JP4792197B2 - アルキル化された、アミノ基、アンモニウム基またはスピロ二環式アンモニウム基を含有する架橋されたポリマーの製法 - Google Patents

Description

本発明は、例えば胆汁酸または胆汁酸塩、例えばコレセベラム(colesevelam) 塩酸塩の結合によってコレステロールのレベルを低減する薬剤において使用される、アルキル化されたＮ−またはアミノ−、アンモニウム−またはスピロ二環式またはアンモニウム基を含有する架橋されたポリマーの製法に関する。

これらのポリマーの製法は、この場合には多数の段階で、例えば架橋、粉砕、アルキル化、各段階の間での何度もの洗浄、および乾燥で実施される。

例えばポリアリルアミン塩酸塩をエピクロルヒドリンで架橋しそして次に、例えば（６−ブロモヘキシル）トリメチルアンモニウム臭化物および１−ブロモデカンでアルキル化することによって、従来技術から、例えば国際特許出願公開第ＷＯ９８／４３６５３号明細書、同第ＷＯ９９／３３４５２号明細書、同第ＷＯ９９／２２７２１号明細書、米国特許第５，４９６，５４５号明細書、ヨーロッパ特許出願公開第０９０９７６８号明細書、国際特許出願公開第ＷＯ９９／３４７８６号明細書、同第ＷＯ９８／２９１０７号明細書、同第ＷＯ００／３２６５６号明細書、同第ＷＯ０２／２２６９５号明細書、Polymer Preprints 2000, 41(1) 、第735 頁等から既に公知である、アルキル化され架橋されたＮ−またはアミノ−、アンモニウム−またはスピロ二環式またはアンモニウム基を含有するポリマーの製造方法は工業的規模での生産法に適していないという事実で苦労している。

第一の方法段階の架橋では、反応容器中での制御されてない硬化がポリマーブロックの生成をもたらし、それによって装置、例えば攪拌機に損傷を発生させ得る。更に反応混合物の十分な中間的浄化が工業用ゲル化装置に強く求められている。

硬化した粗ゲルの粉砕は従来技術に従って相対的に制御されていない方法、例えば攪拌によって容器中でゲル物質を攪拌粉砕することで行われる。この段階の後には不均一な大きさの粒子が存在するので、後続の化学反応および洗浄段階での均一化は保証されず、このことが副生成物の生成を増加させそして洗浄効率を悪化させる。

従来技術に従う、所望の機械的性質を有する粒子を製造するための一つの可能性は懸濁重合にあるが、この方法のためには追加的に溶剤が必要とされる。

粗ゲルの洗浄は主として前の段階で生成された無機塩を除く働きをし、そして従来技術に従って水によって実施されそして場合によっては次いでアルコール、例えばイソプロパノールまたはメタノールを用いて実施される。粗ゲルが水で非常に顕著に膨潤し（５〜４０倍）そしてそれ故に大きな容積および不経済な方法段階が関与するという欠点を伴う。更にこれらのゲルの非常に悪い濾過効率が悪い結果をもたらす。水は後続段階（アルキル化）で邪魔をするので、イソプロパノールによる何度かの工程で追放する。したがって追加的な溶剤がこの工程で出現する。このことで、特に別の溶剤処理工程の実施を伴うことになる。

水で湿った状態の粗ゲルの乾燥は、従来技術によると１週間の一般的な乾燥期間を必要とし煩わしいと記載されている。イソプロパノールで湿った粗ゲルは、追加的に必要とされる溶剤について既に上述した欠点を受け入れながら、容易に乾燥することができる。実験室的方法段階としての乾燥の一般的な欠点の他に、粗ゲルを乾燥する場合にはそれの高い酸化敏感性が追加的な問題となる。アルキル化された最終生成物と反対に、要するに粗ゲルは非プロトン化アミノ基を含有しており、この基が痕跡量の酸素と副生成物を生成し得る。

後続の段階は例えば臭化デカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウム臭化物でのアルキル化である。（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウム臭化物の製造では、従来技術によると Synth. Commun. (1999), 29(14), 2393-2398 に記載されている様な７８％の収率は低く、２４時間の反応時間は非常に長く、この場合に使用さえるテトラヒドロフランの様な、溶剤後処理において過酸化物を形成する傾向が非常に強い溶剤は、方法技術的な意味で不利でありそして高価である。A.Gray等、J.Am.Chem.Soc.77,3648(1955) に記載されている様な他の製法は比較的に良好な粗収率を示すが、同様に１日という長い反応時間が掛かること, 大過剰のジブロモヘキサンが必要とされる（１．５倍）ことおよび人間に対しても環境に対しても有害であるベンゼンを溶剤として使用するという欠点を有している。粗生成物の品質が悪いために、更に、溶剤後処理のために追加的な経費を必要とする第三ブタノールから生成物を再結晶化させなければならない。

アルキル化は、使用される粗ゲルの粒度および粒度分布が大きな役割を果たす不均一化反応である。この事実は予めのアルキル化工程において考慮されず、その結果、拡散制御された反応の間にハロゲン含有副生成物、例えばクロロデカンおよび／またはクロロクワット(chloroquat)の制御されてない量、および溶剤としてメタノールを水性水酸化ナトリウムと組み合わせて使用する場合には副生成物、例えばメトキシデカンおよび／またはメトキシクワット（methoxyquat)等が得られる。従来の通例のアルキル化法の別の欠点は不満足なアルキル化収率および長い反応時間である。

