ＮＥｔ3 ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４１．３（ＭＨ+），４２１．５（〔ＭＨ2〕++）。
【０１３４】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔キノリン−２−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ−テトロン；（Ｉ−８）：
実施例１Ｆに従って、ＶＩＩ−８ ６５mgから脱保護を実施して、目的ケトライドＩ−８ ２６mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７９９．４（ＭＨ+），４００．８（〔ＭＨ2〕++）。
【０１３５】
【表３７】
【０１３６】
実施例９：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−９、Ｒ1が〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
このマクロライドに必要な側鎖の合成（工程Ａ〜Ｃ）をスキーム４に示す。
【０１３７】
【化１５】
【０１３８】
Ａ〕エタンチオ酸、Ｓ−〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕エステル：
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（９．８ml、５１mmol）を、ＴＨＦ １２５ml中のトリフェニルホスフィン１３．３ｇ（５１mmol）の０℃に保持した溶液に滴加した。混合物を３０分間撹拌し、次にＴＨＦ ５０ml中の４−ピリジンプロパノール３．４７ｇ（２５mmol）及びチオ酢酸３．６ml（５１mmol）の溶液を加えた。撹拌を１２時間続け、混合物を室温に温めた。黄色の溶液を真空下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１）により精製して、目的生成物３．２ｇ（６５％）を黄色の液体として得た。Ｒf：０．２０（酢酸エチル／ヘキサン１：１）。
【０１３９】
Ｂ〕〔３−〔（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕酢酸エチルエステル：
エタンチオ酸、Ｓ−〔３−（４−ピリジル）プロピル〕エステル（３．２ｇ、１６．４mmol）をエタノール５０mlに溶解し、ＮａＢＨ4 ６２０mg（１６．４mmol）を一度に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次にＮａＯＥｔ ３７７mg（１７．４mmol）及びブロモ酢酸エチル１．８１ml（１６．４mmol）を加えた。ＴＬＣ分析が単一生成物の存在を示すまで、撹拌を続けた。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、粗生成物３．４ｇ（８７％）を得て、それを更に精製しないで使用した。
【０１４０】
Ｃ〕〔〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕酢酸：
〔〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕酢酸エチルエチルエステル３．４ｇ（１４．３mmol）をジオキサン（４０ml）に溶解し、２N ＮａＯＨ ７．９ml（１５．０５mmol）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、次に２N ＨＣｌ ７．９ml（１５．１mmol）で中和した。水を加え、水相を酢酸エチルで連続して抽出し、溶媒を除去した後、目的生成物７０４mg（２３％）を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２１２．２（ＭＨ+）。
【０１４１】
Ｄ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−９）：
６ ４００mgと〔〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕酢酸２１０mgをカップリングして、目的化合物ＩＶ−９ ４１３mgを得た。Ｒf：０．２６（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．１）。
【０１４２】
【表３８】
【０１４３】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−９）：
実施例１Ｃに従って、ＩＶ−９ ４１３mgを環化して、Ｖ−９ ８８mgを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．１２（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１０９９．５（ＭＨ+），５５０．６（〔ＭＨ2〕++）。
【０１４４】
【表３９】
【０１４５】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−９）：
実施例１Ｄに従って、Ｖ−９ ２００mgをメタノリシスに付して、ＶＩ−９ １０９mgを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．４３（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８０７．４（ＭＨ+），４０４．８（〔ＭＨ2〕++）。
【０１４６】
【表４０】
【０１４７】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−９）：
ＶＩ−９ １００mgを実施例１Ｅに従って酸化して、保護ケトライドＶＩＩ−９ ５９mgを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．６０（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８０５．４（ＭＨ+），４０３．８（〔ＭＨ2〕++）。
【０１４８】
【表４１】
【０１４９】
Ｈ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−９）：
実施例１Ｆと同様に、ＶＩＩ−９ ５９mgを脱保護して、Ｉ−９を単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．１０（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：７６３．３（ＭＨ+），３８２．３（〔ＭＨ2〕++）。
【０１５０】
【表４２】
【０１５１】
実施例１０：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（２−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１０、Ｒ1が〔３−（２−ピリジニル）プロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕実施例９（工程Ａ〜Ｃ）に従って、２−ピリジンプロパノールから、〔〔３−（２−ピリジニル）プロピル〕チオ〕酢酸を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：２１２．２（ＭＨ+）。
【０１５２】
Ｂ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔３−（２−ピリジニル）プロピル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−１０）：
実施例１Ｂと同様に、６ ３００mgと〔〔３−（２−ピリジニル）プロピル〕チオ〕酢酸２１０mgをカップリングして、目的生成物ＩＶ−１０ ３１９mgを得た。Ｒf：０．３５（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【０１５３】
【表４３】
【０１５４】
Ｃ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（２−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１０）：
実施例１Ｃと同様に、ＫＯtＢｕ ４３５μlを使用してＩＶ−１０ ３１９mgを環化して、Ｖ−１０ １５８mgを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．３９（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【０１５５】
【表４４】
【０１５６】
Ｄ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（２−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−１０）：
実施例１Ｄと同様に、Ｖ−１０ １５８mgをメタノリシスに付した。ＶＩ−１０ ９４mgを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．４１（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８０７．３（ＭＨ+），４０４．８（〔ＭＨ2〕++）。
【０１５７】
【表４５】
【０１５８】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（２−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−１０）：
ＶＩ−１０ ９４mgを実施例１Ｅに従って酸化して、ＶＩＩ−１０ ６２mgを得た。Ｒf：０．５９（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８０３．２（ＭＨ+）。
【０１５９】
【表４６】
【０１６０】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（２−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−１０）：
実施例１Ｆに従って、ＶＩＩ−１０ ６２mgを脱保護して、目的ケトライドＩ−１０ ５２mgを得た。Ｒf：０．１０（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：７６３．１（ＭＨ+），３８２．６（〔ＭＨ2〕++）。
【０１６１】
【表４７】
【０１６２】
実施例１１：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェノキシエチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１１、Ｒ1が〔２−フェノキシエチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−フェノキシエチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−１１）：
実施例１Ｂと同様に、６ ３００mgと〔〔２−フェノキシエチル〕チオ〕酢酸１４１mgをカップリングして、ＩＶ−１１ ２６７mgを得た。Ｒf：０．７５（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．１）。
【０１６３】
【表４８】
【０１６４】
Ｂ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェノキシエチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１１）：
実施例１Ｃに従って、ＫＯtＢｕ ３４２μlを用いてＩＶ−１１ ２５４mgを環化して、Ｖ−１１（生成物１）２５mg及びベンジルオキシカルボニル保護基を４″位で欠いている生成物（生成物２）９９mgを得た。Ｒf（生成物１）：０．５９（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．１）。Ｒf（生成物２）：０．１９（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．１）。
【０１６５】
Ｃ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェノキシエチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（ＶＩ−１１）：
Ｖ−１１ ８８mgをメタノリシスに付して、目的生成物ＶＩ−１１ ３４mgをジアステレオマー２個の２：１混合物として得た。Ｒf：０．３０（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．１）。
【０１６６】
【表４９】
【０１６７】
Ｄ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェノキシエチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；ジアステレオマー２個の混合物（ＶＩＩ−１１）：
ＶＩ−１１ ６５mgを実施例１Ｅと同様に酸化して、保護ケトライドＶＩＩ−１１ ６０mgをジアステレオマー２個の２：１混合物として得た。Ｒf：０．３２（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．１）。
【０１６８】
【表５０】
【０１６９】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェノキシエチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）テトロン；（Ｉ−１１）：
実施例１Ｆに従って、ＶＩＩ−１１ ６０mgを脱保護して、Ｉ−１１ ２４mgを単一のジアステレオマーとして得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７６４．３（ＭＨ+）。
【０１７０】
【表５１】
【０１７１】
実施例１２：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３，４−ジメトキシフェニル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１２、Ｒ1が〔３，４−ジメトキシフェニル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔３，４−ジメトキシフェニル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−１２）：
実施例１Ｂと同様に、６ ３００mgと〔〔３，４−ジメトキシフェニル〕チオ〕酢酸１５１mgをカップリングして、ＩＶ−１２ ２５４mgを得た。Ｒf：０．５７（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【０１７２】
【表５２】
【０１７３】
Ｂ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３，４−ジメトキシフェニル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１２）：
実施例１Ｃに従って、ＫＯtＢｕを用いてＩＶ−１２ ２５４mgを環化して、Ｖ−１２（生成物１）２５mgを、４″位でベンジルオキシカルボニル保護基を欠いている生成物（生成物２）９９mgと共に得た。Ｒf（生成物1）：０．５２（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。Ｒf（生成物２）：０．０８（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【０１７４】
Ｃ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３，４−ジメトキシフェニル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−１２）：
工程１２Ｂで得られた、ベンジルオキシカルボニル保護基を欠く化合物（９９mg）を、実施例１Ｄの記載と同様にメタノリシスに付して、目的生成物ＶＩ−１２ ５０mgを得た。Ｒf：０．２７（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【０１７５】
【表５３】
【０１７６】
Ｄ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３，４−ジメトキシフェニル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−１２）：
実施例１Ｅに従って、ＶＩ−１２ ５０mgを用いて酸化を実施して、目的生成物ＶＩＩ−１２ ４２mgを得た。Ｒf：０．３１（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【０１７７】
【表５４】
【０１７８】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３，４−ジメトキシフェニル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−１２）：
ＶＩＩ−１２ ２２mgを用いて最終脱保護を実施して、Ｉ−１２ ２０mgを得た。Ｒf：０．０６（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：７８０．５（ＭＨ+）。
【０１７９】
【表５５】
【０１８０】
実施例１３：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１３、Ｒ1が〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕チオ〕である式Ｉの化合物）の調製
【０１８１】
Ａ〕Il'ichev et al. J. Org. Chem USSR 1971, 7, 2511に従って、２−ビニルピリジン及びチオグリコール酸から、〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕チオ〕酢酸を調製した。
【０１８２】
Ｂ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−１３）：
実施例１Ｂと同様に、６ ３００mg及び〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕チオ〕酢酸２００mgからＩＶ−１３ ３１８mgを得た。Ｒf：０．６５（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【０１８３】
【表５６】
【０１８４】
Ｃ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１３）：
実施例１Ｃと同様に、ＩＶ−１３ １１３mgをＤＭＦ ３ml中のＫＯtＢｕ １５６μlで処理して、Ｖ−１３ ６９mgを得た。Ｒf：０．６５（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【０１８５】
【表５７】
【０１８６】
Ｄ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−１３）：
実施例１Ｄと同様に、Ｖ−１３ ６９mgを３％ＨＣｌ含有メタノール１０mlで処理した。収量：５３mg。Ｒf：０．３８（酢酸エチル／メタノール／ＮＥｔ3 ８：２：０．１）。
【０１８７】
【表５８】
【０１８８】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−１３）：
ＶＩ−１３ ４４mgを実施例１Ｅに従って酸化して、保護ケトライドＶＩＩ−１３ ３８mgを得た。Ｒf：０．５０（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【０１８９】
【表５９】
【０１９０】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−１３）：
実施例１Ｆに従ってＶＩＩ−１３ ４４mgの脱保護を実施して、Ｉ−１３ ３８mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７４９．５（ＭＨ+），３７５．７（〔ＭＨ2〕++）。
【０１９１】
【表６０】
【０１９２】
実施例１４：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１４、Ｒ1が〔２−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔クロロアセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（スキーム２、式ＩＸ−１）：
実施例１Ｂに従って、６（６ｇ）及びクロロ酢酸（１．８８ｇ）からこの化合物を得た。収量：６．１ｇ。Ｒf：０．６１（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ １００：１０：１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：９８２．４（ＭＨ+）。
【０１９３】
このマクロライドの合成に必要な側鎖を、スキーム５（工程１４Ｂ〜１４Ｅ）にＡ〜Ｃ）で概説するように調製した。
【０１９４】
【化１６】
【０１９５】
Ｂ〕９−（２−ヒドロキシエチル）−６−アミノ−９Ｈ−プリン：
アデニン（２．７ｇ、２０mmol）をＤＭＦ（１００ml）に懸濁し、エチレンカルボナート１．７６ｇ（２０mmol）を加えた。触媒量のＮａＯＨ（１５mg）を加えた後、混合物を１６０℃で２時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残渣をＥｔＯＨ（３５０ml）から再結晶させて、褐色を帯びた固体２．１ｇ（５９％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：１７９．１（Ｍ+）。
【０１９６】
【表６１】
【０１９７】
Ｃ〕９−（２−クロロエチル）−６−アミノ−９Ｈ−プリン：
９−（ヒドロキシエチル）−６−アミノ−９Ｈ−プリン１９７ｇ（１１mmol）を塩化チオニル２０mlに懸濁し、７０℃で４５分間加熱した。過剰塩化チオニルを真空下で除去し、残渣を水（１００ml）に溶解した。水溶液をＮａＨＣＯ3溶液（１０％）で塩基化し、得られたスラリーを１５分間撹拌した。生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させて、褐色を帯びた固体１．２５ｇを得た。結晶化工程を繰り返して、別の生成物２２０mgを得た。総収量：１．４７ｇ（６８％）。ＭＳ（ＥＩ）：１９７．１（Ｍ+）。
【０１９８】
【表６２】
【０１９９】
Ｄ〕エタンチオ酸、Ｓ−〔〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕エステル：
９−（クロロエチル）−６−アミノ−９Ｈ−プリン１．２ｇ（１．０７mmol）をアセトン（３０ml）に懸濁した。固体チオ酢酸カリウム（８７０mg（７．６mmol））を加えた後、混合物を１２時間加熱還流した。懸濁しを真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2に懸濁し、ＣＨ2Ｃｌ2中のメタノール０〜９％の勾配で溶離するシリカゲル１２０ｇ上のクロマトグラフィーに付した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、褐色を帯びた固体１．４ｇ（９７％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：２３７．１（Ｍ+）。
【０２００】
【表６３】
【０２０１】
Ｅ〕〔６−アミノ−９Ｈ−プリン〕−１−エタンチオール：
エタンチオ酸、Ｓ−〔〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕エステル１．３ｇ（５．５mmol）を、アルゴン下で保持した脱ガスメタノール５０mlに懸濁した。アンモニアを溶液中で５分間泡立て、内部温度を４０℃に上昇させた。得られた溶液を60分間撹拌して、懸濁液を得た。これを濾過し、濾液を濃縮し、綿毛状の固体を真空下、６０℃で乾燥させた。収量：８５０mg（７９％）。ＭＳ（ＥＩ）：１９５．１（Ｍ+）。
【０２０２】
【表６４】
【０２０３】
この生成物は、約５％の対応するジスルフィドで汚染されていた。
【０２０４】
Ｆ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔〔〔２−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（ＩＶ−１４）：
アセトン８mlに溶解したＩＸ−１ ２１４mg（２１８μmol）の溶液に、ＤＢＵ ３６μl及び触媒量のＮａＩを加えた。〔６−アミノ−９Ｈ−プリン〕−１−エタンチオール（４５mg、２３０μmol）を一度に加え、得られた懸濁液を室温で撹拌した。混合物は徐々に明澄になり、曇った溶液を得た。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、５％ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／ＮＥｔ3 ９：１：０．１）により精製して、目的生成物ＩＶ−１４ １９３mgをガラスとして得た。Ｒf：０．３７（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１４１．５（ＭＨ+），５７１．３（〔ＭＨ2〕++）。
【０２０５】
【表６５】
【０２０６】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１４）：
実施例６Ｅに従って、ＤＭＦ ４．５ml中のＮａＨ １７mgを用いてＩＶ−１４ １７５mgの環化を実施して、粗生成物を得て、それを目的化合物Ｖ−１４及びそのＤＭＦ縮合物の混合物として同定した。化合物１：ＭＳ（ＩＳＰ）：１１４１．４（ＭＨ+），５７１．８（〔ＭＨ2〕++）。化合物２：１１９６．２（（ＭＨ＋ＤＭＦ−Ｈ2Ｏ）+，５９９．１（［ＭＨ2＋ＤＭＦ−Ｈ2Ｏ］++）。
【０２０７】
Ｈ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔２−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−１４）：
工程１４Ｆで得られたＶ−１４を含有する混合物を、実施例１Ｄの記載と同様にメタノリシスに付して（３％ＨＣｌ含有メタノール２０ml）、ＶＩ−１４を得た。収量：７９mg。Ｒf：０．３６（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４９．３（ＭＨ+），４２５．７（〔ＭＨ2〕++）。
【０２０８】
【表６６】
【０２０９】
Ｉ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；Ｓ，Ｓ−ジメチルスルフィルイミン誘導体、（ＶＩＩ−１４）：
実施例１Ｅの記載と同様に酸化を実施した。ＶＩ−１４ ７０mgからＶＩＩ−１４ ５２mgをＳ，Ｓ−ジメチルフルフィルイミン誘導体として得た。Ｒf：０．４４（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）。
【０２１０】
Ｋ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）テトロン；（Ｉ−１４）：
ＶＩＩ−１４ ５２mgを、実施例１Ｆの記載と同様に脱保護した。収量：３９mg。Ｒf：０．４（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８０５．５（ＭＨ+），４０３．７（〔ＭＨ2〕++）。
【０２１１】
【表６７】
【０２１２】
実施例１５：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１５、Ｒ1が〔〔４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕実施例１４Ｂに従って、シトシンから１−（２−ヒドロキシエチル）−４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノンを得た。ＭＳ（ＥＩ）：１５５．１（Ｍ+）。1H-NMR (DMSO-d6):3.54 (q, 2H), 3.67 (t., 2H), 4.81 (t, 1H), 5.60(d, 1H), 6.94 (broad s, 2H), 7.47 (d, 1H）。
【０２１３】
Ｂ〕実施例１４Ｃに従って、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−アミノ-２−１Ｈ−ピリミジノン３．８ｇ及び塩化チオニル６０mlから、１−（２−クロロエチル）−４−アミノ-２−１Ｈ−ピリミジノンを調製した。粗生成物３．２ｇ（９７％）を得て、それを更に精製しないで使用した。分解するため、この場合は再結晶を省いた。Ｒf：０．５１（酢酸エチル／アセトン／酢酸／Ｈ2Ｏ ６：２：１：１）。
【０２１４】
Ｃ〕実施例１４Ｄに従って、粗１−（２−クロロエチル）−４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン１．７３ｇ（１０mmol）及びチオ酢酸カリウム１．４３ｇ（１２．５mmol）から、エタンチオ酸、Ｓ−〔〔４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン−１−イル〕エチル〕エステル、目的生成物１．３６ｇ（６４％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：２１３．１（Ｍ+）。
【０２１５】
【表６８】
【０２１６】
Ｄ〕〔４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン〕−１−エタンチオール：
実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔４−μの−２−１Ｈ−ピリミジノン−１−イル〕エチルエステルをＮＨ3で処理して、目的生成物５５０mg（５３％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：１７１．１（Ｍ+）。
【０２１７】
【表６９】
【０２１８】
Ｅ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔〔〔２−〔４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（ＩＶ−１５）：
実施例１４Ｆに従って、ＩＸ−１ ３００mg及び〔４−アミノ−２−（１Ｈ）−ピリミジノン〕−１−エタンチオール５６mgからＩＶ−１５ ３００mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１１７．５（ＭＨ+），５５９．４（〔ＭＨ2〕++）。
【０２１９】
【表７０】
【０２２０】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１５）：
実施例１Ｃに従って、ＫＯtＢｕ ６７０μlを使用してＩＶ−１５ ３００mgを環化して、粗生成物１０９mgを得て、それは、Ｖ−１５及びそのＤＭＦ縮合物の混合物であることを示した。生成物１：ＭＳ（ＩＳＰ）：１１１７．５（ＭＨ+），５５９．９（〔ＭＨ2〕++）;
生成物２：ＭＳ（ＩＳＰ）：５８７．４（［ＭＨ2］++）。
【０２２１】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−１５）：
工程１５Ｆからの粗生成物を実施例１Ｄの記載と同様にメタノリシスに付して、ＶＩ−１５ ４９mgを得た。
【０２２２】
【表７１】
【０２２３】
Ｈ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−１５）：
実施例１Ｅと同様に、ＶＩ−１５ ４９mgを酸化して、ＶＩＩ−１５及びそのＳ，Ｓ−ジメチルスルフィルイミン誘導体の混合物３６mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８２３．４（ＭＨ+），４１２．３（〔ＭＨ2〕++）。
【０２２４】
Ｉ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−１５）：
実施例１Ｆと同様に、ＶＩＩ−１５を脱保護して、目的化合物２９mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７８１．４（ＭＨ+），３９１．６（〔ＭＨ2〕++）。
【０２２５】
【表７２】
【０２２６】
実施例１６：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１６、Ｒ1が〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕Schunack Arch. Pharmaz. 1973, 306, 934に従って、３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾールを調製した。
【０２２７】
Ｂ〕実施例１４Ｂに従って、３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール１．８４ｇ（１２．７mmol）及びエチレンカルボナート１．１１ｇから、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。目的生成物１．６５ｇ（６９％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：１８９．１（Ｍ+）。
【０２２８】
【表７３】
【０２２９】
Ｃ〕1−（２−クロロエチル）−３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール：
１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール１．５１ｇ（８mmol）をジオキサン８０mlに溶解した。この溶液に、塩化チオニル１．５２ml（２１．６mmol）を５分間かけて滴加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、水（３０ml）に溶解し、固体Ｋ2ＣＯ3で塩基化した。水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、油状物を得た。これを、ＣＨ2Ｃｌ2中のメタノール（０〜８％）の勾配を溶離剤として使用する、シリカゲル（１２０ｇ）上のクロマトグラフィーに付した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、褐色を帯びた固体１．１７ｇ（７０％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：２０７．１（Ｍ+）。
【０２３０】
【表７４】
【０２３１】
Ｄ〕エタンチオ酸、Ｓ−〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕エステル：実施例１４Ｄに従って、１−（２−クロロエチル）−３−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール１．０４ｇをチオ酢酸カリウム７２０mgで処理して、粗生成物を得た。これを１６０〜１６５℃（０．２mbar）で球部から球部に蒸留して、橙色の油状物１．１５ｇ（９３％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：２４７．１（Ｍ+）。
【０２３２】
【表７５】
【０２３３】
Ｅ〕実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔２−〔３−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕エステルから、〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール〕−１−エタンチオールを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０６．２（ＭＨ+）。
【０２３４】
【表７６】
【０２３５】
Ｆ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−〔２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−１６）：
実施例１４Ｆに従って、ＩＸ−１（３００mg）及び〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール〕エタンチオール（１２５mg）から、目的生成物（ＩＶ−１６）２８６mgを得た。Ｒf：０．７０（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５１．３（ＭＨ+），５７６．６（〔ＭＨ2〕++）。
【０２３６】
【表７７】
【０２３７】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１６）：
実施例６Ｅに従って、ＩＶ−６（２８６mg）をＮａＨ分散体１４mgで処理して、目的生成物Ｖ−１６（２６０mg）を単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．１６（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５１．３（ＭＨ+），５７６．６（〔ＭＨ2〕++）。
