JP4178563B2 - ２室容器入りビタミンｂ１配合栄養輸液剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は高カロリー輸液療法に用いられる２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤、より詳しくは隔離手段により２室に区画された可撓性容器の第１室にブドウ糖及びビタミンＢ１を含み、電解質を含まない輸液を収容し、且つ第２室にアミノ酸、電解質及び安定化剤を含む輸液を収容した２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、高カロリー輸液療法は著しい進歩を遂げ、経口若しくは経腸栄養補給が不能又は不十分で、経中心静脈栄養に頼らざるを得ない患者に対し、水分、電解質、アミノ酸及び糖質等の補給のために使用されている。しかし、高カロリー輸液療法施行中に、ビタミンＢ１欠乏により、重篤なアシドーシスが起こることがある。
【０００３】
そこで、臨床においては高カロリー基本液に注射器を用いてビタミン注射液を混注する操作が行われている。しかしこれらの混注操作は、▲１▼薬剤の移し替えに時間がかかる、▲２▼操作が繁雑である、▲３▼誤操作の可能性がある、▲４▼ガラス製アンプルの場合、ガラス粉末の混入のおそれがある、▲５▼雑菌汚染の可能性がある等の問題もあった。
【０００４】
このような問題を解決するために近年、アシドーシスに対して予防効果があるビタミンＢ１を予め配合した栄養輸液剤の検討がなされている。しかし、ビタミンＢ１は非常に不安定であり、安定性に優れたビタミンＢ１配合栄養輸液剤は、なお充分満足すべきものは得られていなかった。
【０００５】
そこで最近、予め水溶性ビタミンＢ類を配合した高カロリー輸液基本液とアミノ酸輸液の用時混合型輸液剤として、▲１▼ビタミンＢ類の保存安定性を維持するために高カロリー輸液基本液のｐＨを４以下にし、▲２▼ビタミンＢ類の混合後の安定性を維持するために通常アミノ酸輸液に安定剤として使用されている亜硫酸塩を含ませない輸液剤が開示されている（特開平８−１４３４５９号公報）。
この輸液剤において、ビタミンＢ１を含む輸液は加熱滅菌時及び保存中の安定性を保つために通常低ｐＨ（ｐＨ４以下）に調整されていることから、多量のｐＨ調整剤を必要とし、輸液成分のバランスを崩すことにもなる。
一方、アミノ酸輸液においては亜硫酸塩が添加されていないため保存中にアミノ酸の含量低下や輸液剤が着色するという問題が生じてくる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、ビタミンＢ１の安定性のみならず、アミノ酸の含量低下や着色の問題をも解決した高カロリー輸液用２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、第１室にブドウ糖とビタミンＢ１を含み、電解質を含まない輸液を収容し、第２室にアミノ酸、電解質及び安定化剤を含む輸液を収容した輸液剤において、第１室に収容した輸液のｐＨ範囲及びｐＨ調整剤、更に第２室に収容した輸液に添加する安定化剤の量を詳細に検討した結果、上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は連通可能な隔離手段により２室に区画された可撓性容器の第１室にブドウ糖及びビタミンＢ１を含み、電解質を含まない輸液を収容し、第２室にアミノ酸、電解質及び安定化剤を含む輸液を収容した２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤であって、第１室及び第２室に収容されている輸液が下記成分を下記組成範囲で含有し、第１室に収容されている輸液のｐＨが３．５〜５．０に調整されていることを特徴とする２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を提供するものである。
【０００９】
上記構成からなる本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤は、用時無菌的に且つ容易に混合することができ、混合後も安定である特徴を有している。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤の第１室にはブドウ糖及びビタミンＢ１を含み、電解質を含まない輸液剤が収容される。ビタミンＢ１としては、例えば塩酸チアミン、硝酸チアミン等が挙げられ、好ましくは塩酸チアミンが用いられる。
【００１１】
上記第１室に収容される輸液のｐＨは、生体に対する安全性の面からｐＨ３．５〜５．０に調整されるのが好ましい。更に好ましくはより生理的ｐＨに近いｐＨ４．５の近傍、すなわち４．０〜５．０に調整するのがよい。
本発明者は、ｐＨ調整剤として特定の酸、すなわち酢酸又はマレイン酸を用いることによって、生理的ｐＨにおいてもビタミンＢ１の分解を抑制することができることを見出した。これが本発明の重要な要点の一つである。
【００１２】
本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤の第２室には、アミノ酸、電解質及び安定化剤を含む輸液が収容される。アミノ酸としては、従来より栄養補給を目的として利用されている各種のアミノ酸が挙げられ、例えばＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−システイン等が例示される。前記アミノ酸は、通常遊離アミノ酸の形態で用いられるが、薬理学的に許容される塩、例えばナトリウム、カリウムとの金属塩、酢酸、リンゴ酸との有機酸塩、塩酸、硫酸との鉱酸塩等の形態でもよい。
【００１３】
また、本発明における電解質とは輸液分野で用いられる意味における電解質であって、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リン、塩素等が挙げられる。電解質の供給源としては、従来より輸液に用いられている各種水溶性塩が使用できる。例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、乳酸カリウム、クエン酸カリウム、酢酸カリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム、グリセロリン酸ナトリウム、グリセロリン酸カリウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、硫酸鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄、グルコン酸鉄、硫酸銅、硫酸マンガン等を挙げることができる。
【００１４】
更に、第２室の輸液剤には、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ロンガリット等の亜硫酸塩が安定化剤として添加される。本発明者は、この安定化剤としての亜硫酸塩の量を０．０２ｇ／Ｌ〜０．２ｇ／Ｌとすることによって、アミノ酸の安定性を維持できるだけでなく、第１室の輸液剤と第２室の輸液剤とを混合した際、ビタミンＢ１の分解を抑制することができたという、これまで両立し難いと思われた２つの効果を見出した。これが本発明の重要な要件の一つである。
【００１５】
上記第２室に収容される輸液剤は、ｐＨ調整剤として塩酸、酢酸又は水酸化ナトリウム等を用いてｐＨ６．０〜８．０に調整される。
【００１６】
本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤は、上述した組成物の他に必要に応じ、本発明の目的である輸液の安定性を損なわない範囲において、微量元素、他のビタミン類等の栄養素、その他の成分を第１室及び／又は第２室に一日摂取量を考慮して配合することができる。
【００１７】
本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤は、通常用いられている公知の方法に準拠して製造できる。例えば各室にそれぞれの輸液を窒素等の不活性ガス雰囲気下で充填後、加熱滅菌するのが好ましい。加熱滅菌として高圧蒸気滅菌を行う場合は、１００〜１３０℃、５〜４０分間行われる。
【００１８】
本発明に用いられる隔離手段によって２室が形成された可撓性容器としては、中央部が帯状に剥離可能に熱疑似溶着法により溶着され、厳密に隔離された個室のそれぞれに輸液注入口又は排出口が設けられたものが挙げられる。その材質としてはプラスチック製の柔軟なものであればよく、例えば、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエチレン、エチレン酢酸ビニル共重合体等が挙げられる。
