JP4242032B2 - ４−置換ピペリジン誘導体フッ化物 - Google Patents
４−置換ピペリジン誘導体フッ化物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4242032B2 JP4242032B2 JP2000057016A JP2000057016A JP4242032B2 JP 4242032 B2 JP4242032 B2 JP 4242032B2 JP 2000057016 A JP2000057016 A JP 2000057016A JP 2000057016 A JP2000057016 A JP 2000057016A JP 4242032 B2 JP4242032 B2 JP 4242032B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- indanone
- fluoro
- ring
- dimethoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- -1 4-Substituted piperidine Chemical class 0.000 title claims description 91
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims description 21
- NIRHKQWWUBHGOI-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(=O)C(F)C2 NIRHKQWWUBHGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 32
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 23
- IHMQOBPGHZFGLC-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(=O)CC2 IHMQOBPGHZFGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 9
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- JAAJFAOVIPHFOB-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-fluorophenyl)methyl]-2-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1CC1=CC=CC(F)=C1 JAAJFAOVIPHFOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 claims description 7
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical group C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YIBMPWAHVIHYQJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dioxolan-2-yl)-2,2-dimethylpiperidine Chemical compound CC1(N(CCCC1)C1OCCO1)C YIBMPWAHVIHYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- QWQZSNSHIAGAMK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[(3-methylphenyl)methyl]piperidine Chemical compound CC1CCCCN1CC1=CC=CC(C)=C1 QWQZSNSHIAGAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- GKKMZNGLDAHXRR-UHFFFAOYSA-N 5,6-diethoxy-2-fluoro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC2=C1C(=O)C(F)C2 GKKMZNGLDAHXRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- FPTPOIJDZAYUFH-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1CC1=CC=C(F)C=C1 FPTPOIJDZAYUFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 70
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 26
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 23
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 23
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 23
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- QDUXDCXILAPLAG-UHFFFAOYSA-N hydron;1-methylpiperidine;chloride Chemical compound Cl.CN1CCCCC1 QDUXDCXILAPLAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 description 6
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMDJWSACUFRJRE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3,3-dimethyl-1,2-benzothiazole 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)N(F)S(=O)(=O)C2=C1 VMDJWSACUFRJRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 4
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTKDIHSNCKSIIE-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2,2-difluoro-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepin-8-yl)propan-1-one Chemical compound C=1C=C2CCCCNC2=CC=1C(=O)C(F)(F)CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 CTKDIHSNCKSIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDDIZIYKLOXBAH-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2-fluoro-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepin-8-yl)propan-1-one Chemical compound C=1C=C2CCCCNC2=CC=1C(=O)C(F)CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 BDDIZIYKLOXBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XARGXIUSMNJMTA-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2-fluoro-1-(2-methyl-1,3-benzothiazol-6-yl)propan-1-one Chemical compound C1=C2SC(C)=NC2=CC=C1C(=O)C(F)CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XARGXIUSMNJMTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYCNJQDXZCBWPJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-1,1-difluoroethyl]-5,7-dihydropyrrolo[3,2-f][1,2]benzoxazol-6-one Chemical compound FC(F)(CC1CCN(Cc2ccccc2)CC1)c1noc2cc3NC(=O)Cc3cc12 OYCNJQDXZCBWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMPJJIRQBSIRGK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-1-fluoroethyl]-5,7-dihydropyrrolo[3,2-f][1,2]benzoxazol-6-one Chemical compound FC(CC1CCN(Cc2ccccc2)CC1)c1noc2cc3NC(=O)Cc3cc12 IMPJJIRQBSIRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHMQFKOEYPCYSE-UHFFFAOYSA-N C1=C2SC(C)=NC2=CC=C1C(=O)C(F)(F)CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=C2SC(C)=NC2=CC=C1C(=O)C(F)(F)CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 WHMQFKOEYPCYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 125000003564 m-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(C#N)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQJUHYAWBKOBBS-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpiperidin-1-yl)methyl]pyridine Chemical compound CC1CCCCN1CC1=CC=CC=N1 ZQJUHYAWBKOBBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 COC1C=C(CC(CC2CCN(Cc3c(C*)cccc3)CC2)(C2=O)F)C2=CC1OC Chemical compound COC1C=C(CC(CC2CCN(Cc3c(C*)cccc3)CC2)(C2=O)F)C2=CC1OC 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical class F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 2
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 2
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 2
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 2
- 239000010696 ester oil Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BNTFCVMJHBNJAR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-1,1,2,3,3,3-hexafluoropropan-1-amine Chemical compound CCN(CC)C(F)(F)C(F)C(F)(F)F BNTFCVMJHBNJAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIXQMRSCPSBYDZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-fluorophenyl)methyl]-2-methylpiperidine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1N(CCCC1)CC1=CC(=CC=C1)F YIXQMRSCPSBYDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGIBOXBBPQRZDM-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidine-4-carbaldehyde Chemical compound C1CC(C=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SGIBOXBBPQRZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAQTWLBJPNLKHT-UHFFFAOYSA-N 1H-perimidine Chemical compound N1C=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C32 AAQTWLBJPNLKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKIIJIDEWWXQEA-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCC1OCCO1 CKIIJIDEWWXQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFIJCYHQYHUHB-UHFFFAOYSA-N 2-acetylsulfanylethyl(trimethyl)azanium Chemical compound CC(=O)SCC[N+](C)(C)C GFFIJCYHQYHUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- UUDYBRGMAFZKMY-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(F)CC2=C1 UUDYBRGMAFZKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTYWNOYKJNNGGX-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-methoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)C(F)CC2=C1 QTYWNOYKJNNGGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CCCCCCCC)CCCCCCCCCC BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[4,5-d][1,3]thiazole Chemical compound C1=NC2=NCSC2=N1 UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHASOVNNKCSWPT-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-e]oxazine Chemical group C1=CN=C2C=CNOC2=C1 SHASOVNNKCSWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 3-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC(C#N)=C1 HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSAHFRQIQURXHP-UHFFFAOYSA-N 5,6-diethoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC2=C1C(=O)CC2 GSAHFRQIQURXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZLIYCQRASOFQM-UHFFFAOYSA-N 5h-imidazo[4,5-d]triazine Chemical compound N1=NC=C2NC=NC2=N1 XZLIYCQRASOFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXXAYKKRCMMEBY-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrazolo[3,4-d][1,3]oxazole Chemical compound N1=NC2=NCOC2=C1 IXXAYKKRCMMEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RANQKUKXBKHFCY-UHFFFAOYSA-N COC1C=C(CC(CC2CCN(CC3OCCO3)CC2)C2=O)C2=CC1OC Chemical compound COC1C=C(CC(CC2CCN(CC3OCCO3)CC2)C2=O)C2=CC1OC RANQKUKXBKHFCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHZSTLNCTYXGKH-UHFFFAOYSA-N COC1C=C(CC(CC2CCN(Cc3cc([N+]([O-])=O)ccc3)CC2)(C2=O)F)C2=CC1OC Chemical compound COC1C=C(CC(CC2CCN(Cc3cc([N+]([O-])=O)ccc3)CC2)(C2=O)F)C2=CC1OC NHZSTLNCTYXGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUNBMDGHLHWEDO-UHFFFAOYSA-N COC1C=C(CC(CC2CCN(Cc3ncccc3)CC2)(C2=O)F)C2=CC1OC Chemical compound COC1C=C(CC(CC2CCN(Cc3ncccc3)CC2)(C2=O)F)C2=CC1OC HUNBMDGHLHWEDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- MOIGMLKMIXJUIA-UHFFFAOYSA-N Cc1cccc(CN2CCC(CC(CC(C3=CC4OC)=CC4OC)(C3=O)F)CC2)c1 Chemical compound Cc1cccc(CN2CCC(CC(CC(C3=CC4OC)=CC4OC)(C3=O)F)CC2)c1 MOIGMLKMIXJUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- RJQADGATEDYCMC-UHFFFAOYSA-N Cl.CC1N(CCCC1)CC1=CC(=CC=C1)C Chemical compound Cl.CC1N(CCCC1)CC1=CC(=CC=C1)C RJQADGATEDYCMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMEDCZXOIDAQRW-UHFFFAOYSA-N Cl.CC1N(CCCC1)CC1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound Cl.CC1N(CCCC1)CC1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] NMEDCZXOIDAQRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNOQWKVCWZFZKM-UHFFFAOYSA-N Cl.CC1N(CCCC1)CC1=CC=C(C=C1)F Chemical compound Cl.CC1N(CCCC1)CC1=CC=C(C=C1)F FNOQWKVCWZFZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKHTZTKBFHAPBQ-UHFFFAOYSA-N Cl.CC1N(CCCC1)CC1=CC=C(C=C1)O Chemical compound Cl.CC1N(CCCC1)CC1=CC=C(C=C1)O VKHTZTKBFHAPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical group CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical group CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical group NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWEWCIGVPFPFOD-UHFFFAOYSA-N O=C1c2ccccc2CC1(CC1CCN(Cc2ccccc2)CC1)F Chemical compound O=C1c2ccccc2CC1(CC1CCN(Cc2ccccc2)CC1)F SWEWCIGVPFPFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBLEIMAFALTMQ-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-methylpiperidin-1-yl)methyl]phenyl]methanol Chemical compound CC1CCCCN1CC1=CC=CC=C1CO MBBLEIMAFALTMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQLMHOISYHXJPE-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-methylpiperidin-1-yl)methyl]phenyl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1CCCCN1CC1=CC=CC=C1CO XQLMHOISYHXJPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKNRCMCYAVEKQS-UHFFFAOYSA-N [Na].C1(=CC=CC=C1)CCNCC1=CC=CC=C1 Chemical compound [Na].C1(=CC=CC=C1)CCNCC1=CC=CC=C1 HKNRCMCYAVEKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002734 clay mineral Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006623 cyclooctylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- LYHIYZUYZIHTCV-UHFFFAOYSA-N cyclopenta[b]pyran Chemical compound C1=COC2=CC=CC2=C1 LYHIYZUYZIHTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical group CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- ILFFDCOANQGBMI-UHFFFAOYSA-N dimethyl (2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl) phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC(O)C(Cl)(Cl)Cl ILFFDCOANQGBMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical group CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 150000002244 furazanes Chemical class 0.000 description 1
- QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N galantamine hydrobromide Chemical compound Br.O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N 0.000 description 1