【０２３８】
Ｈ〕（３Ｓ,３ａＲ,４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−１６）：
実施例１Ｄに従って、Ｖ−１６（２６０mg）を酸性メタノリシスに付して、生成物ＶＩ−１６（１１２mg）を単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．２０（酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ3 ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５９．４（ＭＨ+），４３０．３（〔ＭＨ2〕++）。
【０２３９】
【表７８】
【０２４０】
Ｉ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−１６）：
実施例１Ｅに従って、ＶＩ−１６（１１２mg）からケトライドＶＩＩ−１６（９８mg）を単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．３４（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５７．４（ＭＨ+），４２９．７（〔ＭＨ2〕++）。
【０２４１】
【表７９】
【０２４２】
Ｋ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）テトロン；（Ｉ−１６）：
ＶＩＩ−１６（９８mg）を実施例１Ｆに従って脱保護して、目的ケトライドＩ−１６ ７１mgを得た。Ｒf：０．２０（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８１５．６（ＭＨ+），４０８．７（〔ＭＨ2〕++）。
【０２４３】
【表８０】
【０２４４】
実施例１７：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１７、Ｒ1が〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕Lin et al. J. Org. Chem. 1979, 44, 4160に従って３−（３−ピリジニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾールを調製した。
【０２４５】
Ｂ〕（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール：
実施例１４Ｂと同様に、３（３−ピリジル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、エチレンカルボナートで処理してこの化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）：１９０．１（Ｍ+）。
【０２４６】
【表８１】
【０２４７】
Ｃ〕（２−クロロエチル）−３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール：
実施例１４Ｃと同様に、（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールをＳＯＣｌ2で処理してこの化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）：２０８．１（Ｍ+）。
【０２４８】
【表８２】
【０２４９】
Ｄ〕エタンチオ酸、Ｓ−〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕エステル：
実施例１４Ｄと同様に、（２−クロロエチル）−３−（３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールをチオ酢酸カリウムで処理してこの化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）：２４８．１（Ｍ+）。
【０２５０】
【表８３】
【０２５１】
Ｅ〕〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕−１−エタンチオール：
実施例１４Ｅと同様に、エタンチオ酸、Ｓ−〔〔３−（３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕エステルをＮＨ3で処理して、この化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）：２０６．１（Ｍ+）。
【０２５２】
【表８４】
【０２５３】
Ｆ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−〔２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−１７）：
実施例１４Ｆに従って、ＩＸ−１ ３００mgを〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕−１−エタンチオール９５mgで処理して、ＩＶ−１７ ３２５mgを得た。Ｒf：０．５１（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５２．４（ＭＨ+），５７７．１（〔ＭＨ2〕++）。
【０２５４】
【表８５】
【０２５５】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１７）：
実施例６Ｅに従って、ＩＶ−１７ ３２５mgをＮａＨ分散体（６０％）２１mgで処理して、Ｖ−１７ ２８３mgを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．６２（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５２．４（ＭＨ+），５７７．１（〔ＭＨ2〕++）。
【０２５６】
【表８６】
【０２５７】
Ｈ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−１７）：
実施例１４Ｈに従って、Ｖ−１７ ２６４mgをメタノリシスに付して、ＶＩ−１７ ２００mgを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．２７（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８６０．５（ＭＨ+），４３１．４（〔ＭＨ2〕++）。
【０２５８】
【表８７】
【０２５９】
Ｉ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−１７）：
ＶＩ−１７ ２００mgを実施例１４Ｉに従って酸化して、ＶＩＩ−１７ １７０mgを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．５８（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５８．３（ＭＨ+），４３０．１（〔ＭＨ2〕++）。
【０２６０】
【表８８】
【０２６１】
Ｋ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）テトロン；（Ｉ−１７）：
ＶＩＩ−１７ １７０mgを実施例１４Ｋに従って脱保護して、目的生成物１７０mgを得た。Ｒf：０．４５（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８１６．４（ＭＨ+），４０９．２（〔ＭＨ2〕++）。
【０２６２】
【表８９】
【０２６３】
実施例１８：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１８、Ｒ1が〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕Lin et al. J. Org. Chem. 1979, 44, 4160に従って、３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを調製した。
【０２６４】
Ｂ〕１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを、実施例１４Ｂに従って、５−（４−ピリジニル）−（２Ｈ）−トリアゾール及びエチレンカルボナートから調製した。ＭＳ（ＥＩ）：１９０．１（Ｍ+）。
【０２６５】
【表９０】
【０２６６】
Ｃ〕１−（２−クロロエチル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを、実施例１４Ｃに従って、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、ＳＯＣｌ2を用いて処理することにより得た。ＭＳ（ＥＩ）：２０８．１（Ｍ+）。1H-NMR (DMSO-d6):4.09 (t, 2H), 4.64 (t, 2H), 7.92 (m, 2H), 8.69 (m, 2H), 8.76 (s, 1H）。
【０２６７】
Ｄ〕エタンチオ酸、Ｓ−〔〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、１−（２−クロロエチル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、チオ酢酸カリウムを用いて処理することにより得た。ＭＳ（ＥＩ）：２４８．１（Ｍ+）。
【０２６８】
【表９１】
【０２６９】
Ｅ〕〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール〕−１−エタンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔２−〔３−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕エステルから、ガス状のＮＨ3を用いて処理することにより得た。ＭＳ（ＥＩ）：２０６．１（Ｍ+）。
【０２７０】
【表９２】
【０２７１】
Ｆ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−１８）：
実施例１４Ｆに従って、ＩＸ−１ ３３３mg及び〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール〕−１−エタンチオール１０５mgから調製した。収量：３０７mg。Ｒf：０．４９（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５２．４（ＭＨ+）。
【０２７２】
【表９３】
【０２７３】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１８）：
実施例６Ｅに従って、ＩＶ−１８ ３０７mgをＮａＨ分散体（５５％）２０mgで処理して、目的化合物Ｖ−１８ ９４mgを得た。Ｒf：０．７０（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５２．４（ＭＨ+），５７７．１（〔ＭＨ2〕++）。
【０２７４】
Ｈ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−１８）：
実施例１４Ｈに従って、Ｖ−１８ ９４mgをメタノール中の３％ＨＣｌで処理して、ＶＩ−１８ ４６mgを得た。Ｒf：０．４１（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８６０．５（ＭＨ+）。
【０２７５】
【表９４】
【０２７６】
Ｉ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−１８）：
ＶＩ−１８ ４６mgを実施例１Ｅと同様に酸化して、ＶＩＩ−１８ ４３mgを得た。Ｒf：０．４７（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５８．３（ＭＨ+），４３０．１（〔ＭＨ2〕++）。
【０２７７】
【表９５】
【０２７８】
Ｋ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−１８）：
ＶＩＩ−１８ ４３mgを用いて、実施例１Ｆに従って最終脱保護を実施し、脱保護ケトライド３７mgを得た。Ｒf：０．３０（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８１６．２（ＭＨ+），４０９．２（〔ＭＨ2〕++）。
【０２７９】
【表９６】
【０２８０】
実施例１９：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１９、Ｒ1が〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕Schunack Arch. Pharmaz. 1973, 306, 934に従って、３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾールを調製した。
【０２８１】
Ｂ〕１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾールを、実施例１４Ｂに従って、３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾールから、エチレンカルボナートを用いて処理することにより得た。ＭＳ（ＥＩ）：１５８．１（Ｍ+）。
【０２８２】
【表９７】
【０２８３】
Ｃ〕１−（２−クロロエチル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾールを、実施例１４Ｃに従って、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾールから、ＳＯＣｌ2を用いて処理することにより調製した。ＭＳ（ＥＩ）：２０７．１（Ｍ+）。
【０２８４】
【表９８】
【０２８５】
Ｄ〕エタンチオ酸、Ｓ−〔〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、１−（２−クロロエチル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾールから、チオ酢酸カリウムを用いて処理することにより調製した。ＭＳ（ＥＩ）：２４７．１（Ｍ+）。
【０２８６】
【表９９】
【０２８７】
Ｅ〕〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール〕−１−エタンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔２−〔３−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕エステルから、ガス状のＮＨ3を用いて処理することにより調製した。ＭＳ（ＥＩ）：２０５．１（Ｍ+）。
【０２８８】
【表１００】
【０２８９】
Ｆ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−１９）：
実施例１４Ｆに従って、〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール〕−１−エタンチオール（７７mg）及びＩＸ−１（２４３mg）から、ＩＶ−１９ ２６５mgを得た。Ｒf：０．５２（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５１．３（ＭＨ+），５７６．７（〔ＭＨ2〕++）。
【０２９０】
【表１０１】
【０２９１】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１９）：
ＩＶ−１９ ２４３mgを、実施例６Ｅに従ってＮａＨ ２０mgを用いて環化して、Ｖ−１９ １４８mgを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．６２（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５１．３（ＭＨ+），５７６．７（〔ＭＨ2〕++）。
【０２９２】
【表１０２】
【０２９３】
Ｈ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−１９）：
実施例１４Ｈと同様に、Ｖ−１９ １３８mgをメタノリシスに付して、ＶＩ−１９ ９８mgを得た。Ｒf：０．３８（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５９．４（ＭＨ+），４３０．６（〔ＭＨ2〕++）。
【０２９４】
【表１０３】
【０２９５】
Ｉ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−１９）：
ＶＩ−１９ ９８mgを用いて実施例１Ｅと同様に酸化を実施して、ＶＩＩ−１９ ８０mgを得た。Ｒｆ：０．３２（ＣＨ3ＣＮ中１％ＮＨ4ＯＨ）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５７．４．（ＭＨ+），４２９．７（〔ＭＨ2〕++）。
【０２９６】
【表１０４】
【０２９７】
Ｋ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−１９）：
ＶＩＩ−１９ ８０mgを用いて、実施例１Ｆに従って最終脱保護を実施し、目的ケトライドを定量収率で得た。Ｒf：０．３２（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８１５．４（ＭＨ+），４０８．８（〔ＭＨ2〕++）
【０２９８】
【表１０５】
【０２９９】
実施例２０：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−２０、Ｒ1が〔２−〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕Clemo et al. J. Org. Chem. Soc. 1934, 753-755に従って、４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾールを調製した。
【０３００】
Ｂ〕1−（２−ヒドロキシチル）−４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール：
実施例１４Ｂに従って、４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール３．４ｇにより、目的化合物３．８ｇ（８６％）を油状物として得た。この場合、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０３０１】
【表１０６】
【０３０２】
Ｃ〕1−（２−クロロエチル）−４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール：
実施例１４Ｃと同様に、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール２．９１ｇをＳＯＣｌ2 ２．８mlと反応させた。精製された（フラッシュクロマトグラフィー）生成物５４３mg（１７％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０８（ＭＨ+）。
【０３０３】
【表１０７】
【０３０４】
Ｄ〕エタンチオ酸、Ｓ−〔〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕エステル：
実施例１４Ｄに従って、１−（２−クロロエチル）−４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール５４０mg（２．６mmol）の溶液を、チオ酢酸カリウム３７０mg（３．２５mmol）で処理して、対応するチオエステルを得て、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４８．０（ＭＨ+）。
【０３０５】
Ｅ〕〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール〕−１−エタンチオール：
実施例１４Ｅに示されるように、エタンチオ酸、Ｓ−〔２−〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕エステル５３２mgを、ＮＨ3ガスで処理して粗チオールを得て、それを更に精製しないで（主要不純物はアセトアミド）使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０６．０（ＭＨ+）。
【０３０６】
【表１０８】
【０３０７】
Ｆ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−２０）：
実施例１４Ｆに従って、ＩＸ−１ ３００mgを〔４−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール〕−１−エタンチオール１２５mgで処理して、ＩＶ−２０ １８０mg（５１％）を得た。Ｒf：０．４０（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５１．５（ＭＨ+），５７６．９（〔ＭＨ2〕++）。
【０３０８】
【表１０９】
【０３０９】
Ｇ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（Ｖ−２０）：
実施例１Ｃに従って、ＩＶ−２０ ４８０mgを、ＫＯtＢｕを使用して環化して、目的生成物Ｖ−２０ １６８mgをジアステレオマー２個の９：１混合物として得た。Ｒf：０．３３（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１１７．３（ＭＨ+），６６０．３（〔ＭＨ2〕++）。
【０３１０】
Ｈ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（ＶＩ−２０）：
実施例１４Ｈと同様に、Ｖ−２０ １８４mgをメタノリシスに付して、生成物ＶＩ−２０ １０４mgをジアステレオマー２個の９：１混合物として得た。Ｒf：０．２３（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５９．４（ＭＨ+）。
【０３１１】
【表１１０】
【０３１２】
Ｉ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；ジアステレオマー２個の混合物（ＶＩＩ−２０）：
実施例１Ｅに従って、ＶＩ−２０ １０４mgを酸化して、目的ケトライドＶＩＩ−２０ ９８mgを得た。Ｒf：０．４９（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５７．４（ＭＨ+），４２９．７（〔ＭＨ2〕++）。
【０３１３】
Ｋ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−２０）：
ＶＩＩ−２０ ９８mgを実施例１Ｆに従って脱保護して、目的ケトライド４２mgを得た。Ｒf：０．５８（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８１５．３（ＭＨ+），４０８．８（〔ＭＨ2〕++）。
【０３１４】
【表１１１】
【０３１５】
実施例２１：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）テトロン（Ｉ−２１、Ｒ1が〔２−〔１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ０−ルを、実施例１４Ｂに従って、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール及び及びエチレンカルボナートから得た。ＭＳ（ＥＩ）：１１３．１（Ｍ+）。
【０３１６】
【表１１２】
【０３１７】
Ｂ〕１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを、実施例１４Ｃに従って、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、ＳＯＣｌ2を用いて処理することにより得た。ＭＳ（ＥＩ）：１３１．１（Ｍ+）。
【０３１８】
【表１１３】
【０３１９】
Ｃ〕エタンチオ酸、Ｓ−〔２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール及びチオ酢酸カリウムから得た。ＭＳ（ＥＩ）：１２９．１（Ｍ+）。
【０３２０】
【表１１４】
【０３２１】
Ｄ〕１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−エタンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル〕エステルから、ガス状のＮＨ3を用いて処理することにより得た。ＭＳ（ＥＩ）：１２９．１（Ｍ+）。
【０３２２】
【表１１５】
【０３２３】
Ｅ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−〔１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−２１）：
実施例１４Ｆに従って、ＩＸ−１ ３００mg及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−エタンチオール６０mgから、目的生成物３２８mgを得た。Ｒf：０．４０（酢酸エチル／メタノール／ＮＥｔ3 ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１０７５．５（ＭＨ+），５３８．８（〔ＭＨ2〕++）。
【０３２４】
【表１１６】
【０３２５】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−２１）：
実施例６Ｅに従って、ＩＶ−２１ ２９５mgをＮａＨ分散体（５５％）２０mgで処理して、Ｖ−２１ ２３６mgを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．６３（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１０７５．５（ＭＨ+），５３８．７（〔ＭＨ2〕++）。
【０３２６】
【表１１７】
【０３２７】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−２１）：
実施例１４Ｈに従って、Ｖ−２１ ２１４mgをメタノリシスに付して、Ｖ−２１ １６８mgを得た。Ｒf：０．２３（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：７８３．４（ＭＨ+）。
【０３２８】
【表１１８】
【０３２９】
Ｈ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−２１）：
実施例１Ｅに従って、ＶＩ−２１ １６８mgを酸化して、ＶＩＩ−２１ １４１mgを得た。Ｒf：０．４４（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：７８１．３（ＭＨ+）。
【０３３０】
【表１１９】
【０３３１】
Ｉ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−２１）：
実施例１Ｆに従って、ＶＩＩ−２１ １４１mgをメタノール中で脱保護して、目的生成物１１６mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７３９．２（ＭＨ+）。
【０３３２】
【表１２０】
【０３３３】
実施例２２：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−２２、Ｒ1が〔２−〔１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕Girijavallabhan et al. Eur. Pat. Appl. EP 118875 Al, 1984の記載と同様に１Ｈ−イミダゾール−１−エタンチオールを合成した。
【０３３４】
Ｂ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−〔１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−２２）：
ＩＸ−１ ５０mg及び１Ｈ−イミダゾール−１−エタンチオール７５mgから、実施例１４Ｅの記載と同様にして得た。
Ｒf：０．６４（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１０７４．７（ＭＨ+），５３８．３（〔ＭＨ2〕++）。
【０３３５】
【表１２１】
【０３３６】
Ｃ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−２２）：
ＩＶ−２２ ２８３mgを、ＫＯtＢｕ溶液（１M）３０５μlを用いて実施例１Ｃに従って環化に付して、Ｖ−２２を出発物質と共に得た。Ｒf：０．５９（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。
【０３３７】
Ｄ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−２２）：
実施例１４Ｇの記載と同様にメタノリシスを実施して、ＶＩ−２２ １８mgを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．１２（酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ3 １０：１：０．１）。
【０３３８】
【表１２２】
【０３３９】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−２２）：
ＶＩ−２２ １８mgを実施例１Ｅに従って酸化して、保護ケトライドＶＩＩ−２２ １７mgを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．４１（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：７８０．４（ＭＨ+），３９０．８（〔ＭＨ2〕++）。
【０３４０】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−２２）：
ＶＩＩ−２２ １７mgの最終脱保護を実施例１Ｆに従って達成して、目的ケトライド１０mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７３８．４（ＭＨ+），３６９．５（〔ＭＨ2〕++）。
【０３４１】
【表１２３】
【０３４２】
実施例２３：
（３Ｒ，３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルテトラデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１１，１３−テトラオキソ−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（Ｉ−２３、Ｒ1がシアノである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔ブロモアセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（スキーム２、式ＩＸ−２）を、クロロ酢酸をブロモ酢酸に代えて、実施例１４Ａの記載と同様に調製した。
【０３４３】
Ｂ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔シアノアセタート〕（ＩＶ−２３）：
ＣＨ2Ｃｌ2 ０．５mlに溶解したＩＸ−２ ５０mg（４９μmol）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2 ０．５ml中のテトラエチルアンモニウムシアニド９．５mg（６０μmol）の溶液を０℃で３０分間かけて加えた。得られた混合物を０℃で６０分間撹拌し、次に０．５mlに濃縮した。この溶液をシリカゲルカラムに装填し、ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１を用いて溶離した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、既に環化されている生成物Ｖ−２３約２０％で汚染されている目的生成物ＩＶ−２３ ３４mg（７２％）を得た。Ｒf：０．６（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【０３４４】
【表１２４】
【０３４５】
Ｃ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＳ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルヘキサデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１３-トリオキソ−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボニトリル；ジアステレオマー２個の混合物（Ｖ−２３）：
ベンゼン１．０ml中のＩＶ−２３ ３４mgの溶液に、ＤＢＵ（１０．４μl、７０μmol）を加え、混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、５％ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて粗生成物を得て、それを、溶離剤としてＣＨ3ＣＮ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（５ｇ）により精製した。生成物Ｖ−２３を無色のガラスとして得た。収量：１９mg（５６％）、ジアステレオマー２個の４：１混合物。ＭＳ（ＩＳＰ）：９７３．５（ＭＨ+）。
【０３４６】
Ｄ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＳ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルヘキサデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１３−トリオキソ−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボニトリル；（ＶＩ−２３）：
クラジノース部分の除去を、Ｖ−２３ １１８mg（１２１μmol）を使用して実施例１Ｄの記載と同様に実施した。目的生成物を泡状物として得た。収量：５７mg（６９％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：６８１．３（ＭＨ+）。
【０３４７】
【表１２５】
【０３４８】
Ｅ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＳ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルテトラデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１１，１３−テトラオキソ−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボニトリル；（ＶＩＩ−２３）：
ＶＩ−２３ ５７mgを用いて実施例１Ｅの記載と同様に酸化を実施して、ＶＩＩ−２３ ２３mg（４０％）を得た。Ｒf：０．４（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。
【０３４９】
【表１２６】
【０３５０】
Ｆ〕（３Ｒ，３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルテトラデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１１，１３−テトラオキソ−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボニトリル；（Ｉ−２３）：
ＶＩＩ−２３ ２３mgの脱保護を実施例１Ｆの記載と同様に実施して、生成物Ｉ−２３を無色のガラスとして得た。収量：１８mg（８３％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：６３７．３（ＭＨ+）。
【０３５１】
【表１２７】
【０３５２】
【化１７】
【０３５３】
実施例２４：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔（３−フェニルプロピル）スルホニル〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−２４、Ｒ1が〔３−フェニルプロピル〕スルホニルである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔（３−フェニルプロピル）スルホニル〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−２４）：
スルフィドＩ−２（実施例２）からのこの化合物の合成が、上記スキーム６で概説されている。マイクロバイアル中、Ｉ−２ ９．５mg（１２．５μmol）を酢酸（５００μl）に溶解し、Ｈ2Ｏ2 ２５μlを加えた。混合物を４０℃で４時間撹拌した。別のＨ2Ｏ2 ２５μlを加え、撹拌を４８時間続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて、ガラス８．５mgを得た。これをＣＨ2Ｃｌ2（２５ml）に溶解し、希薄ピロ亜硫酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）により精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、ガラス５．６mg（５７％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７９４．４（ＭＨ+）。