更に、安定性を確保するために、上記プラスチック容器をガスバリアー性の高い包材を用いて包装し、包材とプラスチック容器の空間部を不活性ガス置換後、同時に脱酸素剤（商品名：エージレス、三菱瓦斯化学社製）を封入するのが好ましい。その包材としては、ポリエステル、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニリデン、ナイロン等の材質やこれらのラミネートフィルムからなるものが挙げられる。
【００１９】
本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤の投与量は、症状、年齢、体重に応じて適宜増減できるが、通常成人１日あたり５００〜３０００ｍｌ、好ましくは１０００ｍｌ〜２０００ｍｌとするのがよい。
【００２０】
【実施例】
以下、実験例、実施例及び試験例を挙げ、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２１】
〔実施例１〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
表１に示した第１室成分を注射用蒸留水８００ｍｌに加温溶解し、微量の酢酸を用いてｐＨを３．５に調整した後、更に注射用蒸留水を加えて全量を１０００ｍｌとした溶液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液を得た。
２）アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液の調製
表１に示した第２室成分を注射用蒸留水８００ｍｌに加温溶解し、更に注射用蒸留水を加えて全量を１０００ｍｌとした溶液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液を得た。
【００２２】
【表１】
【００２３】
３）輸液バッグへの充填
２室に区画された輸液バッグの第１室に、上記１）で調製したブドウ糖及びビタミンＢ１を含有する輸液８００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。次いで、容器を反転させ、第２室に、上記２）で調製したアミノ酸及び電解質を含有する輸液２００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。この輸液バッグを、高圧蒸気滅菌（１０５℃、３０分）した後、窒素雰囲気下、脱酸素剤と共にガスバリアー性包材（エバールフィルム）で包装し、密封し、本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００２４】
〔実施例２〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
酢酸を用いてｐＨを４．０に調整した以外は、実施例１と同様にしてブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液を得た。
２）アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液の調製
実施例１と同様にしてアミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液を得た。
３）輸液バッグへの充填
実施例１と同様にして本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００２５】
〔実施例３〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
酢酸を用いてｐＨを４．５に調整した以外は、実施例１と同様にしてブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液を得た。
２）アミノ酸、電解質及安定化剤を含有する輸液の調製
実施例１と同様にしてアミノ酸及び電解質を含有する輸液を得た。
３）輸液バッグへの充填
実施例１と同様にして本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００２６】
〔実施例４〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
ｐＨ調整剤を用いなかった以外は、実施例１と同様にしてブドウ糖及び塩酸チアミンを含有するの輸液を得た（ｐＨは５．０）。
２）アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液の調製
実施例１と同様にしてアミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液を得た。
３）輸液バッグへの充填
実施例１と同様にして本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００２７】
〔実施例５〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
マレイン酸を用いてｐＨを４．０に調整した以外は、実施例１と同様にしてブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液を得た。
２）アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液の調製
実施例１と同様にしてアミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液を得た。
３）輸液バッグへの充填
実施例１と同様にして本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００２８】
〔実施例６〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
マレイン酸を用いてｐＨを４．５に調整した以外は、実施例１と同様にしてブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液を得た。
２）アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液の調製
実施例１と同様にしてアミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液を得た。
３）輸液バッグへの充填
実施例１と同様にして本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００２９】
〔実施例７〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
表１に示した第１室成分を注射用蒸留水８００ｍｌに加温溶解し、微量の酢酸を用いてｐＨを４．５に調整した後、更に注射用蒸留水を加えて全量を１０００ｍｌとした溶液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、ブドウ糖及びビタミンＢ１を含有する輸液を得た。
２）アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液の調製
実施例１と同様にしてアミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液を得た。
３）輸液バッグへの充填
２室に区画された輸液バッグの第１室に、上記１）で調製したブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液７００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。次いで、容器を反転させ、第２室に、上記２）で調製したアミノ酸及び電解質を含有する輸液３００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。この輸液バッグを高圧蒸気滅菌（１０５℃、３０分）した後、窒素雰囲気下、脱酸素剤と共にガスバリアー性包材（エバールフィルム）で包装し、密封し、本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００３０】
〔実施例８〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
