JP4200593B2 - 結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩およびその製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な結晶質のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩（以下「ＡＰＳ」と略記することがある。）およびその製造方法に関する。結晶質ＡＰＳはＬ−アスコルビン酸誘導体として有用であり、化粧品、医薬品、食品添加物、その他各種の工業分野に使用される。
【０００２】
【従来の技術】
Ｌ−アスコルビン酸（ビタミンＣ）は多様な生理作用、薬理作用を持つことが知られていたが、なかでもメラニン色素沈着防止への効果があることから美白化粧料に用いられてきた。Ｌ−アスコルビン酸は、酸素、熱に対して不安定であり、この不安定なＬ−アスコルビン酸の２位の水酸基をリン酸エステル化することにより、安定化させ、様々な用途に用いられる。特にナトリウム塩、すなわちＡＰＳは水に対して溶解度が高い特徴を持ち、化粧品用途として使われている。
ＡＰＳの粉末は、従来吸湿性であることにより、長期の保存状態によっては安定性に問題を来す場合があり、加水分解を起こしやすく、元の原料であるビタミンＣが生じ、さらに分解する。その結果、この粉末は段々と白色から黄色に変色していくため、化粧品、医薬品、食品添加物等に使用する際に変色、着色の問題が生じる。したがって、保存時の吸湿性改善が望まれている。
ＡＰＳの製造方法については、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル（以下｛ＡＰ｝と略記することがある。）に関する報告の中に、一部紹介されている。例えば、特開平−２１３１４９４号公報に、ＡＰＳの結晶の製造に関する記述がある。ＡＰＳを含有する水溶液に、４０〜８０℃の温度で加熱・還流しながら、メタノールを添加し、さらに、２〜１０時間加熱還流した後に、一晩かけて室温まで冷却して、ＡＰＳの結晶を取得している。この方法では、収率が７１〜８５％と低い。また、ＡＰＳを含有する水溶液を４０〜８０℃という温度で長時間加熱するため、ＡＰＳの分解がおこり収率が低下することや夾雑するビタミンＣが分解して着色する欠点がある。さらに、この方法によると、添加終了後２〜１０時間加熱還流を継続することや一晩かけて室温まで冷却するなど生産性が低いという欠点がある。特開平１０−１７５８０号公報に、有機溶媒中に非晶質ＡＰＳを懸濁させ、加熱することにより結晶質ＡＰＳを製造する方法の記述がある。この方法についても４０〜１２０℃という温度が必要であり、工業的には加温設備と還流設備の設置が必要となり、繁雑となる。さらに、この方法では固体状の非晶質ＡＰＳを事前に取得する必要があり、非晶質ＡＰＳは晶析湿体を分離する際の濾過性が悪く、工業的にも効率的な方法とはいえない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このように、これまでの吸湿性を改善できる結晶質ＡＰＳを製造する方法は、簡便性、収率、着色等の面で充分とは言い難い。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、前記欠点を改善するために鋭意検討した結果、室温近辺で、簡便且つ短時間に、変色、着色の少なく、工業的に生産が容易な吸湿性を改善した新規な結晶質ＡＰＳが得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、次の事項に関する。
（１）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルイオンに対するナトリウムイオンがモル比で３未満の水溶液から有機溶媒を貧溶媒として晶析することを特徴とする結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩の製造方法。
（２）炭素数４以下の低級脂肪族アルコール、炭素数４以下の脂肪族飽和ケトンおよび炭素数４〜６の環状エーテルから選ばれる１種または２種以上の有機溶媒を、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルイオンに対するナトリウムイオンがモル比で３未満になるよう調整されたＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩を含有する水溶液に添加、あるいはＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルイオンに対するナトリウムイオンがモル比で３未満になるよう調整されたＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩を含有する水溶液を有機溶媒中に添加し、かかる添加を０〜４０℃の温度範囲で、有機溶媒の溶液中濃度が３０〜９０％（Ｖ／Ｖ）になるように、０．５〜１０時間かけて滴下することを特徴とする結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩の製造方法。
（３）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルイオンに対するナトリウムイオンがモル比で２．７０〜２．９９である（１）または（２）に記載の製造方法。
【０００５】
（４）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩の濃度が溶液中で１〜１５（ｗｔ／Ｖ）である（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）有機溶媒が、メタノールおよび／またはアセトンである（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
