JP4748823B2 - カゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤 - Google Patents

カゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤 Download PDF

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Description

本発明は、オキサゾロン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物を有効成分として含むカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤に関する。本発明は、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの酵素の活性化がその病態に関連している疾患の治療のための医薬に関する。カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの酵素活性化がその病態に関連している疾患のうち、とりわけ、概日リズム周期障害（睡眠障害を含む）、中枢神経変性疾患、癌の治療及び／又は予防に有用なカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤を含む医薬に関する。
カゼインキナーゼ１はセリンスレオニンキナーゼ（ある場合にはチロシン残基をもリン酸化する）に属し、哺乳類でのそのアイソフォーム（isoforms）として、α、β、γ１、γ２、γ３、δ及びεの７種が知られている。これらのアイソフォームは種々の異なる基質タンパク質をリン酸化し、そのタンパク質の機能を活性化したりあるいは不活性化したりあるいは安定化あるいは不安定化したりすることにより、種々の異なる生体の機能の調節に関与していることが知られている。哺乳類のカゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εは、その構造として他のアイソフォームと類似したキナーゼドメインを有するが、Ｎ端末及びＣ端末ドメインにおいて他のアイソフォームと異なる。すなわち、Ｃ端末ドメインには複数の自己リン酸化部位があり自己酵素活性の調節に関与すると考えられている。また、キナーゼドメインには、核内移行に関与すると思われる配列（NLS: nuclear location signal）とキネシン様ドメイン（KHD：kinesin homology domain）が存在する。
カゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εが概日リズム周期障害に、またカゼインキナーゼ１δが神経変性疾患に、またカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εが癌に、それぞれ関与していることが知られており、それらの病態への関与の詳細は対応するカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εに対する基質タンパク質など相互作用する対象タンパク質とカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εとの相互作用の研究において知られる事となりつつある。具体的にカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εがリン酸化する基質タンパク質として、例示するならば、ピリオドタンパク質（Per）、タウタンパク質（tau）、ｐ５３、ベータカテニン（β-catenin）などをあげることができる。
概日リズム発生中核装置（central generator of the circadian rhythm）としての中核体内時計（the core of the biological clock）は、およそ１０種のいわゆる時計遺伝子(clock genes)と呼ばれる遺伝子の相互作用ネットワークからなると今日では考えられている。これらの５種の遺伝子グループのうち、Ｐｅｒ１，２，３（Period 1，2，3）及びＣｒｙ１，２（cryptochrome 1，2）及びＢｍａｌ１（brain and muscle ARNT-like 1）及びＣｌｏｃｋ（circadian locomotor output cycles kaput）は転写因子をコードし、また、ＣＫ１δ、εはこれらの転写因子をリン酸化するカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εをコードする。これらの時計遺伝子の機能的異常がヒトを含めた各種の動物の概日リズム表現型に影響を及ぼすことが知られている。この体内時計の分子機構は種を越えてよく保存されている為、ヒトでの概日リズム表現型の異常について時計遺伝子の研究をｉｎ ｖｉｔｒｏ試験でも行い得る有利性がある。Ｃｌｏｃｋは体内時計相互作用ネットワークのうち活性化信号を発する経路を司り、ＰｅｒやＣｒｙその他の下流標的遺伝子を活性化する。他方、調節性信号を発する経路を司るＰｅｒ及びＣｒｙはＣｌｏｃｋ活性を抑制するように働く。カゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εはＰｅｒ及びＣｒｙをリン酸化することによりＰｅｒの細胞質内分解を促進する。また、これらのリン酸化の結果は、これら転写因子の核内移行及び核内での安定性の制御に関与する。このように、生体内における内在性の分子振動リズムが司られていると考えられている。哺乳類における中枢体内時計は視床叉上核(SCN：suprachiasmatic nucleus)にあるが、このＳＣＮ体内時計はＳＣＮ以外の中枢及び末梢組織の遺伝子発現体内時計と連動している。
Ｐｅｒは、生体内における概日リズム調節タンパク質として知られている。ＰｅｒのｍＲＮＡ及びタンパク質レベルは概日リズムに応答して振動し、体内時計の制御に密接に関与する。例えばヒトＰｅｒ２リン酸化部位変異(S662G)を有する遺伝子疾患では、カゼインキナーゼ１εあるいはカゼインキナーゼ１δによるリン酸化の低下に伴い家族性睡眠相前進症候群(FASPS: familial advanced sleep phase syndrome)となることが知られており、これはＰｅｒが睡眠調節に重要な役割を果たすことを示している。Ｐｅｒの細胞内タンパク質量の変化はカゼインキナーゼ１εあるいはカゼインキナーゼ１δによるリン酸化により制御されていることが知られている。すなわち、これらのキナーゼによりＰｅｒがリン酸化されると、著しくタンパク質の安定性が低下することが知られている。
Xu, Y.等により、ヒトＰｅｒ２リン酸化部位変異(S662G)トランスジェニックマウスではヒトで認められるＦＡＳＰＳと同様な表現型が認められたとの報告が為されているが、同研究者らは更に、このトランスジェニックマウスとカゼインキナーゼ１δＷＴ（WT：wild type、野生型）及びカゼインキナーゼ１δ＋／−(heterozygous knockout)マウスとの交雑マウスによるカゼインキナーゼ１δ発現量の変化による影響を検討した結果、この表現型が影響を受け、野生型で認められた概日リズム表現型の異常が、＋／−マウスでは是正されたと報告し、Ｐｅｒ２のリン酸化状況とリン酸化に与かるカゼインキナーゼ１δの関与の重要性を示している（非特許文献５）。また、Badula, Loi等は、カゼインキナーゼ１ε阻害化合物4-[3-cyclohexyl-5-(4-fluoro-phenyl)-3H-imidazol-4-yl]-pyrimidin-2- ylamine (PF-670462)をラットに皮下投与することにより、概日リズムの位相を有意に遅延し得たと報告している（非特許文献４）。この如くＰｅｒのリン酸化の状況と概日リズムとが関係しており、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの阻害剤は、概日リズムを調整する新たな方法を提供する。概日リズムの位相をシフトさせ、あるいはリセットすることで様々な睡眠障害を含む概日リズム障害の治療に寄与することが期待できる。
従来技術における直接的な概日リズム障害の治療を目的とする医薬は殆ど知られておらず、また従来技術における睡眠障害治療薬としては、睡眠導入剤が開発され臨床において使用されている。一方、概日リズム性睡眠障害（交代勤務睡眠障害、ジェットラグ症候群、睡眠相前進症候群及び睡眠相遅延症候群）などを改善する薬物の完成には至っていない。 またその他の睡眠障害（不眠症、睡眠関連呼吸障害、中枢性過眠症、睡眠時随伴症、睡眠関連運動障害）における概日リズムの位相をシフトさせ、あるいはリセットすることに基づく薬物治療についても完成には至っていない。
以下に、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εと中枢神経変性疾患、特にアルツハイマー病との関連について述べる。
アルツハイマー病病変部位におけるタウタンパク質の凝集は病態の重要なマーカーであることはよく知られている。且つこのタウタンパク質の過剰なリン酸化が凝集に重要な関与をしていることもよく知られている。そこで、このタウタンパク質をリン酸化する候補キナーゼとして当該病変部位に過剰に発現している酵素であるカゼインキナーゼ１ファミリーが考えられるため、そのうち、カゼインキナーゼ１δについてLi, Guibon等は、ＨＥＫ-２９３細胞発現系を用いた研究を行っている。その結果、まず、カゼインキナーゼ１δとタウタンパク質とはｉｎ ｓｉｔｕで会合し直接カゼインキナーゼ１δがタウタンパク質をリン酸化すること、そして、カゼインキナーゼ１δの過剰発現により、タウタンパク質のｉｎ ｖｉｔｒｏでリン酸化される部位と同じ部位のリン酸化が増加することなどを、非選択的カゼインキナーゼ１阻害化合物3-[(2,3,6-trimethoxy phenyl) methylidenyl]-indolin-2-one (IC261)を用いるなどして示している（非特許文献６）。他方、Hanger, Diane P.等は、アルツハイマー病患者の病変部位より得られた極めてリン酸化され凝集した、いわゆる不溶性タウ：ＰＨＦ−ｔａｕ(paired helical filaments-tau)及び正常ヒトのそれとのリン酸化部位を質量分析により比較を行い、アルツハイマー病患者の病変部位に特有のリン酸化部位を同定するとともに、そのリン酸化部位の特徴から、対象候補キナーゼとしてグリコーゲンシンターゼキナーゼ３β(glycogen synthase kinase 3β)とともにカゼインキナーゼ１δが病変発生過程に関与している可能性の高さを示唆している（非特許文献７）。
以下に、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εと中枢神経変性疾患、特にアルツハイマー病との関連について更に述べる。
アルツハイマー病においては、神経細胞に毒性を示すアミロイドベータ(amyloid-β: Aβ)の蓄積がその病変に関与すると考えられている。他方、同時にアルツハイマー病患者の病変部位にはカゼインキナーゼ１の発現が増加している事実が知られている。ＡβはＡＰＰ(amyloid precursor protein) がベータセクレターゼ（aspartyl protease β-secretase）及びガンマセクレターゼ（presenin-dependent protease γ-secretase）によって切断されて形成されると考えられているため、Flajolet, Marc等は、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ解析によってこれらＡＰＰ、ベータセクレターゼ、ガンマセクレターゼのサブユニットの配列の中に存在すると考えられるカゼインキナーゼ１によって共通にリン酸化される部位を検討した。次に、これらの結果を参考にして、ＡＰＰを安定に発現しているＮ２Ａ細胞（N2A- APP695 cells）に対して常時安定に活性な(constitutively active)カゼインキナーゼ１εを過剰発現したところ、Ａβ４０及びＡβ４２の量が対照に比して、夫々約２倍と２．５倍となったと報告している。更に、この系に、非選択的カゼインキナーゼ１阻害化合物ＩＣ２６１を添加した際にＡβ４０及びＡβ４２の量が低下したとされ、更に、別の２種の非選択的カゼインキナーゼ１阻害化合物、ＣＫＩ−７及びＤ４４７６によっても同様の結果が得られたと報告をしている（非特許文献８）。
これらの報告（非特許文献６、７及び８）は、アルツハイマー病の発症にカゼインキナーゼ１、特にカゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εか関与しており、その酵素活性の阻害によりアルツハイマー病の治療が為される可能性を大きく示唆するものである。
また、アルツハイマー病の原因遺伝子が存在すると想定される第２１染色体がダウン症患者の体細胞でトリソミー（３倍体）になっていることなどから、ダウン症は、アルツハイマー病の遺伝的背景あるいは発症の研究などのモデルになりうると考えられてきた。特に、両者に共通して見られる特定のタンパク質の異常蓄積は、その発症機序に関係する重要な病理学的、生化学的指標の一つであると考えられ研究されてきた。実際に、ダウン症患者では中年期（３５歳前後）以降にアルツハイマー様脳病変が多発することが知られている。これらの事実は、ダウン症を背景とする神経変性疾患に関しても、カゼインキナーゼ１、特にカゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの酵素活性の阻害により、ダウン症を背景とする神経変性疾患の治療が為される可能性を大きく示唆するものである。
従来技術における直接的なタウタンパク質あるいはアミロイドベータの凝集阻害を作用点とするアルツハイマー病を含む中枢神経変性疾患の治療を目的とする医薬は殆ど知られておらず、また従来技術における本機序に基づく中枢神経変性疾患の進行を妨げる薬物治療についても完成には至っていない。
以下に、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εと癌、特に膵癌との関連について述べる。
