JP4804480B2 - 癌の処置のためのプロテインキナーゼインヒビターとしての、３−（インダゾール−５−イル）−（１，２，４）トリアジン誘導体、および関連する化合物 - Google Patents

癌の処置のためのプロテインキナーゼインヒビターとしての、３−（インダゾール−５−イル）−（１，２，４）トリアジン誘導体、および関連する化合物 Download PDF

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Description

（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用なインダゾリル−［１，２，４］トリアジン化合物、そのような化合物を含む薬学的組成物、ならびに癌および増殖性疾患のような状態を処置するためにその化合物およびその組成物を用いる処置の方法に関する。
（発明の背景）
キナーゼは不可欠な細胞シグナル伝達分子である。キナーゼにおける変異は、パーキンソン病、代謝性疾患、腫瘍形成、アルツハイマー病、心臓病、糖尿病、神経変性、炎症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症および気道疾患のような免疫欠損、癌、心臓血管疾患および内分泌疾患を含む、疾患および状態をもたらし得る。
癌は、細胞増殖およびプログラム細胞死（アポトーシス）を媒介する、調節解除されたシグナル伝達経路に起因する。プロテインキナーゼは、細胞増殖、細胞分化および細胞死のような多数の異なる細胞機能を調節するシグナル伝達経路において重要な役割を果たす、タンパク質の大きなファミリーである（例えば、非特許文献１、特許文献１〜７、そしてこれらの中に引用されている参考文献）。プロテインキナーゼは、アクセプター残基に基づいて、チロシン、セリン／トレオニン（例えば、ＡｋｔまたはＰＫＢ）プロテインキナーゼ、または、二重特異性プロテインキナーゼとして分類されるプロテインキナーゼを含む。プロテインチロシンキナーゼとしては、ＥＧＦ受容体（ＥＧＦＲ）、ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）、およびＦＧＦ受容体（ＦＧＦＲ）のような膜貫通増殖因子受容体の細胞内ドメイン、ならびに、ｓｒｃ、ａｂｌおよびｌｃｋのような細胞質キナーゼが挙げられる。セリン／トレオニンキナーゼとしては、例えば、ＭＡＰキナーゼ、ＭＡＰＫキナーゼ（ＭＥＫ）、Ａｋｔ／ＰＫＢ、Ｊｕｎキナーゼ（ＪＮＫ）、ＣＤＫ、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）およびプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）が挙げられる。
プロテインキナーゼの機能亢進は、種々のヒト癌に関連する。例えば、Ａｋｔ２キナーゼは、卵巣腫瘍（非特許文献２）および膵臓癌（非特許文献３）において、過剰発現することが見出されており、そして、Ａｋｔ３キナーゼは、乳癌細胞株および前立腺癌細胞株（非特許文献４）において、過剰発現することが見出された。
種々のプロテインキナーゼインヒビターは、特定の癌を効果的に処置することが示されている。例えば、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ（イマチニブ（ｉｍａｎｔｉｎｉｂ）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、慢性治療抵抗白血病（ＣＭＬ）を処置するために使用され得（非特許文献１）、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）（Ａｖｅｎｔｉｓ）は、マントル細胞リンパ腫およびｆｌｕｄａｒ難治性の慢性リンパ性白血病を処置するために評価されてきた。そして、Ｒａｆキナーゼインヒビター（ＢＡＹ−４３−９００６）は、固形腫瘍および骨髄性白血病を処置するために、評価されてきた（特許文献６）。
したがって、プロテインキナーゼを標的にした薬物は、特定の分子標的に向けられた、化学治療物質の新しい世代を代表し、したがって、従来の化学療法物質よりも少ない副作用で、種々の癌の処置におけるより大きな効用の可能性を有する。
種々の薬学的に活性な［１，２，４］トリアジンが公知である。例えば、特許文献８および特許文献９は、ＣＮＳ障害の処置のために有用な、３，５−ジアミノ−６−アリール−［１，２，４］トリアジンを提供している；特許文献１０は、ＣＮＳ障害の処置のために有用な、３−アミノ−６−アリール−［１，２，４］トリアジンを提供している；特許文献１１は、抗炎症性の５，６−ジアリール−［１，２，４］トリアジンを提供している；特許文献１２は、抗炎症性の３−アミノ−５，６−ジアリール−［１，２，４］トリアジンを提供している；特許文献１３は、種々の２−アミノ−５，６−ジアリール−［１，２，４］トリアジンＰＧＩ２受容体アンタゴニストを提供している；特許文献１４は、種々の３−アリール−［１，２，４］トリアジン殺虫薬を提供している；特許文献１５は、種々の３−フェニルアミノ−［１，２，４］トリアジン、または３−ハロ−［１，２，４］トリアジンＨＩＶ複製インヒビターを提供している；特許文献１６は、中枢神経系からのグルタメート放出のインヒビターとしての、種々の３，５−ジアミノ−６−フルオロフェニル−［１，２，４］トリアジンを提供している；特許文献１７は、心臓血管物質として有用な、３，５−ジアミノ−６−アリール−［１，２，４］トリアジンを提供している；特許文献１８は、Ａｋｔを阻害するために有用な、５，６−ジアリール−［１，２，４］トリアジンを提供している；特許文献１９および特許文献２０は、３−ピリジル−６−アリール−［１，２，４］トリアジンＬＤＬ受容体遺伝子発現プロモータを提供している；特許文献２１は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用な、種々の５−アミノ−［１，２，４］トリアジンを提供している；特許文献２２および特許文献２３は、中枢神経系におけるγ−アミノ酪酸およびベンゾジアゼピン結合の活性化剤として有用な、種々の３−ヘテロシクロ−５，６−ジアリール−［１，２，４］トリアジンを提供している；特許文献２４は、１，２，４−トリアジニル部分を有する、アンピシリン誘導体を提供している；特許文献２５は、３，５−ジアミノ−６−アリール−［１，２，４］トリアジンの調製の改善された方法を述べている；非特許文献５は、（トリアジニル）トリアジンの合成を述べている；非特許文献６は、３−キナゾリノン−［１，２，４］トリアジンの合成を述べている；非特許文献７は、モルホリン−［１，２，４］トリアジンの合成を述べている；非特許文献８は、３−アリール−５，６−ジアミノ−［１，２，４］トリアジンの合成を述べている；非特許文献９は、［１，２，４］トリアジン−６−カルボチオアミドの合成を述べている；非特許文献１０は、３−置換−５−ヒドロキシ−６−メチル−［１，２，４］トリアジンを述べている；非特許文献１１は、３−ピリジル−５−アルキニルオキシ−［１，２，４］トリアジンを述べている；非特許文献１２は、３，６−ジアリール−５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアジンを述べている；非特許文献１３は、［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸を述べている；非特許文献１４は、ピロリル［１，２，４］トリアジンを述べている；非特許文献１５は、種々の［１，２，４］トリアジンの合成を述べている；非特許文献１６は、インドールおよび［１，２，４］トリアジンの分子内付加環化を述べている；そして、非特許文献１７は、５−置換−３−アミノ−１，２，４−トリアジンを述べている。上記文献のトリアジンはすべて、以下に記述される、本発明の化合物とは実質的に異なる構造を有している。
特許文献２６および特許文献２７は、以下に記述される、本発明の化合物の［１，２，４］トリアジン環を欠く、種々のインダゾールを記述している。
米国特許出願公開第２００３／０１９９５１１号明細書 国際公開第２００４／０３０６７１号パンフレット 国際公開第２００４／０９４３８６号パンフレット 国際公開第２００４／０９６１３０号パンフレット 国際公開第２００４／０４１１６２号パンフレット 国際公開第２００４／０２２５６２号パンフレット 国際公開第２００４／０４８３４３号パンフレット 米国特許第４，５６０，６８７号明細書 米国特許第４，３１１，７０１号明細書 欧州特許第００２１１２１号明細書 米国特許第４，１９０，７２５号明細書 米国特許第３，９４８，８９４号明細書 米国特許出願公開第２００４／０１０２４３６号明細書 国際公開第００／６６５６８号パンフレット 国際公開第２００４／０７４２６６号パンフレット 国際公開第９７／２０８２７号パンフレット 米国特許第４，６４９，１３９号明細書 国際公開第２００４／０９６１２９号パンフレット 米国特許第６，１５９，９７４号明細書 国際公開第９８／４２６８６号パンフレット 国際公開第０３／０７７９２１号パンフレット 欧州特許第００８８５９３号明細書 米国特許第４，５８５，８６１号明細書 東独国特許出願公開第２４８３６３号明細書 英国特許第７５９０１４号明細書 米国特許出願公開第２００３／０１９９５１１号明細書 米国特許出願公開第２００４／０１２７５３８号明細書 Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｑｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ（２００１） ６（２） ｐｐ．１−１３ Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：９２６７−９２７１（１９９２） Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９３：３６３６−３６４１（１９９６） Ｎａｋａｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２１５２８−２１５３２（１９９９） Ａｂｄｅｌ−Ｒａｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｏｌｌｅｔｔｉｎｏ Ｃｈｉｍｉｃｏ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｏ（１９９９），１３８（４），１７６−１８５ Ｄｉｎａｋａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（２００３），２６（９），１２７８−１２８２ Ｈｅｉｎｉｓｃｈ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｕｅｒ Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｌｅｉｐｚｉｇ）（１９６９），３１１（３），４３８−４４４ Ｙｏｎｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９７８），２６（１０），３１５４−３１６０ Ｙｏｎｅｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９７３），２１（５），９２６−９３０ Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕａｘｕｅ Ｘｕｅｂａｏ（１９８０），３８（６），５８１−５８３ Ｎｅｕｎｈｏｅｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ（１９９０），（７），６３１−６４０ Ｐｏｃｈａｔ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９８１），２２（３７），３５９５−３５９６ Ｈｅｉｎｉｓｃｈ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｕｅｒ Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｌｅｉｐｚｉｇ）（１９８７），３２９（２），２９０−３００ Ｌｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９３），５８，５１６−５１９ Ｐａｕｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９６６），３１，１７２０−１７２２ Ｂｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９９２），５７，５２８５−５２８７ Ｌｉｍａｎｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００３），５（１３），２２７１−２２７４
（発明の要旨）
一つの実施形態において、本発明は式（Ｉ）：
Figure 0004804480
 の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルに関し、ここで：
Ａ１は、共有結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ＝Ｎ−、および−Ｎ＝Ｃ−Ｃ（Ｒ６）２−からなる群より選択される；
Ａ２は、共有結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｃ＝Ｎ−、および−Ｎ＝Ｃ−Ｃ（Ｒ７）２−からなる群より選択される；
Ａ３は、共有結合、シクロプロピレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、一つ以上のヒドロキシルで置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アリール、−アルキレン−アリール、−ＣＮ、ハロゲン、ヘテロアリール、−アルキレン−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、および−アルキレン−ヘテロシクリルからなる群より、それぞれ独立して選択され、
ここで、Ｒ１またはＲ２の上記アリール、上記ヘテロアリール、上記−アルキレン−アリールのアリール部分、または上記−アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール部分は、置換されていないか、または独立して選択される一つ以上のＹ基により置換されている；Ｒ１またはＲ２の上記ヘテロシクリル、または上記−アルキレン−ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、置換されていないか、または独立して選択される一つ以上のＺ基により置換されている；そして、但し：
１）Ｒ１および／またはＲ２がアルコキシである場合、上記アルコキシの酸素原子は、Ａ１もしくはＡ２のＳ原子、Ｎ原子、またはＯ原子と結合していない、
２）Ｒ１および／またはＲ２が−ＣＮである場合、上記−ＣＮは、Ａ１もしくはＡ２のＳ原子、Ｎ原子、またはＯ原子と結合していない、
３）Ｒ１がハロゲンである場合、Ａ１は共有結合である、そして
４）Ｒ２がハロゲンである場合、Ａ２は共有結合である；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、アルキレン−ヘテロシクリル、およびアルキニルからなる群より選択され、
ここで、Ｒ３の上記アリール、上記ヘテロアリール、上記−アルキレン−アリールのアリール部分、または上記−アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール部分は、置換されていないか、または独立して選択される一つ以上のＹ基により置換されている；Ｒ３の上記ヘテロシクリル、または上記アルキレン−ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、置換されていないか、または独立して選択される一つ以上のＺ基により置換されている；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、および−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）２、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−ヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、Ｒ５の上記アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール−のアリール部分、−アルキレン−アリールのアリール部分、または−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分は、置換されていないか、または独立して選択される一つ以上のＹ基により置換されている；
各Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−ヘテロシクリル、−アルキレン−アリール、および−アルキレン−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
ここで、Ｒ６の上記アリール、またはアルキレン−アリールのアリール部分は、置換されていないか、または独立して選択される一つ以上のＹ基により置換されている；
各Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＮ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アルキレン−ヘテロシクリル、−アルキレン−アリール、および−アルキレン−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
ここで、Ｒ７の上記アリール、上記−アルキレン−アリールのアリール部分、および上記ヘテロアリールは、置換されていないか、または独立して選択される一つ以上のＹ基により置換されている；
各Ｒ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−アルキレン−ヘテロシクリル、ハロアルキル、−アルキレン−アリール、アリール、ヘテロアリール、および−アルキレン−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
ここで、Ｒ８の上記アリールは、置換されていないか、または独立して選択される一つ以上のＹ基により置換されている；
Ｘは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ５）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２からなる群より独立して選択される、一つ以上の置換基である；
Ｙは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）
Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｒ９）２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２からなる群より独立して選択される、一つ以上の置換基である；
各Ｒ９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、−アルキレン−ヘテロシクリル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される；そして
Ｚは、アルキル、一つ以上のヒドロキシルで置換されたアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｏ−アリール、−ＣＮ、ハロアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ８）２、および−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）２、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、および−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−アルキレン−ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および−アルキレン−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される、一つ以上の置換基であるか、あるいは、ここで、隣接する炭素原子上の、炭素原子上および隣接するヘテロ原子上の、または単独の炭素原子上の二つのＺ置換基は、上記Ｚ置換基が結合している炭素原子ならびに／もしくは、炭素原子と隣接するヘテロ原子との組み合わせと一緒になって、４員〜７員のシクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成する；
ここで、上記アリール、上記ヘテロアリール、上記−アルキレン−アリールのアリール部分、上記−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリールのアリール部分、上記−アルキレン−Ｏ−アリールのアリール部分、および上記−アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール部分は、置換されていないか、または独立して選択される一つ以上のＲ１０置換基により置換されている；そして
Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｏ−アルキレン−アリール、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ−アルキレン−アリール、−Ｎ（アルキル）−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−アリール、および−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−アリールからなる群より独立して選択される一つ以上の置換基である。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルに関し、ここで：
Ａ１は、共有結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ＝Ｎ−、および−Ｎ＝Ｃ−Ｃ（Ｒ６）２−からなる群より選択される；
Ａ２は、共有結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｃ＝Ｎ−、および−Ｎ＝Ｃ−Ｃ（Ｒ７）２−からなる群より選択される；
Ａ３は、共有結合、アルキレン、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、一個以上の−ＯＨで置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アリール、−アルキレン−アリール、−ＣＮ、ハロゲン、ヘテロアリール、−アルキレン−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、および−アルキレン−ヘテロシクリルからなる群より、それぞれ独立して選択され、
ここで、Ｒ１またはＲ２の上記アリール、上記ヘテロアリール、上記−アルキレン−アリールのアリール部分、または上記−アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール部分は、置換されていないか、または独立して選択される一つ以上のＹ基により置換されている；Ｒ１またはＲ２の上記ヘテロシクリル、または上記−アルキレン−ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、置換されていないか、または独立して選択される一つ以上のＺ基により置換されている；そして、但し：
１）Ｒ１および／またはＲ２がアルコキシである場合、該アルコキシの酸素原子は、Ａ１もしくはＡ２のＳ原子、Ｎ原子、またはＯ原子と結合していない、
２）Ｒ１および／またはＲ２が−ＣＮである場合、該−ＣＮは、Ａ１もしくはＡ２のＳ原子、Ｎ原子、またはＯ原子と結合していない、
３）Ｒ１がハロゲンである場合、Ａ１は共有結合である、そして
４）Ｒ２がハロゲンである場合、Ａ２は共有結合である；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、アルキレン−ヘテロシクリル、およびアルキニルからなる群より選択され、
ここで、Ｒ３の上記アリール、上記ヘテロアリール、上記−アルキレン−アリールのアリール部分、または上記−アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール部分は、置換されていないか、または独立して選択される一つ以上のＹ基により置換されている；Ｒ３の上記ヘテロシクリル、または上記アルキレン−ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、置換されていないか、または独立して選択される一つ以上のＺ基により置換されている；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、および−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）２、アルコキシ、アリール、−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、および−Ｓ（Ｏ）２−アリールからなる群より選択され、
ここで、Ｒ５の−Ｃ（Ｏ）−アリール−のアリール部分、−アルキレン−アリールのアリール部分、または−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分は、置換されていないか、または独立して選択される一つ以上のＹ基により置換されている；
各Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、および−アルキレン−アリールからなる群より独立して選択され、
ここで、Ｒ６の上記アリール、またはアルキレン−アリールのアリール部分は、置換されていないか、または独立して選択される一つ以上のＹ基により置換されている；
各Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＮ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および−アルキレン−アリールからなる群より独立して選択され、
ここで、Ｒ７の上記アリール、上記−アルキレン−アリールのアリール部分、および上記ヘテロアリールは、置換されていないか、または独立して選択される一つ以上のＹ基により置換されている；
各Ｒ８は、Ｈ、アルキル、およびアリールからなる群より独立して選択され、
ここで、Ｒ８の上記アリールは、置換されていないか、または独立して選択される一つ以上のＹ基により置換されている；
Ｘは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、およびハロアルキルからなる群より独立して選択される、一つ以上の置換基である；
Ｙは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２からなる群より独立して選択される、一つ以上の置換基である；
各Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アリール、および−アルキレン−アリールからなる群より独立して選択される；そして
Ｚは、アルキル、一個以上の−ＯＨで置換されたアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｏ−アリール、−ＣＮ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）２、−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−アルキレン−ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および−アルキレン−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル、および少なくとも一つの薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物に関する。
別の実施形態において、本発明は、患者において、癌もしくは増殖性障害のような疾患または障害を処置する方法に関する。その方法は、患者に、効果的な量の少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明は、患者において、癌もしくは増殖性障害のような疾患または障害を処置する方法に関する。その方法は、患者に、第二のキナーゼインヒビター、エストロゲン受容体調節因子、アンドロゲン受容体調節因子、レチノイド受容体調節因子、細胞毒性物質、プレニルプロテイントランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆トランスクリプターゼインヒビター、血管新生インヒビター、固有の多剤耐性のインヒビター、抗催吐性物質、貧血の処置に有用な物質、好中球減少の処置に有用な物質、および免疫増強薬物からなる群より選択される、少なくとも一つのさらなる活性成分と併用して、効果的な量の少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
（発明の詳細な説明）
最初の実施形態において、本発明は、本明細書中に記述されるように、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルに関する。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ１は共有結合または−Ｏ−である。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ２は共有結合または−Ｎ（Ｒ５）−である。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ３は共有結合である。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロシクリルである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールまたはハロゲンである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ハロゲン、または−ＮＨ２である。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４はＨである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｙは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群より独立して選択される、一つ以上の置換基である。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｚは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ−、−Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群より独立して選択される、一つ以上の置換基であるか、あるいは、ここで、隣接する炭素原子上の、炭素原子上および隣接するヘテロ原子上の、または単独の炭素原子上の二つのＺ置換基は、上記Ｚ置換基が結合している炭素原子ならびに／もしくは、炭素原子と隣接するヘテロ原子との組み合わせと一緒になって、４員〜７員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環をともに形成し、
