JP4676064B2 - 新規プロセス - Google Patents

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Description

【０００１】
本発明は、ある医薬品の合成のための改良された製造方法に関する。
【０００２】
EP 0 633 879 B1は、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト活性を有するといわれる化合物を開示している。(Ｓ)−１−フェニル−２−(２−ピリジル)エタンアミンは、特に卒中の治療にとって、格別に興味深いものである。しかしながら、この化合物の合成のためにEP 0 633 879 B1で開示された方法は、例えば、大規模での使用には不便なブチルリチウムの使用を要するといったある種の不利益がある。
【０００３】
今回、ブチルリチウムを使う必要がなく、それゆえ商業的使用により適した、(Ｓ)−１−フェニル−２−(２−ピリジル)エタンアミンの合成のための新規プロセスが開発された。本発明の方法ではブチルリチウムを使用する必要がないので、ブタン排出に関連した環境問題で悩まないという付加的な利点も有する。さらに、驚くべきことに本発明の方法は、EP 0 633 879 B1において使用されるような化学量論量の塩基［式(II)の２−ピコリンに関して］よりもむしろ、触媒量の塩基だけで進行し得ることが判明した。総じて、請求された製造方法は、EP 0 633 879 B1のそれよりも、それゆえより効率的で、安全で、環境保全に配慮したもので、安価である。
【０００４】
従って、第一の態様において、本発明は式(II)：
【化４】
Figure 0004676064
の化合物と式(III)：
【化５】
Figure 0004676064
の化合物を、金属ヘキサメチルジシラジド存在下において反応させ、所望によりその後に化合物(I)のエナンチオマーを分割することおよび薬学的に許容される塩を形成することを含む、式(I)：
【化６】
Figure 0004676064
の化合物または薬学的に許容されるその塩の合成のための製造方法を提供する。
【０００５】
式(III)の化合物は、ベンズアルデヒドおよび金属ヘキサメチルジシラジド、好ましくはリチウムヘキサメチルジシラジド(ＬＨＭＤＳ)から合成され得る。好ましくは式(III)の化合物は低温で、つまり３５℃以下、好ましくは２５℃以下で合成される。
【０００６】
化合物(II)および(III)の反応は、加温下に、例えば約４０℃で適当に行われる。該反応は、不活性溶媒、好ましくはｔ−ブチルメチルエーテル、さらに好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒中で行われる。好ましくは、金属ヘキサメチルジシラジドはリチウムヘキサメチルジシラジド(ＬＨＭＤＳ)であり、この塩基は式(II)の２−ピコリン(２−メチルピリジン)に対して触媒量、例えば約１０mol％で使用される。反応液を酸性の後処理をすると、式(I)の所望の化合物を得る。
【０００７】
本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒和物および塩を形成し得る。式(I)の化合物は、慣習的で薬学的に許容される酸、例えばリンゴ酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸といった酸で酸付加塩を形成し得る。好ましい塩は、リンゴ酸塩および塩酸塩である。
【０００８】
特に好ましい塩は、EP 0 633 879 B1において開示されているような化合物(I)の単一のエナンチオマー塩を与えるキラル酸を用いて合成され得るものである。好ましくは式(I)のラセミ化合物は、(Ｓ)−リンゴ酸で処理され、(Ｓ)−１−フェニル−２−(２−ピリジル)エタンアミン (Ｓ)−リンゴ酸塩を与える。
【０００９】
さらなる態様において、本発明は、ここに記載された方法で製造された(Ｓ)−１−フェニル−２−(２−ピリジル)エタンアミンおよびその塩、特に(Ｓ)−リンゴ酸塩を提供する。
【００１０】
本発明は以下の実施例によって例示される。
【００１１】
実施例
(Ｓ)−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン (Ｓ)−リンゴ酸塩
リチウムヘキサメチルジシラジド溶液(テトラヒドロフラン中1.0Ｍ溶液1100ml、1.1mol)を窒素雰囲気下、冷却しながら、テトラヒドロフラン(305ml)中のベンズアルデヒド(102ml、1.0mol)の溶液に、撹拌下、２５℃以下に温度を保ちながら滴下した。得られた溶液を２０℃で３０分間撹拌した後、２−ピコリン(101ml、1.0mol)を一度に加え、続いてさらにテトラヒドロフラン(102ml)を加えた。その後、反応液を３０分間かけて４０℃まで加熱し、その後９０分間４０℃に保持した。その後、その溶液を１０分かけて２０℃まで冷却し、濃塩酸(420ml、5.0mol)の脱塩水(900ml)溶液に、温度を１０から２０℃の間に保つように冷却しながら滴下した。得られた混合物(ｐＨ１)を２０℃で１５分間撹拌すると、層が分離した。下の水層を分離し、酢酸エチル(2ｘ900ml)で洗浄し、その後、温度を１０から２０℃の範囲に保つように冷却しながら、水酸化ナトリウム(200g、5.0mol)の脱塩水(830ml)溶液の添加によって塩基性化した。その後、得られた溶液(ｐＨ１２)を２０℃で１５分間撹拌し、次いで酢酸エチル(2ｘ800ml)で抽出した。該酢酸エチル溶液を(Ｓ)−リンゴ酸(120.7g、0.9mol)のエタノール(1060ml)溶液に加え、続いて表題の化合物の種晶(0.2ｇ)を加えた。この混合液を２０℃で３０分間撹拌し、その後、０℃まで冷却し、０℃で２０時間撹拌した。その懸濁液をろ過し、エタノール(530ml)で洗浄すると、白色固体を得、バキュームオーブン中４０℃で一夜乾燥すると、白色固体として(Ｓ)−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン (Ｓ)−リンゴ酸塩(119.07ｇ、35.8％)を得、既知物質と一致した。

Claims (5)

  1. 式(II)：
    Figure 0004676064
    の化合物と式(III)：
    Figure 0004676064
    の化合物を、金属ヘキサメチルジシラジド存在下において反応させ、所望によりその後に化合物(I)のエナンチオマーを分割することおよび薬学的に許容される塩を形成することを含む、式(I)：
    Figure 0004676064
    の化合物または薬学的に許容されるその塩の製造方法。
  2. 金属ヘキサメチルジシラジドがリチウムヘキサメチルジシラジドである、請求項１記載の方法。
  3. 化合物(II)および(III)をエーテル系溶媒中で反応させる、請求項１または請求項２記載の方法。
  4. リチウムヘキサメチルジシラジドが式(II)の化合物に対して触媒量で使用される、請求項１から３までのいずれかに記載の方法。
  5. 化合物(II)とリチウムヘキサメチルジシラジドのモル比が約１０：１である、請求項１から４までのいずれかに記載の方法。
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