従来技術に従う方法では粒度が異なるために幾つかの場合には極めて長い濾過時間（例えば２４時間）が後続の洗浄段階で出現する。更にその時に相当な量の揮発性の有機系不純物を、何度もアルコール／ＮａＣｌ洗浄またはアルコール洗浄によってポリマーまたはゲルから排除しなければならない。
個々の洗浄段階の間のゲルの膨潤挙動は比較的に大きくそしてゲルの乾燥分含有量は一般に非常に少ない（８〜４０％）であるので、一方においては生産量を高く維持するためにおよびもう一方においては洗浄溶液の溶剤消費量を低く保つために、洗浄装置の配列および選択は特に重要である。

従って本発明の課題は、アルキル化されたＮ−またはアミノ−、アンモニウム−またはスピロ二環式またはアンモニウム基を含有する架橋したゲルまたはポリマーを製造する、工業的規模で製造する方法に適する方法を見出すことである。この課題は、特に粗ゲルの製造（架橋）、それの洗浄、乾燥およびアルキル化、第四ハロアルキルアンモニウム塩、例えば（６−ブロモヘキシル）トリメチルアンモニウム−臭化物の製造の各工業的工程、並びに品質要求（副生成物の生成ができるだけ低いこと）および高収率をできるだけ簡単にかつ効果的に保証する製造方法を最終的に達成するための、これらの工程相互の一貫した配列である。

この課題は、予期し得なかったことに、架橋、粗ゲルの粉砕、ゲルの洗浄、アルキル化試薬の製造およびアルキル化のための最適な個々の段階を見出すだけでなく、一つの段階まるごとおよび溶剤が同時に完全に排除できた製法によって達成することができた。

それ故に本発明は、アルキル化されたＮ−あるいはアミノ−、アンモニウム−またはスピロ二環式−またはアンモニウム基を含有する架橋したポリマーゲルを製造する方法において、
ａ）架橋段階において相応するモノマーを重合することによって得られたポリマーの水溶 液を０〜９０℃の温度で７．５〜１４のｐＨに調整し、次いで適当な架橋剤を計量供給 しそして予備架橋を攪拌下に実施しそして予備架橋されたポリマーを完全に硬化させる ために硬化用容器に移し、その後に
ｂ）硬化した粗ゲルを規定された形状に切断し、次いで
ｃ）固定床または攪拌床中でメタノールでバッチ的に洗浄しそしてこれに直ぐ続いて
ｄ）メタノール中でアルキル化を５〜９０℃の温度および１〜３ｂａｒの圧力で１種類以 上のアルキル化剤の添加、塩基の添加および場合によっては再プロトン化によって実施 し、その後で、アルキル化されたゲルを
ｅ）最初にメタノール／ＮａＣｌ−洗浄によって固定床または攪拌床でバッチ式にまたは 連続的に洗浄し、次いで
ｆ）ＮａＣｌ洗浄および脱イオン水での最後の水洗洗浄によって固体床または攪拌床でバ ッチ式にまたは連続的に洗浄する
ことを特徴とする、上記方法に関する。

本発明に従う方法では、アルキル化され架橋されたＮ−あるいはアミノ−、アンモニウム−またはスピロ二環式−またはアンモニウム基含有ポリマーが製造される。
これらのポリマーは例えば国際特許出願公開ＷＯ第０／３２６５６号明細書、同第００／３８６６４号明細書、同第９９／３３４５２号明細書、同第９９／２２７２１号明細書、同第９８／４３６５３号明細書、同第０２／２２６９６号明細書、米国特許第５６２４９６３号明細書および同第５４６９５４５号明細書、および Polymer Preprints 2000, 41(1)、735 に記載されているポリマーである。カチオン性ポリマーが本発明の方法にとって特に適する。カチオン性ポリマーには中でも、アミンのＮ原子を含むかゝるポリマー、例えば第一、第二または第三アミン基またはそれらの塩、第四アンモニウム基および／またはスピロ二環式アンモニウム基を含むポリマーが包含される。追加的なカチオン性基にはアミジノ、グアニジノ、イミノ等が含まれる。カチオン性ポリマーは生理的ｐＨにおいてプラスの電荷を有するという特徴を有する。
適するカチオン性ポリマーの例にはポリビニルアミン類、ポリアリルアミン類、ポリジアリルアミン類、ポリビニルイミダゾール類、ポリジアリルアルキルアミン類、ポリエチレンイミン類等、および例えば国際特許出願ＷＯ第００／３２６５６号明細書、第７頁以降；同第９８／４３６５３号明細書、第４頁以降；米国特許第５４９６５４５号明細書、第２〜４欄；同第５６２４９６３号明細書；国際特許出願ＷＯ第９８／２９１０７号明細書等から公知の繰り返し単位を含有するポリマーが包含される。

本発明の方法に使用されるポリマーは更にマイナスに荷電した対イオンを有している。これらの対イオンは有機系または無機系イオンまたはそれらの組合せでもよい。適する対イオンは既に引用された従来技術から公知の対イオンも同様に包含する。適する無機系イオンの例にはハロゲン化物、特に塩化物、リン酸塩、亜リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、水酸化物、硝酸塩、過硫酸塩、亜硫酸塩および硫化物がある。適する有機イオンの例には酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、二水素クエン酸塩、水素クエン酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、蓚酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、コール酸塩等がある。

本発明に従う第一の方法段階では、従来技術に従って相応するモノマーを重合することによって得ることができるポリマーが架橋される。適する架橋剤には、既に引用した文献から公知の架橋剤が含まれる。これらの例にはエピクロロヒドリン、スクシニルジクロライド、エチレンジアミン、トルエンジイソシアネート、ジアクリレート類、ジメタクリレート類、メチレンビスアクリルアミド類、ジクロロエタン、ジクロロプロパン等がある。