- 229960002024 galantamine hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C([NH3+])=C(CCCC3)C3=NC2=C1 ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KMJTTWREVXZPTK-UHFFFAOYSA-M n-ethyl-n-methylcarbamate Chemical compound CCN(C)C([O-])=O KMJTTWREVXZPTK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940073665 octyldodecyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000109 phenylethoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUFHXMSGJIYFPW-UHFFFAOYSA-N pyrazino[2,3-c]pyridazine Chemical compound N1=NC=CC2=NC=CN=C21 OUFHXMSGJIYFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003565 tacrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- ONCNIMLKGZSAJT-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]furan Chemical compound S1C=CC2=C1C=CO2 ONCNIMLKGZSAJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬として、具体的にはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として、より具体的には各種老人性痴呆症、脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害(ADHD, Attention Deficit Hyperactivity Disease)の予防・治療・改善剤として、各種老人性痴呆症としてさらに具体的にはアルツハイマー型老年痴呆の予防・治療・改善剤である有用な新規化合物、またその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
老年人口が急激に増大する中で、アルツハイマー型老年痴呆などの老年痴呆や脳血管性痴呆、注意欠陥多動障害の治療法を確立することが渇望されている。
これらの疾患の治療薬の開発は種々の方法から研究されているが、有力な方向として、これらの疾患は脳のコリン作動性機能低下を伴うことから、アセチルコリン前駆物質、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の方向から開発することが提案され、実際に臨床でも応用されている。代表的なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としては、塩酸ドネペジル〔Donepezil Hydrochloride, 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン・塩酸塩〕、リバスティグミン〔Rivastigmine, N-エチル-N-メチルカルバミン酸3-[1-(ジメチルアミノ)エチル]フェニル〕、メトリフォネート〔Metrifonate, (2,2,2-トリクロロ-1-ヒドロキシエチル)リン酸ジメチル〕、塩酸タクリン〔Tacrine Hydrochloride, 1,2,3,4-テトラヒドロ-9-アクリジナミン〕、臭化水素酸ガランタミン〔Galanthamine Hydrobromide〕、ネオスティグミン〔Neostigmine〕、フィゾスチグミン〔Physostigmine〕などがある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしこれらの薬剤の中で、実際に臨床で使用されて疾患に対する薬理効果が確認され、しかも副作用や投与回数の観点からも十分な有用性が認められるのは塩酸ドネペジルのみであり、他のものは効果が十分でない、好ましくない副作用がある、１日の投与回数が多い、注射剤のみで経口投与不可など、何らかの欠点を有しており、塩酸ドネペジル以外には、ほとんど選択肢がないのが現状である。上述のように塩酸ドネペジルは優れた薬剤であるが、さらに優れた効果を有するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤があれば、臨床における薬剤選択肢が広がり、より好ましいことは言うまでもなく、したがって、本発明の目的は、医薬として、具体的にはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として、より具体的には各種老人性痴呆症、脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害の予防・治療・改善剤として、各種老人性痴呆症としてさらに具体的にはアルツハイマー型老年痴呆の予防・治療・改善剤として有用な新規化合物、またその製造法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、より優れた効果を有し、かつ安全性もより高い薬剤を開発すべく、永年にわたって種々の化合物について鋭意研究を重ねてきた。その結果、式
【化１１】
〔式中、Ｒ1は下記置換基
【化１２】
（式中、Ｒ3は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、シアノＣ1-6アルコキシ基、低級アシル基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基、メルカプト基またはＣ1-6チオアルコキシ基を示す；
Ｒ4は水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す；
下記式
【化１３】
で表される結合は単結合または二重結合を示す；
ｍは０または１ないし６の整数を示す；
ｎは１ないし４の整数を示す；
ｐは１または２の整数を示す。）から選ばれたいずれかの基を示す；
Ｒ2はＣ3-8シクロアルキルメチル基、2,2-(アルキレンジオキシ)エチル基または式
【化１４】
（式中、環Ａはベンゼン環または複素環を示す；
Ｒ5はそれぞれ同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、シアノＣ1-6アルコキシ基、低級アシル基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基、メルカプト基またはＣ1-6チオアルコキシ基を示し、さらに、Ｒ5は２つのＲ5どうしで脂肪環、芳香環、ヘテロ環またはアルキレンジオキシ環を形成してもよい。；
ｑはそれぞれ０または１ないし５の整数を示す。）で表される基を示す；
ただし、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を除く。〕で表わされる新規な４−置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物が所期の目的を達することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明の第一の特徴は、
１） 前記式（Ｉ）で表される４−置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物にあり、さらに、
２） 上記１）において、Ｒ1は式
【化１５】
〔式中、Ｒ3、ｍおよびｎは前記定義に同意義を示す。〕で表される基であってもよく、
３） 上記１）において、Ｒ2は式
【化１６】
〔式中、Ｒ5およびｑは前記定義に同意義を示す。〕で表される基であってもよく、
４） 上記３）において、環Ａは式
【化１７】
〔式中、Ｒ5およびｑは前記定義に同意義を示す。〕で表される基であってもよく、
５） 上記３）において、環Ａは芳香族複素環であってもよく、
６） 上記３）において、環Ａはピリジン環であってもよく、
７） 上記１）ないし６）において、ｑは１または２の整数であってもよく、
８） 上記１）において、４−置換ピペリジン誘導体フッ化物は
(1) 1-ベンジル-4-[(5,6-ジエトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、
(2) 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]ピペリジン
(3) 1-ベンジル-4-[2-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]エチル]ピペリジン、
(4) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(3-フルオロベンジル)ピペリジン、
(5) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(3-メチルベンジル)ピペリジン、
(6) 1-シクロヘキシルメチル-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、
(7) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチルピペリジン、
(8) 1-(4-ベンジルオキシベンジル)-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、
(9) 3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-フルオロ-1-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン-8-イル)-1-プロパノン、
(10) 3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2,2-ジフルオロ-1-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン-8-イル)-1-プロパノン、
(11) 5,7-ジヒドロ-3-{1-フルオロ-2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル}-6H-ピロロ[4,5-f]-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-オン、
(12) 5,7-ジヒドロ-3-{1,1-ジフルオロ-2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル}-6H-ピロロ[4,5-f]-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-オン、
(13) 1-(2-メチル-6-ベンゾチアゾリル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2-フルオロ-1-プロパノンおよび
(14) 1-(2-メチル-6-ベンゾチアゾリル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2,2-ジフルオロ-1-プロパノンから選ばれたいずれか一種であってもよい。
また、本発明の第二の特徴は、
９） 上記１）記載の４−置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分としてなる医薬にあり、さらに、
１０） 上記９）において、当該医薬はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であってもよく、
１１） 上記９）において、当該医薬は各種老人性痴呆症、脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害の治療・予防・改善剤であってもよく、
１２） 上記１１）において、各種老人性痴呆症はアルツハイマー型老年痴呆であってもよい。
また、本発明の第三の特徴は、
１３） 式
【化１８】
〔式中、Ｒ11は下記置換基
【化１９】
（式中、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、ｐおよび下記式
【化２０】
で表される結合は前記定義に同意義を示す。）から選ばれたいずれかの基を示す；
Ｒ2は前記定義に同意義を示す；
ただし、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンを除く。〕で表される４−置換ピペリジン誘導体をフッ素化し、必要に応じて塩にすることを特徴とする上記１）記載の４−置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の製造法にあり、さらに、
１４） 上記１３）に記載の製造法において、フッ素化剤はN-フルオロベンゼンスルホンイミド、3-シクロヘキシル-2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-1,1-ジオキシド-1,2-ベンズイソチアゾールまたは2-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール 1,1-ジオキシドであってもよい。
【０００６】
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意味を説明し、本発明を詳細に説明する。
【０００７】
なお、本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体や同位体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの異性体、異性体混合物および同位体を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよく、また、いずれか一の同位体でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形単一あるいは混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよい。
【０００８】
［Ｒ 1 の意義］
前記式（Ｉ）において、Ｒ1は下記式
【化２１】
〔式中、Ｒ3は同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、シアノＣ1-6アルコキシ基、低級アシル基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基、メルカプト基またはＣ1-6チオアルコキシ基を示す；
Ｒ4は水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す；
下記式
【化２２】
で表される結合は単結合または二重結合を示す；
ｍは０または１ないし６の整数を示す；
ｎは１ないし４の整数を示す；
ｐは１または２の整数を示す。〕で表わされる置換基から選ばれたいずれかの基を示す。ただし、式（Ｉ）で表わされる４−置換ピペリジン誘導体フッ化物が、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンとなる場合を除く。
【０００９】
前記Ｒ3で示される「ハロゲン原子」とは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の原子を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
【００１０】
前記Ｒ3およびＲ4で示される「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数１ないし６のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、1-メチルプロピル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基等の直鎖または分枝状アルキル基があげられる。
【００１１】
前記Ｒ3で示される「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等があげられる。
【００１２】
前記Ｒ3で示される「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、前記定義における「Ｃ1-6アルキル基」に同意義の基が酸素原子と結合した基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の直鎖または分枝状アルコキシ基があげられる。
【００１３】
前記Ｒ3で示される「Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルコキシ基に同意義の基にさらに「Ｃ1-6アルコキシ基」が結合した基を意味し、例えばメトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基、エトキシメトキシ基、エトキシエトキシ基、エトキシプロポキシ基、プロポキシプロポキシ基等があげられる。
【００１４】
前記Ｒ3で示される「ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキル基に同意義の「Ｃ1-6アルキル基」に１または２個以上の同一または相異なるハロゲン原子が結合した基を意味し、例えばクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基等があげられる。
【００１５】
前記Ｒ3で示される「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキル基に同意義の基に１または２個以上の水酸基が結合した基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基等があげられる。
【００１６】
前記Ｒ3で示される「シアノＣ1-6アルキル基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキル基に同意義の基に１または２個以上のシアノ基が結合した基を意味し、具体的には例えばシアノメチル基、シアノエチル基、シアノプロピル基等があげられる。
【００１７】
前記Ｒ3で示される「ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基」とは、前記定義におけるハロゲン化Ｃ1-6アルキル基に同意義の「ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基」が酸素原子に結合した基を意味し、「ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基」とは、前記定義におけるヒドロキシＣ1-6アルキル基に同意義の「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」が酸素原子に結合した基を意味し、また、「シアノＣ1-6アルコキシ基」とは、前記定義におけるシアノＣ1-6アルキル基に同意義の「シアノＣ1-6アルキル基」が酸素原子に結合した基を意味する。
【００１８】
前記Ｒ3で示される「低級アシル基」とは、炭素数１ないし６の脂肪酸から誘導される直鎖または分枝状アシル基を意味し、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等があげられる。
【００１９】
前記Ｒ3で示される「置換されていてもよいアミノ基」とは、窒素原子がＣ1-6アルキル基等の基で置換されていてもよいアミノ基を意味し、さらに、当該アミノ基には環状のアミノ基も含まれる。当該「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えばアミノ基（ −ＮＨ2 ）、メチルアミノ基（ −ＮＨＣＨ3 ）、ジメチルアミノ基（ −Ｎ(ＣＨ3)2 ）、ピロリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基等があげられる。
【００２０】
前記Ｒ3で示される「置換されていてもよいアミド基」とは、窒素原子がＣ1-6アルキル基等の基で置換されていてもよいアミド基を意味し、さらに、当該アミド基には環状アミンのアミド基も含まれる。当該「置換されていてもよいアミド基」としては、例えばアミド基（−ＣＯＮＨ2）、N-メチルアミド基（−ＣＯＮＨＣＨ3）、N,N-ジメチルアミド基（−ＣＯＮ(ＣＨ3)2）、N-エチルアミド基
（−ＣＯＮＨＣ2Ｈ5）、N,N-ジエチルアミド基（−ＣＯＮ(Ｃ2Ｈ5)2）、N-メチル-N-エチルアミド基（−ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｃ2Ｈ5）、ピロリジニルカルボニル基、ピラゾリニルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基等があげられる。
【００２１】
前記Ｒ3で示される「Ｃ1-6チオアルコキシ基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキル基に同意義の基が硫黄原子に結合した基を意味し、例えばメチルチオ基（−ＳＣＨ3）、エチルチオ基（−ＳＣ2Ｈ5）等があげられる。
【００２２】
前記式（Ｉ）中、Ｒ1において、記号ｍは０または１ないし６の整数を示すが、ｍとして好ましくは０または１ないし５の整数であり、より好ましくは０または１ないし３の整数であり、さらに好ましくは０または１ないし２の整数であり、もっとも好ましくは０または１である。また、記号ｎは１ないし４の整数を示すが、ｎとして好ましくは１ないし３の整数であり、より好ましくは１または２の整数である。また、記号ｐは１または２の整数を示すが、ｐとして好ましくは１である。
【００２３】
前記式（Ｉ）において、Ｒ1として好ましいのは式
【化２３】
〔式中、Ｒ3、ｍおよびｎは前記定義に同意義を示す。〕で表される基であるが、かかる場合、より好ましくはＲ3が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基またはシアノＣ1-6アルコキシ基であり、かつｍが０または１ないし５の整数である場合であり、さらに好ましくはＲ3が水素原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基またはシアノＣ1-6アルコキシ基であり、かつｍが０または１ないし３の整数である場合であり、もっとも好ましくはＲ3が水素原子またはＣ1-6アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基等）であり、かつｍが０、１または２である場合である。
【００２４】
［Ｒ 2 の意義］
前記式（Ｉ）において、Ｒ2はＣ3-8シクロアルキルメチル基、2,2-(アルキレンジオキシ)エチル基または下記式
【化２４】
〔式中、環Ａはベンゼン環または複素環を示す；
Ｒ5はそれぞれ同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、シアノＣ1-6アルコキシ基、低級アシル基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基、メルカプト基またはＣ1-6チオアルコキシ基を示し、さらに、Ｒ5は２つのＲ5どうしで脂肪環、芳香環、ヘテロ環またはアルキレンジオキシ環を形成してもよい。；
ｑはそれぞれ０または１ないし５の整数を示す。〕で表わされる基を示す。ただし、式（Ｉ）で表わされる４−置換ピペリジン誘導体フッ化物が、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンとなる場合を除く。
【００２５】
前記Ｒ2で示される「Ｃ3-8シクロアルキルメチル基」における「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは、前記定義におけるＣ3-8シクロアルキル基に同意義の基を意味し、当該「Ｃ3-8シクロアルキルメチル基」とは、前記Ｃ3-8シクロアルキル基がメチル基に結合した基を意味する。例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基等があげられ、これらの中でもシクロヘキシルメチル基がより好ましい。
【００２６】
前記Ｒ2で示される「2,2-(アルキレンジオキシ)エチル基」とは、エチル基の末端炭素原子が環状アルキレンジオキシ基で置換された基(アセタール基)を意味し、例えば2,2-(エチレンジオキシ)エチル基[別名：(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチル基]、2,2-(プロピレンジオキシ)エチル基[別名：(1,3-ジオキサン-2-イル)メチル基]、2,2-(ブチレンジオキシ)エチル基[別名：(1,3-ジオキセパン-2-イル)メチル基]等があげられ、これらの中でも2,2-(エチレンジオキシ)エチル基がより好ましい。
【００２７】
前記Ｒ5で示される「アリールオキシ基」における「アリール基」とは、芳香環を構成した炭化水素環基を意味し、例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、アンスニル基、フェナントレニル基等の単環式、ニ環式または三環式のアリール基があげられる。当該「アリールオキシ基」とは、前記アリール基が酸素原子と結合した基を意味し、例えばフェノキシ基、ナフチルオキシ基等があげられる。
【００２８】
前記Ｒ5で示される「アラルキルオキシ基」とは、前記アリール基に同意義の基がＣ1-6アルキル基と結合し、当該アリールアルキル基がさらに酸素原子と結合した基を意味し、例えばベンジルオキシ基、フェニルエトキシ基、フェニルプロポキシ基、ナフチルメトキシ基等があげられる。