ここで、上記アリール、上記ヘテロアリール、上記−アルキレン−アリールのアリール部分、上記−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリールのアリール部分、上記−アルキレン−Ｏ−アリールのアリール部分、および上記−アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール部分は、置換されていないか、または独立して選択される一つ以上のＲ１０置換基により置換されている；そして
Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択される、一つ以上の置換基である。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ１は、共有結合または−Ｏ−である；Ａ２は、共有結合または−Ｎ（Ｒ５）−である；Ａ３は共有結合である；Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロシクリルである；ここで、Ｒ１の上記（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロシクリルは、置換されていないか、または一つ以上のＺ基で置換されている；Ｒ２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールまたはハロゲンである；ここでＲ２の上記−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、およびＲ２の上記−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール部分は、独立して置換されていないか、または一つ以上のＹ基で置換されている；Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ハロゲン、または−ＮＨ２である；Ｒ４は、Ｈである；Ｒ５は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである；Ｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；Ｙは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群より独立して選択される、一つ以上の置換基である；Ｚは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群より独立して選択される、一つ以上の置換基であるか、あるいは、ここで、隣接する炭素原子上の、炭素原子上および隣接するヘテロ原子上の、または単独の炭素原子上の二つのＺ置換基は、上記Ｚ置換基が結合している炭素原子ならびに／もしくは、炭素原子と隣接するヘテロ原子との組み合わせと一緒になって、４員〜７員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環をともに形成する。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ１は共有結合であり、そしてＲ１は（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロシクリルである；ここで、Ｒ１の上記（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロシクリルは、置換されていないか、または一つ以上のＺ基で置換されている。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ１は共有結合であり、そしてＲ１はピペラジルである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ１は共有結合であり、そしてＲ１は１，４−ジアザパニル（例えば、
Figure 0004804480
 ）である。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ１は共有結合であり、そしてＲ１は２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ１は−Ｏ−であり、そしてＲ１はＨである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ１は共有結合であり、そしてＲ１は（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロシクリルであり、それは、置換されていないピペラジニル、置換されていないピペリジニル、置換されていないピロリジニル、ならびに、それぞれが独立して選択される一つ以上のＺ置換基により置換されている、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルからなる群より選択されるか、あるいは、ここで、隣接する炭素原子上の、炭素原子上および隣接する窒素原子上の、または単独の炭素原子上の二つのＺ置換基は、該Ｚ置換基が結合している炭素原子ならびに／もしくは、炭素原子と隣接する窒素原子との組み合わせと一緒になって、４員〜７員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ２は−Ｎ（Ｒ５）−である；Ｒ２は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである；そしてＲ５は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ２は−Ｎ（Ｒ５）−である；Ｒ２は、Ｈまたは−ＣＨ２−フェニルである；そしてＲ５は、Ｈまたは−ＣＨ２−フェニルである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ２は−Ｎ（Ｒ５）−であり、そしてＲ２およびＲ５は、双方ともＨである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ２は−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ２はＨであり、そしてＲ５は−ＣＨ２−フェニルである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ２は−Ｎ（Ｒ５）−であり、そしてＲ２およびＲ５は、双方とも−ＣＨ２−フェニルである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ２は共有結合である：そしてＲ２は、Ｈまたはハロゲンである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ２は共有結合である：そしてＲ２は、Ｈまたはハロゲンであり、ここで、上記ハロゲンは塩素である。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ１は共有結合である；Ｒ１は、置換されていないピペラジニル、置換されていないピペリジニル、置換されていないピロリジニル、ならびに、それぞれが独立して選択される一つ以上のＺ置換基により置換されている、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルからなる群より選択されるか、あるいは、ここで、隣接する炭素原子上の、炭素原子上および隣接する窒素原子上の、または単独の炭素原子上の二つのＺ置換基は、上記Ｚ置換基が結合している炭素原子ならびに／もしくは、炭素原子と隣接する窒素原子との組み合わせと一緒になって、４員〜７員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する；Ａ２は−Ｎ（Ｒ５）−である；Ｒ２は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである；そして、Ｒ５は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ１は共有結合である；Ｒ１は、置換されていないピペラジニル、または一つのＺ基で置換されたピペラジニルである；Ａ２は−Ｎ（Ｒ５）−である；Ｒ２は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである；そして、Ｒ５は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ１は共有結合である；Ｒ１は、置換されていないピペラジニル、または一つのＺ基で置換されたピペラジニルである；Ａ２は−Ｎ（Ｒ５）−である；Ｒ２は、Ｈまたは−ＣＨ２−フェニルである；そして、Ｒ５は、Ｈまたは−ＣＨ２−フェニルである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ１は共有結合である；Ｒ１は、置換されていないピペラジニル、または一つのＺ基で置換されたピペラジニルである；Ａ２は−Ｎ（Ｒ５）−である；そして、Ｒ２およびＲ５は、双方ともＨである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ１は共有結合である；Ｒ１は、置換されていないピペラジニル、または一つのＺ基で置換されたピペラジニルである；Ａ２は−Ｎ（Ｒ５）−である；そして、Ｒ２およびＲ５は、双方とも−ＣＨ２−フェニルである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ１は共有結合である；Ｒ１は、置換されていないピペラジニル、または一つのＺ基で置換されたピペラジニルである；Ａ２は−Ｎ（Ｒ５）−である；Ｒ２はＨである；そしてＲ５は−ＣＨ２−フェニルである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ１は共有結合である；Ｒ１は、置換されていないピペラジニルである；Ａ２は−Ｎ（Ｒ５）−である；Ｒ２は、Ｈまたは−ＣＨ２−フェニルである；そしてＲ５は、Ｈまたは−ＣＨ２−フェニルである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ１は共有結合である；Ｒ１は一つのＺ基で置換されたピペラジニルである；Ａ２は−Ｎ（Ｒ５）−である；Ｒ２は、Ｈまたは−ＣＨ２−フェニルである；そしてＲ５は、Ｈまたは−ＣＨ２−フェニルである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ１は共有結合である；Ｒ１は一つのＺ基で置換されたピペラジニルである；Ａ２は−Ｎ（Ｒ５）−である；Ｒ２は、Ｈまたは−ＣＨ２−フェニルである；Ｒ５は、Ｈまたは−ＣＨ２−フェニルである；そしてＺは、メチル、ｉ−プロピル、イソ−ブチル、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、または−ＣＨ２−ＯＨである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ１は共有結合である；Ｒ１は
Figure 0004804480
 である；Ａ２は−Ｎ（Ｒ５）−である；Ｒ２は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである；そしてＲ５は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0004804480
 からなる群より選択される。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ１は共有結合である；Ｒ１は、置換されていないピペラジニル、置換されていないピペリジニル、置換されていないピロリジニル、ならびに、それぞれが独立して選択される一つ以上のＺ置換基により置換されている、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルからなる群より選択されるか、あるいは、ここで、隣接する炭素原子上の、炭素原子上および隣接する窒素原子上の、または単独の炭素原子上の二つのＺ置換基は、上記Ｚ置換基が結合している炭素原子ならびに／もしくは、炭素原子と隣接する窒素原子との組み合わせと一緒になって、４員〜７員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する；Ａ２は共有結合である；Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ１は共有結合である；Ｒ１は、一つのＺ基で置換されたピペラジニルである；Ａ２は共有結合である；そしてＲ２は、Ｈまたはハロゲンである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ１は共有結合である；Ｒ１は、一つのＺ基で置換されたピペラジニルである；Ａ２は共有結合である；そしてＲ２は、ＨまたはＣｌである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ１は共有結合である；Ｒ１は、一つ以上のＺ基で置換されたピペラジニルである；Ａ２は共有結合である；Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンである；そして、Ｚは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨからなる群より独立して選択される。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ１は共有結合である；Ｒ１は、一つのＺ基で置換されたピペラジニルである；Ａ２は共有結合である；Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンである；そして、Ｚは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ａ１は共有結合である；Ｒ１は一つのＹ基で置換されたピペラジニルである；Ａ２は共有結合である；Ｒ２は、ＨまたはＣｌである；そしてＺは、メチル、ｉ−プロピル、イソ−ブチル、フェニル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、または−ＣＨ２−ＯＨである。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｚは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨからなる群より選択されるか、あるいは、ここで、隣接する炭素原子上の、炭素原子上および隣接する窒素原子上の、または単独の炭素原子上の二つのＺ置換基は、該Ｚ置換基が結合している炭素原子ならびに／もしくは、炭素原子と隣接する窒素原子との組み合わせと一緒になって、４員〜７員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルは、次の式（ＩＡ）：
Figure 0004804480
 の構造を有し、ここで、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２は、以下の表：
Figure 0004804480
Figure 0004804480
Figure 0004804480
Figure 0004804480
Figure 0004804480
Figure 0004804480
Figure 0004804480
Figure 0004804480
Figure 0004804480
Figure 0004804480
Figure 0004804480
Figure 0004804480
Figure 0004804480
Figure 0004804480
 に示される通りに定義される。
なおも別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルは、以下：
Figure 0004804480
Figure 0004804480
Figure 0004804480
Figure 0004804480
Figure 0004804480
Figure 0004804480
Figure 0004804480
Figure 0004804480
Figure 0004804480
Figure 0004804480
 から選択される。
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは薬学的に活性な物質としての使用のために、適切な程度まで精製される。すなわち、式（Ｉ）の化合物は、９５重量％以上の純度（式（Ｉ）の化合物を、丸剤、カプセル剤、静脈内溶液などのような、患者への投与に適切な従来の形態へ処方する際に用いられる、薬学的に受容可能なキャリア、溶媒などのようなアジュバントを除く）を有し得る。さらに好ましくは、純度は９７重量％以上、さらにいっそう好ましくは、純度は９９重量％以上であり得る。式（Ｉ）の精製化合物は、上記で考察されるように、９５重量％以上、９７重量％以上、または９９重量％以上の純度を有する、単独の異性体を含む。例えば、式（Ｉ）の精製化合物は、９５重量％以上、９７重量％以上、または９９重量％以上の純度を有する構造Ａ（上記）の化合物を含み得る。
あるいは、式（Ｉ）の精製化合物は、それぞれが式（Ｉ）に従う構造を有する異性体の混合物を含み得、ここで不純物の量（つまり、上記で考察されるようなアジュバントを除く、化合物または他の恐雑物）は、５重量％以下、３重量％以下、または１重量％以下である。例えば、式（Ｉ）の精製化合物は、構造（Ｉ）の化合物の異性体の混合物であり得、ここで、二つの異性体の量の比は、約１：１である。そして、その二つの異性体を合わせた量は、９５重量％以上、９７重量％以上、または９９重量％以上である。
一つの実施形態において、Ａ１およびＡ２は、共有結合、アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｃ（ＣＨ３）２−などのような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）、アルケニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−などのような（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン）、アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−などのような、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレン）、シクロアルキレン（例えば、
Figure 0004804480
 などのような、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン）、
Figure 0004804480
 からなる群よりそれぞれ独立して選択される。
一つの実施形態において、Ａ３は共有結合、アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｃ（ＣＨ３）２−などのような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、または−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−である。
一つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシルなどのような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３などのような（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル）、一個以上の−ＯＨで置換されたアルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨＯＨなどのような、一個以上の−ＯＨで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３などのような（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル）、アルキニル（例えば、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３などのような（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル）、アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２などのような、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）、−アルキレン−Ｏ−アルキル（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３などのような、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、アリール（例えば、それぞれが本明細書中に定義される一つ以上のＹ基で必要に応じて置換され得るフェニル、ナフチル、ビフェニルなどのような（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール）、−アルキレン−アリール（例えば、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ナフチル、−ＣＨ２ＣＨ２−ナフチルなどのような、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、ここで、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、本明細書中に定義される一つ以上のＹ基で、必要に応じて置換され得る）、−ＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ヘテロアリール（例えば、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、フラニル、フラザニル、インドリル、ピリジル、イソキノリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チオフェニル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリルのような（Ｃ２〜Ｃ１０）へテロアリール；これらのそれぞれは、本明細書中に定義される一つ以上のＹ基で、必要に応じて置換され得る）、−アルキレン−ヘテロアリール（例えば、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピロリルなどのような、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、ここで、この（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールは、本明細書中に定義される一つ以上のＹ基で、必要に応じて置換され得る）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのような、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、ヘテロシクリル（例えば、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニルなどのような、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、ここで、この（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリルは、本明細書中に定義される一つ以上のＺ基により、必要に応じて置換され得る）、および−アルキレン−ヘテロシクリル（例えば、−ＣＨ２−ピペラジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピペラジニル、−ＣＨ２−ピペリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニルなどのような、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、ここで、この−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリルの−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義される一つ以上のＺ基により、必要に応じて置換され得る）からなる群よりそれぞれ独立して選択される。
一つの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシルなどのような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２などのような、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−アルキル（例えば、
Figure 0004804480
 などのような、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−アルキレン−Ｏ−アルキル（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３などのような、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、アリール（例えば、それぞれが本明細書中に定義される一つ以上のＹ基で必要に応じて置換され得るフェニル、ナフチル、ビフェニルなどのような（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール）、ヘテロアリール（例えば、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、フラニル、フラザニル、インドリル、ピリジル、イソキノリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チオフェニル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリルのような（Ｃ２〜Ｃ１０）へテロアリール；これらのそれぞれは、本明細書中に定義される一つ以上のＹ基で、必要に応じて置換され得る）、ヘテロシクリル（例えば、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニルなどのような、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、ここで、この（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリルは、本明細書中に定義される一つ以上のＺ基により、必要に応じて置換され得る）、−アルキレン−アリール（例えば、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ナフチル、−ＣＨ２ＣＨ２−ナフチルなどのような、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、ここで、この（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、本明細書中に定義される一つ以上のＹ基で、必要に応じて置換され得る）、−アルキレン−ヘテロアリール（例えば、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピロリルなどのような、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、ここで、この（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールは、本明細書中に定義される一つ以上のＹ基で、必要に応じて置換され得る）、−アルキレン−ヘテロシクリル（例えば、−ＣＨ２−ピペラジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピペラジニル、−ＣＨ２−ピペリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニルなどのような、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、ここで、この−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリルの−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル部分は、本明細書中に定義される一つ以上のＺ基により、必要に応じて置換され得る）、およびアルキニル（例えば、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３などのような（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル）からなる群より選択される。
一つの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシルなどのような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アルキル（例えば、
Figure 0004804480
 などのような、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（アルキル（例えば、
Figure 0004804480
 などのような、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−アルキレン−Ｏ−アルキル（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３などのような、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１２）アルキル）、および−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３などのような、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群より選択される。