表１に示した第１室成分を注射用蒸留水８００ｍｌに加温溶解し、微量の酢酸を用いてｐＨを４．５に調整した後、更に注射用蒸留水を加えて全量を１０００ｍｌとした溶液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液を得た。
２）アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液の調製
実施例１と同様にしてアミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液を得た。
３）輸液バッグへの充填
２室に区画された輸液バッグの第１室に、上記１）で調製したブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液６００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。次いで、容器を反転させ、第２室に、上記２）で調製したアミノ酸及び電解質を含有する輸液４００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。この輸液バッグを、高圧蒸気滅菌（１０５℃、３０分）した後、窒素雰囲気下、脱酸素剤と共にガスバリアー性包材（エバールフィルム）で包装し、密封し、本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００３１】
〔実施例９〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
表２に示した第１室成分を注射用蒸留水８００ｍｌに加温溶解し、微量の酢酸を用いてｐＨを４．０に調整した後、更に注射用蒸留水を加えて全量を１０００ｍｌとした液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液を得た。
２）アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液の調製
下記表２に示した第２室成分を、注射用蒸留水８００ｍｌに加温溶解し、微量の酢酸でｐＨを７．４に調整した後、更に注射用蒸留水を加えて全量を１０００ｍｌとした液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液を得た。
【００３２】
【表２】
【００３３】
３）輸液バッグへの充填
２室に区画された輸液バッグの第１室に、上記１）で調製したブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液８００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。次いで、容器を反転させ、第２室に、上記２）で調製したアミノ酸及び電解質を含有する輸液２００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。この輸液バッグをを、高圧蒸気滅菌（１０５℃、３０分）した後、窒素雰囲気下、脱酸素剤と共にガスバリアー性包材（エバールフィルム）で包装し、密封し、本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００３４】
〔実施例１０〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
表２に示した第１室成分を注射用蒸留水７００ｍｌに加温溶解し、微量の酢酸を用いてｐＨを４．０に調整した後、更に注射用蒸留水を加えて全量を１０００ｍｌとした液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液を得た。
２）アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液の調製
実施例９と同様にしてアミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液を得た。
３）輸液バッグへの充填
２室に区画された輸液バッグの第１室に、上記１）で調製したブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液７００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。次いで、容器を反転させ、第２室に、上記２）で調製したアミノ酸及び電解質を含有する輸液３００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。各液を収容した容器を、高圧蒸気滅菌（１０５℃、３０分）した後、窒素雰囲気下、脱酸素剤と共にガスバリアー性包材（エバールフィルム）で包装し、密封し、本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００３５】
〔実施例１１〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
表２に示した第１室成分を注射用蒸留水８００ｍｌに加温溶解し、微量の酢酸を用いてｐＨを４．０に調整した後、更に注射用蒸留水を加えて全量を１０００ｍｌとした液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液を得た。
２）アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液の調製
実施例９と同様にしてアミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液を得た。３）輸液バッグへの充填
２室に区画された輸液バッグの第１室に、上記１）で調製したブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液６００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。次いで、容器を反転させ、第２室に、上記２）で調製したアミノ酸及び電解質を含有する輸液４００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。この輸液バッグを、高圧蒸気滅菌（１０５℃、３０分）した後、窒素雰囲気下、脱酸素剤と共にガスバリアー性包材（エバールフィルム）で包装し、密封し、本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００３６】
〔比較例１〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
酢酸を用いてｐＨを３．０に調整した以外は、実施例１と同様にしてブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液を得た。
２）アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液の調製
実施例１と同様にしてアミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液を得た。
３）輸液バッグへの充填
実施例１と同様にして本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００３７】
〔比較例２〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
クエン酸を用いてｐＨを４．０に調整した以外は、実施例１と同様にしてブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液を得た。
２）アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液の調製
実施例１と同様にしてアミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液を得た。
３）輸液バッグへの充填
実施例１と同様にして本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００３８】
〔比較例３〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
クエン酸を用いてｐＨを４．５に調整した以外は、実施例１と同様にしてブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液を得た。
２）アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液の調製
実施例１と同様にしてアミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液を得た。
