JP4500977B2 - 新規アミノ酸誘導体及び甘味剤 - Google Patents
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Description
本発明は新規アミノ酸誘導体（塩の形態にあるものを含む。）並びにこれを有効成分として含有する甘味剤及び甘味が付与された飲食品等に関するものである。
近年、食生活の高度化に伴い、特に糖分の摂取過多による肥満及びこれに伴う各種疾病が問題となっており、砂糖に代わる低カロリー甘味剤の開発が強く望まれている。求められる甘味剤には甘味強度以外に、低カロリー、安全性、熱や酸に対する安定性、甘味質、コスト等、多くの特性、要件が求められる。
現在各種の甘味剤が使用又は提案されている。例えば、甘味強度が強く工業的に大量生産可能な甘味剤として実用化され、広範に使用されているものとして、安全性と甘味質の面で優れているアスパルテームが存在する。更に、アスパルテームの誘導体研究も盛んに行われている。これら以外にも、甘味剤として各種の特性を有する甘味物質が提案され、実用化に向けた検討がなされている。また、天然に存在し大量に採取できる植物由来のソーマチン、グリチルリチン、ステビオシド等が天然甘味剤として現在使用されている。
実用化には至っていないが天然甘味物質としてモナティン（Monatin）が知られている。モナティンは南アフリカの北部トランスバール（Northern Transvaal）地方に自生する植物シュレロチトン イリシホリアス（Schlerochiton ilicifolius）の根皮から単離された天然由来のアミノ酸誘導体であり、R.Vleggaarらにより、その構造は(2S,4S)-2-amino-4-carboxy-4-hydroxy-5-(3-indolyl)pentanoic acid（(2S,4S)-4-hydroxy-4-(3-indolylmethyl)-glutamic acid；構造式（３）参照。）と報告されている（非特許文献１を参照。）。また、この天然植物由来とされる（２Ｓ，４Ｓ）体の甘味度は、同文献によると、ショ糖の８００倍とも１４００倍ともされている。しかし、モナティンの化学構造と甘味発現の相関関係については殆ど研究が行われておらず、モナティンが甘味を発現するためにどの官能基が必要であるか明らかにされていない。従って、モナティンをリード化合物にしてこれを化学的に構造変換して新規な甘味物質を得る試みは行われていない。
モナティン合成法については、幾つかの方法が報告されているが工業的な製法として適当なものは無い（合成例としては、特許文献１、非特許文献２、特許文献２、非特許文献３、等を参照。）。従って、モナティンと同等もしくはこれ以上の甘味強度を持つ誘導体で、モナティンよりもより容易に製造可能なものを見出すことができれば、甘味剤として実用性が高くなる。
更に、前述の特許文献１に、特定の条件下において、モナティンは脱水環化して分子内ラクトンやラクタムを生成することが記載されている。これらの環化物が甘味を持つか否かは不明であるが、仮に、これらの環化物が甘味を持たないとすれば、これらが生成し得ないか或は生成し難いモナティンの誘導体のほうが、甘味剤として使用する場合には、安定性の点でより好ましい甘味物質と考えられる。
一方、化学構造上モナティンと同様にアミノ酸構造を持つ甘味物質としては、Ｄ−６−クロロトリプトファンが知られている。この類縁体で甘味を持つアミノ酸としては、トリプトファンのインドール環に置換基を持つ化合物が知られているだけである（特許文献３を参照。）。
従って、モナティンが甘味を発現するために必要な化学構造を明らかにするとともに、化学構造上新規であり、更に、甘味剤として必要な種々の諸性質において従来の甘味物質より優れている甘味剤を見出すことが求められている。
本発明の課題は、安定性、安全性に優れ、更に甘味度の点で、モナティン及び既存の甘味剤に匹敵若しくはこれを上回る新規アミノ酸誘導体並びにこれら誘導体を有効成分として含有する低カロリー甘味剤や飲食品等を提供することにある。
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した。上記式（３）で示されるモナティンについて、各官能基を構造変換或は化学修飾した化合物を合成し、甘味強度を始めとする諸性質を調べた。その結果、モナティンの４−位の置換基である水酸基及びカルボキシル基を他の官能基に変換した化合物、即ち、下記一般式（１）において、Ｒ１とＲ２に種々の置換基を持つ化合物が強い甘味を持つことを見出し、これらの誘導体を甘味剤や飲食品等に容易に使用することができることを見出し、このような種々の知見に基づいて本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は下記一般式（１）で示されるアミノ酸誘導体（塩の形態にあるものを含む。）並びにこれを含有する甘味剤及び甘味が付与された飲食品等の製品に存する。
Ｒ２は、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、カルバモイル基、炭素数１〜３のアルキルを有するカルバモイル基（-CO-NH-CH3等）、及びカルボキシル基から選ばれる何れかの置換基を表し、
Ｒ３は下記一般式（２）で示される置換基を表す。
但し、当該誘導体から、式（１）において同時にＲ１が水酸基であり、Ｒ２がカルボキシル基であり、Ｒ３が３−インドリルメチル基である化合物は除かれる。
本発明のアミノ酸誘導体の好ましい態様としては、上記式（１）において、Ｒ１が水素原子、水酸基、メチル基、又はメトキシ基を表し、Ｒ２がメチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、又はカルボキシル基を表し、Ｒ３が３−インドリルメチル基、３−（５−メチルインドリル）メチル基、３−（６−メチルインドリル）メチル基、３−（５−ヒドロキシインドリル）メチル基、又は３−（６−クロロインドリル）メチル基を表す前記誘導体を挙げることができる。
上記式（１）中、２位及び４位の炭素原子の立体配置には特に制限は無く、（Ｒ）、（Ｓ）及び（ＲＳ）の何れでもよい。
本発明のアミノ酸誘導体において塩の形態を取る場合、その塩の種類には制限は無い。また、特に飲食品に使用する場合、塩の形態を有する当該誘導体を使用する場合には、飲食用品として許容できる塩を採用することができる。
更に、本発明は別の形態として、前記本発明の誘導体の少なくとも１種を有効成分として含有することに特徴を有する甘味剤又は甘味が付与された飲食品その他の製品にも存する。この場合、甘味剤用の担体及び増量剤の少なくとも１種を含んでいてもよい。
この発明において使用する有効成分の誘導体は１種（前記式（１）に含まれる化合物単位で一つ）でも複数でもよい。また、使用する誘導体の１種（化合物一つ）において、遊離体、塩の形態（１種以上）、或はその混合物を採用することができる。複数の場合、化合物一つ一つにおいて、遊離体、塩の形態（１種以上）、或はその混合物を採用することができる。
本発明の新規アミノ酸誘導体（塩の形態をも含む。）は、砂糖に類似した甘味質で強い甘味を有する。特に、(2R,4R)-2-Amino-4-hydroxy-4-ethylcarbamoyl-4-(3-indolylmethyl)butyric Acid等は高い甘味度と安定性を有することから、従来品に比較して安全性や甘味度に優れた低カロリーの甘味剤やこれを使用して甘味を付与した飲食品等を提供することができる。
本発明のアミノ酸誘導体に含まれる化合物には、好ましいものとして下記の内容が含まれる。
［１］ 上記一般式（１）で示される化合物。
但し、上記式（１）中、Ｒ１は、水素原子、水酸基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、及び炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基から選ばれる何れかの置換基を表す。
Ｒ２は、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、カルバモイル基、炭素数１〜３のアルキルを有するカルバモイル基（-CO-NH-CH3等）、及びカルボキシル基から選ばれる何れかの置換基を表す。
Ｒ３は上記一般式（２）で示される置換基を表す。