好ましくは架橋を２つの反応器に分けて行い、その際に従来技術に従って発生する問題、例えば反応溶液中での制御されてない硬化が回避される。適する混合用反応器、好ましくは取り付けられたＣＩＰ（clean in place) ノズルを備えた高度に研磨されたステンレス鋼表面を持つ混合用反応器において適当なポリマーの水溶液、例えば５０％濃度ポリアリルアミン塩酸塩溶液を本発明に従って水および水酸化ナトリウム溶液、好ましくは３０％〜６０％濃度の溶液と混合する。ここでは７．５〜１４のｐＨに調整される。９．５〜１０．６のｐＨが有利であり、９．８〜１０．４が特に有利である。混合温度は０〜９０℃、好ましくは５〜３０℃、特に好ましくは１０〜１５℃である。

次いで反応混合物を適当なゲル化反応器に移しそして適当な架橋剤、例えばエピクロロヒドリンを架橋のために装入する。予備架橋のために反応混合物を１〜２４０分、好ましくは１０〜１２０分、特に好ましくは１５〜３０分攪拌する。極端に短期間の攪拌は二相反応混合物をもたらしそして結果として不均一生成物をもたらし、極端に長期間の攪拌はゲル化用容器において制御されていない硬化をもたらす。

予備架橋された混合物は次いで適当な硬化用容器中に充填しそして従来技術に従って放置することによって硬化させる。

予備架橋したゲルと接触するゲル化反応器およびパイプラインは本発明に従って水で浄化される。効果的浄化の目的のためにはゲル化反応器は好ましくは高度に研磨されたステンレス鋼およびＣＩＰノズルを有している。

ｂ）段階では硬化した粗ゲルを規定された形状に切断する。規定された形状、好ましくは１〜３ｍｍの末端長さおよび規定された粒度分布を有する立方体への粗ゲルの細分化は好ましくはオーストリア特許出願公開（Ａ）第１６３０／２００１号明細書に従って実施するのが有利である。
規定された形状への細分化によって、後続の反応段階および洗浄段階に必要な均一性が本発明に従って保証される。

段階ｃ）では切断された粗ゲルは本発明に従って固定床または攪拌床において専らメタノールでバッチ的に洗浄される。この段階は１℃〜６５℃、好ましくは５〜６０℃、特に好ましくは１０℃〜４０℃の温度で実施される。

粗ゲル洗浄（段階ｃ）は本発明に従って好ましくは攪拌式容器または攪拌される吸引濾過器においてゲルの圧縮性を基準としてブロックゲルを切断した後に本発明に従って実施される。上記攪拌式容器または攪拌吸引濾過器には特に好ましくは溶剤供給が攪拌式容器または攪拌吸引濾過器の底部から行われそして使用される洗浄媒体の吸引は浸漬管を通して、水のある域値が達成されるまで行う。必要な場合には底部に供給する場合には攪拌も実施することができる。

しかしながら溶媒の供給も頂部から攪拌式容器または攪拌吸引濾過器中に行うことができる。

本発明によれば粗ゲル洗浄は、アルキル化も実施することができる溶剤、即ちメタノールで厳密に実施する。

予期できなかったことに、専らメタノールで洗浄することによって従来技術（例えばPolymer Preprints 2000, 41 (1), 第735-736 頁) に比較して別の長所が達成される。

水および続いてのイソプロパノールでの洗浄の代わりにメタノールで本発明に従って洗浄することによって水中での粗ゲルの強い膨張が回避される。更に水を使用する時に必要とされる大容積で不経済な方法段階および水中で膨潤するゲルの悪い濾過効率が回避される。

プロセスからイソプロパノールを排除することによって、さもなければ必要とされるイソプロパノールの溶剤後処理を省ける。メタノールの単なる蒸留に対して、イソプロパノールの後処理は方法技術的意味において実施することが非常に困難でありかつ実験的にしか実施できない。この目的のためには即ち隔膜法が必要であるかまたは抽出蒸留が必要である。

追加的な溶剤後処理は従来技術との比較では必要とされない。何故ならばメタノールがアルキル化の後続段階で既に存在しているからである。

本発明に従う洗浄によって洗浄効率は上述の従来技術と比較して必要とされる洗浄溶液の全量が節約されることによって向上される。

更に洗浄容器からの浸漬管によって上澄み洗浄液を吸引することによる洗浄段階において、慣用の濾過装置、例えば遠心分離器または吸引濾過器を使用する場合と反対に装置およびバッチ時間が節約される。

従来技術によれば粗ゲルの乾燥は洗浄の次に行われる。
本発明によれば、上記の同じ溶剤を使用することとの関係で、および粗ゲルの洗浄の場合およびアルキル化において粗ゲルの乾燥が不必要である。これによって装置、取り扱いおよびバッチ時間の著しい節約が結果として得られる。

次の段階で粗ゲルのアルキル化が行われる（段階ｄ）。
工業的にアルキル化反応を実施する場合には、適当な機械的性質、規定された粒度および狭い粒度分布を有するゲルを使用することが重要である。更にこの方法は、これらの性質が如何なる段階でも失われない様に設計しなければならない。この目的のためには、例えば攪拌時間を劇的に減少させることによってゲルを機械的応力からできる限り開放することが必要である。予期できなかったことに、工業プラントにおいてある操作では分の領域の非常に短い攪拌時間だけが重要である。原料および薬剤の導入の間および後での攪拌機による短期の強制的混合が常に必要とされるが、還流煮沸による対流混合で十分であることが判った。

