JP4334344B2

JP4334344B2 - オキソピロリジン化合物、当該化合物の調製、並びにレベチラセタム及び類似体の製造におけるその化合物の使用

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Publication number: JP4334344B2
Application number: JP2003519030A
Authority: JP
Inventors: アテス、セラル; サーティース、ジョン; − カトリーヌブルト、アンヌ; マルマン、ヴィオレッタ; カヴォイ、エミル
Original assignee: ユセベファルマソシエテアノニム
Priority date: 2001-08-10
Filing date: 2002-08-05
Publication date: 2009-09-30
Anticipated expiration: 2022-08-05
Also published as: DE60229267D1; US20070142647A1; US20040204476A1; ES2314090T3; US7122682B2; ATE410412T1; EP1419144A2; WO2003014080A3; IL160045A0; CA2455155C; AU2002329233B2; US7563912B2; IL160045A; WO2003014080A2; US20060258734A1; EP1419144B1; JP2005507378A; CA2455155A1

Description

本発明は、国際一般名称に基づいてレベチラセタム（Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）と呼ばれる（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド及びその類似体を調製する新規な改良方法に関する。レベチラセタムは、癲癇及び他の神経疾患の処置又は予防に有用な治療薬として知られている。本発明はまた、レベチラセタム及びその類似体の製造方法における新規中間体及びその使用を開示する。

左旋性の化合物であるレベチラセタム、すなわち（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドは、欧州特許ＥＰ０１６２０３６Ｂ号で、低酸素型及び虚血型の中枢神経系の侵襲を処置及び予防するための保護剤として開示されており、以下の式を有する。

この化合物は、治療適応症である癲癇の処置にも有効であるが、右旋性の鏡像異性体である（Ｒ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドでは完全に不活性であることが実証されている（Ａ．Ｊ．Ｇｏｗｅｒ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２２２、１９９２年、１９３〜２０３）。この右旋性の鏡像異性体を調製する方法は欧州特許第０１６５９１９号に記載されている。

レベチラセタムの製造方法は、欧州特許第０１６２０３６号及び英国特許第２２２５３２２のどちらにも記載されている。英国特許第２２２５３２２号において、（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドは、ＮａＢＨ_４／ＮｉＣｌ_２．６Ｈ_２Ｏ、ラネーニッケルＷ−２、好ましくはラネーニッケルＴ−１などの脱硫試薬の存在下で、（Ｓ）−α−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを水素化分解することによって調製されている。しかし、この方法は、安全性及び環境上の理由により工業規模に都合良く応用することができない。

最近、特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０１／０１９５６号において、工業に応用できる別の方法が開発され、開示されている。当該特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０１／０１９５６に記載されている方法を、以下のスキーム１に示す。この方法は式（１）の化合物の不斉水素化に基づいており、レベチラセタム（式（２）の化合物）が生じる。当該特許出願はまた、一般式（３）の関連化合物を効率的に不斉水素化して一般式（４）の酸及びエステルをもたらすことも記載している。

Ｍｅはメチルを表し、Ｅｔはエチルを表す。

しかし、アンモノリシスによって（４）のエステルを直接レベチラセタム（２）に変換することが所望される。当該アンモノリシスを行うことの欠点は、ラセミ化が起こり、以下のスキーム２に記載するように式（５）の化合物の形成を生じる恐れがあることである。

さらに、適度な変換を得るのに必要な反応時間は一般に非常に長い。反応時間は、反応温度を上げることによって短縮し得るが、そのような反応温度を上昇は、許容できないレベルのラセミ化を生じさせる。現在まで、反応時間、温度及びラセミ化の程度を調和させる手段は見つかっていなかった。

上述の欠点を有さない、工業的に実行可能な方法が非常に望ましいことは明確である。

本発明の方法は、上述したラセミ化及び過剰な加水分解といった主な欠点の大部分を克服するものである。さらに、本発明は、レベチラセタム及びその類似体を調製する方法における新規中間体及びその使用を記載する。本発明はまた、前記中間体を調製する新しい方法に関する。

第１態様によれば、本発明は、式（６）の化合物、並びにその立体異性体及びそれらの混合物に関する：

［式中、Ｒ^１は、メチル又はエチルであり、Ｒ^２は、任意選択で１つ又は複数のハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩで置換されているＣ_２〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル又はＣ_２〜Ｃ_４アルキニルである］。

本発明は、式（６）の化合物の幾何異性体、光学鏡像異性体及びジアスレテオ異性体などすべての立体異性体、並びにその混合物（ラセミ体を含む）に関する。式（６）の化合物及びその中間体の一部は、その構造内に少なくとも１つの不斉炭素原子を有しており、これは、ピロリジン複素環の窒素原子に結合している炭素原子である。この不斉炭素原子は、式（６）中に星印（＊）で示した。この不斉炭素原子は、Ｒ又はＳの立体配置で存在することができる（当該Ｒ及びＳ表示は、ＰｕｒｅＡｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、４５（１９７６年）１１〜３０に記載の規則に従って使用する）。式（６）の化合物は、その構造内に少なくとも１つの第２不斉炭素原子を有しており、これは、Ｒ^２置換基が結合しているピロリジン環の炭素原子である。この不斉炭素原子は、Ｓ又はＲの立体配置をとることができる。さらに、アルケニル基を含有する特定の式（６）の化合物は、Ｚ又はＥ異性体として存在し得る。それぞれの場合において、本発明は、混合物及び離隔された個々の異性体の何れをも含むものである。

式（６）の化合物は溶媒和物の形態であってもよく、これも本発明の範囲内に含まれる。溶媒和物は、例えば水和物、アルコラートなどである。式（６）の化合物はまた、塩、特に製薬上許容される塩の形態であってもよく、これも本発明の範囲内に含まれる。

好ましい実施形態によれば、本発明は、以下の一般式（７）で与えられる、Ｒ^２置換基が環構造の４位に存在する一般式（６）の化合物に関する：

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記で述べた通りである］。

別の好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ^２が、任意選択で１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_２〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル又はＣ_２〜Ｃ_４アルキニルである式（７）の化合物に関する。

本明細書中で使用する用語「アルキル」には、直鎖部、分枝部もしくは環状部又はその組合せを有する飽和した一価の炭化水素基が含まれる。

本明細書中で使用する用語「アルケニル」には、少なくとも１つの二重結合を有する、分枝及び分枝でない不飽和炭化水素基のどちらもが含まれる。

本明細書中で使用する用語「アルキニル」には、少なくとも１つの三重結合を有する、分枝及び分枝でない炭化水素基のどちらもが含まれる。

より好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２がプロピルである、以下の式に従う一般式（７）の化合物に関する。