【００２９】
前記Ｒ5で示される「ハロゲン原子」、「Ｃ1-6アルキル基」、「Ｃ3-8シクロアルキル基」、「Ｃ1-6アルコキシ基」、「Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基」、「ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基」、「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」、「シアノＣ1-6アルキル基」、「ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基」、「ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基」、「シアノＣ1-6アルコキシ基、「低級アシル基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいアミド基」および「Ｃ1-6チオアルコキシ基」とは、前記定義におけるハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、シアノＣ1-6アルコキシ基、低級アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基およびＣ1-6チオアルコキシ基にそれぞれ同意義を示す。Ｃ1-6アルコキシカルボニル基とは、前記Ｃ1-6アルコキシ基がカルボニル基と結合した基を意味し、具体的には例えばメトキシカルボニル基（−ＣＯＯＣＨ3）、エトキシカルボニル基（−ＣＯＯＣ2Ｈ5）等を挙げることができる。
【００３０】
前記Ｒ5の定義において、２つのＲ5どうしで脂肪環を形成した例としては、例えばシクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環等があげられる。また、芳香環を形成した例としては、例えばベンゼン環等があげられる。さらに、ヘテロ環を形成した例としては、例えばフラン環、チオフェン環、ピロール環、イミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、ジオキサン環、ジオキソラン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環等があげられ、アルキレンジオキシ環を形成した例としては、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基等があげられる。
【００３１】
前記Ｒ2において、環Ａで示される「複素環」とは、窒素原子、硫黄原子、酸素原子等のヘテロ原子を１ないし４個含む環を意味し、「５ないし１４員芳香族複素環」および「５ないし１０員非芳香族複素環」が含まれる。
１） 「５ないし１４員芳香族複素環基」としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる原子を１ないし４個含む単環式、ニ環式または三環式の５ないし１４員芳香族複素環があげられ、例えば (1) ピロール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キソキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナシン環等の含窒素芳香族複素環； (2) チオフェン、ベンゾチオフェン環等の含硫黄芳香族複素環； (3) フラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン環等の含酸素芳香族複素環； (4) チアゾール、イソチアゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドオキサジン環等のような窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる２個以上の異種原子を含んでなる芳香族複素環があげられる。
２） 「５ないし１０員非芳香族複素環」とは、１ないし４個の炭素原子が窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるいずれかのヘテロ原子で置換された炭化水素環を意味し、さらに不飽和縮合環をも含む意である。当該「５ないし１０員非芳香族複素環」としては、例えばピロリジン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、モルフォリン、テトラヒドロピラン、アジリジン、オキシラン、オキサチオラン環や、フタルイミド、スクシンイミド等があげられる。
３） 環Ａとしては、好ましくはベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン環である。
【００３２】
前記式（Ｉ）において、Ｒ2として好ましくはＣ3-8シクロアルキルメチル基または式
【化２５】
〔式中、環Ａ、Ｒ5およびｑは前記定義に同意義を示す。〕で表される基であり、より好ましくは式
【化２６】
〔式中、環Ａ、Ｒ5およびｑは前記定義に同意義を示す。〕で表される基であり、さらに好ましくは式
【化２７】
〔式中、Ｒ5およびｑは前記定義に同意義を示す。〕で表される基である。ただし、式（Ｉ）で表わされる４−置換ピペリジン誘導体フッ化物が、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンとなる場合は除かれる。
【００３３】
以上、前記式（Ｉ）におけるＲ1およびＲ2の意義を示したが、前記式（Ｉ）において、Ｒ1およびＲ2としては独立して各定義に基づく基を選ぶことができ、その組合せが限定されるものでないことはいうまでもない（ただし、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンとなる場合を除く）。本発明にかかる化合物のもっとも好ましい態様としては、以下にあげる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物があげられるが、本発明がこれらに限定されるものでないことはいうまでもない。
(1) 1-ベンジル-4-[(5,6-ジエトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、
(2) 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]ピペリジン、
(3) 1-ベンジル-4-[2-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]エチル]ピペリジン、
(4) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(3-フルオロベンジル)ピペリジン、
(5) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(3-メチルベンジル)ピペリジン、
(6) 1-シクロヘキシルメチル-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、
(7) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチルピペリジン、
(8) 1-(4-ベンジルオキシベンジル)-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、
(9) 3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-フルオロ-1-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン-8-イル)-1-プロパノン、
(10) 3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2,2-ジフルオロ-1-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン-8-イル)-1-プロパノン、
(11) 5,7-ジヒドロ-3-{1-フルオロ-2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル}-6H-ピロロ[4,5-f]-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-オン、
(12) 5,7-ジヒドロ-3-{1,1-ジフルオロ-2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル}-6H-ピロロ[4,5-f]-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-オン、
(13) 1-(2-メチル-6-ベンゾチアゾリル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2-フルオロ-1-プロパノン、
(14) 1-(2-メチル-6-ベンゾチアゾリル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2,2-ジフルオロ-1-プロパノン
【００３４】
また本発明における「薬理学的に許容される塩」とは、本発明にかかる化合物と付加塩を形成したものであれば特に限定されないが、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、プロカイン塩、ピリジン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンとの塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩等があげられ、好ましくは塩酸塩、シュウ酸塩である。
【００３５】
本発明にかかる化合物の製造方法としては種々の方法が考えられるが、代表的な方法として、例えば以下の方法があげられる。本発明にかかる化合物がこれ以外の方法によっても製造可能であることはいうまでもない。
【００３６】
４−置換ピペリジン誘導体のフッ素化
例えば特開昭６４−７９１５１号公報（ＥＰ−２９６５６０−Ａ１号公報）、特開平５５−１４０１４９号公報（ＥＰ−４８７０７１−Ａ１号公報）、特表平６−５００７９４号公報、特表平６−５１０７８８号公報、特表平６−５０８９０４号公報、特開平５−２７９３５５号公報、特開平５−３２０１６０号公報、特開平６−１１６２３７号公報あるいは特開平６−４１０７０号公報等に従って製造した下記式
【化２８】
〔式中、Ｒ11は下記置換基
【化２９】
（式中、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、ｐおよび下記式
【化３０】
で表される結合は前記定義に同意義を示す。）から選ばれたいずれかの基を示す；
Ｒ2は前記定義に同意義を示す；
ただし、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンを除く。〕で表される４−置換ピペリジン誘導体をフッ素化し、必要に応じて塩にすることによって得ることができる。この場合一般的には、まず塩基と反応させ、次いでフッ素化剤と反応させることにより、好ましい結果が得られる。
【００３７】
前記製造法において、使用する塩基としては、強塩基が好ましく、例えばリチウム・ビス(トリメチルシリル)アミド、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム・t-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等があげられるが特に限定されない。使用するフッ素化剤としては、例えばN-フルオロベンゼンスルホンイミド（NFSI, CAS登録番号:[133745-75-2]）、3-シクロヘキシル-2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-1,1-ジオキシド-1,2-ベンズイソチアゾール（CMIT-F, 同:[186806-24-6][196106-79-3]）、2-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール 1,1-ジオキシド（CAS登録番号:[124170-23-6]）、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（DAST, 同:[38078-09-0]）、N,N-ジエチル-1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロピルアミン（石川試薬）、フッ化水素、テトラアルキルアンモニウムフルオリド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化水素−ピリジン（オラー試薬）等があげられる。これらの中でも、好ましいフッ素化剤としては、N-フルオロベンゼンスルホンイミド、3-シクロヘキシル-2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-1,1-ジオキシド-1,2-ベンズイソチアゾールあるいは2-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール 1,1-ジオキシドがあげられる。使用する溶媒は、上記強塩基あるいはフッ素化剤に対して不活性なものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン(THF)、1,2-ジメトキシエタン(DME, エチレングリコールジメチルエーテル)、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキソラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、n-ヘキサン、n-ペンタン、n-オクタン、石油エーテル等があげられ、これらは単独でも２種類以上の混合物であってもよい。
【００３８】
以上が本発明に係る化合物（Ｉ）の製造方法であるが、前記反応における原料化合物は塩や水和物を形成していてもよく、反応を阻害しないものであれば特に限定されるものではない。本発明に係る化合物（Ｉ）がフリー体として得られる場合は、前記の化合物（Ｉ）が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換することができる。本発明に係る化合物（Ｉ）について得られる種々の異性体は、通常の分離手段（例えば再結晶、クロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。特に、本発明化合物の光学活性体が必要な場合には、例えば以下に掲げるいずれかの方法によって得ることができる。
(1) 光学活性なフッ素化剤を用いる。
(2) ラセミ体を光学分割する。
【００３９】
本発明に係る化合物（Ｉ）は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の剤に製剤化することができる。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、pH調製剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。例えば経口製剤を製造するには、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などがあげられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩にpH調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
【００４０】
本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする剤を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤などの剤として製剤化し、投与することができる。本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。
【００４１】
以下に示す参考例、実施例（さらにその薬理学的に許容される塩、それらの水和物、それらを含んでなる医薬または医薬組成物）、試験例は例示的なものであって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下に示す実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は、本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。
【００４２】
参考例１
4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(1,3- ジオキソラン -2- イル ) メチルピペリジン
【化３１】
4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン 1.00g(3.46mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(DMF) 10mlに溶解し、トリエチルアミン 0.96ml(6.92mmol)と2-ブロモメチル-1,3-ジオキソラン 0.43ml(4.13mmol)を加えた。60℃にて一晩攪拌した後室温まで放冷し、水50mlを加え、酢酸エチル50mlにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液50ml×2にて洗浄し、乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH-シリカゲル；n-ヘキサン／酢酸エチル系)にて精製し、さらに酢酸エチル／n-ヘキサンから再結晶して、白色結晶の標題化合物 0.48gを得た。（収率；37%）
融点； 125-126℃.
1H-NMR(400Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.27-1.56(4H,m)、1.64-1.78(2H,m)、1.91(1H,ddd,J=4Hz,J=8Hz,J=13.6Hz)、2.09(1H,ddt,J=2.8Hz,J=5.6Hz,J=11.6Hz)、2.58(2H,d,J=4.4Hz)、2.67-2.75(2H,m)、3.02(1H,bdt,J=3.2Hz,J=7.2Hz)、3.24(1H,dd,J=8Hz,J=17.6Hz)、3.84-4.00(4H,m)、3.91(3H,s)、3.97(3H,s)、5.02(1H,t,J=4.4Hz)、6.86(1H,s)、7.17(1H,s).
ESI-MS： m/z = 376(M+H+).
【００４３】
参考例２
1-(3- シアノベンジル )-4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン
【化３２】
4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン 0.60g(2.07mmol)を1,2-ジクロロエタン 10mlに溶解し、3-シアノベンズアルデヒド 0.30ml(2.29mmol)を加えた。さらに酢酸 0.18ml(3.16mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 0.66g(3.11mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。 酢酸エチル60mlを加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液 60mlと飽和塩化ナトリウム水溶液 60ml にて洗浄した。乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH-シリカゲル；n-ヘキサン ／酢酸エチル系）にて精製し、淡黄オイルの標題化合物0.84gを得た。（収率；定量的）
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.29-1.41 (2H,m), 1.47-1.58 (1H,m), 1.60-1.78 (3H,m), 1.88-2.05 (3H,m), 2.67-2.74 (2H,m), 2.80-2.89 (2H,m), 3.25 (1H, dd,J=8Hz,J=17.6Hz), 3.51 (2H,s), 3.91 (3H,s), 3.96 (3H,s), 6.86 (1H,s), 7.17 (1H,s), 7.39-7.50 (1H,m), 7.52-7.70 (3H,m).
ESI-MS : m/z = 405 (M+H+).
【００４４】
参考例３
4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(2- ピコリル ) ピペリジン
【化３３】
参考例２と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物（遊離体）を得た。（収率；62%）
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.29-1.58 (3H,m), 1.64-1.70 (1H,m), 1.72-1.79 (1H,m), 1.80-1.96 (2H,m), 2.04-2.13 (2H,m), 2.67-2.75 (2H,m), 2.88-2.96 (2H,m), 3.24 (1H, dd,J=8Hz,J=17.6Hz), 3.65 (2H,s), 3.91 (3H,s), 3.96 (3H,s), 6.86 (1H,s), 7.14-7.17 (1H,m), 7.17 (1H,s), 7.43 (1H,d, J=8Hz), 7.65 (1H, dd,J=2Hz,J=7.6Hz), 8.54-8.58 (1H,m).
ESI-MS : m/z = 381 (M+H+).
【００４５】
参考例４
1-[2-(t- ブチルジフェニルシリルオキシ ) メチルベンジル ]-4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン
【化３４】
参考例２と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物を得た。（収率；94%）
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.00-1.10 (1H,m), 1.11 (9H,s), 1.20-1.28 (1H,m), 1.32-1.46 (1H,m), 1.48-1.55 (1H,m), 1.55-1.63 (2H,m), 1.79-1.88 (3H,m), 2.62-2.71 (4H,m), 3.20 (1H,dd,J=8Hz,J=17.6Hz), 3.32 (2H,s), 3.91 (3H,s), 3.96 (3H,s), 4.94 (2H,s), 6.85 (1H,s), 7.17 (1H,s), 7.18-7.46 (9H,m), 7.65-7.73 (5H,m).
【００４６】
参考例５
4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(2- ヒドロキシメチルベン ジル ) ピペリジン
【化３５】
参考例４で得られた1-[2-(t-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチルベンジル]-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン0.10g(0.15mmol)をTHF 5mlに溶解し、テトラ-n-ブチルアンモニウムフロライド0.23ml(0.23mmol)を加えた。室温にて45分間攪拌した後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン・メタノール系）にて精製し、淡黄色オイル状の標題化合物22mgを得た。（収率；35%）
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.20-1.35 (4H,m), 1.55-1.68 (1H,m), 1.70-1.79 (2H,m), 1.86-1.95 (1H,m), 2.03-2.13 (2H,m), 2.63-2.72 (2H,m), 2.91-3.00 (2H,m), 3.23 (1H,dd,J=8Hz,J=17.6Hz), 3.59 (2H,s), 3.90 (3H,s), 3.96 (3H,s), 4.60 (2H,s), 6.84 (1H,s), 7.16 (1H,s), 7.19-7.37 (4H,m).
ESI-MS : m/z = 410 (M+H+).
【００４７】
参考例６
1-[2-(t- ブチルジフェニルシリルオキシ ) メチルベンジル ]-4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン
【化３６】
参考例５で得られた4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(2-ヒドロキシメチルベンジル)ピペリジンから、参考例２と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物を得た。（収率；58%）
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 0.95-1.20 (2H,m), 1.47-1.65 (4H,m), 1.75-1.86 (2H,m), 1.90-2.01 (1H,m), 2.55-2.65 (2H,m), 3.19-3.34 (1H,m), 3.24 (1H,d,J=4.8Hz), 3.29 (2H,s), 3.91 (3H,s), 3.97 (3H,s), 4.92 (2H,s), 6.82 (1H,s), 7.13-7.47 (9H,m), 7.20 (1H,s), 7.63-7.72 (5H,m).