本発明に従うアルキル化においては、適当なアルキル化剤をメタノール中で攪拌されたゲル懸濁物に添加する。

アルキル化剤は、架橋されるポリマーと反応する場合に、アルキル基またはそれの誘導体、例えば置換されたアルキル基等をポリマー中の１つ以上のＮ原子に共役結合させる反応成分を意味する。

適するアルキル化剤は炭素原子数１〜２４のアルキル基またはアルキル誘導体（Ｒ）を有しそしてそれが既に引用された従来技術から既に公知である様な脱離基（Ｘ）に結合している式
ＲＸ
で表される化合物である。

従って、Ｒは炭素原子数１〜２４、好ましくは４〜２０の直鎖状の、枝分かれしたまたは環状のアルキル基またはアルキル誘導体、例えばＣ₁ 〜Ｃ₂₀−、好ましくはＣ₄ 〜Ｃ₂₀−ヒドロキシアルキル基、Ｃ₇ 〜Ｃ₂₀−アルアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₂₀−、好ましくはＣ₄ 〜Ｃ₂₀−アルキルアンモニウム基またはＣ₁ 〜Ｃ₂₀−、好ましくはＣ₄ 〜Ｃ₂₀−アルキルアミド基である。

Ｘは求電子性脱離基、例えばハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物、フッ化物、沃化物よりなる群から選択されるものまたはエポキシ、トシレート、メシレートまたはトリフラートの脱離基である。アルキル化剤はこの場合には１種類以上の脱離基を含有していてもよい。

有利なアルキル化剤の例にはＣ₁ 〜Ｃ₂₄−アルキルハロゲン化物、ｎ−ブチルハロゲン化物、ｎ−ヘキシルハロゲン化物、ｎ−デシルハロゲン化物、ｎ−ドデシルハロゲン化物、ｎ−テトラデシルハロゲン化物、ｎ−オクタデシルハロゲン化物等、Ｃ₁ 〜Ｃ₂₄−ジハロアルカン類、例えば１_, １０−ジハロデカン等、Ｃ₁ 〜Ｃ₂₄−ヒドロキシアルキルハロゲン化物、例えば１１−ハロ−１−ウンデカノール等、Ｃ₁ 〜Ｃ₂₄−アラルキルハロゲン化物、例えばベンジルハロゲン化物、置換されたベンジルハロゲン化物等、Ｃ₁ 〜Ｃ₂₄−アルキルエポキシアンモニウム塩、例えばグリシジルプロピルトリメチルアンモニウム塩等、Ｃ₁ 〜Ｃ₂₄−エポキシアルキルアミド類、例えばＮ−（２，３−エポキシプロパン）ブチラミド、Ｎ−（２，３−エポキシプロパン）−ヘキサミド等、Ｃ₁ 〜Ｃ₂₄−ハロアルキルアンモニウム塩、例えば（４−ハロブチル）トリメチルアンモニウム塩、（６−ハロヘキシル）トリメチルアンモニウム塩、（８−ハロオクチル）−トリメチルアンモニウム塩、（１０−ハロデシル）トリメチルアンモニウム塩、（１２−ハロドデシル）トリメチルアンモニウム塩等がある。有利なアルキル化剤はブロモデカンおよび６−ブロモヘキシルトリメチルアンモニウム臭化物がある。

６−ブロモヘキシルトリメチルアンモニウム臭化物を製造するためには、沢山の方法が既に文献に開示されている。しかしながらそれら全てが種々の欠点、例えば低収率、悪い品質および／または長い反応時間を有している。

予期し得なかったことに、副生成物の生成を避けながら第四ハロアルキルアンモニウム塩が高品質で高空時得率で製造される、第四ハロアルキルアンモニウム塩、例えば６−ブロモヘキシルトリメチルアンモニウム臭化物の製造方法が今や発見された。

従って本発明は、トリメチルアミンとジハロ−Ｃ₃ 〜Ｃ₂₄−アルカンとを酢酸エチル中で−１５〜＋１００℃の温度および１〜１０ｂａｒの圧力で反応させ、次いでこの反応混合物を冷却し、そして５〜１５時間後に濾過しそしてそうして得られた第四ヘテロアルキルアンモニウム塩を乾燥することを特徴とする、第四ハロアルキルアンモニウム塩の製造方法にも関する。本発明の方法においてはジハロ−Ｃ₃ 〜Ｃ₂₄−アルカンをトリメチルアミンと反応させる。

適するジハロ−Ｃ₃ 〜Ｃ₂₄−アルカンは例えば１，３−ジブロモプロパン、１，４−ジブロモブタン、1 ，５- ジブロモペンタン、１，６−ジブロモヘキサン等である。１，６−ジブロモヘキサンを使用するのが有利である。

本発明によれば反応は溶剤としての酢酸エチル中で実施する。トリメチルアミンを酢酸エチル中で適当なジハロ−Ｃ₃ 〜Ｃ₂₄−アルカン中にまたは場合によっては逆に適当なジハロ−Ｃ₃ 〜Ｃ₂₄−アルカンを酢酸エチル中のトリメチルアミン中に計量供給することが可能である。ジハロ−Ｃ₃ 〜Ｃ₂₄−アルカンはトリメチルアミンを基準として僅かに過剰に使用する。トリメチルアミンとジハロ−Ｃ₃ 〜Ｃ₂₄−アルカンとが１：１．０１〜１：１．１０のモル比であるのが有利である。