上記一般式（２）中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲｅは、それぞれ相互に独立していて、水素原子、水酸基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基から選ばれる置換基を表し、ここで、ＲｂとＲｃ及び／又はＲｄとＲｅとはそれぞれ一緒になって、炭素数１〜４のアルキレン基（メチレン基等）を形成してもよい。
但し、当該誘導体から、式（１）において同時にＲ１が水酸基であり、Ｒ２がカルボキシル基であり、Ｒ３が３−インドリルメチル基である化合物は除かれる。
但し、上記式（１）中、Ｒ１は、水素原子、水酸基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、及び炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基から選ばれる何れかの置換基を表す。
Ｒ２は、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、カルバモイル基、炭素数１〜３のアルキルを有するカルバモイル基（-CO-NH-CH3等）、及びカルボキシル基から選ばれる何れかの置換基を表す。
Ｒ３は上記一般式（２）で示される置換基を表す。
上記一般式（２）中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲｅは、それぞれ相互に独立していて、水素原子、水酸基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基から選ばれる置換基を表し、ここで、ＲｂとＲｃ及び／又はＲｄとＲｅとはそれぞれ一緒になって、炭素数１〜４のアルキレン基（メチレン基等）を形成してもよい。
但し、当該誘導体から、式（１）において同時にＲ１が水酸基であり、Ｒ２がカルボキシル基であり、Ｒ３が３−インドリルメチル基である化合物は除かれる。
［２］ 上記式（１）中、Ｒ１が水素原子、水酸基、メチル基、又はメトキシ基を表し、Ｒ２がメチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、又はカルボキシル基を表し、Ｒ３が３−インドリルメチル基、３−（５−メチルインドリル）メチル基、３−（６−メチルインドリル）メチル基、３−（５−ヒドロキシインドリル）メチル基、又は３−（６−クロロインドリル）メチル基を表す上記［１］記載の化合物。
［３］ 上記式（１）中、２位の炭素原子の立体配置が（Ｒ）、（Ｓ）及び（ＲＳ）の何れかである上記［１］又は［２］記載の化合物。
［４］ 上記式（１）中、４位の炭素原子の立体配置が（Ｒ）、（Ｓ）及び（ＲＳ）の何れかである上記［１］又は［２］記載の化合物。
［５］ 上記式（１）中、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２がカルボキシル基を表し、Ｒ３が３−インドリルメチル基を表し、２位及び４位の炭素原子の立体配置が、（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）である上記［１］記載の化合物。
［６］ 上記式（１）中、Ｒ１が水酸基を表し、Ｒ２がカルボキシル基を表し、Ｒ３が３−（６−メチルインドリル）メチル基を表し、２位及び４位の炭素原子の立体配置が、（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）である上記［１］記載の化合物。
［７］ 上記式（１）中、Ｒ１が水酸基を表し、Ｒ２がヒドロキシメチル基を表し、Ｒ３が３−インドリルメチル基を表し、２位及び４位の炭素原子の立体配置が、（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）である上記［１］記載の化合物。
［８］ 上記式（１）中、Ｒ１が水酸基を表し、Ｒ２がメチル基を表し、Ｒ３が３−インドリルメチル基を表し、２位及び４位の炭素原子の立体配置が、（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）である上記［１］記載の化合物。
［９］ 上記式（１）中、Ｒ１が水酸基を表し、Ｒ２がエチル基を表し、Ｒ３が３−インドリルメチル基を表し、２位及び４位の炭素原子の立体配置が、（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）である上記［１］記載の化合物。
［１０］ 上記式（１）中、Ｒ１が水酸基を表し、Ｒ２がカルバモイル基を表し、Ｒ３が３−インドリルメチル基を表し、２位及び４位の炭素原子の立体配置が、（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）である上記［１］記載の化合物。
［１１］ 上記式（１）中、Ｒ１が水酸基を表し、Ｒ２がＮ−メチルカルバモイル基を表し、Ｒ３が３−インドリルメチル基を表し、２位及び４位の炭素原子の立体配置が、（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）である上記［１］記載の化合物。
［１２］ 上記式（１）中、Ｒ１が水酸基を表し、Ｒ２がＮ−エチルカルバモイル基を表し、Ｒ３が３−インドリルメチル基を表し、２位及び４位の炭素原子の立体配置が、（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）である上記［１］記載の化合物。
［１３］ 上記式（１）中、Ｒ１が水素原子、又は水酸基を表し、Ｒ２がメチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、又はカルボキシル基を表し、Ｒ３が３−インドリルメチル基、又は３−（６−メチルインドリル）メチル基を表し、２位及び４位の炭素原子の立体配置が、（Ｒ）、（Ｓ）又は（ＲＳ）である上記［１］記載の化合物。
本発明の誘導体には、前記化合物において存在する各種塩の形態が含まれる。
本発明には、別の形態として更に以下の内容が含まれる。
［１４］ 本発明の前記誘導体（前記化合物や、その塩を含む。）の少なくとも１種を有効成分として含有する甘味剤、甘味が付与された飲料食品、その他の製品。この場合、甘味剤用の担体及び増量剤の少なくとも１種を含んでもよい。
［１４］ 本発明の前記誘導体（前記化合物や、その塩を含む。）の少なくとも１種を有効成分として含有する甘味剤、甘味が付与された飲料食品、その他の製品。この場合、甘味剤用の担体及び増量剤の少なくとも１種を含んでもよい。
［１５］ 甘味が要求される製品（飲食品、医薬品、口内衛生品等）に本発明のアミノ酸誘導体（前記化合物や、その塩を含む。）の少なくとも１種を含有させる（混合、添加）甘味付与方法。
本発明の誘導体は上記式（１）で示される化合物及びその塩を含むが、その塩の例として、当該化合物と、例えばナトリウム、カリウム等とのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等とのアルカリ土類金属塩、アンモニア等とのアンモニウム塩、リジン、アルギニン等のアミノ酸との塩、塩酸、硫酸等との無機酸との塩、クエン酸、酢酸等の有機酸との塩、並びにサッカリン（ｓａｃｃｈａｒｉｎ）、アセスルフェーム（ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ）、シクラミン酸（ｃｙｃｌａｍｉｃ ａｃｉｄ）及びグリチルリチン酸（ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｃ ａｃｉｄ）等を含む他の甘味剤或は甘味剤成分との塩が挙げられ、これ等も前述の通り本発明の誘導体に含まれる。
これらの塩を調製するには従来から公知又は慣用される造塩工程を利用すればよい。例えば、水その他適当な溶媒中、前記本発明の誘導体に含まれる化合物（遊離体）と酸、アルカリ、前記の甘味剤等とを反応させることにより、容易に目的とする塩を調製することができる。