カゼインキナーゼ１ファミリーは細胞内の様々な重要な生理活性の調整に与っており、そのリン酸化される基質タンパク質は多岐にわたっている。例えば、癌抑制因子ｐ５３及び癌遺伝子 ｍｄｍ２は何れも癌化を制御する重要なタンパク質であり同時にカゼインキナーゼ１の基質でもある。これらのリン酸化の状況により細胞の癌化が亢進されると考えられているが、カゼインキナーゼ１のアイソフォームのうち、中でもカゼインキナーゼ１εあるいはカゼインキナーゼ１δによるｐ５３のリン酸化、及びその結果としてのｐ５３とｍｄｍ２との相互作用の変化及びｐ５３の安定化と活性化などについて大いに注目されている。更には、カゼインキナーゼ１εあるいはカゼインキナーゼ１δが、細胞分裂の際の中心体、紡錘体形成の際に関与する調整タンパク質に関与する事実、あるいはＴＲＡＩＬ(tumor necrosis factor-related apoptosis inducing factor)及びＦａｓを介するアポトーシスに関与することも知られている。
ところで、膵管腺癌(PDACs: pancreatic ductal adenocarcinomas)は難治性癌とされるが、Brockschmidt, C.等は、ＰＤＡＣｓではカゼインキナーゼ１εあるいはカゼインキナーゼ１δが強く発現していることを検討した。その結果に基づき、非選択的カゼインキナーゼ１阻害化合物ＩＣ２６１をヒト膵癌細胞株にｉｎ ｖｉｔｒｏで添加したところその細胞増殖の抑制が認められた。また同様膵癌細胞株をマウスの皮下に移植し、非選択的カゼインキナーゼ１阻害化合物ＩＣ２６１を投与したところ、gemcitabine投与群と同じく有意な腫瘍細胞の増殖抑制効果が認められたと報告している（非特許文献９）。
従来技術におけるカゼインキナーゼ１εあるいはカゼインキナーゼ１δの阻害に基づく抗癌剤としての医薬は知られておらず、また特に従来技術における本機序に基づく難治性の膵癌の薬物治療についても完成には至っていない。
特表２００８−５１０７１２ 特表２００８−５１０７０４
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本発明は、オキサゾロン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物を有効成分として含むカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤の提供を目的とする。
また、本発明は、本発明のカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εの選択的阻害剤を医薬上の有効性成分として含む、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの生体内での機能を調節することにより、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの酵素活性化が病態の発生過程に関連している疾患の治療及び／又は予防に有用な医薬を提供することを目的とする。カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの酵素活性化が病態の発生過程に関連している疾患のうち、概日リズム周期障害（睡眠障害を含む）、中枢神経変性疾患、癌の治療及び／又は予防に有用な医薬を提供することを目的とする。さらに、本発明は、上記医薬を用いた概日リズム周期障害（睡眠障害を含む）、中枢神経変性疾患、癌の治療及び／又は予防方法を提供することを目的とする。
さらに、本発明は、新規オキサゾロン誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物の提供を目的とする。
これまで、カゼインキナーゼ１アイソフォームに対して非特異的なカゼインキナーゼ１阻害作用を有する研究用試薬としての化合物は知られており、その代表的な化合物を例としてあげるならば、ＩＣ２６１、Ｄ４４７６、ＳＢ２０３５８０などを示すことができる（非特許文献１０、１１及び１２）。これら化合物は未だ課題を解決するのに十分な性質を有していない。これら化合物は、当初単純にカゼインキナーゼ１選択的阻害作用を期待したのであって、そのアイソフォームとしてカゼインキナーゼ１δを対象とした。他方、カゼインキナーゼ１ε選択的阻害作用を期待した結果得られた化合物として、ＰＦ−６７０４６２があるが、この化合物とて他のキナーゼに対する阻害作用を有しており、偶然そのうち、カゼインキナーゼ１δに対する阻害作用をも有することが薬理学的に有意義であることに気付いたにすぎない（非特許文献４）。さらに同様にカゼインキナーゼ１ε選択的阻害作用を標榜する化合物が示されているものの、そのアイソフォーム阻害の選択性についての言及はあいまいである（特許文献１、２）。また、対象タンパク質の立体構造情報に基づいたモデルを構築した上での所謂バーチャルスクリーニングを実施した報告があるが、得られた化合物の作用はカゼインキナーゼ１δを対象とした阻害作用について述べているにとどまる（非特許文献１３）。すなわち、これまで、本発明者らの如く、カゼインキナーゼ１選択的な阻害作用であって、かつ、そのアイソフォーム阻害の選択性についてはカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εの選択的阻害作用を有することが治療的に有意義であることに着目して、目的とする化合物を探索するために鋭意検討を行った事実は知られていない。
本発明者らは、上記課題を解決すべく、カゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εのリン酸化能に対する阻害作用を有する各種化合物を見出す目的で、カゼインキナーゼ１δを含めその他の類似タンパク質の立体構造情報に基づいた複合体モデルを構築した上で、市販化合物データベースに対してコンセンサススコアを導入したＤＯＣＫ４を用いたバーチャルスクリーニングを実施した（カゼインキナーゼ１δの立体構造情報については、Protein Data Bankヘの登録がなされるなど既に知られている（非特許文献１４））。
その結果、下記の一般式（１）で表される化合物がカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εのリン酸化能に対する阻害作用を有することを見出した。さらに、該化合物はこれまでに知られていない選択的な阻害作用を有することを見出した。よって該化合物が上記の疾患の治療のための医薬の有効成分として有用であることを明らかにした。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表されるオキサゾロン誘導体、もしくはその塩又はそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物を有効成分として含むカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤である。
Figure 0004748823
［式（１）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、縮合環を有していてもよい置換もしくは無置換の式（２）で表される６員環複素環基
Figure 0004748823
（式（２）中、Ａ１〜Ａ５はそれぞれ独立して炭素原子又は窒素原子、Ｒ３はＡ１〜Ａ５上の同一又は異なる１〜５個の置換基で、それぞれ独立して 水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基、低級アシロキシ基、低級アシロキシアルキル基、カルバモイル基、スルファモイル基、トリフルオロメチル基、置換もしくは無置換アリル基、置換もしくは無置換ヘテロアリル基、置換もしくは無置換フェノキシ基、置換もしくは無置換アミノ基、置換もしくは無置換低級アルキル基、置換もしくは無置換低級アルケニル基、置換もしくは無置換芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換芳香族複素環基（置換基が複数である場合は複数の置換基により環を形成してもよい）を表す）、
縮合環を有していてもよい置換もしくは無置換の式（３ａ）あるいは（３ｂ）で表される５員環複素環基
Figure 0004748823
（式（３ａ）あるいは（３ｂ）中、Ａ６は酸素原子, 硫黄原子, あるいは窒素原子、Ａ７，Ａ８，Ａ９は炭素原子又は窒素原子、Ｒ４はＡ６〜Ａ９（Ａ６については窒素原子の場合）上の同一又は異なる１〜４個の置換基で、それぞれ独立して 水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基、低級アシロキシ基、低級アシロキシアルキル基、カルバモイル基、スルファモイル基、トリフルオロメチル基、置換もしくは無置換アリル基、置換もしくは無置換ヘテロアリル基、置換もしくは無置換フェノキシ基、置換もしくは無置換アミノ基、置換もしくは無置換低級アルキル基、置換もしくは無置換低級アルケニル基、置換もしくは無置換芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換芳香族複素環基（置換基が複数である場合は複数の置換基により環を形成してもよい）を表す）、
縮合環を有していてもよい置換もしくは無置換の式（４）で表される芳香族炭化水素基
Figure 0004748823
（式（４）中、Ｒ５はベンゼン環上の同一又は異なる１〜５個の置換基で、それぞれ独立して 水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基、低級アシロキシ基、低級アシロキシアルキル基、カルバモイル基、スルファモイル基、トリフルオロメチル基、置換もしくは無置換アリル基、置換もしくは無置換ヘテロアリル基、置換もしくは無置換フェノキシ基、置換もしくは無置換アミノ基、置換もしくは無置換低級アルキル基、置換もしくは無置換低級アルケニル基、置換もしくは無置換芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換芳香族複素環基（置換基が複数である場合、複数の置換基により環を形成してもよい）を表す）、
縮合環を有していてもよい置換もしくは無置換の式（５）で表される芳香族炭化水素低級アルキル基又は芳香族炭化水素低級アルケニル基
Figure 0004748823
（式（５）中、Ｃｎ（ｎは１〜１０の整数）で表される低級アルキル部分あるいは低級アルケニル部分は炭素数１〜１０の直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、Ｒ６はベンゼン環上の同一又は異なる１〜５個の置換基で、それぞれ独立して 水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基、低級アシロキシ基、低級アシロキシアルキル基、カルバモイル基、スルファモイル基、トリフルオロメチル基、置換もしくは無置換アリル基、置換もしくは無置換ヘテロアリル基、置換もしくは無置換フェノキシ基、置換もしくは無置換アミノ基、置換もしくは無置換低級アルキル基、置換もしくは無置換低級アルケニル基、置換もしくは無置換芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換芳香族複素環基（置換基が複数である場合は複数の置換基により環を形成してもよい）を表す）、
のいずれかである］
また、本発明は、上記一般式（１）で表されるオキサゾロン誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物を有効成分として含むカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤を用いたカゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの酵素活性化が病態の発生過程に関連している疾患の治療及び／又は予防に有用な医薬である。また本発明は、上記一般式（１）で表されるオキサゾロン誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物を有効成分として含むカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤を用いた、概日リズム周期障害（睡眠障害を含む）、中枢神経変性疾患、癌の治療及び／又は予防のための医薬である。
さらに、本発明は、上記医薬を用いた、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの酵素活性化機序が病態に関与する疾患の治療方法である。
また、本発明は、一般式（６）で表されるオキサゾロン誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物である。
Figure 0004748823
［式（６）中、Ｒ８は水素原子もしくはメチル基、Ｒ７は縮合環を有していてもよい置換もしくは無置換の式（７）で表される６員環複素環基
Figure 0004748823
（式（７）中、Ａ１０〜Ａ１４はそれぞれ独立して炭素原子又は窒素原子、Ｒ９はＡ１０〜Ａ１４上の同一又は異なる１〜５個の置換基で、それぞれ独立して 水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基、低級アシロキシ基、低級アシロキシアルキル基、カルバモイル基、スルファモイル基、トリフルオロメチル基、置換もしくは無置換アリル基、置換もしくは無置換ヘテロアリル基、置換もしくは無置換フェノキシ基、置換もしくは無置換アミノ基、置換もしくは無置換低級アルキル基、置換もしくは無置換低級アルケニル基、置換もしくは無置換芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換芳香族複素環基（置換基が複数である場合は複数の置換基により環を形成してもよい）を表す）、
縮合環を有していてもよい置換もしくは無置換の式（８ａ）あるいは（８ｂ）で表される５員環複素環基
Figure 0004748823
（式（８ａ）あるいは（８ｂ）中、Ａ１５は酸素原子、硫黄原子、あるいは窒素原子、Ａ１６，Ａ１７，Ａ１８は炭素原子又は窒素原子、Ｒ１０はＡ１５〜Ａ１８（Ａ１５については窒素原子の場合）上の同一又は異なる１〜４個の置換基で、それぞれ独立して 水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基、低級アシロキシ基、低級アシロキシアルキル基、カルバモイル基、スルファモイル基、トリフルオロメチル基、置換もしくは無置換アリル基、置換もしくは無置換ヘテロアリル基、置換もしくは無置換フェノキシ基、置換もしくは無置換アミノ基、置換もしくは無置換低級アルキル基、置換もしくは無置換低級アルケニル基、置換もしくは無置換芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換芳香族複素環基（置換基が複数である場合は複数の置換基により環を形成してもよい）を表す）、