反応温度は−１５℃〜＋１００℃、好ましくは１５〜７０℃、特に好ましくは３０〜６５℃である。この温度は温度傾斜によって段階的に増加されてもよい。

反応は１〜１０ｂａｒの圧力のもとで実施する。
約５〜１５時間後に反応混合物を冷却しそして濾過する。得られる結晶を酢酸エチルで洗浄しそして乾燥する。

本発明に従う方法によってハロアルキルアンモニウム塩、例えば６−ブロモヘキシルトリメチルアンモニウム臭化物が９５〜９８％の収率および１００％までの純度で得られ、それ故に更に後処理することなしにアルキル化剤として直接使用することができる。

本発明に従うアルキル化のためには、上述の方法で製造された６−ブロモヘキシルトリメチルアンモニウム臭化物を使用するのが有利である。

アルキル化反応においては１種類以上のアルキル化剤を添加することができる。
アルキル化剤は本発明に従って所望のアルキル化度に依存して使用される。コレセベラム(colesevelam) 塩酸塩の合成は例えばポリアリルアミン構造の約１２％のアミンが架橋されており、ポリアリルアミン構造の約４０％のアミンがデシル基を有しそしてポリアリルアミン構造の約３４％のアミンがトリメチルアンモニウムヘキシル基を有しそしてポリアリルアミン構造の約１４％のアミンが第一アミンとして残っているポリマー構造が得れるべきである（Polymer Preprints 2000, 41(1),第 735-736頁) 。種々のアルキル化度は、選択された対照物質と単に比較して、Ｃ／Ｎ−比および遊離アミン（滴定可能アミン）の数の分析によって非常に簡単に測定できる。

アルキル化剤の添加は５〜９０℃の温度および１〜３ｂａｒの圧力で実施される。
添加の前または後に、メタノール中に懸濁したゲルを例えば２５〜９０℃、好ましくは３５〜６５℃、特に好ましくはメタノールの沸騰温度に加熱してもよい。

好ましくはアルキル化用容器の攪拌機は、ゲルを節約するために加熱段階の間に周期的に（例えば３０分毎に）そしていずれの場合にも短時間だけ（例えば２〜３分）スイッチを入れるだけである。

アルキル化剤の添加後に反応混合物を追加的に混合する。その際にこの混合時間は１〜６０分、好ましくは５〜５０分、特に好ましくは１０〜４０分である。次いで塩基の添加を開始する。この目的に適する塩基は使用される溶剤に依存してＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ₄ ＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）₂ 、Ｂａ（ＯＨ）₂ 、ＮａＨおよびＮａＮＨ₂ である。ＮａＯＨを使用するのが有利である。
塩基の添加は好ましくは回分的に実施するのが有利である。

ゲルを節約するために、好ましくはアルキル化用容器の攪拌機を塩基の充填の間だけスイッチを入れそしてその後短時間（例えば１０分）の間攪拌する。特に有利にも、あるいはある長い後反応時間（一般に８〜１０時間）の間の還流沸騰による対流混合で全く十分であることが判った。

アルキル化反応は、アルキル化剤の少なくとも９５〜９９％が反応した時に完了する、これは本発明によれば従来技術に比較して約３０％以上早く行われる。

反応の終了後にゲルがメタノール中で酸の添加により再プロトン化される。ゲルを節約するためにアルキル化用容器の攪拌機は酸の充填の間およびその後短時間の間（例えば１０分）だけスイッチを入れるのが好ましい。

再プロトン化のための適する酸は既に上述した対イオンをもたらすあらゆる鉱酸および有機酸である。これらには例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ₂ ＳＯ₄ 、Ｈ₃ ＰＯ₄ 、ＨＮＯ₃ 等および蟻酸、酢酸、蓚酸、クエン酸、ピルビン酸、マレイン酸、フマール酸、プロピオン酸、酒石酸等がある。

所望の場合には、しかしながらアルキル化されたゲルの再プロトン化を１度以上のメタノール洗浄および／またはメタノール／塩洗浄、例えばＮａＣｌ洗浄の終了後に実施してもよい。

段階ｅ）でのメタノール／ＮａＣｌ洗浄は本発明に従って、粗ゲルの洗浄のために説明した様にアルキル化の後に実施してもよい。特に好ましくは洗浄は洗浄塔または攪拌容器中で実施し、その際にゲルビーズがゲル懸濁物の濾過後に固定床または攪拌床に存在しそしてメタノール／ＮａＣｌ溶液は底部からそして吸引は浸漬管を通して、有機副生成物のある域値が達成されるまで実施する。これが達成されるやいなや、必要ならばゲルケーキを乾燥するまで濾過してもよい。場合によってはゲルケーキを連続運転される洗浄カラム中で洗浄してもよい（図１）。

次いで第四アンモニウム基の臭化物イオンを塩化物イオンに交換するために、塩化ナトリウム溶液での洗浄（段階ｆ）を本発明に従ってメタノール／ＮａＣｌ洗浄の後で実施する。有機溶剤の充填されたゲル粒子と塩化ナトリウム溶液との間の比重差によって沈殿を生じさせないために、２モルより低い濃度（０．１〜１．９モル）を有する塩化ナトリウム溶液を使用するのが特に有利である。必要な場合には、（濃縮された塩化ナトリウム溶液までの）より高濃度の塩化ナトリウム溶液も、特にゲル粒子の沈殿およびそれによってカラム中で向流状態での洗浄を制御するために使用することができる。ゲル床への塩化ナトリウム溶液の適用は噴霧によって実施するのが好ましい。何故ならばこの場合には著しい収縮および結果としてのゲル床でのクラックの形成にもかかわらず効果的な洗浄が保証されるからである。ゲルケーキへの洗浄溶液による圧迫が同様におこなわれ得るが、より多い洗浄溶液が必要とされる。

