JP4243701B2

JP4243701B2 - ベンズアミド誘導体を有効成分とするリウマチ治療薬

Info

Publication number: JP4243701B2
Application number: JP2003332588A
Authority: JP
Inventors: 浩之青野; 全泰岡本; 美和高井; 尋子瀬戸口
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-09-25
Filing date: 2003-09-25
Publication date: 2009-03-25
Anticipated expiration: 2023-09-25
Also published as: JP2004137267A

Description

本発明はベンズアミド誘導体を有効成分とするリウマチ治療薬に関するものである。

リウマチは、関節滑膜を病変の主座とする難治性の慢性炎症性疾患であるが、その発症原因については不明なところも多く、また症状もさまざまである。このリウマチの病態の特徴の１つとして、滑膜の異常増殖およびそれに引き続く軟骨や骨の破壊がみられる。リウマチの治療は主として薬物療法によるが、その薬物として古くからステロイド剤や非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）がリウマチの症状を改善する目的で用いられてきた。さらに、近年になってリウマチ患者には自己抗体産生を初めとする全身性の免疫異常が認められることがわかり、免疫抑制剤、免疫調節剤（ＤＭＡＲＤｓ）等も用いられている。

一方、本発明の有効成分であるベンズアミド誘導体は、分化誘導作用やヒストン脱アセチル化酵素阻害作用に基づく癌や自己免疫疾患等の治療剤として有用であることが開示されている（特許文献１および２参照）。これらの特許文献には、化学構造が多岐にわたる膨大な組み合わせのベンズアミド誘導体が開示されている。そしてこれらの特許文献に記載された発明は、癌疾患の治療を目的とするものである。また、これらの特許文献には適用可能性のある疾患として数多くの疾患名が羅列されているが、具体的な薬理効果を示す記載はなく、特にリウマチに対する具体的効果についての記載は全くない。

また、どのような基本化学構造を有するベンズアミド誘導体がリウマチに対し有用であるかについては全く示唆もされていない。
特開平１０−１５２４６２。特開平１１−３０２１７３。

したがって、これらの多数の公知ベンズアミド誘導体の中から、リウマチの治療薬として有用な化合物を見出すことは非常に興味のある課題である。

そこで、本発明者等は、リウマチ治療におけるベンズアミド誘導体の効果を鋭意研究した。

リウマチに対する治療効果を動物モデルを用いて評価検討する方法は、種々報告されている。例えば、コラーゲン誘発関節炎モデルを用いる方法（Nature, 283, 666-668 (1980)）等がある。本発明では、この動物モデルに準じてリウマチに対するベンズアミド誘導体の効果を評価検討した。詳細な試験方法および結果は、後述の実施例（薬理試験の項）で説明するが、下記一般式［１］で表される基本化学構造を有する化合物群（以下、本化合物とする）は、顕著な関節炎抑制効果を示した。

この結果は、本化合物が、リウマチ治療薬として非常に有用であることを示すものである。

本発明により、ベンズアミド誘導体を有効成分とするリウマチ治療剤を提供することができる。

本発明は、下記一般式［１］で表される化合物またはその塩類（以下、本化合物とする）を有効成分とするリウマチ治療薬に関する。

［式中、Ｒ¹ およびＲ ² は水素原子、Ｒ ³ はアミノ基、Ｘはピリジル基、Ｙは−ＣＨ ₂ Ｏ−または−ＣＨ ₂ ＯＣＨ ₂ −、Ｚは直接結合またはメチレン基をそれぞれ示す。以下、同じ］

前述のアミノ基は汎用される保護基で保護されていてもよい。この保護基の例としては、アセチル基等の低級アルカノイル基やベンゾイル基等のアシル基が挙げられる。

本化合物の特に好ましい具体例として、下記化学式で示されるＮ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド［２］、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）オキシアセチルアミノメチル］ベンズアミド［３］若しくはＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（ピリジン−３−イル）メトキシアセチルアミノ］ベンズアミド［４］またはその塩類が挙げられる。

上記の塩類とは、医薬として許容される塩類であれば特に制限はなく、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、トリエチルアミン、ピリジン等の有機アミンとの塩が挙げられる。

本化合物には光学異性体が存在する場合もあるが、それらも本発明に含まれる。さらに、本化合物は溶媒和物、例えば水和物の形態をとっていてもよい。

本化合物を投与するための製剤の調製には、特別な技術は必要でなく、汎用されている技術を用いて製剤を調製すればよい。剤形としては、注射剤、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等の全身投与製剤、塗布剤、局所注入剤等の局所投与製剤が挙げられる。

錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等の固形剤は、乳糖、結晶セルロース、デンプン等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーテイング剤を必要に応じて使用し、調製することができる。

注射剤、局所注入剤等の液剤は、注射用精製水、生理食塩水、リンゲル液、植物油等の溶剤、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等の溶解補助剤、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸等の安定化剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、モノステアリン酸アルミニウム、ポリソルベート８０等の懸濁化剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、レシチン等の乳化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖等の等張化剤、塩酸プロカイン、ベンジルアルコール、クロロブタノール等の無痛化剤、パラオキシ安息香酸エステル等の保存剤を必要に応じて使用し、調製することができる。

これらの製剤は、特開平１０−１５２４６２や特開平１１−３０２１７２に記載されたものであってもよいが、さらに後述の実施例（製剤例の項）のものであってもよい。無論、この製剤例は本発明の範囲を限定するものではない。

本化合物の投与量は通常１日当り０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇで１日１回または数回に分けて投与することが出来る。

これらの投与量、投与回数は患者の症状、年令、投与経路等に応じて適宜増減できる。

以下に、実施例として薬理試験および製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

［薬理試験］
１）タイプIIコラーゲン誘発関節炎に対する作用
タイプIIコラーゲン誘発関節炎モデルは薬物のリウマチに対する効果を評価する動物モデルとして汎用されている（Nature, 283, 666-668 (1980)）。そこで、このモデルに準じて本化合物の関節炎抑制効果を評価検討した。

（実験方法）
ウシ関節軟骨由来タイプIIコラーゲンの０．０５Ｎ酢酸溶液（２ｍｇ／ｍｌ）と等量のフロインド不完全アジュバントを混合してエマルジョンを調製した（最終濃度：１ｍｇ／ｍｌ）。

一次感作として、このエマルジョンをラット（雌、７週齢、体重約１３０〜１６０ｇ）背部皮内５箇所に各々１００μｌ（計５００μｌ：タイプIIコラーゲンとして５００μg／ラットに相当）注入した。一次感作から７日後、再びこのエマルジョンをラット尾根部皮内に１００μｌ注入した（二次感作）。

被験化合物溶液０．５ｍｌ／ｋｇ（被験化合物は基剤としての５％カルボキシメチルセルロース溶液に溶解）を１次感作の直前、７日目および１４日目に経口投与した。尚、各被験化合物の投与量は、夫々６ｍｇ／ｋｇとした。

被験化合物としてＮ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド［化学式２，被験化合物１］、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）オキシアセチルアミノメチル］ベンズアミド［化学式３，被験化合物２］またはＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（ピリジン−３−イル）メトキシアセチルアミノ］ベンズアミド［化学式４，被験化合物３］を用いた。

コントロールとして被験化合物を含まない基剤のみを上記と同様にして投与した。

（結果）
試験結果は、一群８例の平均値で図１に示す。図１から明らかなように、コントロール群においては、二次感作後、３日目（一次感作より１０日目）より後肢容積の増大が開始し、７日目（一次感作より１４日目）に後肢容積は最大に達した。

一方、被験化合物投与群では、いずれもこの後肢容積の増大が顕著に抑制され、特に、被験化合物２を投与した場合、後肢容積の増大は全く見られず、正常ラット（無処置群）とほとんど同じであった。

［製剤例］
カプセル剤（１カプセル当りの成分量）
本化合物１ｍｇ
乳糖１４９ｍｇ

上記、本化合物の量およびその他の添加物の量の混合比を適宜変更することにより、所望の配合量のカプセル剤を調製することができる。

図１は、ラットのタイプIIコラーゲン誘発関節炎における後肢容積の経日変化を示すグラフである。□は被験化合物１の、■は被験化合物２の、△は被験化合物３の、夫々６ｍｇ／ｋｇ投与群の経日変化を示す。○は無処置群を、◎はコントロール群の経日変化を示す。

Claims

下記一般式［１］で表される化合物またはその塩類を有効成分とするリウマチ治療薬。

［式中、Ｒ¹ およびＲ ² は水素原子、Ｒ ³ はアミノ基、Ｘはピリジル基、Ｙは−ＣＨ ₂ Ｏ−または−ＣＨ ₂ ＯＣＨ ₂ −、Ｚは直接結合またはメチレン基をそれぞれ示す。］
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル］ベンズアミド、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）オキシアセチルアミノメチル］ベンズアミド若しくはＮ−（２−アミノフェニル）−４−［（ピリジン−３−イル）メトキシアセチルアミノ］ベンズアミドまたはその塩類を有効成分とする請求項１記載のリウマチ治療薬。