のいずれかである］
本発明の化合物は、カゼインキナーゼ１δならびにカゼインキナーゼ１ε活性を阻害することができる。その結果、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの活性化機序が病態に関与する疾患を治癒せしめることができる。
本発明の化合物及びこれを薬学的有効成分として含有する医薬は、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの活性化機序が病態に関与する疾患の治療のために用いることができる。
本発明の化合物及びこれを薬学的有効成分として含有する医薬は、従来のカゼインキナーゼ１阻害活性を有する化合物と比較して、よりカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εに対して高い選択性を有している。その結果、本発明の化合物及びこれを薬学的有効成分として含有する医薬は、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの活性化機序が病態に関与する疾患の治療に対して、既存化合物と比較してより臨床的な有効性が期待できると同時に、既存化合物と比較してより高い安全性が期待できる。
一般式（１）において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、縮合環を有していてもよい置換もしくは無置換の式（２）で表される６員環複素環基、縮合環を有していてもよい置換もしくは無置換の式（３ａ）あるいは（３ｂ）で表される５員環複素環基、縮合環を有していてもよい置換もしくは無置換の式（４）で表される芳香族炭化水素基、縮合環を有していてもよい置換もしくは無置換の式（５）で表される芳香族炭化水素低級アルキル基又は芳香族炭化水素低級アルケニル基 のいずれかである。
また、一般式（６）において、Ｒ７は、縮合環を有していてもよい置換もしくは無置換の式（７）で表される６員環複素環基、縮合環を有していてもよい置換もしくは無置換の式（８ａ）あるいは（８ｂ）で表される５員環複素環基のいずれかである。Ｒ８は水素原子又はメチル基である。
ここで「複素環」とは、１以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含む、主に５員環、６員環のものを示す。「６員環複素環」とは、限定はしないが、具体的には ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、トリアジン環、ピリドン環、ピラン環等が挙げられる。また、「５員環複素環」とは、限定はしないが、具体的には ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、ピラゾール環、イソオキサゾール環、イソチアゾール環、トリアゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、テトラゾール環、オキサトリアゾール環、チアトリアゾール環等が挙げられる。
「縮合複素環」とは、１以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含む、主に５員環、６員環で、２以上の環が１対１で辺を共有する構造のものを示し、限定はしないが、具体的には、インドール環、ベンゾイミダゾール環、キノリン環、ベンゾフラン環、クロメン環、ベンゾフラン環、ベンゾジオキソール環、ジヒドロベンゾジオキシン環、ジベンゾフラン環等が挙げられる。
「芳香族炭化水素」とは、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン等が挙げられる。
「低級アルキル」とは飽和の、「低級アルケニル」とは不飽和の、炭素数１〜２０個、好ましくは炭素数１〜１０個の直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、限定はしないが、具体的には、飽和アルキルの直鎖状ではメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル等、環状ではシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等、不飽和アルキルの直鎖状ではビニル、プロぺニル、ブテニル、ブテジエニル等、環状ではシクロプロペニル、シクロブテニル等である。
また、式（２）〜（５）、（７）及び（８）において、Ｒ３〜Ｒ６、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基、低級アシロキシ基、低級アシロキシアルキル基、カルバモイル基、スルファモイル基、トリフルオロメチル基、置換もしくは無置換アリル基、置換もしくは無置換ヘテロアリル基、置換もしくは無置換フェノキシ基、置換もしくは無置換アミノ基、置換もしくは無置換低級アルキル基、置換もしくは無置換低級アルケニル基、置換もしくは無置換芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換芳香族複素環基（置換基が複数である場合は複数の置換基により環を形成してもよい）を表す。式（５）において、アルキル基及びアルケニル基又はアルキル部分及びアルケニル部分について低級という場合には、例えば炭素数１ないし１０個、好ましくは炭素数１ないし４個程度であることを意味する。本明細書において、ハロゲン原子という場合にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい。本明細書において、ある官能基について「置換基を有していてもよい」と言う場合には、その置換基の個数又は置換位置は特に限定されない。
また、本発明に係るカゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１ε阻害剤及び医薬の有効成分として含まれる一般式（１）及び一般式（６）で表されるオキサゾロン誘導体には、特に断らない限り、その互変異性体、幾何異性体（例えば、Ｅ体、Ｚ体など）、鏡像異性体等の立体異性体も含まれる。すなわち、一般式（１）及び一般式（６）で表されるオキサゾロン誘導体は１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、不斉炭素の立体化学についてはそれぞれ独立して（Ｒ）体又は（Ｓ）体のいずれかをとることができ、該オキサゾロン誘導体は鏡像異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体として存在することがある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の任意の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などを用いることが可能である。
一般式（１）で示される化合物及びその塩としては、限定はしないが、例えば次のものが挙げられる。
２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−（３−ピリジニルメチレン）−５（４Ｈ）−オキサゾロン[あるいは、２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−（ピリジン−３−イルメチレン）オキサゾール−５（４Ｈ）−オン]及びその許容される塩、
２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−４−（３−ピリジニルメチレン）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩、
２−（２−フェニルエテニル）−４−（３−ピリジニルメチレン）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩、
２−（５−メチル−２−チエニル）−４−（３−ピリジニルメチレン）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩、
４−（（４−メトキシフェニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩、
４−（（５−オキソ−２−（２−チエニル）−４（５Ｈ）−オキサゾリリデン）メチル）−メチルベンゾエート及びその許容される塩、
４−（（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩、
４−（（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩、
４−（（３−クロロ−４−ニトロフェニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩、
４−（（３−ブロモ−４−ニトロフェニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩、
４−（（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩、
４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩。
本発明の一般式（１）で表わされるオキサゾロン誘導体は、いずれも公知の文献又は通常の化学的合成方法を用いて得ることができ、例えば米国特許公開公報２００４０１８０９４３に記載された合成方法により合成することができる。あるいは、上記〔００２６〕に挙げた化合物は、Enamine社、Pharmeks社、Labotest社等から市販されているものを購入することもできる。
また、一般式（１）に包含される（一般式（１）で表される化合物の下位概念の化合物）である一般式（６）で表される化合物は、本発明において新規に合成されたものである。さらに、一般式（６）で表される化合物がカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε活性の阻害活性を有することは、本発明により初めて開示される。本発明の一般式（６）で表される新規オキサゾロン誘導体は、後述の実施例で示されるように、公知の出発物質から、通常の化学的合成方法を用いて製造することができる。
一般式（６）で示される化合物及びその塩としては、限定はしないが、例えば次のものが挙げられる。
４−（（５−メトキシ−３−ピリジニル）メチレン）−２−（５−メチル−２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩、
４−（（５−メトキシ−３−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩、
４−（（５−フルオロ−３−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩、
４−（（２−フルオロ−３−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩、
４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩、
４−（（６−アセチルメチルアミノ−３−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩、
４−（（２−ジメチルアミノ−３−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩、
４−（（６−メトキシ−２−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩、
４−（（２−メトキシ−４−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩、
４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩、
４−（（５−アセチロキシメチル−２−フラニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩、
４−（（５−メトキシメチル−２−フラニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩、
４−（（４−オキサゾイル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩、
４−（（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩、
４−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩、
４−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩、
４−（（２，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩、
４−（（６−メトキシ−２−メチル−３−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩、
４−（（２−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン及びその許容される塩。
本発明は、一般式（１）及び一般式（６）で表される本発明の化合物がカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εの活性を阻害することを初めて見出し、また、一般式（６）で表される新規オキサゾロン誘導体を製造したことに基づいて完成されたものである。
本発明の好ましい態様によれば、一般式（１）及び一般式（６）で表される置換ピリジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物を有効成分として含むカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害化合物が提供される。さらに、本発明の他の好ましい態様によれば、該化合物を薬理学的に有効な成分として含有する、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの活性化がその病態に関連している疾患、とりわけ概日リズム周期障害（睡眠障害を含む）、中枢神経変性疾患、癌の治療のための医薬が提供される。
