JP4732622B2

JP4732622B2 - Tocopherol preparation

Info

Publication number: JP4732622B2
Application number: JP2001196774A
Authority: JP
Inventors: 廣忠小川; 亮宏玉田; 良夫谷澤; 弘行川島; 泰雄篠田; 敏男稲木
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2001-06-28
Filing date: 2001-06-28
Publication date: 2011-07-27
Anticipated expiration: 2021-06-28
Also published as: JP2003012515A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、打錠障害を生じないトコフェロール製剤の製造方法に関する。また、本発明は、その結果得られる打錠障害のないトコフェロール製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
トコフェロールは、ビタミンE欠乏症の予防及び治療、間欠性跛行症、動脈硬化症、静脈血栓症、血栓性静脈炎、糖尿病性網膜症、凍瘡及び四肢冷感症等の末梢循環障害、過酸化脂質の増加防止等の諸症状の緩和に有効であり、広く医薬品や食品に用いられている。一般的に、トコフェロール製剤を製造する場合、トコフェロールの融点が低いことと他成分との混合による融点降下のため、打錠時の発熱により、打錠障害の一つである杵付着（スティッキング）が生じる。杵付着等の打錠障害を防止する方法としては、製剤中のトコフェロールの減量化やステアリン酸マグネシウムやタルク等の滑沢剤の増量等が考えられる。しかし、トコフェロールの少量化は１回の服用が多錠になり、また滑沢剤の増量化は製造時にキャッピング現象や錠剤の硬度低下等の別の打錠障害を引き起こすことから好ましくない。
【０００３】
以上の点から、打錠障害を生じないトコフェロール製剤の製造方法及び打錠障害のないトコフェロール製剤は、未だ満足のいくものが得られていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記観点からなされたものであり、打錠障害を生じないトコフェロール製剤の製造方法及び打錠障害のないトコフェロール製剤を提供する事を課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、以上の点を考慮して鋭意検討を行った結果、トコフェロールにクロスカルメロースナトリウムと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを混在させることにより、製造時の打錠障害を改善する事を見出し本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち、本発明は、以下のとおりである。
（１）トコフェロールとクロスカルメロースナトリウムと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とするトコフェロール製剤。
（２）トコフェロールにクロスカルメロースナトリウムと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを混在させて打錠することを特徴とするトコフェロール製剤の製造方法。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳細に説明する。
【０００８】
本発明においてトコフェロールとは、トコフェロールに加え、トコフェロール誘導体及びそれらの塩を含む概念である。具体的には、ｄ‐α‐トコフェロール、dl‐α‐トコフェロール、ｄ‐α‐酢酸トコフェロール、dl‐α‐酢酸トコフェロール、dl‐α‐ニコチン酸トコフェロール、コハク酸dl‐α‐トコフェロールカルシウム、コハク酸d‐α‐トコフェロール、コハク酸dl‐α‐トコフェロール等が例示される。これらは、単独でも任意の２種以上の混合物であってもよい。
【０００９】
本発明において低置換度ヒドロキシプロピルセルロースでいう低置換度とは、例えば、ヒドロキシプロポキシル基が５〜１６％の場合をいう。
【００１０】
本発明のトコフェロール製剤におけるトコフェロール、クロスカルメロースナトリウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、本発明の効果を発揮するに有効な量でそれぞれ配合されるが、製剤製造時の打錠障害を改善するという本発明の効果を生じる限り各配合量は任意に設定できる。尚、以下に各成分におけるより好ましい具体的配合量を示す。
【００１１】
本発明のトコフェロール製剤におけるトコフェロールの配合量は、製剤全量に対して１〜４０重量%、好ましくは５〜３５重量%、特に好ましくは１０〜３０重量%である。
【００１２】
本発明のトコフェロール製剤におけるクロスカルメロースナトリウムの配合量は、製剤全量に対して３〜２５重量%、好ましくは４〜２０重量%、特に好ましくは５〜１５重量%である。
【００１３】