【０３５４】
【表１２８】
【０３５５】
実施例２５：
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−２５、Ｒ1がＨである式Ｉの化合物）の調製
【０３５６】
Ａ〕（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）テトロン；（Ｉ−２５）：
酢酸エチル１．０ml中の（Ｉ−１（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルエチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン）２０mg（２６．７μmol）の溶液に、ラネーニッケル（予め、水、メタノール及び酢酸エチルで連続して洗浄した）を加えた。混合物を１２時間激しく撹拌し、濾過した。溶媒を除去して、無色の固体を得た。収量：１５mg（９２％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：６１２．３（ＭＨ+）。
【０３５７】
【表１２９】
【０３５８】
実施例２６：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔３−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−２６、Ｒ1が〔３−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
この化合物を実施例１４の化合物Ｉ−１４と同様に調製し、このマクロライドに使用された側鎖は、スキーム５に従って、９−（３−クロロプロピル）−６−アミノ−９Ｈ−プリン（J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 6089）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８１９．４（ＭＨ+）。
【０３５９】
実施例２７：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔６−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−２７、Ｒ1が〔２−〔６−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
この化合物を実施例１４の化合物Ｉ−１４と同様に調製し、このマクロライドに使用された側鎖は、スキーム５に従って６−ジメチルアミノプリンから調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８３３．５（ＭＨ+）。
【０３６０】
実施例２８：
Ｉ−２８（Ｒ1が〔３−〔２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕プロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕１−（３−クロロプロピル）−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン
ウラシル（１１．２ｇ、９９．９mmol）をアセトニトリル（１５０ml）に溶解し、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（５５．２ml、２１９．８mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、続いて溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１７８．９ml、１．８２mol）を加え、混合物を室温で撹拌した。６日後、水を反応に加え、エマルションをＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で部分的に蒸発させた。ヘキサンを加えると、生成物が沈殿した。ＭＳ（ＩＳＰ）：１８９．２（ＭＨ+）。
【０３６１】
【表１３０】
【０３６２】
実施例２９：
Ｉ−２９（Ｒ1が〔３−〔５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕プロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕１−（３−クロロプロピル）−５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン
１−（３−クロロプロピル）−５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオンを実施例２８、工程Ａに従ってチミンから調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：１８９．２（ＭＨ+）。
【０３６３】
【表１３１】
【０３６４】
標記化合物（Ｉ−２９）を、１−（３−クロロプロピル）−５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン及びＩＸ−１から出発して、実施例１４、工程Ｄ〜Ｋに従って調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：７９６．４（ＭＨ+）。
【０３６５】
【表１３２】
【０３６６】
実施例３０：
Ｉ−３０（Ｒ1が〔３−〔４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕１−（３−クロロプロピル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
４−ヨードピラゾール（６．０ｇ、３０．９mmol）をＤＭＦ（５０ml）に溶解し、ＫＯtＢｕ（３．６４ｇ、３２．５mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、続いて１−ブロモ−３−クロロプロパン（３．１４ml、３２．５mmol）を加えた。白色の沈殿物が形成された。反応混合物を水に注ぎ、ヘキサンで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、無色の液体７．３２ｇを得た。化合物を更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＩ）：２０８．１，２７０．１（Ｍ+，７３％），２７２．１（Ｍ+，２３％）。
【０３６７】
【表１３３】
【０３６８】
Ｂ〕１−（３−クロロプロピル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
１−（３−クロロプロピル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（５０８mg、１．８８mmol）をジオキサン（１０ml）に溶解し、４−メトキシフェニルボロン酸（４２３mg、２．７８mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０６．８mg、０．０９２mmol）及びＫ3ＰＯ4（２M）水溶液３mlを溶液に加えた。この混合物を脱ガスし、アルゴン下、６０℃で２時間加熱した。次に反応混合物を水（１００ml）に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル３０％〜５０％の勾配）により精製して、目的化合物（３７０mg）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２５０．２（Ｍ+，１００％），２５２．２（Ｍ+，３０％）。
【０３６９】
【表１３４】
【０３７０】
標記化合物（Ｉ−３０）を、実施例１４、工程Ｄ〜Ｋに従って、１−（３−クロロプロピル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール及びＩＸ−１から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５８．５（ＭＨ+）。
【０３７１】
【表１３５】
【０３７２】
実施例３１：
Ｉ−３１（Ｒ1が〔３−〔４−（４−アセチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕１−（３−クロロプロピル）−４−（４−アセチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
１−（３−クロロプロピル）−４−（４−アセチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを、４−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−アセチルフェニルボロン酸を使用して、実施例３０、工程Ａ及びＢに従って調製した。ＭＳ（ＥＩ）：２６２．２（Ｍ+，１００％），２６４．２（Ｍ+，３０％）。
【０３７３】
【表１３６】
【０３７４】
標記化合物（Ｉ−３１）を、実施例１４、工程Ｄ〜Ｋに従って、１−（３−クロロプロピル）−４−（４−アセチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール及びＩＸ−１から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８７０．５（ＭＨ+）。
【０３７５】
【表１３７】
【０３７６】
実施例３２：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔４−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−３２、Ｒ1が〔４−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
３２Ｄ
エタンチオ酸、Ｓ−〔〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、９−（ブロモブチル）−６−アミノ−９Ｈ−プリン（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1998, 1455-1462）及びチオ酢酸カリウムから得た。ＭＳ（ＥＩ）：２６５．１（Ｍ+，５％），２２２．１（Ｍ+，１００％）。
【０３７７】
３２Ｅ
〔６−アミノ−９Ｈ−プリン〕−１−ブタンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチル〕エステルから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２４．２（ＭＨ+）。
【０３７８】
３２Ｆ
（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔〔〔４−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）ＩＶ−３２を、実施例１４Ｆに従って、（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔クロロアセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（スキーム２、式ＩＸ−１）及び〔６−アミノ−９Ｈ−プリン〕−１−ブタノンチオールから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１６９．６（ＭＨ+），５８５．７（〔ＭＨ2〕++）。
【０３７９】
３２Ｇ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔４−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチル〕チオ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−３２）を、実施例６Ｅに従って、ＩＶ−３２を環化することにより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１６９．６（ＭＨ+），５８５．４（〔ＭＨ2〕++）。
【０３８０】
３２Ｈ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔４−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチル〕チオ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−３２）を実施例１Ｄに従ってＶ−３２から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８７７．４（ＭＨ+），４３９．６（〔ＭＨ2〕++）。
【０３８１】
３２Ｉ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔４−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−３２）：
ＣＨ2Ｃｌ2 ３．５ml中のＶＩ−３２ １０６mg（１２１μmol）の溶液に、アルゴン下、ＣＨ2Ｃｌ2中の（１，１，１−トリアセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）オン（Dess-Martin試薬）の１５wt%溶液１．１ｇを、１５分間かけて滴加した。得られた黄色の溶液を３時間撹拌した。ジエチルエーテル１．２mlで希釈した後、次に混合物を１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3 １０ml及び飽和ＮａＨＣＯ3溶液１mlに注ぎ、１時間撹拌した。混合物をエーテル２０mlで３回抽出した。有機相を、５％ＮａＨＣＯ3 ２０ml、水２０ml及びブライン２０mlで連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。ＭｅＣｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ3を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、保護ケトライドＶＩＩ−３２をジアステレオマー２個の混合物として定量収率で得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８７５．４（ＭＨ+）。
【０３８２】
３２Ｋ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔４−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−３２）を実施例１Ｆに従ってＶＩＩ−３２から得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：８３３．４（ＭＨ+），４１７．５（〔ＭＨ2〕++）。
【０３８３】
【表１３８】
【０３８４】
実施例３３：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−３３、Ｒ1が〔２−〔４−アミノ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
【０３８５】
３３Ｃ
４−アミノ−１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジンを、実施例１４Ｃに従って、２−（４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル）エタノール（J. Org. Chem. 1956, 21, 1240-1252）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）：１９７．２（Ｍ+，４１％），１４８．２（１９％），１３５．２（１００％）。
【０３８６】
３３Ｄ
エタンチオ酸、Ｓ−〔〔４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕エチル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、４−アミノ−１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン及びチオ酢酸カリウムから調製した。ＭＳ（ＥＩ）：２３７．１（Ｍ+），１９４．２（１００％）。
【０３８７】
３３Ｅ
２−（４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル）エタンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔〔４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕エチル〕エステルから得た。ＭＳ（ＥＩ）：１９６．２（ＭＨ+，１００％）。
【０３８８】
３３Ｆ
（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔〔〔２−〔４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）ＩＶ−３３を、実施例１４Ｆに従って、（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔クロロアセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（スキーム２、式ＩＸ−１）及び２−（４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル）エタンチオールから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１４１．５（ＭＨ+），５７１．６（〔ＭＨ2〕++）。
【０３８９】
３３Ｇ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔４−アミノピアゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−３３）を、実施例６Ｅに従って、ＩＶ−３３を環化することにより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１４１．５（ＭＨ+），５７１．６（〔ＭＨ2〕++）。
【０３９０】
３３Ｈ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−３３）を実施例１Ｄに従ってＶ−３３から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４９．４（ＭＨ+），４２５．６（〔ＭＨ2〕++）。
【０３９１】
３３Ｉ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−３３）を実施例３２Iに従って。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４７．４（ＭＨ+）。
【０３９２】
３３Ｋ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−３３）を実施例１Ｆに従ってＶＩＩ−３３から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８０５．４（ＭＨ+），４０３．６（〔ＭＨ2〕++）。
【０３９３】
【表１３９】
【０３９４】
実施例３４：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−３４、Ｒ1が〔２−〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
３４Ｄ
エタンチオ酸、Ｓ−〔〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、９−（ブロモエチル）−２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン（J. Amer. Chem. Soc. 1993, 115, 9952-9959）から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５３．１（ＭＨ+）。
【０３９５】
３４Ｅ
〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン〕−１−エタンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕エステルから得た。ＭＳ（ＥＩ）：２１１．２（ＭＨ+）。
【０３９６】
３４Ｆ
（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔〔〔２−〔２，６-ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）ＩＶ−３４を、実施例１４Ｆに従って、（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔クロロアセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（スキーム２、式ＩＸ−１）及び〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン〕−１−エタンチオールから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５６．６（ＭＨ+），５７８．９（〔ＭＨ2〕++）。
【０３９７】
３４Ｇ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−３４）を、実施例６Ｅに従って、ＩＶ−３４を環化することにより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５６．６（ＭＨ+），５７８．９（〔ＭＨ2〕++）。
【０３９８】
３４Ｈ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−３４）を実施例１Ｄに従ってＶ−３４から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８６４．５（ＭＨ+），４３３．０（〔ＭＨ2〕++）。
【０３９９】
３４Ｉ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１１，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−３４）を、実施例３２Ｉに従ってＶＩ−３４から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８６２．５（ＭＨ+），４３１．８（〔ＭＨ2〕++）。
【０４００】
３４Ｋ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）テトロン；（Ｉ−３４）を実施例１Ｆに従ってＶＩＩ−３４から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８２０．５（ＭＨ+），４１１．２（〔ＭＨ2〕++）。
【０４０１】
【表１４０】
【０４０２】
実施例３５：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−３５、Ｒ1が〔３−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
３５Ｃ
１−（３−クロロプロピル)−３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾールを無色の油状物として、ＤＭＦ中の３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール（Arch. Pharmaz. 1973, 306, 934）、３−ブロモ−１−クロロプロパン及びカリウムｔ−ブトキシドから室温で得た。ＭＳ（ＥＩ）：２２２．２（ＭＨ+，１００％）。
【０４０３】
３５Ｄ
エタンチオ酸、Ｓ−〔３−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕エステル：
実施例１４Ｄに従って、１−（３−クロロプロピル）−３−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール及びチオ酢酸カリウムから。ＭＳ（ＥＩ）：２６２．１（ＭＨ+，１００％）。
【０４０４】
３５Ｅ
〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール〕−１−プロパンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔３−〔３−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕エステルから得た。ＭＳ（ＥＩ）：２１９．２（Ｍ+，５７％），１５８．２（１００％）。
【０４０５】
３５Ｆ
（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔３−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）；（ＩＶ−３５）を、実施例１４Ｆに従って、ＩＸ−１及び〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール〕プロパンチオールから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１６６．０（ＭＨ+），５８４．４（〔ＭＨ2〕++）。
【０４０６】
３５Ｇ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−３５）を、実施例６Ｅに従って、ＩＶ−３５を環化することにより調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１６５．５（ＭＨ+），５８３．４（〔ＭＨ2〕++）。
【０４０７】
３５Ｈ
（３Ｓ,３ａＲ,４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−３５）を、実施例１Ｄに従ってＶ−３５から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８７３．４（ＭＨ+），４３７．６（〔ＭＨ2〕++）。
【０４０８】
３５Ｉ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−３５）を、実施例３３Ｅに従ってＶＩ−３５から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８７１．４（ＭＨ+），４３６．２（〔ＭＨ2〕++）。
【０４０９】
３５Ｋ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−３５）を実施例１Ｆに従って調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８２９．５（ＭＨ+），４１５．７（〔ＭＨ2〕++）。
【０４１０】
【表１４１】
【０４１１】
実施例３６：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−３６、Ｒ1が〔２−〔３Ｈ−イミダゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジニル−３−エチル〕チオ〕である式Ｉの化合物）の調製
３６Ｂ
２−（３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル）エタノールを、実施例１４Ｂに従って、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン及び炭酸エチレンから調製した。ＭＳ（ＥＩ）：１６３．２（Ｍ+，４３％），１３２．１（５８％），１１９．１（１００％）。
【０４１２】
３６Ｃ
３−（２−クロロエチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンを、実施例１４Ｃに従って、２−（３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル）エタノールから調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：１８１．６（ＭＨ+）。
【０４１３】
３６Ｄ
エタンチオ酸、Ｓ−〔〔２−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕エチル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、３−（２−クロロエチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン及びチオ酢酸カリウムから得た。ＭＳ（ＥＩ）：２２２．２（Ｍ+，１００％）。
【０４１４】
３６Ｅ
２−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イルエタンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔〔２−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕エチル〕エステルから得た。ＭＳ（ＥＩ）：１７９．２（ＭＨ+，５６％），１４６．２（５４％），１２０．２（１００％）。
【０４１５】
３６Ｆ
（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔〔〔２−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）ＩＶ−３６を、実施例１４Ｆに従って、（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔クロロアセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（スキーム２、式ＩＸ−１）及び２−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イルエタンチオールから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１２５．６（ＭＨ+），５６７．７（〔ＭＨ2〕++）。
【０４１６】
３６Ｇ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕エチル〕チオ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−３６）を、実施例６Ｅに従って、ＩＶ−３６を環化することにより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１２５．６（ＭＨ+），５６３．６（〔ＭＨ2〕++）。
【０４１７】
３６Ｈ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕チオ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−３６）を実施例１Ｄに従ってＶ−３６から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８３３．４（ＭＨ+），４１７．３（〔ＭＨ2〕++）。
【０４１８】
３６Ｉ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−３６）を、実施例３２Ｉに従ってＶＩ−３６から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８３１．５（ＭＨ+），４１６．４（〔ＭＨ2〕++）。
【０４１９】
３６Ｋ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−３６）を実施例１Ｆに従ってＶＩＩ−３６から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７８９．３（ＭＨ+），３９５．７（〔ＭＨ2〕++）。
【０４２０】
【表１４２】
【０４２１】
実施例３７：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔３−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピル〕−１−チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−３７、Ｒ1が〔３−〔３Ｈ−イミダゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジニル−３−プロピル〕チオ〕である式Ｉの化合物）の調製
３７Ｄ
エタンチオ酸、Ｓ−〔〔３−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、３−（３−クロロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン（Eur. Pat. Appl. EP 393574 (1990)）及びチオ酢酸カリウムから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３６．２（ＭＨ+）。
【０４２２】
３７Ｅ
３−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イルプロパン−１−チオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔〔２−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピル〕エステルから得た。ＭＳ（ＥＩ）：１９３．１（Ｍ+，５２％），１４６．２（９５％），１３３．２（１００％）。
【０４２３】
３７Ｆ
（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔〔〔３−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）ＩＶ−３７を、実施例１４Ｆに従って、（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔クロロアセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（スキーム２、式ＩＸ−１）及び３−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イルプロパン−１−チオールから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１４０．０（ＭＨ+），５７０．５（〔ＭＨ2〕++）。
【０４２４】
３７Ｇ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔３−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピル〕チオ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−３７）を、実施例６Ｅに従って、ＩＶ−３７を環化することにより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１３９．６（ＭＨ+），５７０．６（〔ＭＨ2〕++）。
【０４２５】
３７Ｈ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔３−−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピル〕チオ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−３７）を実施例１Ｄに従ってＶ−３７から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４７．４（ＭＨ+），４２４．５（〔ＭＨ2〕++）。
【０４２６】
３７Ｉ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔３−〔３Ｈ−イミダゾ〔３，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−３７）を、実施例３２Ｉに従ってＶＩ−３７から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４５．３（ＭＨ+），４２３．２（〔ＭＨ2〕++）。
【０４２７】
３７Ｋ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔３−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−３７）を実施例１Ｆに従ってＶＩＩ−３７から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８０３．４（ＭＨ+），４０２．８（〔ＭＨ2〕++）。
【０４２８】
【表１４３】
【０４２９】
実施例３８：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−３８、Ｒ1が〔２−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
３８Ｂ