３）輸液バッグへの充填
実施例１と同様にして本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００３９】
〔比較例４〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
水酸化ナトリウムを用いてｐＨを６．０に調整した以外は、実施例１と同様にしてブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液を得た。
２）アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液の調製
実施例１と同様にしてアミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液を得た。
３）輸液バッグへの充填
実施例１と同様にして本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００４０】
〔比較例５〜８〕
１）第１室用輸液の調製
表３に示した第１室成分を注射用蒸留水８００ｍｌに加温溶解し、各ｐＨ調整剤を用いてｐＨを３．５に調整した後、更に注射用蒸留水を加えて全量を１０００ｍｌとした溶液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、第１室用の輸液を得た。
２）第２室用輸液の調製
次に、表３に示した第２室成分を、注射用蒸留水８００ｍｌに加温溶解し、更に注射用蒸留水を加えて全量を１０００ｍｌとした溶液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、第２室用の輸液を得た。
【００４１】
３）輸液バッグへの充填
２室に区画された輸液バッグの第１室に、上記で調製した第１室用の輸液８００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。次いで、容器を反転させ、第２室に、上記で調製した第２室用の輸液２００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。この輸液バッグを、高圧蒸気滅菌（１０５℃、３０分）した後、窒素雰囲気下脱酸素剤と共にガスバリアー性包材（エバールフィルム）で包装し、密封し、比較例５〜８の輸液剤を得た。
【００４２】
【表３】
【００４３】
〔比較例９〜１０〕
１）第１室用輸液の調製
表４に示した第１室成分を注射用蒸留水８００ｍｌに加温溶解し、酢酸を用いてｐＨを３．５に調整した後、更に注射用蒸留水を加えて全量を１０００ｍｌとした溶液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、第１室用の輸液を得た。
２）第２室用輸液の調製
次に、表４に示した第２室成分を、注射用蒸留水８００ｍｌに加温溶解し、更に注射用蒸留水を加えて全量を１０００ｍｌとした溶液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、第２室用の輸液を得た。
【００４４】
３）輸液バッグへの充填
２室に区画された輸液バッグの第１室に、上記で調製した第１室用の輸液８００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。次いで、容器を反転させ、第２室に、上記で調製した第２室用の輸液２００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。この輸液バッグを、高圧蒸気滅菌（１０５℃、３０分）した後、窒素雰囲気下脱酸素剤と共にガスバリアー性包材（エバールフィルム）で包装し、密封し、比較例９〜１０の輸液剤を得た。
【００４５】
【表４】
【００４６】
〔試験例１〕安定性試験
上記で製造した各輸液バッグを、４０℃（７５％）で３カ月間保存し、経時的に第１室の塩酸チアミンの残存率（％）を測定した。その結果を下記表５に示す。
【００４７】
【表５】
【００４８】
〔結果〕
その結果、クエン酸でｐＨ調整した輸液は１ヵ月後からビタミンＢ１の著しい残存率の低下を示した。一方、酢酸又はマレイン酸を用いてｐＨを３．５〜５．０に調整した輸液のみが良好な安定性を維持できることがわかった。
【００４９】
〔試験例２〕安定性試験
上記で製造した各輸液バッグを、４０℃（７５％）で３カ月間保存し、経時的に第１室の塩酸チアミンの残存率（％）を測定した。その結果を下記表６に示す。
【００５０】
【表６】
【００５１】
〔結果〕
その結果、実施例１では３カ月後も塩酸チアミンの残存率は９０％以上であったが、比較例５〜８は塩酸チアミンの残存率が低下し、安定性を維持できないことがわかった。従って、第１室にブドウ糖及びビタミンＢ１を含み、電解質を含まない輸液を収容し、第２室にアミノ酸、電解質及び安定化剤を収容した輸液が最も安定性に優れていることがわかった。
【００５２】
〔試験例３〕安定性試験
実施例１、７、８及び比較例９について、４０℃（７５％）３カ月間保存後の第１室の塩酸チアミン残存率、ブドウ糖残存率、ブドウ糖の分解指標となる２８４ｎｍにおける吸光度、着色の指標となる４３０ｎｍにおける透過率及び外観を測定した。一方、第２室はアミノ酸の中で最も不安定なＬ−システインの残存率、着色の指標となる４３０ｎｍにおける透過率及び外観を測定した。その結果を、表７及び８示す。
【００５３】
【表７】
【００５４】
【表８】
【００５５】
〔結果〕
１）第１室の塩酸チアミンの３カ月後の残存率は、いずれの例も９０％以上であった。更に、ブドウ糖の残存率も、９９％以上であり、吸光度、透過率、外観にもほとんど変化は認められなかった。
２）第２室のＬ−システインの３カ月後の残存率は９５％以上であった。更に他のアミノ酸についても９５〜１０５％とほとんど変化は認められなかった。また、透過率及び外観についても変化は認められなかった。しかし、比較例９では安定化剤が少ないためＬ−システインの残存率の低下と、着色が認められた。
以上の結果から、本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤は、滅菌時の安定性及び長期間の保存安定性に優れていることが明らかとなった。
【００５６】
〔試験例４〕混合後の安定性試験
実施例１、７、８及び比較例１０について、第１室と第２室間の隔壁を開通し混合した後、４８時間後の塩酸チアミンの残存率と外観を測定した。その結果を下記表９に示す。
【００５７】
【表９】
【００５８】
〔結果〕
その結果、塩酸チアミンの残存率はいずれも９０％以上であり、外観においても着色や沈殿は認められず、２液を混合した後の安定性も良好であった。しかし、比較例１０では安定化剤が多すぎるため塩酸チアミンの残存率は、８０％以下となり混合後の安定性を維持できないことがわかった。
【００５９】
【発明の効果】
以上のように、本発明は連通可能な隔離手段により２室に区画された可撓性容器の第１室にブドウ糖及びビタミンＢ１を含み、電解質を含まない輸液を収容し、第２室にアミノ酸、電解質及び安定化剤を含む輸液を収容し、且つ第１室に収容されている輸液が酢酸又はマレイン酸を用いてｐＨ３．５〜５．０に調整されているているので、長期間の保存安定性に優れた２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を提供できる。更に、臨床使用時において混合後の安定性に優れ、かつ容易に混合することができるので誤操作、ガラス粉末の混入、雑菌汚染、異物混入等を起こさずに投与できるという利点を有する。
【産業上の利用分野】
本発明は高カロリー輸液療法に用いられる２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤、より詳しくは隔離手段により２室に区画された可撓性容器の第１室にブドウ糖及びビタミンＢ１を含み、電解質を含まない輸液を収容し、且つ第２室にアミノ酸、電解質及び安定化剤を含む輸液を収容した２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、高カロリー輸液療法は著しい進歩を遂げ、経口若しくは経腸栄養補給が不能又は不十分で、経中心静脈栄養に頼らざるを得ない患者に対し、水分、電解質、アミノ酸及び糖質等の補給のために使用されている。しかし、高カロリー輸液療法施行中に、ビタミンＢ１欠乏により、重篤なアシドーシスが起こることがある。
【０００３】