さらに別のより好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２が２，２−ジフルオロビニルである、以下の式に従う一般式（７）の化合物に関する。

さらに別のより好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ^１がエチルであり、Ｒ^２がプロピルである、以下の式に従う一般式（７）の化合物に関する。

さらに別のより好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ^１がエチルであり、Ｒ^２が２，２−ジフルオロビニルである、以下の式に従う一般式（７）の化合物に関する。

さらに別のより好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２が２−フルオロ−２−メチルプロピルである、以下の式に従う一般式（７）の化合物に関する。

さらに別のより好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ^１がエチルであり、Ｒ^２が２−フルオロ−２−メチルプロピルである、以下の式に従う一般式（７）の化合物に関する。

さらに別のより好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２が２，２−ジフルオロプロピルである、以下の式：

さらに別のより好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ^１がエチルであり、Ｒ^２が２，２−ジフルオロプロピルである、以下の式に従う一般式（７）の化合物に関する。

さらに別のより好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２がシクロプロピルメチルである、以下の式に従う一般式（７）の化合物に関する。

さらに別のより好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ^１がエチルであり、Ｒ^２がシクロプロピルメチルである、以下の式に従う一般式（７）の化合物に関する。

さらに別のより好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２が２，２，２−トリフルオロエチルである、以下の式に従う一般式（７）の化合物に関する。

さらに別のより好ましい実施形態によれば、本発明は、Ｒ^１がエチルであり、Ｒ^２が２，２，２−トリフルオロエチルである、以下の式に従う一般式（７）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態によれば、一般式（６）又は（７）の化合物は、Ｒ^１及びＲ^２が上に記載した通りである、以下の式（８）に示すＳ異性体である。

この好ましい実施形態では、式（８）の化合物には、第２不斉炭素原子、すなわちＲ^２置換基が結合しているピロリジン複素環の炭素原子がＳ又はＲの立体配置にある化合物及びその混合物が含まれる。さらに、アルケニル基を含む式（８）の特定の化合物は、Ｚ又はＥ異性体として存在し得る。それぞれの場合において、本発明は、混合物及び離隔された個々の異性体のどちらをも含むものである。

本発明はまた、前記で定義した前記一般式（６）の化合物を製造する新規な方法に関する。

「後期閉環型（ＬａｔｅＲｉｎｇ−Ｃｌｏｓｕｒｅ）、ＬＲＣ経路」と命名された第１の方法によれば、
（ａ）式（９）の化合物

を、式Ｒ^１ＯＨのアルコール［式中、Ｒ^１は前記で定義した通りである］と反応させるステップと、
（ｂ）このようにして得られた式（１０）の対応する化合物

を、Ｒ^２−置換のエチル−４−ブロモブチレート［式中、Ｒ^２は前記で定義した通りである］と反応させるステップと、
（ｃ）このようにして得られた式（１１）の対応する化合物

を、触媒を用いて環化させるステップと、
（ｄ）生じる化合物を単離するステップと
を含む方法によって、前記で定義した本発明の前記一般式（６）の化合物を製造することができる。

本法において、式（９）の化合物は、鏡像異性的に純粋な、又は鏡像異性的に濃縮された化合物であり、そのキラル中心（どちらかの立体配置のもの）を星印（＊）で示した。鏡像異性的に濃縮された化合物とは、一方の鏡像異性体を５０％より多く、好ましくは５５％より多く、最も好ましくは６０％より多く含む化合物を意味する。鏡像異性的に純粋な化合物とは、一方の鏡像異性体を少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９８％含む化合物を意味する。

この第１の方法における第１ステップ（ステップａ）は、アルコール（例えばメタノール又はエタノール）及び塩化チオニルの存在下で実施することが好ましい。第２ステップ（ステップｂ）は、Ｒ^２−置換エチル４−ブロモブチレート（４−ＥＢＢ）を用いた式（１０）のアミノエステルのモノ−Ｎ−アルキル化であり、アルコール（例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール）の存在下で実施することが好ましい。アルコールは、好ましくはイソプロパノールである。イソプロパノールを使用することにより、大量のモノアルキル化されたエステル（１１）及び少量のジアルキル化された生成物を生じ、これは、カラムクロマトグラフィーによって分離することができる。あるいは、気体ＨＣｌを用いて、モノアルキル化された生成物を塩酸塩として沈殿させてもよい。次いで、モノ−アルキル化された生成物の塩酸塩（固体）を炭酸ナトリウム水溶液で中和し、有機溶媒で抽出する。第２ステップは、好ましくは塩基、最も好ましくは炭酸ナトリウムの存在下で行う。第１方法における第３ステップ（ステップｃ）で使用する触媒は、好ましくは２−ピリジノールである。この反応は、非ラセミ化反応であり、化合物（９）の（Ｓ）鏡像異性体を出発物質として使用する場合は、鏡像異性的に濃縮された又は純粋な式（８）の化合物の（Ｓ）−異性体がもたらされる。

代替的方法によれば、Ｒ^１及びＲ^２が前記で定義した通りの式（１１）の化合物を環化させるステップを含む方法によって、前記で定義した本発明の前記一般式（６）の化合物を製造することができる。この方法は、以下のスキーム４に従って実施される。

第２方法によれば、
（ａ）式（１２）のα−ケトカルボン酸誘導体を、

［式中、Ｒ^１は前記で定義した通りである］
式（１３）のピロリジノンと反応させるステップと、

［式中、Ｒ^２は前記で定義した通りである］
（ｂ）このようにして得られた式（１４）の対応する化合物を、

不斉水素化触媒の存在下で水素と反応させるステップと、
（ｃ）生じる化合物を単離するステップと
を含む方法によっても、前記で定義した本発明の前記式（６）の化合物を製造することができる。

この方法は、前記の第１の「ＬＲＣ」経路に比べてより迅速かつ単純であり、より少ないステップによるという点で、重大な利点を有する。この方法のすべての詳細は、特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０１／０１９５６号に開示されており、同公報ではより一般的な式の化合物について記載されている。当該特許出願はさらに、参照により本明細書に組み込まれる。

第３の方法によれば、
（ａ）式（１５）の化合物を、

［式中、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルスルホン酸エステル又は硫酸エステルである］
一般式（１３）のピロリドンと反応させるステップと、