【００４８】
参考例７
1- ベンジル -4-[[[5,6- ジ -(1- プロピルオキシ )]- 1- インダノン ]-2- イル ] メチルピペリジン
【化３７】
メチル 3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロピオネート19.8g(0.10mol)をDMF 200mlに溶解し、炭酸カリウム33.4g(0.24mol)と1-プロピルヨーダイド23.6ml(0.24mol)を加えた。150℃にて5時間攪拌した後、室温まで放冷し、酢酸エチル800mlを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液800ml×3にて洗浄した。乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン／酢酸エチル系）にて精製し、淡黄オイルの標題化合物15.6gを得た。（収率；58%）
上記オイル15.6g (58.1mol)をTHF 100mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液70mlを加え、1時間加熱還流した。室温まで放冷した後減圧濃縮し、水500mlを加え、ジエチルエーテル400mlにて洗浄した。水層を1N塩酸を用いて酸性に調製した後、酢酸エチル500mlにて抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液500mlにて洗浄した。乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル／n-ヘキサンから再結晶して、白色結晶13.2gを得た。（収率；89%）
上記結晶13.2g (51.9mol)をベンゼン200mlに溶解し、塩化チオニル15.1ml(0.207mol)を加え、3時間加熱還流した。室温まで放冷した後減圧濃縮し得られた残渣を1,2-ジクロロエタン500mlに溶解し、塩化アルミニウム8.30g(62.2mmol)を加えた。0℃にて1時間攪拌した後、氷水500mlを加え、セライトを用いて不溶物を濾別した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500mlと飽和塩化ナトリウム水溶液500ml にて洗浄した。乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮して得られた残渣をメタノールから再結晶して、白色結晶5.70gを得た。（収率；44%）
上記結晶5.00g (20.1mmol)をTHF 50mlに溶解し、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン5.73g(28.2mmol)のTHF 20ml溶液と28%ナトリウムメトキシド4.27g(22.2mmol)のTHF 10ml溶液を加えた。室温にて3時間攪拌した後、酢酸エチル300mlを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液300ml×2にて洗浄した。乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル／n-ヘキサンから再結晶して、淡黄白色結晶5.53gを得た。（収率；63%）
FAB-MS : m/z = 434 (M+H+).
上記結晶3.00g(6.92mmol)をTHF 70mlに溶解し、10%パラジウム炭素0.3gを加え、1.5時間室温常圧にて水素添加を行った。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン ／メタノール系）にて精製し、淡黄オイルの標題化合物2.20gを得た。（収率；73 %）
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.04 (3H,t,J=7.2Hz), 1.07 (3H, t,J=7.2Hz), 1.24-1.45 (3H,m), 1.45-1.57 (1H,m), 1.64-1.77 (2H,m), 1.80-1.95 (5H,m), 1.95-2.07 (2H,m), 2.63-2.72 (2H,m), 2.88-2.97 (2H,m), 3.20 (1H,dd,J=8Hz,J=17.2Hz), 3.54 (2H,s), 3.97 (2H,t,J=6.8Hz), 4.03 (2H,t,J=6.8Hz), 6.82 (1H,s), 7.15 (1H,s), 7.15-7.38 (5H,m).
FAB-MS : m/z = 436 (M+H+).
【００４９】
実施例１
1- ベンジル -4-[(5,6- ジエトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン・塩酸塩
【化３８】
以下の反応は窒素雰囲気下行った。
1-ベンジル-4-[(5,6-ジエトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン 0.20g(0.49mmol)をテトラヒドロフラン(THF) 10mlに溶解し、-78℃に冷却後、1.0M-リチウム・ビス(トリメチルシリル)アミド／THF溶液 0.59ml(0.59mmol)を注入した。45分間かけて-78℃から-20℃まで昇温した後、再び-78℃に冷却し、N-フルオロベンゼンスルホンイミド 0.23g(0.73mmol)のTHF 2ml溶液を注入した。 -78℃から徐々に室温まで昇温し、4時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液30mlを加え、酢酸エチル30mlにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液30mlにて洗浄し、乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH-シリカゲル；塩化メチレン／メタノール系)にて精製し、淡黄色オイル状の標題化合物の遊離体 0.12gを得た。（収率；57%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 195-198℃.
1H-NMR(400Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.47(3H,t,J=7.2Hz)、1.52(3H,t,J=7.2Hz)、1.70-1.78(1H,m)、1.86-1.96(2H,m)、2.00-2.23(4H,m)、2.56-2.74(2H,m)、3.16(1H,dd,J=9.2Hz,J=17.2Hz)、3.28(1H,dd,J=17.2Hz,J=21.6Hz)、3.43(2H,dd,J=12Hz,J=20Hz)、4.10(2H,q,J=7.2Hz)、4.12(2H,s)、4.18(2H,q,J=7.2Hz)、6.77(1H,s)、7.12(1H,s)、7.40-7.50(3H,m)、7.55-7.65(2H,m)、12.32(1H,bs).
ESI-MS： m/z = 426(M+H+).
【００５０】
実施例２
1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] ピペリジン
【化３９】
実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物を得た。（収率；84%）
1H-NMR(500Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.14-1.30(2H,m)、1.50-1.63(1H,m)、1.89-2.07(3H,m)、2.10-2.20(1H,m)、2.83(1H,bd,J=11Hz)、3.00(1H,bd,J=11Hz)、3.10(1H,dd,J=17.5Hz,J=23.5Hz)、3.40(1H,dd,J=11Hz,J=17.5Hz)、3.49(2H,s)、3.90(3H,s)、3.98(3H,s)、6.83(1H,s)、7.17(1H,s)、7.20-7.32(5H,m).
ESI-MS： m/z = 384(M+H+).
【００５１】
実施例３
1- ベンジル -4-[2-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] エチル ] ピペリジン
【化４０】
実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物を得た。（収率；61%）
1H-NMR(270Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.14-1.48(5H,m)、1.55-2.12(6H,m)、2.82-2.94(2H,m)、3.21(2H,bs)、3.49(2H,s)、3.91(3H,s)、3.98(3H,s)、6.84(1H,s)、7.20(1H,s)、7.22-7.34(5H,m).
ESI-MS： m/z = 412(M+H+).
【００５２】
実施例４
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(3- フルオロベンジル ) ピペリジン・塩酸塩
【化４１】
実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物(遊離体)を得た。（収率；62%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノールから再結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 213-215℃.
1H-NMR(400Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.76-1.82(1H,m)、1.88-1.97(2H,m)、2.06-2.24(4H,m)、2.62-2.78(2H,m)、3.19(1H,dd,J=9.2Hz,J=17.2Hz)、3.31(1H,dd,J=17.2Hz,J=21.6Hz)、3.45(2H,dd,J=12.8Hz,J=18.8Hz)、3.91(3H,s)、3.98(3H,s)、4.14(2H,d,J=4Hz)、6.75(1H,s)、7.12-7.20(1H,m)、7.14(1H,s)、7.36-7.54(3H,m)、12.43(1H,bs).
ESI-MS： m/z = 416(M+H+).
【００５３】
実施例５
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(3- メチルベンジル ) ピペリジン・塩酸塩
【化４２】
実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物(遊離体)を得た。（収率；67%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 219-221℃(分解).
1H-NMR(400Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.72-1.80(1H,m)、1.86-1.98(2H,m)、2.00-2.24(4H,m)、2.40(3H,s)、2.54-2.74(2H,m)、3.14-3.50(4H,m)、3.91(3H,s)、3.98(3H,s)、4.09(2H,bs)、6.81(1H,s)、7.14(1H,s)、7.23-7.40(4H,m)、12.28(1H,bs).
ESI-MS： m/z = 412(M+H+).
【００５４】
実施例６
1- シクロヘキシルメチル -4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン・塩酸塩
【化４３】
実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物(遊離体)を得た。（収率；57%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノールから再結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 215-225℃(分解).
1H-NMR(400Mz,CD3OD)； δ(ppm) 0.99-1.10(2H,m)、1.20-1.28(1H,m)、1.28-1.42(2H,m)、1.60-1.90(9H,m)、1.92-2.22(4H,m)、2.90-3.00(4H,m)、3.28(1H,dd,J=17.2Hz,J=22.4Hz)、3.41(1H,dd,J=11.6Hz,J=17.2Hz)、3.54(2H,bd,J=12Hz)、3.86(3H,s)、3.95(3H,s)、7.07(1H,s)、7.18(1H,s).
ESI-MS： m/z = 404(M+H+).
【００５５】
実施例７
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(1,3- ジオキソラン -2- イル ) メチルピペリジン・塩酸塩
【化４４】
参考例１で得られた4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチルピペリジンから、実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物(遊離体)を得た。（収率；65%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 143-145℃.
1H-NMR(400Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.75-2.25(7H,m)、2.76-2.92(2H,m)、3.11(2H,bs)、3.18-3.40(2H,m)、3.68(2H,t,J=12Hz)、3.58-4.05(4H,m)、3.92(3H,s)、3.99(3H,s)、5.59(1H,t,J=4Hz)、6.83(1H,s)、7.17(1H,s)、12.54(1H,bs).
ESI-MS： m/z = 394(M+H+).
【００５６】
実施例８
1-(4- ベンジルオキシベンジル )-4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン
【化４５】
実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物を得た。（収率；58%）
1H-NMR(270Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.32-1.52(2H,m)、1.56-1.80(4H,m)、1.90-2.10(3H,m)、2.86(2H,bd,J=11.7Hz)、3.25(1H,d,J=3.2Hz)、3.31(1H,s)、3.45(2H,s)、3.91(3H,s)、3.98(3H,s)、5.05(2H,s)、6.83(1H,s)、6.91(1H,s)、6.94(1H,s)、7.18-7.46(8H,m).
ESI-MS： m/z = 504(M+H+).
【００５７】
実施例９
1-(3- シアノベンジル )-4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン・塩酸塩
【化４６】
参考例２で得られた 1-(3-シアノベンジル)-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンから、実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物（遊離体）を得た。（収率；16%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 139-141℃.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.60-2.28 (7H,m), 2.65-2.83 (2H,m), 3.14-3.52 (4H,m), 3.91 (3H,s), 3.98 (3H,s), 4.19 (2H,bs), 6.82 (1H,s), 7.15 (1H,s), 7.62 (1H,t,J=7.6Hz), 7.75 (1H, t,J=7.6Hz), 7.85 (1H,s), 8.28 (1H,d,J=8Hz), 12.62 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 423 (M+H+).
【００５８】
実施例１０
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(2- ピコリル ) ピペリジン・２塩酸塩
【化４７】
参考例３で得られた4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル] メチル-1-(2-ピコリル)ピペリジンから、実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物（遊離体）を得た。（収率；34%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 177-180℃.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.75-2.20 (6H,m), 3.17-3.42 (7H,m), 3.92 (3H,s), 3.99 (3H,s), 4.90 (2H,bs), 6.83 (1H,s), 7.18 (1H,s), 7.91 (1H,bs), 8.45 (1H,bs), 8.70-8.78 (1H,m), 9.12 (1H,bs).（塩酸のプロトンは観察されず）
ESI-MS : m/z = 399 (M+H+).
【００５９】
実施例１１
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(3- ニトロベンジル ) ピペリジン・塩酸塩
【化４８】
実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物（遊離体）を得た。（収率；80%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノールから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 161-162℃.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.74-2.02 (4H,m), 2.05-2.26 (3H,m), 2.76-2.94 (2H,m), 3.16-3.38 (2H,m), 3.43-3.56 (2H,m), 3.91 (3H,s), 3.98 (3H,s), 4.33 (2H,bs), 6.82 (1H,s), 7.14 (1H,s), 7.70 (1H,t,J=8Hz), 8.30 (1H,t,J=7.6Hz), 8.40-8.53 (2H,m), 12.61 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 443 (M+H+).
【００６０】
実施例１２
1- ベンジル -4-[(5- メトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン・塩酸塩
【化４９】
実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物（遊離体）を得た。（収率；33%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 194-195℃.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.63-2.23 (7H,m), 2.56-2.74 (2H,m), 3.21 (1H,dd, J=9.2Hz,J=17.2Hz), 3.34 (1H,dd,J=17.2Hz,J=21.6Hz), 3.37-3.48 (2H,m), 3.90 (3H,s), 4.12 (2H,bs), 6.83 (1H,s), 6.94 (1H,dd,J=2Hz,J=8.4Hz), 7.42-7.47 (3H,m), 7.57-7.64 (2H,m), 7.69(1H,d,J=8.4Hz), 12.34 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 368 (M+H+).
【００６１】
実施例１３
1- ベンジル -4-[(2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン・塩酸塩
【化５０】
実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物（遊離体）を得た。（収率；57%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 187-189℃.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.72-2.23 (7H,m), 2.57-2.74 (2H,m), 3.27 (1H,dd, J=9.2Hz,J=17.2Hz), 3.40 (1H,dd,J=17.2Hz,J=21.6Hz), 3.37-3.49 (2H,m), 4.13 (2H,d,J=4.4Hz), 7.38-7.50 (5H,m), 7.58-7.64 (2H,m), 7.67 (1H,t, J=7.6Hz),7.76 (1H,d,J=7.2Hz), 12.37 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 338 (M+H+).
【００６２】
実施例１４
1- ベンジル -4-[3-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] プロピル ] ピペリジン・塩酸塩
【化５１】
実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物（遊離体）を得た。（収率；18%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 194-195℃.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.30-1.53 (5H,m), 1.66-1.88 (3H,m), 1.89-2.05 (3H,m), 2.55-2.70 (2H,m), 3.24 (2H,d,J=15.6Hz), 3.40-3.52 (2H,m), 3.91 (3H,s), 3.99 (3H,s), 4.17 (2H,bs), 6.86 (1H,s), 7.18 (1H,s), 7.44 (3H,bs), 7.61 (2H,bs), 11.90 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 426 (M+H+).