水性洗浄は好ましくは噴霧にる塩化ナトリウム洗浄と同様な方法で実施するのが有利である。しかしながら水洗洗浄の場合には全洗浄媒体はゲル床に適用できそしてゲルケーキを通して圧迫される。

しかしながら塩化ナトリウム洗浄および水洗洗浄は攪拌吸引濾過器または攪拌容器中での懸濁洗浄によっても実施することができる。次いで最後の洗浄段階は吸引濾過器、ベルト濾過器または遠心分離で実施するのが有利である。
場合によってはＮａＣｌおよび水洗洗浄は一連の連結されたカラムを使用することによって連続的に実施することができる（図１）。

本発明に従う各段階、即ち特定のｐＨおよび特定の温度を維持しながらの２つの別の反応器での架橋、規定された形状へのゲルの切断、浸漬管による上澄み洗浄溶液での吸引下でのアルコールでの洗浄およびアルキル化よりなる本発明の方法によって、従来から公知の方法の欠点が回避される。特別な長所はアルキル化段階の前での従来技術では必要とされる乾燥段階が省略されることである。

本発明に従うアルキル化剤、例えば（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウム臭化物の製造は、第四ハロアルキルアンモニウム塩が比較的短い反応時間において、従来技術と比較して１００％までの著しく高い純度で９５〜９８％の著しく高い収率で得られそしてこれらは更に後処理することなしにアルキル化段階のために直接使用することができる。

本発明に従うゲル洗浄によると、ゲルの物理化学的性質を考慮して、従来技術（Polymer Preprints 2000, 41(1) 、第735 頁）に比較して、溶剤消費量および使用される溶媒の混入が最小限となりそして容積単位当たりの生産量が高く維持できる洗浄方法が見出された。使用すべき洗浄溶媒の量が６６％まで減少させることができそして生産量を倍にすることができるという結果が得られる。従ってこのゲル洗浄法も本発明の対象である。

本発明に従う方法全体の別の長所は、約３０％程反応時間を（従来技術では約２０時間あるいは２６時間であるのを１４〜１６時間に）削減するので、総生産量が高いことである。

エピクロロヒドリンで架橋されたポリアリルアミン塩酸塩の工業的製造、アルキル化および洗浄：

ａ）架橋：
混合容器Ｒ１中に３２０．２ｋｇの完全脱塩水および２３６．０ｋｇの５０％濃度ポリアリルアミン塩酸塩溶液を攪拌下に導入する。次いで９．８〜１０．４のｐＨに、水酸化ナトリウム溶液（５０％濃度）を使用して調整する。得られる混合物を２０℃で２０分攪拌し、１３℃に冷却しそして次にゲル化用反応器Ｒ２に移す。２．３６ｋｇのエピクロロヒドリンを攪拌下に装入し、均一化するために攪拌を２０分継続する。硬化させるためにＲ２の内容物をドラム缶に充填する。硬化時間は１８時間である。ゲル化用反応器を、該反応器中の残留ゲルが不所望に硬化するのを避けるために５０ｋｇの完全脱塩水で濯ぐ。収量は粗ゲル６２５ｋｇであった（１００％）。

ｂ）硬化した粗ゲルの切断およびｃ）洗浄：
１４００ｋｇの硬化した粗ゲルを、反応器Ｒ３中でゲル切断装置によってクリーンルーム中で切断する（約２×２×２ｍｍの辺長さを有する立方体）。懸濁させるために２９２０ｋｇのメタノールを充填し、ゲルを２０分間攪拌しそして懸濁物を洗浄容器Ｒ４に移す。洗浄母液を浸漬管を通して圧入する。メタノールでの全部で３回の洗浄を実施する。

d ）アルキル化：
洗浄されたメタノールで湿った粗ゲルを反応器Ｒ４中で１２００ｋｇのメタノールに懸濁させそしてアルキル化用容器Ｒ５に移す。２２０ｋｇのメタノール中に３７６ｋｇの（６−ブロモヘキシル）トリメチルアンモニウム臭化物を溶解した溶液および２６０ｋｇの１−ブロモデカンをこの攪拌された懸濁物に導入する。Ｒ５中の反応混合物を６０℃に加熱し、そこでできるだけ最大に機械的に節約してゲル粒子を混合するために攪拌機を３０分毎に２〜３分間だけスイッチを入れる。５３ｋｇの水酸化ナトリウム溶液（５０％濃度）を攪拌下に６０〜７０℃で添加しそして次いでこの混合物を、該反応混合物を煮沸還流下に２時間の間放置する以前に、追加的に更に１０分間攪拌する。水酸化ナトリウム溶液の全部で４つの分割物をこの様に導入する。後反応はスイッチを切った攪拌機のもとで６０〜７０℃で次いで８時間還流煮沸する間に行う。

再プロトン化：
Ｒ５の内容物を攪拌下に４０℃に冷却し、２４０ｋｇの濃塩酸（３４％濃度）を導入しそして攪拌機のスイッチを更に１０分後に切る。

アルキル化ゲルの洗浄：
得られるゲル懸濁物を洗浄用反応器Ｒ６に移しそして攪拌下に各１６８０ｋｇのメタノールおよび２５５ｋｇのＮａＣｌ溶液（１０．９％）で４度処理しそして２０分の攪拌時間の後に浸漬管を通して濾去する。次にゲルケーキ状物を各１８００〜３０００ｋｇのＮａＣｌ溶液（１０．９％）を用いて６度および各１８００〜３０００ｋｇの完全脱塩水を用いて６度、圧縮吸引濾過器（Ｆ１）で洗浄する。