本発明の誘導体、即ち本発明の化合物及びその塩の形態は、官能試験の結果、砂糖に類似した甘味質で強い甘味を有することが分かった。例えば、2-Amino-4,5-dihydroxy-4-(3-indolylmethyl)pentanoic Acid（(2S,4S)体 及び (2R,4R)体の１：１混合物）の甘味度は約１２５０倍（対砂糖）、(2R,4R)-2-Amino-4-hydroxy-4-ethylcarbamoyl-4-(3-indolylmethyl)butyric Acidの甘味度は約１６００倍（対砂糖）であった。また、(2R,4R)-2-Amino-4-hydroxy-4-ethylcarbamoyl-4-(3-indolylmethyl)butyric Acidの酸性水溶液中での半減期（ｐＨ＝３のクエン酸バッファー中、７０℃）は約９７時間であり、アスパルテーム（半減期約３５時間）に比べて安定であった。合成した幾つかのアミノ酸誘導体（下記一般式（１）で示される）について構造と官能試験の結果を表１に示す。
２）４〜５％のシュークロース溶液と比較。
上記表１において、「H」は水素原子を、「OH」は水酸基を、「CH3」はメチル基を、「CH2CH3」はエチル基を、「CONHCH３」はN-メチルカルバモイル基を、「CONHCH2CH3」はN-エチルカルバモイル基を表す。立体配置の項においては、「RS」は「(2R,4S)」を、「RR」は「(2R,4R)」を表す。また、「RS:RR=3:1」は「(2R,4S)と(2R,4R)の比が3:1である」ことを表す。
本発明のアミノ酸誘導体（本発明の化合物及びその塩の形態にあるものを含む。）を甘味剤として使用する場合、特別の支障のない限り、他の甘味剤、例えば、糖類、アスパルテーム、アセスルファムＫ、スクラロース、モナティン等と併用してもよいことはもちろんである。
本発明の誘導体を甘味剤として使用する場合、必要により担体及び／又は増量剤を使用してもよく、例えば従来から知られ、又は使用されている甘味剤用の担体、増量剤を使用することができる。担体、増量剤としては、例えば、ポリデキストロース（polydextrose）、スターチ（starch）、マルトデキストリン（maltodextrines）、セルロース（cellulose）、メチルセルロース（methylcellulose）、カルボキシメチルセルロース（carboxymethylcellulose）、及び他のセルロース誘導体（other cellulose derivatives）、アルギン酸ナトリウム（sodium alginate）、ペクチン（pectins）、ガム（gums）、ラクトース（lactose）、マルトース（maltose）、グルコース（glucose）、シュークロース（sucrose）、ロイシン（leucine）、グリセロール（glycerole）、マニトール（mannitol）、ソルビトール（sorbitole）、キシリトール（xylitol）、エリスリトール（erythritol）、及びこれ等に類するもの（equivalents thereof）等を１種又は複数使用することができる。
本発明のアミノ酸誘導体は甘味剤又は甘味剤成分として使用することができるが、更に甘味の付与を必要とする飲食品等の製品、例えば菓子、チューインガム、衛生製品、化粧品、薬品及び人以外の動物用製品等の各種製品の甘味剤として使用することができる。更に、本発明の誘導体を含有し、甘味が付与された製品の形態として、また、甘味の付与を必要とする当該製品に対する甘味付与方法において、本発明の誘導体を使用することができ、その使用方法等については、甘味剤の使用方法として慣用されている従来法その他公知の方法に従うことができる。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明は当該実施例に何等限定されるものではない。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ４００（４００ＭＨｚ）により、ＭＳスペクトルはＴｈｅｒｍｏ Ｑｕｅｓｔ ＴＳＱ７００により測定した。
（参考例１）
(2R,4S)-2-Amino-4-(3-indolyl)methyl Pentandioic Acid 1の合成
(2R,4S)-2-Amino-4-(3-indolyl)methyl Pentandioic Acid 1の合成
アルゴン雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５ｍｌに(D)-N-t-Butoxycarbonylpyroglutamic Acid Methylester４５７ｍｇ（１．８８ミリモル）を溶かした。反応液を−７８℃に保ち、Lithium Hexamethyldisilazide（ＬＨＭＤＳ）の１モル溶液（２９％、ＴＨＦ溶液）１．１ｍｌを加えた。１時間後にN-t-Butoxycarbonyl-3-bromomethylindole７００ｍｇ（２．２６ミリモル）のＴＨＦ５ｍｌ溶液を加え、−７８℃で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過して除き、ろ液を濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）で精製しMethyl (2R,4S)-N-t-Butoxycarbony-4-(3-indolyl)methyl-pyroglutamate３８０ｇ（０．８０ミリモル）を粘性の油状物として得た（(2R,4S)-体と(2R,4R)-体の比は４：１であった）。
Methyl (2R,4S)-N-t-Butoxycarbony-4-(3-indolyl)methyl-pyroglutamate３８０ｇをイソプロパノール５ｍｌと水５ｍｌの混合液に溶かした。反応液に水酸化リチウムの１水和物５３９ｍｇ（１２．８６ミリモル）を加え、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後に、２N塩酸を加えて溶液をｐＨ２〜３に調整し、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過して除き、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサンで洗い、減圧乾燥した。
上記残渣をギ酸３ｍｌに溶解し、溶液を０℃に保ち、４N塩酸のジオキサン溶液２ｍｌを加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後に減圧濃縮した。残渣をエーテルで洗浄した後に減圧濃縮し、水５ｍｌを加え、不溶物をろ過して除いた。ろ液を強酸性イオン交換樹脂（Amberlite IR120B H AG；オルガノ株式会社製）約１５ｍｌに吸着させ、５％アンモニア水で溶出した。溶出液を濃縮後、凍結乾燥して(2R,4S)-2-Amino-4-(3-indolyl)methyl Pentandioic Acid９６ｍｇ（０．３５ミリモル）をうす黄色粉末として得た（表１の化合物番号１）。
（ＭＳスペクトル）
ＥＳＩ−ＭＳ：２７７．２５（Ｍ＋Ｈ）＋、２７５．０６（Ｍ−Ｈ）−。
ＥＳＩ−ＭＳ：２７７．２５（Ｍ＋Ｈ）＋、２７５．０６（Ｍ−Ｈ）−。
（ＮＭＲスペクトル）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
［異性体Ａ（８０％）］ １．８３−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３６（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｔ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ）。
［異性体Ｂ（２０％）］ １．９２−２．００（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３６（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｔ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
［異性体Ａ（８０％）］ １．８３−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３６（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｔ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ）。