（６）ＣｕＫα線を用いる粉末Ｘ線回折で、面間隔ｄ（ ）および相対強度［（）内に％で表わす。］の解析パターンが実験誤差の範囲内で１０．３５（６１）、８．４５（１００）、７．０９（２７）、６．４３（８）、５．７６（９）、５．１６（８９）、４．９６（３０）、４．５７（１０）、４．３７（２８）、４．２０（４７）、４．１３（１８）４．０１（１４）、３．５９（４７）、３．４７（３９）、３．３７（１０）、３．２９（１７）、３．１１（５７）、３．０７（４９）、３．０３（３０）、２．９９（２５）、２．９５（２１）、２．９０（１１）、２．８１（１７）、２．７４（２３）、２．６７（４０）、２．５７（６０）、２．４３（１９）、２．３５（３４）、２．２８（１３）、２．２３（１０）、２．０６（１９）、１．９４（１２）、１．８５（１０）、１．７６（１２）である結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を具体的に説明する。
【０００７】
本発明に係る新規な結晶質ＡＰＳは次の物理化学的性質を示す。
（１）Ｘ線回折スペクトル；ＣｕＫα線、４０ｋＶ、４０ｍＡの条件で測定して得られたＸ線回折結果を 面間隔ｄ（ ）および相対強度［（）内に％で表す。］は次のとおりである。ただし、Ｘ線回折結果は測定条件によっては、通常許容される範囲内で変更する。
１０．３４５（６１）、８．４５０（１００）、７．０８７（２７）６．４３０（８）、５．７６４（９）、５．１５７（８９）、４．９５７（３０）、４．５７２（１０）、４．３６７（２８）、４．２０３（４７）、４．１３４（１８）４．００５（１４）、３．５９３（４７）、３．４６６（３９）、３．３６８（１０）、３．２８８（１７）、３．１１４（５７）、３．０７４（４９）、３．０２５（３０）、２．９８８（２５）、２．９４７（２１）、２．８９９（１１）、２．８１２（１７）、２．７４３（２３）、２．６７３（４０）、２．５７３（６０）、２．４３４（１９）、２．３５２（３４）、２．２７８（１３）、２．２３０（１０）、２．０６４（１９）、１．９４０（１２）、１．８４７（１０）、１．７６２（１２）。
（２）赤外吸収スペクトル；ＫＢｒ錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルを第１図に示す。
（３）溶解性は、水に可溶（２５℃における溶解度は３８％(ｗｔ／Ｖ）であり、有機溶媒に不溶（アルコール類、ケトン類、クロロホルム等）である。
（４）吸湿性は、第２図に非晶質ＡＰＳとの吸湿による重量増加率の比較を示す。
【０００８】
本発明の結晶質ＡＰＳの製造方法によると、ＡＰイオンに対するナトリウムイオンがモル比で３未満になるよう調整されたＡＰＳを含有する溶液を使用する。
ＡＰイオンに対するナトリウムイオンがモル比で３を越えるよう調整されたＡＰＳを含有する溶液に有機溶媒を滴下した場合、０〜４０℃の温度条件であっても、析出したＡＰＳは、飴状で部分的に寒天状になり分離が困難になる。ＡＰイオンに対するナトリウムイオンがモル比で３を越えるよう調整されたＡＰＳを含有する溶液を有機溶媒に滴下した場合、非結晶のＡＰＳかあるいは特開平２-１３１４９４号公報に記述された結晶質ＡＰＳが生成するが、晶析後分離による濾過性が悪くなり、分離が困難になり、固液分離不良による純度の低下を招く。
【０００９】
しかしながら、ＡＰイオンに対するナトリウムイオンがモル比で３未満になるよう調整されたＡＰＳを含有する溶液を使用すると、ＡＰＳを含有する溶液中に有機溶媒を添加好ましくは滴下、あるいはＡＰＳを含有する溶液を有機溶媒中に添加好ましくは滴下する場合のいずれも結晶質のＡＰＳが取得でき、晶析後分離の濾過性も非常に良い。
【００１０】
このように、室温近辺、特に０〜４０℃の温度条件で、ＡＰイオンに対するナトリウムイオンがモル比で３未満になるよう調整されたＡＰＳを含有する溶液で晶析を行い、結晶質ＡＰＳを取得することにより、短時間に効率よく、品質の良い結晶質のＡＰＳを製造することができる。
本発明で用いられるＡＰＳを含有する溶液は、ＡＰを含有している溶液であればよいが、水溶液が好ましい。ＡＰ溶液、ＡＰのアルカリ金属塩溶液もしくはアルカリ土類金属塩溶液などから調製できる。例えば、アスコルビン酸を直接ホスホリル化して得られたＡＰ含有溶液（特公昭４３−９２１９号公報、特公昭４５-２３７４６号公報、特開平６-３４５７８６公報等）が挙げられる。また、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸をホスホリル化して得られたＡＰ含有溶液（特公昭４３−９２１９号公報、特公昭４５−４４９７号公報、特公昭４５−３０３２８号公報、特公昭５９−４４３８号公報等）も好適に利用できる。更に、Ｌ−アスコルビン酸とリン酸供与体とから酵素あるいは微生物の作用により生成したＡＰ含有溶液（特開平２−４２９９６号公報等）も利用できる。金属塩としてはカリウム塩、ナトリウム塩、アルカリ土類金属塩としてはマグネシウム塩、カルシウム塩が挙げられる。
【００１１】
ＡＰが塩の形である場合、あるいはＡＰ含有溶液がアルカリ金属、アルカリ土類金属を含有する場合は、その水溶液を適当なイオン交換樹脂で処理して脱カチオンすることが望ましい。ＡＰをイオン交換樹脂に吸着させ、０．１〜２Ｎの希塩酸で溶出した後、水酸化ナトリウムでナトリウム量の調整が行われる。
水酸化ナトリウムによるナトリウム量調整は、通常１０〜４８％の水酸化ナトリウム水溶液で行われる。調整するナトリウムの範囲はＡＰイオンに対するナトリウムイオンがモル比で３未満であるが、回収率の観点から、その範囲が２．７０〜２．９９であることが特に好ましい。
ナトリウム調整後の溶液中のＡＰＳの濃度は１〜１５％（ｗｔ／Ｖ）、好ましくは５〜１０％（ｗｔ／Ｖ）であり、必要に応じて水で希釈し、あるいは加熱、減圧、逆浸透膜等によって濃縮される。
【００１２】
次いで撹拌下、下記に示す有機溶媒を、添加終了後の溶液中の有機溶媒濃度が３０〜９０％（Ｖ／Ｖ）の範囲内で用い、ＡＰＳを含有する溶液を有機溶媒中に添加好ましくは滴下する。この時に用いられる有機溶媒の量は、少なすぎるとＡＰＳの回収率が低下する。一方、多すぎてもＡＰＳの回収率にはほとんど変化ない。したがって、用いる有機溶媒の種類によって多少異なるが、５０〜８０％（Ｖ／Ｖ）の範囲が特に好ましい。
【００１３】