［式中、Ｒ^２は上に記載した通りである］
（ｂ）このようにして得られた式（１６）の対応する化合物を、

エチル−Ｘ［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルスルホン酸エステル又は硫酸エステルである］及び不斉アルキル化触媒又は添加剤と反応させるステップと、
（ｃ）任意選択で、Ｒ^１’とＲ^１が異なっている場合には、ステップ（ｂ）で得られた化合物を式Ｒ^１ＯＨのアルコールと反応させるステップと、
（ｄ）生じる式（６）の化合物を単離するステップと
を含む方法によっても、前記で定義した本発明の前記一般式（６）の化合物を製造することができる。

この第３方法によれば、Ｒ^１’は、好ましくはＣ_３〜Ｃ_４アルキル、特にｔｅｒ−ブチルである。

この第３方法によれば、不斉アルキル化触媒又は添加剤は、好ましくはキラルアミンであり、最も好ましくは、（Ｓ）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（１７）、（Ｒ）−２−メトキシエトキシエチル−１−フェニル−２−ピペリジノエチルアミン（１８）及び（Ｓ）−１−メチル−２−アニリノメチルピロリジン（１９）から選択される。

この第３方法のステップ（ｂ）は、塩基（例えば無機、有機又は有機金属塩基）の存在下で行うことが好ましい。この塩基は、好ましくはブチルリチウムである。

この方法のステップ（ｃ）は、酸又は塩基によって触媒されていることが好ましい。

この方法は、少ない反応ステップによるという利点を有している。別の利点は、安価で容易に入手可能な原料を使用してこの方法を行い得ることである。

第４方法によれば、
（ａ）一般式（２０）の化合物を、

［式中、Ｒ^１は前記で定義した通りである］
一般式（１３）のピロリドンと反応させるステップと、

［式中、Ｒ^２は前記で定義した通りである］
（ｂ）このようにして得られた一般式（２１）の対応する化合物を分離するステップと、

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記で定義した通りである］
（ｃ）得られた一般式（６）の化合物を単離するステップと
を含む方法によっても、前記で定義した一般式（６）の化合物を製造することができる。

この第４方法によれば、以下のスキーム７に従った一般式（２１）の化合物の工業的キラルクロマトグラフィー分離（バッチ式、ＭＭＣ（マルチカラムクロマトグラフィー、ＭｕｌｔｉＣｏｌｕｍｎＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）又はＳＭＢ（擬似移動床式、ｓｉｍｕｌａｔｅｄｍｏｖｉｎｇｂｅｄ））によって、前記で定義した一般式（６）の化合物を単離し得る。

このクロマトグラフィー方法は、バッチ法又はＭＣＣ法のいずれかを使用して実施することができる。キラル固定相を使用して各鏡像異性体を分離し、鏡像異性的に純粋な生成物を得ることができる。

市販されているクロマトグラフィーカラムは、例えばダイセル（ＤＡＩＣＥＬ）社又はシセイドー（ＳＨＩＳＥＩＤＯ）社から販売されている。キラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＡＤ、キラルパックＡＳ及びキラルパックＯＤの商標名で販売されているカラムなど好ましいダイセル製のカラムは、アルカンとアルコールの混合物などの移動相を使用した場合、あるいはさらには純粋なアルコール又はアルコールの混合物を使用した場合、この目的で有効であることが解った。特筆すべきアルカン又はアルカンの混合物は、ヘキサン、イソヘキサン又はヘプタンである。特筆すべきアルコール又はアルコールの混合物は、プロパノール、イソプロパノール、エタノール又はメタノールである。アルカンの中ではヘプタンの使用が優先され、アルコールの中ではエタノール及びメタノールの使用が優先される。以下の混合物、すなわち５０％〜９５％のアルカン及び５０％〜５％のアルコール（又は複数のアルコール）、あるいは１００％のアルコールが優先される。

セラモスファーキラル（ＣＥＲＡＭＯＳＰＨＥＲＣＨＩＲＡＬ）ＲＵ−２又はセラモスファーキラルＲＵ−１の商標名で販売されているカラムなど、好ましいシセイドー製のカラムは、アルコールを移動相として使用した場合の分離に有効であることが解った。特筆すべきアルコールは、プロパノール、イソプロパノール、エタノール又はメタノールである。アルコールの中ではエタノール及びメタノールの使用が優先される。

この種の小規模バッチ分離の工業規模への拡張は、バッチ様式又は連続様式の何れでも問題なく行なえる。

第２態様によれば、本発明はまた、一般式（２２’）の化合物を製造する方法であって、式（６’）の対応する化合物を、水の存在下でアンモノリシスすることを含む、当該方法にも関する：

［一般式（２２’）中、Ｒ^２’は、任意選択で１つ又は複数のハロゲンで置換されている水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル又はＣ_２〜Ｃ_４アルキニルであり、式（６’）中、Ｒ^１’はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２’は、任意選択で１つ又は複数のハロゲンで置換されている水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル又はＣ_２〜Ｃ_４アルキニルである］。

驚くべきことに、当該アンモノリシスを水の存在下で行うことによって、背景技術で記載し、有機溶媒（例えばメタノール）を使用した場合に直面するラセミ化などの欠点が大幅に克服されることが判明した。本発明の他の利点は、潜在的な加水分解副反応を最小限にすることである。

好ましい実施形態によれば、上述のようなアンモノリシスは、水とアルコールとの混合物中で行う。好ましいアルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びブタノールである。最も好ましくは、水とメタノールの混合物を使用する。水とアルコール、特にメタノールとの混合物を使用することにより、加水分解のレベルがさらに低下するという追加の利点を得ることができる。

好ましい実施形態によれば、上述のような本発明でのアンモノリシスは、ＮＨ_３を用いて行う。好ましくは、１０〜９５％（ｗ／ｗ）のＮＨ_３水溶液を使用する。最も好ましくは、３０〜８０％（ｗ／ｗ）のＮＨ_３水溶液、特に５０％のＮＨ_３水溶液を使用する。

さらに別のより好ましい実施形態によれば、上述のような本発明のアンモノリシスは、０〜４０℃、最も好ましくは０〜２５℃の温度、特に約３〜１０℃の温度で行う。

本発明による方法では、ＮＨ_３と式（６’）の化合物とのモル比は、一般に少なくとも１、好ましくは少なくとも４、最も好ましくは少なくとも６である。当該モル比は、１００を超えないことが好ましい。

式（２２’）の化合物を製造する方法のより好ましい実施形態によれば、Ｒ^１’がメチル、エチル又はＣ_３〜Ｃ_４アルキルである一般式（６’）の化合物を使用する。Ｒ^１’がメチル又はエチルである一般式（６’）の化合物が特に好ましく、Ｒ^１’がメチルである一般式（６’）の化合物が最も好ましい。

