JP4690672B2 - 乳剤性皮膚外用剤 - Google Patents

Description

本発明は、エステル系ステロイド、ジフェンヒドラミン類およびメントールを含有する皮膚疾患の予防・治療に有用な乳剤性皮膚外用剤に関する。さらに詳しくは、エステル系ステロイドの分解をクロタミトン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびプロピレングリコールにより防止した保存安定性に極めて優れた乳剤性皮膚外用剤に関する。

従来より、肌荒れ、湿疹、皮膚炎等の皮膚疾患の予防・治療にエステル系ステロイド等の抗炎症剤と塩酸ジフェンヒドラミン等の抗ヒスタミン薬を組み合わせたものが用いられている。更に、これに消炎鎮痛剤、香料、清涼化剤としてのメントール、鎮痒剤としてのクロタミトンを配合した薬剤が知られている（例えば特許文献１参照）。しかしながら、エステル系ステロイドは、貯蔵中に加水分解するため、安定な製剤が求められている。
特開平５−２８６８６０

本発明は、エステル系ステロイド、ジフェンヒドラミン類およびメントールを含有する保存安定性に優れた乳剤性皮膚外用剤を提供することである。

本発明者は、エステル系ステロイドとジフェンヒドラミン類の組み合わせにメントールを加えた場合にはエステル系ステロイドの加水分解が促進されること、クロタミトンはエステル系ステロイドに対する安定化効果を発揮すること、しかしながら、安定化剤としてクロタミトン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびプロピレングリコールを組み合わせて添加した場合、驚くべきことにエステル系ステロイドの安定化効果の外に製剤の分離安定性が長期間に亘って改善されることを見出した。
したがって、保存安定性に優れたエステル系ステロイド、ジフェンヒドラミン類およびメントールを含む乳剤性皮膚外用剤は、クロタミトン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびプロピレングリコールを組み合わせることによってエステル系ステロイドの安定化と製剤の分離安定性の両者を改善したものとすることができる。

この組み合わされた安定化剤の使用により、長期間に亘りエステル系ステロイドの加水分解が抑制され、分解物である有機酸による悪臭が防止され、さらに乳剤性皮膚外用剤の分離安定性が改善され、保存安定性に優れた乳剤性皮膚外用剤が提供される。

抗炎症性ステロイド類としては、例えばプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメサゾン、ベタメタゾン等が用いられ、これらは、通常エステルの形（エステル系ステロイド）で用いられる。本発明に用いられるエステル系ステロイドは、有機酸とのエステルをなし、消炎活性を有するものが好ましい。ステロイドとしては、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。
有機酸としては、酢酸、酪酸、吉草酸、プロピオン酸等が挙げられる。本発明で用いられるエステル系ステロイドの具体例としては、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸べタメタゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、吉草酸
ジフルコルトロン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸クロベタゾールが示されるが、好ましくは、吉草酸酢酸プレドニゾロンである。
エステル系ステロイドの配合量は、用いるステロイドによってその作用の強弱が異なることから、一概にはいえないが、皮膚外用剤中、０.０１〜１０w／w％程度配合でき、好ましくは、０.１〜０.２w／w％である。

本発明のジフェンヒドラミン類は、ジフェンヒドラミンまたはその塩である。配合量は、０.１〜５w／w％含有でき、好ましくは、１〜２w／w％である。

本発明では、エステル系ステロイドにジフェンヒドラミン類を配合した系にメントールが添加されるが、メントールとは、ｌ−メントール、ｄｌ−メントールであり、好ましくは、ｌ−メントールである。添加量は、０.１〜４w／w％含有でき、好ましくは、０.３〜２w／w％である。

本発明のクロタミトン添加量は、３〜７w／w％添加でき、好ましくは、４〜６w／w％である。

本発明のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とは、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００等である。好ましくは、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０である。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含有させることで乳化安定性を向上させ、分離に関する安定性に優れた乳剤性皮膚外用剤が得られる。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の添加量は、１〜７.５w／w％添加でき、好ましくは、２〜６w／w％である。

本発明のプロピレングリコールの添加量は、０.１〜１０w／w％添加でき、好ましくは、３〜７w／w％である。

本発明の油分は、中鎖脂肪酸トリグリセライド、白色ワセリン、セトステアリルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ミリスチン酸イソプロピル、オクチルドデカノール、パルミチン酸イソプロピル、乳酸セチル、酪酸ラノリン等が添加でき、好ましくは、中鎖脂肪酸トリグリセライド、白色ワセリン、セトステアリルアルコール、セタノールである。