本発明で用いられる有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の炭素数４以下の低級脂肪族アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等の炭素数４以下の脂肪族飽和ケトン類、およびテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の炭素数４〜６の環状エーテル類が挙げられる。これらの溶媒は単独でも、混合しても用いることができる。これらの有機溶媒は、ＡＰＳを固体として単離した後、水−有機溶媒系の母液から蒸留などの操作によって回収されるため、共沸点をもたずに低沸点で安価な溶媒が好ましい。したがって、メタノール、アセトンまたはその混合溶媒が特に好ましい。
【００１４】
ＡＰＳを含有する溶液を有機溶媒中に添加する時の温度は、室温近辺、特に０〜４０℃で行わうことが適当である。ＡＰＳを含有する溶液と有機溶媒を混合すると、混ざる時に希釈熱を発するため、予め有機溶媒あるいはＡＰＳを含有する溶液を１０〜２０℃に冷却しておき、また、添加するＡＰＳを含有する溶液あるいは有機溶媒も予め１０〜２０℃に冷却しておくことが好ましい。添加中の温度が、４０℃以上になると、ＡＰＳの分解や夾雑するＶＣの分解がおこり、着色するため好ましくない。また、０℃以下の温度ではＡＰＳの回収率や着色に関する問題はないが、冷凍機などの冷却設備の能力を大きくしなければならないため経済的に不利である。添加中も冷却を継続し、１０〜３０℃に保ちながら添加を行うことが、特に好ましい。
【００１５】
ＡＰＳを含有する溶液を添加するのに要する時間は、０．５〜１０時間である。滴下時間が速すぎると、析出したＡＰＳの粒子径が細かくなり、遠心分離機で分離取得する際に目漏れをおこし回収率が低くなる。滴下時間が遅い場合は、回収率や着色に問題はないが、無意味にプラントを占有するため経済的に不利になる。したがって、１〜６時間で添加することが特に好ましい。
【００１６】
有機溶媒中にＡＰＳを含有する溶液を滴下した後、０〜４０℃の温度で０．２５〜１時間熟成させ、遠心分離機等の装置を用いて、ＡＰＳの固体を単離し、前記有機溶媒で充分洗浄した後、真空乾燥等の処理によって、白色粉末状の結晶質ＡＰＳが、高純度かつ高収率で得られる。
【００１７】
本発明の結晶質ＡＰＳ製造方法においては、有機溶媒中に予め本発明に係る結晶質ＡＰＳを種晶として添加しておき、この有機溶媒にＡＰイオンに対するナトリウムイオンがモル比で３未満のＡＰＳを含有する水溶液を添加することにより本発明に係る結晶質ＡＰＳを製造することができる。
【００１８】
本発明の製造方法によって得られる結晶質ＡＰＳは、吸湿性が少なく、安定性に優れており、例えば医薬品（例、口腔用薬剤、点眼剤、浴用剤等）、化粧品（例、化粧水、乳液、クリーム、パック等）、食品（例、パン等）などとして用いられる。
【００１９】
【実施例】
次に実施例によって、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２０】
実施例１
窒素雰囲気下、純水１２１０ｍＬ、ピリジン３０３ｇ及び５，６−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸１５０ｇを混合溶解し、０〜１０℃に冷却後、５０％水酸化カリウム水溶液を加えて、ｐＨを約１３に調整した。この溶液に、オキシ塩化リン１５０ｇと５０％水酸化カリウム水溶液とを滴下しながら、ｐＨ１３、０〜１０℃の温度を保って反応を行った。滴下終了後、ピリジンを減圧下、留去し、３５％塩酸を加えてｐＨを４に調整した。
このｐＨ調整液に純水６５００ｍＬを加えて希釈した後、中塩基性陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ−６８ オルガノ製）２０００ｍＬを詰めたカラムに通した。次いで、０．０５Ｎ−塩酸２３．５Ｌで展開した。更に、０．２Ｎ−塩酸１１Ｌで展開し、ＡＰのみを含有する分画区分を得た。
この分画区分の溶液に４８％水酸化ナトリウム水溶液を加え、２−ＡＰイオンのモル量に対するナトリウムイオンのモル量の比が２．８５になるように調整した。減圧下、ＡＰＳの濃度が９％（ｗｔ／Ｖ）になるまで濃縮操作を加え、ＡＰＳを含有する溶液を得た。
窒素雰囲気下、９５％メタノール７５０ｍＬを４００ｒｐｍ の速度で撹拌し、１０〜１５℃に冷却した。予め１０〜１５℃に冷却しておいたＡＰＳを含有する溶液２５０ｍＬを、液の温度が１０〜２５℃の範囲になるように冷却を継続しながら、４時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに１時間撹拌を継続し、熟成させた。
【００２１】
遠心分離機を用いて、析出したＡＰＳの固体を濾取し、その固体を９５％メタノール１００ｍＬで充分に洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、結晶質ＡＰＳを２０．０ｇ（収率８９％）得た。
【００２２】
実施例２
実施例１と同様な方法でＡＰＳを含有する溶液を調製した。
窒素雰囲気下、９８％アセトン５００ｍＬを４００ｒｐｍ の速度で撹拌し、１０〜１５℃に冷却した。予め１０〜１５℃に冷却しておいたＡＰＳを含有する出発溶液２５０ｍＬを、液の温度が１０〜２５℃の範囲になるように冷却を継続しながら、４時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに０．５時間撹拌を継続し熟成させた。
遠心分離機を用いて、析出したＡＰＳの固体を濾取し、その固体を９８％アセトン８０ｍＬで充分に洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、結晶質ＡＰＳを２０．５ｇ（収率９１％）得た。
【００２３】
実施例３
実施例１と同様な方法でＡＰＳを含有する溶液を調製した。
窒素雰囲気下、９８％テトラヒドロフラン７５０ｍＬを４００ｒｐｍの速度で撹拌し、１０〜１５℃に冷却した。予め１０〜１５℃に冷却しておいたＡＰＳを含有する出発溶液２５０ｍＬを、液の温度が１０〜２５℃の範囲になるように冷却を継続しながら、２時間かけて滴下した。滴下終了後、更に１時間撹拌を継続し熟成させた。
遠心分離機を用いて、析出したＡＰＳの固体を濾取し、その固体を９８％テトラヒドロフラン１２０ｍＬで充分に洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、結晶質ＡＰＳを１９．６ｇ（収率８７％）得た。