式（２２’）の化合物を製造する方法の別のより好ましい実施形態によれば、Ｒ^２’が水素である一般式（６’）の化合物を使用する。

式（２２’）の化合物を製造する方法のより好ましい実施形態によれば、Ｒ^１’がメチルであり、Ｒ^２’が水素である、以下の式に従う一般式（６’）の化合物を使用する。

上記化合物は、ＰＢＭ（メチル２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）ブチレート）と呼ばれる。

式（２２’）の化合物を製造する方法のさらに別の実施形態によれば、Ｒ^１’がエチルであり、Ｒ^２’が水素である、以下の式に従う一般式（６’）の化合物を使用する。

上記化合物は、ＰＢＥ（エチル２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）ブチレート）と呼ばれる。

式（２２’）の化合物を製造する方法のさらに別の実施形態によれば、以下の一般式（７’）として与えられる、Ｒ^２’置換基が環構造の４位に存在する一般式（６’）の化合物を使用する。

［式中、Ｒ^１’及びＲ^２’は上に記載した通りである］

本発明による方法の別の好ましい実施形態によれば、式（６’）の化合物は、以下の式（８’）に示すＳ異性体である。

［式中、Ｒ^１’及びＲ^２’は上に記載した通りである］

本発明による方法では、式（８’）のＳ異性体を使用することにより、Ｓ異性体である式（２２’）の化合物を得ることが可能になる。式（６’）の化合物［式中、Ｒ^２’は水素ではない］は、Ｒ^２’置換基が結合しているピロリジン環の炭素原子である第２の不斉炭素原子を有している。この場合、この不斉炭素原子はＳ−又はＲ−型であってよく、あるいは両型の混合物を使用してもよい。

式（２２’）の化合物を製造する方法のより好ましい実施形態によれば、Ｒ^２’が水素、プロピル、２，２−ジフルオロビニル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、シクロプロピルメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルの群から選択される、一般式（６’）、（７’）又は（８’）の化合物を使用する。

本発明によるアンモノリシス方法により、高い変換率が可能になる。本発明によるアンモノリシス方法はまた、ラセミ化及び加水分解の量が非常に低く、無視し得る量でさえあるという利点が得られる。このアンモノリシスからの粗生成物を有機溶媒中で単純に結晶化させることにより、純粋なレベチラセタムなどの純粋な化合物を得ることができる。

式（２２’）の化合物を製造する方法の出発物質として使用される式（６’）の化合物は、それに適した任意の方法によって製造することができる。

第１の変法によれば、
（ａ）式（９）の化合物を、

式Ｒ^１’ＯＨのアルコール［式中、Ｒ^１’は前記で定義した通りである］と反応させるステップと、
（ｂ）このようにして得られた式（１０’）の対応する化合物を、

Ｒ^２’−置換のエチル−４−ブロモブチレート［式中、Ｒ^２’は前記で定義した通りである］と反応させるステップと、
（ｃ）このようにして得られた式（１１’）の対応する化合物を、

触媒の存在下で環化させるステップと、
（ｄ）生じる化合物を単離するステップと
を含む第１の新しい方法によって、式（６’）の化合物を製造する。

この方法において、式（９）の化合物は、鏡像異性的に濃縮された又は鏡像異性的に純粋な化合物であり、そのキラル中心（どちらかの立体配置のもの）を星印（＊）で示した。

式（６’）の化合物を製造するためのこの第１の新規方法が、本発明の別の態様である。

この方法の第１ステップ（ステップａ）は、アルコール（例えばメタノール又はエタノール）及び塩化チオニルの存在下で行うことが好ましい。この方法の第２ステップ（ステップｂ）は、Ｒ^２’−置換のエチル４−ブロモブチレート（４−ＥＢＢ）を用いた式（１０’）のアミノ−エステルのモノ−Ｎ−アルキル化であり、アルコール（例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール）の存在下で行うことが好ましい。アルコールは、好ましくはイソプロパノールである。また、イソプロパノールを使用することにより、エステル交換を生じさせないという利点が得られる。その上、イソプロパノールを使用することにより、大量のモノアルキル化されたエステル（１１’）及びほんの少量のジアルキル化された生成物が生じ、これは、カラムクロマトグラフィーによって分離し得る。あるいは、気体ＨＣｌを用いて、モノアルキル化された生成物を塩酸塩として沈殿させてもよい。次いで、モノ−アルキル化された生成物の塩酸塩（固体）を炭酸ナトリウム水溶液で中和し、有機溶媒で抽出する。第２ステップは、塩基、好ましくは炭酸ナトリウムの存在下で行うことが好ましい。この方法における第３ステップ（ステップｃ）で使用する触媒は、好ましくは２−ピリジノールである。この反応は非ラセミ化反応であり、化合物（９）の（Ｓ）鏡像異性体を出発物質として使用する場合は、鏡像異性的に純粋な式（８’）の（Ｓ）化合物がもたらされる。

代替的方法によれば、式（１１’）の化合物［式中、Ｒ^１’及びＲ^２’は、前記で定義した通りである］を環化させるステップを含む方法によって、前記で定義した本発明の前記一般式（６’）の化合物を製造することもできる。この方法は、以下のスキーム４’に従って実施する。

第２の変形によれば、
（ａ）式（１２’）のα−ケトカルボン酸誘導体を、

［式中、Ｒ^１’は前記で定義した通りである］
式（１３’）のピロリジノンと反応させるステップと、

［式中、Ｒ^２’は前記で定義した通りである］
（ｂ）このようにして得られた式（１４’）の対応する化合物を、

［式中、Ｒ^１’及びＲ^２’は前記で定義した通りである］
不斉水素化触媒の存在下で水素と反応させるステップと、
（ｃ）生じる化合物を単離するステップと
を含む第２方法によって、式（６’）の化合物を製造する。

この第２方法は、上述の第１の「ＬＲＣ」経路に比べてより迅速かつ単純であり、より少ないステップを含むという点で、重大な利点を有する。この方法のすべての詳細が特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０１／０１９５６号に開示されており、同公報では、より一般的な式の化合物について記載されている。当該特許出願はさらに、参照により本明細書に組み込まれる。

第３の変形によれば、
（ａ）式（１５’）の化合物を、

［式中、Ｒ^１’は上に記載した通りであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルスルホン酸エステル又は硫酸エステルである］
一般式（１３’）のピロリドンと反応させるステップと、

［式中、Ｒ^２’は上に記載した通りである］
（ｂ）このようにして得られた式（１６’）の対応する化合物を

不斉アルキル化触媒又は添加剤の存在下でエチル−Ｘ［式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルスルホン酸エステル又は硫酸エステルである］と反応させるステップと、
（ｃ）生じる式（６’）の化合物を単離するステップと
を含む第３の新しい方法によって、前記で定義した一般式（６’）の化合物を製造する。

この第３の変形によれば、Ｒ^１’は、好ましくはＣ_３〜Ｃ_４アルキル、特にｔｅｒｔ−ブチルである。

式（６’）の化合物を製造するためのこの第３の新しい方法が、本発明の別の態様である。

この第３方法によれば、不斉アルキル化触媒又は添加剤は、好ましくはキラルアミン、最も好ましくは（Ｓ）−１−（２−ピロリジニルメチル）−ピロリジン（１７）、（Ｒ）−２−メトキシエトキシエチル−１−フェニル−２−ピペリジノエチルアミン（１８）及び（Ｓ）−１−メチル−２−アニリノメチルピロリジン（１９）から選択される。

この方法のステップ（ｂ）は、塩基（例えば無機、有機又は有機金属塩基）の存在下で行うことが好ましい。この塩基は、最も好ましくはブチルリチウムである。

特にＲ^１’がメチル又はエチルでない場合において、この第３方法は、式（６’）の化合物［式中、Ｒ^１’はメチル又はエチルである］が形成されるように、ステップ（ｂ）から得た化合物を、好ましくは酸の存在下で、式Ｒ^１ＯＨのアルコール［式中、Ｒ^１はメチル又はエチルである］と反応させる、追加の反応ステップを含ませることができる。

この第３方法は、少ない反応ステップによるという利点を有している。別の利点は、安価で容易に入手可能な原料を使用してこの方法を行い得ることである。

第４の変形によれば、
（ａ）一般式（２０’）の化合物を、

［式中、Ｒ^１’は上に記載した通りである］
一般式（１３’）のピロリドンと反応させるステップと、

［式中、Ｒ^２’は前記で定義した通りである］
（ｂ）このようにして得られた一般式（２１’）の対応する化合物［式中、Ｒ^１’及びＲ^２’は、前記で定義した通りである］を分離するステップと、

（ｃ）得られた一般式（６’）の化合物を単離するステップと
を含む第４の新しい方法によって、前記で定義した一般式（６’）の化合物を調製する。

式（６’）の化合物を製造するためのこの第４の新しい方法が、本発明の別の態様である。

この第４方法によれば、前記で定義した一般式（６’）の化合物は、好ましくは以下のスキーム７’に従った一般式（２１’）の化合物の工業的キラルクロマトグラフィー分離（バッチ式、ＭＣＣ（マルチカラムクロマトグラフィー）又はＳＭＢ（擬似移動床式））によって単離する。

この第４方法によれば、（Ｓ）−ＰＢＥ及び（Ｓ）−ＰＢＭは、市販キラル固定相によるキラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。より詳細には、これらの分離は、ダイセル社又はシセイドー社から販売されているクロマトグラフィーカラムを使用して行うことができる。このクロマトグラフィー方法は、バッチ法又はＭＣＣ法のいずれかを使用して実施することができる。キラル固定相を使用して各鏡像異性体を分離し、鏡像異性的に純粋な（Ｓ）−ＰＢＭ及び（Ｓ）−ＰＢＥを得ることができる。

キラルパックＡＤ、キラルパックＡＳ及びキラルパックＯＤの商標名で販売されているカラムなど、好ましいダイセル製のカラムは、アルカンとアルコールの混合物などの移動相を使用した場合、あるいはさらには純粋なアルコール又はアルコールの混合物を使用した場合、この目的に有効であることが解った。特筆すべきアルカン又はアルカンの混合物は、ヘキサン、イソヘキサン又はヘプタンである。特筆すべきアルコール又はアルコールの混合物は、プロパノール、イソプロパノール、エタノール又はメタノールである。アルカンの中ではヘプタンの使用が優先され、アルコールの中ではエタノール及びメタノールの使用が優先される。以下の混合物、すなわち５０％〜９５％のアルカン及び５０％〜５％のアルコール（又は複数のアルコール）、あるいは１００％のアルコールが優先される。

セラモスファーキラルＲＵ−２又はセラモスファーキラルＲＵ−１の商標名で販売されているカラムなど、好ましいシセイドー製のカラムは、アルコールを移動相として使用した場合の分離に有効であることが解った。特筆すべきアルコールは、プロパノール、イソプロパノール、エタノール又はメタノールである。アルコールの中ではエタノール及びメタノールの使用が優先される。

この種類の小規模バッチ分離の工業規模への拡張は、バッチ様式又は連続様式の何れでも問題なく行なえる。

、ＰＢＥ及びＰＢＭの両方を分離するために、キラルＨＰＬＣによって測定する際の至適条件を、以下の表Ｉ及びＩＩＩに示す。ＭＣＣ法を使用したＰＢＥ及びＰＢＭの推定生成率も、表ＩＩ及びＩＶに示す。

上記の表に示す生成率は、１日あたり、キラル固定相１ｋｇ単位で保証されるＰＢＭラセミ体のｋｇとして表した。

上記の表に示す生成率は、１日あたり、キラル固定相１ｋｇ単位で保証されるＰＢＥラセミ体のｋｇとして表した。

本発明による方法の実装形態では、反応媒体から反応生成物を単離し、必要な場合は、例えば、抽出、結晶化、蒸留及びクロマトグラフィー、又はこれらの任意の組合せなど当分野で一般に知られている方法に従ってさらに精製してもよい。

当分野の化学者に周知の手順を適用することによって、本発明の前記化合物（及び前記中間体）の立体異性的に純粋な形態を得ることができる。例えば、選択的結晶化やクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィー及び関連方法などの物理的方法によって、ジアステレオ異性体を分離することができる。鏡像異性体は、まず、例えばキラル酸などの適切な分割剤を用いて前記ラセミ混合物をジアステレオ異性体の塩又は化合物の混合物へと変換すること、次に、例えば選択的結晶化やクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィー及び関連方法などによって前記ジアステレオ異性体の塩又は化合物の混合物を物理的に分離すること、最後に、前記分離されたジアステレオマーの塩又は化合物を対応する鏡像異性体へと変換することによって、ラセミ混合物から得ることができる。

あるいは、当分野の技術者に周知の手順に従ったエナンチオ選択的反応を使用することによって、純粋な形態の立体化学異性体を得ることもできる。

式（６）又は（６’）の化合物及び中間体の鏡像異性体形を分離する別の代替的方法としては、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーがある。

別の態様によれば、本発明はまた、前記で定義した本発明の方法によって得られた任意の化合物に関する。特に、本発明は、前記方法によって得られたレベチラセタムを含む。より詳細には、本発明は、本発明の方法によって得ることができる、式（２２’）の化合物［式中、Ｒ^２’は２−フルオロ−２−メチルプロピル又はシクロプロピルメチルである］などの新しい化合物に関する。より具体的には、本発明は、（２Ｓ）−２−［４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド及び（２Ｓ）−２−［４−シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミドの（４Ｓ）及び（４Ｒ）ジアステレオ異性体、並びにこのような化合物を含む薬剤組成物、及び製薬としてのその使用にも関する。

以下の実施例は、本発明を例示するために記載されるものである。従って、以下の実施例は、本発明の範囲を限定するために考慮されるべきでない。

（実施例１）
ステップ１−メチル（Ｓ）−アミノブチレート塩酸塩の合成

５．０ｇの（Ｓ）−アミノ酪酸（２３）を５０ｍｌのメタノールに懸濁し、０〜５℃で攪拌した。６．３５ｇの塩化チオニルを４５分間かけて滴状添加し、透明な溶液を形成した。室温で２０時間攪拌した後、反応物を減圧下で乾燥するまで濃縮すると、ほぼ透明な残渣が固化して所要の生成物が得られた。これを真空下、オーブン内で、５０℃で乾燥させた（７．６ｇ；粗収率１０２％）。同じ反応を２００ｇのアミノ酸にスケールアップし、２９６ｇ（収率９９．５％）の生成物（２４）が得られた。

分析により以下の結果が得られた：
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：ｄ０．９４（３Ｈ、ｔ）１．８８（２Ｈ、ｑ）３．７５（３Ｈ、ｓ）３．９（１Ｈ、ｍ）８．８（３Ｈ、ｍ）。
融点：１０７℃〜１１０℃
ＩＲ：２８７６ｃｍ^−１、１７４２ｃｍ^−１
ＴＬＣ：ＳｉＯ_２、２０％ＭｅＯＨ／８０％ＥｔＯＡｃ／１％ＮＨ_４ＯＨ、ＵＶ＆ＩＲ。
（ＴＬＣとは、薄層クロマトグラフィーの略記である）。

ステップ２−メチル（Ｓ）−アミノブチレート−Ｎ（４−エチルブチレート）の合成

２．０ｇの（Ｓ）−アミノブチレート塩酸塩（２４）を、２０ｍｌの２−プロパノールに溶解して室温で攪拌し、次いで２．８ｇの炭酸ナトリウムを加え、その後、反応物を加熱還流した。還流温度に達成した時点で、２．８ｇの４−ＢＢＥ（エチル−４−ブロモブチレート）を１０分間かけて滴状添加し、還流及び攪拌を２４時間維持した。反応媒体を室温まで冷まし、塩を濾過して５０ｍｌの２−プロパノールで洗浄した。このアルキル化の後、上記スキーム１０に示し、以下の方法Ａ及びＢにも記載するように、クロマトグラフィーによって、又は塩酸塩（２５’）を経由させて、所望の生成物（２５）を単離して精製してもよい。

（方法Ａ）：濾液を減圧下で濃縮して、３．０ｇの淡黄色の液体を得た。この液体を、ヘキサン／酢酸エチルの５０／５０混合物を用いて溶出させる、１２５ｇのシリカを通すクロマトグラフィーによって精製し、所要の２．４５ｇ（収率８１％）のモノアルキル化されたエステル（２５）が生じた。（方法Ｂ）：対応する塩酸塩を作製し、沈殿させ、イソプロパノール及びＤＩＰＥ（ジ−イソプロピルエーテル）の混合物から濾過した場合は、クロマトグラフィーを回避ことができる。この塩（２５’）を水中で、炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出し、濃縮することによって純粋な遊離塩基（２５）（所要のモノアルキル化されたエステル）が液体として得られる。

分析により以下の結果が得られた：
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：ｄ０．９（３Ｈ、ｔ）１．２（２Ｈ、ｔ）１．４（１Ｈ、ｓ）１．５〜１．７（４Ｈ、ｍ）２．３〜２．７（４Ｈ、ｍ）３．１５（１Ｈ、ｔ）３．７（３Ｈ、ｓ）４．１（２Ｈ、ｑ）。
生成物は、ＧＣ−ＭＳ及びＴＬＣで同定した。
ＩＲ：２９３８ｃｍ^−１、１７３０ｃｍ^−１。
ＴＬＣ：ＳｉＯ_２、５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃ、ＵＶ＆ＩＲ。

ステップ３−メチル（Ｓ）−ピロリジノ−ブチレート（２６）［（Ｓ）−ＰＢＭ）］の合成

１．０ｇの化合物（２５）と２−ピリジノール（０．０２ｇ；５モル％）を５ｍｌのトルエン中で、還流しながら２４時間、磁気攪拌した。反応混合物を室温まで冷まし、ＴＬＣ分析によりほぼ完全な変換が示された。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、淡茶色の液体としての粗（Ｓ）−ＰＢＭ（２６）が残った（１．０ｇ）。

生成物は、外部基準を使用して、ＧＣ−ＭＳ、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ（キラル及び非キラル）で同定した。

ステップ４−レベチラセタムを得る（Ｓ）−ＰＢＭのアンモノリシス

１１．３ｇのアンモニアガスを約０℃の温度で１３．２ｍｌの水中に濃縮し、温度を０〜５℃に維持した。その後、２０ｇの（Ｓ）−ＰＢＭ（２６）を１０分間かけて滴状添加し、反応混合物を５℃で維持して最低８時間の間攪拌した（ＴＬＣで示されるように、反応は完了していた）。その後、反応混合物を真空下で蒸発乾固させ、トルエン（２×５０ｍｌ）を用いて乾燥させて最低１７ｇ（９２％）の粗（Ｓ）−ピロリジノブチルアミド（粗レベチラセタム）がオフホワイトからベージュ色の固体として生じた。

分析により以下の結果が得られた（キラル及び非キラルＨＰＬＣ）：
ラセミ化の程度は０．０％であった。
加水分解の程度は２．５％と測定された。

（実施例２）

１７．３ｇのアンモニアガスを０℃で２２ｍｌの水に濃縮し、温度を０〜５℃に維持した。その後、対応するラセミ混合物のＳＭＢ分離によって得た２０ｇの（Ｓ）−ＰＢＥを２分間かけて滴状添加し、反応混合物を５℃で維持して９６時間攪拌した（ＴＬＣから判断されるように、反応は完了していた）。その後、反応混合物を真空下で蒸発乾固させ、トルエン（２×１００ｍｌ）を用いて乾燥させて最低１４．８ｇ（８７％）の粗（Ｓ）−ピロリジノブチルアミドが茶橙色の固体として生じた。
分析により以下の結果が得られた（キラル及び非キラルＨＰＬＣ）：
ラセミ化の程度は１．６％であり、加水分解は６．６％であった。

（実施例３）
１０．３ｇのアンモニアガスを０℃で１３．２ｍｌ水中に濃縮し、系の温度を０〜５℃に維持した。その後、反応混合物を５℃に維持したまま、不斉水素化によって得た２０ｇの（Ｓ）−ＰＢＥを１０分間かけて滴状添加した。その後、系を９６時間攪拌し、ＴＬＣによって反応の完了が示された。その後、反応混合物を真空下で蒸発乾固させ、トルエン（２×５０ｍｌ）を用いて乾燥させて最低１５．７ｇ（９２％）の粗（Ｓ）−ピロリジノブチルアミドが茶橙色の固体として生じた。
分析により以下の結果が得られた（キラル及び非キラルＨＰＬＣ）：
ラセミ化の程度は０．２％であり、加水分解は３．４％であった。

（実施例４）

不活性雰囲気下で攪拌しながら、反応フラスコにキラルアミン（３４）（１．０７当量（ｅｑ．）及び無水トルエン（１５倍容）を入れた。この溶液を−７０℃より低い温度に冷却し、ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．０４ｅｑ．）を滴状添加した。反応混合物を、この温度で３０分間、その後−１０°〜０℃で１０分間攪拌した。反応温度を−７０℃より低く保ちながら、ｔ−ブチル２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−アセテート（３２）（６００ｍｇ、１ｅｑ．、１重量部）のトルエン（５倍容）溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を−４０〜−５０℃で３０分間攪拌した。その後、ヨウ化エチル（２．５ｅｑ．、１倍容）を加え、反応混合物を−５０〜−４０℃で３時間攪拌した。約−４０℃で冷凍庫内に終夜保存した後、反応混合物をｐＨ７の緩衝液（ＫＨ_２ＰＯ_４／ＫＯＨ、１Ｍ、３３倍容）及びジクロロメタン（３３倍容）で希釈した。水相をジクロロメタン（３×１６倍容）で抽出し、その後、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗物質を得た。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶出を用いたフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０重量部）を使用したこの粗生成物の精製により、所望するアルキル化された生成物（３３）を収率７８％で得た。

ＣＤＣｌ_３中の１Ｈ−ＮＭＲ：δ０．８５ｔ（３Ｈ）、１．４ｓ（９Ｈ）、１．５〜１．７ｍ（１Ｈ）、１．９−２．０ｍ（３Ｈ）、２．４５ｍ（２Ｈ）、３．２５ｍ（１Ｈ）、３．５ｍ（１Ｈ）、４．５ｄｄ（１Ｈ）
ＨＰＬＣ分析：ｔ−ブチル２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ブタノエート（２５ｍｇ）を２５ｍｌのメスフラスコに正確に測り入れた。移動相（９９：１のヘキサン／イソプロパノール、２０ｍｌ）を加え、超音波処理を使用して試料を溶かした。周囲温度まで冷却した後、１ｍｇ／ｍｌの操作濃度となるように濃度を移動相で調節した。分析は、キラセル（ＣＨＩＲＡＣＥＬ）ＯＤの商標の元で販売されているカラム（４．６×２５０ｍｍ、ダイセル製）を使用して、流速１ｍｌ／分、ＵＶ検出２５０ｎｍ及び注入体積２０μｌで、周囲温度で実施した。２つの鏡像異性体の相対保持時間は１７．９分及び２２．３分であった。ＴＬＣ条件：ＥｔＯＡｃ中のＳｉＯ_２；ＫＭｎＯ_４での可視化。

（実施例５）
１．（Ｓ）−ＰＢＥのアンモノリシスに最も適した溶媒の種類の評価
水、トルエン、メタノール及び酢酸エチルの存在下で（Ｓ）−ＰＢＥのアンモノリシスを調査した。（Ｓ）−ＰＢＥのアンモノリシスは水の存在下でのみ首尾よく実現できることが示された。メタノールを使用した場合は、反応が非常に遅く、上述した他の溶媒を使用した場合は、反応の程度がわずかでしかない。

２．（Ｓ）−ＰＢＥをアンモノリシスしてレベチラセタムを形成するための至適反応温度の評価
（Ｓ）−ＰＢＥのアンモノリシスは、室温又は４０℃のいずれかで、水（６．５倍容）及び様々な濃度のＮＨ_３（１５、１０、７．５及び２当量）の存在下で、（Ｓ）−ＰＢＥ（１当量）を使用して実施した。反応を室温又は４０℃で実施した後、少なくとも２４時間のＴＬＣを行った。反応の終わりに、ラセミ化及び加水分解の程度をＨＰＬＣによって測定した。

以下のことが示された。
特に、少なくとも４当量のＮＨ_３（１ｅｑ．の（Ｓ）−ＰＢＥあたり）を使用した場合に、良好な変換が得られた。
ラセミ化の程度は４０℃で８％を超えず、反応温度に伴って減少した。０〜２５℃の温度では、ラセミ化の程度は３％未満であった。
特に、ＮＨ_３と（Ｓ）−ＰＢＥとのモル比がより高い場合は加水分解の量が低かった。

３．（Ｓ）−ＰＢＥのアンモノリシスにおける様々な濃度のＮＨ _３の評価
ＮＨ_３の濃度及び反応温度を変えながら、６回の実験を１００ｍｌの反応器内で行った。（Ｓ）−ＰＢＥ（１当量）を、市販のＮＨ_３溶液（２８％ｗ／ｗ）又はより濃度の高い溶液（±５０％ｗ／ｗ）の何れかの１０当量のＮＨ_３と混合した。使用した温度は、５、１０又は２０℃であった。反応後、（Ｓ）−ＰＢＥがまったく残留しなくなるまでＴＬＣを行い、加水分解及びラセミ化の程度をＨＰＬＣによって測定した。

以下のことが示された。
より濃度の高いＮＨ_３溶液は、ラセミ化の程度に実質的に影響を与えなかった。
ラセミ化の程度は、試験したすべての反応温度で常に３％未満であった。
ラセミ化の程度は、５〜２０℃で非常に穏やかにしか上昇しなかった。
特に、濃度の高いＮＨ_３溶液（±５０％ｗ／ｗ）を使用した場合に、加水分解の程度が低かった。
ラセミ化の程度は、より低い反応温度では常により低かった。

要約すると、以下の結論が得られた。
アンモノリシスは、水（好ましくは少なくとも４当量のＮＨ_３を含む）の存在下で容易に行うことができ、この反応は触媒を必要とせず、２４時間未満で行い得る。
ラセミ化の程度が低く（反応温度が２０℃未満の場合は３％未満）、ＮＨ_３の濃度はラセミ化にわずかな影響しか与えないことが判明した、
低い反応温度でより濃度の高いＮＨ_３溶液（±５０％ｗ／ｗ）を使用した場合に、加水分解の程度がより一層大きく低減される（反応にかかる時間は４８時間より短い）。

（実施例６）
表ＶＩに指定する条件下で（Ｓ）−ＰＢＥを反応させた。結果を以下の表ＶＩに示す。

出発物質は、１．６％の（Ｒ）−鏡像異性体及び９８．４％の（Ｓ）−鏡像異性体を含んでいた。出発物質と得られた最終アミドとの間の鏡像異性的な純度の差は０．４％であった。この結果は、前記アンモノリシスに伴うラセミ化の度合に対応している。

上述の実験から得られた生成物を８倍容のアセトン中で再結晶化させ、２℃で濾過し、最終生成物である（Ｓ）−（−）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドすなわちレベチラセタムを６９．１％の収率で得た。再結晶化させた生成物は０．１１％の（Ｒ）−アミド生成物及び０．０８％の加水分解された生成物を含んでいた。

（実施例７）
表ＶＩＩＩに指定する条件下で（Ｓ）−ＰＢＭを反応させた。結果を以下の表ＶＩＩＩに示す。

出発物質は、９６．３％の（Ｓ）−鏡像異性体及び３．５％の（Ｒ）−鏡像異性体を含んでいた。最終生成物であるレベチラセタムと出発物質である（Ｓ）−ＰＢＭとの間の鏡像異性的な純度の差は約０．２％であり、この例において、アンモノリシスによって伴なわれるラセミ化は、無視できるほどであることが実際に示された。

上記の実験から得られた最終生成物を８倍容のアセトンから再結晶化させ、４℃で濾過した。レベチラセタムが７３．３％の収率で得られた。再結晶化させた生成物は１．６４％の逆の鏡像異性のアミド及び０．０３％の加水分解された生成物を含んでいた。記載のようにアセトンの存在下で再結晶化させることにより、商用目的に十分な品質のレベチラセタムの生成が可能となる。

最後に、同じ反応を以下のスキーム１８に従って拡大したスケールで行った。ラセミ化は、既に観察したように無視できる（０．２％）。

要約すると、濃度の高いＮＨ_３（水中で５０％）中、５℃での（Ｓ）−ＰＢＥのアンモノリシスによってレベチラセタムが得られることが示された。この反応のスケールアップは、６当量のＮＨ_３の存在下で、０．６倍容の水中でうまく行くことが実証された。ラセミ化の程度は０．４〜２．０％で変動し、加水分解の程度は３．５〜６．６％で変動し、反応時間は約９６時間であった。

また、６当量のＮＨ_３を含む０．６倍容の水中、５℃での（Ｓ）−ＰＢＭのアンモノリシスによっても同様にレベチラセタムが得られる。反応時間がはるかに短く、８〜１０時間で実現できる。ラセミ化の程度は０．０〜０．２％で変動し、加水分解の程度は１．８〜３．６％の範囲である。

（実施例８）
８．１メチル（２Ｓ）−２−［２−オキソ−（４Ｓ）−４−プロピル−１−ピロリジニル］ブタノエートの調製
反応フラスコに、２ｇのメチル（Ｚ）−２−［２−オキソ−（４Ｓ）−４−プロピル−１−ピロリジニル］−２−ブテノエート、２０ｍｌの無水でかつ脱気したメタノール及び２７ｍｇの（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＤＵＰＨＯＳ／Ｒｈ（ＢＦ_４）を入れた。反応フラスコを水素でパージし、水素の圧力を１０ａｔｍに調節した。この反応混合物を室温で約２０時間攪拌し、その後濃縮した。１．９６ｇのメチル（２Ｓ）−２［２−オキソ−（４Ｓ）−４−プロピル−１−ピロリジニル］ブタノエートが得られた。

８．２アンモノリシス
アンモニアガスを０〜５℃で２ｍｌの水中に濃縮し、系の温度を０〜５℃に維持した。その後、反応混合物を０〜５℃に維持したまま、上述のように得たメチル（２Ｓ）−２−［２−オキソ−（４Ｓ）−４−プロピル−１−ピロリジニル］ブタノエートの０．６８ｇを滴状添加した。その後、系を６時間攪拌し、ＴＬＣによって反応の完了が示された。終夜、周囲温度で静置した後、反応混合物を真空下、４０℃で濃縮し、トルエンを用いた共沸蒸留によってさらに乾燥させて１５０ｍｇの粗（２Ｓ）−２−［２−オキソ−（４Ｓ）−４−プロピル−１−ピロリジニル］ブタンアミドを得た。

Claims

式（２２’）の化合物を製造する方法であって、式（６’）の対応する化合物を水の存在下でアンモノリシスすることを含む方法：

［式中、Ｒ^２’は、水素、又は任意選択で１つ又は複数のハロゲンで置換されている、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル又はＣ_２〜Ｃ_４アルキニルである］

［式中、Ｒ^１’はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２’は、水素、又は任意選択で１つ又は複数のハロゲンで置換されている、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル又はＣ_２〜Ｃ_４アルキニルである］。
前記アンモノリシスを、水とアルコールの混合物中で行う、請求項１に記載の方法。
前記アンモノリシスを、３０〜８０％（ｗ／ｗ）のＮＨ_３水溶液中で行う、請求項１に記載の方法。
前記アンモノリシスを、０〜２５℃で行う、請求項１から３の何れかに記載の方法。
ＮＨ_３と式（６’）の化合物とのモル比が少なくとも４である、請求項１から４の何れか１項に記載の方法。
Ｒ^１’がメチルであり、Ｒ^２’が水素である式（６’）の化合物を使用する、請求項１から５の何れか１項に記載の方法。
Ｒ^１’がエチルであり、Ｒ^２’が水素である式（６’）の化合物を使用する、請求項１から５の何れか１項に記載の方法。
下記式（７’）に従って、Ｒ^２’置換基が環構造の４位に存在する式（６’）の化合物を使用する、請求項１から５の何れか１項に記載の方法。
式（６’）又は（７’）の化合物［式中、Ｒ^２’は、プロピル、２，２−ジフルオロビニル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、シクロプロピルメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルの群から選択される］を使用する、請求項１から５まで、及び請求項８の何れか１項に記載の方法。
化合物（６’）が、下記式（８’）に従うＳ異性体である、請求項１から９の何れか１項に記載の方法。