本発明におけるカゼインキナーゼ１δとは、“カゼインキナーゼ１デルタ”、Casein Kinase １ delta”、”Casein kinase １ isoform delta”、CK1（-）delta”、”CK1ｄ”、”HCKID”、”Casein Kinase １ δ”、”Casein kinase 1 isoform δ”、”CK1（-）δ”などの類縁名あるいは別名で称されることもあり、National Center for Biotechnology Information （NCBI）が公開しているNCBI Reference Sequences (RefSeq)のデータベース内において、アミノ酸配列として登録されている右記番号のNP_001884.2、NP_620693.1、NP_620690.1、NP_082150.1と同一又は実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質のことである。
ここで、「実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質」とは、上記RefSeq番号NP_001884.2、NP_620693.1、NP_620690.1、NP_082150.1で表わされるアミノ酸配列と約６０％以上、好ましくは約７０％以上、より好ましくは約８０％，８１％，８２％，８３％，８４％，８５％，８６％，８７％，８８％，８９％，９０％，９１％，９２％，９３％，９４％，９５％，９６％，９７％，９８％，最も好ましくは約９９％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ、タンパク質リン酸化酵素活性を有するタンパク質である。
あるいは、RefSeq番号NP_001884.2、NP_620693.1、NP_620690.1、NP_082150.1で表わされるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質としては、RefSeq番号NP_001884.2、NP_620693.1、NP_620690.1、NP_082150.1で表わされるアミノ酸配列中の１又は数個（好ましくは、１〜３０個程度、より好ましくは１〜１０個程度、さらに好ましくは１〜５個）のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ、タンパク質リン酸化酵素活性を有するタンパク質である。
本発明におけるカゼインキナーゼ1εとは、“カゼインキナーゼ１イプシロン”、Casein Kinase １ epsilon”、”Casein kinase １ isoform epsilon”、”CK1（-）epsilon”、”CK1e”、”HCKIE”、”Casein Kinase １ ε”、”Casein kinase 1 isoform ε”、”CK1（-）ε” などの類縁名あるいは別名で称されることもあり、National Center for Biotechnology Information （NCBI）が公開しているNCBI Reference Sequences (RefSeq)のデータベース内において、アミノ酸配列として登録されている右記番号のNP_001885.1、NP_689407.1 、NP_038795.3と同一又は実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質のことである。
ここで、「実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質」とは、上記RefSeq番号NP_001885.1、NP_689407.1 、NP_038795.3で表わされるアミノ酸配列と約６０％以上、好ましくは約７０％以上、より好ましくは約８０％，８１％，８２％，８３％，８４％，８５％，８６％，８７％，８８％，８９％，９０％，９１％，９２％，９３％，９４％，９５％，９６％，９７％，９８％，最も好ましくは約９９％のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ、タンパク質リン酸化酵素活性を有するタンパク質である。
あるいは、RefSeq番号NP_001885.1、NP_689407.1 、NP_038795.3で表わされるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質としては、RefSeq番号NP_001885.1、NP_689407.1 、NP_038795.3で表わされるアミノ酸配列中の１又は数個（好ましくは、１〜３０個程度、より好ましくは１〜１０個程度、さらに好ましくは１〜５個）のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ、タンパク質リン酸化酵素活性を有するタンパク質である。
カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの活性化機序がその病態に関連している疾患としては、限定はしないが、例えば、概日リズム周期障害（睡眠障害を含む）、神経変性疾患、癌などが挙げられる。
本明細書において概日リズム周期障害とは、限定はしないが、気分障害及び睡眠障害を含み、その睡眠障害が概日リズム性睡眠障害であって、概日リズム性睡眠障害が交代勤務睡眠障害、ジェットラグ症候群、睡眠相前進症候群及び睡眠相遅延症候群から成るグループから選択される疾患を含む。かつ睡眠障害が、不眠症、睡眠関連呼吸障害、中枢性過眠症、睡眠時随伴症、睡眠関連運動障害からなるグループから選択される疾患を含む。さらに、上記記載の気分障害が抑うつ障害又は双極性障害から選択され、抑うつ障害が大うつ病性障害であり、また、気分障害が抑うつ障害又は双極性障害から選択され、双極性障害が双極Ｉ型障害及び双極ＩＩ型障害から成るグループから選択される疾患を含む。更には、例えば、不眠症、睡眠関連呼吸障害、中枢性過眠症、概日リズム性睡眠障害、睡眠時随伴症、睡眠関連運動障害やその他の原因による睡眠障害などが挙げられる。
本明細書において不眠症としては、ストレス等による精神生理性不眠、内科的疾患による不眠などが挙げられる。睡眠関連呼吸障害としては、中枢性睡眠時無呼吸症候群、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、睡眠関連低換気・低酸素血症候群などが上げられる。中枢性過眠症としてはナルコレプシー、特発性過眠症、反復性過眠症などが上げられる。概日リズム性睡眠障害としては、交代勤務睡眠障害、ジェットラグ症候群、睡眠相前進症候群及び睡眠相遅延症候群などが上げられる。睡眠時随伴症としては、睡眠時遊行症、レム睡眠行動障害などが上げられる。睡眠関連運動障害としてはむずむず脚症候群、周期性四肢運動障害等が上げられる。
本明細書において神経変性疾患としては、限定はしないが、例えば、中枢性神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症を背景とする神経変性疾患、神経の物理的損傷（脳挫傷等の脳組織損傷、頭部外傷等により生じる神経損傷）に起因する神経変性、虚血若しくは虚血再灌流後における神経損傷（脳卒中、脳梗塞、脳出血、脳虚血、クモ膜下出血、動脈瘤出血、心筋梗塞、低酸素症、無酸素症による外発作／大脳虚血等により生じる神経損傷）神経変性などが上げられる。
本明細書において膵臓から発生した癌としては、限定はしないが例えば、膵管癌及び浸潤性膵管癌、膵内分泌腫瘍、膵管内乳頭粘液性腫瘍、粘液性嚢胞腫瘍、腺房細胞癌、転移性膵癌などが挙げられる。
本発明の医薬の有効成分としては、上記一般式（１）及び一般式（６）で表される化合物のほか、生理学的に許容されるその塩を用いてもよい。塩としては、例えば、酸性基が存在する場合には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩；アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルカミン等のアミンの塩；又はリジン、δ− ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩を形成することができる。塩基性基が存在する場合には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸塩、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸との塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩などを挙げることができる。
さらに、本発明の医薬の有効成分として、一般式（１）及び一般式（６）で表される化合物又はその塩の溶媒和物若しくは水和物を用いることもできる。
本発明の医薬は、有効成分である一般式（１）及び一般式（６）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物自体を投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記物質と１又は２以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で投与することが望ましい。本発明の医薬の有効成分としては、上記の物質の２種以上を組み合わせて用いることができ、上記医薬組成物には、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの活性化機序がその病態に関連している疾患の治療及び／又は予防に対する他の医薬の有効成分を配合することも可能である。それら疾患のうち、概日リズム周期障害（睡眠障害を含む）、中枢神経変性疾患、癌の治療及び／又は予防に対する他の医薬の有効成分を配合することも可能である。
医薬組成物の種類は特に限定されず、剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、座剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。尚、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な溶媒に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、本発明の化合物を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水或いはブドウ糖溶液に溶解させてもよく、また緩衝剤や保存剤を添加してもよい。経口投与用又は非経口投与用の任意の製剤形態で提供される。例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の形態の経口投与用医薬組成物、静脈内投与用、筋肉内投与用、若しくは皮下投与用などの注射剤、点滴剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤などの形態の非経口投与用医薬組成物として調製することができる。注射剤や点滴剤などは、凍結乾燥形態などの粉末状の剤形として調製し、用時に生理食塩水などの適宜の水性媒体に溶解して用いることもできる。また、高分子などで被覆した徐放製剤を脳内に直接投与することも可能である。
医薬組成物の製造に用いられる製剤用添加物の種類、有効成分に対する製剤用添加物の割合、又は医薬組成物の製造方法は、組成物の形態に応じて当業者が適宜選択することが可能である。製剤用添加物としては無機又は有機物質、或いは固体又は液体の物質を用いることができ、一般的には、有効成分重量に対して１重量％から９０重量％の間で配合することができる。具体的には、その様な物質の例として乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、シクロデキストリン、デンプン、蔗糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、フルオロカーボン、非イオン性界面活性剤、プロピレングルコール、水等が挙げられる。
経口投与用の固形製剤を製造するには、有効成分と賦形剤成分例えば乳糖、澱粉、結晶セルロース、乳酸カルシウム、無水ケイ酸などと混合して散剤とするか、さらに必要に応じて白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤などを加えて湿式又は乾式造粒して顆粒剤とする。錠剤を製造するには、これらの散剤及び顆粒剤をそのまま或いはステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤を加えて打錠すればよい。これらの顆粒又は錠剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸− メタクリル酸メチルポリマーなどの腸溶剤基剤で被覆して腸溶剤製剤、或いはエチルセルロース、カルナウバロウ、硬化油などで被覆して持続性製剤とすることもできる。また、カプセル剤を製造するには、散剤又は顆粒剤を硬カプセルに充填するか、有効成分をそのまま或いはグリセリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油、オリーブ油などに溶解した後ゼラチン膜で被覆し軟カプセルとすることができる。
注射剤を製造するには、有効成分を必要に応じて塩酸、水酸化ナトリウム、乳糖、乳酸、ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどのｐＨ調整剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等張化剤と共に注射用蒸留水に溶解し、無菌濾過してアンプルに充填するか、更にマンニトール、デキストリン、シクロデキストリン、ゼラチンなどを加えて真空凍結乾燥し、用事溶解型の注射剤としてもよい。また、有効成分にレチシン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などを加えて水中で乳化せしめ注射剤用乳剤とすることもできる。
直腸投与剤を製造するには、有効成分をカカオ脂、脂肪酸のトリ、ジ及びモノグリセリド、ポリエチレングリコールなどの座剤用基材と共に加湿して溶解し型に流し込んで冷却するか、有効成分をポリエチレングリコール、大豆油などに溶解した後、ゼラチン膜で被覆すればよい。
皮膚用外用剤を製造するには、有効成分を白色ワセリン、ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチレングリコールなどに加えて必要ならば加湿して練合し軟膏剤とするか、ロジン、アクリル酸アルキルエステル重合体などの粘着剤と練合した後ポリアルキルなどの不織布に展延してテープ剤とする。