［異性体Ｂ（２０％）］ １．９２−２．００（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３６（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｔ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ）。
（甘味度）
約２００倍（５％砂糖溶液と比較）
約２００倍（５％砂糖溶液と比較）
（参考例２）
4-Hydroxy-4-(6-methylindole-3-ylmethyl)glutamic Acid 2の合成
4-Hydroxy-4-(6-methylindole-3-ylmethyl)glutamic Acid 2の合成
6-Methylindole-3-pyruvic Acid３．４０ｇ（１５．６５ミリモル）とOxalacetic Acid12.4ｇ（９３．９ミリモル）を水４０ｍｌに懸濁して０℃に保ち、これに水酸化カリウム１２．３ｇ（２１９．１ミリモル）を水２０ｍｌに溶かした溶液を加えた。反応液を室温で一夜攪拌した後にHydroxylammonium Chloride４．３５ｇ（６２．６ミリモル）を加え、室温で更に一日攪拌した。反応液に濃塩酸を加えてｐＨを２〜３に調整し、酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出した。有機層を水１００ｍｌと飽和食塩水１００ｍｌで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過して除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をエタノール１０ｍｌに溶かし、０℃で２８％アンモニア水２ｍｌを加えた。反応液を減圧濃縮した後にエタノール−トルエンを用いて結晶化し、4-[3-(6-Methylindolyl)methyl]-4-hydroxy-2-hydroxyimino Glutalic Acid・ammonium salt約７００ｍｇを粉末として得た。
上記4-[3-(6-Methylindolyl)methyl]-4-hydroxy-2-hydroxyimino Glutalic Acid・ammonium salt３４０ｍｇと５％ロジウム炭素（Ｒｈ−Ｃ）１７０ｍｇをアンモニア水２０ｍｌにけん濁し、１１気圧の水素雰囲気下に室温で一夜還元した。触媒をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗った後に減圧濃縮し、水５ｍｌに溶かし、強酸性イオン交換樹脂（Amberlite IR120B H AG；オルガノ株式会社製）約３０ｍｌに吸着させ、５％アンモニア水で溶出した。溶出液を濃縮後、凍結乾燥して立体異性体混合物の4-Hydroxy-4-(6-methylindole-3-ylmethyl)glutamic Acid１００ｍｇ（０．３１ミリモル）をうす黄色粉末として得た（表１の化合物番号２、副生物として少量の6-MethyltryptophaneとAlanineが含まれていた）。
（ＭＳスペクトル）
ＥＳＩ−ＭＳ：３０７．１５（Ｍ＋Ｈ）＋、３０５．０６（Ｍ−Ｈ）−。
ＥＳＩ−ＭＳ：３０７．１５（Ｍ＋Ｈ）＋、３０５．０６（Ｍ−Ｈ）−。
（ＮＭＲスペクトル）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
［異性体Ａ（６０％）］ １．９３（１Ｈ，ｄｄ），２．７６（１Ｈ，ｄ），２．９３（１Ｈ，ｄ），３．１８（１Ｈ，ｄ），３．５０−３．５７（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ）。
［異性体Ｂ（４０％）］ ２．０９（１Ｈ，ｄｄ），２．５８（１Ｈ，ｄ），３．０９（２Ｈ，ｓ），３．７５−３．８０（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
［異性体Ａ（６０％）］ １．９３（１Ｈ，ｄｄ），２．７６（１Ｈ，ｄ），２．９３（１Ｈ，ｄ），３．１８（１Ｈ，ｄ），３．５０−３．５７（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ）。
［異性体Ｂ（４０％）］ ２．０９（１Ｈ，ｄｄ），２．５８（１Ｈ，ｄ），３．０９（２Ｈ，ｓ），３．７５−３．８０（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ）。
（甘味度）
約６５０倍（５％砂糖溶液と比較）
約６５０倍（５％砂糖溶液と比較）
（実施例３）
(2S,4S)- 及び (2R,4R)-2-Amino-4,5-dihydroxy-4-(3-indolylmethyl)pentanoic Acid混合物 3の合成
(2S,4S)- 及び (2R,4R)-2-Amino-4,5-dihydroxy-4-(3-indolylmethyl)pentanoic Acid混合物 3の合成
(2S,4R)- 及び (2R,4R)-Monatin混合物のベンジルオキシカルボニル化、及びラクトン化により得た(2S,4S)- 及び (2R,4R)-2-benzyloxycarbonylamino-4-carboxy-4-(3-indolylmethyl)-γ-butyrolactoneの混合物４０８ｍｇ（１．０ミリモル）をＴＨＦ３ｍｌに溶かし、Triethylamine０．２１ｍｌ（１．５ミリモル）を加えた。反応液を−１８℃に冷却し、Isobutyl Chloroformate０．２０ｍｌ（１．５ミリモル）を加え−１８℃で３０分間攪拌した後にSodium Borohydride１１３ｍｇ（３．０ミリモル）を水１．５ｍｌに溶かした溶液を加え−１８℃で２０分間攪拌した。反応液に２N塩酸溶液２．０ｍｌを加えた後に減圧濃縮した。残渣に水３０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出操作を行った。得られた有機層を水５０ｍｌと飽和食塩水５０ｍｌで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過して除き、ろ液を減圧濃縮し、残渣をＰＴＬＣで精製して(2S,4S)- 及び (2R,4R)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-hydroxymethyl-4-(3-indolylmethyl)-γ-butyrolactoneの混合物３４５ｍｇ（０．８８ミリモル）を粘性のある油状物として得た。
上記(2S,4S)- 及び (2R,4R)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-hydroxymethyl-4-(3-indolylmethyl)-γ-butyrolactoneの混合物３３５ｍｇをメタノール５ｍｌに溶かし、１０％パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ、５０％含水）を５０ｍｇ加えた。常圧の水素雰囲気下に室温で２時間還元した後に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．４２ｍｌを加えた。触媒をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣を水５ｍｌに溶かし、強酸性イオン交換樹脂（Amberlite IR120B H AG）で溶液を中和し、樹脂をろ過して除いた。ろ液を凍結乾燥して(2S,4S)- 及び (2R,4R)-2-Amino-4,5-dihydroxy-4-(3-indolylmethyl)pentanoic Acid混合物２４１ｍｇ（０．８０ミリモル）を粉末として得た（表１の化合物番号３）。
（ＭＳスペクトル）
ＥＳＩ−ＭＳ：２６５．３０（Ｍ＋Ｈ）＋、２６３．１０（Ｍ−Ｈ）−。
ＥＳＩ−ＭＳ：２６５．３０（Ｍ＋Ｈ）＋、２６３．１０（Ｍ−Ｈ）−。
（ＮＭＲスペクトル）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．８４（１Ｈ，ｄｄ），２．２８（１Ｈ，ｄｄ），２．９１（２Ｈ，ｄｄ），３．６１（２Ｈ，ｄｄ），３．８４−３．８８（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，），７．６４（１Ｈ，ｄ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．８４（１Ｈ，ｄｄ），２．２８（１Ｈ，ｄｄ），２．９１（２Ｈ，ｄｄ），３．６１（２Ｈ，ｄｄ），３．８４−３．８８（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，），７．６４（１Ｈ，ｄ）。