９−Ｈ−プリン−９−エタノールを、実施例１４Ｂに従ってプリン及び炭酸エチレンから調製した。ＭＳ（ＥＩ）：１６４．２（Ｍ+，２７％），１３３．１（３２％），１２１．２（１００％）。
【０４３０】
３８Ｃ
９−（２−クロロエチル）−９Ｈ−プリンを、実施例１４Ｃに従って９−Ｈ−プリン−９−エタノールから調製した。ＭＳ（ＥＩ）：１８２．１（Ｍ+，５８％），１４７．２（２３％），１２０．１（１００％）。
【０４３１】
３８Ｄ
エタンチオ酸、Ｓ−〔〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、９−（２−クロロエチル）−９Ｈ−プリン及びチオ酢酸カリウムから得た。ＭＳ（ＥＩ）：２２２．２（Ｍ+，４％），１７９．１（１００％）。
【０４３２】
３８Ｅ
〔プリン−９−イル〕−１−エタンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕エステルから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１８１．１（ＭＨ+）。
【０４３３】
３８Ｆ
（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔〔〔２−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）ＩＶ−３８を、実施例１４Ｆに従って、（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔クロロアセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（スキーム２、式ＩＸ−１）及び〔プリン−９−イル〕−１−エタンチオールから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１２６．６（ＭＨ+），５６３．８（〔ＭＨ2〕++）。
【０４３４】
３８Ｇ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−３８）を、実施例６Ｅに従って、ＩＶ−３８を環化することにより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１２６．５（ＭＨ+），５６４．１（〔ＭＨ2〕++）。
【０４３５】
３８Ｈ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−３８）を実施例１Ｄに従ってＶ−３８から得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：８３４．４（ＭＨ+），４１８．０（〔ＭＨ2〕++）。
【０４３６】
３８Ｉ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−３８）を、実施例３２Ｉに従ってＶＩ−３８から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８３２．５（ＭＨ+），４１７．１（〔ＭＨ2〕++）。
【０４３７】
３８Ｋ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−３８）を実施例１Ｆに従ってＶＩＩ−３８から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７９０．３（ＭＨ+），３９６．１（〔ＭＨ2〕++）。
【０４３８】
【表１４４】
【０４３９】
実施例３９：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔３−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−３９、Ｒ1が〔３−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
３９Ｃ
９−（３−クロロプロピル）−９Ｈ−プリンを無色の油状物として、ＤＭＦ中のプリン、１−ブロモ−３−クロロプロパン及びカリウムｔ−ブトキシドから室温で得た。ＭＳ（ＥＩ）：１９６．１（ＭＨ+，３５％），１６１．２（５８％），１３４．２（１００％）。
【０４４０】
３９Ｄ
エタンチオ酸、Ｓ−〔〔９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、９−（３−クロロプロピル）−９Ｈ−プリン及びチオ酢酸カリウムから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３７．２（ＭＨ+）。
【０４４１】
３９Ｅ
３−（プリン−９−イル）プロパンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕エステルから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１９５．１（ＭＨ+）。
【０４４２】
３９Ｆ
（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔〔〔３−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）ＩＶ−３９を、実施例１４Ｆに従って、（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔クロロアセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（スキーム２、式ＩＸ−１）及び３−（プリン−９−イル）プロパンチオールから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１４０．６（ＭＨ+），５７１．１（〔ＭＨ2〕++）。
【０４４３】
３９Ｇ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔３−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−３９）を、実施例６Ｅに従って、ＩＶ−３９を環化することにより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１４０．５（ＭＨ+），５７１．０（〔ＭＨ2〕++）。
【０４４４】
３９Ｈ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔３−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−３９）を実施例１Ｄに従ってＶ−３９から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４８．５（ＭＨ+）。
【０４４５】
３９Ｉ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔３−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−３９）を、実施例１Ｅに従ってＶＩ−３９から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４６．４（ＭＨ+）。
【０４４６】
３９Ｋ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔３−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−３９）を実施例１Ｆに従ってＶＩＩ−３９から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８０４．５（ＭＨ+），４０３．３（〔ＭＨ2〕++）。
【０４４７】
【表１４５】
【０４４８】
下記に薬剤の製造例を幾つか示す。
【０４４９】
例Ａ
下記組成の錠剤を通常の方法で製造する。
【０４５０】
例Ｂ
下記組成のカプセル剤を製造する。
【０４５１】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを最初にミキサー、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を硬質ゼラチンカプセルに機械で充填する。
【０４５２】
例Ｃ
下記組成の座薬を製造する。
【０４５３】
座薬錬剤をガラス又はスチール容器で溶融し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その時点で微粉活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの座薬の流し込み型に注ぎ、放置して冷却し、次に座薬を型から取り外し、蝋紙又は金属箔で個別に包む。
本発明は、改良された活性及び安定性を有する新規マクロライド抗生物質、感染症の処置のためのそのような抗生物質の使用及びそのようなマクロライドを含有する組成物に関する。
【０００２】
マクロライド抗生物質に対する関心は、これらの化合物がグラム陽性病原体に対して非常に有効、かつ安全である種類の薬剤であるため、ますます増加している。グラム陽性球菌分離株におけるエリスロマイシンＡ耐性の広範囲な広がりにより、改良された活性、安定性及び抗菌スペクトルを有する新規誘導体の緊急の必要性が提起された。半合成によりエリスロマイシンＡ（１）から誘導された２個の最も成功した第二世代の薬剤は、ベックマン転位（図１）から生じたその６−Ｏ−メチル誘導体クラリスロマイシン（２）及び１５員アザリド（azalide）アジスロマイシン（３）であった。しかし、改良された薬物動態を特徴としているが、これらの薬剤のうちで、細菌分離株に対してマクロライド−リンコサミド−ストレプトグラミンＢ（ＭＬＳ Ｂ）交差耐性を示す有意な活性を有するものはなかった。
【０００３】
【化９】
マクロライド抗生物質のケトライド類の多くの異なる半合成第三世代誘導体が記載され、最も効力のあるものはＨＭＲ３６４７又はテリスロミシン（telithromycin）（４）である（(EP 680967 A1 (1995); FR 2732684 A1 (1996); Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9(21), 3075-3080.) 及びABT 773 (WO 9809978 (1998); J. Med. Chem. 2000, 43, 1045）。しかし、記載されているこれらの薬剤のうち、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）における構成性ＭＬＳＢ耐性を克服できたものは、今までのところはない。
【０００５】
本発明は、改良された生物学的特性及び改良された安定性を有する、式Ｉの新規マクロライド抗生物質を提供する。
【０００６】
【化１０】
〔式中、
Ｒ1は、水素、シアノ、−Ｓ（Ｌ）mＲ2、−Ｓ（Ｏ）（Ｌ）mＲ2又は−Ｓ（Ｏ）2（Ｌ）mＲ2であり；
Ｌは、−（ＣＨ2）n−又は−（ＣＨ2）nＺ（ＣＨ2）n ′−を表し；
ｍは０又は１であり；
ｎは１、２、３又は４であり；
ｎ′は０、１、２、３又は４であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｒ2は、水素、アルキル、ヘテロシクリル又はアリール（ここで、ヘテロシクリル及びアリール基は更に置換されていてもよい）であり；
*は、（Ｒ）又は（Ｓ）形態のキラル中心を示す〕 及び薬学的に許容されうるその酸付加塩又はそのインビボ開裂性エステル。
【０００８】
これらの化合物は、新規であり、グラム陽性及び選択されたグラム陰性微生物に対して強力な抗菌特性を有する。したがって、これらはブドウ球菌（staphylococci）、連鎖球菌（streptococci）及び肺炎球菌（pneumococci）のようなグラム陽性病原体、ならびにインフルエンザ菌（H. influenzae）のような幾つかのグラム陰性株に対して有用であり、感受性微生物により引き起こされる感染を処置又は予防する、ヒト又は動物用医薬品において使用できる。
【０００９】
３位のキラル中心は、好ましくは（Ｓ）配置であるが、４位の中心は、好ましくは（Ｒ）配置である。
【００１０】
本明細書で使用されるように、用語「アルキル」は、炭素原子１〜１２個、好ましくは炭素原子１〜６個を有する、直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素基を言及する。そのような基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等である。
【００１１】
用語「ハロゲン」は、塩素、臭素又はヨウ素を言及する。
【００１２】
用語「アリール」は、炭素原子６〜１４個の核を１個以上有する６員芳香族基を言及する。例は、フェニル、ナフチル、アントリル及びフェナントリルである。これらの基は、例えば、フェニル、アルキル、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ若しくはｎ−ブトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はニトロで更に置換されていてもよい。
【００１３】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロシクリル」は、酸素、窒素及び／又は硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含む、不飽和又は飽和、非置換又は置換５員、６員若しくは７員（単環式又は二環式）複素環式環系を言及する。代表的な複素環式置換基には、例えば下記の基が含まれるが、これらに限定されない：
ピペリジニル、モルホリニル、２−、３−又は４−ピリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−エトラゾリル、チエニル、フリル、１Ｈ−アゼピニル、テトラヒドロチオフェニル、３Ｈ−１，２，３−オキサチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジチオリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、４Ｈ−１，２，４−オキサジアジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，３，５−オキサチアジアジニル、１，３，４−チアジアゼピニル、１，２，５，６−オキサトリアゼピニル、１，６，３，４−ジオキサジチオパニル、オキアゾリジニル、テトラヒドロチエニル等、又は縮合複素環式環系、例えば、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、１Ｈ−ベンズトリアゾリル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジニル、５Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル、３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジニル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、プリニル、例えば９Ｈ−プリン−９−イル、６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル等。
【００１４】
アリール又はヘテロシクリル基は、１個以上の置換基により更に置換されていてもよい。そのような置換基には、例えば、アルキル基、例としては上記と同義のもの、アルコキシ基、例としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ若しくはブチルオキシ、ハロゲン、例としては、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素、ハロゲン置換アルキル基、例としてはトリフルオロメチル、トリクロロエチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基、オキソ基、又は上記で定義された非置換若しくは置換アリール、又はヘテロシクリルが含まれる。複素環基の特に好ましい置換基は、アルキル、アルコキシ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである。好ましい置換複素環式環の例は、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン−１−イル、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン−５−メチル−１−イル、１Ｈ−ピリミジン−４−アミノ−２−オン−１−イル、６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル、６−ジメチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−〔１，２，４〕トリゾール−１−イル又は３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イルである。
【００１５】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｌが−（ＣＨ2）nであり、そしてｎが０、１、２又は３である化合物である。更に好ましいものは、Ｒ2がアリール又はヘテロシクリル、特にＲ2がフェニル、ジアルコキシフェニル、６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル又はピリジニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルである式Ｉの化合物である。
【００１６】
式Ｉの特に好ましい化合物は、下記の表１のものである。
【００１７】
【表１】
所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換できる。塩の形成は、それ自体既知であり、当業者に周知の方法により室温で実施される。無機塩の塩ばかりでなく、有機酸の塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等がそのような塩の例である。
【００１９】
更に化合物を、インビボ開裂性エステル、例えば、糖部分の２′−ヒドロキシ基を有するエステルに変換でき、そのようなエステルは、例えば、酢酸エステル、ピバロイルエステル、酒石酸エステル、マレイン酸エステル、コハク酸エステル等である。これらのエステルは、当該技術で既知の方法、例えば適切な無水物を用いる反応により調製できる。
【００２０】
本明細書の化合物及び薬学的に許容されうるその酸付加塩又はそのインビボ開裂性エステルは、抗菌性治療法として有用である。式Ｉの化合物は、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）及び肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）株のような選択された病原性細菌に対して優れた抗菌活性を有する。したがって、感染症、特にブドウ球菌により引き起こされる感染症、例えば、敗血症、皮膚感染、軟組織感染、外傷、手術又は異物の挿入後の深部感染、肺炎、関節炎、骨液包炎及び骨髄炎、連鎖球菌により引き起こされる感染、例えば、敗血症、皮膚感染、軟組織感染、外傷、手術又は異物の挿入後の深部感染、咽頭炎、肺炎、気管支肺炎、気管支炎、耳炎、副鼻腔炎及び猩紅熱を処置する薬剤として使用できる。
【００２１】
更に式Ｉの化合物は、細菌、例えばインフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、モラクセラカタラーリス（Moraxella catarrhalis）、リケッチア（rickettsiae）、エリッチア（ehrlichiae）、肺炎マイコプラズマ（Mycoplaslna pneumoniae）、ナイセリア属（Neisseria spp.）、クラミジア属（Chlamydia spp.）、レジオネラ属（Legionella spp.）、ウレアプラズマウレアチクス（Ureaplasma urealyticum）により、又はマクロバクテリア属（Mycobacterium spp.）の感受性株により引き起こされる感染を処置する薬剤として使用できる。
【００２２】
化合物の抗菌活性は、標準微量希釈法（National Committee for Clinical Laboratory Standards. 1997. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, 4th edition. Approved standard M7-A4. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, Pa）により測定した。最小阻害濃度（ＭＩＣ）(μg/ml)として表した活性を下記の表２に示す。
【００２３】
【表２】
Haemophilus influenzaeに対する本発明の化合物の生物学的活性は、ＨＴＭ培地を使用する標準寒天希釈法（National Committee for Clinical Laboratory Standards. 1997. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, 4th edition. Approved standard M7-A4. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, Pa）により測定した。選択された基準化合物のＭＩＣと共にこれらのＭＩＣを表３に示す。
【００２５】
【表３】
本発明の化合物は、薬剤として使用できる。これらは良好な経口吸収性を有する。したがって本発明の更なる実施態様は、例えば、経腸（経口）投与医薬調製物の形態の、式Ｉの化合物、薬学的に許容されうるその酸付加塩又はそのインビボ開裂性エステルを含む、感染症を処置及び予防する薬剤である。本発明の生成物は、例えば、錠剤、コーチング剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、溶剤、乳剤若しくは懸濁剤のような剤形で経口的、又は坐剤のような剤形で経腸的、又は、例えば注射により非経口的又は、例えば局所投与により局部的に投与でき、好ましくは、化合物は経口投与される。
【００２７】
これらの化合物を含有する医薬組成物は、当業者に周知の従来の手順、例えば、成分を非毒性であり不活性な治療上適合性のある適切な固体又は液体担体物質、及び所望であれば通常の医薬補助剤と一緒に投与形態に組み合わせることにより調製できる。
【００２８】
化合物は、最終的に、経口、非経口又は局所投与形態に適した組成物に組み込まれることが考慮される。本発明の組成物は、任意の成分として、医薬調製物の製造に通常使用される多様な補助剤のうちのどれでも含むことができる。したがって、例えば、本発明の組成物を所望の経口投与形態に配合するには、任意の成分として、充填剤、例としては水酸化アルミニウム炭酸カルシウム共沈物、リン酸二カルシウム又は乳糖；分解剤、例としてはトウモロコシデンプン；滑剤、例としてはタルク、ステアリン酸カルシウム等を使用してよい。しかし、ここで名称を挙げた任意の成分は、例としてのみ示されたのであり、本発明は、その使用によって制限されないことを十分に理解するべきである。当該技術に周知の他のそのような補助剤を、本発明の実施するために使用できる。
【００２９】
そのような担体物質として適切なものは、無機のみならず、有機の担体物質である。したがって、錠剤、コーチング剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤では、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤の適切な担体は、例えば、植物油、蝋、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである（しかし、活性物質の性質次第では、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、担体を必要としない）。溶剤及びシロップ剤の調製のために適切な担体物質は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖及びグルコースである。坐剤のために適切な担体物質は、例えば、天然又は硬化油、蝋、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。
【００３０】
医薬補助剤としては、通常の防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、風味料、浸透圧を変える塩、緩衝剤、被膜剤及び酸化防止剤が考慮される。
【００３１】
式Ｉの化合物及びその酸付加塩又はそのインビボ開裂性エステルは、非経口投与に使用でき、そのために、好ましくは、水若しくは等張食塩水のような慣用の薬剤により希釈される凍結乾燥物又は乾燥粉末として、注射用調製物に調製される。
【００３２】
式Ｉの化合物及びその酸付加塩又はそのインビボ開裂性エステルは、局所投与に使用でき、そのために、好ましくは軟膏、クリーム剤又はゲル剤として調製物に調製される。
【００３３】
哺乳動物、ヒト及び非ヒトにおける感染症の予防及び処置のため、約１０mg〜約２０００mg、特に約５０mg〜約１０００mgの１日投与量が通常であり、当業者には、投与量は哺乳動物の年齢、状態及び予防又は処置される疾患の種類にも左右されることが理解される。１日投与量は、単回用量又は数回に分けた用量により投与できる。約１００mg、２５０mg、５００mg及び１０００mgの平均的単回用量が考慮できる。
【００３４】
本発明の化合物は、当該技術で周知の方法、例えば、最初にBakerらによりJ. Org.Chem. 1988, 53, 2340 - 2345に記載されたように、容易に入手可能であるテンプレート分子２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ベンジルオキシシカルボニル−６−Ｏ−メチル−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロエリスロマイシンＡ（６）：
【００３５】
【化１１】
の化学的改質により調製できる。テンプレート分子（６）は、BakerらによりJ. Org.Chem. 1988, 53, 2340 - 2345において、AgouridasらによりJ. Med. Chem. 1998, 41, 4080 - 4100において発表された修整された手順、すなわち、スキーム１に記述されている手順に従って、半合成６−Ｏ−メチル誘導体クラリスロマイシン（２）から出発することにより合成された。
【００３７】
【化１２】
スキーム１：試薬及び条件：ａ）Ａｃ2Ｏ、ＣＨ2Ｃｌ2、室温；ｂ）ＰｈＣＨ2ＯＣＯＣｌ、ＤＭＡＰ、ＣＨ2Ｃｌ2、−３０℃；ｃ）ＮａＨＭＤＳ、１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＴＨＦ、−７８℃；ｄ）ＤＢＵ、ベンゼン、還流
クラリスロマイシン（２）のデソサミン部分の２′−ヒドロキシ基を、塩化メチレン中の無水酢酸により、塩基を加えないで処理することにより選択的に保護して、化合物７をほぼ定量収率で得た。続いて、７を塩化メチレン中のクロロギ酸ベンジル及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）により−３０℃で処理することにより、ベンジルオキシカルボニル保護基を４″−ヒドロキシ基に選択的に導入して、二重に保護されたクラリスロマイシン８を得た。８をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のナトリウムヘキサメチルジシラザン及びカルボニルジイミダゾールにより−７８℃で更に処理して、環状カーボネート１９を得た。続いて、環状カーボネート１９を、還流ベンゼン中、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）によりβ−脱離に付して、保護エノン６を卓越した収率で得た。
【００３９】
次に本発明に従って、保護エノン（６）を反応スキーム２に記述されたように更に反応させる。
【００４０】
【化１３】
式中、符号は上記と同義である。「Ａｃ」はアセチル保護基を参照し、「Ｂｚ」はベンジル基を参照する。
【００４２】
化合物６の１２位のヒドロキシ基を、塩素化溶媒、例えば、塩化メチレン又はジクロロエタン中の適切なカルボン酸（Ｒ1ＣＯＯＨ）、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及びＮ，Ｎ′−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）で処理してエステル化する（反応Ａ）。抽出処理に続いて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、一般式ＩＶの対応するエステルを得る。
【００４３】
同様の化合物を、下記の２反応工程による代替的方法で得ることができる。
化合物６を、２−ハロ酢酸、例えば、クロロ酢酸又はブロモ酢酸により（反応Ｂ）、反応Ａの上記記載と同様の条件下でエステル化して、ハロアセチル誘導体ＩＸを得る。
【００４４】
次にハロアセチル誘導体ＩＸを、アセトン中、適切なチオール（Ｒ1Ｈ）により、塩基、例えば、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｋ2ＣＯ3、ＮＥｔ3の存在下、出発材料が残留しなくなるまで処理する（反応Ｃ）。反応は典型的に３０分間〜３時間続く。水溶液による処理に続いて、粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物ＩＶを高収率で得る。同様にして、ハロ酢酸誘導体ＩＸをテトラアルキルアンモニウムシアニド、例えばテトラエチルアンモニウムシアニドで処理して、式Ｉ（式中、Ｒ1は−ＣＮである）の化合物を形成する。
【００４５】
次に化合物ＩＶを、非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、アルカリ金属塩基、例えば、ＮａＨ又はカリウムtert−ブトキシドにより、−２０℃〜２０℃の範囲の温度で、３０分間〜５時間（反応Ｄ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）より出発材料が残留していないことが判断されるまで処理する。塩基の量は、通常、出発化合物に対して１〜３当量である。次に反応混合物を、ジエチルエーテルと０．５M ＫＨ2ＰＯ4に分配する。抽出工程で単離した粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、生成物Ｖを、ジアステレオマー２個の多様な比率の混合物として得る。
【００４６】
Ｖのクラジノース部分の選択的切断は、アルコール溶媒、例えば、メタノール又はエタノール中の１〜５％ＨＣｌを、室温、好ましくは−１５℃〜４０℃で１２〜７２時間用いる（反応Ｅ）、当該技術に既知の方法により実施される。次に溶媒を除去し、粗生成物を適切な有機溶媒に取る。溶液を、ｐＨ８〜１３の範囲の塩基性水溶液で洗浄する。次に抽出工程で得た粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、生成物ＶＩを、ジアステレオマー２個の多様な比率の混合物として得る。
【００４７】
ＶＩの酸化は、AgouridasらによりJ. Med. Chem. 1998, 41, 4080-4100に記載されているように、塩素化溶媒、例えば、塩化メチレン又はジクロロエタン中の１，２−ジクロロエタンＥＤＣ・ＨＣｌ、ジメトキシスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びトリフルオロ酢酸ピリジニウムを用いて、−１５℃から室温の範囲の温度で、１〜５時間実施される（反応Ｆ）。次に反応混合物をＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、水相から分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、ケトライドＶＩＩを、ジアステレオマー２個の多様な比率の混合物とし得る。
【００４８】
ＶＩの酸化もまた、S.F. MartinらによりJ. Am. Chem. Soc 1997, 119, 3193-3194に記載されているように、塩素化溶媒、例えば、塩化メチレン中の（１，１，１−トリアセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン（Dess-Martin試薬）を、−２０℃から室温の範囲の温度で１〜５時間使用して実施できる。
【００４９】
ＶＩＩの２′−ヒドロキシ基の最終脱保護は、アルコール溶媒、例えば、メタノール又はエタノール中で化合物を１２〜７２時間撹拌することにより達成される（反応Ｇ）。溶媒を蒸発させて、目的の式Ｉの脱保護生成物を、単一のジアステレオマーとして得る。
【００５０】
下記の実施例は本発明を例示しているが、どのようにも限定的であることを意味しない。
【００５１】
以下の明細書において、特定の略語が繰り返し使用される。それらには下記が含まれる：ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー；
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー；
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド；
ＤＢＵ ジアザビシクロウンデカン；
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン（Huenig塩基）；
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアザジカルボキシラート；
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド；
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン；
ＥＤＣ・ＨＣｌ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩；
Ｒfは、薄層クロマトグラフィーにより化合物が保持されていることを示す；
ＫＯtＢｕ カリウムtert−ブチラート；
ＭＳ 質量分析；
ＮＭＲ 核磁気共鳴；
ＩＳＰ イオンスプレー。
【００５２】
実施例１：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルエチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１、Ｒ1が〔２−フェニルエチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕Weissbach et al., Chem. Ber. 1929, 62, 2423に従って、２−フェニルエタンチオール及びクロロ酢酸から〔〔２−フェニルエチル〕チオ〕酢酸を調製した。
【００５３】
Ｂ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−フェニルエチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−１）：
ＣＨ2Ｃｌ2 １０ml中の（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン−２′−アセタート−４″−（フェニルメチルカルボナート）（６）３００mg（３３１μmol）、〔〔２−フェニルエチル〕チオ〕酢酸２０９mg（９９４μmol）及びＤＭＡＰ ８０mgのアルゴン下に保持した溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2 ５ml中のＤＣＣ ２００mg（９９４μmol）の溶液を、シリンジポンプにより６時間かけて滴加した。添加後、溶液を室温で更に１２時間撹拌した。混合物を０．５M ＫＨ2ＰＯ4溶液に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。得られた半固体を酢酸エチル（２５ml）に取り、濾過し、蒸発させて、油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中１％ＮＥｔ3）により精製した。純粋な生成物を含む画分を合わせ、蒸発させ、減圧下で乾燥させて、無色の泡状物を得た。収量：３３４mg（９２％）。Ｒf：０．３５（酢酸エチル中１％ＮＥｔ3）。
【００５４】
【表４】
Ｃ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルエチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（Ｖ−１）：
無水ＤＭＦ ８．５ml中のエステルＩＶ−１ ３２１mg（２９６μmol）のアルゴン下に保持した氷冷溶液に、ＴＨＦ中のＫＯtＢｕの１M溶液４４５μlを３０分間かけて１滴ずつ加えた。得られた混合物を０℃で６０分間撹拌し、次にジエチルエーテルと０．５M ＫＨ2ＰＯ4溶液に分配した。有機層を３％ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中１％ＮＥｔ3）により精製した。適切な画分を蒸発させて、生成物Ｖ−１ １３５mg（５８％）をジアステレオマー２個の２：１混合物として得た。Ｒf：０．３１（酢酸エチル中１％ＮＥｔ3）。
【００５６】
Ｄ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルエチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（ＶＩ−１）：