本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に限定されず、治療対象疾患の悪化・進展の防止及び／又は治療の目的、疾患の種類、患者の体重や年齢などの条件に応じて、医師の判断により適宜選択することが可能である。一般的には、経口投与における成人一日あたりの投与量は０．０１〜１０００ｍｇ（有効成分重量）程度であり、一日１回又は数回に分けて、あるいは数日ごとに投与することができる。注射剤として用いる場合には、成人に対して一日量０．００１〜１００ｍｇ（有効成分重量）を連続投与又は間欠投与することが望ましい。
本発明の医薬は、植込錠及びマイクロカプセルに封入された送達システムなどの徐放性製剤として、体内から即時に除去されることを防ぎ得る担体を用いて調製することができる。例えば、エチレンビニル酢酸塩、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの、生物分解性、生物適合性ポリマーを用いることができる。このような材料は、当業者によって容易に調製することができる。また、リポソームの懸濁液も薬剤的に受容可能な担体として使用することができる。有用なリポソームは、限定はしないが、ホスファチジルコリン、コレステロール及びＰＥＧ誘導ホスファチジルエタノール（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物として、使用に適するサイズになるように、適当なポアサイズのフィルターを通して調製され、逆相蒸発法によって精製される。
本発明の医薬は、医薬組成物としてキットの形態で、容器、パック中に投与の説明書と共に含めることができる。本発明に係る薬剤組成物がキットとして供給される場合、該薬剤組成物のうち異なる構成成分が別々の容器中に包装され、使用直前に混合される。このように構成成分を別々に包装するのは、活性構成成分の機能を失うことなく長期間の貯蔵を可能にするためである。
キット中に含まれる試薬は、構成成分が活性を長期間有効に持続し、容器の材質によって吸着されず、変質を受けないような何れかの種類の容器中に供給される。例えば、封着されたガラスアンプルは、窒素ガスのような中性で不反応性ガスの下において包装されたバッファーを含む。アンプルは、ガラス、ポリカーボネート、ポリスチレンなどの有機ポリマー、セラミック、金属、又は試薬を保持するために通常用いられる他の何れかの適切な材料などから構成される。他の適切な容器の例には、アンプルなどの類似物質から作られる簡単なボトル、及び内部がアルミニウム又は合金などのホイルで裏打ちされた包装材が含まれる。他の容器には、試験管、バイアル、フラスコ、ボトル、シリンジ、又はその類似物が含まれる。容器は、皮下用注射針で貫通可能なストッパーを有するボトルなどの無菌のアクセスポートを有する。
また、キットには使用説明書も添付される。当該医薬組成物からなるキットの使用説明は、紙又は他の材質上に印刷され、及び／又はフロッピー（登録商標）ディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、Ｚｉｐディスク、ビデオテープ、オーディオテープなどの電気的又は電磁的に読み取り可能な媒体として供給されてもよい。詳細な使用説明は、キット内に実際に添付されていてもよく、あるいは、キットの製造者又は分配者によって指定され又は電子メール等で通知されるウェブサイトに掲載されていてもよい。
さらに、本発明は、本発明の医薬を用いた疾患の治療方法を提供する。
本発明の治療方法には、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの活性化機序がその病態に関連して発症する疾患又は疾病に罹患した哺乳動物の該疾患に関する治療方法が含まれる。
ここで「治療」とは、疾患に罹患するおそれがあるか又は罹患した哺乳動物において、該疾患の病態の進行及び悪化を阻止又は緩和することを意味し、此れによって該疾患の諸症状等の進行及び悪化を阻止又は緩和することを目的とする治療的処置の意味として使用される。
また、「疾患」とは、カゼインキナーゼ1δあるいはカゼインキナーゼ1εの活性化機序が病態に関与する疾患全般のことを意味し、特に限定されるものではなく、例えば、不眠症、睡眠関連呼吸障害、中枢性過眠症、概日リズム性睡眠障害、睡眠時随伴症、睡眠関連運動障害などを含み、概日リズム周期障害の睡眠障害が概日リズム性睡眠障害であって、交代勤務睡眠障害、ジェットラグ症候群、睡眠相前進症候群及び睡眠相遅延症候群を含み概日リズム周期障害の気分障害が抑うつ障害又は双極性障害を含むのであって、加えて、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症を背景とする神経変性疾患、脳血管障害に起因する中枢神経変性疾患、更に、癌種を特定しない癌全般、及び特に膵臓由来の癌として、膵管癌、浸潤性膵管癌、膵内分泌腫瘍、膵管内乳頭粘液性腫瘍、粘液性嚢胞腫瘍、腺房細胞癌、転移性膵癌等を含む概念である。
治療の対象となる「哺乳動物」は、哺乳類に分類される任意の動物を意味し、特に限定はしないが、例えば、ヒトの他、イヌ、ネコ、ウサギなどのペット動物、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマなどの家畜動物などのことである。特に好ましい「哺乳動物」は、ヒトである。
次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発明が限定されるものではない。
〔実施例１〕
４−（（５−メトキシ−３−ピリジニル）メチレン）−２−（５−メチル−２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン
Figure 0004748823
スクリューキャップ付試験管にＮ−［（５−メチル−２−チエニル）カルボニル］グリシン（６０ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ），５−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（４５ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２５ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．３ ｍＬ）を入れ封をし、外温９０℃にて攪拌した。３時間後、反応溶液を室温にした後、水（１．５ ｍＬ）を加えた。同温度で１．５時間攪拌した後、析出した結晶をろ取し、水（５ ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥し、５１ ｍｇの表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ） ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋
〔実施例２〕
４−（（５−メトキシ−３−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン
Figure 0004748823
スクリューキャップ付試験管にＮ−（２−チエニルカルボニル）グリシン（５６ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ），５−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（４５ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２５ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．３ ｍＬ）を入れ封をし、外温９０℃にて攪拌した。３時間後、反応溶液を室温にした後、水（１．５ ｍＬ）を加えた。同温度で１．５時間攪拌した後、析出した結晶をろ取し、水（５ ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥し、４０ ｍｇの表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ） ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
〔実施例３〕
４−（（５−フルオロ−３−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン
Figure 0004748823
スクリューキャップ付試験管にＮ−（２−チエニルカルボニル）グリシン（５６ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ），５−フルオロ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（４１ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２５ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．３ ｍＬ）を入れ封をし、外温９０℃にて攪拌した。３時間後、反応溶液を室温にした後、水（１．５ ｍＬ）を加えた。同温度で１．５時間攪拌した後、析出した結晶をろ取し、水（５ ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥し、５６ ｍｇの表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ） ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋
〔実施例４〕
４−（（２−フルオロ−３−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン
Figure 0004748823
スクリューキャップ付試験管にＮ−（２−チエニルカルボニル）グリシン（５６ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ），２−フルオロピリジン−３−カルボキシアルデヒド（４１ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２５ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．３ ｍＬ）を入れ封をし、外温９０℃にて攪拌した。３時間後、反応溶液を室温にした後、水（１．５ ｍＬ）を加えた。同温度で１．５時間攪拌した後、析出した結晶をろ取し、水（５ ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥し、５３ ｍｇの表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ） ９．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ）
〔実施例５〕
４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン
Figure 0004748823
スクリューキャップ付試験管にＮ−（２−チエニルカルボニル）グリシン（５６ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ），６−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（４５ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２５ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．３ ｍＬ）を入れ封をし、外温９０℃にて攪拌した。３時間後、反応溶液を室温にした後、水（１．５ ｍＬ）を加えた。同温度で１．５時間攪拌した後、析出した結晶をろ取し、水（５ ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥し、５６ ｍｇの表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ） ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
〔実施例６〕
４−（（６−アセチルメチルアミノ−３−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン
Figure 0004748823
スクリューキャップ付試験管にＮ−（２−チエニルカルボニル）グリシン（５６ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ），６−（メチルアミノ）−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（４５ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２５ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．３ ｍＬ）を入れ封をし、外温９０℃にて攪拌した。３時間後、反応溶液を室温にした後、水（１．５ ｍＬ）を加えた。同温度で１．５時間攪拌した後、析出した結晶をろ取し、水（５ ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥し、２８ ｍｇの表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ） ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．２０(ｓ，３Ｈ)
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋
〔実施例７〕
４−（（２−ジメチルアミノ−３−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン
Figure 0004748823