（甘味度）
約１２５０倍（５％砂糖溶液と比較）
約１２５０倍（５％砂糖溶液と比較）
（実施例４）
(2S,4R)- 及び (2R,4S)-2-Amino-4,5-dihydroxy-4-(3-indolylmethyl)pentanoic Acid混合物 4の合成
(2S,4R)- 及び (2R,4S)-2-Amino-4,5-dihydroxy-4-(3-indolylmethyl)pentanoic Acid混合物 4の合成
(2S,4S)- 及び (2R,4R)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-carboxy-4-(3-indolylmethyl)-γ-butyrolactoneの混合物の代わりに(2S,4R)- 及び (2R,4S)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-carboxy-4-(3-indolylmethyl)-γ-butyrolactoneの混合物を用いる以外は実施例３の方法と同様にして、(2S,4R)- 及び (2R,4S)-2-Amino-4,5-dihydroxy-4-(3-indolylmethyl)pentanoic Acid混合物を６１．０％の収率で粉末として得た（表１の化合物番号４）。
（ＭＳスペクトル）
ＥＳＩ−ＭＳ：２６５．３０（Ｍ＋Ｈ）＋、２６３．１０（Ｍ−Ｈ）−。
ＥＳＩ−ＭＳ：２６５．３０（Ｍ＋Ｈ）＋、２６３．１０（Ｍ−Ｈ）−。
（ＮＭＲスペクトル）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．９５（１Ｈ，ｄｄ），２．１５（１Ｈ，ｄｄ），２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．９３（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．６６（１Ｈ，ｄ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．９５（１Ｈ，ｄｄ），２．１５（１Ｈ，ｄｄ），２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．９３（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．６６（１Ｈ，ｄ）。
（甘味度）
約７５０倍（５％砂糖溶液と比較）
約７５０倍（５％砂糖溶液と比較）
（実施例５）
2-Amino-4-hydroxy-4-(3-indolylmethyl)pentanoic Acid 5の合成
2-Amino-4-hydroxy-4-(3-indolylmethyl)pentanoic Acid 5の合成
IndoleとMethallyl Bromideから調製した3-(3-Indolyl)-2-methyl-1-propene７６７ｍｇ（４．４８ミリモル）を無水クロロホルム７ｍｌに溶かし、Triethylamine２．１ｍｌ（１４．８ミリモル）を加えた。この溶液にEthyl Chloro(hydroxylimino)acetate１．３６ｇ（８．９６ミリモル）を無水クロロホルム５ｍｌに溶かした溶液を、室温で３０分間かけて滴下した。反応液を５時間攪拌した後に、水２０ｍｌを加えクロロホルム２０ｍｌで２回抽出を行った。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過して除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＰＴＬＣで精製し、Ethyl 5-(RS)-Methyl-5-(3-indolylmethyl)-4,5-dihydroisoxazole-3-carboxylate６４１ｍｇ（２．２４ミリモル）を粘性の油状物として得た。
上記Ethyl 5-(RS)-Methyl-5-(3-indolylmethyl)-4,5-dihydroisoxazole-3-carboxylate６４１ｍｇをエタノール１６ｍｌに溶かし、水４ｍｌと水酸化リチウム・１水和物１８８ｍｇ（４．４８ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水２０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸溶液でｐＨを２〜３に調整した。溶液を酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過して除き、ろ液を減圧濃縮して5-(RS)-Methyl-5-(3-indolylmethyl)-4,5-dihydroisoxazole-3-carboxylic Acid５５６ｍｇを粘性の油状物として得た。
上記5-(RS)-Methyl-5-(3-indolylmethyl)-4,5-dihydroisoxazole-3-carboxylic Acid５４０ｍｇをエタノール４ｍｌに溶かし、２８％アンモニア水１０ｍｌと５％Ｒｈ−Ｃ３００ｍｇを加えた。１０気圧の水素雰囲気下に室温で１２時間還元した。触媒をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮した後に、再び水に溶かして凍結乾燥し2-Amino-4-hydroxy-4-(3-indolylmethyl)pentanoic Acid３７０ｍｇ（１．４１ミリモル）を薄褐色粉末として得た（表１の化合物番号５）。
（ＭＳスペクトル）
ＥＳＩ−ＭＳ：２６３．３０（Ｍ＋Ｈ）＋、２６１．１１（Ｍ−Ｈ）−。
ＥＳＩ−ＭＳ：２６３．３０（Ｍ＋Ｈ）＋、２６１．１１（Ｍ−Ｈ）−。
（ＮＭＲスペクトル）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
［異性体Ａ（６０％）］ １．１５（３Ｈ，ｓ），１．９０（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｄｄ），２．９４−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄ）。
［異性体Ｂ（４０％）］ １．２１（３Ｈ，ｓ），１．８７（１Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｄｄ），２．９４−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄ），７．００−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
［異性体Ａ（６０％）］ １．１５（３Ｈ，ｓ），１．９０（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｄｄ），２．９４−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄ）。
［異性体Ｂ（４０％）］ １．２１（３Ｈ，ｓ），１．８７（１Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｄｄ），２．９４−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄ），７．００−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ）。
（甘味度）
約９００倍（５％砂糖水溶液と比較）
約９００倍（５％砂糖水溶液と比較）
（実施例６）
2-Amino-4-hydroxy-4-(3-indolylmethyl)hexanoic Acid 6の合成
2-Amino-4-hydroxy-4-(3-indolylmethyl)hexanoic Acid 6の合成
3-(3-Indolyl)-2-methyl-1-propeneの代わりに3-(3-Indolyl)-2-ethyl-1-propeneを用いる以外は実施例５の方法と同様にして2-Amino-4-hydroxy-4-(3-indolylmethyl)hexanoic Acidを４１．１％の収率で薄褐色粉末として得た（表１の化合物番号６）。