一つの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシルなどのような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）２（例えば、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒ８）２、または−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（Ｒ８）２などのような、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ８）２）、アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２などのような、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）、アリール（例えば、それぞれが本明細書中に定義される一つ以上のＹ基で、必要に応じて置換され得るフェニル、ナフチル、ビフェニルなどのような（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール）、−アルキレン−アリール（例えば、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ナフチル、−ＣＨ２ＣＨ２−ナフチルなどのような、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、ここで、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、本明細書中に定義される一つ以上のＹ基で、必要に応じて置換され得る）、−Ｃ（Ｏ）−アルキル（例えば、
Figure 0004804480
 などのような、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル（例えば、
Figure 0004804480
 などのような、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アリール（例えば、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ナフチル、−Ｃ（Ｏ）−ビフェニルなどのような、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、ここで、この（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、本明細書中に定義される一つ以上のＹ基で、必要に応じて置換され得る）、および−Ｓ（Ｏ）２−アリール（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−ナフチル、−Ｓ（Ｏ）２−ビフェニルなどのような、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、ここで、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、本明細書中に定義される一つ以上のＹ基で、必要に応じて置換され得る）からなる群より選択される。
一つの実施形態において、各Ｒ６は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシルなどのような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、置換されていないアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどのような（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール）、一つ以上のＹ基で置換されたアリール（例えば、本明細書中に定義される一つ以上のＹ基で置換される、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどのような（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール）、および−アルキレン−アリール（例えば、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ナフチル、−ＣＨ２ＣＨ２−ナフチルなどのような、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、ここで、この（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、本明細書中に定義される一つ以上のＹ基で、必要に応じて置換され得る）からなる群より独立して選択される。
一つの実施形態において、各Ｒ７は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシルなどのような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３などのような（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル）、アルキニル（例えば、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３などのような（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル）、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＮ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、アリール（例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどのような（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、ここでこの（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、本明細書中に定義される一つ以上のＹ基で必要に応じて置換される）、ヘテロアリール（例えば、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、フラニル、フラザニル、インドリル、ピリジル、イソキノリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チオフェニル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリルのような（Ｃ２〜Ｃ１０）へテロアリール；これらのそれぞれは、本明細書中に定義される一つ以上のＹ基で、必要に応じて置換され得る）、ヘテロシクリル（例えば、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニルなどのような、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、ここで、この（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリルは、本明細書中に定義される一つ以上のＺ基により、必要に応じて置換され得る）、および−アルキレン−アリール（例えば、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ナフチル、−ＣＨ２ＣＨ２−ナフチルなどのような、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、ここで、この（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、本明細書中に定義される一つ以上のＹ基で、必要に応じて置換され得る）からなる群より独立して選択される。
一つの実施形態において、各Ｒ８は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシルなどのような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、およびアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどのような（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、ここでこの（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールは、本明細書中に定義される一つ以上のＹ基で必要に応じて置換される）からなる群より独立して選択される。
一つの実施形態において、Ｘは、水素、ハロゲン、（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシルなどのような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２などのような、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）、およびハロアルキル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３などのような（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル）からなる群より独立して選択される、一つ以上の置換基である。
一つの実施形態において、Ｙは、ハロゲン、（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシルなどのような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３などのような（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル）、アリール（例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどのような（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール）、−アルキレン−アリール（例えば、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ナフチル、−ＣＨ２ＣＨ２−ナフチルなどのような、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール）、−ＯＨ、アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２などのような、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２からなる群より独立して選択される、一つ以上の置換基である。
一つの実施形態において、各Ｒ９は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシルなどのような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、アリール（例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどのような（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール）、および−アルキレン−アリール（例えば、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ナフチル、−ＣＨ２ＣＨ２−ナフチルなどのような、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール）からなる群より独立して選択される。
一つの実施形態において、Ｚは、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシルなどのような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、一個以上の−ＯＨで置換されたアルキル（例えば、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−ＯＨなどのような１個、２個、または３個の−ＯＨ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、アリール（例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどのような（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール）、−アルキレン−アリール（例えば、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ナフチル、−ＣＨ２ＣＨ２−ナフチルなどのような、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール）、アルキレン−Ｏ−アルキル（例えば、
Figure 0004804480
 などのような、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ナフチル、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２−ナフチル、−ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ナフチルなどのような、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール）、アルキレン−Ｏ−アリール（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−フェニル、−ＣＨ２−Ｏ−ナフチル、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ナフチルなどのような、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール）、−ＣＮ、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３などのような（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）２、アルキレン−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８（例えば、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８などのような、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８）、アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８（例えば、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８などのような、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのような、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル）、ヘテロシクリル（例えば、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニルなどのような、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル）、アルキレン−ヘテロシクリル（例えば、−ＣＨ２−モルホリニル、−ＣＨ２−ピペラジニル、−ＣＨ２−ピペリジニル、−ＣＨ２−ピロリジニル、−ＣＨ２−ピロリジン−２−オニル、−ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、−ＣＨ２−テトラヒドロチオフェニル、−ＣＨ２−アゼチジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピペラジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジン−２−オニル、−ＣＨ２ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、−ＣＨ２ＣＨ２−テトラヒドロチオフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−アゼチジニルなどのような、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル）、ヘテロアリール（例えば、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、フラニル、フラザニル、インドリル、ピリジル、イソキノリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チオフェニル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリルなどのような（Ｃ２〜Ｃ１０）へテロアリール）、ならびにアルキレン−ヘテロアリール（例えば、−ＣＨ２−アザインドリル、−ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ２−シンノリニル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−フラザニル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−イソキノリル、−ＣＨ２−ピラジニル、−ＣＨ２−ピリダジニル、−ＣＨ２−ピリミジニル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−キノリニル、−ＣＨ２−チオフェニル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−トリアゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２ＣＨ２−アザインドリル、−ＣＨ２ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−シンノリニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フラザニル、−ＣＨ２ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２ＣＨ２−イソキノリル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピラジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリダジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリミジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２ＣＨ２−キノリニル、−ＣＨ２ＣＨ２−チオフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２ＣＨ２−トリアゾリル、−ＣＨ２ＣＨ２−チアゾリルなどのような、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール）からなる群より選択される、一つ以上の置換基である。
上記でおよび本開示にわたって用いられるように、次の用語は、他に示されない限り、次の意味を有するものと理解されるべきである：
「患者」は、ヒトおよび動物の双方を含む。
「哺乳類」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であり得る脂肪族炭化水素基を意味し、そして鎖の中に約１個〜約２０個の炭素原子を含む。好ましいアルキル基は、鎖の中に約１個〜約１２個の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、鎖の中に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝鎖は、メチル基、エチル基またはプロピル基のような一つ以上の低級アルキル基が、直鎖のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は直鎖または分枝鎖であり得る鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。用語「置換されたアルキル」は、アルキル基が、同じであってもよいし異なっていてもよい、一つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨ（アルキル）２、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、およびｔ−ブチル基が挙げられる。
「アルキレン」は、上記で定義されるアルキル基からの、水素原子の除去により得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例として、メチレン、エチレン、およびプロピレンが挙げられる。
「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖であり得る、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、そして鎖の中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は、鎖の中に約２個〜約１２個の炭素原子；さらに好ましくは、鎖の中に約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝鎖は、メチル基、エチル基またはプロピル基のような一つ以上の低級アルキル基が、直鎖のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖または分枝鎖であり得る鎖の中の、約２個〜約６個の炭素原子を意味する。用語「置換されたアルケニル」は、アルケニル基が、同じであってもよいし異なっていてもよい、一つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、および−Ｓ（アルキル）からなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例として、エテニル基、プロペニル基、ｎ−ブテニル基、３−メチルブタ−２−エニル基、ｎ−ペンテニル基、オクテニル基およびデセニル基が挙げられる。
「アルケニレン」は、上記で定義されるアルケニル基からの水素の除去により得られる二官能基を意味する。アルケニレンの非限定的な例として、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−が挙げられる。
「アルキニル」は、直鎖または分枝鎖であり得る、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、そして鎖の中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルキニル基は、鎖の中に約２個〜約１２個の炭素原子；さらに好ましくは、鎖の中に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖は、メチル基、エチル基またはプロピル基のような一つ以上の低級アルキル基が直鎖のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分枝鎖であり得る鎖の中の、約２個〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例として、エチニル基、プロピニル基、２−ブチニル基、および３−メチルブチニル基が挙げられる。用語「置換されたアルキニル」は、アルキニル基が、同じであってもよいし異なっていてもよい、一つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、各置換基は、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
「アルキニレン」は、上記で定義されるアルキニル基からの水素の除去により得られる二官能基を意味する。アルキニレンの非限定的な例として、−Ｃ≡Ｃ−、および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。
「アリール」は、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、同じであってもよいし異なっていてもよい一つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、本明細書中に定義される通りである。適切なアリール基の非限定的な例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、その一個以上の環原子は、炭素以外の元素（例えば、単独の窒素、酸素、もしくは硫黄、またはそれらの組み合わせ）である。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じであってもよいし異なっていてもよい一つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、本明細書中に定義される通りである。ヘテロアリールの語幹名の前の接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素原子、酸素原子、もしくは硫黄原子がそれぞれ環原子として存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は対応するＮ−オキシドへと、必要に応じて酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例として、ピリジル、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノクサキリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、インダゾリルなどのような、部分的に飽和されたヘテロアリール部分のことを言い、その中に少なくとも一つの芳香族環が存在する。
「アラルキル」、「アリールアルキル」、または「−アルキレン−アリール」は、アリールおよびアルキルが前述の通りである、アリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレンイルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを通した結合である。
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが前述の通りである、アルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例としては、トリルが挙げられる。親部分への結合は、アリールを通した結合である。
「シクロアルキル」は、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じであってもよいし異なっていてもよい一つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、上記に定義される通りである。適切な単環式のシクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式のシクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、および、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなどのような部分的に飽和された種が挙げられる。
「シクロアルケニル」は、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、同じであってもよいし異なっていてもよい一つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、上記に定義される通りである。適切な単環式のシクロアルケニルの非限定的な例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。適切な多環式のシクロアルケニルの非限定的な例として、ノルボルニレニルが挙げられる。
「シクロアルキレン」は、上記で定義されるシクロアルキル基からの水素原子の除去により得られる二官能基を意味する。シクロアルキレンの非限定的な例として、
Figure 0004804480
 が挙げられる。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいハロゲンまたはハロは、フッ素、塩素および臭素である。
「環系置換基」は、芳香族または非芳香族の環系に結合した置換基を意味し、例えば、この置換基は、この環系上の利用可能な水素を置換する。環系置換基は、同じであってもよいし異なっていてもよく、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ（ａｒａｌｋｏｘｙ）、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−、および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群より独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであってもよいし異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群より独立して選択される。「環系置換基」はまた、環系上の二つの隣接する炭素原子上の二つの利用可能な水素（各炭素につき、一つのＨ）を、同時に置換する単独の部分を意味し得る。そのような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、それらは、例えば：
Figure 0004804480
 のような部分を形成する。
「環系置換基」はまた、ヘテロシクリル環から離れた置換基を含み、ここで、隣接する炭素上の、炭素原子上および隣接するヘテロ原子上の、または単独の炭素原子上の上記置換基は、上記置換基が結合している炭素原子ならびに／もしくは炭素原子と隣接するヘテロ原子との組み合わせと一緒になって、４員〜７員のシクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロシクリル環、アリール環またはヘテロアリール環を形成する。そのような環系置換基であって、その置換基が誘導されるヘテロシクリル環と一緒になった置換基の非限定的な例としては、
Figure 0004804480
 が挙げられる。