乾燥：
湿ったゲルを従来技術に従って最大３％の乾燥損失量まで乾燥する。最大で４％の乾燥性物質含有量の１７５０ｋｇ（１００％）の生成物が得られる。

溶剤再生：
メタノールの蒸留を２つの段階で実施する。カラムＫ１での第一段階は揮発性塩基性アミン（アリルアミン）を除くために酸性に調整された供給物と一緒に予備蒸留する。受け器Ｂ１において、洗浄容器Ｒ４からの塩基性のメタノール性濾液をＲ５からの酸性濾液と混合しそしてＫ１に入れる前に硫酸によってｐＨ＜２に調整する。前蒸留物はメタノール／水−混合物よりなる。これを第二段階でカラムＫ２を用いて分離する。

コレセベラムを製造するための比較例は、従来技術によると、文献 Polymer Preprints 2000, 41(1)、第735-736 頁に記載されている。

段階Ｃ）粗ゲルの洗浄：
従来技術に従う比較試験（Polymer Preprints 2000, 41(1) 、第735 頁の操作も参照): ６７７ｇの乾燥され洗浄された粗ゲルを製造するために、１０Ｌの水を懸濁物製造の目的で５３００ｇの粉砕されたゲル（本発明に従う方法の約４３００ｇの粗ゲルに相当する）に添加する。次いでこのゲルを１０Ｌ、１５Ｌおよび２０Ｌの水で懸濁洗浄によって３度洗浄し、いずれの場合にも１時間の間攪拌する。次に１７Ｌのイソプロパノールで洗浄しそしてゲルを濾過後に吸引濾過器で乾燥する。収量は６８０ｇである。

本発明の方法に従う粗ゲルの製造：
ａ）４３００ｇの切断された粗ゲルを各８６００ｇのメタノールで３度の懸濁洗浄によって洗浄する。次いでそのゲルを乾燥しそして６６２ｇの僅かに帯黄色の顆粒が得られる。

ｂ）４３００ｇの切断された粗ゲルを各８６００ｇのメタノールでの懸濁洗浄によって３度洗浄する。濾過後に濾過ケーキ状物を４２６８ｇの得られた濾過ケーキ状物を後続の反応段階（アルキル化）のために直接使用する。

ｃ）４３００ｇの切断された粗ゲルを、全量のメタノールを攪拌下に攪拌容器の底部からゲル懸濁物を通してポンプ供給する様にして２７０００ｇのメタノールで洗浄する。上澄み溶液を浸漬管によって吸引する。得られた６３８０ｇのゲル懸濁物を次の反応段階（アルキル化）のために直接使用する。

段階ｅ）メタノール／ＮａＣｌ洗浄：
比較例：従来技術（Polymer Preprints 2000, 41(1) 、第735 頁の方法参照）：
乾燥した７２７ｇのコレセベラム塩酸塩を製造するために再プロトン化したゲルを懸濁または置換洗浄によって１５．９２ｋｇのメタノールで洗浄する。
本発明に従う方法によるメタノール／ＮａＣｌ洗浄：
ａ）１９００ｇの粗ゲル（乾燥した約７３０ｇのコレセベラム塩酸塩に相応する）の大きさのバッチをベースとして、各５ｋｇ（全部で１５ｋｇ）のメタノールを用いて３度懸濁洗浄を実施する。
ｂ）１９００ｇの粗ゲル（乾燥した約７３０ｇのコレセベラム塩酸塩に相応する）の大きさのバッチをベースとして、各４．４ｋｇ（全部で１３．２ｋｇ）のメタノール／ＮａＣｌ（８７／１３重量％＝９０／１０容量％；２ＭのＮａＣｌ溶液）を用いて３度懸濁洗浄を実施する。
ｃ）１９００ｇの粗ゲル（乾燥した約７３０ｇのコレセベラム塩酸塩に相応する）の大きさのバッチをベースとして、各２．１ｋｇ（全部で１０．５ｋｇ）のメタノール／ＮａＣｌ（８７／１３重量％＝９０／１０容量％；２ＭのＮａＣｌ溶液）を用いて５度懸濁洗浄を実施し、ゲル懸濁物を放置した後に過剰のメタノールを浸漬管によってゲルケーキ状物上で吸引する。
ｄ）１９００ｇの粗ゲル（乾燥した約７３０ｇのコレセベラム塩酸塩に相応する）の大きさのバッチをベースとして、明細書に記載した製品を製造するために、底部からのゲルを全部で５．３ｋｇのメタノール／ＮａＣｌ（８７／１３重量％＝９０／１０容量％）を用いて洗浄する。

段階ｆ）のＮａＣｌ洗浄：
比較例：従来技術（Polymer Preprints 2000, 41(1) 、第735 頁の方法参照）：
乾燥した７２７ｇのコレセベラム塩酸塩を製造するために、再プロトン化したゲルを、メタノール洗浄またはメタノール／ＮａＣｌ洗浄の後に４３．２ｋｇの２ＭのＮａＣｌ水溶液を用いて懸濁−または置換洗浄によって洗浄する。
ａ）１９００ｇの粗ゲル（乾燥した約７３０ｇのコレセベラム塩酸塩に相応する）の大きさのバッチをベースとして、各５．３ｋｇ（全部で３２ｋｇ）の２ＭのＮａＣｌ水溶液を用いて６度洗浄し、その際にゲルを各洗浄段階の後に完全に濾去する。
ｂ）１９００ｇの粗ゲル（乾燥した約７３０ｇのコレセベラム塩酸塩に相応する）の大きさのバッチをベースとして、明細書に記載した製品を製造するために、全部で２０．５ｋｇの溶剤だけを使用する様に２ＭのＮａＣｌ水溶液を噴霧してゲルを洗浄する。