（ＭＳスペクトル）
ＥＳＩ−ＭＳ：２７７．２５（Ｍ＋Ｈ）＋、２７５．１６（Ｍ−Ｈ）−。
ＥＳＩ−ＭＳ：２７７．２５（Ｍ＋Ｈ）＋、２７５．１６（Ｍ−Ｈ）−。
（ＮＭＲスペクトル）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
［異性体Ａ（６０％）］ ０．９５（３Ｈ，ｔ），１．６５−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｄｄ），２．２７（１Ｈ，ｄｄ），２．９０−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ），６．９２−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ）。
［異性体Ｂ（４０％）］ １．０９（３Ｈ，ｔ），１．５０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ），２．２４（１Ｈ，ｄｄ），２．９０−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ），６．９２−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
［異性体Ａ（６０％）］ ０．９５（３Ｈ，ｔ），１．６５−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｄｄ），２．２７（１Ｈ，ｄｄ），２．９０−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ），６．９２−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ）。
［異性体Ｂ（４０％）］ １．０９（３Ｈ，ｔ），１．５０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ），２．２４（１Ｈ，ｄｄ），２．９０−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ），６．９２−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ）。
（甘味度）
約５００倍（５％砂糖水溶液と比較）
約５００倍（５％砂糖水溶液と比較）
（実施例７）
(2R,4R)-2-Amino-4-hydroxy-4-methylcarbamoyl-4-(3-indolylmethyl)butyric Acid 7の合成
(2R,4R)-2-Amino-4-hydroxy-4-methylcarbamoyl-4-(3-indolylmethyl)butyric Acid 7の合成
(2R,4R)-Monatinのベンジルオキシカルボニル化、及びラクトン化により得た(2R,4R)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-carboxy-4-(3-indolylmethyl)-γ-butyrolactone７６７ｍｇ（１．８８ミリモル）をＴＨＦ１０ｍｌ、ジクロロメタン１０ｍｌ、及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌの混合溶媒に溶かし、溶液を０℃に保った。これに、Methylamine Hydrochloride１５３ｍｇ（２．２６ミリモル）、Triethylamine０．３２ｍｌ（２．２６ミリモル）、1-Hydroxybenzotriazole Hydrate３４６ｍｇ（２．２６ミリモル）及び1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Hydrochloride４３３ｍｇ（２．２６ミリモル）を加え室温で一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出を行った。有機層を５％クエン酸水溶液３０ｍｌで２回、飽和食塩水３０ｍｌで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌで２回及び飽和食塩水３０ｍｌで１回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過して除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＰＴＬＣで精製し(2R,4R)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylcarbamoyl-4-(3-indolylmethyl)-γ-butyrolactone８９７ｍｇを得た。
上記(2R,4R)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylcarbamoyl-4-(3-indolylmethyl)-γ-butyrolactone８９７ｍｇをメタノール４０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ４００ｍｇを加えた。常圧の水素雰囲気下に室温で１時間還元を行った。触媒をろ過して除いた後に、反応液を減圧濃縮した。残渣をエタノール１５ｍｌに溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．９ｍｌを加えてしばらく攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水５ｍｌに溶かし、２Ｎ塩酸溶液でｐＨを弱酸性に調整した。エタノールを加え析出した結晶をろ過して(2R,4R)-2-Amino-4-hydroxy-4-methylcarbamoyl-4-(3-indolylmethyl)butyric Acid３６０ｍｇ（１．１８ミリモル）を結晶として得た（表１の化合物番号７）。
（ＭＳスペクトル）
ＥＳＩ−ＭＳ：３０６．３５（Ｍ＋Ｈ）＋、３０４．０６（Ｍ−Ｈ）−。
ＥＳＩ−ＭＳ：３０６．３５（Ｍ＋Ｈ）＋、３０４．０６（Ｍ−Ｈ）−。
（ＮＭＲスペクトル）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２．０８（１Ｈ，ｄｄ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ），３．１５（１Ｈ，ｄ），３．０３（１Ｈ，ｄ），３．６３（１Ｈ，ｍ），６．９５−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０７（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２．０８（１Ｈ，ｄｄ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ），３．１５（１Ｈ，ｄ），３．０３（１Ｈ，ｄ），３．６３（１Ｈ，ｍ），６．９５−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０７（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ）。
（甘味度）
約２００倍（５％砂糖水溶液と比較）
約２００倍（５％砂糖水溶液と比較）
（実施例８−１）
(2R,4R)-2-Amino-4-hydroxy-4-ethylcarbamoyl-4-(3-indolylmethyl)butyric Acid 8の合成
(2R,4R)-2-Amino-4-hydroxy-4-ethylcarbamoyl-4-(3-indolylmethyl)butyric Acid 8の合成
Methylamine Hydrochlorideの代わりにEthylamine Hydrochlorideを用いる以外は実施例７の方法と同様にして(2R,4R)-2-Amino-4-hydroxy-4-ethylcarbamoyl-4-(3-indolylmethyl)butyric Acidを５６．６％の収率で結晶として得た（表１の化合物番号８）。
（ＭＳスペクトル）
ＥＳＩ−ＭＳ：３２０．２１（Ｍ＋Ｈ）＋、３１８．２１（Ｍ−Ｈ）−。