「ヘテロシクリル」は、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む単環式または多環式の環系を意味し、その環系における一個以上の原子は、炭素以外の元素（例えば、単独の窒素、酸素、もしくは硫黄、またはそれらの組み合わせ）である。その環系において、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。ヘテロシクリルは完全に飽和されていても、部分的に不飽和であっても、または芳香族であってもよい。芳香族のヘテロシクリルは、「ヘテロアリール」と呼ばれ、上記で定義される通りである。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語幹名の前の接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素原子、酸素原子、もしくは硫黄原子がそれぞれ環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクリル環における任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして、保護されて存在し得る；そのような保護はまた、本発明の考慮される部分である。ヘテロシクリルは、同じであってもよいし異なっていてもよい一つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、本明細書中に定義される通りである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドに、必要に応じて酸化され得る。適切な単環式のヘテロシクリル環の非限定的な例として、飽和されたヘテロシクリル、例えば、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。部分的に不飽和の単環式のヘテロシクリル環の非限定的な例として、例えば、チアゾリニルなどが挙げられる。
本発明のヘテロ原子を含む環系において、Ｎ、Ｏ、またはＳと隣接する炭素原子上のヒドロキシル基は存在せず、そして、別のヘテロ原子と隣接する炭素上のＮ基もしくはＳ基は存在しないことに注意されるべきである。したがって、例えば、環：
Figure 0004804480
 において、２および５と印を付けた炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
例えば、部分：
Figure 0004804480
 のような、互変異性体の形態は、本発明の特定の実施形態において、同等であると考えられることにまた注意されるべきである。
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが前述の通りである、アルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを通した結合である。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが前述の通りである、ヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを通した結合である。
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが前述の通りである、ＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキル基を含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、その種々の基は前述の通りである。親部分への結合は、カルボニルを通した結合である。好ましいアシルは低級アルキル基を含む。適切なアシル基の非限定的な例として、ホルミル、アセチル、およびプロパノイルが挙げられる。
「アロイル」は、アリール基が前述の通りである、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを通した結合である。適切なアロイル基の非限定的な例として、ベンゾイル、および１−ナフトイルが挙げられる。
「アルコキシ」は、アルキル基が前述の通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を通した結合である。
「アリールオキシ」は、アリール基が前述の通りである、アリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例として、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を通した結合である。
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が前述の通りである、アラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例として、ベンジルオキシおよび、１−ナフタレンメトキシまたは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を通した結合である。
「アルキルチオ」は、アルキル基が前述の通りである、アルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例として、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を通した結合である。
「アリールチオ」は、アリール基が前述の通りである、アリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例として、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を通した結合である。
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が前述の通りである、アラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を通した結合である。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例として、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを通した結合である。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例として、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを通した結合である。
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニル基である。親部分への結合は、カルボニルを通した結合である。
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを通した結合である。
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その親部分への結合は、スルホニルを通した結合である。
用語「置換された」は、指定された原子上の一つ以上の水素が、その示された群から選択したもので置換されることを意味するが、ただし、存在する状況下での指定された原子の通常の価数は超過せず、そしてその置換は安定な化合物をもたらすことを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」が、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および効果的な治療物質への処方に耐えるほど頑丈である化合物を意味する。
用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカル、または部分による任意の置換を意味する。
化合物に対する、用語「精製された」、「精製された形態で」、または「単離および精製された形態で」は、合成プロセスもしくは天然の供給源、またはそれらの組み合わせから単離された後の、上記化合物の物理的状態を言う。したがって、化合物に対する、用語「精製された」、「精製された形態で」、または「単離および精製された形態で」は、十分な純度の精製プロセス、または明細書中に記述されるプロセス、もしくは当業者に周知であるプロセスから得られた後の上記化合物の物理的状態のことを言い、この純度は本明細書中に記述される、もしくは当業者に周知である標準的な分析技術により性質決定される。
本明細書中における文章、スキーム、実施例および表において、不飽和の原子価を有する任意の炭素原子およびヘテロ原子は、その原子価を満たすために、十分な数の水素原子を有することが想定されることにまた注意されるべきである。
化合物における官能基が、「保護される」と言われる場合、その化合物が反応に供される際のその保護された部位での望ましくない副反応を妨げるために、その基が改変された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者により、そして例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋのような標準的な教科書に対する参考として認識される。
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成要素または式Ｉにおいて、一度より多く現れる場合、各出現におけるその定義は、他のすべての出現におけるその定義から独立している。
本明細書中に用いられるように、「組成物」は特定の量で特定の成分を含む生成物、および特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中に意図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で用いられる場合、被験体への投与の際に、代謝プロセスもしくは化学的プロセスによる化学変換を受けて、式Ｉの化合物あるいはその塩および／または溶媒和物を生成させる薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグについての考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓにおいて提供され、双方とも、本明細書への参考として本明細書中に援用される。
「溶媒和物」は、一種以上の溶媒分子と本発明の化合物との物理的結合を意味する。この物理的結合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の場合において、溶媒和物は、例えば、一個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み入れられる場合、単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の双方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例として、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
「有効量」または「治療有効量」は、下記の疾患または状態を阻害する（したがって、所望の治療効果、援和効果、阻害効果、または予防効果を生じる）のに有効な本発明の化合物または組成物の量を示すことを意味する。
式Ｉの化合物は、また本発明の範囲内にある塩を形成し得る。本明細書中における式Ｉの化合物に対する言及は、他に示されない限り、その塩に対する言及を包含すると理解される。用語「塩」は、本明細書中で用いられるように、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩、および無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩を意味する。加えて、式Ｉの化合物が、ピリジンまたはイミダゾールのような（しかし、それらに限定されない）塩基性部分、ならびにカルボン酸のような（しかし、それに限定されない）酸性部分の双方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、そしてそれは本明細書中で用いられる用語「塩」の範囲内に包含される。薬学的に受容可能な（すなわち、無毒性で、生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を一定量（例えば、等量）の酸または塩基と、塩がその中で沈殿するような媒体中で反応させるか、または水性の媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥させることにより形成され得る。
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、トルエンスルホン酸塩（またトシレートとして公知である）などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成のために適切であると一般的に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）、Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；により、そしてＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ． そのウェブサイト上）において、考察される。これらの開示は、本明細書への参考として、本明細書中に援用される。
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、そして、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンのような有機塩基（例えば、有機アミン）を有する塩、ならびにアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸を有する塩が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、ジアルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような物質で四級化され得る。
すべてのそのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内にある薬学的に受容可能な塩であると意図され、そしてすべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられる。
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルとしては、以下の群：（１）ヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステル、ここでそのエステル群のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、（例えば、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、またはアミノで、必要に応じて置換された）フェニル）から選択される；（２）アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニルのような、スルホン酸エステル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリル、またはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、および（５）一リン酸エステル、二リン酸エステル、または三リン酸エステル、が挙げられる。リン酸エステルは、例えば、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルコール、もしくはその反応性誘導体により、または２，３−ジ−（Ｃ６〜Ｃ２４）アシルグリセロールにより、さらにエステル化され得る。
本発明の一つ以上の化合物はまた、溶媒和物として存在し得るか、または必要に応じて溶媒和物に変換され得る。溶媒和物の調製は、一般的に公知である。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中の、および水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製を記述している。溶媒和物、半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ １２ （２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）により述べられる。代表的な、非限定的なプロセスは、本発明の化合物を、所望の量の所望の溶媒（有機溶媒もしくは水、またはそれらの混合物）に、周囲の温度よりも高い温度で溶解させる工程、および結晶を形成させるのに十分な速度でその溶液を冷却し、次にそれを標準的な方法で単離する工程を包含する。例えば、赤外分光法のような分析技術は、結晶中の溶媒（または水）の存在を、溶媒和物（または水和物）として示している。
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性体の形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。すべてのそのような互変異性体の形態は、本発明の一部分として、本明細書中に意図される。
本発明の化合物（その化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物、およびエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の不斉炭素により存在し得る鏡像異性体）は、鏡像異性体の形態（不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体の形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態を含めて、本発明の範囲内であることが意図され、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）も同様である。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を有さないか、あるいは、例えばラセミ化合物として混合され得るか、または他のすべての、もしくは他の選択された立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるように、Ｓ立体配置またはＲ立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに同等に適用されることが意図される。
式Ｉの化合物、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグの多形体の形態は、本発明に含まれることが意図される。
本発明に従う式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルは、薬理学的な特性を有する：特に、式Ｉの化合物はキナーゼインヒビターであり得、それは、チロシンプロテインキナーゼインヒビター、セリン／トレオニンプロテインキナーゼインヒビター、および、二重特異性プロテインキナーゼインヒビターを含むが、それらに限定されない。
本発明の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルは、パーキンソン病、代謝性疾患、腫瘍形成、アルツハイマー病、心臓病、糖尿病、神経変性、増殖性障害、炎症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症および気道疾患のような免疫欠損、癌、心臓血管疾患および内分泌障害（特に癌および増殖性障害）を含む、疾患および状態の処置に有用である。
用語「薬学的組成物」はまた、バルク組成物および個体投与単位の双方を包含し、任意の薬学的に不活性な賦形剤とともに、例えば、本発明の化合物、ならびに本明細書中に記述されるさらなる物質の一覧から選択されるさらなる物質のような、一種より多い（例えば、二種）の薬学的に活性な物質を含む。バルク組成物および各個体投与単位は、一定量の上記の「一種より多い薬学的に活性な物質」を含み得る。バルク組成物および各個体の投与単位は、上記の「一種より多い薬学的に活性な物質」の一定量を含み得る。バルク組成は、個体投与単位へいまだ形成されない物質である。投与単位例は、錠剤、丸剤などのような経口投与単位である。同様に、本発明の薬学的化合物を投与することにより患者を処置する、本明細書中に記載の方法はまた、上記のバルク組成物および個体投与単位の投与を包含することが意図される。
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルは、標準的な薬学的実施に従って、任意の適切な形態で（例えば、単独で、または薬学的組成物中の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤もしくは希釈剤と組み合わせて）投与され得る。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルは、経口で投与されるか、または非経口で投与される（静脈内投与経路、筋肉内投与経路、腹腔内投与経路、皮下投与経路、直腸投与経路、もしくは局所的投与経路が挙げられる）。
少なくとも一つの式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む薬学的組成物は、経口投与のために適切な形態（例えば、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁剤、分散し得る散剤もしくは顆粒剤、エマルジョン、シロップまたはエリキシル）であり得る。経口組成物は、任意の従来の薬学的方法で調製され得、それは甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤もまた含み得る。
患者に投与される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルの量は、患者の年齢、体重、および反応に基づき、そして処置される症状の重症度によって、医師により決定され得る。例えば、患者に投与される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルの量は、体重１ｋｇ当たり一日につき約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり一日につき約０．５ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲であり得る。
式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルはまた、他の治療物質と組み合わせて投与され得る。例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルは、第二のキナーゼインヒビター、エストロゲン受容体調節因子、アンドロゲン受容体調節因子、レチノイド受容体調節因子、細胞毒性物質、プレニルプロテイントランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆トランスクリプターゼインヒビター、血管新生インヒビター、固有の多剤耐性のインヒビター、抗催吐性物質、貧血の処置に有用な物質、好中球減少の処置に有用な物質、および免疫増強薬物からなる群より選択される、一種以上のさらなる活性成分とともに投与され得る。そのようなさらなる活性成分の例は、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（Ｅｄｓ．），６ｔｈＥｄ．（２００１年２月１５日）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｕｂｌ．で見出され得る。
「エストロゲン受容体調節因子」は、メカニズムにかかわず、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物のことを言う。エストロゲン受容体調節因子の例としては、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎ）、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、およびＳＨ６４６が挙げられるが、それらに限定されない。
「アンドロゲン受容体調節因子」は、メカニズムにかかわらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物のことを言う。アンドロゲン受容体調節因子の例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼインヒビター、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リラロゾール、およびアビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）アセテートが挙げられるが、それらに限定されない。
「レチノイド受容体調節因子」は、メカニズムにかかわらず、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物のことを言う。レチノイド受容体調節因子の例としては、ベクサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられるが、それらに限定されない。
細胞毒性物質／細胞増殖抑制物質は、主に細胞機能に直接的に妨害するか、または細胞減数分裂を阻害もしくは妨害することにより、細胞死を引き起こすか、または細胞増殖を阻害する化合物のことを言い、アルキル化薬、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化可能化合物、微小管インヒビター／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンのインヒビター、代謝拮抗物質；生物反応調節因子；ホルモン／抗ホルモン治療物質、造血増殖因子、治療物質を標的にしたモノクロナール抗体、およびトポイソメラーゼインヒビターが挙げられるが、それらに限定されない。細胞毒性物質の例としては、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール（ｄｉｂｒｏｍｏｄｕｌｃｉｔｏｌ）、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン、イムプロスルファン、トシレート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピリジウム、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、イロフルベン（ｉｒｏｆｕｌｖｅｎ）、デキシフォスアミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）プラチナ、ベンジルグアニン、グルフォスアミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−プラチナ（Ｈ）］ビス［ジアミン（クロロ）プラチナ（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトザントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン（ｈｙｄｒｏｘｙｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナフィド（ｅｌｉｎａｆｉｄｅ）、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ ００／５００３２参照）が挙げられるが、それらに限定されない。
「抗増殖性物質」としては、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１のようなアンチセンスＲＮＡならびにＤＮＡオリゴヌクレオチド、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビンオクトスフェート（ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトリレクセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、パルチトレクセド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレクセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ペメトレクセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ネルザラビン（ｎｅｌｚａｒａｂｉｎｅ）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン（ａｐｌｉｄｉｎｅ）、エクテイナスシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレクソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）、デキスラゾキサン、メチノニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、およびトラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）のような代謝拮抗物質が挙げられるが、それらに限定されない。