【００６３】
実施例１５
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(4- ヒドロキシベンジル ) ピペリジン・塩酸塩
【化５２】
1-(4-ベンジルオキシベンジル)-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン（実施例８） 41mg(0.081mmol)をTHF 4mlに溶解し、 10%パラジウム炭素10mgを加え、室温常圧にて4時間水素添加を行った。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）にて精製し、淡黄オイルの標題化合物（遊離体）13mgを得た。（収率；39%）
これを常法により塩酸塩に変換し、エタノール／t-ブチルメチルエーテルを用いて固化し、淡黄白色アモルファスの目的化合物を得た。
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ:1.70-2.25 (8H,m), 2.65-2.88 (2H,m), 3.18-3.48 (4H,m), 3.89 (3H,s), 3.97 (3H,s), 4.05 (2H,bs), 6.85 (1H,bs), 6.94 (2H,bs), 7.13 (1H,s), 7.35 (2H,bs), 10.66 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 414 (M+H+).
【００６４】
実施例１６
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(2- ヒドロキシメチルベンジル ) ピペリジン・塩酸塩
【化５３】
参考例６で得られた1-[2-(t-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチルベンジル]-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンから、参考例５と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物（遊離体）を得た。（収率；64%）
これを常法により塩酸塩にし、凍結乾燥して、淡黄白色アモルファスの標題化合物を得た。
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.70-2.03 (5H,m), 2.05-2.28 (3H,m), 2.93-3.15 (2H,m), 3.20-3.36 (2H,m), 3.55-3.70 (2H,m), 3.90 (3H,s), 3.98 (3H,s), 4.42 (2H,bs), 4.86 (2H,bs), 6.85 (1H,s), 7.13 (1H,s), 7.30-7.45 (3H,m), 7.45-7.60 (1H,m).（塩酸のプロトンは観察されず）
ESI-MS : m/z = 428 (M+H+).
【００６５】
実施例１７
1- ベンジル -4-[[[5,6- ジ -(1- プロピルオキシ )]-2- フルオロ -1- インダノン ]-2- イル ] メチルピペリジン・塩酸塩
【化５４】
参考例７で得られた1-ベンジル-4-[[[5,6-ジ-(1-プロピルオキシ)]- 1-インダノン]-2-イル]メチルピペリジンから、実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物（遊離体）を得た。（収率；33%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 211-214℃（分解）.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.04 (3H,t,J=7.2Hz), 1.07 (3H, t,J=7.2Hz), 1.70-2.23 (13H,m), 3.10-3.35 (2H,m), 3.38-3.52 (2H,m), 3.96 (2H,t,J=6.4Hz), 4.04 (2H,t,J=6.4Hz), 4.15 (2H,bs), 6.77 (1H,s), 7.12 (1H,s), 7.45 (3H,bs), 7.60 (2H,bs), 12.09 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 454 (M+H+).
【００６６】
実施例１８
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(2- フルオロベンジル ) ピペリジン・塩酸塩
【化５５】
実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物（遊離体）を得た。（収率；57%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 203-208℃（分解）.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.74-2.00 (3H,m), 2.00-2.26 (4H,m), 2.64-2.82 (2H,m), 3.15-3.25 (1H,m), 3.29 (1H,dd,J=16.8Hz,J=38.4Hz), 3.40-3.54 (2H,m), 3.90 (3H,s), 3.98 (3H,s), 4.22 (2H,s), 6.82 (1H,s), 7.12-7.18 (2H,m), 7.26-7.32 (1H,m), 7.46 (1H,bdd,J=6.4Hz,J=13.6Hz), 7.92 (1H,bt,J=6.4Hz), 12.42 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 416 (M+H+).
【００６７】
実施例１９
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(4- フルオロベンジル ) ピペリジン・塩酸塩
【化５６】
実施例１と同様にして、淡黄色オイル状の標題化合物（遊離体）を得た。（収率；53%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 215-220℃（分解）.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.70-1.98 (3H,m), 2.04-2.26 (4H,m), 2.58-2.74 (2H,m), 3.14-3.24 (1H,m), 3.29 (1H,dd,J=17.2Hz,J=38.4Hz), 3.37-3.50 (2H,m), 3.91 (3H,s), 3.98 (3H,s), 4.11 (2H,s), 6.82 (1H,s), 7.10-7.17 (3H,m), 7.64-7.72 (2H,m), 12.34 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 416 (M+H+).
【００６８】
【薬理試験例】
以下に、本発明にかかる化合物の医薬としての有用性を示す薬理試験例を掲げる。
［In vitroアセチルコリンエステラーゼ阻害作用］
１）試験方法
アセチルコリンエステラーゼ源として、ラット脳ホモジネートを用いて、Ellmanらの方法1)に準拠してエステラーゼ活性を測定した。マウス脳ホモジネートに、基質としてアセチルチオコリン、被検体及びDTNB[5,5'-ジチオビス(2-ニトロ安息香酸)]を添加し、インキュベーション後、産生したチオコリンがDTNBと反応し、生じる黄色産物を412nmにおける吸光度変化として測定し、アセチルコリンエステラーゼ活性を求めた。
各被験化合物のアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を、50%阻害濃度(IC５０)として求めた。
1); Ellman.G.L., Courtney, K.D., Andres, V.and Featherstone, R.M., (1961), Biochem.Pharmacol., 7, 88〜95.
２）被験化合物
各化合物を、それぞれ生理食塩水に溶解して用いた。
３）結果
【表１】
上記結果から、本発明にかかる化合物が有する優れた効果が明らかである。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬として、具体的にはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として、より具体的には各種老人性痴呆症、脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害(ADHD, Attention Deficit Hyperactivity Disease)の予防・治療・改善剤として、各種老人性痴呆症としてさらに具体的にはアルツハイマー型老年痴呆の予防・治療・改善剤である有用な新規化合物、またその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
老年人口が急激に増大する中で、アルツハイマー型老年痴呆などの老年痴呆や脳血管性痴呆、注意欠陥多動障害の治療法を確立することが渇望されている。
これらの疾患の治療薬の開発は種々の方法から研究されているが、有力な方向として、これらの疾患は脳のコリン作動性機能低下を伴うことから、アセチルコリン前駆物質、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の方向から開発することが提案され、実際に臨床でも応用されている。代表的なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としては、塩酸ドネペジル〔Donepezil Hydrochloride, 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン・塩酸塩〕、リバスティグミン〔Rivastigmine, N-エチル-N-メチルカルバミン酸3-[1-(ジメチルアミノ)エチル]フェニル〕、メトリフォネート〔Metrifonate, (2,2,2-トリクロロ-1-ヒドロキシエチル)リン酸ジメチル〕、塩酸タクリン〔Tacrine Hydrochloride, 1,2,3,4-テトラヒドロ-9-アクリジナミン〕、臭化水素酸ガランタミン〔Galanthamine Hydrobromide〕、ネオスティグミン〔Neostigmine〕、フィゾスチグミン〔Physostigmine〕などがある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしこれらの薬剤の中で、実際に臨床で使用されて疾患に対する薬理効果が確認され、しかも副作用や投与回数の観点からも十分な有用性が認められるのは塩酸ドネペジルのみであり、他のものは効果が十分でない、好ましくない副作用がある、１日の投与回数が多い、注射剤のみで経口投与不可など、何らかの欠点を有しており、塩酸ドネペジル以外には、ほとんど選択肢がないのが現状である。上述のように塩酸ドネペジルは優れた薬剤であるが、さらに優れた効果を有するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤があれば、臨床における薬剤選択肢が広がり、より好ましいことは言うまでもなく、したがって、本発明の目的は、医薬として、具体的にはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として、より具体的には各種老人性痴呆症、脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害の予防・治療・改善剤として、各種老人性痴呆症としてさらに具体的にはアルツハイマー型老年痴呆の予防・治療・改善剤として有用な新規化合物、またその製造法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、より優れた効果を有し、かつ安全性もより高い薬剤を開発すべく、永年にわたって種々の化合物について鋭意研究を重ねてきた。その結果、式
【化１１】
【化１２】
Ｒ4は水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す；
下記式
【化１３】
ｍは０または１ないし６の整数を示す；
ｎは１ないし４の整数を示す；
ｐは１または２の整数を示す。）から選ばれたいずれかの基を示す；
Ｒ2はＣ3-8シクロアルキルメチル基、2,2-(アルキレンジオキシ)エチル基または式
【化１４】
Ｒ5はそれぞれ同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、シアノＣ1-6アルコキシ基、低級アシル基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基、メルカプト基またはＣ1-6チオアルコキシ基を示し、さらに、Ｒ5は２つのＲ5どうしで脂肪環、芳香環、ヘテロ環またはアルキレンジオキシ環を形成してもよい。；
ｑはそれぞれ０または１ないし５の整数を示す。）で表される基を示す；
ただし、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を除く。〕で表わされる新規な４−置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物が所期の目的を達することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明の第一の特徴は、
１） 前記式（Ｉ）で表される４−置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物にあり、さらに、
２） 上記１）において、Ｒ1は式
【化１５】
３） 上記１）において、Ｒ2は式
【化１６】
４） 上記３）において、環Ａは式
【化１７】
５） 上記３）において、環Ａは芳香族複素環であってもよく、
６） 上記３）において、環Ａはピリジン環であってもよく、
７） 上記１）ないし６）において、ｑは１または２の整数であってもよく、
８） 上記１）において、４−置換ピペリジン誘導体フッ化物は
(1) 1-ベンジル-4-[(5,6-ジエトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、
(2) 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]ピペリジン
(3) 1-ベンジル-4-[2-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]エチル]ピペリジン、
(4) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(3-フルオロベンジル)ピペリジン、
(5) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(3-メチルベンジル)ピペリジン、
(6) 1-シクロヘキシルメチル-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、
(7) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチルピペリジン、
(8) 1-(4-ベンジルオキシベンジル)-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、
(9) 3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-フルオロ-1-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン-8-イル)-1-プロパノン、
(10) 3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2,2-ジフルオロ-1-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン-8-イル)-1-プロパノン、
(11) 5,7-ジヒドロ-3-{1-フルオロ-2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル}-6H-ピロロ[4,5-f]-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-オン、
(12) 5,7-ジヒドロ-3-{1,1-ジフルオロ-2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル}-6H-ピロロ[4,5-f]-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-オン、
(13) 1-(2-メチル-6-ベンゾチアゾリル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2-フルオロ-1-プロパノンおよび
(14) 1-(2-メチル-6-ベンゾチアゾリル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2,2-ジフルオロ-1-プロパノンから選ばれたいずれか一種であってもよい。
また、本発明の第二の特徴は、
９） 上記１）記載の４−置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分としてなる医薬にあり、さらに、
１０） 上記９）において、当該医薬はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であってもよく、
１１） 上記９）において、当該医薬は各種老人性痴呆症、脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害の治療・予防・改善剤であってもよく、
１２） 上記１１）において、各種老人性痴呆症はアルツハイマー型老年痴呆であってもよい。
また、本発明の第三の特徴は、
１３） 式
【化１８】
【化１９】
【化２０】
Ｒ2は前記定義に同意義を示す；
ただし、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンを除く。〕で表される４−置換ピペリジン誘導体をフッ素化し、必要に応じて塩にすることを特徴とする上記１）記載の４−置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の製造法にあり、さらに、
１４） 上記１３）に記載の製造法において、フッ素化剤はN-フルオロベンゼンスルホンイミド、3-シクロヘキシル-2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-1,1-ジオキシド-1,2-ベンズイソチアゾールまたは2-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール 1,1-ジオキシドであってもよい。
【０００６】
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意味を説明し、本発明を詳細に説明する。
【０００７】
なお、本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体や同位体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの異性体、異性体混合物および同位体を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよく、また、いずれか一の同位体でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形単一あるいは混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよい。
【０００８】
［Ｒ 1 の意義］
前記式（Ｉ）において、Ｒ1は下記式
【化２１】
Ｒ4は水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す；
下記式
【化２２】
ｍは０または１ないし６の整数を示す；
ｎは１ないし４の整数を示す；
ｐは１または２の整数を示す。〕で表わされる置換基から選ばれたいずれかの基を示す。ただし、式（Ｉ）で表わされる４−置換ピペリジン誘導体フッ化物が、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンとなる場合を除く。
【０００９】
前記Ｒ3で示される「ハロゲン原子」とは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の原子を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
【００１０】
前記Ｒ3およびＲ4で示される「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数１ないし６のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、1-メチルプロピル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基等の直鎖または分枝状アルキル基があげられる。
【００１１】
前記Ｒ3で示される「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等があげられる。
【００１２】
前記Ｒ3で示される「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、前記定義における「Ｃ1-6アルキル基」に同意義の基が酸素原子と結合した基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の直鎖または分枝状アルコキシ基があげられる。
【００１３】
前記Ｒ3で示される「Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルコキシ基に同意義の基にさらに「Ｃ1-6アルコキシ基」が結合した基を意味し、例えばメトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基、エトキシメトキシ基、エトキシエトキシ基、エトキシプロポキシ基、プロポキシプロポキシ基等があげられる。
【００１４】
前記Ｒ3で示される「ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキル基に同意義の「Ｃ1-6アルキル基」に１または２個以上の同一または相異なるハロゲン原子が結合した基を意味し、例えばクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基等があげられる。
【００１５】
前記Ｒ3で示される「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキル基に同意義の基に１または２個以上の水酸基が結合した基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基等があげられる。