【００２４】
実施例４
実施例１と同様な方法でＡＰＳを含有する溶液を調製したが、この時のＡＰイオンのモル量に対するナトリウムイオンのモル比が２．５５に調整した。
窒素雰囲気下、９５％メタノール７５０ｍＬを４００ｒｐｍの速度で撹拌し、１０〜１５℃に冷却した。予め１０〜１５℃に冷却しておいたＡＰＳを含有する出発溶液２５０ｍＬを、液の温度が１０〜２５℃の範囲になるように冷却を継続しながら、６時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに０．５時間撹拌を継続し熟成させた。
遠心分離機を用いて、析出したＡＰＳの固体を濾取し、その固体を９５％メタノール１００ｍＬで充分に洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、結晶質ＡＰＳを１５．８ｇ（収率７０％）得た。
【００２５】
実施例５
Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩３２ｇを純水３６８ｇに溶解した。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲ−１２０Ｂ オルガノ製）２０００ｍＬを詰めたカラムに通した。更に純水１２００ を通してＡＰのみを含有する溶液１６００ｍＬを得た。この溶液に含まれるマグネシウムイオンは３ｐｐｍ以下であった。
この溶液に４８％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ＡＰイオンに対するナトリウムイオンのモル比が２．８５になるように調整した。減圧下、ＡＰＳの濃度が９％（ｗｔ／Ｖ）になるまで濃縮操作を加え、出発溶液を得た。
窒素雰囲気下、９５％メタノール７５０ｍＬを４００ｒｐｍの速度で撹拌し、１０〜１５℃に冷却した。予め１０〜１５℃に冷却しておいたＡＰＳを含有する出発溶液２５０ｍＬを、液の温度が１０〜２５℃の範囲になるように冷却を継続しながら、２時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに０．２５時間撹拌を継続し、熟成させた。
遠心分離機を用いて、析出したＡＰＳの固体を濾取し、その固体を９５％メタノール１００ｍＬで充分に洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、結晶質ＡＰＳを２０．７ｇ（収率９２％）得た。
【００２６】
実施例６
実施例１と同様な方法でＡＰＳを含有する出発溶液を調整した。
窒素雰囲気下、ＡＰＳを含有する出発溶液２５０ｍＬを３００ｒｐｍの速度で撹拌し、１０〜１５℃に冷却した。予め１０〜１５℃に冷却しておいた９５％メタノール７５０ｍＬを、液の温度が１０〜２５℃の範囲になるように冷却を継続しながら、４時間かけて滴下した。滴下終了後、更に０．５時間撹拌を継続し、熟成させた。
遠心分離機を用いて、析出したＡＰＳの固体を濾取し、その固体を９５％メタノール１００ｍＬで充分に洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、結晶質ＡＰＳを２０．３ｇ（収率９０％）得た。
【００２７】
【発明の効果】
本発明の製造方法により、簡便且つ高収率に結晶質のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩が提供される。また、本発明により、吸湿性が少なく安定性の優れた新規な結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩が提供される。
【００２８】
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明で得られた結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩の赤外線吸収スペクトルである。
【図２】結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩と非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩の吸湿（条件：相対湿度７５±５%、温度２５℃）による重量増加率の比較データである。縦軸は元の重量と比較したときの増加率を示し、横軸は時間を示す。
【００２９】
【符号の説明】
１ 結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩の吸湿増加率曲線
２ 非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩の吸湿増加率曲線
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な結晶質のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩（以下「ＡＰＳ」と略記することがある。）およびその製造方法に関する。結晶質ＡＰＳはＬ−アスコルビン酸誘導体として有用であり、化粧品、医薬品、食品添加物、その他各種の工業分野に使用される。
【０００２】
【従来の技術】
Ｌ−アスコルビン酸（ビタミンＣ）は多様な生理作用、薬理作用を持つことが知られていたが、なかでもメラニン色素沈着防止への効果があることから美白化粧料に用いられてきた。Ｌ−アスコルビン酸は、酸素、熱に対して不安定であり、この不安定なＬ−アスコルビン酸の２位の水酸基をリン酸エステル化することにより、安定化させ、様々な用途に用いられる。特にナトリウム塩、すなわちＡＰＳは水に対して溶解度が高い特徴を持ち、化粧品用途として使われている。
ＡＰＳの粉末は、従来吸湿性であることにより、長期の保存状態によっては安定性に問題を来す場合があり、加水分解を起こしやすく、元の原料であるビタミンＣが生じ、さらに分解する。その結果、この粉末は段々と白色から黄色に変色していくため、化粧品、医薬品、食品添加物等に使用する際に変色、着色の問題が生じる。したがって、保存時の吸湿性改善が望まれている。