「プレニルプロテイントランスフェラーゼインヒビター」は、プレニルプロテイントランスフェラーゼ酵素の任意の一種、または任意の組み合わせを阻害する化合物のことを言い、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニルプロテイントランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニルプロテイントランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ ＧＧＰＴａｓｅとも呼ばれる）を含むが、それらに限定されない。プレニルプロテイントランスフェラーゼ阻害化合物の例としては、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−ｌ−メチル−２（１Ｈ）−キノリン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−（１Ｈ）−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−ｌ−メチル−２（ＩＨ）−キノリン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル）−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−１５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−６，１０−メテノ（ｍｅｔｈｅｎｏ）−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ（ｅｔｈａｎｏ）−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン（ｏｘａｔｒｉａｚａｃｙｃｌｏｅｉｃｏｓｉｎｅ）−９−カルボニトリル、および（）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ（ｅｔｈｅｎｏ）−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルが挙げられる。プレニルプロテイントランスフェラーゼインヒビターの他の例は、次の刊行物および特許において見出され得る：ＷＯ ９６／３０３４３、ＷＯ ９７／１８８１３、ＷＯ ９７／２１７０１、ＷＯ ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ ９８／２９１１９、ＷＯ ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、 米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公報第０ ６１８ ２２１号、欧州特許公報第０ ６７５ １１２号、欧州特許公報第０ ６０４ １８１号、欧州特許公報第０ ６９６ ５９３号、ＷＯ ９４／１９３５７、ＷＯ ９５／０８５４２、ＷＯ ９５／１１９１７、ＷＯ ９５／１２６１２、ＷＯ ９５／１２５７２、ＷＯ ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ ９５／１０５１５、ＷＯ ９５／１０５１６、ＷＯ ９５／２４６１２、ＷＯ ９５／３４５３５、ＷＯ ９５／２５０８６、ＷＯ ９６／０５５２９、ＷＯ ９６／０６１３８、ＷＯ ９６／０６１９３、ＷＯ ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１ 、ＷＯ ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ ９６／２４６１１、ＷＯ ９６／２４６１２、ＷＯ ９６／０５１６８、ＷＯ ９６／０５１６９、ＷＯ ９６／００７３６，米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ ９６／３４８５１、ＷＯ ９６／３００１７、ＷＯ ９６／３００１８、ＷＯ ９６／３０３６２、ＷＯ ９６／３０３６３、ＷＯ ９６／３１１１１、ＷＯ ９６／３１４７７、ＷＯ ９６／３１４７８、ＷＯ ９６／３１５０１、ＷＯ ９７／００２５２、ＷＯ ９７／０３０４７、ＷＯ ９７／０３０５０、ＷＯ ９７／０４７８５、ＷＯ ９７／０２９２０、ＷＯ ９７／１７０７０、ＷＯ ９７／２３４７８、ＷＯ ９７／２６２４６、ＷＯ ９７／３００５３、ＷＯ ９７／４４３５０、ＷＯ ９８／０２４３６、および米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニルプロテイントランスフェラーゼインヒビターの役割の例は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３４９−１４０１（１９９９）参照のこと。
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター」は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼインヒビターのことを言う。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対する抑制活性を有する化合物は、当該分野で周知のアッセイを用いて容易に同定され得る。例えば、米国特許第４，２３１，９３８号の第６段落、およびＷＯ ８４／０２１３１のｐｐ．３０−３３に記述または言及されているアッセイを参照のこと。用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター」および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのインヒビター」は、本明細書中で用いられる場合、同じ意味を有する。用いられ得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの例として、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、同第４，２９４，９２６号、および同第４，３１９，０３９号参照のこと）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、同第４，８２０，８５０号、および同第４，９１６，２３９号参照のこと）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、同第４，５３７，８５９号、同第４，４１０，６２９号、同第５，０３０，４４７号、および同第５，１８０，５８９号参照のこと）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、同第４，９１１，１６５号、同第４，９２９，４３７号、同第５，１８９，１６４号、同第５，１１８，８５３号、同第５，２９０，９４６号、および同第５，３５６，８９６号参照のこと）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、同第４，６８１，８９３号、同第５，４８９，６９１号、および同第５，３４２，９５２号参照のこと）、ならびにセリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）（リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）およびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）としても公知である；米国特許第５，１７７，０８０号参照のこと）が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の方法において用いられ得る、これらのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよびさらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（１９９６年２月５日）の８７頁ならびに米国特許第４，７８２，０８４号および同第４，８８５，３１４号に記述される。本明細書中で用いられる用語、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、すべての薬学的に受容可能なラクトンおよび非環式の酸（すなわち、ラクトン環は開環され、遊離酸を形成する）の形態、ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ抑制活性を有する化合物の塩およびエステルの形態を含む。したがって、そのような塩、エステル、非環式の酸、およびラクトンの形態の使用は、本発明の範囲内に包含される。非環式の酸の形態が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターにおいて、塩およびエステルの形態は、好ましくは非環式の酸から形成され得、すべてのそのような形態は、用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター」の意味の範囲内に包含される。
「血管新生インヒビター」は、メカニズムに関わらず、新しい血管の形成を阻害する化合物のことを言う。血管新生インヒビターの例としては、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびチロシンキナーゼ受容体Ｆｌｋ−ｌ／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）のインヒビターのようなチロシンキナーゼインヒビター、表皮由来増殖因子、線維芽細胞由来増殖因子、または血小板由来増殖因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼインヒビター（アスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症物質（ＮＳＡＩＤ）、ならびにセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）およびロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）のような選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターを含む（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．ＭｏＩ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド性抗炎症物質（例えば、コルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コムブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマジロール（ｆｕｍａｇｉｌｌｏｌ）、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５）参照のこと）、ならびにＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３−９６８（１９９９年１０月）；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ ００／４４７７７；およびＷＯ ００／６１１８６参照のこと）が挙げられるが、それらに限定されない。血管新生を調節または阻害し、また本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る他の治療物質は、凝固系およびフィブリン溶解系を調節または阻害する物質を含む（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）における概説を参照のこと）。凝固経路およびフィブリン溶解経路を調節または阻害する、そのような物質の例として、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８）参照のこと）、低分子量ヘパリンならびにカルボキシペプチダーゼＵインヒビター（活性なトロンビン活性化可能フィブリン溶解インヒビター［ＴＡＦＩａ］のインヒビターとしても公知である］（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１）参照のこと）が挙げられるが、それらに限定されない。ＴＡＦＩａインヒビターは米国出願番号第６０／３１０，９２７号（２００１年８月８日に出願）および同第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日に出願）に記述されている。
「固有の多剤耐性のインヒビター」（ＭＤＲ）、特に高レベルの輸送因子タンパク質の発現と関連したＭＤＲは、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダー（ｖａｌｓｐｏｄａｒ））のような、ｐ−糖蛋白（Ｐ−ｇｐ）のインヒビターを含み得る。
「抗催吐性物質」は、例えば、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、およびザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）のような５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、バクロフェンのようなＧＡＢＡＢ受容体アンタゴニスト、デカドロン（デキサメタゾン）、ケナログ、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサリド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）など（例えば、米国特許第２，７８９，１１８号、第２，９９０，４０１号、第３，０４８，５８１号、第３，１２６，３７５号、第３，９２９，７６８号、第３，９９６，３５９号、第３，９２８，３２６号、および第３，７４９，７１２号に開示される）のようなコルチコステロイド、フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、およびメソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ））、メトクロプラミド、またはドロナビノールのような抗ドーパミン作用性物質を含み得る。
「貧血処置物質」としては、例えば、連続的な赤血球形成（ｅｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ）受容体活性化剤（例えば、エポエチンアルファ）が挙げられる。
「好中球減少の処置に有用な物質」は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような、好中球の産生および機能を調節する造血増殖因子を含み得る。Ｇ−ＣＳＦの例としては、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）が挙げられる。
「免疫増強薬物」は、例えば、レバミゾール、イソプリノシン（ｉｓｏｐｒｉｎｏｓｉｎｅ）、およびザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）を含み得る。
本発明の化合物はまた、放射線治療のような一つ以上の抗癌処置、および／または一種以上の抗癌物質の組み合わせにおいて有用であり得、ここでその抗癌物質は、細胞増殖性抑制物質、細胞毒性物質（例えば、（シスプラチンまたはドキソルビシンのような）ＤＮＡ相互作用物質であるが、それらに限定されない）；タキサン類（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、エトポシド）；トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、イリノテカン（またはＣＰＴ−１１）、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、またはトポテカン）；チューブリン相互作用物質（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ））；ホルモン性物質（例えば、タモキシフェン）；チミジル酸シンターゼインヒビター（例えば、５−フルオロウラシル）；代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート）；アルキル化剤（例えば、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）（ＴＥＭＯＤＡＲＴＭ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙより）、シクロフォスファミド）；ファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、またはＳＣＨ ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙより）、ティピファニブ（ｔｉｐｉｆａｍｉｂ）（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）またはＲ１１５７７７、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより）、Ｌ７７８，１２３（ファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙより）、ＢＭＳ ２１４６６２（ファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙより））；シグナル導入インヒビター（例えば、イレッサ（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅｎｇｌａｎｄより）、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（ＥＧＦＲキナーゼインヒビター）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣＴＭ（Ｃ−ａｂｌキナーゼインヒビター、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙより））；インターフェロン（例えば、イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより）、ペグイントロン（Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより））；ホルモン療法の組み合わせ；アロマターゼの組み合わせ；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）、およびゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）からなる群より選択される。
他の抗癌物質（抗新形成物質としても公知である）としては、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フルオクスリジン（Ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｆｒａｎｃｅより）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、ミトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトザントロン、レバミゾール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、またはヘキサメチルメラミンが挙げられるが、それらに限定されない。
（実験）
（［１，２，４］トリアジン化合物の一般的な合成）
式Ｉの化合物は、下記のスキーム１の一般的な方法により調製され得る。この方法において、カルボキシミド酸（ｃａｒｂｏｘｉｍｉｄｉｃ ａｃｉｄ）ヒドラジド１３１は、ケトンエステル（またはチオケトエステル）１３２で処理され、［１，２，４］トリアジン−５−オン１３３が提供され得る。次に、［１，２，４］トリアジン−５−オン１３３は、例えば、塩化チオニルを用いた処理により、５−クロロ［１，２，４］トリアジン１３４に変換され得る。次に、５−クロロ［１，２，４］トリアジン１３４は、他の官能性付与されたトリアジンへと変換され得、例えば、アミン（第一級アミン、第二級アミンまたは環式アミン）を用いた処理により、［１，２，４］トリアジン１３５へ変換され得る。スキーム１におけるＲｂ基はまた、さらに反応を受けるか、または官能性付与されて、式（Ｉ）の化合物が提供され得る。例えば、ＲｂがＨである場合、中間体１３３は二塩素化され、Ｒｂが−Ｃｌである中間体１３４が提供され得る。次に中間体１３４は、さらに［１，２，４］トリアジン環の６位で誘導体化され得る。
スキーム１
Figure 0004804480
 Ｒｂ＝−Ｈ、−ＮＨ２、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、など。
Ｍ＝Ｏ、Ｓ。
スキーム１の一般的な手順は、さらに下記で例示される。
（５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール１０４の調製）
スキーム２
Figure 0004804480
 氷浴で冷却した、エーテル（５００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド１０１（１００ｇ、０．４９２ｍｏｌ）の溶液に、エーテル（すなわち、ジエチルエーテル）中の臭化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液（１７３ｍＬ、０．５１６ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を氷浴で３０分間にわたって撹拌した。その反応混合物を室温まで温め、そして１５分間にわたって撹拌した。その反応混合物を氷浴で冷却し、反応を水の滴下によりクエンチした。その反応混合物を希塩酸で酸性化した。有機層を分離した。水層をエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下でエバポレートし、１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノール１０２（１０６ｇ、０．４８４ｍｏｌ）を得た。それをさらなる精製をせずに、次の工程で用いた。
ジオキサン（２Ｌ）中の１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノール１０２（１０５ｇ、０．４７９ｍｏｌ）の溶液に、二酸化マグネシウム（２０３ｇ、２．３５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、還流下で５時間にわたって加熱した。その反応混合物を室温まで冷却させた。その反応混合物をセライト（すなわち、珪藻土）で濾過し、そして固形物をエーテル（１Ｌ）で洗浄した。合わせたろ液を減圧下でエバポレートし、１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノン１０３（９５．７ｇ、０．４４１ｍｏｌ）を得た。それをさらなる精製をせずに、次の工程で用いた。
１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノン１０３（９５．７ｇ、０．４４１ｍｏｌ）の溶液に、無水ヒドラジン（２４０ｍＬ、７．６５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で１０時間にわたって加熱した。その反応混合物を室温まで冷却させ、そして１６時間にわたって撹拌した。その反応混合物を、氷（１．４Ｌ）に加えた。その反応混合物を３０分間にわたって撹拌した。その反応混合物を濾過し、そして白色の固形生成物を水で洗浄した。その白色の固形物を真空オーブンで乾燥させ、所望の５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール１０４（８６．１ｇ、０．４０８ｍｏｌ）を得た。それをさらなる精製をせずに用いた。
（５−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチルインダゾール１０５の調製）
スキーム３
Figure 0004804480
 氷浴で冷却した、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−３−メチルインダゾール１０４（０．２ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（０．１２７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および塩化４−メトキシベンジル（０．１４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、そして１６時間にわたって撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、そして有機層を飽和塩化アンモニウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下でエバポレートした。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１Ｈ−インダゾール位置異性体および２Ｈ−インダゾール位置異性体の混合物として、所望の５−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチルインダゾール１０５（０．２９ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）を得た。
（５−シアノ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチルインダゾール１０６の調製）
スキーム４
Figure 0004804480
 ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン；２ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチルインダゾール１０５（０．１２ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化ナトリウム（０．０３５ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）および臭化ニッケル（０．０７９ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中で、１８０℃で２０分間にわたって熱した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、そして有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下でエバポレートした。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の５−シアノ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチルインダゾール１０６（０．１ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を得た。
（６−アミノ−３−［Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチルインダゾール−５−イル］−［１，２，４］トリアジン−５−オン１０９の調製）
スキーム５
Figure 0004804480
 １０％ｖ／ｖトリエチルアミン−ピリジン（１０ｍＬ）中の、５−シアノ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチルインダゾール１０６（０．２５ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０分間にわたって硫化水素ガスを通気した。その反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を水、１％クエン酸水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下でエバポレートし、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチルインダゾール−５−カルボキシミドチオ酸（ｃａｒｂｏｘｉｍｉｄｏｔｈｉｏｉｃ ａｃｉｄ）１０７を得た。それをさらなる精製をせずに、次の工程で用いた。
エタノール（１０ｍＬ）中の１０７（約０．９０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１ｍＬ）を加えた。有機溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下でエバポレートし、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチルインダゾール−５−カルボキシミド酸ヒドラジド１０８（０．２３ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）を得た。それをさらなる精製をせずに、次の工程で用いた。
エタノール（６ｍＬ）中の１０８（０．２３ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）の溶液に、チオオキサミド酸エチル（０．１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７７℃で５時間にわたって加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして固形生成物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、所望の６−アミノ−３−［Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチルインダゾール−５−イル］−［１，２，４］トリアジン−５−オン１０９（０．１２６ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を得た。それをさらなる精製をせずに、次の工程で用いた。
（５−置換 ６−アミノ−３−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチルインダゾール−５−イル］−［１，２，４］トリアジンの調製のための一般的な手順）
（６−アミノ−３−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチルインダゾール−５−イル］−５−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアジン１１１の調製）
スキーム６
Figure 0004804480
 ７８℃で加熱した塩化チオニル（１２ｍＬ）に、少量の６−アミノ−３−［Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチルインダゾール−５−イル］−［１，２，４］トリアジン−５−オン１０９（０．０８ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を５分間にわたって加えた。その反応混合物を７８℃で２時間にわたって加熱した。無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。塩化チオニルを減圧下でエバポレートした。有機溶媒を減圧下でエバポレートし、一塩化物１１０および二塩化物１１０ａの混合物を得た。それらをさらなる精製をせずに、次の工程で用いた。
ジオキサン（２ｍＬ）およびトリフルオロメチルベンゼン（４ｍＬ）中の、１１０ならびに１１０ａ（約０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．０４５ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中で、１４０℃で４０分間にわたって熱した。有機溶媒を減圧下でエバポレートした。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、１１１および１１１ａ（０．０５ｇ、約０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を得た。
エタノール（５ｍＬ）中の１１１および１１１ａ（０．０４ｇ、約０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、パールマン触媒（水酸化パラジウム、Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）（０．０３ｇ）および蟻酸アンモニウム（０．０１７ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波反応器中で１２０℃で２５分間にわたって熱した。その反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、所望の６−アミノ−３−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチルインダゾール−５−イル］−５−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアジン１１１（０．０３ｇ、０．０５６６ｍｍｏｌ）を得た。それらをさらなる精製をせずに、次の工程で用いた。