本発明の乳剤性皮膚外用剤には、上記成分の他に、通常、医薬品や化粧品の皮膚外用剤に用いられる成分を本発明の目的、効果を損なわない質的、量的範囲内で添加することができる。

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油以外の界面活性剤として、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンステアリルエーテル等が添加でき、好ましくは、モノステアリン酸グリセリンである。

油溶性成分として酢酸トコフェロール、大豆レシチン、ジブチルヒドロキシトルエン、ベンゾトリアゾールの酸化防止剤、イソプロピルメチルフェノール、安息香酸、サリチル酸、ソルビン酸、デヒドロ酢酸、パラオキシ安息香酸アルキルエステル（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等）、ヘキサクロロフェン等の抗菌・防腐剤、リドカイン、ジブカイン等の局所麻酔剤、コレカルシフェロール、レチノール等及びそのエステルのビタミン剤を添加できる。好ましい成分は、酢酸トコフェロール、イソプロピルメチルフェノール、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、プロピルパラベンである。

水溶性成分としてエデト酸Ｎａ、安息香酸Ｎａ、サリチル酸Ｎａ、ソルビン酸Ｎａ、デヒドロ酢酸Ｎａ等の抗菌・防腐剤塩類等、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース・カルメロースＮａ、ポビドン等の分散剤、リドカイン及びジブカインの塩等の局所麻酔剤、ピリドキサール、ピリドキシン、リボフラビン、アスコルビン酸等及びその塩又はエステルのビタミン剤を添加できる。皮膚に塗布する場合、伸展性を良くする成分としてプロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等の多価アルコールを添加できるが、好ましい伸展剤は、プロピレングリコールである。

ｐＨ調整剤として水酸化ナトリウム、塩酸、リン酸、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、クエン酸塩、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミンを適量添加できるが、好ましくは、水酸化ナトリウム、リン酸である。ｐＨ調整剤を添加した本発明の乳剤性皮膚外溶剤のｐＨ範囲は、３.０〜５.０であるが、好ましくは、４.０〜５.０である。

本発明の乳剤性皮膚外用剤は、医薬品、医薬部外品、化粧品等、外皮に適用されるもので、剤型は、乳剤性軟膏剤〜乳剤性ローション剤の形態をとり、乳化型は、Ｏ／Ｗ型である。本発明の乳剤性皮膚外用剤は、２０〜８０w／w％の水分を含むことができ、好ましい水の含有量は５５〜６５w／w％である。

本発明の乳剤性皮膚外用剤は、当業者に良く知られている方法によって製造することができる。まず、油分、非イオン界面活性剤（乳化剤）を加温溶融した組成物にエステル系ステロイド、メントール、クロタミトン、その他の油溶性成分を溶解させた油性組成物を調製する。ジフェンヒドラミンを添加する場合は、油溶性成分として添加する。加温した水に水溶性成分を添加し、溶解、又は分散して水性組成物を調製する。油性組成物と水性組成物を加温状態で撹拌・混合し乳化させ、撹拌しながら５５〜６５℃に徐冷し、ジフェンヒドラミンの塩を添加する場合は、溶解可能な水量に溶解後、添加する。その後、ｐＨ調整する。更に撹拌しながら徐冷して室温とし、本発明乳剤性皮膚外用剤を調製する。

以下、実施例、比較例を上げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれによってなんら限定されるものでない。尚、配合量は重量％である。
〔参考例および実施例２〜２５〕
乳剤性皮膚外用剤の調製法
油分、界面活性剤を加温（８０℃）溶融した組成物に吉草酸酢酸プレドニゾロン、メントール、クロタミトン、その他の油溶性成分を溶解させた油性組成物を調製した。加温（８３℃）した精製水に塩酸ジフェンヒドラミン以外の水溶性成分を添加し、溶解、又は分散して水性組成物を調製した。油性組成物と水性組成物を加温（８０℃）状態で撹拌・混合し、乳化させ、撹拌しながら６０℃まで徐冷して精製水の一部（溶剤）に塩酸ジフェンヒドラミンを溶解し、添加後、撹拌し、ｐＨを４.５に調整し、更に撹拌しながら徐冷して室温とし、本発明の乳剤性皮膚外用剤を調製した。
上記の調製法を用いて調製された、参考例および実施例２〜２５の乳剤性皮膚外用剤の組成を表１〜５に示した。