【００１６】
前記Ｒ3で示される「シアノＣ1-6アルキル基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキル基に同意義の基に１または２個以上のシアノ基が結合した基を意味し、具体的には例えばシアノメチル基、シアノエチル基、シアノプロピル基等があげられる。
【００１７】
前記Ｒ3で示される「ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基」とは、前記定義におけるハロゲン化Ｃ1-6アルキル基に同意義の「ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基」が酸素原子に結合した基を意味し、「ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基」とは、前記定義におけるヒドロキシＣ1-6アルキル基に同意義の「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」が酸素原子に結合した基を意味し、また、「シアノＣ1-6アルコキシ基」とは、前記定義におけるシアノＣ1-6アルキル基に同意義の「シアノＣ1-6アルキル基」が酸素原子に結合した基を意味する。
【００１８】
前記Ｒ3で示される「低級アシル基」とは、炭素数１ないし６の脂肪酸から誘導される直鎖または分枝状アシル基を意味し、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等があげられる。
【００１９】
前記Ｒ3で示される「置換されていてもよいアミノ基」とは、窒素原子がＣ1-6アルキル基等の基で置換されていてもよいアミノ基を意味し、さらに、当該アミノ基には環状のアミノ基も含まれる。当該「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えばアミノ基（ −ＮＨ2 ）、メチルアミノ基（ −ＮＨＣＨ3 ）、ジメチルアミノ基（ −Ｎ(ＣＨ3)2 ）、ピロリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基等があげられる。
【００２０】
前記Ｒ3で示される「置換されていてもよいアミド基」とは、窒素原子がＣ1-6アルキル基等の基で置換されていてもよいアミド基を意味し、さらに、当該アミド基には環状アミンのアミド基も含まれる。当該「置換されていてもよいアミド基」としては、例えばアミド基（−ＣＯＮＨ2）、N-メチルアミド基（−ＣＯＮＨＣＨ3）、N,N-ジメチルアミド基（−ＣＯＮ(ＣＨ3)2）、N-エチルアミド基
（−ＣＯＮＨＣ2Ｈ5）、N,N-ジエチルアミド基（−ＣＯＮ(Ｃ2Ｈ5)2）、N-メチル-N-エチルアミド基（−ＣＯＮ(ＣＨ3)Ｃ2Ｈ5）、ピロリジニルカルボニル基、ピラゾリニルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基等があげられる。
【００２１】
前記Ｒ3で示される「Ｃ1-6チオアルコキシ基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキル基に同意義の基が硫黄原子に結合した基を意味し、例えばメチルチオ基（−ＳＣＨ3）、エチルチオ基（−ＳＣ2Ｈ5）等があげられる。
【００２２】
前記式（Ｉ）中、Ｒ1において、記号ｍは０または１ないし６の整数を示すが、ｍとして好ましくは０または１ないし５の整数であり、より好ましくは０または１ないし３の整数であり、さらに好ましくは０または１ないし２の整数であり、もっとも好ましくは０または１である。また、記号ｎは１ないし４の整数を示すが、ｎとして好ましくは１ないし３の整数であり、より好ましくは１または２の整数である。また、記号ｐは１または２の整数を示すが、ｐとして好ましくは１である。
【００２３】
前記式（Ｉ）において、Ｒ1として好ましいのは式
【化２３】
【００２４】
［Ｒ 2 の意義］
前記式（Ｉ）において、Ｒ2はＣ3-8シクロアルキルメチル基、2,2-(アルキレンジオキシ)エチル基または下記式
【化２４】
Ｒ5はそれぞれ同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、シアノＣ1-6アルコキシ基、低級アシル基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基、メルカプト基またはＣ1-6チオアルコキシ基を示し、さらに、Ｒ5は２つのＲ5どうしで脂肪環、芳香環、ヘテロ環またはアルキレンジオキシ環を形成してもよい。；
ｑはそれぞれ０または１ないし５の整数を示す。〕で表わされる基を示す。ただし、式（Ｉ）で表わされる４−置換ピペリジン誘導体フッ化物が、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンとなる場合を除く。
【００２５】
前記Ｒ2で示される「Ｃ3-8シクロアルキルメチル基」における「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは、前記定義におけるＣ3-8シクロアルキル基に同意義の基を意味し、当該「Ｃ3-8シクロアルキルメチル基」とは、前記Ｃ3-8シクロアルキル基がメチル基に結合した基を意味する。例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基等があげられ、これらの中でもシクロヘキシルメチル基がより好ましい。
【００２６】
前記Ｒ2で示される「2,2-(アルキレンジオキシ)エチル基」とは、エチル基の末端炭素原子が環状アルキレンジオキシ基で置換された基(アセタール基)を意味し、例えば2,2-(エチレンジオキシ)エチル基[別名：(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチル基]、2,2-(プロピレンジオキシ)エチル基[別名：(1,3-ジオキサン-2-イル)メチル基]、2,2-(ブチレンジオキシ)エチル基[別名：(1,3-ジオキセパン-2-イル)メチル基]等があげられ、これらの中でも2,2-(エチレンジオキシ)エチル基がより好ましい。
【００２７】
前記Ｒ5で示される「アリールオキシ基」における「アリール基」とは、芳香環を構成した炭化水素環基を意味し、例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、アンスニル基、フェナントレニル基等の単環式、ニ環式または三環式のアリール基があげられる。当該「アリールオキシ基」とは、前記アリール基が酸素原子と結合した基を意味し、例えばフェノキシ基、ナフチルオキシ基等があげられる。
【００２８】
前記Ｒ5で示される「アラルキルオキシ基」とは、前記アリール基に同意義の基がＣ1-6アルキル基と結合し、当該アリールアルキル基がさらに酸素原子と結合した基を意味し、例えばベンジルオキシ基、フェニルエトキシ基、フェニルプロポキシ基、ナフチルメトキシ基等があげられる。
【００２９】
前記Ｒ5で示される「ハロゲン原子」、「Ｃ1-6アルキル基」、「Ｃ3-8シクロアルキル基」、「Ｃ1-6アルコキシ基」、「Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基」、「ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基」、「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」、「シアノＣ1-6アルキル基」、「ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基」、「ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基」、「シアノＣ1-6アルコキシ基、「低級アシル基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいアミド基」および「Ｃ1-6チオアルコキシ基」とは、前記定義におけるハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、シアノＣ1-6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ基、シアノＣ1-6アルコキシ基、低級アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基およびＣ1-6チオアルコキシ基にそれぞれ同意義を示す。Ｃ1-6アルコキシカルボニル基とは、前記Ｃ1-6アルコキシ基がカルボニル基と結合した基を意味し、具体的には例えばメトキシカルボニル基（−ＣＯＯＣＨ3）、エトキシカルボニル基（−ＣＯＯＣ2Ｈ5）等を挙げることができる。
【００３０】
前記Ｒ5の定義において、２つのＲ5どうしで脂肪環を形成した例としては、例えばシクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環等があげられる。また、芳香環を形成した例としては、例えばベンゼン環等があげられる。さらに、ヘテロ環を形成した例としては、例えばフラン環、チオフェン環、ピロール環、イミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、ジオキサン環、ジオキソラン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環等があげられ、アルキレンジオキシ環を形成した例としては、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基等があげられる。
【００３１】
前記Ｒ2において、環Ａで示される「複素環」とは、窒素原子、硫黄原子、酸素原子等のヘテロ原子を１ないし４個含む環を意味し、「５ないし１４員芳香族複素環」および「５ないし１０員非芳香族複素環」が含まれる。
１） 「５ないし１４員芳香族複素環基」としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる原子を１ないし４個含む単環式、ニ環式または三環式の５ないし１４員芳香族複素環があげられ、例えば (1) ピロール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キソキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナシン環等の含窒素芳香族複素環； (2) チオフェン、ベンゾチオフェン環等の含硫黄芳香族複素環； (3) フラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン環等の含酸素芳香族複素環； (4) チアゾール、イソチアゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドオキサジン環等のような窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる２個以上の異種原子を含んでなる芳香族複素環があげられる。
２） 「５ないし１０員非芳香族複素環」とは、１ないし４個の炭素原子が窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるいずれかのヘテロ原子で置換された炭化水素環を意味し、さらに不飽和縮合環をも含む意である。当該「５ないし１０員非芳香族複素環」としては、例えばピロリジン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、モルフォリン、テトラヒドロピラン、アジリジン、オキシラン、オキサチオラン環や、フタルイミド、スクシンイミド等があげられる。
３） 環Ａとしては、好ましくはベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン環である。
【００３２】
前記式（Ｉ）において、Ｒ2として好ましくはＣ3-8シクロアルキルメチル基または式
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【００３３】
以上、前記式（Ｉ）におけるＲ1およびＲ2の意義を示したが、前記式（Ｉ）において、Ｒ1およびＲ2としては独立して各定義に基づく基を選ぶことができ、その組合せが限定されるものでないことはいうまでもない（ただし、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンとなる場合を除く）。本発明にかかる化合物のもっとも好ましい態様としては、以下にあげる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物があげられるが、本発明がこれらに限定されるものでないことはいうまでもない。
(1) 1-ベンジル-4-[(5,6-ジエトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、
(2) 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]ピペリジン、
(3) 1-ベンジル-4-[2-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]エチル]ピペリジン、
(4) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(3-フルオロベンジル)ピペリジン、
(5) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(3-メチルベンジル)ピペリジン、
(6) 1-シクロヘキシルメチル-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、
(7) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチルピペリジン、
(8) 1-(4-ベンジルオキシベンジル)-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、
(9) 3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-フルオロ-1-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン-8-イル)-1-プロパノン、
(10) 3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2,2-ジフルオロ-1-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン-8-イル)-1-プロパノン、
(11) 5,7-ジヒドロ-3-{1-フルオロ-2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル}-6H-ピロロ[4,5-f]-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-オン、
(12) 5,7-ジヒドロ-3-{1,1-ジフルオロ-2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル}-6H-ピロロ[4,5-f]-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-オン、
(13) 1-(2-メチル-6-ベンゾチアゾリル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2-フルオロ-1-プロパノン、
(14) 1-(2-メチル-6-ベンゾチアゾリル)-3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-2,2-ジフルオロ-1-プロパノン
【００３４】
また本発明における「薬理学的に許容される塩」とは、本発明にかかる化合物と付加塩を形成したものであれば特に限定されないが、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、プロカイン塩、ピリジン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンとの塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩等があげられ、好ましくは塩酸塩、シュウ酸塩である。
【００３５】
本発明にかかる化合物の製造方法としては種々の方法が考えられるが、代表的な方法として、例えば以下の方法があげられる。本発明にかかる化合物がこれ以外の方法によっても製造可能であることはいうまでもない。
【００３６】
４−置換ピペリジン誘導体のフッ素化
例えば特開昭６４−７９１５１号公報（ＥＰ−２９６５６０−Ａ１号公報）、特開平５５−１４０１４９号公報（ＥＰ−４８７０７１−Ａ１号公報）、特表平６−５００７９４号公報、特表平６−５１０７８８号公報、特表平６−５０８９０４号公報、特開平５−２７９３５５号公報、特開平５−３２０１６０号公報、特開平６−１１６２３７号公報あるいは特開平６−４１０７０号公報等に従って製造した下記式
【化２８】
【化２９】
【化３０】
Ｒ2は前記定義に同意義を示す；
ただし、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンを除く。〕で表される４−置換ピペリジン誘導体をフッ素化し、必要に応じて塩にすることによって得ることができる。この場合一般的には、まず塩基と反応させ、次いでフッ素化剤と反応させることにより、好ましい結果が得られる。
【００３７】
前記製造法において、使用する塩基としては、強塩基が好ましく、例えばリチウム・ビス(トリメチルシリル)アミド、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム・t-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等があげられるが特に限定されない。使用するフッ素化剤としては、例えばN-フルオロベンゼンスルホンイミド（NFSI, CAS登録番号:[133745-75-2]）、3-シクロヘキシル-2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-1,1-ジオキシド-1,2-ベンズイソチアゾール（CMIT-F, 同:[186806-24-6][196106-79-3]）、2-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール 1,1-ジオキシド（CAS登録番号:[124170-23-6]）、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（DAST, 同:[38078-09-0]）、N,N-ジエチル-1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロピルアミン（石川試薬）、フッ化水素、テトラアルキルアンモニウムフルオリド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化水素−ピリジン（オラー試薬）等があげられる。これらの中でも、好ましいフッ素化剤としては、N-フルオロベンゼンスルホンイミド、3-シクロヘキシル-2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-1,1-ジオキシド-1,2-ベンズイソチアゾールあるいは2-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール 1,1-ジオキシドがあげられる。使用する溶媒は、上記強塩基あるいはフッ素化剤に対して不活性なものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン(THF)、1,2-ジメトキシエタン(DME, エチレングリコールジメチルエーテル)、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキソラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、n-ヘキサン、n-ペンタン、n-オクタン、石油エーテル等があげられ、これらは単独でも２種類以上の混合物であってもよい。
【００３８】
以上が本発明に係る化合物（Ｉ）の製造方法であるが、前記反応における原料化合物は塩や水和物を形成していてもよく、反応を阻害しないものであれば特に限定されるものではない。本発明に係る化合物（Ｉ）がフリー体として得られる場合は、前記の化合物（Ｉ）が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換することができる。本発明に係る化合物（Ｉ）について得られる種々の異性体は、通常の分離手段（例えば再結晶、クロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。特に、本発明化合物の光学活性体が必要な場合には、例えば以下に掲げるいずれかの方法によって得ることができる。
(1) 光学活性なフッ素化剤を用いる。
(2) ラセミ体を光学分割する。
【００３９】
本発明に係る化合物（Ｉ）は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の剤に製剤化することができる。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、pH調製剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。例えば経口製剤を製造するには、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などがあげられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩にpH調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
【００４０】
本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする剤を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤などの剤として製剤化し、投与することができる。本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。
【００４１】
以下に示す参考例、実施例（さらにその薬理学的に許容される塩、それらの水和物、それらを含んでなる医薬または医薬組成物）、試験例は例示的なものであって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下に示す実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は、本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。
【００４２】
参考例１
4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(1,3- ジオキソラン -2- イル ) メチルピペリジン
【化３１】
融点； 125-126℃.