（Ｎ−（４−メトキシベンジル）インダゾールの脱保護のための一般的手順）
（６−アミノ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアジン１の調製）
スキーム７
Figure 0004804480
 トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）中の６−アミノ−３−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチルインダゾール−５−イル］−５−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアジン１１１（０．０１６ｇ、０．０３０２ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器中で１２０℃で４０分間にわたって、加熱した。有機溶媒を減圧下でエバポレートした。メタノール（１ｍＬ）およびジクロロメタン（９ｍＬ）を加えた。有機溶媒を減圧下でエバポレートした。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、所望の６−アミノ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアジン１（０．００８ｇ、０．０２５９ｍｍｏｌ）を得た。
（６−アミノ−３−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチルインダゾール−５−イル］−［１，２，４］トリアジンのベンジル化のための一般的手順）
（６−ベンジルアミノ−３−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチルインダゾール−５−イル］−５−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアジン１１４の調製）
スキーム８
Figure 0004804480
 −７８℃で冷却した、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（６−アミノ−３−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチルインダゾール−５−イル］−５−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアジン１１１（０．０４ｇ、０．０７５５ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．０８３ｍＬ）の１．０Ｍ溶液および臭化ベンジル（０．１ｍＬ ＴＨＦに溶解させた０．００１ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温まで温めた。その反応混合物を、７０℃で３時間にわたって加熱した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えた。有機層を１％クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下でエバポレートした。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、所望の６−ベンジルアミノ−３−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチルインダゾール−５−イル］−５−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアジン１１４（０．０２７ｇ、０．０４３５ｍｍｏｌ）を得た。
（５−ブロモ−３−メチル−Ｎ−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）インダゾール１１６の調製）
スキーム９
Figure 0004804480
 氷浴で冷却した、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−メチルインダゾール１０４（２ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、０．５７ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）および（２−トリメチルシリルエトキシ）メチルクロリド（２．５ｍＬ、１４．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで温め、そして１時間にわたって撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下でエバポレートした。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の５−ブロモ−３−メチル−Ｎ−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）インダゾール１１６（２．９５ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−インダゾール位置異性体および２Ｈ−インダゾール位置異性体の混合物として得た。
（５−シアノ−３−メチル−Ｎ−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）インダゾール１１７の調製）
スキーム１０
Figure 0004804480
 ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−メチル−Ｎ−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）インダゾール１１６（０．５ｇ、１．４６６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ニッケル（０．３２１ｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（０．１４４ｇ、２．９３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中で、１８０℃で３０分間にわたって加熱した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。有機層を水およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下でエバポレートした。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の５−シアノ−３−メチル−Ｎ−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）インダゾール１１７（０．３６ｇ、１．２５４ｍｍｏｌ）を得た。
（３−［３−メチル−Ｎ−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）インダゾール−５−イル］−［１，２，４］トリアジン−５−オン１２１の調製）
スキーム１１
Figure 0004804480
 トリエチルアミン（２ｍＬ）およびピリジン（１８ｍＬ）中の５−シアノ−３−メチル−Ｎ−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）インダゾール１１７（０．３６ｇ、１．２５４ｍｍｏｌ）の溶液に、硫化水素を５分間にわたって通気した。反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。有機層を水、１％クエン酸、水、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下でエバポレートし、３−メチル−Ｎ−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）インダゾール−５−カルボキシミドチオ酸１１８を得た。それをさらなる精製をせずに、次の工程で用いた。
無水エタノール（１２ｍＬ）中の１１８（約１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。有機溶媒を減圧下でエバポレートした。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。有機層を、水およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下でエバポレートし、３−メチル−Ｎ−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）インダゾール−５−カルボキシミド酸ヒドラジン１２０（０．３５ｇ、１．０９７ｍｍｏｌ）を得た。それをさらなる精製をせずに、次の工程で用いた。
エタノール（１．５ｍＬ）中の１２０（０．１ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の溶液にエチルグリコキシレート（５０％ｗ／ｗ、０．０６５ｍＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を加えた。反応混合物を７７℃で５時間にわたって加熱した。固形生成物を濾過し、エタノールで洗浄した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、所望の３−［３−メチル−Ｎ−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）インダゾール−５−イル］−［１，２，４］トリアジン−５−オン１２１（０．０５２ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を得た。
（５−置換 ３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジンおよび５−置換 ６−クロロ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジンの調製のための一般的な手順）
（３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン１２４、および６−クロロ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン１２５の調製）
スキーム１２
Figure 0004804480
 塩化チオニル（５ｍＬ）中の３−［３−メチル−Ｎ−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）インダゾール−５−イル］−［１，２，４］トリアジン−５−オン１２１（０．０７７ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の溶液を、７８℃で３時間にわたって加熱した。有機溶媒を減圧下でエバポレートした。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。有機溶媒を減圧下でエバポレートし、一塩化物１２２および二塩化物１２３の混合物を得た。それらをさらなる精製をせずに、次の工程で用いた。
ジオキサン（３ｍＬ）中の１２２および１２３（約０．２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−ベンジルピペラジン（０．０７ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．０７７ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を６０℃で１時間にわたって加熱した。有機溶媒を減圧下でエバポレートした。粗生成物の混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン１２４（０．０１２ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および６−クロロ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン１２５（０．０２ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を得た。
１２３型の中間体は、求核試薬のような適切な試薬との引き続いて行う反応により、式（Ｉ）のさらなる化合物を提供し得ると考えられる。
（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジンの脱保護のための一般的な手順）
（３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン１２の調製）
スキーム１３
Figure 0004804480
 ３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン１２４（０．０１２ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２０％ｖ／ｖ、２ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸の溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。有機溶媒を減圧下でエバポレートした。メタノール（１ｍＬ）およびジクロロメタン（９ｍＬ）を加えた。その有機溶媒を減圧下でエバポレートした。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、所望の３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン１２（０．００４１ｇ、０．０１０６ｍｍｏｌ）を得た。
有機合成分野の当業者は、式Ｉの化合物（例えば上記で列挙された化合物１〜２７）は、上記の方法と類似の方法によって調製され得ることを容易に認識する。例えば、５−ヘテロシクリル−６−アミノ−［１，２，４］トリアジン（例えば、例１、３〜１２、および１４〜１８）は、上記のスキーム８で記述された方法と類似の方法で調製され得、ここで、適切な５−クロロ−６−アミノ−［１，２，４］トリアジン中間体（例えば、中間体１３４）は、適切な複素環式アミン（例えば、置換されたＢｏｃ−ピペラジン）と、５−位置で反応され、次に６−アミノ基はスキーム８において適切に官能性付与（例えば、ベンジル化）される。
５−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアジン（例えば、例２）は、対応する２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−５−オンの互変異性体であり、スキーム１に示すように調製される。
６−クロロ−トリアジン（例えば、例１３、２０、２２、２４、および２５）および６Ｈ−［１，２，４］トリアジン（例えば、例１９、２１、２３、２６、および２７）は、適切な２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−５−オンの一塩素化または二塩素化により、スキーム１２に示すように調製され得る。
さらに、Ａ３基（本明細書中で定義される）がアルキレン、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物は、適切なカルボキシミド酸ヒドラジド（すなわち、スキーム１の化合物１３１）を選択することにより調製され得る。
例えば、Ａ３がアルキレンである式（Ｉ）の化合物は、上記のスキーム１に従って、インダゾリル−アルキレン−カルボキシミド酸ヒドラジドから調製され得る。インダゾリル−アルキレン−カルボキシミド酸ヒドラジドは、Ｂｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９９２）５７，５２８５−５２８７およびＬｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９３），５８，５１６−５１９（双方とも、本明細書中に参考として援用される）の方法により調製され得る（Ｂｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．およびＬｉ ｅｔ ａｌ．のインドリル基またはピロリル基が、インドリルで置換され得る場合を除く）。あるいは、インダゾリル−メチレン−カルボキシミド酸ヒドラジドは、対応するシアノメチルインダゾール（シアノメチルインダゾールの合成は、米国特許出願公開第２００４／１２７５３８号（本明細書中で参考として援用される）で記述されている）から調製され得る。次に生じたインダゾリル−メチレン−カルボキシミド酸ヒドラジドは、所望のケトエステルと反応され得、［１，２，４］トリアジン−５−オンを提供し得る。それは次に、スキーム１に示されるような、官能性付与された３−インダゾリルメチレン−［１，２，４］トリアジンに変換され得る。
Ａ３が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物は、例えば、５−アミノインダゾール（商業的にＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍ Ｃｏ．，Ｉｎｃより入手可能であり、そして米国特許出願公開第２００４／１２７５３８号に記述される）を、標準的なアミド結合形成条件下で、［１，２，４］トリアジン−３−カルボン酸とカップリングすることにより調製され得る。［１，２，４］トリアジン−３−カルボン酸は、対応するエステルの加水分解により（例えば、Ｐａｕｌｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９６），３１，１７２０−１７２２（本明細書中に参考として援用される）の方法を用いて）調製され得、そして［１，２，４］トリアジン−３−カルボン酸エステルは、Ｓｔａｎｆｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（２００２），４３，６０１５−６０１７（本明細書中に参考として援用される）の方法を用いて、ヒドラジノイミノ酢酸エステルから調製され得る。同様に、３−アミノ−［１，２，４］トリアジン（例えば、Ｌｉｍａｎｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３），５，２２７１−２２７４（本明細書中に参考として援用される）の方法によって調製される）は、標準的なアミド結合形成条件下で、インダゾール−５−カルボン酸（商業的にＴｙｇｒｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．から入手可能であり、米国特許出願公開第２００４／１２７５３８号に一般的に記述される）と結合され得る。
Ａ３が−Ｎ（Ｒ５）−である式（Ｉ）の化合物は、例えば、上記のＬｉｍａｎｔｏ ｅｔ ａｌ．の方法にしたがって、適切なインダゾリルで置換されたアミノグアニジンから調製され得る。インダゾリルで置換されたアミノグアニジンは、Ｆｉｎｎｅｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９５３），１８，７７９−７８４（本明細書中に参考として援用される）の方法に従って、置換されたＳ−メチルイソチオ尿素から調製され得、それは次に、Ｂｒａｎｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００３），１３，２６４１−２６４６の方法を用いてアミノインダゾールから調製され得る。
（３−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチルインダゾール−５−イル］−６−フェネチル−［１，２，４］トリアジン−５−オン１２６の調製）
スキーム１４
Figure 0004804480
 無水エタノール（５ｍＬ）中のＮ−（４−メトキシベンジル）−３−メチルインダゾール−カルボキシミド酸ヒドラジド１０８（０．５０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−オキソ−４−フェニル酪酸エチル（０．３２５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器で、１５０℃で４５分間にわたって加熱した。有機溶媒を減圧下でエバポレートした。固形生成物を微細な粉末に砕き、トリフルオロメチルベンゼンで洗浄し、３−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチルインダゾール−５−イル］−６−フェネチル−［１，２，４］トリアジン−５−オン１２６（０．２９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を得た。それをさらなる精製をせずに、次の工程で用いた。
（５−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−３−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチルインダゾール−５−イル］−６−フェネチル−［１，２，４］トリアジン１２９の調製）
スキーム１５
Figure 0004804480
 ３−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチルインダゾール−５−イル］−６−フェネチル−［１，２，４］トリアジン−５−オン１２６（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を緩やかな還流下で１時間にわたって加熱した。過剰量の塩化チオニルを減圧下でエバポレートし、３，６−二置換５−クロロ［１，２，４］トリアジン１２７を得た。それをさらなる精製をせずに、次の工程で用いた。無水ジオキサン（３ｍＬ）中の３，６−二置換５−クロロ［１，２，４］トリアジン１２７の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下でエバポレートした。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３，６−二置換５−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアジン１２８（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を得た。エタノール（５ｍＬ）中の３，６−二置換５−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアジン１２８（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、パールマン触媒（６０ｍｇ）および蟻酸アンモニウム（３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をマイクロ波反応器中で、１２０℃で３０分間にわたって加熱した。その反応混合物をセライトを通して濾過し、そして濾液を減圧下でエバポレートした。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。有機層を水およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下でエバポレートした。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の５−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−３−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチルインダゾール−５−イル］−６−フェネチル−［１，２，４］トリアジン１２９（１８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を得た。
（３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−６−フェネチル−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアジン９２の調製）
スキーム１６
Figure 0004804480
 ５−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−３−［Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチルインダゾール−５−イル］−６−フェネチル−［１，２，４］トリアジン１２９（１８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中で、１２０℃で４０分間にわたって加熱した。過剰量のトリフルオロ酢酸を減圧下でエバポレートした。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、所望の３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−６−フェネチル−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアジン９２（８．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を得た。
（３，５−二置換［１，２，４］トリアジン化合物の一般的な合成）
Ａ２が共有結合であり、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物は、以下のスキーム１７の一般的な方法により調製され得る。このスキームにおいて、６−アザウラシル１４１がオキシ塩化リンで処理され、３，５−ジクロロ［１，２，４］トリアジン１４２が提供される。次に３，５−ジクロロ［１，２，４］トリアジン１４２は、他の官能性付与された［１，２，４］トリアジンに変換され得、例えば、アミン（第一級アミン、第二級アミン、または環式アミン）を用いる処理により、３−クロロ［１，２，４］トリアジン１４３に変換され得る。続いて、金属触媒カップリング反応により、３，５−二置換［１，２，４］トリアジン１４４が提供され得る。
スキーム１７
Figure 0004804480
 スキーム１７の一般的な手順は、さらに以下に例示される。
（３，５−ジクロロ［１，２，４］トリアジン１４２の調製）
スキーム１８
Figure 0004804480
 ６−アザウラシル１４１（１．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（１０ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中で、９０℃で２０分間にわたって加熱した。その反応混合物をヘキサン（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせたヘキサン抽出物をセライトおよび硫酸ナトリウムを通して濾過した。有機溶媒を減圧下でエバポレートし、３，５−ジクロロ［１，２，４］トリアジン１４２（０．５３ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を得た。それをさらなる精製をせずに、次の工程で用いた。
（５−置換３−クロロ［１，２，４］トリアジンの調製のための一般的な手順）
（５−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−３−クロロ［１，２，４］トリアジン１５１の調製）
スキーム１９
Figure 0004804480
 無水ジオキサン（４ｍＬ）中の３，５−ジクロロ［１，２，４］トリアジン（０．３４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジソプロピルエチルアミン（０．４４ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．４２４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間にわたって撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。有機溶液を飽和塩化アンモニウム溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下でエバポレートした。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、所望の５−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−３−クロロ［１，２，４］トリアジン１５１（０．２１２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を得た。
（３−メチル−５−トリメチルスタンナニルインダゾール１５２の調製）
スキーム２０
Figure 0004804480
 無水トルエン（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−メチルイダゾール１０４（２．０ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジチン（３．１ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で４時間にわたって加熱した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。有機層を水およびブラインで洗浄した。その有機層をセライトを通して濾過し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下でエバポレートした。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の３−メチル−５−トリメチルスタンナニルインダゾール１５２（１．８５ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を得た。
（３，５−二置換［１，２，４］トリアジンの調製のための一般的な手順）
（３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアジン１５３の調製）
スキーム２１
Figure 0004804480
 無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−３−クロロ［１，２，４］トリアジン１５１（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチル−５−トリメチルスタンナニルインダゾール１５２（４９ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中で、１８０℃で２０分間にわたって加熱した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機層を水およびブラインで洗浄した。その有機層をセライトを通して濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下でエバポレートした。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、所望の３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアジン１５３（５．１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を得た。