本発明のトコフェロール製剤における低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合量は、製剤全量に対して２〜２０重量%、好ましくは３〜１５重量%である。
【００１４】
本発明のトコフェロール製剤には、本発明の効果を妨げない限り、トコフェロール以外の薬剤を配合する事ができる。
【００１５】
トコフェロール以外の薬剤としては、例えば、ビタミンＢ１類（塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硫酸エステル塩等）、ビタミンＢ１誘導体（塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン等）、ビタミンＢ２類（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン等）、ビタミンＢ６類（塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール等）、ビタミンＢ１２類（塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン等）、ニコチン酸類（ニコチン酸、ニコチン酸アミド等）、パントテン酸類（パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等）、アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物、ガンマ−オリザノール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、オキソアミヂン等があげられる。これらの薬剤はトコフェロールに対して、単独で使用することもできるし、２種以上の混合物としても使用できる。
【００１６】
さらに本発明のトコフェロール製剤には、上記成分の他に、医薬品の添加物として許容され、かつ経口投与可能な各種任意成分を所望に応じて添加する事ができる。そのような添加物として、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、矯味剤等が挙げられる。
【００１７】
賦形剤としては、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、蔗糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。
【００１８】
結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、プルラン等が挙げられる。
【００１９】
崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、トウモロコシ澱粉等が挙げられる。
【００２０】
着色剤としては、タール色素、三二酸化鉄等が挙げられる。
【００２１】
矯味剤としてはステビア、アスパルテーム、クエン酸、香料等が挙げられる。
【００２２】
本発明のトコフェロール製剤は上記の原料を用いて製造され、これらを製剤化する際、通常の製剤化の方法が使用できる。
【００２３】
本発明の製剤は、固形剤であれば限定されるものではないが、例えば錠剤、チュアブル剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠等が例示される。
【００２４】
【実施例】
以下に、実施例を用いて本発明を具体的に説明する。
【００２５】
【実施例１】
コハク酸dl‐α‐トコフェロールカルシウム１００ｇ、クロスカルメロ−スナトリウム７０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース７０ｇ及び結晶セルロース７５０ｇを品川式混合攪拌機（品川工業所５DML-03-R）に投入し、混合した。その後イソプロパノール２００ｍＬを加えて5分間練合し、造粒した後、乾燥し、１６メッシュで整粒したものにステアリン酸マグネシウム１０ｇを加え打錠機（菊水製作所コレクト１９TU・打錠圧力１．５ｔ、回転速度30回転／分）で圧縮成形して一錠２００ｍｇの錠剤を製造した。
【００２６】
【実施例２】
コハク酸dl‐α‐トコフェロールカルシウム２００ｇ及び結晶セルロース６５０ｇを用い、実施例１と同様にして錠剤を製造した。
【００２７】
【実施例３】
コハク酸dl‐α‐トコフェロールカルシウム３００ｇ及び結晶セルロース５５０ｇを用い、実施例１と同様にして錠剤を製造した。
【００２８】
【比較例１】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのかわりに結晶セルロース８２０ｇを用い、実施例１と同様にして錠剤を製造した。
【００２９】
【比較例２】
クロスカルメロ−スナトリウムのかわりに結晶セルロース８２０ｇを用い、実施例１と同様にして錠剤を製造した。
〈実施例及び比較例の製剤処方及びスティッキングの評価〉
実施例１〜３及び比較例１〜２について、打錠時のスティッキングの有無を検討を行った。
【００３０】
製剤処方及びスティッキングの評価結果を表１に示す。スティッキングの評価は、打錠機で圧縮成形を開始してから５分後にスティッキングが生じなかった結果を○で、スティッキングが生じた結果を×で示した。
【００３１】
【表１】