1H-NMR(400Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.27-1.56(4H,m)、1.64-1.78(2H,m)、1.91(1H,ddd,J=4Hz,J=8Hz,J=13.6Hz)、2.09(1H,ddt,J=2.8Hz,J=5.6Hz,J=11.6Hz)、2.58(2H,d,J=4.4Hz)、2.67-2.75(2H,m)、3.02(1H,bdt,J=3.2Hz,J=7.2Hz)、3.24(1H,dd,J=8Hz,J=17.6Hz)、3.84-4.00(4H,m)、3.91(3H,s)、3.97(3H,s)、5.02(1H,t,J=4.4Hz)、6.86(1H,s)、7.17(1H,s).
ESI-MS： m/z = 376(M+H+).
【００４３】
参考例２
1-(3- シアノベンジル )-4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン
【化３２】
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.29-1.41 (2H,m), 1.47-1.58 (1H,m), 1.60-1.78 (3H,m), 1.88-2.05 (3H,m), 2.67-2.74 (2H,m), 2.80-2.89 (2H,m), 3.25 (1H, dd,J=8Hz,J=17.6Hz), 3.51 (2H,s), 3.91 (3H,s), 3.96 (3H,s), 6.86 (1H,s), 7.17 (1H,s), 7.39-7.50 (1H,m), 7.52-7.70 (3H,m).
ESI-MS : m/z = 405 (M+H+).
【００４４】
参考例３
4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(2- ピコリル ) ピペリジン
【化３３】
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.29-1.58 (3H,m), 1.64-1.70 (1H,m), 1.72-1.79 (1H,m), 1.80-1.96 (2H,m), 2.04-2.13 (2H,m), 2.67-2.75 (2H,m), 2.88-2.96 (2H,m), 3.24 (1H, dd,J=8Hz,J=17.6Hz), 3.65 (2H,s), 3.91 (3H,s), 3.96 (3H,s), 6.86 (1H,s), 7.14-7.17 (1H,m), 7.17 (1H,s), 7.43 (1H,d, J=8Hz), 7.65 (1H, dd,J=2Hz,J=7.6Hz), 8.54-8.58 (1H,m).
ESI-MS : m/z = 381 (M+H+).
【００４５】
参考例４
1-[2-(t- ブチルジフェニルシリルオキシ ) メチルベンジル ]-4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン
【化３４】
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.00-1.10 (1H,m), 1.11 (9H,s), 1.20-1.28 (1H,m), 1.32-1.46 (1H,m), 1.48-1.55 (1H,m), 1.55-1.63 (2H,m), 1.79-1.88 (3H,m), 2.62-2.71 (4H,m), 3.20 (1H,dd,J=8Hz,J=17.6Hz), 3.32 (2H,s), 3.91 (3H,s), 3.96 (3H,s), 4.94 (2H,s), 6.85 (1H,s), 7.17 (1H,s), 7.18-7.46 (9H,m), 7.65-7.73 (5H,m).
【００４６】
参考例５
4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(2- ヒドロキシメチルベン ジル ) ピペリジン
【化３５】
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.20-1.35 (4H,m), 1.55-1.68 (1H,m), 1.70-1.79 (2H,m), 1.86-1.95 (1H,m), 2.03-2.13 (2H,m), 2.63-2.72 (2H,m), 2.91-3.00 (2H,m), 3.23 (1H,dd,J=8Hz,J=17.6Hz), 3.59 (2H,s), 3.90 (3H,s), 3.96 (3H,s), 4.60 (2H,s), 6.84 (1H,s), 7.16 (1H,s), 7.19-7.37 (4H,m).
ESI-MS : m/z = 410 (M+H+).
【００４７】
参考例６
1-[2-(t- ブチルジフェニルシリルオキシ ) メチルベンジル ]-4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン
【化３６】
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 0.95-1.20 (2H,m), 1.47-1.65 (4H,m), 1.75-1.86 (2H,m), 1.90-2.01 (1H,m), 2.55-2.65 (2H,m), 3.19-3.34 (1H,m), 3.24 (1H,d,J=4.8Hz), 3.29 (2H,s), 3.91 (3H,s), 3.97 (3H,s), 4.92 (2H,s), 6.82 (1H,s), 7.13-7.47 (9H,m), 7.20 (1H,s), 7.63-7.72 (5H,m).
【００４８】
参考例７
1- ベンジル -4-[[[5,6- ジ -(1- プロピルオキシ )]- 1- インダノン ]-2- イル ] メチルピペリジン
【化３７】
上記オイル15.6g (58.1mol)をTHF 100mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液70mlを加え、1時間加熱還流した。室温まで放冷した後減圧濃縮し、水500mlを加え、ジエチルエーテル400mlにて洗浄した。水層を1N塩酸を用いて酸性に調製した後、酢酸エチル500mlにて抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液500mlにて洗浄した。乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル／n-ヘキサンから再結晶して、白色結晶13.2gを得た。（収率；89%）
上記結晶13.2g (51.9mol)をベンゼン200mlに溶解し、塩化チオニル15.1ml(0.207mol)を加え、3時間加熱還流した。室温まで放冷した後減圧濃縮し得られた残渣を1,2-ジクロロエタン500mlに溶解し、塩化アルミニウム8.30g(62.2mmol)を加えた。0℃にて1時間攪拌した後、氷水500mlを加え、セライトを用いて不溶物を濾別した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500mlと飽和塩化ナトリウム水溶液500ml にて洗浄した。乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮して得られた残渣をメタノールから再結晶して、白色結晶5.70gを得た。（収率；44%）
上記結晶5.00g (20.1mmol)をTHF 50mlに溶解し、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン5.73g(28.2mmol)のTHF 20ml溶液と28%ナトリウムメトキシド4.27g(22.2mmol)のTHF 10ml溶液を加えた。室温にて3時間攪拌した後、酢酸エチル300mlを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液300ml×2にて洗浄した。乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル／n-ヘキサンから再結晶して、淡黄白色結晶5.53gを得た。（収率；63%）
FAB-MS : m/z = 434 (M+H+).
上記結晶3.00g(6.92mmol)をTHF 70mlに溶解し、10%パラジウム炭素0.3gを加え、1.5時間室温常圧にて水素添加を行った。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン ／メタノール系）にて精製し、淡黄オイルの標題化合物2.20gを得た。（収率；73 %）
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.04 (3H,t,J=7.2Hz), 1.07 (3H, t,J=7.2Hz), 1.24-1.45 (3H,m), 1.45-1.57 (1H,m), 1.64-1.77 (2H,m), 1.80-1.95 (5H,m), 1.95-2.07 (2H,m), 2.63-2.72 (2H,m), 2.88-2.97 (2H,m), 3.20 (1H,dd,J=8Hz,J=17.2Hz), 3.54 (2H,s), 3.97 (2H,t,J=6.8Hz), 4.03 (2H,t,J=6.8Hz), 6.82 (1H,s), 7.15 (1H,s), 7.15-7.38 (5H,m).
FAB-MS : m/z = 436 (M+H+).
【００４９】
実施例１
1- ベンジル -4-[(5,6- ジエトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン・塩酸塩
【化３８】
1-ベンジル-4-[(5,6-ジエトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン 0.20g(0.49mmol)をテトラヒドロフラン(THF) 10mlに溶解し、-78℃に冷却後、1.0M-リチウム・ビス(トリメチルシリル)アミド／THF溶液 0.59ml(0.59mmol)を注入した。45分間かけて-78℃から-20℃まで昇温した後、再び-78℃に冷却し、N-フルオロベンゼンスルホンイミド 0.23g(0.73mmol)のTHF 2ml溶液を注入した。 -78℃から徐々に室温まで昇温し、4時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液30mlを加え、酢酸エチル30mlにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液30mlにて洗浄し、乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH-シリカゲル；塩化メチレン／メタノール系)にて精製し、淡黄色オイル状の標題化合物の遊離体 0.12gを得た。（収率；57%）
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 195-198℃.
1H-NMR(400Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.47(3H,t,J=7.2Hz)、1.52(3H,t,J=7.2Hz)、1.70-1.78(1H,m)、1.86-1.96(2H,m)、2.00-2.23(4H,m)、2.56-2.74(2H,m)、3.16(1H,dd,J=9.2Hz,J=17.2Hz)、3.28(1H,dd,J=17.2Hz,J=21.6Hz)、3.43(2H,dd,J=12Hz,J=20Hz)、4.10(2H,q,J=7.2Hz)、4.12(2H,s)、4.18(2H,q,J=7.2Hz)、6.77(1H,s)、7.12(1H,s)、7.40-7.50(3H,m)、7.55-7.65(2H,m)、12.32(1H,bs).
ESI-MS： m/z = 426(M+H+).
【００５０】
実施例２
1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] ピペリジン
【化３９】
1H-NMR(500Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.14-1.30(2H,m)、1.50-1.63(1H,m)、1.89-2.07(3H,m)、2.10-2.20(1H,m)、2.83(1H,bd,J=11Hz)、3.00(1H,bd,J=11Hz)、3.10(1H,dd,J=17.5Hz,J=23.5Hz)、3.40(1H,dd,J=11Hz,J=17.5Hz)、3.49(2H,s)、3.90(3H,s)、3.98(3H,s)、6.83(1H,s)、7.17(1H,s)、7.20-7.32(5H,m).
ESI-MS： m/z = 384(M+H+).
【００５１】
実施例３
1- ベンジル -4-[2-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] エチル ] ピペリジン
【化４０】
1H-NMR(270Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.14-1.48(5H,m)、1.55-2.12(6H,m)、2.82-2.94(2H,m)、3.21(2H,bs)、3.49(2H,s)、3.91(3H,s)、3.98(3H,s)、6.84(1H,s)、7.20(1H,s)、7.22-7.34(5H,m).
ESI-MS： m/z = 412(M+H+).
【００５２】
実施例４
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(3- フルオロベンジル ) ピペリジン・塩酸塩
【化４１】
これを常法により塩酸塩にし、エタノールから再結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 213-215℃.
1H-NMR(400Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.76-1.82(1H,m)、1.88-1.97(2H,m)、2.06-2.24(4H,m)、2.62-2.78(2H,m)、3.19(1H,dd,J=9.2Hz,J=17.2Hz)、3.31(1H,dd,J=17.2Hz,J=21.6Hz)、3.45(2H,dd,J=12.8Hz,J=18.8Hz)、3.91(3H,s)、3.98(3H,s)、4.14(2H,d,J=4Hz)、6.75(1H,s)、7.12-7.20(1H,m)、7.14(1H,s)、7.36-7.54(3H,m)、12.43(1H,bs).
ESI-MS： m/z = 416(M+H+).
【００５３】
実施例５
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(3- メチルベンジル ) ピペリジン・塩酸塩
【化４２】
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 219-221℃(分解).
1H-NMR(400Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.72-1.80(1H,m)、1.86-1.98(2H,m)、2.00-2.24(4H,m)、2.40(3H,s)、2.54-2.74(2H,m)、3.14-3.50(4H,m)、3.91(3H,s)、3.98(3H,s)、4.09(2H,bs)、6.81(1H,s)、7.14(1H,s)、7.23-7.40(4H,m)、12.28(1H,bs).
ESI-MS： m/z = 412(M+H+).
【００５４】
実施例６
1- シクロヘキシルメチル -4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン・塩酸塩
【化４３】
これを常法により塩酸塩にし、エタノールから再結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 215-225℃(分解).
1H-NMR(400Mz,CD3OD)； δ(ppm) 0.99-1.10(2H,m)、1.20-1.28(1H,m)、1.28-1.42(2H,m)、1.60-1.90(9H,m)、1.92-2.22(4H,m)、2.90-3.00(4H,m)、3.28(1H,dd,J=17.2Hz,J=22.4Hz)、3.41(1H,dd,J=11.6Hz,J=17.2Hz)、3.54(2H,bd,J=12Hz)、3.86(3H,s)、3.95(3H,s)、7.07(1H,s)、7.18(1H,s).
ESI-MS： m/z = 404(M+H+).
【００５５】
実施例７
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(1,3- ジオキソラン -2- イル ) メチルピペリジン・塩酸塩
【化４４】
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、淡黄色結晶の標題化合物を得た。
塩酸塩：
融点； 143-145℃.
1H-NMR(400Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.75-2.25(7H,m)、2.76-2.92(2H,m)、3.11(2H,bs)、3.18-3.40(2H,m)、3.68(2H,t,J=12Hz)、3.58-4.05(4H,m)、3.92(3H,s)、3.99(3H,s)、5.59(1H,t,J=4Hz)、6.83(1H,s)、7.17(1H,s)、12.54(1H,bs).
ESI-MS： m/z = 394(M+H+).
【００５６】
実施例８
1-(4- ベンジルオキシベンジル )-4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン
【化４５】
1H-NMR(270Mz,CDCl3)； δ(ppm) 1.32-1.52(2H,m)、1.56-1.80(4H,m)、1.90-2.10(3H,m)、2.86(2H,bd,J=11.7Hz)、3.25(1H,d,J=3.2Hz)、3.31(1H,s)、3.45(2H,s)、3.91(3H,s)、3.98(3H,s)、5.05(2H,s)、6.83(1H,s)、6.91(1H,s)、6.94(1H,s)、7.18-7.46(8H,m).
ESI-MS： m/z = 504(M+H+).