Ｖ−１ １８５mg（１７１μmol）を、３％ＨＣｌを含有するメタノール１５mlに溶解した。溶液を室温で２４時間保持し、蒸発させた。粗塩酸塩をＣＨ2Ｃｌ2に再溶解し、５％ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーに付して、ＶＩ−１ １１３mg（８４％）を無色のガラスとして得た。ジアステレオマー２個の２：１混合物。Ｒf：０．４４（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ＝１／１／０．０１）。
【００５７】
Ｅ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルエチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；ジアステレオマー２個の混合物（ＶＩＩ−１）：
ＣＨ2Ｃｌ2 １．５ml中のＶＩ−１ １０４mg（１３１μmol）、ＥＤＣ・ＨＣｌ １６８mg及びＤＭＳＯ １６８μlのアルゴン下に保持した懸濁液に、ＣＨ2Ｃｌ2 ３．０ml中のトリフルオロ酢酸ピリジニウム１６９mgの溶液を加えた。得られた黄色の溶液を６０分間撹拌し、次に５％ＮａＨＣＯ3溶液に注いだ。有機層を分離し、３％ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、過剰ＤＭＳＯを除去し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーに付して、保護ケトライドＶＩＩ−１をジアステレオマー２個の２：１混合物として定量収率で得た。Ｒf：０．４４（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ＝１／１／０．０１）。
【００５８】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルエチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１）：
保護ケトライドＶＩＩ−１をメタノール１０mlに溶解し、室温で７２時間撹拌した。溶媒を除去して、目的化合物Ｉ−１を単一のジアステレオマーとして得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７４８．５（ＭＨ+）。
【００５９】
【表５】
実施例２：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルプロピル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−２、Ｒ1が〔３−フェニルプロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕Weissbach et al., Chem. Ber. 1929, 62, 2423に従って、３−フェニルプロパンチオール及びクロロ酢酸から〔〔３−フェニルプロピル〕チオ〕酢酸を調製した。
【００６１】
Ｂ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔３−フェニルプロピル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−２）：
６ ３００mg及び〔〔３−フェニルプロピル〕チオ〕酢酸２０９mgから、実施例１Ｂと同様に調製した。目的生成物ＩＶ−２ ３３４mgを得た。Ｒf：０．４７（酢酸エチル中１％ＮＥｔ3）。
【００６２】
【表６】
Ｃ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−フェニルプロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（Ｖ−２）：
ＤＭＦ ８．５ml中のＫＯtＢｕ ４３１μlを用いて、ＩＶ−２ ３１６mgを実施例１Ｃの記載と同様に環化して、目的生成物Ｖ−２ １６５mgをジアステレオマー２個の１．５：１混合物として得た。Ｒf：０．３７（酢酸エチル中１％ＮＥｔ3）。
【００６４】
Ｄ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルプロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ,６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（ＶＩ−２）：
実施例１Ｄに従って、Ｖ−２ １６５mgをメタノリシスに付して、生成物ＶＩ−２ ９５mgをジアステレオマー２個の１．５：１混合物として得た。Ｒf：０．３０（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【００６５】
【表７】
Ｅ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルプロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−２）：
ＶＩ−２ ９５mgを実施例１Ｅの記載と同様に酸化して、ＶＩＩ−２ ８４mgをジアステレオマー２個の１．５：１混合物として得た。Ｒf：０．４４（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【００６７】
【表８】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルプロピル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−２）：
メタノール中でＶＩＩ−２ ８４mgを最終脱保護して、Ｉ−２を単一のジアステレオマーとして得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７６２．４（ＭＨ+）。
【００６９】
【表９】
実施例３：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔フェニルチオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−３、Ｒ1がフェニルチオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔フェニルチオ〕アセタート〕（ＩＶ−３）：
実施例１Ｂと同様に、６ ３００mgとフェニルチオ酢酸２７８mgをカップリングして、目的生成物ＩＶ−３ ２６０mgを得た。Ｒf：０．５５（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１０５６．４（ＭＨ+）。
【００７１】
【表１０】
Ｂ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔フェニルチオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（Ｖ−３）：
実施例１Ｃに従って、ＩＶ−３ １５０mgを環化して、目的生成物Ｖ−３ ６９mgをジアステレオマー２個の３：１混合物として得た。Ｒf：０．４６（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【００７３】
Ｃ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔フェニルチオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（ＶＩ−３）：
Ｖ−３ ７０mgを実施例１Ｄに従って切断して、純粋な生成物ＶＩ−３ ３２mgをジアステレオマー２個の３：１混合物として得た。Ｒf：０．１７（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【００７４】
【表１１】
Ｄ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔フェニルチオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−３）：
ＶＩ−３ ３０mgを実施例１Ｅに従って酸化して、保護ケトライドＶＩＩ−３ ３０mgをジアステレオマー２個の３：１混合物として得た。Ｒf：０．５０（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【００７６】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔フェニルチオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−３）：
実施例１Ｆと同様に、ＶＩＩ−３ ３０mgを脱保護して、目的生成物Ｉ−３（３０mg）を単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．４３（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：７２０．５（ＭＨ+）。
【００７７】
【表１２】
実施例４：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−４、Ｒ1が〔フェニルメチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔（フェニルメチル）チオ〕アセタート〕（ＩＶ−４）：
実施例１Ｂと同様に、６ ５００mgと〔（フェニルメチル）チオ〕酢酸５０３mgをカップリングして、目的生成物ＩＶ−４ ６００mgを得た。Ｒf：０．７１（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【００７９】
【表１３】
Ｂ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−４）：
ＩＶ−４ １４６mgを実施例１Ｃに従って環化して、目的生成物Ｖ−４ ７５mgを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．６５（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【００８１】
【表１４】
Ｃ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−４）：
Ｖ−４ ７５mgを実施例１Ｄの記載と同様にメタノリシスに付して、生成物ＶＩ−４ ４６mgを得た。Ｒf：０．３３（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【００８３】
【表１５】
Ｄ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−４）：
ＶＩ−４ ４６mgを実施例１Ｅの記載と同様に酸化して、ＶＩＩ−４ ４４mgを得た。Ｒf：０．６１（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【００８５】
【表１６】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−４）：
ＶＩＩ−４ ４４mgの最終脱保護を実施例１Ｆの記載と同様に達成して、Ｉ−４ ３９mgを得た。Ｒf：０．４７（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：７３４．４（ＭＨ+）。
【００８７】
【表１７】
実施例５：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔メチルチオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−５、Ｒ1がメチルチオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔メチルチオ〕アセタート〕（ＩＶ−５）：
実施例ＩＢと同様にして、６ ５００mg（５５２μmol）及びメチルチオ酢酸２９３mgから目的生成物ＩＶ−５ ５６８mg（１００％）を得た。Ｒf：０．７（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【００８９】
【表１８】
Ｂ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔メチルチオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（Ｖ−５）：
実施例１Ｃと同様に、ＩＶ−５ ３００mgをＫＯtＢｕ溶液（１M)４５３μlで処理した。生成物Ｖ−５ １６５mg（５５％）を、ジアステレオマー２個の９：１混合物として得た。Ｒf：０．６６（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【００９１】
【表１９】
Ｃ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔メチルチオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（ＶＩ−５）：
実施例１Ｄと同様に、Ｖ−５をメタノール中のＨＣｌで処理して、目的生成物ＶＩ−６ ９６mg（９３％）をジアステレオマー９：１混合物として得た。Ｒf：０．３１（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【００９３】
【表２０】
Ｄ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔メチルチオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−５）：
実施例１Ｅと同様に、（ＶＩ−５）９０mgを酸化して、保護ケトライドＶＩＩ−５ ８７mgを得た。Ｒf：０．６１（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【００９５】
【表２１】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔メチルチオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−５）：
（ＶＩＩ−５）８７mgの最終脱保護を実施例１Ｆの記載と同様に達成して、Ｉ−５ ６６．４mg（８１％）を単一のジアステレオマーとして得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６５８．２（ＭＨ+）。
【００９７】
【表２２】
実施例６：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−６、Ｒ1が〔２−〔２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
このケトライドに必要な側鎖先駆体の合成をスキーム３（工程Ａ〜Ｃ）で概説する。
【００９９】
【化１４】
Ａ〕〔〔２−ブロモエチル〕チオ〕酢酸メチルエステル：
〔〔２−ヒドロキシエチル〕チオ〕酢酸メチルエステル（３．３９ｇ、２０mmol）（Ueda , Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 3035-3041に従って合成）及びトリフェニルホスフィン６．２９ｇ（２０mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2 ５０mlに溶解し、０℃に冷却した。臭素（１．１３ml、２２mmol）を滴加し、混合物を室温に温めた。溶液を、３時間加熱還流し、冷却し、色が消滅するまでＮａＨＣＯ3水溶液をゆっくりと滴加してクエンチした。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残留半固体をヘキサンで粉砕し、濾過し、蒸発させて、油状物を得て、それを球部から球部（bulb to bulb）へ蒸留して、無色の油状物３．０ｇを得た。沸点：１００℃（０．３mmHg）。
【０１０１】
Ｂ〕〔〔２−〔２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕酢酸メチルエステル：
ウラシル３．３６ｇ及び（ＮＨ4）2ＳＯ4 ２mgをヘキサメチルジシラザン２５mlに撹拌しながら懸濁し、混合物を３時間加熱還流した。明澄な溶液を得た。これを真空下で濃縮し、ジクロロエタン７５ml、メチル〔〔２−ブロモエチル〕チオ〕酢酸メチルエステル５．３３ｇ及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート６．６７ｇを残渣に加えた。混合物を室温で６０分間撹拌し、次に６０℃で更に２０時間保持した。溶液をジクロロエタンで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中のエタノール０〜１０％勾配）により精製し、イソプロピルエーテルで粉砕し、乾燥させた後、固体４．２ｇを得た。沸点：９０℃。
【０１０２】
Ｃ〕〔〔２−〔２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕酢酸：
〔〔２−〔２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕酢酸メチルエステル４．０ｇをＴＨＦ（１１６ml）及び水（８５ml）に溶解し、ＬｉＯＨ ３．１５ｇを加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＴＨＦを真空下で除去した。１N ＨＣｌを加えて、ｐＨを２〜３に調整し、溶液をＮａＣｌで飽和した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、固体２．６ｇを得た。これをエタノールから再結晶させて、目的生成物１．５６ｇを得た。沸点：１４５℃。ＭＳ（ＥＩ）：２３０．１（Ｍ+）。
【０１０３】
【表２３】
Ｄ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−〔２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−６）：
下記の相違点を除いて、実施例１Ｂの記載と同様に、６ ５００mg及び〔〔２−〔２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕酢酸から、化合物ＩＶ−６を合成した：ＩＶ−６及びＤＭＡＰをＣＨ2Ｃｌ2／ジオキサン１：１ １５mlに溶解し、同時に、ジオキサン８．５ml中の〔〔２−〔２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕酢酸の溶液及びＣＨ2Ｃｌ2 ８．５ml中のＤＭＡＰの溶液を、シリンジポンプにより６時間かけて加えた。収量：３５５mg（５８％）。Ｒf：０．３６（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１１８．５（ＭＨ+）。
【０１０５】
【表２４】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−６）：
ＫＯtＢｕ溶液をＮａＨ（６０％分散）３０mgと代える以外は実施例１Ｃの記載と同様にして、ＩＶ−６ ２５８mgの環化をＤＭＦ中で実施した。この手順により、純粋な生成物Ｖ−６ ７０mgを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．４４（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１１８．５（ＭＨ+）。
【０１０７】
【表２５】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−６）：
Ｖ−６ ７０mgを実施例１Ｄに従って切断して、ＶＩ−６ ４３mgを得た。Ｒf：０．４０（酢酸エチル／メタノール／ＮＥｔ3 ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８２６．３（ＭＨ+）。
【０１０９】
【表２６】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−６）：
ＶＩ−６ ４３mgの酸化を実施例１Ｅの記載と同様に実施して、保護ケトライドＶＩＩ−６ ３７mgを得た。Ｒf：０．３５（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８２４．２（ＭＨ+）。
【０１１１】
【表２７】
Ｈ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−６）：
実施例１Ｆと同様にして、ＶＩＩ−６ ３７mgの最終脱保護により、純粋なＩ−６ ３５mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７８２．２（ＭＨ+）。
【０１１３】
【表２８】
実施例７：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−７、Ｒ1が〔２−〔５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕実施例６Ａの記載と同様に、チミン及び〔〔２−ブロモエチル〕チオ〕酢酸メチルエステルから、〔〔２−〔５−メチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕酢酸メチルエステルを合成した。沸点：７５℃（ジイソプロピルエーテル）。
【０１１５】
Ｂ〕〔〔２−〔５−メチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕酢酸：
実施例６Ｂに従って、〔〔２−〔２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−５−メチルピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕酢酸メチルエステルから上記を得た。沸点：１６４℃（エタノール）。ＭＳ（ＥＩ）：２４４．１（Ｍ+）。
【０１１６】
【表２９】
Ｃ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−〔５−メチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−７）：
実施例６Ｄの記載と同様に、６ ５００mg及び〔〔２−〔５−メチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕酢酸４０４mgから、化合物ＩＶ−７を合成した。収量：３３４mg（５３％）。Ｒf：０．６１（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１３２．３（ＭＨ+）。
【０１１８】
【表３０】
Ｄ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−７）：
ＤＭＦ ６ml中のＩＶ−７ １８０mg及びＫＯtＢｕ ４００mlを使用して、実施例１Ｃの記載と同様にして環化を実施した。収量：６１mg（３０％）。Ｒf：０．６９（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。
【０１２０】
【表３１】
Ｅ〕（３Ｓ,３ａＲ,４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−７）：
Ｖ−７ ６１mgを、実施例１Ｄに従って、３％ＨＣｌ含有メタノール１０ml中で切断して、ＶＩ−７ ２７mgを得た。Ｒf：０．２１（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４０．１（ＭＨ+）。
【０１２２】
【表３２】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−７）：
実施例１Ｅと同様に、ＶＩ−７ ２７mgを酸化して、ＶＩＩ−７ ２７mg（１００％）を得た。Ｒf：０．５１（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８３８．５（ＭＨ+）。
【０１２４】
【表３３】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−７）：
メタノール１０ml中でＶＩＩ−７ ２８mgを脱保護して、Ｉ−７ １９．４mgを得た。Ｒf：０．３６（アセトン／ＮＨ4ＯＨ ９９：１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：７９６．４（ＭＨ+）。
【０１２６】
【表３４】
実施例８：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔キノリン−２−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−８、Ｒ1が〔２−（キノリン−２−イル）エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕〔〔２−（キノリン−２−イル）エチル〕チオ〕酢酸：
Il'ichev et al., J. Org. Chem. USSR 1971, 7, 2511の手順と同様にして、２−ビニルキノリン及びチオグリコール酸からこの化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４８．２（ＭＨ+）。
【０１２８】
Ｂ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−（キノリン−２−イル）エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−８）：
実施例１Ｂに従って、６ ４００mg及び〔〔２−（キノリン−２−イル）エチル〕チオ〕酢酸３２８mgからＩＶ−８を得た。収量：４７７mg。Ｒf：０．６１（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【０１２９】
【表３５】
Ｃ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−（キノリン−２−イル）エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−８）：
ＩＶ−８ ４７７mgを用いて、実施例１Ｃの記載と同様に環化を実施して、Ｖ−８ １０４mgを得た。Ｒf：０．６６（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【０１３１】
Ｄ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−（キノリン−２−イル）エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−８）：
実施例１Ｄに従って、Ｖ−８ １０４mgを３％ＨＣｌ含有メタノール１５ml中で切断して、ＶＩ−８ ６７mg（８７％）を得た。Ｒf：０．２０（酢酸エチル／メタノール／ＮＥｔ3 ９：１：０．１）。
【０１３２】
【表３６】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔キノリン−２−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−８）：
ＶＩ−８ ６７mgを実施例１Ｅに従って酸化して、目的ケトライドＶＩＩ−８ ６５mgを得た。Ｒf：０．２７（酢酸エチル／メタノール／ＮＥｔ3 ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４１．３（ＭＨ+），４２１．５（〔ＭＨ2〕++）。
【０１３４】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔キノリン−２−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ−テトロン；（Ｉ−８）：
実施例１Ｆに従って、ＶＩＩ−８ ６５mgから脱保護を実施して、目的ケトライドＩ−８ ２６mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７９９．４（ＭＨ+），４００．８（〔ＭＨ2〕++）。
【０１３５】
【表３７】
実施例９：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−９、Ｒ1が〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
このマクロライドに必要な側鎖の合成（工程Ａ〜Ｃ）をスキーム４に示す。
【０１３７】
【化１５】
Ａ〕エタンチオ酸、Ｓ−〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕エステル：
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（９．８ml、５１mmol）を、ＴＨＦ １２５ml中のトリフェニルホスフィン１３．３ｇ（５１mmol）の０℃に保持した溶液に滴加した。混合物を３０分間撹拌し、次にＴＨＦ ５０ml中の４−ピリジンプロパノール３．４７ｇ（２５mmol）及びチオ酢酸３．６ml（５１mmol）の溶液を加えた。撹拌を１２時間続け、混合物を室温に温めた。黄色の溶液を真空下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１）により精製して、目的生成物３．２ｇ（６５％）を黄色の液体として得た。Ｒf：０．２０（酢酸エチル／ヘキサン１：１）。
【０１３９】
Ｂ〕〔３−〔（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕酢酸エチルエステル：
エタンチオ酸、Ｓ−〔３−（４−ピリジル）プロピル〕エステル（３．２ｇ、１６．４mmol）をエタノール５０mlに溶解し、ＮａＢＨ4 ６２０mg（１６．４mmol）を一度に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次にＮａＯＥｔ ３７７mg（１７．４mmol）及びブロモ酢酸エチル１．８１ml（１６．４mmol）を加えた。ＴＬＣ分析が単一生成物の存在を示すまで、撹拌を続けた。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、粗生成物３．４ｇ（８７％）を得て、それを更に精製しないで使用した。
【０１４０】
Ｃ〕〔〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕酢酸：
〔〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕酢酸エチルエチルエステル３．４ｇ（１４．３mmol）をジオキサン（４０ml）に溶解し、２N ＮａＯＨ ７．９ml（１５．０５mmol）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、次に２N ＨＣｌ ７．９ml（１５．１mmol）で中和した。水を加え、水相を酢酸エチルで連続して抽出し、溶媒を除去した後、目的生成物７０４mg（２３％）を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２１２．２（ＭＨ+）。
【０１４１】
Ｄ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−９）：
６ ４００mgと〔〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕酢酸２１０mgをカップリングして、目的化合物ＩＶ−９ ４１３mgを得た。Ｒf：０．２６（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．１）。
【０１４２】
【表３８】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−９）：
実施例１Ｃに従って、ＩＶ−９ ４１３mgを環化して、Ｖ−９ ８８mgを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．１２（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１０９９．５（ＭＨ+），５５０．６（〔ＭＨ2〕++）。
【０１４４】
【表３９】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−９）：
実施例１Ｄに従って、Ｖ−９ ２００mgをメタノリシスに付して、ＶＩ−９ １０９mgを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．４３（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８０７．４（ＭＨ+），４０４．８（〔ＭＨ2〕++）。
【０１４６】
【表４０】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−９）：
ＶＩ−９ １００mgを実施例１Ｅに従って酸化して、保護ケトライドＶＩＩ−９ ５９mgを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．６０（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８０５．４（ＭＨ+），４０３．８（〔ＭＨ2〕++）。
【０１４８】
【表４１】
Ｈ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−９）：
実施例１Ｆと同様に、ＶＩＩ−９ ５９mgを脱保護して、Ｉ−９を単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．１０（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：７６３．３（ＭＨ+），３８２．３（〔ＭＨ2〕++）。
【０１５０】
【表４２】
実施例１０：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（２−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１０、Ｒ1が〔３−（２−ピリジニル）プロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕実施例９（工程Ａ〜Ｃ）に従って、２−ピリジンプロパノールから、〔〔３−（２−ピリジニル）プロピル〕チオ〕酢酸を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：２１２．２（ＭＨ+）。
【０１５２】
Ｂ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔３−（２−ピリジニル）プロピル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−１０）：
実施例１Ｂと同様に、６ ３００mgと〔〔３−（２−ピリジニル）プロピル〕チオ〕酢酸２１０mgをカップリングして、目的生成物ＩＶ−１０ ３１９mgを得た。Ｒf：０．３５（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【０１５３】
【表４３】
Ｃ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（２−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１０）：
実施例１Ｃと同様に、ＫＯtＢｕ ４３５μlを使用してＩＶ−１０ ３１９mgを環化して、Ｖ−１０ １５８mgを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．３９（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【０１５５】
【表４４】
Ｄ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（２−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−１０）：
実施例１Ｄと同様に、Ｖ−１０ １５８mgをメタノリシスに付した。ＶＩ−１０ ９４mgを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．４１（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８０７．３（ＭＨ+），４０４．８（〔ＭＨ2〕++）。
【０１５７】
【表４５】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（２−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−１０）：
ＶＩ−１０ ９４mgを実施例１Ｅに従って酸化して、ＶＩＩ−１０ ６２mgを得た。Ｒf：０．５９（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８０３．２（ＭＨ+）。
【０１５９】
【表４６】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（２−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−１０）：
実施例１Ｆに従って、ＶＩＩ−１０ ６２mgを脱保護して、目的ケトライドＩ−１０ ５２mgを得た。Ｒf：０．１０（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：７６３．１（ＭＨ+），３８２．６（〔ＭＨ2〕++）。
【０１６１】
【表４７】