（３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアジン４６の調製）
スキーム２２
Figure 0004804480
 ３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアジン１５３（５．１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ中のトリフルオロ酢酸の２０％溶液を加えた。その反応混合物を１時間にわたって室温で撹拌した。有機溶媒を減圧下でエバポレートした。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、所望の３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアジン４６（２．６ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）を得た。
（５−ブロモインダゾール１６２の調製）
スキーム２３
Figure 0004804480
 ５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド１６１（２．０ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を緩やかな還流下で４時間にわたって加熱した。過剰量のヒドラジンを減圧下でエバポレートした。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。有機層を水およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下でエバポレートした。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の５−ブロモインダゾール１６２（１．０４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を得た。
（５−ブロモ−３−クロロインダゾール１６３の調製）
スキーム２４
Figure 0004804480
 無水アセトニトリル（８ｍＬ）中の５−ブロモインダゾール１６２（０．２３４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンアミド（０．１７４ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を６０℃で２時間にわたって加熱した。有機溶媒を減圧下でエバポレートした。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、水、およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下でエバポレートし、５−ブロモ−３−クロロインダゾール１６３（０．２６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を得た。粗生成物をさらなる精製をせずに、次の工程で用いた。
（３−アミノ−５−ブロモインダゾール１６５の調製）
スキーム２５
Figure 0004804480
 エタノール（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（０．４０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（０．６４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をマイクロ波反応器中で、１４０℃で２０分間にわたって加熱した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。有機層を水およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下でエバポレートし、３−アミノ−５−ブロモインダゾール１６５（０．４１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を得た。粗生成物をさらなる精製をせずに、次の工程で用いた。
（５−ブロモ−３−エチルインダゾール１６６の調製）
Figure 0004804480
 ５−ブロモ−３−エチルインダゾール１６６を、スキーム２に示す方法を使用して調製した。ここで、臭化エチルマグネシウムを、臭化メチルマグネシウムの代わりに使用した。
（５−ブロモ−３−フェニルインダゾール１６７の調製）
Figure 0004804480
 ５−ブロモ−３−フェニルインダゾール１６７を、スキーム２に示す方法を使用して調製した。ここで、臭化フェニルマグネシウムを、臭化メチルマグネシウムの代わりに使用した。
（５−ブロモ−３−シクロプロピルインダゾール１６８の調製）
Figure 0004804480
 ５−ブロモ−３−シクロプロピルインダゾール１６８を、スキーム２に示す方法を使用して調製した。ここで、臭化シクロプロピルマグネシウムを、臭化メチルマグネシウムの代わりに使用した。
（５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド１７０の調製）
スキーム２６
Figure 0004804480
 ドライアイス／アセトン浴中で冷却した無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロトルエン１６９（１．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（２．６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を加えた。反応混合物をドライアイス／アセトン浴中で、１時間にわたって撹拌した。無水ジメチルホルムアルデヒド（０．４６ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を３時間で室温まで温めた。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。有機層を１Ｎ塩酸、水およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下でエバポレートし、５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド１７０（１．０８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を得た。粗生成物をさらなる精製をせずに、次の工程で用いた。
（５−ブロモ−３，７−ジメチルインダゾール１７１の調製）
Figure 0004804480
 ５−ブロモ−３，７−ジメチルインダゾール１７１を、スキーム２に示す方法を使用して調製した。ここで、５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド１７０を、５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド１０１の代わりに使用した。
（５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７２の調製）
Figure 0004804480
 ５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７２を、スキーム２０に示す方法を使用して調製した。ここで、５−ブロモインダゾール１６２を、５−ブロモ−３−メチルインダゾール１０４の代わりに使用した。
（３−クロロ−５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７３の調製）
Figure 0004804480
 ３−クロロ−５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７３を、スキーム２０に示す方法を使用して調製した。ここで、５−ブロモ−３−クロロインダゾール１６３を、５−ブロモ−３−メチルインダゾール１０４の代わりに使用した。
（３−アミノ−５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７４の調製）
Figure 0004804480
 ３−アミノ−５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７４を、スキーム２０に示す方法を使用して調製した。ここで、５−ブロモ−３−アミノインダゾール１６５を、５−ブロモ−３−メチルインダゾール１０４の代わりに使用した。
（３−エチル−５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７５の調製）
Figure 0004804480
 ３−エチル−５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７５を、スキーム２０に示す方法を使用して調製した。ここで、５−ブロモ−３−エチルインダゾール１６６を、５−ブロモ−３−メチルインダゾール１０４の代わりに使用した。
（３−フェニル−５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７６の調製）
Figure 0004804480
 ３−フェニル−５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７６を、スキーム２０に示す方法を使用して調製した。ここで、５−ブロモ−３−エチルインダゾール１６７を、５−ブロモ−３−メチルインダゾール１０４の代わりに使用した。
（３−シクロプロピル−５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７７の調製）
Figure 0004804480
 ３−シクロプロピル−５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７７を、スキーム２０に示す方法を使用して調製した。ここで、５−ブロモ−３−シクロプロピルインダゾール１６８を、５−ブロモ−３−メチルインダゾール１０４の代わりに使用した。
（３，７−ジメチル−５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７８の調製）
Figure 0004804480
 ３，７−ジメチル−５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７８を、スキーム２０に示す方法を使用して調製した。ここで、５−ブロモ−３，７−ジメチルインダゾール１７１を、５−ブロモ−３−メチルインダゾール１０４の代わりに使用した。
（６−ベンジルアミノ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアジン３の調製）
６−ベンジルアミノ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアジン３を、スキーム６、８および７に示される方法を使用して調製した。ここで、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジンおよび臭化ベンジルを使用した。
（６−ジベンジルアミノ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアジン４の調製）
６−ジベンジルアミノ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアジン４を、スキーム６、８および７に示される方法を使用して調製した。ここで、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン、過剰量の塩基および過剰量の臭化ベンジルを使用した。
（６−アミノ−５−［（Ｓ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン５の調製）
６−アミノ−５−［（Ｓ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン５を、スキーム６および７に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−ベンジルピペラジンを使用した。
（６−アミノ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｒ）−３−フェニルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン６の調製）
６−アミノ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｒ）−３−フェニルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン６を、スキーム６および７に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｒ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−フェニルピペラジンを使用した。
（６−アミノ−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン７の調製）
６−アミノ−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン７を、スキーム６および７に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−イソプロピルピペラジンを使用した。
（６−アミノ−５−［（Ｓ）−３−イソブチルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン８の調製）
６−アミノ−５−［（Ｓ）−３−イソブチルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン８を、スキーム６および７に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−イソブチルピペラジンを使用した。
（６−アミノ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン９の調製）
６−アミノ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン９を、スキーム６および７に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｒ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジンを使用した。
（６−アミノ−５−（［１，４］ジアゼパン−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１０の調製）
６−アミノ−５−（［１，４］ジアゼパン−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１０を、スキーム６および７に示される方法を使用して調製した。ここで、Ｎ−Ｂｏｃ−ホモピペラジンを使用した。
（６−アミノ−５−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１１の調製）
６−アミノ−５−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１１を、スキーム６および７に示される方法を使用して調製した。ここで、Ｎ２−Ｂｏｃ−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを使用した。
（５−［（Ｓ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−６−クロロ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１３の調製）
５−［（Ｓ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−６−クロロ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１３を、スキーム１２および１３に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−ベンジルピペラジンを使用した。
（６−アミノ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン１４の調製）
６−アミノ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン１４を、スキーム６および７に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジンを使用した。
（６−ベンジルアミノ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン１５の調製）
６−ベンジルアミノ（Ｂｅｎａｙｌａｍｉｎｏ）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン１５を、スキーム６、８および７に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジンおよび臭化ベンジルを使用した。
（６−ベンジルアミノ−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１６の調製）
６−ベンジルアミノ（Ｂｅｎａｙｌａｍｉｎｏ）−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１６を、スキーム６、８および７に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−イソプロピルピペラジンおよび臭化ベンジルを使用した。
（６−ベンジルアミノ−５−［（Ｓ）−３−イソブチルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１７の調製）
６−ベンジルアミノ−５−［（Ｓ）−３−イソブチルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１７を、スキーム６、８および７に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−イソブチルピペラジンおよび臭化ベンジルを使用した。
（６−ベンジルアミノ−５−［（Ｓ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１８の調製）
６−ベンジルアミノ−５−［（Ｓ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１８を、スキーム６、８および７に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−ベンジルピペラジンおよび臭化ベンジルを使用した。
（５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１９の調製）
５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１９を、スキーム１２および１３に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−イソプロピルピペラジンを使用した。
（６−クロロ−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル−［１，２，４］トリアジン２０の調製）
６−クロロ−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン２０を、スキーム１２および１３に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−イソプロピルピペラジンを使用した。
（５−［（Ｓ）−３−（３−インドリルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン２１の調製）
５−［（Ｓ）−３−（３−インドリルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン２１を、スキーム１２および１３に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−（３−インドリルメチル）ピペラジンを使用した。
（６−クロロ−５−［（Ｓ）−３−（３−インドリルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン２２の調製）
６−クロロ−５−［（Ｓ）−３−（３−インドリルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン２２を、スキーム１２および１３に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−（３−インドリルメチル）ピペラジンを使用した。
（５−［（Ｓ）−３−イソブチルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル］−［１，２，４］トリアジン２３の調製）
５−［（Ｓ）−３−イソブチルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン２３を、スキーム１２および１３に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−イソブチルピペラジンを使用した。
（６−クロロ−５−［（Ｓ）−３−イソブチルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン２４の調製）
６−クロロ−５−［（Ｓ）−３−イソブチルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン２４を、スキーム１２および１３に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−イソブチルピペラジンを使用した。
（５−［（Ｒ）−３−（ベンジルオキシメチル）ピペラジン−１−イル］−６−クロロ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン２５の調製）
５−［（Ｒ）−３−（ベンジルオキシメチル）ピペラジン−１−イル］−６−クロロ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン２５を、スキーム１２および１３に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｒ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−（ベンジルオキシメチル）ピペラジンを使用した。
（５−［（Ｒ）−３−（ベンジルオキシメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン２６の調製）
５−［（Ｒ）−３−（ベンジルオキシメチル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン２６を、スキーム１２および１３に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｒ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−（ベンジルオキシメチル）ピペラジンを使用した。
（５−［（Ｓ）−３−ベンジル−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル−［１，２，４］トリアジン２８の調製）
５−［（Ｓ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１２（１４ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）の１０％メタノール性酢酸溶液に、３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．０６ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）およびシアノホウ化水素樹脂（２．４２等量／ｇ，４４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で５時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、その濾液を減圧下でエバポレートした。その粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、所望の５−［（Ｓ）−３−ベンジル−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン２８（７．１ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を得た。
（５−（１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル−［１，２，４］トリアジン２９の調製）
５−（１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン２９を、スキーム１２および１３に示される方法を使用して調製した。ここで、１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを使用した。
（５−（１，４−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン３０の調製）
５−（１，４−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン３０を、スキーム１２および１３に示される方法を使用して調製した。ここで、１，４−ジアザビシクロ［４．４．０］デカンを使用した。
（６−クロロ−５−（１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン３１の調製）
６−クロロ−５−（１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン３１を、スキーム１２および１３に示される方法を使用して調製した。ここで、１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを使用した。
（６−クロロ−５−（１，４−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル−［１，２，４］トリアジン３２の調製）
６−クロロ−５−（１，４−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン３２を、スキーム１２および１３に示される方法を使用して調製した。ここで、１，４−ジアザビシクロ［４．４．０］デカンを使用した。
（５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン３３の調製）
５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン３３を、スキーム１２および１３に示される方法を使用して調製した。ここで、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンを使用した。
（５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン３４の調製）
５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン３４を、スキーム１２および１３に示される方法を使用して調製した。ここで、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンを使用した。
（５−（３−アミノメチル（ａｍｉｎｍｅｔｈｙｌｏ）ピペリジン−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン３５の調製）
５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン３５を、スキーム１２および１３に示される方法を使用して調製した。ここで、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチルピペリジンを使用した。
（５−（３−アミノメチル（ａｍｉｎｍｅｔｈｙｌｏ）ピペリジン−１−イル）−６−クロロ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン３６の調製）
５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン３６を、スキーム１２および１３に示される方法を使用して調製した。ここで、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチルピペリジンを使用した。
（５−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン３７の調製）
５−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン３７を、スキーム１２および１３に示される方法を使用して調製した。ここで、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを使用した。
（５−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−クロロ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン３８の調製）
５−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−クロロ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン３８を、スキーム１２および１３に示される方法を使用して調製した。ここで、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを使用した。
（５−（３−メトキシカルボニルピラジン−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン３９の調製）
５−（３−メトキシカルボニルピラジン−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン３９を、スキーム１２および１３に示される方法を使用して調製した。ここで、Ｎ−１−Ｂｏｃ−２−ピペラジンカルボン酸メチルエステルを使用した。
（６−クロロ−５−（３−メトキシカルボニルピラジン−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン４０の調製）