スクリューキャップ付試験管にＮ−（２−チエニルカルボニル）グリシン（５６ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ），２−（ジメチルアミノ）−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（５０ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２５ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．３ ｍＬ）を入れ封をし、外温９０℃にて攪拌した。３時間後、反応溶液を室温にした後、水（１．５ ｍＬ）を加えた。同温度で１．５時間攪拌した後、析出した結晶をろ取し、水（５ ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥し、２９ ｍｇの表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ） ８．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝３．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０４(ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．７Ｈｚ)，２．９７(ｓ，６Ｈ)
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ）＋
〔実施例８〕
４−（（６−メトキシ−２−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン
Figure 0004748823
スクリューキャップ付試験管にＮ−（２−チエニルカルボニル）グリシン（５６ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ），６−メトキシ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（４６ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２５ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．３ ｍＬ）を入れ封をし、外温９０℃にて攪拌した。３時間後、反応溶液を室温にした後、水（１．５ ｍＬ）を加えた。同温度で１．５時間攪拌した後、析出した結晶をろ取し、水（５ ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥し、３８ ｍｇの表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ） ８．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９１(ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ)，３．９２(ｓ，６Ｈ)
〔実施例９〕
４−（（２−メトキシ−４−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン
Figure 0004748823
Ｎ−（２−チエニルカルボニル）グリシン（４５４ ｍｇ，２．４５ ｍｍｏｌ），２−メトキシ−４−ピリジンカルボキシアルデヒド（３７０ ｍｇ，２．７ ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２０１ ｍｇ，２．４５ ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３．０ ｍＬ）の混合物を封管中、９０℃にて３時間攪拌した。反応溶液を室温にした後、水（１５ ｍＬ）を加え、同温度で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、水（５０ ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥し、５７２ ｍｇの表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ） ８．３１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４(ｓ，１Ｈ)，７．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
〔実施例１０〕
４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン
Figure 0004748823
スクリューキャップ付試験管にＮ−（２−チエニルカルボニル）グリシン（５６ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ），１−メチルイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（３６ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２５ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．３ ｍＬ）を入れ封をし、外温９０℃にて攪拌した。３時間後、反応溶液を室温にした後、水（１．５ ｍＬ）を加えた。同温度で１．５時間攪拌した後、析出した結晶をろ取し、水（５ ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥し、１６ ｍｇの表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ） ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋
〔実施例１１〕
４−（（５−アセチロキシメチル−２−フラニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン
Figure 0004748823
Ｎ−（２−チエニルカルボニル）グリシン（１００ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ），５−ヒドロキシメチルフラン−２−アルデヒド（６１ μＬ，０．６ ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４５ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．３２ ｍＬ）を入れ封をし、外温９０℃にて攪拌した。３時間後、反応溶液を室温にした後、水（１．５ ｍＬ）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（５ ｍＬ）で２回抽出した後、有機相を合わせ、水（５ ｍＬ）で２回及び飽和食塩水（５ ｍＬ）で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ ９：１ → ４：６）にて精製、減圧下乾燥し、３１ ｍｇの表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ） ８．１２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋
〔実施例１２〕
４−（（５−メトキシメチル−２−フラニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン
Figure 0004748823
スクリューキャップ付試験管にＮ−（２−チエニルカルボニル）グリシン（５６ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ），５−（メトキシメチル）−２−フランカルボキシアルデヒド（４６ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２５ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．３ ｍＬ）を入れ封をし、外温９０℃にて攪拌した。３時間後、反応溶液を室温にした後、水（１．５ ｍＬ）を加えた。同温度で１．５時間攪拌した後、析出した結晶をろ取し、水（５ ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥し、４４ ｍｇの表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ） ８．１２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝３．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋
〔実施例１３〕
４−（（４−オキサゾイル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン
Figure 0004748823
スクリューキャップ付試験管にＮ−（２−チエニルカルボニル）グリシン（５６ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ），４−オキサゾールカルボキシアルデヒド（３２ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２５ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．３ ｍＬ）を入れ封をし、外温９０℃にて攪拌した。３時間後、反応溶液を室温にした後、水（１．５ ｍＬ）を加えた。同温度で１．５時間攪拌した後、析出した結晶をろ取し、水（５ ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥し、２６ ｍｇの表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ） ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋
〔実施例１４〕
４−（（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン
Figure 0004748823
スクリューキャップ付試験管にＮ−（２−チエニルカルボニル）グリシン（５６ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）， １，２，３−チアジアゾール−４−カルボキシアルデヒド（３７ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２５ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．３ ｍＬ）を入れ封をし、外温９０℃にて攪拌した。３時間後、反応溶液を室温にした後、水（１．５ ｍＬ）を加えた。同温度で１．５時間攪拌した後、析出した結晶をろ取し、水（５ ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥し、３０ ｍｇの表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ） ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ）
〔実施例１５〕
４−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン
Figure 0004748823
スクリューキャップ付試験管にＮ−（２−チエニルカルボニル）グリシン（５６ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）， １，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド（４１ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２５ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．３ ｍＬ）を入れ封をし、外温９０℃にて攪拌した。３時間後、反応溶液を室温にした後、水（１．５ ｍＬ）を加えた。同温度で１．５時間攪拌した後、析出した結晶をろ取し、水（５ ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥し、３５ ｍｇの表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ） ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋
〔実施例１６〕
４−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン
Figure 0004748823
スクリューキャップ付試験管にＮ−（２−チエニルカルボニル）グリシン（５６ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）， １，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド（４１ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２５ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．３ ｍＬ）を入れ封をし、外温９０℃にて攪拌した。３時間後、反応溶液を室温にした後、水（１．５ ｍＬ）を加えた。同温度で１．５時間攪拌した後、析出した結晶をろ取し、水（５ ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥し、２４ ｍｇの表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ） ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋
〔実施例１７〕
４−（（２，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン
Figure 0004748823
シールドチューブに２，６−ジメトキシピリジン−３−カルボキシアルデヒド（３６８ ｍｇ，２．２ ｍｍｏｌ）、グリシンチオフェンアミド（３７４ ｍｇ，２．０ ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（無水）（１６５ ｍｇ，２．０ ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３．０ ｍＬ）を入れ、封管中、９０℃にて３時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、氷冷下、水（１５ ｍＬ）を加えた。混合物を室温にて１時間攪拌した後、ろ取した。結晶を水（５０ ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥し、３８５ ｍｇの表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ） ８．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
〔実施例１８〕
４−（（６−メトキシ−２−メチル−３−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン
Figure 0004748823
（１８−１）
２−メトキシ−６−メチルピリジン（１０ ｍＬ，８１ ｍｍｏｌ）を０．１５ ｍｏｌ/Ｌ リン酸水素二ナトリウム水溶液（１６０ ｍＬ）に懸濁させ、室温にて、臭素（４．１５ ｍＬ，８１ ｍｍｏｌ）を０．１５ ｍｏｌ/Ｌ リン酸水素二ナトリウム水溶液（１６０ ｍＬ）に懸濁させた溶液を１時間かけて滴下した。反応溶液を一晩同温度にて攪拌した後、塩化メチレン（３００ ｍＬ）で３回抽出した。有機層を併せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣を減圧蒸留（９１−９６℃/１６ｍｍＨｇ）し、９．４７ ｇの３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−ピリジンを得た。
（１８−２）
（１８−１）で得られた３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−ピリジン（２．０ ｇ，９．９ ｍｍｏｌ）をトルエン（脱水）（５０ ｍＬ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下、−７８℃にて、ｎ−ブチルリチウム（６．４ ｍＬ，１０ ｍｍｏｌ，１．５７ ｍｍｏｌ/Ｌ ヘキサン溶液）を滴下した。同温度にて３０分攪拌した後、ＤＭＦ（３．０ ｍＬ）を加え、さらに３０分攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニア水（１００ ｍＬ）をゆっくり加えた後、室温まで昇温させた。混合物をジエチルエーテル（１００ ｍＬ）で３回抽出した後、有機層を併せ、水（１００ ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ３０ ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜９０：１０）にて精製し、４８７ ｍｇの６−メトキシ−２−メチル−３−ピリジンカルボキシアルデヒドを得た。
（１８−３）
シールドチューブに（１８−２）で得られた６−メトキシ−２−メチル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（３３３ ｍｇ，２．２ ｍｍｏｌ）、グリシンチオフェンアミド（３７４ ｍｇ，２．０ ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（無水）（１６５ ｍｇ，２．０ ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３．０ ｍＬ）を入れ、封管中、９０℃にて３時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、氷冷下、水（１５ ｍＬ）を加えた。混合物を室温にて１時間攪拌した後、ろ取した。結晶を水（５０ ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥し、２７５ ｍｇの表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ） ８．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋
〔実施例１９〕
４−（（２−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン
Figure 0004748823
（１９−１）
２−クロロ−６−メチルピリジン（０．９６ ｍＬ，８．１ ｍｍｏｌ）を０．１５ ｍｏｌ/Ｌ リン酸水素二ナトリウム水溶液（１６ ｍＬ）に懸濁させ、室温にて、臭素（０．４６ ｍＬ，８．９ ｍｍｏｌ）を０．１５ ｍｏｌ/Ｌ リン酸水素二ナトリウム水溶液（１６ ｍＬ）に懸濁させた溶液を１時間かけて滴下した。反応溶液を一晩同温度にて攪拌した後、塩化メチレン（３０ ｍＬ）で３回抽出した。有機層を併せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ３０ ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜９５：５）にて精製し、５０６ ｍｇの３−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシ−ピリジンを得た。
（１９−２）
（１９−１）で得られた３−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン（０．５０ ｇ，２．２６ ｍｍｏｌ）をトルエン（脱水）（１１ ｍＬ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下、−７８℃にて、ｎ−ブチルリチウム（１．４６ ｍＬ，２．３ ｍｍｏｌ，１．５７ ｍｍｏｌ/Ｌ ヘキサン溶液）を滴下した。同温度にて３０分攪拌した後、ＤＭＦ（１．０ ｍＬ）を加え、さらに３０分攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニア水（２０ ｍＬ）をゆっくり加えた後、室温まで昇温させた。混合物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）で２回抽出した後、有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ３０ ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜８０：２０）にて精製し、１８０ ｍｇの２−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒドを得た。
（１９−３）
シールドチューブに（１９−２）で得られた２−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１３７ ｍｇ，０．８ ｍｍｏｌ）、グリシンチオフェンアミド（１４８ ｍｇ，０．８ ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（無水）（６６ ｍｇ，０．８ ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１．５ ｍＬ）を入れ、封管中、９０℃にて３時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、氷冷下、水（１０ ｍＬ）を加えた。混合物を室温にて１時間攪拌した後、ろ取した。結晶を水（５０ ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥し、２１３ ｍｇの粗結晶を得た。得られた粗結晶１００ ｍｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １０ ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜８０：２０）にて精製し、５５ ｍｇの表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ） ９．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
〔実験例〕
１．オキサゾロン誘導体のカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害作用
当該化合物のカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害活性は、ヒトリコンビナントカゼインキナーゼ１δ(INVITROGEN社Cat No.PV3665)もしくは、カゼインキナーゼ１ε (INVITROGEN社Cat No.PV3500) を酵素源として使用し、Z’-LYTE Ser/Thr 11 Peptide(INVITROGEN社Cat No.PV3671)をリン酸化基質として測定した。阻害活性測定アッセイ時の組成（最終濃度）は下記の通りである。
カゼインキナーゼ１δのアッセイ
カゼインキナーゼ１δ 3.0μg/ml、当該化合物 0.3μg/ml、Peptide 1.0μM、ATP 20μM、HEPES (pH 7.4） 50ｍM、MgCl2 10mM、Brij-35 0.01%、DMSO 0.5%
カゼインキナーゼ１εのアッセイ
カゼインキナーゼ1ε 0.5μg/ml、当該化合物0.3μg/ml、Peptide 1.0μM、ATP 20μM 、HEPES (pH 7.4) 50ｍM、MgCl2 10mM、Brij-35 0.01%、DMSO 0.5%
あらかじめ当該化合物と酵素を１５分間室温で反応させたのち、２時間後の残存するリン酸化活性を、Z’-LYTE Kinase Assay Kit-Ser/Thr 11 Peptide(INVITROGEN社Cat No.PV3670)を用いて測定した。
化合物を添加しない場合のカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε酵素のリン酸化活性に対する、当該化合物による阻害率を算出した。表１〜表４は各化合物による阻害率（％）を示す。
Figure 0004748823
Figure 0004748823
Figure 0004748823
Figure 0004748823
カゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害化合物の各種キナーゼに対する阻害特異性は、Profiler Pro kit（キャリパーライフサイエンス社製）を用い、添付書類の方法に従って調べた。表１〜表４に示す化合物について、１０μＭが最終濃度となるように各種キナーゼと１５分間反応させた。反応後酵素活性を検討した。その結果、酵素阻害による副作用発現が懸念される各種キナーゼ (MAPKAPK2, AurA, PKCζ, RSK1, PRAK, Erk1, PKD2, CHK1, ABL, FYN, LYN, CHK2, MET, LCK, SRC, GSK3β, Erk2, PKA, AKT2, INSR, p38α, AKT1, MSK1, PKCβ2, ROCK2, CDK2, MST2, PKG1α, PAK2, IGF1R, FGFR1, MARK1, CAMK2δ, PIM2, BTK, c-TAK1, CAMK4, AMPK, FLT3, HGK, VEGFR2, KDR, c-RAF, P70S6K, IRAK4, SGK1, SYK) に対する有効（阻害活性として２５％以上）な阻害活性は見出されず、当該化合物はカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１εに対してより選択性の高い阻害化合物であった。
２．本発明の化合物の有効性について
カゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害化合物の概日リズム周期障害の有効性は、以下の動物モデルで証明することができる。すなわち、ラットを、１２時間明期：１２時間暗期の明暗（light／dark: LD）条件に１週間以上馴化させる。明期９時間目に阻害化合物を、溶解補助剤（カルボキシメチルセルロースなど）と混合し、経口あるいは腹腔投与する。投与後の自由継続周期（free - running period）の変化を経日的に観察する。自由継続周期が、溶解補助剤のみと比較して、位相が前進あるいは後進するかをもって証明することが出来る。
カゼインキナーゼ1δ及びカゼインキナーゼ1ε阻害化合物の中枢神経変性疾患の有効性は、以下の動物モデルで証明することができる。神経原線維変化を呈する変異タウタンパク質を脳内に過剰に発現するトランスジェニックマウスを用いて、阻害化合物を混餌あるいは飲水により長期投与する。非投与群と比較してシナプス消失，神経脱落が起こる程度が減少することを病理学的に検討することにより証明することができる。
カゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害化合物の膵癌の有効性は、以下の動物モデルで証明することができる。すなわち、ヒト膵臓癌の細胞株をｉｎ ｖｉｔｒｏで約５００万個培養したのち、ＳＣＩＤマウスの背面に皮下注射する。１４日後より、阻害化合物を、溶解補助剤（カルボキシメチルセルロースなど）と混合し、経口あるいは腹腔投与する。皮下の腫瘍サイズを経日的に観察する。さらに投与後１０日目に、皮下より腫瘍を摘出し、腫瘍重量を計測することで阻害剤の有効性を証明することができる。
本発明のカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤及び該阻害剤を有効成分として含有する医薬は、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの活性化機序が病態に関連している疾患の治療及び／又は予防に有用な医薬の開発に大きく貢献するものである。なかんずく、概日リズム周期障害（睡眠障害を含む）、中枢神経変性疾患、癌の治療及び／又は予防に有用な医薬の開発に大きく貢献するものである。

Claims (26)

  1. 下記一般式（１）で表されるオキサゾロン誘導体、もしくはその塩又はそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物を有効成分として含むカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤。
    Figure 0004748823
    ［式（１）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、縮合環を有していてもよい置換もしくは無置換の式（２）で表される６員環複素環基
    Figure 0004748823