実施例１１：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェノキシエチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１１、Ｒ1が〔２−フェノキシエチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−フェノキシエチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−１１）：
実施例１Ｂと同様に、６ ３００mgと〔〔２−フェノキシエチル〕チオ〕酢酸１４１mgをカップリングして、ＩＶ−１１ ２６７mgを得た。Ｒf：０．７５（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．１）。
【０１６３】
【表４８】
Ｂ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェノキシエチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１１）：
実施例１Ｃに従って、ＫＯtＢｕ ３４２μlを用いてＩＶ−１１ ２５４mgを環化して、Ｖ−１１（生成物１）２５mg及びベンジルオキシカルボニル保護基を４″位で欠いている生成物（生成物２）９９mgを得た。Ｒf（生成物１）：０．５９（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．１）。Ｒf（生成物２）：０．１９（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．１）。
【０１６５】
Ｃ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェノキシエチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（ＶＩ−１１）：
Ｖ−１１ ８８mgをメタノリシスに付して、目的生成物ＶＩ−１１ ３４mgをジアステレオマー２個の２：１混合物として得た。Ｒf：０．３０（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．１）。
【０１６６】
【表４９】
Ｄ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェノキシエチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；ジアステレオマー２個の混合物（ＶＩＩ−１１）：
ＶＩ−１１ ６５mgを実施例１Ｅと同様に酸化して、保護ケトライドＶＩＩ−１１ ６０mgをジアステレオマー２個の２：１混合物として得た。Ｒf：０．３２（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．１）。
【０１６８】
【表５０】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェノキシエチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）テトロン；（Ｉ−１１）：
実施例１Ｆに従って、ＶＩＩ−１１ ６０mgを脱保護して、Ｉ−１１ ２４mgを単一のジアステレオマーとして得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７６４．３（ＭＨ+）。
【０１７０】
【表５１】
実施例１２：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３，４−ジメトキシフェニル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１２、Ｒ1が〔３，４−ジメトキシフェニル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔３，４−ジメトキシフェニル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−１２）：
実施例１Ｂと同様に、６ ３００mgと〔〔３，４−ジメトキシフェニル〕チオ〕酢酸１５１mgをカップリングして、ＩＶ−１２ ２５４mgを得た。Ｒf：０．５７（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【０１７２】
【表５２】
Ｂ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３，４−ジメトキシフェニル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１２）：
実施例１Ｃに従って、ＫＯtＢｕを用いてＩＶ−１２ ２５４mgを環化して、Ｖ−１２（生成物１）２５mgを、４″位でベンジルオキシカルボニル保護基を欠いている生成物（生成物２）９９mgと共に得た。Ｒf（生成物1）：０．５２（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。Ｒf（生成物２）：０．０８（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【０１７４】
Ｃ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３，４−ジメトキシフェニル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−１２）：
工程１２Ｂで得られた、ベンジルオキシカルボニル保護基を欠く化合物（９９mg）を、実施例１Ｄの記載と同様にメタノリシスに付して、目的生成物ＶＩ−１２ ５０mgを得た。Ｒf：０．２７（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【０１７５】
【表５３】
Ｄ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３，４−ジメトキシフェニル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−１２）：
実施例１Ｅに従って、ＶＩ−１２ ５０mgを用いて酸化を実施して、目的生成物ＶＩＩ−１２ ４２mgを得た。Ｒf：０．３１（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【０１７７】
【表５４】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３，４−ジメトキシフェニル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−１２）：
ＶＩＩ−１２ ２２mgを用いて最終脱保護を実施して、Ｉ−１２ ２０mgを得た。Ｒf：０．０６（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：７８０．５（ＭＨ+）。
【０１７９】
【表５５】
実施例１３：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１３、Ｒ1が〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕チオ〕である式Ｉの化合物）の調製
【０１８１】
Ａ〕Il'ichev et al. J. Org. Chem USSR 1971, 7, 2511に従って、２−ビニルピリジン及びチオグリコール酸から、〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕チオ〕酢酸を調製した。
【０１８２】
Ｂ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−１３）：
実施例１Ｂと同様に、６ ３００mg及び〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕チオ〕酢酸２００mgからＩＶ−１３ ３１８mgを得た。Ｒf：０．６５（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【０１８３】
【表５６】
Ｃ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１３）：
実施例１Ｃと同様に、ＩＶ−１３ １１３mgをＤＭＦ ３ml中のＫＯtＢｕ １５６μlで処理して、Ｖ−１３ ６９mgを得た。Ｒf：０．６５（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【０１８５】
【表５７】
Ｄ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−１３）：
実施例１Ｄと同様に、Ｖ−１３ ６９mgを３％ＨＣｌ含有メタノール１０mlで処理した。収量：５３mg。Ｒf：０．３８（酢酸エチル／メタノール／ＮＥｔ3 ８：２：０．１）。
【０１８７】
【表５８】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−１３）：
ＶＩ−１３ ４４mgを実施例１Ｅに従って酸化して、保護ケトライドＶＩＩ−１３ ３８mgを得た。Ｒf：０．５０（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【０１８９】
【表５９】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−１３）：
実施例１Ｆに従ってＶＩＩ−１３ ４４mgの脱保護を実施して、Ｉ−１３ ３８mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７４９．５（ＭＨ+），３７５．７（〔ＭＨ2〕++）。
【０１９１】
【表６０】
実施例１４：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１４、Ｒ1が〔２−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔クロロアセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（スキーム２、式ＩＸ−１）：
実施例１Ｂに従って、６（６ｇ）及びクロロ酢酸（１．８８ｇ）からこの化合物を得た。収量：６．１ｇ。Ｒf：０．６１（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ １００：１０：１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：９８２．４（ＭＨ+）。
【０１９３】
このマクロライドの合成に必要な側鎖を、スキーム５（工程１４Ｂ〜１４Ｅ）にＡ〜Ｃ）で概説するように調製した。
【０１９４】
【化１６】
Ｂ〕９−（２−ヒドロキシエチル）−６−アミノ−９Ｈ−プリン：
アデニン（２．７ｇ、２０mmol）をＤＭＦ（１００ml）に懸濁し、エチレンカルボナート１．７６ｇ（２０mmol）を加えた。触媒量のＮａＯＨ（１５mg）を加えた後、混合物を１６０℃で２時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残渣をＥｔＯＨ（３５０ml）から再結晶させて、褐色を帯びた固体２．１ｇ（５９％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：１７９．１（Ｍ+）。
【０１９６】
【表６１】
Ｃ〕９−（２−クロロエチル）−６−アミノ−９Ｈ−プリン：
９−（ヒドロキシエチル）−６−アミノ−９Ｈ−プリン１９７ｇ（１１mmol）を塩化チオニル２０mlに懸濁し、７０℃で４５分間加熱した。過剰塩化チオニルを真空下で除去し、残渣を水（１００ml）に溶解した。水溶液をＮａＨＣＯ3溶液（１０％）で塩基化し、得られたスラリーを１５分間撹拌した。生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させて、褐色を帯びた固体１．２５ｇを得た。結晶化工程を繰り返して、別の生成物２２０mgを得た。総収量：１．４７ｇ（６８％）。ＭＳ（ＥＩ）：１９７．１（Ｍ+）。
【０１９８】
【表６２】
Ｄ〕エタンチオ酸、Ｓ−〔〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕エステル：
９−（クロロエチル）−６−アミノ−９Ｈ−プリン１．２ｇ（１．０７mmol）をアセトン（３０ml）に懸濁した。固体チオ酢酸カリウム（８７０mg（７．６mmol））を加えた後、混合物を１２時間加熱還流した。懸濁しを真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2に懸濁し、ＣＨ2Ｃｌ2中のメタノール０〜９％の勾配で溶離するシリカゲル１２０ｇ上のクロマトグラフィーに付した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、褐色を帯びた固体１．４ｇ（９７％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：２３７．１（Ｍ+）。
【０２００】
【表６３】
Ｅ〕〔６−アミノ−９Ｈ−プリン〕−１−エタンチオール：
エタンチオ酸、Ｓ−〔〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕エステル１．３ｇ（５．５mmol）を、アルゴン下で保持した脱ガスメタノール５０mlに懸濁した。アンモニアを溶液中で５分間泡立て、内部温度を４０℃に上昇させた。得られた溶液を60分間撹拌して、懸濁液を得た。これを濾過し、濾液を濃縮し、綿毛状の固体を真空下、６０℃で乾燥させた。収量：８５０mg（７９％）。ＭＳ（ＥＩ）：１９５．１（Ｍ+）。
【０２０２】
【表６４】
この生成物は、約５％の対応するジスルフィドで汚染されていた。
【０２０４】
Ｆ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔〔〔２−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（ＩＶ−１４）：
アセトン８mlに溶解したＩＸ−１ ２１４mg（２１８μmol）の溶液に、ＤＢＵ ３６μl及び触媒量のＮａＩを加えた。〔６−アミノ−９Ｈ−プリン〕−１−エタンチオール（４５mg、２３０μmol）を一度に加え、得られた懸濁液を室温で撹拌した。混合物は徐々に明澄になり、曇った溶液を得た。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、５％ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／ＮＥｔ3 ９：１：０．１）により精製して、目的生成物ＩＶ−１４ １９３mgをガラスとして得た。Ｒf：０．３７（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１４１．５（ＭＨ+），５７１．３（〔ＭＨ2〕++）。
【０２０５】
【表６５】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１４）：
実施例６Ｅに従って、ＤＭＦ ４．５ml中のＮａＨ １７mgを用いてＩＶ−１４ １７５mgの環化を実施して、粗生成物を得て、それを目的化合物Ｖ−１４及びそのＤＭＦ縮合物の混合物として同定した。化合物１：ＭＳ（ＩＳＰ）：１１４１．４（ＭＨ+），５７１．８（〔ＭＨ2〕++）。化合物２：１１９６．２（（ＭＨ＋ＤＭＦ−Ｈ2Ｏ）+，５９９．１（［ＭＨ2＋ＤＭＦ−Ｈ2Ｏ］++）。
【０２０７】
Ｈ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔２−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−１４）：
工程１４Ｆで得られたＶ−１４を含有する混合物を、実施例１Ｄの記載と同様にメタノリシスに付して（３％ＨＣｌ含有メタノール２０ml）、ＶＩ−１４を得た。収量：７９mg。Ｒf：０．３６（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４９．３（ＭＨ+），４２５．７（〔ＭＨ2〕++）。
【０２０８】
【表６６】
Ｉ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；Ｓ，Ｓ−ジメチルスルフィルイミン誘導体、（ＶＩＩ−１４）：
実施例１Ｅの記載と同様に酸化を実施した。ＶＩ−１４ ７０mgからＶＩＩ−１４ ５２mgをＳ，Ｓ−ジメチルフルフィルイミン誘導体として得た。Ｒf：０．４４（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）。
【０２１０】
Ｋ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）テトロン；（Ｉ−１４）：
ＶＩＩ−１４ ５２mgを、実施例１Ｆの記載と同様に脱保護した。収量：３９mg。Ｒf：０．４（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８０５．５（ＭＨ+），４０３．７（〔ＭＨ2〕++）。
【０２１１】
【表６７】
実施例１５：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１５、Ｒ1が〔〔４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕実施例１４Ｂに従って、シトシンから１−（２−ヒドロキシエチル）−４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノンを得た。ＭＳ（ＥＩ）：１５５．１（Ｍ+）。1H-NMR (DMSO-d6):3.54 (q, 2H), 3.67 (t., 2H), 4.81 (t, 1H), 5.60(d, 1H), 6.94 (broad s, 2H), 7.47 (d, 1H）。
【０２１３】
Ｂ〕実施例１４Ｃに従って、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−アミノ-２−１Ｈ−ピリミジノン３．８ｇ及び塩化チオニル６０mlから、１−（２−クロロエチル）−４−アミノ-２−１Ｈ−ピリミジノンを調製した。粗生成物３．２ｇ（９７％）を得て、それを更に精製しないで使用した。分解するため、この場合は再結晶を省いた。Ｒf：０．５１（酢酸エチル／アセトン／酢酸／Ｈ2Ｏ ６：２：１：１）。
【０２１４】
Ｃ〕実施例１４Ｄに従って、粗１−（２−クロロエチル）−４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン１．７３ｇ（１０mmol）及びチオ酢酸カリウム１．４３ｇ（１２．５mmol）から、エタンチオ酸、Ｓ−〔〔４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン−１−イル〕エチル〕エステル、目的生成物１．３６ｇ（６４％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：２１３．１（Ｍ+）。
【０２１５】
【表６８】
Ｄ〕〔４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン〕−１−エタンチオール：
実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔４−μの−２−１Ｈ−ピリミジノン−１−イル〕エチルエステルをＮＨ3で処理して、目的生成物５５０mg（５３％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：１７１．１（Ｍ+）。
【０２１７】
【表６９】
Ｅ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔〔〔２−〔４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（ＩＶ−１５）：
実施例１４Ｆに従って、ＩＸ−１ ３００mg及び〔４−アミノ−２−（１Ｈ）−ピリミジノン〕−１−エタンチオール５６mgからＩＶ−１５ ３００mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１１７．５（ＭＨ+），５５９．４（〔ＭＨ2〕++）。
【０２１９】
【表７０】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１５）：
実施例１Ｃに従って、ＫＯtＢｕ ６７０μlを使用してＩＶ−１５ ３００mgを環化して、粗生成物１０９mgを得て、それは、Ｖ−１５及びそのＤＭＦ縮合物の混合物であることを示した。生成物１：ＭＳ（ＩＳＰ）：１１１７．５（ＭＨ+），５５９．９（〔ＭＨ2〕++）;
生成物２：ＭＳ（ＩＳＰ）：５８７．４（［ＭＨ2］++）。
【０２２１】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−１５）：
工程１５Ｆからの粗生成物を実施例１Ｄの記載と同様にメタノリシスに付して、ＶＩ−１５ ４９mgを得た。
【０２２２】
【表７１】
Ｈ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−１５）：
実施例１Ｅと同様に、ＶＩ−１５ ４９mgを酸化して、ＶＩＩ−１５及びそのＳ，Ｓ−ジメチルスルフィルイミン誘導体の混合物３６mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８２３．４（ＭＨ+），４１２．３（〔ＭＨ2〕++）。
【０２２４】
Ｉ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−１５）：
実施例１Ｆと同様に、ＶＩＩ−１５を脱保護して、目的化合物２９mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７８１．４（ＭＨ+），３９１．６（〔ＭＨ2〕++）。
【０２２５】
【表７２】
実施例１６：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１６、Ｒ1が〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕Schunack Arch. Pharmaz. 1973, 306, 934に従って、３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾールを調製した。
【０２２７】
Ｂ〕実施例１４Ｂに従って、３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール１．８４ｇ（１２．７mmol）及びエチレンカルボナート１．１１ｇから、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。目的生成物１．６５ｇ（６９％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：１８９．１（Ｍ+）。
【０２２８】
【表７３】
Ｃ〕1−（２−クロロエチル）−３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール：
１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール１．５１ｇ（８mmol）をジオキサン８０mlに溶解した。この溶液に、塩化チオニル１．５２ml（２１．６mmol）を５分間かけて滴加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、水（３０ml）に溶解し、固体Ｋ2ＣＯ3で塩基化した。水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、油状物を得た。これを、ＣＨ2Ｃｌ2中のメタノール（０〜８％）の勾配を溶離剤として使用する、シリカゲル（１２０ｇ）上のクロマトグラフィーに付した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、褐色を帯びた固体１．１７ｇ（７０％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：２０７．１（Ｍ+）。
【０２３０】
【表７４】
Ｄ〕エタンチオ酸、Ｓ−〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕エステル：実施例１４Ｄに従って、１−（２−クロロエチル）−３−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール１．０４ｇをチオ酢酸カリウム７２０mgで処理して、粗生成物を得た。これを１６０〜１６５℃（０．２mbar）で球部から球部に蒸留して、橙色の油状物１．１５ｇ（９３％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：２４７．１（Ｍ+）。
【０２３２】
【表７５】
Ｅ〕実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔２−〔３−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕エステルから、〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール〕−１−エタンチオールを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０６．２（ＭＨ+）。
【０２３４】
【表７６】
Ｆ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−〔２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−１６）：
実施例１４Ｆに従って、ＩＸ−１（３００mg）及び〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール〕エタンチオール（１２５mg）から、目的生成物（ＩＶ−１６）２８６mgを得た。Ｒf：０．７０（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５１．３（ＭＨ+），５７６．６（〔ＭＨ2〕++）。
【０２３６】
【表７７】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１６）：
実施例６Ｅに従って、ＩＶ−６（２８６mg）をＮａＨ分散体１４mgで処理して、目的生成物Ｖ−１６（２６０mg）を単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．１６（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５１．３（ＭＨ+），５７６．６（〔ＭＨ2〕++）。
【０２３８】
Ｈ〕（３Ｓ,３ａＲ,４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−１６）：
実施例１Ｄに従って、Ｖ−１６（２６０mg）を酸性メタノリシスに付して、生成物ＶＩ−１６（１１２mg）を単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．２０（酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ3 ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５９．４（ＭＨ+），４３０．３（〔ＭＨ2〕++）。
【０２３９】
【表７８】
Ｉ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−１６）：
実施例１Ｅに従って、ＶＩ−１６（１１２mg）からケトライドＶＩＩ−１６（９８mg）を単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．３４（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５７．４（ＭＨ+），４２９．７（〔ＭＨ2〕++）。
【０２４１】
【表７９】
Ｋ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）テトロン；（Ｉ−１６）：
ＶＩＩ−１６（９８mg）を実施例１Ｆに従って脱保護して、目的ケトライドＩ−１６ ７１mgを得た。Ｒf：０．２０（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８１５．６（ＭＨ+），４０８．７（〔ＭＨ2〕++）。
【０２４３】
【表８０】
実施例１７：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１７、Ｒ1が〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕Lin et al. J. Org. Chem. 1979, 44, 4160に従って３−（３−ピリジニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾールを調製した。
【０２４５】
Ｂ〕（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール：
実施例１４Ｂと同様に、３（３−ピリジル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、エチレンカルボナートで処理してこの化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）：１９０．１（Ｍ+）。
【０２４６】
【表８１】
Ｃ〕（２−クロロエチル）−３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール：
実施例１４Ｃと同様に、（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールをＳＯＣｌ2で処理してこの化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）：２０８．１（Ｍ+）。
【０２４８】
【表８２】
Ｄ〕エタンチオ酸、Ｓ−〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕エステル：
実施例１４Ｄと同様に、（２−クロロエチル）−３−（３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールをチオ酢酸カリウムで処理してこの化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）：２４８．１（Ｍ+）。
【０２５０】
【表８３】
Ｅ〕〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕−１−エタンチオール：
実施例１４Ｅと同様に、エタンチオ酸、Ｓ−〔〔３−（３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕エステルをＮＨ3で処理して、この化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）：２０６．１（Ｍ+）。
【０２５２】
【表８４】
Ｆ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−〔２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−１７）：
実施例１４Ｆに従って、ＩＸ−１ ３００mgを〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕−１−エタンチオール９５mgで処理して、ＩＶ−１７ ３２５mgを得た。Ｒf：０．５１（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５２．４（ＭＨ+），５７７．１（〔ＭＨ2〕++）。
【０２５４】
【表８５】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１７）：
実施例６Ｅに従って、ＩＶ−１７ ３２５mgをＮａＨ分散体（６０％）２１mgで処理して、Ｖ−１７ ２８３mgを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．６２（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５２．４（ＭＨ+），５７７．１（〔ＭＨ2〕++）。
【０２５６】
【表８６】
Ｈ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−１７）：
実施例１４Ｈに従って、Ｖ−１７ ２６４mgをメタノリシスに付して、ＶＩ−１７ ２００mgを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．２７（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８６０．５（ＭＨ+），４３１．４（〔ＭＨ2〕++）。
【０２５８】
【表８７】
Ｉ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−１７）：
ＶＩ−１７ ２００mgを実施例１４Ｉに従って酸化して、ＶＩＩ−１７ １７０mgを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．５８（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５８．３（ＭＨ+），４３０．１（〔ＭＨ2〕++）。
【０２６０】
【表８８】
Ｋ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）テトロン；（Ｉ−１７）：
ＶＩＩ−１７ １７０mgを実施例１４Ｋに従って脱保護して、目的生成物１７０mgを得た。Ｒf：０．４５（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８１６．４（ＭＨ+），４０９．２（〔ＭＨ2〕++）。
【０２６２】
【表８９】
実施例１８：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１８、Ｒ1が〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕Lin et al. J. Org. Chem. 1979, 44, 4160に従って、３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを調製した。
【０２６４】
Ｂ〕１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを、実施例１４Ｂに従って、５−（４−ピリジニル）−（２Ｈ）−トリアゾール及びエチレンカルボナートから調製した。ＭＳ（ＥＩ）：１９０．１（Ｍ+）。
【０２６５】
【表９０】
Ｃ〕１−（２−クロロエチル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを、実施例１４Ｃに従って、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、ＳＯＣｌ2を用いて処理することにより得た。ＭＳ（ＥＩ）：２０８．１（Ｍ+）。1H-NMR (DMSO-d6):4.09 (t, 2H), 4.64 (t, 2H), 7.92 (m, 2H), 8.69 (m, 2H), 8.76 (s, 1H）。
【０２６７】
Ｄ〕エタンチオ酸、Ｓ−〔〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、１−（２−クロロエチル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、チオ酢酸カリウムを用いて処理することにより得た。ＭＳ（ＥＩ）：２４８．１（Ｍ+）。
【０２６８】
【表９１】
Ｅ〕〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール〕−１−エタンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔２−〔３−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕エステルから、ガス状のＮＨ3を用いて処理することにより得た。ＭＳ（ＥＩ）：２０６．１（Ｍ+）。
【０２７０】
【表９２】
Ｆ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−１８）：
実施例１４Ｆに従って、ＩＸ−１ ３３３mg及び〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール〕−１−エタンチオール１０５mgから調製した。収量：３０７mg。Ｒf：０．４９（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５２．４（ＭＨ+）。
【０２７２】
【表９３】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１８）：
実施例６Ｅに従って、ＩＶ−１８ ３０７mgをＮａＨ分散体（５５％）２０mgで処理して、目的化合物Ｖ−１８ ９４mgを得た。Ｒf：０．７０（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５２．４（ＭＨ+），５７７．１（〔ＭＨ2〕++）。
【０２７４】
Ｈ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−１８）：
実施例１４Ｈに従って、Ｖ−１８ ９４mgをメタノール中の３％ＨＣｌで処理して、ＶＩ−１８ ４６mgを得た。Ｒf：０．４１（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８６０．５（ＭＨ+）。