そこで、臨床においては高カロリー基本液に注射器を用いてビタミン注射液を混注する操作が行われている。しかしこれらの混注操作は、▲１▼薬剤の移し替えに時間がかかる、▲２▼操作が繁雑である、▲３▼誤操作の可能性がある、▲４▼ガラス製アンプルの場合、ガラス粉末の混入のおそれがある、▲５▼雑菌汚染の可能性がある等の問題もあった。
【０００４】
このような問題を解決するために近年、アシドーシスに対して予防効果があるビタミンＢ１を予め配合した栄養輸液剤の検討がなされている。しかし、ビタミンＢ１は非常に不安定であり、安定性に優れたビタミンＢ１配合栄養輸液剤は、なお充分満足すべきものは得られていなかった。
【０００５】
そこで最近、予め水溶性ビタミンＢ類を配合した高カロリー輸液基本液とアミノ酸輸液の用時混合型輸液剤として、▲１▼ビタミンＢ類の保存安定性を維持するために高カロリー輸液基本液のｐＨを４以下にし、▲２▼ビタミンＢ類の混合後の安定性を維持するために通常アミノ酸輸液に安定剤として使用されている亜硫酸塩を含ませない輸液剤が開示されている（特開平８−１４３４５９号公報）。
この輸液剤において、ビタミンＢ１を含む輸液は加熱滅菌時及び保存中の安定性を保つために通常低ｐＨ（ｐＨ４以下）に調整されていることから、多量のｐＨ調整剤を必要とし、輸液成分のバランスを崩すことにもなる。
一方、アミノ酸輸液においては亜硫酸塩が添加されていないため保存中にアミノ酸の含量低下や輸液剤が着色するという問題が生じてくる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、ビタミンＢ１の安定性のみならず、アミノ酸の含量低下や着色の問題をも解決した高カロリー輸液用２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、第１室にブドウ糖とビタミンＢ１を含み、電解質を含まない輸液を収容し、第２室にアミノ酸、電解質及び安定化剤を含む輸液を収容した輸液剤において、第１室に収容した輸液のｐＨ範囲及びｐＨ調整剤、更に第２室に収容した輸液に添加する安定化剤の量を詳細に検討した結果、上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は連通可能な隔離手段により２室に区画された可撓性容器の第１室にブドウ糖及びビタミンＢ１を含み、電解質を含まない輸液を収容し、第２室にアミノ酸、電解質及び安定化剤を含む輸液を収容した２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤であって、第１室及び第２室に収容されている輸液が下記成分を下記組成範囲で含有し、第１室に収容されている輸液のｐＨが３．５〜５．０に調整されていることを特徴とする２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を提供するものである。
【０００９】
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤の第１室にはブドウ糖及びビタミンＢ１を含み、電解質を含まない輸液剤が収容される。ビタミンＢ１としては、例えば塩酸チアミン、硝酸チアミン等が挙げられ、好ましくは塩酸チアミンが用いられる。
【００１１】
上記第１室に収容される輸液のｐＨは、生体に対する安全性の面からｐＨ３．５〜５．０に調整されるのが好ましい。更に好ましくはより生理的ｐＨに近いｐＨ４．５の近傍、すなわち４．０〜５．０に調整するのがよい。
本発明者は、ｐＨ調整剤として特定の酸、すなわち酢酸又はマレイン酸を用いることによって、生理的ｐＨにおいてもビタミンＢ１の分解を抑制することができることを見出した。これが本発明の重要な要点の一つである。
【００１２】
本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤の第２室には、アミノ酸、電解質及び安定化剤を含む輸液が収容される。アミノ酸としては、従来より栄養補給を目的として利用されている各種のアミノ酸が挙げられ、例えばＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−システイン等が例示される。前記アミノ酸は、通常遊離アミノ酸の形態で用いられるが、薬理学的に許容される塩、例えばナトリウム、カリウムとの金属塩、酢酸、リンゴ酸との有機酸塩、塩酸、硫酸との鉱酸塩等の形態でもよい。
【００１３】
また、本発明における電解質とは輸液分野で用いられる意味における電解質であって、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リン、塩素等が挙げられる。電解質の供給源としては、従来より輸液に用いられている各種水溶性塩が使用できる。例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、乳酸カリウム、クエン酸カリウム、酢酸カリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム、グリセロリン酸ナトリウム、グリセロリン酸カリウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、硫酸鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄、グルコン酸鉄、硫酸銅、硫酸マンガン等を挙げることができる。
【００１４】
更に、第２室の輸液剤には、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ロンガリット等の亜硫酸塩が安定化剤として添加される。本発明者は、この安定化剤としての亜硫酸塩の量を０．０２ｇ／Ｌ〜０．２ｇ／Ｌとすることによって、アミノ酸の安定性を維持できるだけでなく、第１室の輸液剤と第２室の輸液剤とを混合した際、ビタミンＢ１の分解を抑制することができたという、これまで両立し難いと思われた２つの効果を見出した。これが本発明の重要な要件の一つである。
【００１５】
上記第２室に収容される輸液剤は、ｐＨ調整剤として塩酸、酢酸又は水酸化ナトリウム等を用いてｐＨ６．０〜８．０に調整される。
【００１６】
本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤は、上述した組成物の他に必要に応じ、本発明の目的である輸液の安定性を損なわない範囲において、微量元素、他のビタミン類等の栄養素、その他の成分を第１室及び／又は第２室に一日摂取量を考慮して配合することができる。
【００１７】
本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤は、通常用いられている公知の方法に準拠して製造できる。例えば各室にそれぞれの輸液を窒素等の不活性ガス雰囲気下で充填後、加熱滅菌するのが好ましい。加熱滅菌として高圧蒸気滅菌を行う場合は、１００〜１３０℃、５〜４０分間行われる。
【００１８】
本発明に用いられる隔離手段によって２室が形成された可撓性容器としては、中央部が帯状に剥離可能に熱疑似溶着法により溶着され、厳密に隔離された個室のそれぞれに輸液注入口又は排出口が設けられたものが挙げられる。その材質としてはプラスチック製の柔軟なものであればよく、例えば、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエチレン、エチレン酢酸ビニル共重合体等が挙げられる。
更に、安定性を確保するために、上記プラスチック容器をガスバリアー性の高い包材を用いて包装し、包材とプラスチック容器の空間部を不活性ガス置換後、同時に脱酸素剤（商品名：エージレス、三菱瓦斯化学社製）を封入するのが好ましい。その包材としては、ポリエステル、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニリデン、ナイロン等の材質やこれらのラミネートフィルムからなるものが挙げられる。
【００１９】
本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤の投与量は、症状、年齢、体重に応じて適宜増減できるが、通常成人１日あたり５００〜３０００ｍｌ、好ましくは１０００ｍｌ〜２０００ｍｌとするのがよい。
【００２０】
【実施例】
以下、実験例、実施例及び試験例を挙げ、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２１】
〔実施例１〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
表１に示した第１室成分を注射用蒸留水８００ｍｌに加温溶解し、微量の酢酸を用いてｐＨを３．５に調整した後、更に注射用蒸留水を加えて全量を１０００ｍｌとした溶液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液を得た。
２）アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液の調製
表１に示した第２室成分を注射用蒸留水８００ｍｌに加温溶解し、更に注射用蒸留水を加えて全量を１０００ｍｌとした溶液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液を得た。
【００２２】
【表１】
３）輸液バッグへの充填
２室に区画された輸液バッグの第１室に、上記１）で調製したブドウ糖及びビタミンＢ１を含有する輸液８００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。次いで、容器を反転させ、第２室に、上記２）で調製したアミノ酸及び電解質を含有する輸液２００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。この輸液バッグを、高圧蒸気滅菌（１０５℃、３０分）した後、窒素雰囲気下、脱酸素剤と共にガスバリアー性包材（エバールフィルム）で包装し、密封し、本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００２４】
〔実施例２〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
酢酸を用いてｐＨを４．０に調整した以外は、実施例１と同様にしてブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液を得た。
２）アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液の調製
実施例１と同様にしてアミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液を得た。
３）輸液バッグへの充填
実施例１と同様にして本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００２５】
〔実施例３〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
酢酸を用いてｐＨを４．５に調整した以外は、実施例１と同様にしてブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液を得た。
２）アミノ酸、電解質及安定化剤を含有する輸液の調製
実施例１と同様にしてアミノ酸及び電解質を含有する輸液を得た。
３）輸液バッグへの充填
実施例１と同様にして本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００２６】
〔実施例４〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
ｐＨ調整剤を用いなかった以外は、実施例１と同様にしてブドウ糖及び塩酸チアミンを含有するの輸液を得た（ｐＨは５．０）。
２）アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液の調製
実施例１と同様にしてアミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液を得た。
３）輸液バッグへの充填
実施例１と同様にして本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００２７】
〔実施例５〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
マレイン酸を用いてｐＨを４．０に調整した以外は、実施例１と同様にしてブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液を得た。
２）アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液の調製
実施例１と同様にしてアミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液を得た。
３）輸液バッグへの充填
実施例１と同様にして本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００２８】
〔実施例６〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
マレイン酸を用いてｐＨを４．５に調整した以外は、実施例１と同様にしてブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液を得た。
２）アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液の調製
実施例１と同様にしてアミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液を得た。
３）輸液バッグへの充填
実施例１と同様にして本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００２９】
〔実施例７〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
表１に示した第１室成分を注射用蒸留水８００ｍｌに加温溶解し、微量の酢酸を用いてｐＨを４．５に調整した後、更に注射用蒸留水を加えて全量を１０００ｍｌとした溶液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、ブドウ糖及びビタミンＢ１を含有する輸液を得た。
２）アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液の調製
実施例１と同様にしてアミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液を得た。
３）輸液バッグへの充填
２室に区画された輸液バッグの第１室に、上記１）で調製したブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液７００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。次いで、容器を反転させ、第２室に、上記２）で調製したアミノ酸及び電解質を含有する輸液３００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。この輸液バッグを高圧蒸気滅菌（１０５℃、３０分）した後、窒素雰囲気下、脱酸素剤と共にガスバリアー性包材（エバールフィルム）で包装し、密封し、本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００３０】
〔実施例８〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
表１に示した第１室成分を注射用蒸留水８００ｍｌに加温溶解し、微量の酢酸を用いてｐＨを４．５に調整した後、更に注射用蒸留水を加えて全量を１０００ｍｌとした溶液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液を得た。
２）アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液の調製
実施例１と同様にしてアミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液を得た。
３）輸液バッグへの充填
２室に区画された輸液バッグの第１室に、上記１）で調製したブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液６００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。次いで、容器を反転させ、第２室に、上記２）で調製したアミノ酸及び電解質を含有する輸液４００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。この輸液バッグを、高圧蒸気滅菌（１０５℃、３０分）した後、窒素雰囲気下、脱酸素剤と共にガスバリアー性包材（エバールフィルム）で包装し、密封し、本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００３１】
〔実施例９〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
表２に示した第１室成分を注射用蒸留水８００ｍｌに加温溶解し、微量の酢酸を用いてｐＨを４．０に調整した後、更に注射用蒸留水を加えて全量を１０００ｍｌとした液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液を得た。
２）アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液の調製
下記表２に示した第２室成分を、注射用蒸留水８００ｍｌに加温溶解し、微量の酢酸でｐＨを７．４に調整した後、更に注射用蒸留水を加えて全量を１０００ｍｌとした液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液を得た。
【００３２】
【表２】
３）輸液バッグへの充填
２室に区画された輸液バッグの第１室に、上記１）で調製したブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液８００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。次いで、容器を反転させ、第２室に、上記２）で調製したアミノ酸及び電解質を含有する輸液２００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。この輸液バッグをを、高圧蒸気滅菌（１０５℃、３０分）した後、窒素雰囲気下、脱酸素剤と共にガスバリアー性包材（エバールフィルム）で包装し、密封し、本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００３４】
〔実施例１０〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
表２に示した第１室成分を注射用蒸留水７００ｍｌに加温溶解し、微量の酢酸を用いてｐＨを４．０に調整した後、更に注射用蒸留水を加えて全量を１０００ｍｌとした液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液を得た。
２）アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液の調製
実施例９と同様にしてアミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液を得た。
３）輸液バッグへの充填
２室に区画された輸液バッグの第１室に、上記１）で調製したブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液７００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。次いで、容器を反転させ、第２室に、上記２）で調製したアミノ酸及び電解質を含有する輸液３００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。各液を収容した容器を、高圧蒸気滅菌（１０５℃、３０分）した後、窒素雰囲気下、脱酸素剤と共にガスバリアー性包材（エバールフィルム）で包装し、密封し、本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００３５】
〔実施例１１〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
表２に示した第１室成分を注射用蒸留水８００ｍｌに加温溶解し、微量の酢酸を用いてｐＨを４．０に調整した後、更に注射用蒸留水を加えて全量を１０００ｍｌとした液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液を得た。
２）アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液の調製
実施例９と同様にしてアミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液を得た。３）輸液バッグへの充填
２室に区画された輸液バッグの第１室に、上記１）で調製したブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液６００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。次いで、容器を反転させ、第２室に、上記２）で調製したアミノ酸及び電解質を含有する輸液４００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。この輸液バッグを、高圧蒸気滅菌（１０５℃、３０分）した後、窒素雰囲気下、脱酸素剤と共にガスバリアー性包材（エバールフィルム）で包装し、密封し、本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００３６】
〔比較例１〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
酢酸を用いてｐＨを３．０に調整した以外は、実施例１と同様にしてブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液を得た。
２）アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液の調製
実施例１と同様にしてアミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液を得た。
３）輸液バッグへの充填
実施例１と同様にして本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００３７】
〔比較例２〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
クエン酸を用いてｐＨを４．０に調整した以外は、実施例１と同様にしてブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液を得た。
２）アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液の調製
実施例１と同様にしてアミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液を得た。
３）輸液バッグへの充填
実施例１と同様にして本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００３８】
〔比較例３〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
クエン酸を用いてｐＨを４．５に調整した以外は、実施例１と同様にしてブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液を得た。
２）アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液の調製
実施例１と同様にしてアミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液を得た。
３）輸液バッグへの充填
実施例１と同様にして本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００３９】
〔比較例４〕
１）ブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液の調製
水酸化ナトリウムを用いてｐＨを６．０に調整した以外は、実施例１と同様にしてブドウ糖及び塩酸チアミンを含有する輸液を得た。
２）アミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液の調製
実施例１と同様にしてアミノ酸、電解質及び安定化剤を含有する輸液を得た。
３）輸液バッグへの充填
実施例１と同様にして本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を得た。
【００４０】
〔比較例５〜８〕
１）第１室用輸液の調製
表３に示した第１室成分を注射用蒸留水８００ｍｌに加温溶解し、各ｐＨ調整剤を用いてｐＨを３．５に調整した後、更に注射用蒸留水を加えて全量を１０００ｍｌとした溶液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、第１室用の輸液を得た。
２）第２室用輸液の調製