    （式（２）中、Ａ１〜Ａ５はそれぞれ独立して炭素原子又は窒素原子であって、Ａ １ 〜Ａ ５ のうち少なくとも１つは窒素原子、Ｒ３はＡ１〜Ａ５上の同一又は異なる１〜５個の置換基で、それぞれ独立して 水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基、低級アシロキシ基、低級アシロキシアルキル基、カルバモイル基、スルファモイル基、トリフルオロメチル基、置換もしくは無置換アリル基、置換もしくは無置換ヘテロアリル基、置換もしくは無置換フェノキシ基、置換もしくは無置換アミノ基、置換もしくは無置換低級アルキル基、置換もしくは無置換低級アルケニル基、置換もしくは無置換芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換芳香族複素環基（置換基が複数である場合は複数の置換基により環を形成してもよい）を表す）、
    縮合環を有していてもよい置換もしくは無置換の式（３ａ）あるいは（３ｂ）で表される５員環複素環基
    Figure 0004748823
    （式（３ａ）あるいは（３ｂ）中、Ａ６は酸素原子、硫黄原子、あるいは窒素原子、Ａ７，Ａ８，Ａ９は炭素原子又は窒素原子、Ｒ４はＡ６〜Ａ９（Ａ６については窒素原子の場合）上の同一又は異なる１〜４個の置換基で、それぞれ独立して 水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基、低級アシロキシ基、低級アシロキシアルキル基、カルバモイル基、スルファモイル基、トリフルオロメチル基、置換もしくは無置換アリル基、置換もしくは無置換ヘテロアリル基、置換もしくは無置換フェノキシ基、置換もしくは無置換アミノ基、置換もしくは無置換低級アルキル基、置換もしくは無置換低級アルケニル基、置換もしくは無置換芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換芳香族複素環基（置換基が複数である場合は複数の置換基により環を形成してもよい）を表す）、
    縮合環を有していてもよい置換もしくは無置換の式（４）で表される芳香族炭化水素基
    Figure 0004748823
    （式（４）中、Ｒ５はベンゼン環上の同一又は異なる１〜５個の置換基で、それぞれ独立して 水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基、低級アシロキシ基、低級アシロキシアルキル基、カルバモイル基、スルファモイル基、トリフルオロメチル基、置換もしくは無置換アリル基、置換もしくは無置換ヘテロアリル基、置換もしくは無置換フェノキシ基、置換もしくは無置換アミノ基、置換もしくは無置換低級アルキル基、置換もしくは無置換低級アルケニル基、置換もしくは無置換芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換芳香族複素環基（置換基が複数である場合、複数の置換基により環を形成してもよい）を表す）、
    あるいは、Ｒ ２ は縮合環を有していてもよい置換もしくは無置換の式（５）で表される芳香族炭化水素低級アルキル基又は芳香族炭化水素低級アルケニル基
    Figure 0004748823
    （式（５）中、Ｃｎ（ｎは１〜１０の整数）で表される低級アルキル部分あるいは低級アルケニル部分は炭素数１〜１０の直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、Ｒ６はベンゼン環上の同一又は異なる１〜５個の置換基で、それぞれ独立して 水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシル基、低級アシロキシ基、低級アシロキシアルキル基、カルバモイル基、スルファモイル基、トリフルオロメチル基、置換もしくは無置換アリル基、置換もしくは無置換ヘテロアリル基、置換もしくは無置換フェノキシ基、置換もしくは無置換アミノ基、置換もしくは無置換低級アルキル基、置換もしくは無置換低級アルケニル基、置換もしくは無置換芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換芳香族複素環基（置換基が複数である場合は複数の置換基により環を形成してもよい）を表す）、
    のいずれかである］
  2. Ｒ１が縮合環を有していてもよい置換もしくは無置換の式（２）で表される６員環複素環基で、Ｒ２が置換もしくは無置換の縮合環を有していてもよい式（４）で表される芳香族炭化水素基である、請求項１に記載のカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤。
  3. Ｒ１が置換もしくは無置換のピリジニル基で、Ｒ２が縮合環を有していてもよい置換もしくは無置換の式（４）で表される芳香族炭化水素基である、請求項２に記載のカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤。
  4. 一般式（１）で表される化合物が２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−（３−ピリジニルメチレン）−５（４Ｈ）−オキサゾロン[あるいは、２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−（ピリジン−３−イルメチレン）オキサゾール−５（４Ｈ）−オン]、２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−４−（３−ピリジニルメチレン）−５（４Ｈ）−オキサゾロンのいずれかである、請求項３に記載のカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤。
  5. Ｒ１が置換もしくは無置換のピリジニル基で、Ｒ２が縮合環を有していてもよい置換もしくは無置換の式（５）で表される芳香族炭化水素低級アルキル基又は芳香族炭化水素低級アルケニル基である、請求項１に記載のカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤。
  6. 一般式（１）で表される化合物が２−（２−フェニルエテニル）−４−（３−ピリジニルメチレン）−５（４Ｈ）−オキサゾロンである、請求項５に記載のカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤。
  7. Ｒ１が置換もしくは無置換のピリジニル基で、Ｒ２が縮合環を有していてもよい置換もしくは無置換の式（３ａ）あるいは（３ｂ）で表される５員環複素環基である、請求項１に記載のカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤。
  8. Ｒ１が置換もしくは無置換のピリジニル基で、Ｒ２が置換もしくは無置換のチオフェニル基である、請求項７に記載のカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤。
  9. 一般式（１）で表される化合物が２−（５−メチル−２−チエニル）−４−（３−ピリジニルメチレン）−５（４Ｈ）−オキサゾロン、４−（（５−メトキシ−３−ピリジニル）メチレン）−２−（５−メチル−２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン、４−（（５−メトキシ−３−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン、４−（（５−フルオロ−３−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン、４−（（２−フルオロ−３−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン、４−（（６−メトキシ−３−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン、４−（（６−アセチルメチルアミノ−３−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン、４−（（２−ジメチルアミノ−３−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン、４−（（６−メトキシ−２−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン、４−（（２−メトキシ−４−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン、４−（（２，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン、４−（（６−メトキシ−２−メチル−３−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン、４−（（２−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロンからなるグループより選択されるものである、請求項８に記載のカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤。
  10. Ｒ１が縮合環を有していてもよい置換もしくは無置換の式（４）で表される芳香族炭化水素基で、Ｒ２が置換もしくは無置換のチオフェニル基である、請求項１に記載のカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤。
  11. 一般式（１）で表される化合物が４−（（４−メトキシフェニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン、４−（（５−オキソ−２−（２−チエニル）−４（５Ｈ）−オキサゾリリデン）メチル）−メチルベンゾエート、４−（（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン、４−（（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン、４−（（３−クロロ−４−ニトロフェニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン、４−（（３−ブロモ−４−ニトロフェニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン、４−（（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロンからなるグループより選択されるものである、請求項１０に記載のカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤。
  12. Ｒ１が縮合環を有していてもよい置換もしくは無置換の式（３ａ）あるいは（３ｂ）で表される５員環複素環基で、Ｒ２が置換もしくは無置換のチオフェニル基である、請求項１に記載のカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤。
  13. 一般式（１）で表される化合物が４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン、４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン、４−（（５−アセチロキシメチル−２−フラニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン、４−（（５−メトキシメチル−２−フラニル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン、４−（（４−オキサゾイル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン、４−（（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン、４−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロン、４−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）−２−（２−チエニル）−５（４Ｈ）−オキサゾロンからなるグループより選択されるものである、請求項１２に記載のカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤。
  14. 請求項１ないし１３のいずれかに記載のカゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤を有効成分とする、カゼインキナーゼ１δあるいはカゼインキナーゼ１εの酵素活性化が病態に関与する疾患の治療のための医薬。
  15. 前記疾患が、概日リズム周期障害である、請求項１４に記載の医薬。
  16. 前記概日リズム周期障害が、気分障害又は睡眠障害である、請求項１５に記載の医薬。
  17. 前記睡眠障害が、概日リズム性睡眠障害であって、概日リズム性睡眠障害が交代勤務睡眠障害、ジェットラグ症候群、睡眠相前進症候群及び睡眠相遅延症候群からなるグループから選択される、請求項１６に記載の医薬。
  18. 前記睡眠障害が、不眠症、睡眠関連呼吸障害、中枢性過眠症、睡眠時随伴症、睡眠関連運動障害からなるグループから選択される請求項１６に記載の医薬。
  19. 前記気分障害が、抑うつ障害又は双極性障害である請求項１６記載の医薬。
  20. 前記抑うつ障害が、大うつ病性障害である請求項１９に記載の医薬。
  21. 前記双極性障害が、双極Ｉ型障害又は双極ＩＩ型障害である請求項１９に記載の医薬。
  22. 前記疾患が、神経変性疾患である請求項１４に記載の医薬。
  23. 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症を背景とする神経変性疾患、脳血管障害に起因する神経変性疾患からなる請求項２２に記載の医薬。
  24. 前記疾患が、癌である請求項１４に記載の医薬。
  25. 前記癌が、膵臓から発生した癌である請求項２４に記載の医薬。
  26. 前記膵臓から発生した癌が、膵管癌及び浸潤性膵管癌、膵内分泌腫瘍、膵管内乳頭粘液性腫瘍、粘液性嚢胞腫瘍、腺房細胞癌、転移性膵癌からなるグループから選択される請求項２５に記載の医薬。
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