水洗洗浄：
比較例：従来技術（Polymer Preprints 2000, 41(1) 、第735 頁の方法参照）：
乾燥した７２７ｇのコレセベラム塩酸塩を製造するために、再プロトン化したゲルを、メタノール洗浄およびＮａＣｌ洗浄を実施した後に４４ｋｇの脱イオン水で懸濁−または置換洗浄によって洗浄する。
ａ）１９００ｇの粗ゲル（乾燥した約７３０ｇのコレセベラム塩酸塩に相当する）の大きさのバッチをベースとして、各４．９７ｋｇ（全部で２９．８ｋｇ）の脱イオン水を用いて６度洗浄し、その際にゲルを各洗浄段階の後に完全に濾去する。
ｂ）１９００ｇの粗ゲル（乾燥した約７３０ｇのコレセベラム塩酸塩に相当する）の大きさのバッチをベースとして、明細書に記載した製品を製造するために、全部で１３．２ｋｇだけを使用する様に脱イオン水を噴霧してまたは適用してゲルを洗浄する。

（６−ブロモヘキシル）トリメチルアンモニウム臭化物の製造
４９４ｋｇの（５６０６モル）の酢酸エチルおよび２４４ｋｇ（１０００モル）の１，６−ジブロモヘキサンを攪拌機を備えた反応器中に装入しそして同時に６０℃に加熱する。６４ｋｇ（１０８０モル）のトリメチルアミンを３時間にわたって１ｂａｒのもとで計量供給する。更に３時間の後反応の後に、反応混合物を冷却しそして吸引濾過器を通して濾過しそして得られる結晶を酢酸エチルで洗浄する。乾燥を行なった後に、２８８ｋｇ（９５．１％）の（６−ブロモヘキシル）トリメチルアンモニウム臭化物（純度：９９．８％）が得られる。

温度傾斜および逆の充填順序による（Ｉ）の製造
３１４ｋｇの酢酸エチル、２９ｋｇのトリメチルアミンおよび１０８．５ｋｇの１，６−ジブロモヘキサンを反応器中に１１℃で充填する。この混合物を４０℃に２〜３時間にわたって加熱する。更に６〜７時間の反応時間の後に、反応混合物を再び２〜３時間にわたって６０℃に加熱し、次いで冷却しそして吸引濾過器で濾過する。そうして得られる結晶を酢酸エチルで洗浄する。吸引濾過器で乾燥を行なった後に１００％の純度で１３０．０ｋｇ（９６．５％）の（６−ブロモヘキシル）トリメチルアンモニウム臭化物が得られる。

低減された温度プログラム（低減された加熱時間）
３３９０ｋｇの酢酸エチル、４５２ｋｇのトリメチルアミンおよび１６７３ｋｇの１，６−ジブロモヘキサンを反応器中に１５℃で充填する。この混合物を０．５時間にわたって４０℃に加熱する。更に７時間の反応時間の後に、反応混合物を０．５〜１時間にわたって６０℃に加熱し、次に冷却しそしてベルト式濾過器で濾過する。得られる結晶を酢酸エチルで洗浄する。乾燥を行なった後に、２０２８ｋｇ（９７．６％）の純度９９．８％の（６−ブロモヘキシル）トリメチルアンモニウム臭化物が得られる。

図１は本発明の方法の１実施態様を示す概略図である。

Claims (1)

1. アルキル化された、アミノ基、アンモニウム基またはスピロ二環式アンモニウム基を含有する、架橋したポリマーゲルを製造する方法において、アミノ基、アンモニウム基またはスピロ二環式アンモニウム基を含有する、重合および架橋によって得られるゲル化され、そして切断された粗ゲルを
   ａ）攪拌容器または攪拌式吸引濾過器の底から、あるいは攪拌容器または攪拌式吸引濾過器の頂部を通してメタノールを供給しそして浸漬管を通して使用した洗浄媒体を吸引することにより、これらの攪拌容器中または攪拌式吸引濾過器において洗浄し、そして
   ｂ）これに続き、この様にして洗浄された粗ゲルをアルキル化剤でアルキル化し、次いで
   ｃ）メタノール／塩化ナトリウム溶液を連続運転される洗浄カラムまたは洗浄塔または攪拌容器の底から供給し、そして浸漬管を通してメタノール／塩化ナトリウム溶液を吸引することにより、メタノール／塩化ナトリウム−洗浄を上記の連続運転される洗浄カラム中または洗浄塔または攪拌容器中で実施してゲル懸濁物を形成させ、そしてこのゲル懸濁物を濾過してその濾過後にゲルケーキ状物を固定床または攪拌床として存在させ、そして次に
   ｄ）上記の固定床または攪拌床として存在するゲル床に洗浄溶液を噴霧するか、または上記の攪拌式吸引濾過器中または攪拌容器中または連続運転される洗浄カラム中で上記ゲル床を懸濁洗浄することによって塩化ナトリウム洗浄および水洗洗浄を実施する
   ことを特徴とする、上記方法。

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