ＥＳＩ−ＭＳ：３２０．２１（Ｍ＋Ｈ）＋、３１８．２１（Ｍ−Ｈ）−。
（ＮＭＲスペクトル）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：０．８５（３Ｈ，ｔ），２．１０（１Ｈ，ｄｄ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ），３．００−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄ），３．６６（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：０．８５（３Ｈ，ｔ），２．１０（１Ｈ，ｄｄ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ），３．００−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄ），３．６６（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ）。
（甘味度）
約１６００倍（５％砂糖水溶液と比較）
約１６００倍（５％砂糖水溶液と比較）
（実施例８−２）
2-Amino-4-hydroxy-4-ethylcarbamoyl-4-(3-indolylmethyl)butyric Acidのラセミ体の合成
3-(3-Indolyl)-2-methyl-1-propeneの代わりに3-(3-Indolyl)-2-ethylcarbamoyl-1-propeneを用いる以外は実施例５の方法と同様にして2-Amino-4-hydroxy-4-ethylcarbamoyl-4-(3-indolylmethyl)butyric Acidを６３．５％の収率で薄褐色粉末として得た。
2-Amino-4-hydroxy-4-ethylcarbamoyl-4-(3-indolylmethyl)butyric Acidのラセミ体の合成
3-(3-Indolyl)-2-methyl-1-propeneの代わりに3-(3-Indolyl)-2-ethylcarbamoyl-1-propeneを用いる以外は実施例５の方法と同様にして2-Amino-4-hydroxy-4-ethylcarbamoyl-4-(3-indolylmethyl)butyric Acidを６３．５％の収率で薄褐色粉末として得た。
（ＭＳスペクトル）
ＥＳＩ−ＭＳ：３２０．２１（Ｍ＋Ｈ）＋、３１８．２１（Ｍ−Ｈ）−。
ＥＳＩ−ＭＳ：３２０．２１（Ｍ＋Ｈ）＋、３１８．２１（Ｍ−Ｈ）−。
（ＮＭＲスペクトル）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
［異性体Ａ（６０％）］：前記(2R,4R)-2-Amino-4-hydroxy-4-ethylcarbamoyl-4-(3-indolylmethyl)butyric Acidと同じ。
［異性体Ｂ（４０％）］０．８４（３Ｈ，ｔ），２．１５（１Ｈ，ｄｄ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ），３．００−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄ），３．４５（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
［異性体Ａ（６０％）］：前記(2R,4R)-2-Amino-4-hydroxy-4-ethylcarbamoyl-4-(3-indolylmethyl)butyric Acidと同じ。
［異性体Ｂ（４０％）］０．８４（３Ｈ，ｔ），２．１５（１Ｈ，ｄｄ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ），３．００−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄ），３．４５（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ）。
本発明のアミノ酸誘導体は、高い甘味度と優れた安定性を有すると共に、天然に存在するモナティンと類似の構造を有する安全な甘味剤として利用が期待される。従って、これらを含む新規な甘味剤や甘味が付与された飲食品等の開発は食品産業等において極めて有用である。
なお、ここに、まとめとして、本発明の好ましい実施の形態を示す。
（形態１）
下記一般式（１）で示されるアミノ酸誘導体、又はその塩の形態：
上記式（１）中、Ｒ １ は、水素原子、水酸基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、及び炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基から選ばれる何れかの置換基を表し、
Ｒ ２ は、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、カルバモイル基及び炭素数１〜３のアルキルを有するカルバモイル基から選ばれる何れかの置換基を表し、
Ｒ ３ は下記一般式（２）で示される置換基を表す：
上記式（２）中、Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ 、Ｒ ｄ 、及びＲ ｅ は、それぞれ相互に独立していて、水素原子、水酸基、炭素数１〜３のアルキル基、及び炭素数１〜３のアルコキシ基から選ばれる何れかの置換基を表し、ここで、Ｒ ｂ とＲ ｃ 、及び／又はＲ ｄ とＲ ｅ とはそれぞれ一緒になって、炭素数１〜４のアルキレン基を形成してもよい：
但し、当該誘導体、又はその塩の形態から、式（１）において同時にＲ １ が水酸基であり、Ｒ ２ がカルボキシル基であり、Ｒ ３ が３−インドリルメチル基である化合物は除かれる。
（形態２）
当該式（１）中、Ｒ １ が水素原子、水酸基、メチル基、又はメトキシ基を表し、Ｒ ２ がメチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、又はＮ−エチルカルバモイル基を表し、Ｒ ３ が３−インドリルメチル基、３−（５−メチルインドリル）メチル基、３−（６−メチルインドリル）メチル基、３−（５−ヒドロキシインドリル）メチル基、又は３−（６−クロロインドリル）メチル基を表す形態１記載の誘導体、又はその塩の形態。
（形態３）
当該式（１）中、２位の炭素原子の立体配置が（Ｒ）、（Ｓ）及び（ＲＳ）の何れかである形態１又は２記載の誘導体、又はその塩の形態。
（形態４）
当該式（１）中、４位の炭素原子の立体配置が（Ｒ）、（Ｓ）及び（ＲＳ）の何れかである形態１又は２記載の誘導体、又はその塩の形態。
（形態５）
当該式（１）中、Ｒ １ が水酸基を表し、Ｒ ２ がヒドロキシメチル基を表し、Ｒ ３ が３−インドリルメチル基を表す形態１〜４何れか記載の誘導体、又はその塩の形態。
（形態６）
当該式（１）中、Ｒ １ が水酸基を表し、Ｒ ２ がメチル基を表し、Ｒ ３ が３−インドリルメチル基を表す形態１〜４何れか記載の誘導体、又はその塩の形態。
（形態７）
当該式（１）中、Ｒ １ が水酸基を表し、Ｒ ２ がエチル基を表し、Ｒ ３ が３−インドリルメチル基を表す形態１〜４何れか記載の誘導体、又はその塩の形態。
（形態８）
当該式（１）中、Ｒ １ が水酸基を表し、Ｒ ２ がカルバモイル基を表し、Ｒ ３ が３−インドリルメチル基を表す形態１〜４何れか記載の誘導体、又はその塩の形態。
（形態９）
当該式（１）中、Ｒ １ が水酸基を表し、Ｒ ２ がＮ−メチルカルバモイル基を表し、Ｒ ３ が３−インドリルメチル基を表す形態１〜４何れか記載の誘導体、又はその塩の形態。
（形態１０）
当該式（１）中、Ｒ １ が水酸基を表し、Ｒ ２ がＮ−エチルカルバモイル基を表し、Ｒ ３ が３−インドリルメチル基を表す形態１〜４何れか記載の誘導体、又はその塩の形態。
（形態１１）
当該式（１）中、Ｒ １ が水素原子、又は水酸基を表し、Ｒ ２ がメチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、又はＮ−エチルカルバモイル基を表し、Ｒ ３ が３−インドリルメチル基、又は３−（６−メチルインドリル）メチル基を表す形態１〜４何れか記載の誘導体、又はその塩の形態。
（形態１２）