【０２７５】
【表９４】
Ｉ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−１８）：
ＶＩ−１８ ４６mgを実施例１Ｅと同様に酸化して、ＶＩＩ−１８ ４３mgを得た。Ｒf：０．４７（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５８．３（ＭＨ+），４３０．１（〔ＭＨ2〕++）。
【０２７７】
【表９５】
Ｋ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−１８）：
ＶＩＩ−１８ ４３mgを用いて、実施例１Ｆに従って最終脱保護を実施し、脱保護ケトライド３７mgを得た。Ｒf：０．３０（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８１６．２（ＭＨ+），４０９．２（〔ＭＨ2〕++）。
【０２７９】
【表９６】
実施例１９：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１９、Ｒ1が〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕Schunack Arch. Pharmaz. 1973, 306, 934に従って、３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾールを調製した。
【０２８１】
Ｂ〕１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾールを、実施例１４Ｂに従って、３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾールから、エチレンカルボナートを用いて処理することにより得た。ＭＳ（ＥＩ）：１５８．１（Ｍ+）。
【０２８２】
【表９７】
Ｃ〕１−（２−クロロエチル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾールを、実施例１４Ｃに従って、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾールから、ＳＯＣｌ2を用いて処理することにより調製した。ＭＳ（ＥＩ）：２０７．１（Ｍ+）。
【０２８４】
【表９８】
Ｄ〕エタンチオ酸、Ｓ−〔〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、１−（２−クロロエチル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾールから、チオ酢酸カリウムを用いて処理することにより調製した。ＭＳ（ＥＩ）：２４７．１（Ｍ+）。
【０２８６】
【表９９】
Ｅ〕〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール〕−１−エタンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔２−〔３−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕エステルから、ガス状のＮＨ3を用いて処理することにより調製した。ＭＳ（ＥＩ）：２０５．１（Ｍ+）。
【０２８８】
【表１００】
Ｆ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−１９）：
実施例１４Ｆに従って、〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール〕−１−エタンチオール（７７mg）及びＩＸ−１（２４３mg）から、ＩＶ−１９ ２６５mgを得た。Ｒf：０．５２（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５１．３（ＭＨ+），５７６．７（〔ＭＨ2〕++）。
【０２９０】
【表１０１】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１９）：
ＩＶ−１９ ２４３mgを、実施例６Ｅに従ってＮａＨ ２０mgを用いて環化して、Ｖ−１９ １４８mgを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．６２（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５１．３（ＭＨ+），５７６．７（〔ＭＨ2〕++）。
【０２９２】
【表１０２】
Ｈ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−１９）：
実施例１４Ｈと同様に、Ｖ−１９ １３８mgをメタノリシスに付して、ＶＩ−１９ ９８mgを得た。Ｒf：０．３８（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５９．４（ＭＨ+），４３０．６（〔ＭＨ2〕++）。
【０２９４】
【表１０３】
Ｉ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−１９）：
ＶＩ−１９ ９８mgを用いて実施例１Ｅと同様に酸化を実施して、ＶＩＩ−１９ ８０mgを得た。Ｒｆ：０．３２（ＣＨ3ＣＮ中１％ＮＨ4ＯＨ）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５７．４．（ＭＨ+），４２９．７（〔ＭＨ2〕++）。
【０２９６】
【表１０４】
Ｋ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−１９）：
ＶＩＩ−１９ ８０mgを用いて、実施例１Ｆに従って最終脱保護を実施し、目的ケトライドを定量収率で得た。Ｒf：０．３２（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８１５．４（ＭＨ+），４０８．８（〔ＭＨ2〕++）
【０２９８】
【表１０５】
実施例２０：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−２０、Ｒ1が〔２−〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕Clemo et al. J. Org. Chem. Soc. 1934, 753-755に従って、４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾールを調製した。
【０３００】
Ｂ〕1−（２−ヒドロキシチル）−４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール：
実施例１４Ｂに従って、４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール３．４ｇにより、目的化合物３．８ｇ（８６％）を油状物として得た。この場合、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０３０１】
【表１０６】
Ｃ〕1−（２−クロロエチル）−４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール：
実施例１４Ｃと同様に、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール２．９１ｇをＳＯＣｌ2 ２．８mlと反応させた。精製された（フラッシュクロマトグラフィー）生成物５４３mg（１７％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０８（ＭＨ+）。
【０３０３】
【表１０７】
Ｄ〕エタンチオ酸、Ｓ−〔〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕エステル：
実施例１４Ｄに従って、１−（２−クロロエチル）−４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール５４０mg（２．６mmol）の溶液を、チオ酢酸カリウム３７０mg（３．２５mmol）で処理して、対応するチオエステルを得て、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４８．０（ＭＨ+）。
【０３０５】
Ｅ〕〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール〕−１−エタンチオール：
実施例１４Ｅに示されるように、エタンチオ酸、Ｓ−〔２−〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕エステル５３２mgを、ＮＨ3ガスで処理して粗チオールを得て、それを更に精製しないで（主要不純物はアセトアミド）使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０６．０（ＭＨ+）。
【０３０６】
【表１０８】
Ｆ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−２０）：
実施例１４Ｆに従って、ＩＸ−１ ３００mgを〔４−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール〕−１−エタンチオール１２５mgで処理して、ＩＶ−２０ １８０mg（５１％）を得た。Ｒf：０．４０（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５１．５（ＭＨ+），５７６．９（〔ＭＨ2〕++）。
【０３０８】
【表１０９】
Ｇ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（Ｖ−２０）：
実施例１Ｃに従って、ＩＶ−２０ ４８０mgを、ＫＯtＢｕを使用して環化して、目的生成物Ｖ−２０ １６８mgをジアステレオマー２個の９：１混合物として得た。Ｒf：０．３３（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１１７．３（ＭＨ+），６６０．３（〔ＭＨ2〕++）。
【０３１０】
Ｈ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（ＶＩ−２０）：
実施例１４Ｈと同様に、Ｖ−２０ １８４mgをメタノリシスに付して、生成物ＶＩ−２０ １０４mgをジアステレオマー２個の９：１混合物として得た。Ｒf：０．２３（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５９．４（ＭＨ+）。
【０３１１】
【表１１０】
Ｉ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；ジアステレオマー２個の混合物（ＶＩＩ−２０）：
実施例１Ｅに従って、ＶＩ−２０ １０４mgを酸化して、目的ケトライドＶＩＩ−２０ ９８mgを得た。Ｒf：０．４９（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５７．４（ＭＨ+），４２９．７（〔ＭＨ2〕++）。
【０３１３】
Ｋ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−２０）：
ＶＩＩ−２０ ９８mgを実施例１Ｆに従って脱保護して、目的ケトライド４２mgを得た。Ｒf：０．５８（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８１５．３（ＭＨ+），４０８．８（〔ＭＨ2〕++）。
【０３１４】
【表１１１】
実施例２１：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）テトロン（Ｉ−２１、Ｒ1が〔２−〔１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ０−ルを、実施例１４Ｂに従って、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール及び及びエチレンカルボナートから得た。ＭＳ（ＥＩ）：１１３．１（Ｍ+）。
【０３１６】
【表１１２】
Ｂ〕１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを、実施例１４Ｃに従って、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、ＳＯＣｌ2を用いて処理することにより得た。ＭＳ（ＥＩ）：１３１．１（Ｍ+）。
【０３１８】
【表１１３】
Ｃ〕エタンチオ酸、Ｓ−〔２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール及びチオ酢酸カリウムから得た。ＭＳ（ＥＩ）：１２９．１（Ｍ+）。
【０３２０】
【表１１４】
Ｄ〕１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−エタンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル〕エステルから、ガス状のＮＨ3を用いて処理することにより得た。ＭＳ（ＥＩ）：１２９．１（Ｍ+）。
【０３２２】
【表１１５】
Ｅ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−〔１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−２１）：
実施例１４Ｆに従って、ＩＸ−１ ３００mg及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−エタンチオール６０mgから、目的生成物３２８mgを得た。Ｒf：０．４０（酢酸エチル／メタノール／ＮＥｔ3 ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１０７５．５（ＭＨ+），５３８．８（〔ＭＨ2〕++）。
【０３２４】
【表１１６】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−２１）：
実施例６Ｅに従って、ＩＶ−２１ ２９５mgをＮａＨ分散体（５５％）２０mgで処理して、Ｖ−２１ ２３６mgを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．６３（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１０７５．５（ＭＨ+），５３８．７（〔ＭＨ2〕++）。
【０３２６】
【表１１７】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−２１）：
実施例１４Ｈに従って、Ｖ−２１ ２１４mgをメタノリシスに付して、Ｖ−２１ １６８mgを得た。Ｒf：０．２３（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：７８３．４（ＭＨ+）。
【０３２８】
【表１１８】
Ｈ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−２１）：
実施例１Ｅに従って、ＶＩ−２１ １６８mgを酸化して、ＶＩＩ−２１ １４１mgを得た。Ｒf：０．４４（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：７８１．３（ＭＨ+）。
【０３３０】
【表１１９】
Ｉ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−２１）：
実施例１Ｆに従って、ＶＩＩ−２１ １４１mgをメタノール中で脱保護して、目的生成物１１６mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７３９．２（ＭＨ+）。
【０３３２】
【表１２０】
実施例２２：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−２２、Ｒ1が〔２−〔１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕Girijavallabhan et al. Eur. Pat. Appl. EP 118875 Al, 1984の記載と同様に１Ｈ−イミダゾール−１−エタンチオールを合成した。
【０３３４】
Ｂ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−〔１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−２２）：
ＩＸ−１ ５０mg及び１Ｈ−イミダゾール−１−エタンチオール７５mgから、実施例１４Ｅの記載と同様にして得た。
Ｒf：０．６４（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１０７４．７（ＭＨ+），５３８．３（〔ＭＨ2〕++）。
【０３３５】
【表１２１】
Ｃ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−２２）：
ＩＶ−２２ ２８３mgを、ＫＯtＢｕ溶液（１M）３０５μlを用いて実施例１Ｃに従って環化に付して、Ｖ−２２を出発物質と共に得た。Ｒf：０．５９（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。
【０３３７】
Ｄ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−２２）：
実施例１４Ｇの記載と同様にメタノリシスを実施して、ＶＩ−２２ １８mgを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．１２（酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ3 １０：１：０．１）。
【０３３８】
【表１２２】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−２２）：
ＶＩ−２２ １８mgを実施例１Ｅに従って酸化して、保護ケトライドＶＩＩ−２２ １７mgを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒf：０．４１（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：７８０．４（ＭＨ+），３９０．８（〔ＭＨ2〕++）。
【０３４０】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−２２）：
ＶＩＩ−２２ １７mgの最終脱保護を実施例１Ｆに従って達成して、目的ケトライド１０mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７３８．４（ＭＨ+），３６９．５（〔ＭＨ2〕++）。
【０３４１】
【表１２３】
実施例２３：
（３Ｒ，３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルテトラデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１１，１３−テトラオキソ−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（Ｉ−２３、Ｒ1がシアノである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔ブロモアセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（スキーム２、式ＩＸ−２）を、クロロ酢酸をブロモ酢酸に代えて、実施例１４Ａの記載と同様に調製した。
【０３４３】
Ｂ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔シアノアセタート〕（ＩＶ−２３）：
ＣＨ2Ｃｌ2 ０．５mlに溶解したＩＸ−２ ５０mg（４９μmol）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2 ０．５ml中のテトラエチルアンモニウムシアニド９．５mg（６０μmol）の溶液を０℃で３０分間かけて加えた。得られた混合物を０℃で６０分間撹拌し、次に０．５mlに濃縮した。この溶液をシリカゲルカラムに装填し、ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１を用いて溶離した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、既に環化されている生成物Ｖ−２３約２０％で汚染されている目的生成物ＩＶ−２３ ３４mg（７２％）を得た。Ｒf：０．６（ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１）。
【０３４４】
【表１２４】
Ｃ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＳ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルヘキサデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１３-トリオキソ−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボニトリル；ジアステレオマー２個の混合物（Ｖ−２３）：
ベンゼン１．０ml中のＩＶ−２３ ３４mgの溶液に、ＤＢＵ（１０．４μl、７０μmol）を加え、混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、５％ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて粗生成物を得て、それを、溶離剤としてＣＨ3ＣＮ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ １：１：０．０１を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（５ｇ）により精製した。生成物Ｖ−２３を無色のガラスとして得た。収量：１９mg（５６％）、ジアステレオマー２個の４：１混合物。ＭＳ（ＩＳＰ）：９７３．５（ＭＨ+）。
【０３４６】
Ｄ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＳ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルヘキサデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１３−トリオキソ−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボニトリル；（ＶＩ−２３）：
クラジノース部分の除去を、Ｖ−２３ １１８mg（１２１μmol）を使用して実施例１Ｄの記載と同様に実施した。目的生成物を泡状物として得た。収量：５７mg（６９％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：６８１．３（ＭＨ+）。
【０３４７】
【表１２５】
Ｅ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＳ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルテトラデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１１，１３−テトラオキソ−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボニトリル；（ＶＩＩ−２３）：
ＶＩ−２３ ５７mgを用いて実施例１Ｅの記載と同様に酸化を実施して、ＶＩＩ−２３ ２３mg（４０％）を得た。Ｒf：０．４（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）。
【０３４９】
【表１２６】
Ｆ〕（３Ｒ，３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルテトラデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１１，１３−テトラオキソ−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボニトリル；（Ｉ−２３）：
ＶＩＩ−２３ ２３mgの脱保護を実施例１Ｆの記載と同様に実施して、生成物Ｉ−２３を無色のガラスとして得た。収量：１８mg（８３％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：６３７．３（ＭＨ+）。
【０３５１】
【表１２７】
【化１７】
実施例２４：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔（３−フェニルプロピル）スルホニル〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−２４、Ｒ1が〔３−フェニルプロピル〕スルホニルである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔（３−フェニルプロピル）スルホニル〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−２４）：
スルフィドＩ−２（実施例２）からのこの化合物の合成が、上記スキーム６で概説されている。マイクロバイアル中、Ｉ−２ ９．５mg（１２．５μmol）を酢酸（５００μl）に溶解し、Ｈ2Ｏ2 ２５μlを加えた。混合物を４０℃で４時間撹拌した。別のＨ2Ｏ2 ２５μlを加え、撹拌を４８時間続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて、ガラス８．５mgを得た。これをＣＨ2Ｃｌ2（２５ml）に溶解し、希薄ピロ亜硫酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９：１：０．１）により精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、ガラス５．６mg（５７％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７９４．４（ＭＨ+）。
【０３５４】
【表１２８】
実施例２５：
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−２５、Ｒ1がＨである式Ｉの化合物）の調製
【０３５６】
Ａ〕（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）テトロン；（Ｉ−２５）：
酢酸エチル１．０ml中の（Ｉ−１（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルエチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン）２０mg（２６．７μmol）の溶液に、ラネーニッケル（予め、水、メタノール及び酢酸エチルで連続して洗浄した）を加えた。混合物を１２時間激しく撹拌し、濾過した。溶媒を除去して、無色の固体を得た。収量：１５mg（９２％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：６１２．３（ＭＨ+）。
【０３５７】
【表１２９】
実施例２６：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔３−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−２６、Ｒ1が〔３−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
この化合物を実施例１４の化合物Ｉ−１４と同様に調製し、このマクロライドに使用された側鎖は、スキーム５に従って、９−（３−クロロプロピル）−６−アミノ−９Ｈ−プリン（J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 6089）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８１９．４（ＭＨ+）。
【０３５９】
実施例２７：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔６−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−２７、Ｒ1が〔２−〔６−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
この化合物を実施例１４の化合物Ｉ−１４と同様に調製し、このマクロライドに使用された側鎖は、スキーム５に従って６−ジメチルアミノプリンから調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８３３．５（ＭＨ+）。
【０３６０】
実施例２８：
Ｉ−２８（Ｒ1が〔３−〔２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕プロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕１−（３−クロロプロピル）−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン
ウラシル（１１．２ｇ、９９．９mmol）をアセトニトリル（１５０ml）に溶解し、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（５５．２ml、２１９．８mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、続いて溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１７８．９ml、１．８２mol）を加え、混合物を室温で撹拌した。６日後、水を反応に加え、エマルションをＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で部分的に蒸発させた。ヘキサンを加えると、生成物が沈殿した。ＭＳ（ＩＳＰ）：１８９．２（ＭＨ+）。
【０３６１】
【表１３０】
実施例２９：
Ｉ−２９（Ｒ1が〔３−〔５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕プロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕１−（３−クロロプロピル）−５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン
１−（３−クロロプロピル）−５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオンを実施例２８、工程Ａに従ってチミンから調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：１８９．２（ＭＨ+）。
【０３６３】
【表１３１】
標記化合物（Ｉ−２９）を、１−（３−クロロプロピル）−５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン及びＩＸ−１から出発して、実施例１４、工程Ｄ〜Ｋに従って調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：７９６．４（ＭＨ+）。
【０３６５】
【表１３２】
実施例３０：
Ｉ−３０（Ｒ1が〔３−〔４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕１−（３−クロロプロピル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
４−ヨードピラゾール（６．０ｇ、３０．９mmol）をＤＭＦ（５０ml）に溶解し、ＫＯtＢｕ（３．６４ｇ、３２．５mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、続いて１−ブロモ−３−クロロプロパン（３．１４ml、３２．５mmol）を加えた。白色の沈殿物が形成された。反応混合物を水に注ぎ、ヘキサンで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、無色の液体７．３２ｇを得た。化合物を更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＩ）：２０８．１，２７０．１（Ｍ+，７３％），２７２．１（Ｍ+，２３％）。
【０３６７】
【表１３３】
Ｂ〕１−（３−クロロプロピル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
１−（３−クロロプロピル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（５０８mg、１．８８mmol）をジオキサン（１０ml）に溶解し、４−メトキシフェニルボロン酸（４２３mg、２．７８mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０６．８mg、０．０９２mmol）及びＫ3ＰＯ4（２M）水溶液３mlを溶液に加えた。この混合物を脱ガスし、アルゴン下、６０℃で２時間加熱した。次に反応混合物を水（１００ml）に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル３０％〜５０％の勾配）により精製して、目的化合物（３７０mg）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２５０．２（Ｍ+，１００％），２５２．２（Ｍ+，３０％）。
【０３６９】
【表１３４】
標記化合物（Ｉ−３０）を、実施例１４、工程Ｄ〜Ｋに従って、１−（３−クロロプロピル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール及びＩＸ−１から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５８．５（ＭＨ+）。
【０３７１】
【表１３５】
実施例３１：
Ｉ−３１（Ｒ1が〔３−〔４−（４−アセチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕１−（３−クロロプロピル）−４−（４−アセチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
１−（３−クロロプロピル）−４−（４−アセチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを、４−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−アセチルフェニルボロン酸を使用して、実施例３０、工程Ａ及びＢに従って調製した。ＭＳ（ＥＩ）：２６２．２（Ｍ+，１００％），２６４．２（Ｍ+，３０％）。
【０３７３】
【表１３６】
標記化合物（Ｉ−３１）を、実施例１４、工程Ｄ〜Ｋに従って、１−（３−クロロプロピル）−４−（４−アセチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール及びＩＸ−１から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８７０．５（ＭＨ+）。
【０３７５】
【表１３７】
実施例３２：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔４−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−３２、Ｒ1が〔４−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
３２Ｄ
エタンチオ酸、Ｓ−〔〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、９−（ブロモブチル）−６−アミノ−９Ｈ−プリン（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1998, 1455-1462）及びチオ酢酸カリウムから得た。ＭＳ（ＥＩ）：２６５．１（Ｍ+，５％），２２２．１（Ｍ+，１００％）。
【０３７７】
３２Ｅ
〔６−アミノ−９Ｈ−プリン〕−１−ブタンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチル〕エステルから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２４．２（ＭＨ+）。
【０３７８】
３２Ｆ
（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔〔〔４−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）ＩＶ−３２を、実施例１４Ｆに従って、（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔クロロアセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（スキーム２、式ＩＸ−１）及び〔６−アミノ−９Ｈ−プリン〕−１−ブタノンチオールから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１６９．６（ＭＨ+），５８５．７（〔ＭＨ2〕++）。
【０３７９】