ＡＰＳの製造方法については、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル（以下｛ＡＰ｝と略記することがある。）に関する報告の中に、一部紹介されている。例えば、特開平−２１３１４９４号公報に、ＡＰＳの結晶の製造に関する記述がある。ＡＰＳを含有する水溶液に、４０〜８０℃の温度で加熱・還流しながら、メタノールを添加し、さらに、２〜１０時間加熱還流した後に、一晩かけて室温まで冷却して、ＡＰＳの結晶を取得している。この方法では、収率が７１〜８５％と低い。また、ＡＰＳを含有する水溶液を４０〜８０℃という温度で長時間加熱するため、ＡＰＳの分解がおこり収率が低下することや夾雑するビタミンＣが分解して着色する欠点がある。さらに、この方法によると、添加終了後２〜１０時間加熱還流を継続することや一晩かけて室温まで冷却するなど生産性が低いという欠点がある。特開平１０−１７５８０号公報に、有機溶媒中に非晶質ＡＰＳを懸濁させ、加熱することにより結晶質ＡＰＳを製造する方法の記述がある。この方法についても４０〜１２０℃という温度が必要であり、工業的には加温設備と還流設備の設置が必要となり、繁雑となる。さらに、この方法では固体状の非晶質ＡＰＳを事前に取得する必要があり、非晶質ＡＰＳは晶析湿体を分離する際の濾過性が悪く、工業的にも効率的な方法とはいえない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このように、これまでの吸湿性を改善できる結晶質ＡＰＳを製造する方法は、簡便性、収率、着色等の面で充分とは言い難い。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、前記欠点を改善するために鋭意検討した結果、室温近辺で、簡便且つ短時間に、変色、着色の少なく、工業的に生産が容易な吸湿性を改善した新規な結晶質ＡＰＳが得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、次の事項に関する。
（１）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルイオンに対するナトリウムイオンがモル比で３未満の水溶液から有機溶媒を貧溶媒として晶析することを特徴とする結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩の製造方法。
（２）炭素数４以下の低級脂肪族アルコール、炭素数４以下の脂肪族飽和ケトンおよび炭素数４〜６の環状エーテルから選ばれる１種または２種以上の有機溶媒を、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルイオンに対するナトリウムイオンがモル比で３未満になるよう調整されたＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩を含有する水溶液に添加、あるいはＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルイオンに対するナトリウムイオンがモル比で３未満になるよう調整されたＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩を含有する水溶液を有機溶媒中に添加し、かかる添加を０〜４０℃の温度範囲で、有機溶媒の溶液中濃度が３０〜９０％（Ｖ／Ｖ）になるように、０．５〜１０時間かけて滴下することを特徴とする結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩の製造方法。
（３）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルイオンに対するナトリウムイオンがモル比で２．７０〜２．９９である（１）または（２）に記載の製造方法。
【０００５】
（４）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩の濃度が溶液中で１〜１５（ｗｔ／Ｖ）である（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）有機溶媒が、メタノールおよび／またはアセトンである（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
（６）ＣｕＫα線を用いる粉末Ｘ線回折で、面間隔ｄ（ ）および相対強度［（）内に％で表わす。］の解析パターンが実験誤差の範囲内で１０．３５（６１）、８．４５（１００）、７．０９（２７）、６．４３（８）、５．７６（９）、５．１６（８９）、４．９６（３０）、４．５７（１０）、４．３７（２８）、４．２０（４７）、４．１３（１８）４．０１（１４）、３．５９（４７）、３．４７（３９）、３．３７（１０）、３．２９（１７）、３．１１（５７）、３．０７（４９）、３．０３（３０）、２．９９（２５）、２．９５（２１）、２．９０（１１）、２．８１（１７）、２．７４（２３）、２．６７（４０）、２．５７（６０）、２．４３（１９）、２．３５（３４）、２．２８（１３）、２．２３（１０）、２．０６（１９）、１．９４（１２）、１．８５（１０）、１．７６（１２）である結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を具体的に説明する。
【０００７】
本発明に係る新規な結晶質ＡＰＳは次の物理化学的性質を示す。
（１）Ｘ線回折スペクトル；ＣｕＫα線、４０ｋＶ、４０ｍＡの条件で測定して得られたＸ線回折結果を 面間隔ｄ（ ）および相対強度［（）内に％で表す。］は次のとおりである。ただし、Ｘ線回折結果は測定条件によっては、通常許容される範囲内で変更する。
１０．３４５（６１）、８．４５０（１００）、７．０８７（２７）６．４３０（８）、５．７６４（９）、５．１５７（８９）、４．９５７（３０）、４．５７２（１０）、４．３６７（２８）、４．２０３（４７）、４．１３４（１８）４．００５（１４）、３．５９３（４７）、３．４６６（３９）、３．３６８（１０）、３．２８８（１７）、３．１１４（５７）、３．０７４（４９）、３．０２５（３０）、２．９８８（２５）、２．９４７（２１）、２．８９９（１１）、２．８１２（１７）、２．７４３（２３）、２．６７３（４０）、２．５７３（６０）、２．４３４（１９）、２．３５２（３４）、２．２７８（１３）、２．２３０（１０）、２．０６４（１９）、１．９４０（１２）、１．８４７（１０）、１．７６２（１２）。