当該塩の形態がアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、他のアミノ酸との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、並びにサッカリン、アセスルフェーム、シクラミン酸及びグリチルリチン酸を含む他の甘味成分の少なくとも１種との塩の何れかである形態１〜１１何れか記載の誘導体、又はその塩の形態。
（形態１３）
形態１〜１１何れか記載の誘導体、又はその塩の形態を有効成分として含有することを特徴とする甘味剤又は甘味が付与された飲食品、又はその他の製品。但し、当該飲食品又はその他の製品に甘味剤用の担体及び増量剤の少なくとも１種を含んでいてもよい。
なお、ここに、まとめとして、本発明の好ましい実施の形態を示す。
（形態１）
下記一般式（１）で示されるアミノ酸誘導体、又はその塩の形態：
Ｒ ２ は、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、カルバモイル基及び炭素数１〜３のアルキルを有するカルバモイル基から選ばれる何れかの置換基を表し、
Ｒ ３ は下記一般式（２）で示される置換基を表す：
但し、当該誘導体、又はその塩の形態から、式（１）において同時にＲ １ が水酸基であり、Ｒ ２ がカルボキシル基であり、Ｒ ３ が３−インドリルメチル基である化合物は除かれる。
（形態２）
当該式（１）中、Ｒ １ が水素原子、水酸基、メチル基、又はメトキシ基を表し、Ｒ ２ がメチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、又はＮ−エチルカルバモイル基を表し、Ｒ ３ が３−インドリルメチル基、３−（５−メチルインドリル）メチル基、３−（６−メチルインドリル）メチル基、３−（５−ヒドロキシインドリル）メチル基、又は３−（６−クロロインドリル）メチル基を表す形態１記載の誘導体、又はその塩の形態。
（形態３）
当該式（１）中、２位の炭素原子の立体配置が（Ｒ）、（Ｓ）及び（ＲＳ）の何れかである形態１又は２記載の誘導体、又はその塩の形態。
（形態４）
当該式（１）中、４位の炭素原子の立体配置が（Ｒ）、（Ｓ）及び（ＲＳ）の何れかである形態１又は２記載の誘導体、又はその塩の形態。
（形態５）
当該式（１）中、Ｒ １ が水酸基を表し、Ｒ ２ がヒドロキシメチル基を表し、Ｒ ３ が３−インドリルメチル基を表す形態１〜４何れか記載の誘導体、又はその塩の形態。
（形態６）
当該式（１）中、Ｒ １ が水酸基を表し、Ｒ ２ がメチル基を表し、Ｒ ３ が３−インドリルメチル基を表す形態１〜４何れか記載の誘導体、又はその塩の形態。
（形態７）
当該式（１）中、Ｒ １ が水酸基を表し、Ｒ ２ がエチル基を表し、Ｒ ３ が３−インドリルメチル基を表す形態１〜４何れか記載の誘導体、又はその塩の形態。
（形態８）
当該式（１）中、Ｒ １ が水酸基を表し、Ｒ ２ がカルバモイル基を表し、Ｒ ３ が３−インドリルメチル基を表す形態１〜４何れか記載の誘導体、又はその塩の形態。
（形態９）
当該式（１）中、Ｒ １ が水酸基を表し、Ｒ ２ がＮ−メチルカルバモイル基を表し、Ｒ ３ が３−インドリルメチル基を表す形態１〜４何れか記載の誘導体、又はその塩の形態。
（形態１０）
当該式（１）中、Ｒ １ が水酸基を表し、Ｒ ２ がＮ−エチルカルバモイル基を表し、Ｒ ３ が３−インドリルメチル基を表す形態１〜４何れか記載の誘導体、又はその塩の形態。
（形態１１）
当該式（１）中、Ｒ １ が水素原子、又は水酸基を表し、Ｒ ２ がメチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、又はＮ−エチルカルバモイル基を表し、Ｒ ３ が３−インドリルメチル基、又は３−（６−メチルインドリル）メチル基を表す形態１〜４何れか記載の誘導体、又はその塩の形態。
（形態１２）
当該塩の形態がアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、他のアミノ酸との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、並びにサッカリン、アセスルフェーム、シクラミン酸及びグリチルリチン酸を含む他の甘味成分の少なくとも１種との塩の何れかである形態１〜１１何れか記載の誘導体、又はその塩の形態。
（形態１３）
形態１〜１１何れか記載の誘導体、又はその塩の形態を有効成分として含有することを特徴とする甘味剤又は甘味が付与された飲食品、又はその他の製品。但し、当該飲食品又はその他の製品に甘味剤用の担体及び増量剤の少なくとも１種を含んでいてもよい。
Claims (13)
- 下記一般式（１）で示されるアミノ酸誘導体、又はその塩の形態：
Ｒ２は、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、カルバモイル基及び炭素数１〜３のアルキルを有するカルバモイル基から選ばれる何れかの置換基を表し、
Ｒ３は下記一般式（２）で示される置換基を表す：
但し、当該誘導体、又はその塩の形態から、式（１）において同時にＲ１が水酸基であり、Ｒ２がカルボキシル基であり、Ｒ３が３−インドリルメチル基である化合物は除かれる。 - 当該式（１）中、Ｒ１が水素原子、水酸基、メチル基、又はメトキシ基を表し、Ｒ２がメチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、又はＮ−エチルカルバモイル基を表し、Ｒ３が３−インドリルメチル基、３−（５−メチルインドリル）メチル基、３−（６−メチルインドリル）メチル基、３−（５−ヒドロキシインドリル）メチル基、又は３−（６−クロロインドリル）メチル基を表す請求項１記載の誘導体、又はその塩の形態。
- 当該式（１）中、２位の炭素原子の立体配置が（Ｒ）、（Ｓ）及び（ＲＳ）の何れかである請求項１又は２記載の誘導体、又はその塩の形態。
- 当該式（１）中、４位の炭素原子の立体配置が（Ｒ）、（Ｓ）及び（ＲＳ）の何れかである請求項１又は２記載の誘導体、又はその塩の形態。
- 当該式（１）中、Ｒ１が水酸基を表し、Ｒ２がヒドロキシメチル基を表し、Ｒ３が３−インドリルメチル基を表す請求項１〜４何れか記載の誘導体、又はその塩の形態。
- 当該式（１）中、Ｒ１が水酸基を表し、Ｒ２がメチル基を表し、Ｒ３が３−インドリルメチル基を表す請求項１〜４何れか記載の誘導体、又はその塩の形態。
- 当該式（１）中、Ｒ１が水酸基を表し、Ｒ２がエチル基を表し、Ｒ３が３−インドリルメチル基を表す請求項１〜４何れか記載の誘導体、又はその塩の形態。
- 当該式（１）中、Ｒ１が水酸基を表し、Ｒ２がカルバモイル基を表し、Ｒ３が３−インドリルメチル基を表す請求項１〜４何れか記載の誘導体、又はその塩の形態。
- 当該式（１）中、Ｒ１が水酸基を表し、Ｒ２がＮ−メチルカルバモイル基を表し、Ｒ３が３−インドリルメチル基を表す請求項１〜４何れか記載の誘導体、又はその塩の形態。
- 当該式（１）中、Ｒ１が水酸基を表し、Ｒ２がＮ−エチルカルバモイル基を表し、Ｒ３が３−インドリルメチル基を表す請求項１〜４何れか記載の誘導体、又はその塩の形態。
- 当該式（１）中、Ｒ１が水素原子、又は水酸基を表し、Ｒ２がメチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、又はＮ−エチルカルバモイル基を表し、Ｒ３が３−インドリルメチル基、又は３−（６−メチルインドリル）メチル基を表す請求項１〜４何れか記載の誘導体、又はその塩の形態。
- 当該塩の形態がアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、他のアミノ酸との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、並びにサッカリン、アセスルフェーム、シクラミン酸及びグリチルリチン酸を含む他の甘味成分の少なくとも１種との塩の何れかである請求項１〜１１何れか記載の誘導体、又はその塩の形態。
- 請求項１〜１１何れか記載の誘導体、又はその塩の形態を有効成分として含有することを特徴とする甘味剤又は甘味が付与された飲食品、又はその他の製品。但し、当該飲食品又はその他の製品に甘味剤用の担体及び増量剤の少なくとも１種を含んでいてもよい。
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