【００５７】
実施例９
1-(3- シアノベンジル )-4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン・塩酸塩
【化４６】
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 139-141℃.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.60-2.28 (7H,m), 2.65-2.83 (2H,m), 3.14-3.52 (4H,m), 3.91 (3H,s), 3.98 (3H,s), 4.19 (2H,bs), 6.82 (1H,s), 7.15 (1H,s), 7.62 (1H,t,J=7.6Hz), 7.75 (1H, t,J=7.6Hz), 7.85 (1H,s), 8.28 (1H,d,J=8Hz), 12.62 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 423 (M+H+).
【００５８】
実施例１０
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(2- ピコリル ) ピペリジン・２塩酸塩
【化４７】
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 177-180℃.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.75-2.20 (6H,m), 3.17-3.42 (7H,m), 3.92 (3H,s), 3.99 (3H,s), 4.90 (2H,bs), 6.83 (1H,s), 7.18 (1H,s), 7.91 (1H,bs), 8.45 (1H,bs), 8.70-8.78 (1H,m), 9.12 (1H,bs).（塩酸のプロトンは観察されず）
ESI-MS : m/z = 399 (M+H+).
【００５９】
実施例１１
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(3- ニトロベンジル ) ピペリジン・塩酸塩
【化４８】
これを常法により塩酸塩にし、エタノールから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 161-162℃.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.74-2.02 (4H,m), 2.05-2.26 (3H,m), 2.76-2.94 (2H,m), 3.16-3.38 (2H,m), 3.43-3.56 (2H,m), 3.91 (3H,s), 3.98 (3H,s), 4.33 (2H,bs), 6.82 (1H,s), 7.14 (1H,s), 7.70 (1H,t,J=8Hz), 8.30 (1H,t,J=7.6Hz), 8.40-8.53 (2H,m), 12.61 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 443 (M+H+).
【００６０】
実施例１２
1- ベンジル -4-[(5- メトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン・塩酸塩
【化４９】
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 194-195℃.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.63-2.23 (7H,m), 2.56-2.74 (2H,m), 3.21 (1H,dd, J=9.2Hz,J=17.2Hz), 3.34 (1H,dd,J=17.2Hz,J=21.6Hz), 3.37-3.48 (2H,m), 3.90 (3H,s), 4.12 (2H,bs), 6.83 (1H,s), 6.94 (1H,dd,J=2Hz,J=8.4Hz), 7.42-7.47 (3H,m), 7.57-7.64 (2H,m), 7.69(1H,d,J=8.4Hz), 12.34 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 368 (M+H+).
【００６１】
実施例１３
1- ベンジル -4-[(2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチルピペリジン・塩酸塩
【化５０】
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 187-189℃.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.72-2.23 (7H,m), 2.57-2.74 (2H,m), 3.27 (1H,dd, J=9.2Hz,J=17.2Hz), 3.40 (1H,dd,J=17.2Hz,J=21.6Hz), 3.37-3.49 (2H,m), 4.13 (2H,d,J=4.4Hz), 7.38-7.50 (5H,m), 7.58-7.64 (2H,m), 7.67 (1H,t, J=7.6Hz),7.76 (1H,d,J=7.2Hz), 12.37 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 338 (M+H+).
【００６２】
実施例１４
1- ベンジル -4-[3-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] プロピル ] ピペリジン・塩酸塩
【化５１】
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 194-195℃.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.30-1.53 (5H,m), 1.66-1.88 (3H,m), 1.89-2.05 (3H,m), 2.55-2.70 (2H,m), 3.24 (2H,d,J=15.6Hz), 3.40-3.52 (2H,m), 3.91 (3H,s), 3.99 (3H,s), 4.17 (2H,bs), 6.86 (1H,s), 7.18 (1H,s), 7.44 (3H,bs), 7.61 (2H,bs), 11.90 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 426 (M+H+).
【００６３】
実施例１５
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(4- ヒドロキシベンジル ) ピペリジン・塩酸塩
【化５２】
これを常法により塩酸塩に変換し、エタノール／t-ブチルメチルエーテルを用いて固化し、淡黄白色アモルファスの目的化合物を得た。
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ:1.70-2.25 (8H,m), 2.65-2.88 (2H,m), 3.18-3.48 (4H,m), 3.89 (3H,s), 3.97 (3H,s), 4.05 (2H,bs), 6.85 (1H,bs), 6.94 (2H,bs), 7.13 (1H,s), 7.35 (2H,bs), 10.66 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 414 (M+H+).
【００６４】
実施例１６
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(2- ヒドロキシメチルベンジル ) ピペリジン・塩酸塩
【化５３】
これを常法により塩酸塩にし、凍結乾燥して、淡黄白色アモルファスの標題化合物を得た。
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.70-2.03 (5H,m), 2.05-2.28 (3H,m), 2.93-3.15 (2H,m), 3.20-3.36 (2H,m), 3.55-3.70 (2H,m), 3.90 (3H,s), 3.98 (3H,s), 4.42 (2H,bs), 4.86 (2H,bs), 6.85 (1H,s), 7.13 (1H,s), 7.30-7.45 (3H,m), 7.45-7.60 (1H,m).（塩酸のプロトンは観察されず）
ESI-MS : m/z = 428 (M+H+).
【００６５】
実施例１７
1- ベンジル -4-[[[5,6- ジ -(1- プロピルオキシ )]-2- フルオロ -1- インダノン ]-2- イル ] メチルピペリジン・塩酸塩
【化５４】
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 211-214℃（分解）.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.04 (3H,t,J=7.2Hz), 1.07 (3H, t,J=7.2Hz), 1.70-2.23 (13H,m), 3.10-3.35 (2H,m), 3.38-3.52 (2H,m), 3.96 (2H,t,J=6.4Hz), 4.04 (2H,t,J=6.4Hz), 4.15 (2H,bs), 6.77 (1H,s), 7.12 (1H,s), 7.45 (3H,bs), 7.60 (2H,bs), 12.09 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 454 (M+H+).
【００６６】
実施例１８
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(2- フルオロベンジル ) ピペリジン・塩酸塩
【化５５】
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 203-208℃（分解）.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.74-2.00 (3H,m), 2.00-2.26 (4H,m), 2.64-2.82 (2H,m), 3.15-3.25 (1H,m), 3.29 (1H,dd,J=16.8Hz,J=38.4Hz), 3.40-3.54 (2H,m), 3.90 (3H,s), 3.98 (3H,s), 4.22 (2H,s), 6.82 (1H,s), 7.12-7.18 (2H,m), 7.26-7.32 (1H,m), 7.46 (1H,bdd,J=6.4Hz,J=13.6Hz), 7.92 (1H,bt,J=6.4Hz), 12.42 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 416 (M+H+).
【００６７】
実施例１９
4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(4- フルオロベンジル ) ピペリジン・塩酸塩
【化５６】
これを常法により塩酸塩にし、エタノール／t-ブチルメチルエーテルから再結晶して、淡黄白色結晶の標題化合物を得た。
融点: 215-220℃（分解）.
1H-NMR (400Mz:CDCl3)δ : 1.70-1.98 (3H,m), 2.04-2.26 (4H,m), 2.58-2.74 (2H,m), 3.14-3.24 (1H,m), 3.29 (1H,dd,J=17.2Hz,J=38.4Hz), 3.37-3.50 (2H,m), 3.91 (3H,s), 3.98 (3H,s), 4.11 (2H,s), 6.82 (1H,s), 7.10-7.17 (3H,m), 7.64-7.72 (2H,m), 12.34 (1H,bs).
ESI-MS : m/z = 416 (M+H+).
【００６８】
【薬理試験例】
以下に、本発明にかかる化合物の医薬としての有用性を示す薬理試験例を掲げる。
［In vitroアセチルコリンエステラーゼ阻害作用］
１）試験方法
アセチルコリンエステラーゼ源として、ラット脳ホモジネートを用いて、Ellmanらの方法1)に準拠してエステラーゼ活性を測定した。マウス脳ホモジネートに、基質としてアセチルチオコリン、被検体及びDTNB[5,5'-ジチオビス(2-ニトロ安息香酸)]を添加し、インキュベーション後、産生したチオコリンがDTNBと反応し、生じる黄色産物を412nmにおける吸光度変化として測定し、アセチルコリンエステラーゼ活性を求めた。
各被験化合物のアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を、50%阻害濃度(IC５０)として求めた。
1); Ellman.G.L., Courtney, K.D., Andres, V.and Featherstone, R.M., (1961), Biochem.Pharmacol., 7, 88〜95.
２）被験化合物
各化合物を、それぞれ生理食塩水に溶解して用いた。
３）結果
【表１】
Claims (13)
- 式
- Ｒ２が式
- 環Ａが式
- 環Ａが芳香族複素環である請求項２記載の４−置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物。
- 環Ａがピリジン環である請求項２記載の４−置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物。
- ｑが１または２の整数である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の４−置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物。
- ４−置換ピペリジン誘導体フッ化物が
(1) 1-ベンジル-4-[(5,6-ジエトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、
(2) 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]ピペリジン
(3) 1-ベンジル-4-[2-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]エチル]ピペリジン、
(4) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(3-フルオロベンジル)ピペリジン、
(5) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(3-メチルベンジル)ピペリジン、
(6) 1-シクロヘキシルメチル-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、
(7) 4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチルピペリジン、
(8) 1-(4-ベンジルオキシベンジル)-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン および
(9) 4-[(5,6- ジメトキシ -2- フルオロ -1- インダノン )-2- イル ] メチル -1-(4- フルオロベンジル ) ピペリジン
から選ばれた一種である請求項１記載の４−置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物。 - 請求項１記載の４−置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分としてなる医薬。
- アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である請求項８記載の医薬。
- 各種老人性痴呆症、脳血管性痴呆または注意欠陥多動障害の治療・予防・改善剤である請求項８記載の医薬。
- 各種老人性痴呆症がアルツハイマー型老年痴呆である請求項１０記載の医薬。
- 式
- フッ素化剤がN-フルオロベンゼンスルホンイミド、3-シクロヘキシル-2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-1,1-ジオキシド-1,2-ベンズイソチアゾールまたは2-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール 1,1-ジオキシドである請求項１２記載の４−置換ピペリジン誘導体フッ化物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000057016A JP4242032B2 (ja) | 1999-03-03 | 2000-03-02 | ４−置換ピペリジン誘導体フッ化物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5575599 | 1999-03-03 | ||
| JP11-55755 | 1999-03-03 | ||
| JP2000057016A JP4242032B2 (ja) | 1999-03-03 | 2000-03-02 | ４−置換ピペリジン誘導体フッ化物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000319258A JP2000319258A (ja) | 2000-11-21 |
| JP4242032B2 true JP4242032B2 (ja) | 2009-03-18 |
Family
ID=26396652
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000057016A Expired - Fee Related JP4242032B2 (ja) | 1999-03-03 | 2000-03-02 | ４−置換ピペリジン誘導体フッ化物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4242032B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003082820A1 (en) | 2002-03-29 | 2003-10-09 | Eisai Co., Ltd. | (1-indanone)-(1,2,3,6-tetrahydropyridine) derivative |
| US20110212928A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-09-01 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| CN103787954B (zh) | 2012-10-26 | 2016-01-20 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类氟取代的环状胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 |
-
2000
- 2000-03-02 JP JP2000057016A patent/JP4242032B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2000319258A (ja) | 2000-11-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100694682B1 (ko) | 4-치환 피페리딘 유도체 불화물 | |
| US20090137629A1 (en) | Sigma receptor binding agent containing indanone derivative | |
| JP2967990B2 (ja) | １，４‐ジ置換‐ピペリジニル化合物類 | |
| KR20010012773A (ko) | 페닐메틸 벤조퀴논을 유효성분으로 함유하는 ＮＦ-κＢ억제제 | |
| EP1491531B1 (en) | (1-indanone)-(1,2,3,6-tetrahydropyridine) derivative | |
| JPWO2001078728A1 (ja) | １−ベンジルピリジニウム塩を含有してなるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤 | |
| EP0674514A1 (en) | Use of aryloxyalkyl substituted cyclic amines as calcium channel antagonists and new phenyloxyalkyl piperidin derivatives | |
| WO2001016105A1 (en) | 4-substituted piperidine derivatives | |
| JP4242048B2 (ja) | ４−置換ピペリジン誘導体 | |
| JP3075566B2 (ja) | 光学活性インダノン誘導体 | |
| AU705427B2 (en) | Alpha-(substituted alkylphenyl) -4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidine butanol derivatives, their preparation and their use as anti-histamines, anti-allergy agents and bronchodilators | |
| JP2000319257A (ja) | １−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−フルオロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン | |
| JP2000319258A (ja) | ４−置換ピペリジン誘導体フッ化物 | |
| US6906083B2 (en) | 4-substituted piperidine compound | |
| WO2002002526A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques servant a stabiliser la tension intraoculaire | |
| WO2002020482A1 (fr) | 1-benzyl-4-[(5,6-methoxy-2-fluoro-1-indanon)-2-yl] methylpiperidine | |
| JPWO2001098271A1 (ja) | ４−置換ピペリジン化合物 | |
| JPH10500967A (ja) | カルシウムチャンネルアンタゴニストとしてのフェノキシアルキル置換ピペリジン、ピロリジン、モルホリンおよびチオモルホリン | |
| US5608069A (en) | 1-substituted, 3-carboxylic acid piperidine derivatives | |
| WO2010067594A1 (ja) | ヘキサヒドロピロロインドール誘導体 | |
| HK1125382B (en) | Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof | |
| HK1091806B (en) | Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof | |
| HK1125382A1 (en) | Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof | |
| JPH06279373A (ja) | アミノカルボン酸誘導体、その製造方法および用途 | |
| JPWO2002002526A1 (ja) | 眼圧調整用の医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040415 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20060711 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080212 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080410 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20080410 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20080410 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20081216 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20081224 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120109 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120109 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130109 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130109 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140109 Year of fee payment: 5 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |