JP4377585B2 - 射精遅延の方法 - Google Patents

Description

本発明は射精遅延の方法に関する。より詳細には本発明はトラマドール物質による射精遅延の方法に関する。

早漏は衰弱性性機能障害である。この機能障害は関係を結ぶこと、又は維持することを不可能にし得、及び精神的損傷を患者に引き起し得る。早漏はまた生殖成功率を損ない得る。

早漏の治療は心理療法、局所麻酔薬、及び器具の使用からなる。これらの全ての治療は著しい欠点がある。心理療法は患者の一部にのみ有利に働き、及び専門療法士を必要し、全ての患者が利用することが可能であり得ない。さらに、心理療法は心理要因以外の早漏を緩和できない。麻酔薬は組織の感度を減少させ、従って性的快感を減少させる。また、局部麻酔は性交渉のパートナーにも移動し、従ってパートナーの感度及び快感を同様に減少させる。器具に関しては、器具の使用は厄介であり得、不便であり得、及び当惑させ得る。器具は非常に目立ち、及び、苦しんでいるパートナーが隠すことを望み得るその状態を明らかにする。さらに、器具はパートナーの一方又は双方に焦燥感をもたらし得る。

一部の抗鬱化合物（フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチンを含む）の全身投与による早漏の治療方法が記載されている。米国特許第４５０７３２３号、米国特許第４９４０７３１号、米国特許第５１５１４４８号、米国特許第５２７６０４２号、及びローゼン（Ｒｏｓｅｎ）等のジェイ クリン サイコファラマコル第１９号（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９）６７−８５ページ（１９９９年）を参照。しかし、抗鬱剤は全ての患者に有効というわけではなく、副作用が治療を中止し得、又は患者の服薬率を損ない得る。病状又は他の薬との相互作用による悪影響により、これらの化合物の使用は禁忌になり得、射精遅延には有効となり得ない低量を要求し得る。

米国特許第６０３７３６０号は特定のセロトニン作用薬及び拮抗薬を使用して早漏を治療する方法を記載する。セロトニン作用薬は本発明では少なくとも一つのセロトニンの受容体上でセロトニンの効果と類似する化合物であり、及びセロトニン拮抗薬は少なくとも一つのセロトニンの受容体上でセロトニンの効果を妨害する化合物であると定義される。好適にはセロトニン５ＨＴ_３受容体拮抗薬（オンダンセトロン、バッカクアルカロイド、グラニセトロン、メトクロプラミド、トリメトベンズアミド、トロピセトロン、ドラセトロン、バタノプリド（ｂａｔａｎｏｐｒｉｄｅ）、ザクロプリド（ｚａｃｒｏｐｒｉｄｅ））及びセロトニン５ＨＴ_４作用拮抗薬（シサプリド、Ｄ−リセルグ酸ジメチルアミド）である。残念なことに、これらの化合物は使用禁忌となり得る副作用を有し（バッカクアルカロイド、Ｄ−リセルグ酸ジメチルアミド）、又は、有効性が限定的であり得る（メトクロプラミド等、特許協力条約経由出願国際公開公報９５／１３０７２）。

従って、他の方法による早漏治療の必要性は明らかに存在している。より詳細には、専門的な精神療法を要求せずに、当惑することなく便利に使用され得、及び以前の治療方法に関連する問題を伴わない早漏の治療方法に対する必要性がある。

トラマドールは中枢に作用する合成鎮痛化合物である。作用の様態は完全には理解されていない。動物実験から、（１）親化合物（トラマドール）並びＯ−脱メチルＭ１代謝産物のμ−オピオイド受容体に対する結合と、及び（２）ノルエピネフリン並びセロトニンの再摂取の弱抑制との少なくとも２つの相補的な機構が該当すると考えられる。オピオイ
ド活性はμ−オピオイド受容体に対する親化合物の低親和性結合及びＭ１代謝物の高親和性結合の両方による。動物モデルでは、Ｍ１はトラマドールにより生ずる鎮痛作用の最大６倍の効能を有し、及びμ−オピオイド結合の最大２００倍の効能を有する。トラマドールは、一部の他のオピオイド鎮痛剤が有するように、インビトロではノルエピネフリン及びセロトニンの再摂取を抑制することを示されてきた。これらの機構はトラマドールの総合的な鎮痛の側面にそれぞれ貢献し得る。

鎮痛作用以外に、頻尿並びに尿失禁の治療（米国特許第６０９０８５６号参照）、及び咳、気管支炎、並びに風邪の治療（米国特許第３６５２５８９号及び米国特許第３８３０９３４号参照）に対するトラマドールの使用が記載されている。射精遅延のためにトラマドールを使用することについて教示や示唆は従来技術にはない。

本発明は射精遅延の方法を提供する。

方法は性交前に男性に効果的な量のトラマドールを投与することからなる。

本発明で使用する“射精遅延”の用語は性機能障害という意味であり、これは男性がパートナーを十分に満足させる程度に射精過程を制御できないことである。一般的に、早漏は性交前又は性交中の最小限の刺激による射精の持続又は反復と言われる。この用語は“先天性”又は“生涯にわたる”及び“初期の”又は“後天的な”早漏のどれも含む。詳細な定義は（ｉ）進入前又は挿入後１０から２０ストローク以内に射精すること、（ｉｉ）１−２分未満の射精すること、（ｉｉｉ）女性がオルガスム機能障害を有さない場合に、５０％の射精が女性がオルガスムを得ることができるよりも速い時間にあること、である。米国特許第６０３７３６０号及び米国特許第５１５４４８号、メイル インフェリティリティー アンド セクシャル ディスファンクション（Ｍａｌｅ Ｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｅｘｕａｌ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）３５６ページ（スプリンガ−ヴェラログ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）１９９７年）、ダイアグノスティック アンド スタティカル マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｍｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（米国精神科学会議 １９９４年）。このように定義されたが、早漏は本発明の方法により治療され得る。

本発明で使用する“射精遅延”とはトラマドール物質を投与された男性が射精過程を制御できるようになり、トラマドール物質を投与されなかった時に男性が通常経験するより長い時間射精を抑制できることを言う。早漏を羅患している男性の場合、男性がより良く又は完全に彼のパートナーを満足させる十分な程度に射精過程を制御できることが期待される。

本発明で使用する“トラマドール物質”の用語は２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘクサノール（“トラマドール”）及び全ての医薬として許容可能なトラマドールの形態並びに誘導体を示す。より詳細には、この用語はＮ−酸化誘導体（“Ｎ−酸化トラマドール”）及びＯ−脱メチル誘導体（“Ｏ−脱メチルトラマドール”）を含む。この用語はまたトラマドール溶媒化合物、多形、並びに医薬として許容可能なトラマドールの酸添加塩及びその誘導体を含む。この用語はさらに上記のいかなる全ての立体異性体、様々な立体異性体（様々な光学異性体を含む）、及び立体異性体（ラセミ化合物を含む）の混合物を含む。

トラマドールの立体異性体を図１に示す。トラマドールの様々な立体異性体の命名法による文献内の一部の相違を示す。本適用の目的のため、トラマドールの“シス”及び“トランス”立体異性体の名はトラマドール分子内のシクロヘキサン環上のジメチルアミノ及び水酸置換基の相対的な位置を基準に作成される。図１によれば、本発明ではＲ，Ｒ及びＳ，Ｓ光学異性体は“シス”異性体と言われ、一方で本発明では、Ｒ，Ｓ及びＳ，Ｒ光学異性体は“トランス”異性体と言われる。また、図１によれば、トラマドールのＲ，Ｒ異性体は“＋”シス異性体と言われ、及びトラマドールのＳ，Ｓ異性体は“−”シス異性体と言われる。Ｒ，Ｓ及びＳ，Ｒ異性体は光学活性が無いことが現在知られている。

現在好適にはトラマドール及びトラマドールの酸化添加塩であり、より詳細には塩酸である。さらにより好適には（±）シスートラマドール及び酸添加塩であり、より詳細には塩酸塩、及び特定の光学異性体である。

トラマドール、Ｎ−酸化トラマドール、及びＯ−脱メチルトラマドールの製造方法が周知である。米国特許第３６５２５８９号、米国特許第３８３０９３４号、米国特許第５２２３５４１号、米国特許第５３３６６９１号、米国特許第５７２３６６８号、米国特許第５７２８８８５号、及び米国特許第５８７４６２０号を参照。これらの開示は参照により援用される。またトラマドールはグルエネサル ゲーエムベーハ（Ｇｒｕｅｎｅｎｔｈａｌ ＧｍｂＨ）（アーチェン（Ａｓｃｈｅｎ） ドイツ）により販売される。

医薬として許容可能な酸添加塩は、実質的に無毒性の医薬として許容可能な有機及び無機酸を使用して、当業者に周知の従来の方法により調合される。このような酸は塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、臭化水素酸、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、フタル酸、ニコチン酸等を含む。好適には塩酸であり、塩酸トラマドールは本発明の実施のために最適な化合物である。

射精を遅延するために、性交前に有効量のトラマドール物質が男性に投与される。“有効量”とは無毒性であるが、十分に、射精を遅延するトラマドール物質の量を意味する。投薬形態、投薬の様態並びに回数、及び投薬量は実験的に決定され、このような決定を行うことは周知の技術の範囲である。好適には性交直前の経口投与による単回投与である。より詳細には、射精を遅延するための有効量の（±）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘクサノールは約１０ミリグラム（ｍｇ）から約５０ｍｇであり、より好適には約１５ｍｇから約３５ｍｇであり、最適には約２５ｍｇであることが発見され、性交の約３０分から約６０分前に経口投与される。投薬量は採用されるトラマドールの特定の形態、投与の経路、投与の時期、投与される他の薬の確認、早漏を羅患している男性及び早漏状況が重症性か否かどうか、年齢、寸法、患者の状況等、医学的に周知の因子によって様々であり得ることが当業者により理解される。一般的に、適切な量は毒性なく射精を遅延する有効な最低量の化合物の量である。しかし、投薬量、投薬の経路等は、主治医による適切な医学的な判断の範囲で決定される。

トラマドール物質は、経口、経鼻、経直腸、非経口（静脈、皮下、又は筋間等）、局所（皮膚又は粘膜へ送達）、経皮（皮膚を通過して血流内に薬を送達）、経粘膜（粘膜組織を通過し血流内に薬を送達）、海綿体経由（陰茎の海綿体組織の一つ又は両方の海綿体に注入）、及び尿道口経由（尿道内に送達）を含む、投薬に適したいかなる経路により投与され得る。

トラマドール物質のみを投薬されることが可能な間、薬剤製剤（組成）として投与されることが望ましい。薬剤組成は一つ以上の医薬として許容可能なキャリア及び、任意に一つ以上の化合物、薬又は他の物質の混合物内の活性成分としてトラマドール物質が含まれる。各キャリアは製剤の他の成分と適合するという意味の“許容可能”であり、男性が成
分を摂取しても無害の必要がある。医薬として許容可能なキャリアは周知である。選択された投薬経路に関わらず、活性成分は当業者に周知の伝統的な方法により医薬として許容可能な投薬形態に製剤される。レミントン ファーマスーティカル サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）等を参照。

経口投与に適した本発明の製剤はカプセル、カシェ剤、ピル、錠剤、散剤、顆粒剤、又は水溶液若しくは非水溶液、オイル イン ウォーター若しくはウォーター イン オイル乳化液内の液剤、若しくは懸濁剤として、又はエリキシル又はシロップとして、又はトローチ（ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシア等の不活性基材を使用）として、及び、類似物質の形態であり得る。各々は所定量の活性成分を含んでいる。好適な経口投与の形態は錠剤及びカプセルである。

経口投与のための本発明の固定投薬形態（カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）において、活性成分は一つ以上の医薬として許容可能なキャリアに混合され、キャリアはクエン酸ナトリウム若しくは第二リン酸カルシウム、又は以下の（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールや、ケイ酸等の充填剤又は増量剤、（２）カルボキシメチルセルロース、アルギニン酸塩、ゼラチン、ポリビニールピロリドン、スクロース、アカシア等の結合剤、（３）グリセロール等の保湿剤、（４）寒天、炭化カルシウム、ポテト若しくはタピオカのデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウム等の分解剤、（５）パラフィン等の溶解遅延剤、（６）第４アンモニウム化合物等の吸収促進剤、（７）セチルアルコール及びグリセロール モノステアレート等の湿潤剤、（８）カオリン及びベントナイト粘土等の吸湿剤、（９）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリム硫酸ナトリウム、それらの混合物等の滑剤、（１０）着色剤からなる。カプセル、錠剤、及びピルの場合、薬剤組成はまた緩衝剤を含み得る。同様の種類の固形組成は高分子量ポリエチレングリコール等と同様にラクトース又は乳糖のような賦形剤等を使用する柔ゼラチン及び硬ゼラチンカプセル内の充填物として採用され得る。

錠剤は任意の一つ以上の付属的な添加物と共に圧縮又は形成により製造され得る。圧縮錠剤は結合剤（ゼラチン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、保存料、錠剤分解物質（グリコール酸ナトリウムスターチ、又は架橋カルボキシルメチル セルロース ナトリウム）、界面活性剤、分散剤を使用して調合され得る。形成される錠剤は不活性希釈剤に浸透した粉末化合物の混合物を適切な機械で形成することにより製造され得る。

錠剤及び、本発明の薬剤組成による、糖衣錠、カプセル、ピル、並びに顆粒等の他の固形投薬形態は任意に分割され、又は腸溶性コーティング、並び周知の製薬製剤技術によるコーティング等のコーティング及び殻と共に調合される。またこれらは、緩慢な又は制御された活性物質の放出をすべく、所要の放出のプロファイルを提供する様々な比率のヒドロキシプロピルセルロース、他の重合マトリックス、リポソーム又はミクロスフェア等を使用して製剤され得る。これらはまた細菌除去フィルタによるろ過によって殺菌され得る。これらの組成は任意に不透明化剤を含み得、及びこれらは活性物質だけ又は優先的に、消化管の特定部位に、任意に、遅延性の方法により組成され得る。使用され得る包埋する組成の例は重合物質及びワックスからなる。活性物質はまた、マイクロカプセル形態であり得る。

本発明の組成の経口投薬のための液体投薬形態は、医薬として許容可能な乳化液、マイクロエマルジョン、水溶液、懸濁液、シロップ、エリキシルを含む。活性化物質に加えて、液体投薬形態は、水、又は他の溶媒、可溶化剤、及びエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピ
レングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（より詳細には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物等の乳化剤等、当業者に一般的に使用される不透明化剤が含まれ得る。

不透明化剤以外で、経口の組成はまた湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味料、着色料、香料、増粘剤、保存料等のアジュバンドを含み得る。
活性物質に加えて、懸濁液は、エトキシレイト イソステアリル アルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天、トラガント、及びこれらの混合物等の懸濁剤を含み得る。

本発明の経直腸のための薬剤組成の製剤は、坐剤として提供され得、適切な非刺激性の腑形剤、又は、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤用のワックス、サリチル酸塩、等を含むキャリアを使用する本発明の一つ以上の化合物を混合して調合され得、これは室温では固定であるが、体温では液体である、従って、直腸で融解し得、及び活性物質を放出し得る。

活性物質の経皮及び経粘膜の投与の典型的な投薬形態は、散剤、スプレー、軟膏、泥膏、クリーム、ローション剤、ゲル剤、溶剤、貼り薬、滴剤、及び吸入剤を含む。活性物質は医薬として許容可能なキャリア、及び要求され得るいかなる緩衝剤、或いは噴霧剤とともに滅菌状態で混合され得る。

軟膏、泥膏、クリーム及びゲル剤は、活性物質に加え、動物性並びに植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン剤、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物等の腑形剤を含み得る。

散剤及びスプレーは、活性物質に加えて、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミドパウダー、これらの物質の混合物等の腑形剤を含み得る。スプレーはさらに、クロロフルオロハイドロカーボン等の通常の噴霧剤、及びブタン並びにプロパン等の揮発性非置換の炭化水素を含み得る。

活性物質は、経皮貼布等の従来の経皮薬物送達システムを使用して皮膚を通して送達される。この剤は典型的に皮膚に薬物送達装置を張ることが可能となるようにラミネート構造を備える。この構造は活性物質が典型的には上部の支持層の下にある層又は“貯蔵所”に含まれる。ラミネート装置は単一の貯蔵所を含み得、又は複数の貯蔵所を含み得る。ある実施形態では、貯蔵所は薬物送達中にシステムを皮膚に固定可能にする医薬として許容可能な接触型接着剤の重合マトリックスからなる。適切な皮膚接触接着剤の例は、これに限定されないが、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン、等からなる。別の方法では、薬剤に含まれる貯蔵所及び接触型接着剤は、貯蔵所の下に接着剤を使用して、分離層及び別個の層として提供され、この場合に貯蔵所は上記の重合マトリックスであり得、液体或いはヒドロゲル貯蔵所であり得、又は他の形態をとり得る。

装置の上部表面にあるラミネートの支持層はラミネート構造の基本的な構造要素として機能し、及びかなりの可撓性を装置に提供する。支持物質として選択される物質は活性物質及び存在する他のいかなる物質に対して十分な不浸透性を有するよう選択されるだろう。薬物送達中に皮膚を水和することが要求されるかどうかにより定められ、支持層は閉塞
性又は非閉塞性のどちらでもあり得る。支持層に適切な重合体の例は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等である。

保存中及び使用前、ラミネート構造は剥離ライナーを含む。使用直前に、この層は薬剤貯蔵所又は分離接触性接着層の規定面を露出するために装置から除かれ、システムは皮膚に接着され得る。剥離ライナーは薬剤／腑形剤不浸透性物質から製造される。

経皮薬物送達装置は周知の従来の技術を使用して加工され、例えば、剥離ライナーの薄層に続いて、接着剤、薬剤及び腑形剤が、支持層上で一体形成される。同様に、接着混合物は支持層の薄層に続いて、接着混合物が剥離ライナー上に形成され得る。別の方法では、薬剤貯蔵所は薬剤又は腑形剤無しで調合され得、薬剤／腑形剤混合物内に“浸透”により含有される。

ラミネート経皮薬物送達システムはさらに皮膚浸透促進剤を含み得る。つまり、一部の薬剤に対する皮膚の特有の浸透性は治療水準量の薬剤が正常な皮膚の適度な寸法の領域を通過できないほど低い場合があり得、このような薬剤と共に皮膚浸透促進剤を同時投与する必要がある。適切な促進剤は周知である。

また、本発明の薬剤組成は鼻噴霧器又は吸入器により投与され得る。このような組成は周知の薬剤製剤に基づいて調合され、及び塩、ベンジルアルコール又は他の適切な保存料、生体利用度を強める吸収促進剤、過フッ化炭化水素又は窒素等の噴霧剤、他の従来の可溶化剤又は分散剤の水溶液として調合され得る。

局所薬物送達のために好適な製剤は軟膏及びクリームである。軟膏は典型的にはワセリン又は石油誘導体に基づく半固体の製剤である。選択活性剤を含むクリームは、周知の、粘稠液、又はオイル イン ウォーター若しくはウォーター イン オイルの半固体の乳化液である。クリームの主成分は水洗可能であり、油相、乳化相、及び水相を含む。油相は、また時々“内部”相と呼ばれ、一般的に石油、及びセチルアルコール又はステアリルアルコール等の脂肪アルコールから構成され、液層は通常、必要ではないが、油層の量を超え、一般的に保湿剤を含む。クリーム製剤の乳化剤は一般的に非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、両性界面活性剤である。使用される特定の軟膏又はクリームの主成分は、当業者に評価され得、最適な薬物送達を提供するものである。他のキャリア又は腑形剤と同様に、軟膏の主成分は不活性、安定性、非刺激性、非感作性であり得る。

口腔投与のための製剤は錠剤、トローチ、ゲル剤等を含む。別の方法では、口腔投与は当業者が周知の経皮送達システムを使用して行われ得る。
非経口投与のために適した薬剤組成は医薬として許容可能な無菌等張水、非水性溶液、分散液、懸濁液、乳液、無菌散剤、使用直前に無菌注入溶液或いは分散剤に再構成され得え、或いは対象となる患者の血液と共に等張の製剤を提供し得る溶質、懸濁剤、増粘剤の一つ以上が組み合わされた活性物質からなる。

薬剤組成に採用され得る適切な水性及び非水性のキャリアの例は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、並びにこれらの混合物、オリーブ油等の植物性油脂、オレイン酸エチル等の注入可能な有機エステルからなる。適切な流動性は、例えば、レシチン等コーティング剤の使用、分散の場合には、所要の粒経の維持、並びに界面活性剤の使用により維持され得る。

組成は、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤等のアジュバンドを含み得る。組成の中に砂糖、塩化ナトリウム等の等張剤を含むことも望ましい。注入可能な薬剤形態の持続的な吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の吸収を遅延する剤を含むことにより実
現され得る。

一部の場合では、活性物質の効果を持続するために、皮下又は筋肉注射による活性物質の吸収を遅らせることも望ましい。これは余り水溶性を有さない結晶又は非結晶の懸濁液を使用して実現され得る。従って、活性物質の吸収率は溶解率により定められ得、これは結晶の寸法や結晶構造の形態により定められ得る。別の方法では、非経口投与活性物質の遅延吸収は油腑形剤内に薬剤を溶解又は懸濁することにより実現される。

注入可能な持続性薬剤の形態はポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性高分子内に活性物質の基質を微小カプセル内に形成することにより製造される。活性物質に対する重合体の比、及び採用した重合体の性質によって、活性物質の放出率は制御され得る。他の生分解性高分子の例ではポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）からなる。持続性の注入可能な製剤は体組織に適合するリポソーム又はマイクロエマルジョン内に活性物質を取り込むことにより調合され得る。注入可能な物質は、細菌除去フィルタを使用してろ過すること等により滅菌され得る。

海綿体注入は注射器又は他の適切な装置を使用して実行され得る。本発明で有用な皮下注射用注射器の例は、双方の海綿体内に同時に注入するために使用され得、米国特許第４１２７１１８号に記載されている。注入は各背部静脈の側面に針を配置し及び海綿体の奥まで挿入することにより、陰茎背上に行われる。

活性物質は経尿道薬物送達のために適した薬用製剤により投薬され得る。製剤は一つ以上の選択キャリア、又は水、シリコン、ワックス、ワセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、リポソーム、マンニトール並びにラクトース等の糖類や、ポリエチレングリコール並びに特に好適な誘導体を使用する様々な他の物質等の腑形剤を含む。尿道投薬形態内で経尿道浸透増進剤を組み込むことは好ましい。適切な経尿道浸透増進剤の例は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−Ｎジメチルアセトアミド、デシルメチルスルホキシド、ポリエチレングリコール モノラウレート、グリセロール モノラウレート、レクチン、１−置換アザシクロへプタン−２−オン（１−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｚａｃｙｃｌｏｈｅｐｔａｎ−２−ｏｎｅｓ）、特に１−ｎ−ドデシルシクルアザシクロヘプタン−２−オン（１−ｎ−ｄｏｄｅｃｙｌｃｙｃｌａｚａｃｙｃｌｏｈｅｐｔａｎ−２−ｏｎｅ）（商標Ａｚｏｎｅとして販売 ネルソン リサーチ アンド
ディベロップメント社（Ｎｅｌｓｏｎ Ｒｅｓｅｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
Ｃｏ．，）カルフォルニア州アービン）、商標ＳＥＰＡ（マクロケム社（Ｍａｃｒｏｃｈｅｍ Ｃｏ．，）マサチューセッツ州レクシントン（Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ）により販売）、アルコール（エタノール等）、界面活性剤（商標Ｔｅｒｇｉｔｏｌ、商標ノンオキシノールー９（Ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ−９）、商標ＴＷＥＥＮ−８０）等を含む。経尿道製剤はさらに尿道内に存在する薬物分解酵素を阻害するために一つ以上の酵素阻害剤を含み得る。さらに任意の化合物は腑形剤、保存剤（酸化防止剤等）、キレート剤、可溶化剤（界面活性剤）等からなり、これは薬剤製剤調合及び送達の当業者に理解され得る。

経尿道薬剤投与は、特許協力条約経由出願国際公開公報第９１／１６０２１号で説明されるように、多様な経尿道投薬形態を使用する多くの様々な方法で実行され得る。例えば、薬剤は可撓管、小型容器、ポンプ、又は噴霧スプレーより尿道に導入され得る。薬剤はまた尿道内で吸収、融解、生分解されるコーティング、錠剤、坐剤内に含まれ得る。特定の実施形態では、薬剤は陰茎の挿入物の外面上のコーティング内に含まれ得る。経尿道的な薬剤の投薬のための薬物送達装置は米国特許第６０３７３６０号及び特許協力条約経由出願国際公開公報第９１／１６０２１号に記載されている。

ポリエチレングリコール又はポリエチレングリコール誘導体を含む経尿道坐剤製剤は、
経尿道投薬形態として使用され得、及び圧縮形成、熱形成等従来の技術を使用して問題なく製剤され得る。これは当業者により理解され得、及び適切な文献及び薬剤の教科書に記載され得る。例として、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）ザ サイエンス アンド プラクティス オブ ファーマシー（Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）第１９版（マーク パブリッシング社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，）イーストン ペンシルベニア州 １９９５年）を参照すると、ここでは経尿道坐剤形態の薬剤組成の調合の典型的な方法を開示している。経尿道坐剤はポリエチレングリコール又は他の経尿道腑形剤内の活性物質の可溶性を効果的に増加する一つ以上の可溶化剤（非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、両性界面活性剤）を含み得ることも好適である。

剤の放出を制御し及び持続することを提供する経尿道投薬形態により活性物質を送達することも好ましい。この場合では、投薬形態は生体適合性及び生分解性物質、典型的には生分解性重合体からなる。このような重合体の例はポリエステル、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリオルトエステル、無水物重合体、アルブミン、ゼラチン、デンプンからなる。例えば、特許協力条約経由出願国際公開公報９６／４００５４号で説明されるように、これらの重合体及び他の重合体は制御され及び持続する薬剤放出を可能とする生分解微小粒子提供するために使用され得、所要の投薬頻度を最小限にする。

尿道内投薬の方法はイオン導入法、電気穿孔法、超音波導入法等の“活性”送達機構を使用し得る。この方法による薬剤の送達のための装置及び方法は周知である。薬物送達を補助するイオン導入法は、例えば特許協力条約経由出願国際公開公報第９６／４００５４号で記載されている。要約すると、活性物質は電流が外部電極から尿道探針の内部に含まれ又は尿道探針に付着される第二電極へ通過されるという手段により尿道壁を通じて導入される。

トラマドール物質の薬剤製剤は、例えば、単量又は複数量のアンプル及びガラス瓶等の密閉容器で提示され得、及び使用直前に注入のために水等の無菌液体キャリアの添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存され得る。即時注入溶液及び坐剤は上記の無菌散剤、顆粒剤、及び錠剤の形式により調合され得る。

トラマドール物質を含む薬剤組成及び薬剤組成を製造する方法を記載してきた。米国特許第３６５２５８９号、米国特許第３８３０９３４号、米国特許第５２２３５４１号、米国特許第５５９１４５２号、米国特許第５６０１８４２号、米国特許第５７２８８８５号、米国特許第６０１７９６３号、米国特許第６０９０８５６号、米国特許第６１５６３４２号を参照、これらの開示内容は参照により援用される。さらに、トラマドール及び医薬として許容可能なこれらの塩を含む薬剤組成は世界中で製造され及び販売されている。米国において、経口投与のための塩酸（±）シス−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘクサノールはＵＬＴＲＡＭ錠剤として、オーソ−マクニール ファーマスーティカル社（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，）（０８８６９ ニュージャージー州ラリタン（Ｒａｒｉｔａｎ））により販売されている。各ＵＬＴＲＡＭ錠剤は塩酸（±）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘクサノール５０ｍｇ及び複数の添加物（コーンスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、微小結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、ナトリウムスターチグリコレート、二酸化チタン、及びワックス）を含む。塩酸トラマドールのＲ，Ｒ及びＳ，Ｓ異性体の混合物から構成される商標名ＵＬＴＲＡＭとして市場化されたトラマドールの商業的な調合が理解されている。
例
例１ 塩酸トラマドール射精遅延
性交前の約３０−６０分前に男性により飲まれる１０ｍｇ以上のトラマドール物質は射精を著しく遅延する。例えば、性交前の約３０−６０分前に男性により飲まれる２５ｍｇのトラマドール物質（５０ｍｇＵＬＴＲＡＭ錠剤の半分、オーソ−マックネイル ファーマスーティカル社 ニュージャージー州ラリタン）は正常な男性被験者による射精を少なくとも１０−１５分遅延させることが観察された。５０−１００ｍｇの量では、同様の効果が観察された。しかし、眠気、浮遊感、口渇、及び軽度の陶酔感（オピオイドの効果）が関連した。１００ｍｇでは、時々射精／オルガスムに到達できない場合がある。これらの観察から、１０−５０ｍｇの、好適には１５−３５ｍｇの、最適には２５ｍｇの、トラマドール物質は射精を著しく遅延させ得、早漏の治療（防止又は軽減）に使用され得る。

トラマドールの立体異性体を示す構造図。

Claims (15)

1. 有効量のトラマドール又は医薬として許容可能なトラマドールの塩であるトラマドール物質を含んでなるヒト男性における射精遅延のための医薬組成物。
2. 前記トラマドール物質は（±）シス‐トラマドール又は医薬として許容可能な（±）シス‐トラマドールの塩である請求項１に記載の医薬組成物。
3. 約１０ミリグラムから約１００ミリグラムの量の前記トラマドール又は前記医薬として許容可能な（±）シス‐トラマドールの塩を含んでなる請求項２に記載の医薬組成物。
4. 約１０ミリグラムから約５０ミリグラムの量の前記トラマドール又は前記医薬として許容可能な（±）シス‐トラマドールの塩を含んでなる請求項３に記載の医薬組成物。
5. 約１５ミリグラムから約３５ミリグラムの量の前記トラマドール又は前記医薬として許容可能な（±）シス‐トラマドールの塩を含んでなる請求項４に記載の医薬組成物。
6. 約２５ミリグラムの量の前記トラマドール又は前記医薬として許容可能な（±）シス‐トラマドールの塩を含んでなる請求項５に記載の医薬組成物。
7. 前記シス‐トラマドールの、又は前記医薬として許容可能なシス‐トラマドールの塩の（＋）光学異性体を含んでなる請求項２に記載の医薬組成物。
8. 前記シス‐トラマドールの、又は前記医薬として許容可能なシス‐トラマドールの塩の（−）光学異性体を含んでなる請求項２に記載の医薬組成物。
9. 前記トラマドール物質は塩酸（±）シス‐トラマドールである請求項２に記載の医薬組成物。
10. 約１０ミリグラムから約１００ミリグラムの量の前記塩酸トラマドールを含んでなる請求項９に記載の医薬組成物。
11. 約１０ミリグラムから約５０ミリグラムの量の前記塩酸トラマドールを含んでなる請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 約１５ミリグラムから約３５ミリグラムの量の前記塩酸トラマドールを含んでなる請求項１１に記載の医薬組成物。
13. 約２５ミリグラムの量の前記塩酸トラマドールを含んでなる請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 経口投与されることを特徴とする請求項１乃至請求項１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
15. 早漏を治療するための請求項１乃至請求項１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。

Images