１．製剤中の吉草酸酢酸プレドニゾロン安定性試験
吉草酸酢酸プレドニゾロンの加水分解の原因を解明し、その防止策を検討するために、表１の比較例１〜３の組成を有する乳剤性皮膚外用剤を、上記の方法と同様に調製した。比較例１〜３と参考例および実施例２〜６の乳剤性皮膚外用剤ポリエチレン製容器に入れ、４０℃、７５％ＲＨにおいて３ヶ月保存して、残存する吉草酸酢酸プレドニゾロン量（ＰＶＡ残存率％）を、日本薬局方の一般試験法の液体クロトグラフ法に従って測定した。その結果を表１に示す。

比較例１と比較例２を対比すれば、ｌ−メントールを配合することによって、吉草酸酢酸プレドニゾロンの分解が促進されることが判明した。４０℃、７５％ＲＨにおいる３ヶ月保存は、通常の保存状態における１.５年後の結果に対応する。一方、通常の保存期間は３年であるため、比較例２のものは、その結果からみて、３年後には最低規格含量のＰＶＡ残存率９０％近く迄低下する可能性がある。

クロタミトンを添加していない比較例２、３を、クロタミトンを添加した参考例および実施例２〜６と対比すると、ｌ−メントールの存在下であっても、クロタミトンの添加によって吉草酸酢酸プレドニゾロンが安定化されることが判明した。さらに、実施例３から、酢酸トコフェロールが無くても吉草酸酢酸プレドニゾロンの安定化効果に影響がないことが、また、実施例４から、イソプロピルメチルフェノールが無くても吉草酸酢酸プレドニゾロンの安定化効果に影響がないことがわかる。

２．製剤の分離安定性試験
上記の乳剤性皮膚外用剤の調製法に従い、実施例７のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（５.０w／w％）を添加せず、代わりにポリオキシエチレンステアリルエーテル（３.０w／w％）を添加した比較例４および実施例７のプロピレングリコール（５.０w／w％）を添加せず、代わりに１,３−ブチレングリコール（５.０w／w％）を添加した比較例５を作成し、これをポリエチレン製容器に入れ、４０℃、７５％ＲＨにおいて６ヶ月保存した。製剤の外観を観察した結果、比較例４および５は、水性成分が分離した状態にあった。

このことから、乳剤性皮膚外用剤の長期安定化のためには、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびプロピレングリコールを組み合わせて配合することが必須であることが判明した。

Claims (3)

1. 吉草酸酢酸プレドニゾロン、ジフェンヒドラミン類、メントール、クロタミトン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、プロピレングリコール、水、及び油分を含有することを特徴とするＯ／Ｗ型乳剤性皮膚外用剤（ただし、流動パラフィン １５．０質量％、ワセリン ２．０質量％、ジメチルポリシロキサン（６ｃＳｔ） ３．５質量％、クロタミトン
   ５．０質量％、吉草酸酢酸プレドニゾロン ０．１５質量％、酢酸トコフェロール ０．５質量％、イソプロピルメチルフェノール ０．１質量％、１−メントール ０．７質量％、プロピレングリコール ９．０質量％、精製水 ５９．２７質量％、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 ２．０質量％、塩酸ジフェンヒドラミン ２．０質量％、セルロース系増粘剤 ０．６質量％、ＥＤＴＡ−２Ｎａ・２Ｈ₂Ｏ ０．０３質量％、防腐剤 ０．１５質量％の処方のＯ／Ｗ型乳剤性皮膚外用剤、および流動パラフィン １０．０質量％、ジメチルポリシロキサン（６ｃＳｔ） ２．０質量％、クロタミトン ５．０質量％、吉草酸酢酸プレドニゾロン ０．１５質量％、酢酸トコフェロール ０．５質量％、イソプロピルメチルフェノール ０．１質量％、１−メントール ０．７質量％、プロピレングリコール ４．５質量％、精製水 ６４．８２質量％、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 １．２質量％、塩酸ジフェンヒドラミン ２．０質量％、ＥＤＴＡ−２Ｎａ・２Ｈ₂Ｏ ０．０３質量％、エタノール ９．０質量％の処方のＯ／Ｗ型乳剤性皮膚外用剤を除く）。
2. ジフェンヒドラミン類が塩酸ジフェンヒドラミンである請求項１記載のＯ／Ｗ型乳剤性皮膚外用剤。
3. クロタミトン３〜７w／w％、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１〜７.５w／w％、プロピレングリコール０.１〜１０w／w％を含有する請求項１または２記載のＯ／Ｗ型乳剤性皮膚外用剤。