次に、表３に示した第２室成分を、注射用蒸留水８００ｍｌに加温溶解し、更に注射用蒸留水を加えて全量を１０００ｍｌとした溶液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、第２室用の輸液を得た。
【００４１】
３）輸液バッグへの充填
２室に区画された輸液バッグの第１室に、上記で調製した第１室用の輸液８００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。次いで、容器を反転させ、第２室に、上記で調製した第２室用の輸液２００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。この輸液バッグを、高圧蒸気滅菌（１０５℃、３０分）した後、窒素雰囲気下脱酸素剤と共にガスバリアー性包材（エバールフィルム）で包装し、密封し、比較例５〜８の輸液剤を得た。
【００４２】
【表３】
〔比較例９〜１０〕
１）第１室用輸液の調製
表４に示した第１室成分を注射用蒸留水８００ｍｌに加温溶解し、酢酸を用いてｐＨを３．５に調整した後、更に注射用蒸留水を加えて全量を１０００ｍｌとした溶液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、第１室用の輸液を得た。
２）第２室用輸液の調製
次に、表４に示した第２室成分を、注射用蒸留水８００ｍｌに加温溶解し、更に注射用蒸留水を加えて全量を１０００ｍｌとした溶液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、第２室用の輸液を得た。
【００４４】
３）輸液バッグへの充填
２室に区画された輸液バッグの第１室に、上記で調製した第１室用の輸液８００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。次いで、容器を反転させ、第２室に、上記で調製した第２室用の輸液２００ｍｌを、窒素雰囲気下で充填し、密封した。この輸液バッグを、高圧蒸気滅菌（１０５℃、３０分）した後、窒素雰囲気下脱酸素剤と共にガスバリアー性包材（エバールフィルム）で包装し、密封し、比較例９〜１０の輸液剤を得た。
【００４５】
【表４】
〔試験例１〕安定性試験
上記で製造した各輸液バッグを、４０℃（７５％）で３カ月間保存し、経時的に第１室の塩酸チアミンの残存率（％）を測定した。その結果を下記表５に示す。
【００４７】
【表５】
〔結果〕
その結果、クエン酸でｐＨ調整した輸液は１ヵ月後からビタミンＢ１の著しい残存率の低下を示した。一方、酢酸又はマレイン酸を用いてｐＨを３．５〜５．０に調整した輸液のみが良好な安定性を維持できることがわかった。
【００４９】
〔試験例２〕安定性試験
上記で製造した各輸液バッグを、４０℃（７５％）で３カ月間保存し、経時的に第１室の塩酸チアミンの残存率（％）を測定した。その結果を下記表６に示す。
【００５０】
【表６】
〔結果〕
その結果、実施例１では３カ月後も塩酸チアミンの残存率は９０％以上であったが、比較例５〜８は塩酸チアミンの残存率が低下し、安定性を維持できないことがわかった。従って、第１室にブドウ糖及びビタミンＢ１を含み、電解質を含まない輸液を収容し、第２室にアミノ酸、電解質及び安定化剤を収容した輸液が最も安定性に優れていることがわかった。
【００５２】
〔試験例３〕安定性試験
実施例１、７、８及び比較例９について、４０℃（７５％）３カ月間保存後の第１室の塩酸チアミン残存率、ブドウ糖残存率、ブドウ糖の分解指標となる２８４ｎｍにおける吸光度、着色の指標となる４３０ｎｍにおける透過率及び外観を測定した。一方、第２室はアミノ酸の中で最も不安定なＬ−システインの残存率、着色の指標となる４３０ｎｍにおける透過率及び外観を測定した。その結果を、表７及び８示す。
【００５３】
【表７】
【表８】
〔結果〕
１）第１室の塩酸チアミンの３カ月後の残存率は、いずれの例も９０％以上であった。更に、ブドウ糖の残存率も、９９％以上であり、吸光度、透過率、外観にもほとんど変化は認められなかった。
２）第２室のＬ−システインの３カ月後の残存率は９５％以上であった。更に他のアミノ酸についても９５〜１０５％とほとんど変化は認められなかった。また、透過率及び外観についても変化は認められなかった。しかし、比較例９では安定化剤が少ないためＬ−システインの残存率の低下と、着色が認められた。
以上の結果から、本発明の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤は、滅菌時の安定性及び長期間の保存安定性に優れていることが明らかとなった。
【００５６】
〔試験例４〕混合後の安定性試験
実施例１、７、８及び比較例１０について、第１室と第２室間の隔壁を開通し混合した後、４８時間後の塩酸チアミンの残存率と外観を測定した。その結果を下記表９に示す。
【００５７】
【表９】
〔結果〕
その結果、塩酸チアミンの残存率はいずれも９０％以上であり、外観においても着色や沈殿は認められず、２液を混合した後の安定性も良好であった。しかし、比較例１０では安定化剤が多すぎるため塩酸チアミンの残存率は、８０％以下となり混合後の安定性を維持できないことがわかった。
【００５９】
【発明の効果】
以上のように、本発明は連通可能な隔離手段により２室に区画された可撓性容器の第１室にブドウ糖及びビタミンＢ１を含み、電解質を含まない輸液を収容し、第２室にアミノ酸、電解質及び安定化剤を含む輸液を収容し、且つ第１室に収容されている輸液が酢酸又はマレイン酸を用いてｐＨ３．５〜５．０に調整されているているので、長期間の保存安定性に優れた２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤を提供できる。更に、臨床使用時において混合後の安定性に優れ、かつ容易に混合することができるので誤操作、ガラス粉末の混入、雑菌汚染、異物混入等を起こさずに投与できるという利点を有する。
Claims (2)
- 連通可能な隔離手段により２室に区画された可撓性容器の第１室にブドウ糖及びビタミンＢ１を含み、電解質を含まない輸液を収容し、第２室にアミノ酸、電解質及び安定化剤を含む輸液を収容した２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤であって、第１室及び第２室に収容されている輸液が下記成分を下記の組成範囲内で含有する輸液であり、第１室に収容されている輸液のｐＨが３.５〜５.０に調整されていることおよび第１室に収容されている輸液のｐＨが酢酸又はマレイン酸を用いて調整されていることを特徴とする２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤。
第１室
成 分 配合量（１Ｌ中）
ブドウ糖 １００〜５００ｇ
ビタミンＢ １１.２５〜１２.５ｍｇ
第２室
成 分 配合量（１Ｌ中）
アミノ酸として
Ｌ−イソロイシン ３.８〜１２.３ｇ
Ｌ−ロイシン ９.１〜１６.８ｇ
Ｌ−リジン ３.９ 〜１５.６ｇ
Ｌ−メチオニン １.０〜１５.２ｇ
Ｌ−フェニルアラニン ０.３〜１５.４ｇ
Ｌ−スレオニン ２.５〜９.７ｇ
Ｌ−トリプトファン ０.７〜４.１ｇ
Ｌ−バリン ３.３〜１７.１ｇ
Ｌ−アルギニン ０〜２０.５ｇ
Ｌ−ヒスチジン ０〜７.５ｇ
グリシン ０〜２１.９ｇ
Ｌ−アラニン ０〜１１.５ｇ
Ｌ−システイン ０〜１.４ｇ
Ｌ−アスパラギン酸 ０〜７.２ｇ
Ｌ−グルタミン酸 ０〜８.４ｇ
Ｌ−プロリン ０〜１２.８ｇ
Ｌ−セリン ０〜５.６ｇ
Ｌ−チロシン ０〜０.８ｇ
電解質として
ナトリウム １５〜６０ｍＭ
カリウム ０〜４０ｍＭ
カルシウム ０〜１５ｍＭ
マグネシウム ０〜１２ｍＭ
リン ０〜１５ｍＭ
塩素 １５〜６０ｍＭ
亜鉛 ０〜３０μｍｏｌ
安定化剤として
亜硫酸塩よりなる安定化剤 ０.０２〜０.２ｇ - 第１室に収容されている輸液のｐＨが４.０〜５.０に調整されている請求項１記載の２室容器入りビタミンＢ１配合栄養輸液剤。
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| JP20970197A JP4178563B2 (ja) | 1997-07-18 | 1997-07-18 | ２室容器入りビタミンｂ１配合栄養輸液剤 |
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| JPH1135471A JPH1135471A (ja) | 1999-02-09 |
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-
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