この結果から、トコフェロールにクロスカルメロ−スナトリウムと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの両方を混在させて打錠することにより、スティッキングが生じない事がわかった。
【００３２】
【発明の効果】
本発明によれば、打錠障害を伴わずにトコフェロール製剤を製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a tocopherol preparation that does not cause tableting problems. Moreover, this invention relates to the tocopherol formulation without the tableting trouble obtained as a result.
[0002]
[Prior art]
Tocopherol is used for the prevention and treatment of vitamin E deficiency, intermittent claudication, arteriosclerosis, venous thrombosis, thrombophlebitis, diabetic retinopathy, cryocirculation and cold extremity sensation, lipid peroxide It is effective in alleviating various symptoms such as prevention of increase, and is widely used in medicines and foods. In general, when producing a tocopherol preparation, the melting point of tocopherol is low and the melting point is lowered by mixing with other components. Arise. As a method for preventing tableting troubles such as wrinkle adhesion, reduction of tocopherol in the preparation and increase of lubricant such as magnesium stearate and talc can be considered. However, a small amount of tocopherol is not preferable because a single dose becomes multiple tablets, and an increase in the amount of lubricant causes another tableting trouble such as a capping phenomenon or a decrease in tablet hardness during production.
[0003]
From the above points, satisfactory production methods for tocopherol preparations that do not cause tableting troubles and tocopherol preparations that do not have tableting troubles have not yet been obtained.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
This invention is made | formed from the said viewpoint, and makes it a subject to provide the manufacturing method of a tocopherol formulation which does not produce a tableting disorder | damage | failure, and a tocopherol formulation without a tableting disorder | damage | failure.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive investigations in view of the above points, the present inventors have found that mixing croscarmellose sodium and low-substituted hydroxypropylcellulose in tocopherol improves tableting troubles during production. The inventor has completed the present invention.
[0006]
That is, the present invention is as follows.
(1) A tocopherol preparation comprising tocopherol, croscarmellose sodium and low-substituted hydroxypropylcellulose.
(2) A method for producing a tocopherol preparation, wherein croscarmellose sodium and low-substituted hydroxypropylcellulose are mixed with tocopherol and tableted.
[0007]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention is described in detail below.
[0008]
In the present invention, tocopherol is a concept including tocopherol derivatives and salts thereof in addition to tocopherol. Specifically, d-α-tocopherol, dl-α-tocopherol, d-α-tocopherol acetate, dl-α-tocopherol acetate, dl-α-nicotinic acid tocopherol, succinic acid dl-α-tocopherol calcium, succinic acid Examples thereof include d-α-tocopherol and dl-α-tocopherol succinate. These may be used alone or as a mixture of two or more kinds.
[0009]
In the present invention, the low degree of substitution in the low-substituted hydroxypropyl cellulose refers to, for example, a case where the hydroxypropoxyl group is 5 to 16%.
[0010]
The tocopherol, croscarmellose sodium, and low-substituted hydroxypropylcellulose in the tocopherol preparation of the present invention are each blended in an amount effective to exert the effects of the present invention, but the tableting trouble at the time of preparation preparation is improved. Each blending amount can be arbitrarily set as long as the effects of the present invention are produced. In addition, the more preferable specific compounding quantity in each component below is shown.
[0011]
The amount of tocopherol in the tocopherol preparation of the present invention is 1 to 40% by weight, preferably 5 to 35% by weight, particularly preferably 10 to 30% by weight, based on the total amount of the preparation.
[0012]
The amount of croscarmellose sodium in the tocopherol preparation of the present invention is 3 to 25% by weight, preferably 4 to 20% by weight, particularly preferably 5 to 15% by weight, based on the total amount of the preparation.
[0013]
The amount of low-substituted hydroxypropylcellulose in the tocopherol preparation of the present invention is 2 to 20% by weight, preferably 3 to 15% by weight, based on the total amount of the preparation.
[0014]
The tocopherol preparation of the present invention can contain a drug other than tocopherol as long as the effects of the present invention are not hindered.
[0015]