（２）赤外吸収スペクトル；ＫＢｒ錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルを第１図に示す。
（３）溶解性は、水に可溶（２５℃における溶解度は３８％(ｗｔ／Ｖ）であり、有機溶媒に不溶（アルコール類、ケトン類、クロロホルム等）である。
（４）吸湿性は、第２図に非晶質ＡＰＳとの吸湿による重量増加率の比較を示す。
【０００８】
本発明の結晶質ＡＰＳの製造方法によると、ＡＰイオンに対するナトリウムイオンがモル比で３未満になるよう調整されたＡＰＳを含有する溶液を使用する。
ＡＰイオンに対するナトリウムイオンがモル比で３を越えるよう調整されたＡＰＳを含有する溶液に有機溶媒を滴下した場合、０〜４０℃の温度条件であっても、析出したＡＰＳは、飴状で部分的に寒天状になり分離が困難になる。ＡＰイオンに対するナトリウムイオンがモル比で３を越えるよう調整されたＡＰＳを含有する溶液を有機溶媒に滴下した場合、非結晶のＡＰＳかあるいは特開平２-１３１４９４号公報に記述された結晶質ＡＰＳが生成するが、晶析後分離による濾過性が悪くなり、分離が困難になり、固液分離不良による純度の低下を招く。
【０００９】
しかしながら、ＡＰイオンに対するナトリウムイオンがモル比で３未満になるよう調整されたＡＰＳを含有する溶液を使用すると、ＡＰＳを含有する溶液中に有機溶媒を添加好ましくは滴下、あるいはＡＰＳを含有する溶液を有機溶媒中に添加好ましくは滴下する場合のいずれも結晶質のＡＰＳが取得でき、晶析後分離の濾過性も非常に良い。
【００１０】
このように、室温近辺、特に０〜４０℃の温度条件で、ＡＰイオンに対するナトリウムイオンがモル比で３未満になるよう調整されたＡＰＳを含有する溶液で晶析を行い、結晶質ＡＰＳを取得することにより、短時間に効率よく、品質の良い結晶質のＡＰＳを製造することができる。
本発明で用いられるＡＰＳを含有する溶液は、ＡＰを含有している溶液であればよいが、水溶液が好ましい。ＡＰ溶液、ＡＰのアルカリ金属塩溶液もしくはアルカリ土類金属塩溶液などから調製できる。例えば、アスコルビン酸を直接ホスホリル化して得られたＡＰ含有溶液（特公昭４３−９２１９号公報、特公昭４５-２３７４６号公報、特開平６-３４５７８６公報等）が挙げられる。また、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸をホスホリル化して得られたＡＰ含有溶液（特公昭４３−９２１９号公報、特公昭４５−４４９７号公報、特公昭４５−３０３２８号公報、特公昭５９−４４３８号公報等）も好適に利用できる。更に、Ｌ−アスコルビン酸とリン酸供与体とから酵素あるいは微生物の作用により生成したＡＰ含有溶液（特開平２−４２９９６号公報等）も利用できる。金属塩としてはカリウム塩、ナトリウム塩、アルカリ土類金属塩としてはマグネシウム塩、カルシウム塩が挙げられる。
【００１１】
ＡＰが塩の形である場合、あるいはＡＰ含有溶液がアルカリ金属、アルカリ土類金属を含有する場合は、その水溶液を適当なイオン交換樹脂で処理して脱カチオンすることが望ましい。ＡＰをイオン交換樹脂に吸着させ、０．１〜２Ｎの希塩酸で溶出した後、水酸化ナトリウムでナトリウム量の調整が行われる。
水酸化ナトリウムによるナトリウム量調整は、通常１０〜４８％の水酸化ナトリウム水溶液で行われる。調整するナトリウムの範囲はＡＰイオンに対するナトリウムイオンがモル比で３未満であるが、回収率の観点から、その範囲が２．７０〜２．９９であることが特に好ましい。
ナトリウム調整後の溶液中のＡＰＳの濃度は１〜１５％（ｗｔ／Ｖ）、好ましくは５〜１０％（ｗｔ／Ｖ）であり、必要に応じて水で希釈し、あるいは加熱、減圧、逆浸透膜等によって濃縮される。
【００１２】
次いで撹拌下、下記に示す有機溶媒を、添加終了後の溶液中の有機溶媒濃度が３０〜９０％（Ｖ／Ｖ）の範囲内で用い、ＡＰＳを含有する溶液を有機溶媒中に添加好ましくは滴下する。この時に用いられる有機溶媒の量は、少なすぎるとＡＰＳの回収率が低下する。一方、多すぎてもＡＰＳの回収率にはほとんど変化ない。したがって、用いる有機溶媒の種類によって多少異なるが、５０〜８０％（Ｖ／Ｖ）の範囲が特に好ましい。
【００１３】
本発明で用いられる有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の炭素数４以下の低級脂肪族アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等の炭素数４以下の脂肪族飽和ケトン類、およびテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の炭素数４〜６の環状エーテル類が挙げられる。これらの溶媒は単独でも、混合しても用いることができる。これらの有機溶媒は、ＡＰＳを固体として単離した後、水−有機溶媒系の母液から蒸留などの操作によって回収されるため、共沸点をもたずに低沸点で安価な溶媒が好ましい。したがって、メタノール、アセトンまたはその混合溶媒が特に好ましい。
【００１４】
ＡＰＳを含有する溶液を有機溶媒中に添加する時の温度は、室温近辺、特に０〜４０℃で行わうことが適当である。ＡＰＳを含有する溶液と有機溶媒を混合すると、混ざる時に希釈熱を発するため、予め有機溶媒あるいはＡＰＳを含有する溶液を１０〜２０℃に冷却しておき、また、添加するＡＰＳを含有する溶液あるいは有機溶媒も予め１０〜２０℃に冷却しておくことが好ましい。添加中の温度が、４０℃以上になると、ＡＰＳの分解や夾雑するＶＣの分解がおこり、着色するため好ましくない。また、０℃以下の温度ではＡＰＳの回収率や着色に関する問題はないが、冷凍機などの冷却設備の能力を大きくしなければならないため経済的に不利である。添加中も冷却を継続し、１０〜３０℃に保ちながら添加を行うことが、特に好ましい。
【００１５】
ＡＰＳを含有する溶液を添加するのに要する時間は、０．５〜１０時間である。滴下時間が速すぎると、析出したＡＰＳの粒子径が細かくなり、遠心分離機で分離取得する際に目漏れをおこし回収率が低くなる。滴下時間が遅い場合は、回収率や着色に問題はないが、無意味にプラントを占有するため経済的に不利になる。したがって、１〜６時間で添加することが特に好ましい。
【００１６】