３２Ｇ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔４−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチル〕チオ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−３２）を、実施例６Ｅに従って、ＩＶ−３２を環化することにより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１６９．６（ＭＨ+），５８５．４（〔ＭＨ2〕++）。
【０３８０】
３２Ｈ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔４−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチル〕チオ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−３２）を実施例１Ｄに従ってＶ−３２から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８７７．４（ＭＨ+），４３９．６（〔ＭＨ2〕++）。
【０３８１】
３２Ｉ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔４−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−３２）：
ＣＨ2Ｃｌ2 ３．５ml中のＶＩ−３２ １０６mg（１２１μmol）の溶液に、アルゴン下、ＣＨ2Ｃｌ2中の（１，１，１−トリアセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）オン（Dess-Martin試薬）の１５wt%溶液１．１ｇを、１５分間かけて滴加した。得られた黄色の溶液を３時間撹拌した。ジエチルエーテル１．２mlで希釈した後、次に混合物を１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3 １０ml及び飽和ＮａＨＣＯ3溶液１mlに注ぎ、１時間撹拌した。混合物をエーテル２０mlで３回抽出した。有機相を、５％ＮａＨＣＯ3 ２０ml、水２０ml及びブライン２０mlで連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。ＭｅＣｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ3を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、保護ケトライドＶＩＩ−３２をジアステレオマー２個の混合物として定量収率で得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８７５．４（ＭＨ+）。
【０３８２】
３２Ｋ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔４−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−３２）を実施例１Ｆに従ってＶＩＩ−３２から得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：８３３．４（ＭＨ+），４１７．５（〔ＭＨ2〕++）。
【０３８３】
【表１３８】
実施例３３：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−３３、Ｒ1が〔２−〔４−アミノ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
【０３８５】
３３Ｃ
４−アミノ−１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジンを、実施例１４Ｃに従って、２−（４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル）エタノール（J. Org. Chem. 1956, 21, 1240-1252）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）：１９７．２（Ｍ+，４１％），１４８．２（１９％），１３５．２（１００％）。
【０３８６】
３３Ｄ
エタンチオ酸、Ｓ−〔〔４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕エチル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、４−アミノ−１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン及びチオ酢酸カリウムから調製した。ＭＳ（ＥＩ）：２３７．１（Ｍ+），１９４．２（１００％）。
【０３８７】
３３Ｅ
２−（４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル）エタンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔〔４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕エチル〕エステルから得た。ＭＳ（ＥＩ）：１９６．２（ＭＨ+，１００％）。
【０３８８】
３３Ｆ
（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔〔〔２−〔４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）ＩＶ−３３を、実施例１４Ｆに従って、（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔クロロアセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（スキーム２、式ＩＸ−１）及び２−（４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル）エタンチオールから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１４１．５（ＭＨ+），５７１．６（〔ＭＨ2〕++）。
【０３８９】
３３Ｇ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔４−アミノピアゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−３３）を、実施例６Ｅに従って、ＩＶ−３３を環化することにより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１４１．５（ＭＨ+），５７１．６（〔ＭＨ2〕++）。
【０３９０】
３３Ｈ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−３３）を実施例１Ｄに従ってＶ−３３から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４９．４（ＭＨ+），４２５．６（〔ＭＨ2〕++）。
【０３９１】
３３Ｉ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−３３）を実施例３２Iに従って。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４７．４（ＭＨ+）。
【０３９２】
３３Ｋ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−３３）を実施例１Ｆに従ってＶＩＩ−３３から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８０５．４（ＭＨ+），４０３．６（〔ＭＨ2〕++）。
【０３９３】
【表１３９】
実施例３４：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−３４、Ｒ1が〔２−〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
３４Ｄ
エタンチオ酸、Ｓ−〔〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、９−（ブロモエチル）−２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン（J. Amer. Chem. Soc. 1993, 115, 9952-9959）から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５３．１（ＭＨ+）。
【０３９５】
３４Ｅ
〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン〕−１−エタンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕エステルから得た。ＭＳ（ＥＩ）：２１１．２（ＭＨ+）。
【０３９６】
３４Ｆ
（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔〔〔２−〔２，６-ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）ＩＶ−３４を、実施例１４Ｆに従って、（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔クロロアセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（スキーム２、式ＩＸ−１）及び〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン〕−１−エタンチオールから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５６．６（ＭＨ+），５７８．９（〔ＭＨ2〕++）。
【０３９７】
３４Ｇ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−３４）を、実施例６Ｅに従って、ＩＶ−３４を環化することにより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５６．６（ＭＨ+），５７８．９（〔ＭＨ2〕++）。
【０３９８】
３４Ｈ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−３４）を実施例１Ｄに従ってＶ−３４から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８６４．５（ＭＨ+），４３３．０（〔ＭＨ2〕++）。
【０３９９】
３４Ｉ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１１，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−３４）を、実施例３２Ｉに従ってＶＩ−３４から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８６２．５（ＭＨ+），４３１．８（〔ＭＨ2〕++）。
【０４００】
３４Ｋ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）テトロン；（Ｉ−３４）を実施例１Ｆに従ってＶＩＩ−３４から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８２０．５（ＭＨ+），４１１．２（〔ＭＨ2〕++）。
【０４０１】
【表１４０】
実施例３５：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−３５、Ｒ1が〔３−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
３５Ｃ
１−（３−クロロプロピル)−３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾールを無色の油状物として、ＤＭＦ中の３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール（Arch. Pharmaz. 1973, 306, 934）、３−ブロモ−１−クロロプロパン及びカリウムｔ−ブトキシドから室温で得た。ＭＳ（ＥＩ）：２２２．２（ＭＨ+，１００％）。
【０４０３】
３５Ｄ
エタンチオ酸、Ｓ−〔３−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕エステル：
実施例１４Ｄに従って、１−（３−クロロプロピル）−３−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール及びチオ酢酸カリウムから。ＭＳ（ＥＩ）：２６２．１（ＭＨ+，１００％）。
【０４０４】
３５Ｅ
〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール〕−１−プロパンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔３−〔３−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕エステルから得た。ＭＳ（ＥＩ）：２１９．２（Ｍ+，５７％），１５８．２（１００％）。
【０４０５】
３５Ｆ
（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔３−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）；（ＩＶ−３５）を、実施例１４Ｆに従って、ＩＸ−１及び〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール〕プロパンチオールから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１６６．０（ＭＨ+），５８４．４（〔ＭＨ2〕++）。
【０４０６】
３５Ｇ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−３５）を、実施例６Ｅに従って、ＩＶ−３５を環化することにより調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１６５．５（ＭＨ+），５８３．４（〔ＭＨ2〕++）。
【０４０７】
３５Ｈ
（３Ｓ,３ａＲ,４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−３５）を、実施例１Ｄに従ってＶ−３５から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８７３．４（ＭＨ+），４３７．６（〔ＭＨ2〕++）。
【０４０８】
３５Ｉ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−３５）を、実施例３３Ｅに従ってＶＩ−３５から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８７１．４（ＭＨ+），４３６．２（〔ＭＨ2〕++）。
【０４０９】
３５Ｋ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−３５）を実施例１Ｆに従って調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８２９．５（ＭＨ+），４１５．７（〔ＭＨ2〕++）。
【０４１０】
【表１４１】
実施例３６：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−３６、Ｒ1が〔２−〔３Ｈ−イミダゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジニル−３−エチル〕チオ〕である式Ｉの化合物）の調製
３６Ｂ
２−（３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル）エタノールを、実施例１４Ｂに従って、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン及び炭酸エチレンから調製した。ＭＳ（ＥＩ）：１６３．２（Ｍ+，４３％），１３２．１（５８％），１１９．１（１００％）。
【０４１２】
３６Ｃ
３−（２−クロロエチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンを、実施例１４Ｃに従って、２−（３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル）エタノールから調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：１８１．６（ＭＨ+）。
【０４１３】
３６Ｄ
エタンチオ酸、Ｓ−〔〔２−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕エチル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、３−（２−クロロエチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン及びチオ酢酸カリウムから得た。ＭＳ（ＥＩ）：２２２．２（Ｍ+，１００％）。
【０４１４】
３６Ｅ
２−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イルエタンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔〔２−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕エチル〕エステルから得た。ＭＳ（ＥＩ）：１７９．２（ＭＨ+，５６％），１４６．２（５４％），１２０．２（１００％）。
【０４１５】
３６Ｆ
（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔〔〔２−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）ＩＶ−３６を、実施例１４Ｆに従って、（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔クロロアセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（スキーム２、式ＩＸ−１）及び２−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イルエタンチオールから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１２５．６（ＭＨ+），５６７．７（〔ＭＨ2〕++）。
【０４１６】
３６Ｇ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕エチル〕チオ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−３６）を、実施例６Ｅに従って、ＩＶ−３６を環化することにより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１２５．６（ＭＨ+），５６３．６（〔ＭＨ2〕++）。
【０４１７】
３６Ｈ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕チオ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−３６）を実施例１Ｄに従ってＶ−３６から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８３３．４（ＭＨ+），４１７．３（〔ＭＨ2〕++）。
【０４１８】
３６Ｉ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−３６）を、実施例３２Ｉに従ってＶＩ−３６から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８３１．５（ＭＨ+），４１６．４（〔ＭＨ2〕++）。
【０４１９】
３６Ｋ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−３６）を実施例１Ｆに従ってＶＩＩ−３６から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７８９．３（ＭＨ+），３９５．７（〔ＭＨ2〕++）。
【０４２０】
【表１４２】
実施例３７：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔３−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピル〕−１−チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−３７、Ｒ1が〔３−〔３Ｈ−イミダゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジニル−３−プロピル〕チオ〕である式Ｉの化合物）の調製
３７Ｄ
エタンチオ酸、Ｓ−〔〔３−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、３−（３−クロロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン（Eur. Pat. Appl. EP 393574 (1990)）及びチオ酢酸カリウムから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３６．２（ＭＨ+）。
【０４２２】
３７Ｅ
３−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イルプロパン−１−チオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔〔２−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピル〕エステルから得た。ＭＳ（ＥＩ）：１９３．１（Ｍ+，５２％），１４６．２（９５％），１３３．２（１００％）。
【０４２３】
３７Ｆ
（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔〔〔３−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）ＩＶ−３７を、実施例１４Ｆに従って、（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔クロロアセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（スキーム２、式ＩＸ−１）及び３−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イルプロパン−１−チオールから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１４０．０（ＭＨ+），５７０．５（〔ＭＨ2〕++）。
【０４２４】
３７Ｇ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔３−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピル〕チオ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−３７）を、実施例６Ｅに従って、ＩＶ−３７を環化することにより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１３９．６（ＭＨ+），５７０．６（〔ＭＨ2〕++）。
【０４２５】
３７Ｈ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔３−−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピル〕チオ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−３７）を実施例１Ｄに従ってＶ−３７から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４７．４（ＭＨ+），４２４．５（〔ＭＨ2〕++）。
【０４２６】
３７Ｉ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔３−〔３Ｈ−イミダゾ〔３，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−３７）を、実施例３２Ｉに従ってＶＩ−３７から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４５．３（ＭＨ+），４２３．２（〔ＭＨ2〕++）。
【０４２７】
３７Ｋ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔３−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−３７）を実施例１Ｆに従ってＶＩＩ−３７から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８０３．４（ＭＨ+），４０２．８（〔ＭＨ2〕++）。
【０４２８】
【表１４３】
実施例３８：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−３８、Ｒ1が〔２−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
３８Ｂ
９−Ｈ−プリン−９−エタノールを、実施例１４Ｂに従ってプリン及び炭酸エチレンから調製した。ＭＳ（ＥＩ）：１６４．２（Ｍ+，２７％），１３３．１（３２％），１２１．２（１００％）。
【０４３０】
３８Ｃ
９−（２−クロロエチル）−９Ｈ−プリンを、実施例１４Ｃに従って９−Ｈ−プリン−９−エタノールから調製した。ＭＳ（ＥＩ）：１８２．１（Ｍ+，５８％），１４７．２（２３％），１２０．１（１００％）。
【０４３１】
３８Ｄ
エタンチオ酸、Ｓ−〔〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、９−（２−クロロエチル）−９Ｈ−プリン及びチオ酢酸カリウムから得た。ＭＳ（ＥＩ）：２２２．２（Ｍ+，４％），１７９．１（１００％）。
【０４３２】
３８Ｅ
〔プリン−９−イル〕−１−エタンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕エステルから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１８１．１（ＭＨ+）。
【０４３３】
３８Ｆ
（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔〔〔２−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）ＩＶ−３８を、実施例１４Ｆに従って、（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔クロロアセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（スキーム２、式ＩＸ−１）及び〔プリン−９−イル〕−１−エタンチオールから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１２６．６（ＭＨ+），５６３．８（〔ＭＨ2〕++）。
【０４３４】
３８Ｇ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−３８）を、実施例６Ｅに従って、ＩＶ−３８を環化することにより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１２６．５（ＭＨ+），５６４．１（〔ＭＨ2〕++）。
【０４３５】
３８Ｈ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−３８）を実施例１Ｄに従ってＶ−３８から得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：８３４．４（ＭＨ+），４１８．０（〔ＭＨ2〕++）。
【０４３６】
３８Ｉ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−３８）を、実施例３２Ｉに従ってＶＩ−３８から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８３２．５（ＭＨ+），４１７．１（〔ＭＨ2〕++）。
【０４３７】
３８Ｋ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−３８）を実施例１Ｆに従ってＶＩＩ−３８から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７９０．３（ＭＨ+），３９６．１（〔ＭＨ2〕++）。
【０４３８】
【表１４４】
実施例３９：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔３−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−３９、Ｒ1が〔３−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
３９Ｃ
９−（３−クロロプロピル）−９Ｈ−プリンを無色の油状物として、ＤＭＦ中のプリン、１−ブロモ−３−クロロプロパン及びカリウムｔ−ブトキシドから室温で得た。ＭＳ（ＥＩ）：１９６．１（ＭＨ+，３５％），１６１．２（５８％），１３４．２（１００％）。
【０４４０】
３９Ｄ
エタンチオ酸、Ｓ−〔〔９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、９−（３−クロロプロピル）−９Ｈ−プリン及びチオ酢酸カリウムから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３７．２（ＭＨ+）。
【０４４１】
３９Ｅ
３−（プリン−９−イル）プロパンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕エステルから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１９５．１（ＭＨ+）。
【０４４２】
３９Ｆ
（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔〔〔３−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）ＩＶ−３９を、実施例１４Ｆに従って、（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔クロロアセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（スキーム２、式ＩＸ−１）及び３−（プリン−９−イル）プロパンチオールから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１４０．６（ＭＨ+），５７１．１（〔ＭＨ2〕++）。
【０４４３】
３９Ｇ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔３−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−３９）を、実施例６Ｅに従って、ＩＶ−３９を環化することにより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１４０．５（ＭＨ+），５７１．０（〔ＭＨ2〕++）。
【０４４４】
３９Ｈ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔３−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−３９）を実施例１Ｄに従ってＶ−３９から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４８．５（ＭＨ+）。
【０４４５】
３９Ｉ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔３−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−３９）を、実施例１Ｅに従ってＶＩ−３９から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４６．４（ＭＨ+）。
【０４４６】
３９Ｋ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔３−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−３９）を実施例１Ｆに従ってＶＩＩ−３９から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８０４．５（ＭＨ+），４０３．３（〔ＭＨ2〕++）。
【０４４７】
【表１４５】
下記に薬剤の製造例を幾つか示す。
【０４４９】
例Ａ
下記組成の錠剤を通常の方法で製造する。
例Ｂ
下記組成のカプセル剤を製造する。
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを最初にミキサー、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を硬質ゼラチンカプセルに機械で充填する。
【０４５２】
例Ｃ
下記組成の座薬を製造する。
座薬錬剤をガラス又はスチール容器で溶融し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その時点で微粉活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの座薬の流し込み型に注ぎ、放置して冷却し、次に座薬を型から取り外し、蝋紙又は金属箔で個別に包む。
Claims (17)
- 式Ｉ：
Ｒ1は、水素、シアノ、−Ｓ（Ｌ）mＲ2、−Ｓ（Ｏ）（Ｌ）mＲ2又は−Ｓ（Ｏ）2（Ｌ）mＲ2であり；
Ｌは、−（ＣＨ2）n−又は−（ＣＨ2）nＺ（ＣＨ2）n'−を表し；
ｍは０又は１であり；
ｎは１、２、３又は４であり；
ｎ′は０、１、２、３又は４であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｒ2は、水素、アルキル、ヘテロシクリル又はアリール（ここで、ヘテロシクリル及びアリール基は更に置換されていてもよい）であり；
*は、（Ｒ）又は（Ｓ）形態のキラル中心を示す〕のマクロライド抗生物質、あるいは薬学的に許容されうるその酸付加塩又はその２’−ヒドロキシ基のエステル。 - Ｌが−（ＣＨ2）nであり、そしてｎが０、１、２又は３である、請求項１記載の化合物。
- Ｒ2が、アリール又はヘテロシクリルである、請求項１又は２記載の化合物。
- Ｒ2が、フェニルジアルコキシフェニル、６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル又はピリジニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルである、請求項１又は２記載の化合物。
- Ｒ1が、下記の群：
- Ｒ1が、下記の群：
- （３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔３−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）テトロンである、請求項１記載の化合物。
- （３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロンである、請求項１記載の化合物。
- （３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロンである、請求項１記載の化合物。
- 一般式ＶＩＩＡ：
Ｒ1は請求項１と同義であり；
Ａｃはアセチルであり；
Ｒ2は、オキソ、
Ｂｚはベンジルであり；そして
*は、（Ｒ）又は（Ｓ）形態のキラル中心を示す）の化合物。 - 一般式ＩＶＡ：
Ｒ10は、水素又は請求項１のＲ1と同義であり；
Ａｃはアセチルであり；そして
Ｂｚはベンジルである）の化合物。 - 請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物及び薬学的に許容されうる賦形剤を含む薬剤。
- 感染症を予防又は処置するための請求項１２記載の薬剤。
- 請求項１記載のマクロライド抗生物質の製造方法であって、式ＶＩＩ：
*は、（Ｒ）又は（Ｓ）形態のキラル中心を示す）の化合物を脱アシル化する工程、
必要な場合、得られる式Ｉの化合物を薬学的に許容されうるその酸付加塩、又はその２’−ヒドロキシ基のエステルに変換する工程を含む方法。 - 請求項１４記載の方法により調製される、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
- 特に感染症を予防又は処置する医薬療法に使用される、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
- 式Ｉの化合物を含有する、感染症を予防又は処置する薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
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