Examples of drugs other than tocopherol include vitamin B1 (thiamine hydrochloride, thiamine nitrate, bisthiamine nitrate, thiamine disulfide, thiamine dicetyl sulfate ester, etc.), vitamin B1 derivatives (discetiamine hydrochloride, fursultiamine hydrochloride, octothiamine, chicotiamine) , Bisbutiamine, Bisbentiamine, Fursultiamine, Prosultiamine, Benfotiamine, etc.), Vitamin B2 (such as sodium flavin adenine dinucleotide, riboflavin, sodium riboflavin phosphate, riboflavin butyrate), vitamin B6 (hydrochloric acid) Pyridoxine, pyridoxal phosphate, etc.), vitamin B12 (hydroxocobalamin hydrochloride, hydroxocobalamin acetate, cyanocobalamin, hydroxocobalamin, etc.), nicotinic acid (nicotine) , Nicotinamide, etc.), pantothenic acid (panthenol, calcium pantothenate, pantothenic acid sodium, etc.), potassium-magnesium aspartate equivalents mixtures, gamma - oryzanol, sodium chondroitin sulfate, Okisoamidjin the like. These drugs can be used alone or in a mixture of two or more with respect to tocopherol.
[0016]
Furthermore, in addition to the above components, various optional components that are acceptable as pharmaceutical additives and can be administered orally can be added to the tocopherol preparation of the present invention as desired. Examples of such additives include excipients, binders, disintegrants, colorants, and flavoring agents.
[0017]
Examples of the excipient include lactose, starches, crystalline cellulose, sucrose, mannitol, light anhydrous silicic acid, calcium hydrogen phosphate and the like.
[0018]
Examples of the binder include hydroxypropyl methylcellulose, gelatin, pregelatinized starch, polyvinyl pyrrolidone, and pullulan.
[0019]
Examples of the disintegrant include carmellose calcium and corn starch.
[0020]
Examples of the colorant include tar pigments and iron sesquioxide.
[0021]
Examples of the corrigent include stevia, aspartame, citric acid, and fragrance.
[0022]
The tocopherol preparation of the present invention is produced using the above-mentioned raw materials, and a normal preparation method can be used when preparing these preparations.
[0023]
The preparation of the present invention is not limited as long as it is a solid preparation, and examples thereof include tablets, chewable preparations, film-coated tablets, and sugar-coated tablets.
[0024]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to examples.
[0025]
[Example 1]
100 g of dl-α-tocopherol calcium succinate, 70 g of croscarmellose sodium, 70 g of low-substituted hydroxypropylcellulose and 750 g of crystalline cellulose were put into a Shinagawa mixing stirrer (Shinagawa Kogyo 5DML-03-R) and mixed. Thereafter, 200 mL of isopropanol was added, kneaded for 5 minutes, granulated, dried, and 10 g of magnesium stearate was added to the granulated particle with 16 mesh, and a tableting machine (Kikusui Seisakusho Collect 19TU, tableting pressure 1.5 t, A tablet of 200 mg was produced by compression molding at a rotation speed of 30 revolutions / minute).
[0026]
[Example 2]
Tablets were produced in the same manner as in Example 1 using 200 g of dl-α-tocopherol calcium succinate and 650 g of crystalline cellulose.
[0027]
[Example 3]
Tablets were produced in the same manner as in Example 1 using 300 g of dl-α-tocopherol calcium succinate and 550 g of crystalline cellulose.
[0028]
[Comparative Example 1]
A tablet was produced in the same manner as in Example 1 except that 820 g of crystalline cellulose was used in place of the low-substituted hydroxypropylcellulose.
[0029]
[Comparative Example 2]
Tablets were produced in the same manner as in Example 1 except that 820 g of crystalline cellulose was used instead of croscarmellose sodium.
<Evaluation of Formulation and Sticking of Examples and Comparative Examples>
About Examples 1-3 and Comparative Examples 1-2, the presence or absence of the sticking at the time of tableting was examined.
[0030]
Table 1 shows the evaluation results of the formulation and sticking. Evaluation of sticking was indicated by ◯ when the sticking did not occur after 5 minutes from the start of compression molding with a tableting machine, and by × when the sticking occurred.
[0031]
[Table 1]

From this result, it was found that sticking does not occur by tableting with both tocopherol mixed with both croscarmellose sodium and low-substituted hydroxypropylcellulose.
[0032]
【The invention's effect】
According to the present invention, a tocopherol preparation can be produced without any tableting trouble.

Claims

A tocopherol preparation comprising tocopherol, croscarmellose sodium and low-substituted hydroxypropylcellulose.

A method for producing a tocopherol preparation, comprising tableting a mixture of croscarmellose sodium and low-substituted hydroxypropylcellulose in tocopherol.