有機溶媒中にＡＰＳを含有する溶液を滴下した後、０〜４０℃の温度で０．２５〜１時間熟成させ、遠心分離機等の装置を用いて、ＡＰＳの固体を単離し、前記有機溶媒で充分洗浄した後、真空乾燥等の処理によって、白色粉末状の結晶質ＡＰＳが、高純度かつ高収率で得られる。
【００１７】
本発明の結晶質ＡＰＳ製造方法においては、有機溶媒中に予め本発明に係る結晶質ＡＰＳを種晶として添加しておき、この有機溶媒にＡＰイオンに対するナトリウムイオンがモル比で３未満のＡＰＳを含有する水溶液を添加することにより本発明に係る結晶質ＡＰＳを製造することができる。
【００１８】
本発明の製造方法によって得られる結晶質ＡＰＳは、吸湿性が少なく、安定性に優れており、例えば医薬品（例、口腔用薬剤、点眼剤、浴用剤等）、化粧品（例、化粧水、乳液、クリーム、パック等）、食品（例、パン等）などとして用いられる。
【００１９】
【実施例】
次に実施例によって、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２０】
実施例１
窒素雰囲気下、純水１２１０ｍＬ、ピリジン３０３ｇ及び５，６−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸１５０ｇを混合溶解し、０〜１０℃に冷却後、５０％水酸化カリウム水溶液を加えて、ｐＨを約１３に調整した。この溶液に、オキシ塩化リン１５０ｇと５０％水酸化カリウム水溶液とを滴下しながら、ｐＨ１３、０〜１０℃の温度を保って反応を行った。滴下終了後、ピリジンを減圧下、留去し、３５％塩酸を加えてｐＨを４に調整した。
このｐＨ調整液に純水６５００ｍＬを加えて希釈した後、中塩基性陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ−６８ オルガノ製）２０００ｍＬを詰めたカラムに通した。次いで、０．０５Ｎ−塩酸２３．５Ｌで展開した。更に、０．２Ｎ−塩酸１１Ｌで展開し、ＡＰのみを含有する分画区分を得た。
この分画区分の溶液に４８％水酸化ナトリウム水溶液を加え、２−ＡＰイオンのモル量に対するナトリウムイオンのモル量の比が２．８５になるように調整した。減圧下、ＡＰＳの濃度が９％（ｗｔ／Ｖ）になるまで濃縮操作を加え、ＡＰＳを含有する溶液を得た。
窒素雰囲気下、９５％メタノール７５０ｍＬを４００ｒｐｍ の速度で撹拌し、１０〜１５℃に冷却した。予め１０〜１５℃に冷却しておいたＡＰＳを含有する溶液２５０ｍＬを、液の温度が１０〜２５℃の範囲になるように冷却を継続しながら、４時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに１時間撹拌を継続し、熟成させた。
【００２１】
遠心分離機を用いて、析出したＡＰＳの固体を濾取し、その固体を９５％メタノール１００ｍＬで充分に洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、結晶質ＡＰＳを２０．０ｇ（収率８９％）得た。
【００２２】
実施例２
実施例１と同様な方法でＡＰＳを含有する溶液を調製した。
窒素雰囲気下、９８％アセトン５００ｍＬを４００ｒｐｍ の速度で撹拌し、１０〜１５℃に冷却した。予め１０〜１５℃に冷却しておいたＡＰＳを含有する出発溶液２５０ｍＬを、液の温度が１０〜２５℃の範囲になるように冷却を継続しながら、４時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに０．５時間撹拌を継続し熟成させた。
遠心分離機を用いて、析出したＡＰＳの固体を濾取し、その固体を９８％アセトン８０ｍＬで充分に洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、結晶質ＡＰＳを２０．５ｇ（収率９１％）得た。
【００２３】
実施例３
実施例１と同様な方法でＡＰＳを含有する溶液を調製した。
窒素雰囲気下、９８％テトラヒドロフラン７５０ｍＬを４００ｒｐｍの速度で撹拌し、１０〜１５℃に冷却した。予め１０〜１５℃に冷却しておいたＡＰＳを含有する出発溶液２５０ｍＬを、液の温度が１０〜２５℃の範囲になるように冷却を継続しながら、２時間かけて滴下した。滴下終了後、更に１時間撹拌を継続し熟成させた。
遠心分離機を用いて、析出したＡＰＳの固体を濾取し、その固体を９８％テトラヒドロフラン１２０ｍＬで充分に洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、結晶質ＡＰＳを１９．６ｇ（収率８７％）得た。
【００２４】
実施例４
実施例１と同様な方法でＡＰＳを含有する溶液を調製したが、この時のＡＰイオンのモル量に対するナトリウムイオンのモル比が２．５５に調整した。
窒素雰囲気下、９５％メタノール７５０ｍＬを４００ｒｐｍの速度で撹拌し、１０〜１５℃に冷却した。予め１０〜１５℃に冷却しておいたＡＰＳを含有する出発溶液２５０ｍＬを、液の温度が１０〜２５℃の範囲になるように冷却を継続しながら、６時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに０．５時間撹拌を継続し熟成させた。
遠心分離機を用いて、析出したＡＰＳの固体を濾取し、その固体を９５％メタノール１００ｍＬで充分に洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、結晶質ＡＰＳを１５．８ｇ（収率７０％）得た。
【００２５】
実施例５
Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩３２ｇを純水３６８ｇに溶解した。この溶液を強酸性陽イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲ−１２０Ｂ オルガノ製）２０００ｍＬを詰めたカラムに通した。更に純水１２００ を通してＡＰのみを含有する溶液１６００ｍＬを得た。この溶液に含まれるマグネシウムイオンは３ｐｐｍ以下であった。
この溶液に４８％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ＡＰイオンに対するナトリウムイオンのモル比が２．８５になるように調整した。減圧下、ＡＰＳの濃度が９％（ｗｔ／Ｖ）になるまで濃縮操作を加え、出発溶液を得た。
窒素雰囲気下、９５％メタノール７５０ｍＬを４００ｒｐｍの速度で撹拌し、１０〜１５℃に冷却した。予め１０〜１５℃に冷却しておいたＡＰＳを含有する出発溶液２５０ｍＬを、液の温度が１０〜２５℃の範囲になるように冷却を継続しながら、２時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに０．２５時間撹拌を継続し、熟成させた。
遠心分離機を用いて、析出したＡＰＳの固体を濾取し、その固体を９５％メタノール１００ｍＬで充分に洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、結晶質ＡＰＳを２０．７ｇ（収率９２％）得た。
【００２６】
実施例６
実施例１と同様な方法でＡＰＳを含有する出発溶液を調整した。
窒素雰囲気下、ＡＰＳを含有する出発溶液２５０ｍＬを３００ｒｐｍの速度で撹拌し、１０〜１５℃に冷却した。予め１０〜１５℃に冷却しておいた９５％メタノール７５０ｍＬを、液の温度が１０〜２５℃の範囲になるように冷却を継続しながら、４時間かけて滴下した。滴下終了後、更に０．５時間撹拌を継続し、熟成させた。
遠心分離機を用いて、析出したＡＰＳの固体を濾取し、その固体を９５％メタノール１００ｍＬで充分に洗浄した。
真空下、４０℃で乾燥し、結晶質ＡＰＳを２０．３ｇ（収率９０％）得た。
【００２７】
【発明の効果】
本発明の製造方法により、簡便且つ高収率に結晶質のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩が提供される。また、本発明により、吸湿性が少なく安定性の優れた新規な結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩が提供される。
【００２８】
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明で得られた結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩の赤外線吸収スペクトルである。
【図２】結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩と非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩の吸湿（条件：相対湿度７５±５%、温度２５℃）による重量増加率の比較データである。縦軸は元の重量と比較したときの増加率を示し、横軸は時間を示す。
【００２９】
【符号の説明】
１ 結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩の吸湿増加率曲線
２ 非晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩の吸湿増加率曲線
Claims (6)
- Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルイオンに対するナトリウムイオンがモル比で３未満の水溶液から有機溶媒を貧溶媒として晶析することを特徴とする結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩の製造方法。
- 炭素数４以下の低級脂肪族アルコール、炭素数４以下の脂肪族飽和ケトンおよび炭素数４〜６の環状エーテルから選ばれる１種または２種以上の有機溶媒を、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルイオンに対するナトリウムイオンがモル比で３未満になるよう調整されたＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩を含有する水溶液に添加、あるいはＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルイオンに対するナトリウムイオンがモル比で３未満になるよう調整されたＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩を含有する水溶液を有機溶媒中に添加し、かかる添加を０〜４０℃の温度範囲で、有機溶媒の溶液中濃度が３０〜９０％（Ｖ／Ｖ）になるように、０．５〜１０時間かけて添加することを特徴とする結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩の製造方法。
- Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルイオンに対するナトリウムイオンがモル比で２．７０〜２．９９である請求項１または２に記載の製造方法。
- Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩の濃度が溶液中で１〜１５（ｗｔ／Ｖ）である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
- 有機溶媒が、メタノールおよび／またはアセトンである請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
- ＣｕＫα線を用いる粉末Ｘ線回折で、面間隔ｄ（ ）および相対強度［（）内に％で表わす。］の解析パターンが実験誤差の範囲内で１０．３５（６１）、８．４５（１００）、７．０９（２７）、６．４３（８）、５．７６（９）、５．１６（８９）、４．９６（３０）、４．５７（１０）、４．３７（２８）、４．２０（４７）、４．１３（１８）４．０１（１４）、３．５９（４７）、３．４７（３９）、３．３７（１０）、３．２９（１７）、３．１１（５７）、３．０７（４９）、３．０３（３０）、２．９９（２５）、２．９５（２１）、２．９０（１１）、２．８１（１７）、２．７４（２３）、２．６７（４０）、２．５７（６０）、２．４３（１９）、２．３５（３４）、２．２８（１３）、２．２３（１０）、２．０６（１９）、１．９４（１２）、１．８５（１０）、１．７６（１２）である結晶質Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩。
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