６−クロロ−５−（３−メトキシカルボニルピラジン−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン４０を、スキーム１２および１３に示される方法を使用して調製した。ここで、Ｎ−１−Ｂｏｃ−２−ピペラジンカルボン酸メチルエステルを使用した。
（５−（６，９−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−９−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン４１の調製）
５−（６，９−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−９−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン４１を、スキーム１２および１３に示される方法を使用して調製した。ここで、６，９−ジアザ−スピロ［４．５］デカンを使用した。
（３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｒ）−３−フェニルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン４２の調製）
３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｒ）−３−フェニルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン４２を、スキーム１２および１３に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｒ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−フェニルピペラジンを使用した。
（６−クロロ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｒ）−３−フェニルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン４３の調製）
６−クロロ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｒ）−３−フェニルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン４３を、スキーム１２および１３に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｒ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−フェニルピペラジンを使用した。
（５−（１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−４−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン４４の調製）
５−（１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−４−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン４４を、スキーム１２および１３に示される方法を使用して調製した。ここで、１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカンを使用した。
（５−［３−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン４５の調製）
５−［３−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン４５を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、Ｎ１−Ｂｏｃ−２−（４−フルオロベンジル）ピペラジンを使用した。
（５−［３−（３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン４７の調製）
５−［３−（３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン４７を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、Ｎ１−Ｂｏｃ−２−（３−フルオロベンジル）ピペラジンを使用した。
（５−［３−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン４８の調製）
５−［３−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン４８を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、Ｎ１−Ｂｏｃ−２−（２−フルオロベンジル）ピペラジンを使用した。
（３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［３−（２−トリフルオロメチルベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン４９の調製）
３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［３−（２−トリフルオロメチルベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン４９を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、Ｎ１−Ｂｏｃ−２−（２−トリフルオロメチルベンジル）ピペラジンを使用した。
（３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［３−（２−トリフルオロメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン５０の調製）
３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［３−（２−トリフルオロメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン５０を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、Ｎ１−Ｂｏｃ−２−（２−トリフルオロメトキシベンジル）ピペラジンを使用した。
（５−［３−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン５１の調製）
５−［３−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン５１を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、Ｎ１−Ｂｏｃ−２−（２−メトキシベンジル）ピペラジンを使用した。
（５−［３−（２−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−１，２，４］トリアジン５２の調製）
５−［３−（２−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン５２を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、Ｎ１−Ｂｏｃ−２−（２−メチルベンジル）ピペラジンを使用した。
（６−ベンジルアミノ−３−（３−フェニルインダゾール−５−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアジン５３の調製）
６−ベンジルアミノ−３−（３−フェニルインダゾール−５−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアジン５３を、スキーム３、４、５、６、８および７に示される方法を使用して調製した。ここで、５−ブロモ−３−フェニルインダゾール１６７、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジンおよび臭化ベンジルを使用した。
（５−（３，３−ジベンジルピペラジン−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−１，２，４］トリアジン５４の調製）
５−（３，３−ジベンジルピペラジン−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン５４を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、Ｎ１−Ｂｏｃ−２，２−ジベンジルピペラジンを使用した。
（５−［（Ｓ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−３−インダゾール−５−イル−［１，２，４］トリアジン５５の調製）
５−［（Ｓ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−３−インダゾール−５−イル−［１，２，４］トリアジン５５を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−ベンジルピペラジンおよび５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７２を使用した。
（５−［（Ｓ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−３−（３−クロロインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン５６の調製）
５−［（Ｓ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−３−（３−クロロインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン５５を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−ベンジルピペラジンおよび３−クロロ−５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７３を使用した。
（３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［３−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン５７の調製）
３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［３−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン５７を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、Ｎ１−Ｂｏｃ−２−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジンを使用した。
（３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［３−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン５８の調製）
３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［３−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン５８を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、Ｎ１−Ｂｏｃ−２−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジンを使用した。
（５−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン５９の調製）
５−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン５９を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、３−ベンジルピペリジンを使用した。
（５−［（Ｓ）−３−ベンジル−４−ヒドロキシエチル−ピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン６０の調製）
５−［（Ｓ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１２（２８．５ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍｌ）に、炭酸水素ナトリウム（６．２ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（９．２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、穏やかな還流下で一晩加熱した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。その有機層を、水およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。その有機溶媒を、減圧下でエバポレートした。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、所望の５−［（Ｓ）−３−ベンジル−４−ヒドロキシエチル−ピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン６０（２．３ｍｇ，０．００５４ｍｍｏｌ）を得た。
（３−インダゾール−５−イル−５−［（Ｓ）−３−イソブチルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン６１の調製）
３−インダゾール−５−イル−５−［（Ｓ）−３−イソブチルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン６１を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−イソブチルピペラジンおよび５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７２を使用した。
（５−（３−ベンジル−３−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル−［１，２，４］トリアジン６２の調製）
５−（３−ベンジル−３−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン６２を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルを使用した。
（３−（３−クロロインダゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−３−イソブチルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン６４の調製）
３−（３−クロロインダゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−３−イソブチルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン６４を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−イソブチルピペラジンおよび３−クロロ−５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７３を使用した。
（３−（３−アミノインダゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン６７の調製）
３−（３−アミノインダゾール（ａｍｉｎｏｒｏｉｎｄａｚｏｌ）−５−イル）−５−［（Ｓ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン６７を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−ベンジルピペラジンおよび３−アミノ−５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７４を使用した。
（３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［３−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン６８の調製）
３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［３−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン６８を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、Ｎ１−Ｂｏｃ−２−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジンを使用した。
（３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−（３−ベンジルピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアジン６９の調製）
３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−（３−ベンジルピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアジン６８を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、３−ベンジルピロリジンを使用した。
（５−［（Ｓ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−３−（３−フェニルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン７０の調製）
５−［（Ｓ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−３−（３−フェニルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン７０を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−ベンジルピペラジンおよび３−フェニル−５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７６を使用した。
（３−（３−フェニルインダゾール−５−イル）−５−ピペラジン−１−イル−［１，２，４］トリアジン７１の調製）
３−（３−フェニルインダゾール−５−イル）−５−ピペラジン−１−イル−［１，２，４］トリアジン７１を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジンおよび３−フェニル−５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７６を使用した。
（５−［（Ｓ）−３−イソブチルピペラジン−１−イル］−３−（３−フェニルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン７２の調製）
５−［（Ｓ）−３−イソブチルピペラジン−１−イル］−３−（３−フェニルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン７２を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−イソブチルピペラジンおよび３−フェニル−５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７６を使用した。
（３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン７３の調製）
３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン７３を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジンを使用した。
（３−インダゾール−５−イル−５−［３−（２−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン７４の調製）
３−インダゾール−５−イル−５−［３−（２−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン７４を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、Ｎ１−Ｂｏｃ−２−（２−メチルベンジル）ピペラジンおよび５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７２を使用した。
（３−（３−シクロプロピルインダゾール−５−イル）−５−ピペラジン−１−イル−［１，２，４］トリアジン７５の調製）
３−（３−シクロプロピルインダゾール−５−イル）−５−ピペラジン−１−イル−［１，２，４］トリアジン７５を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジンおよび３−シクロプロピル−５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７７を使用した。
（３−（３−シクロプロピルインダゾール−５−イル］−５−［（Ｓ）−３−イソブチルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン７６の調製）
３−（３−シクロプロピルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−３−イソブチルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン７６を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−イソブチルピペラジンおよび３−シクロプロピル−５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７７を使用した。
（５−［（Ｓ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−３−（３−シクロプロピルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン７７の調製）
５−［（Ｓ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−３−（３−シクロプロピルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン７７を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−ベンジルピペラジンおよび３−シクロプロピル−５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７７を使用した。
（３−（３−エチルインダゾール−５−イル）−５−ピペラジン−１−イル−［１，２，４］トリアジン７８の調製）
３−（３−エチルインダゾール−５−イル）−５−ピペラジン−１−イル−［１，２，４］トリアジン７８を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジンおよび３−エチル−５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７５を使用した。
（３−（３−エチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−３−イソブチルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン７９の調製）
３−（３−エチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−３−イソブチルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン７９を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−イソブチルピペラジンおよび３−エチル−５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７５を使用した。
（５−［（Ｓ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−３−（３−エチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン８０の調製）
５−［（Ｓ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−３−（３−エチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン８０を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−ベンジルピペラジンおよび３−エチル−５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７５を使用した。
（６−アミノ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン８１の調製）
６−アミノ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン８１を、スキーム６および７に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジンを使用した。
（６−アミノ−５−（１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−４−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン８２の調製）
６−アミノ−５−（１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−４−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン８２を、スキーム６および７に示される方法を使用して調製した。ここで、１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカンを使用した。
（６−アミノ−５−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン８３の調製）
６−アミノ−５−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン８３を、スキーム６および７に示される方法を使用して調製した。ここで、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを使用した。
（６−アミノ−５−（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン８４の調製）
６−アミノ−５−（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン８４を、スキーム６および７に示される方法を使用して調製した。ここで、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジンを使用した。
（６−アミノ−５−（６，９−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−９−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン８５の調製）
６−アミノ−５−（６，９−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−９−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン８５を、スキーム６および７に示される方法を使用して調製した。ここで、６，９−ジアザ−スピロ［４．５］デカンを使用した。
（６−アミノ−５−（３−アミノメチルピロリジン−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン８６の調製）
６−アミノ−５−（３−アミノメチルピロリジン−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン８６を、スキーム６および７に示される方法を使用して調製した。ここで、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピロリジンを使用した。
（５−［（Ｓ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−３−（３，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン８７の調製）
５−［（Ｓ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−３−（３，７−ジメチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン８７を、スキーム１９、２１および２２に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−ベンジルピペラジンおよび３，７−ジメチル−５−トリメチルスタンナニルインダゾール１７８を使用した。
（６−アミノ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｒ）−３−プロピルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン８８の調製）
６−アミノ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｒ）−３−プロピルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン８８を、スキーム６および７に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｒ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−プロピルピペラジンを使用した。
（６−アミノ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−３−プロピルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン８９の調製）
６−アミノ−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−５−［（Ｓ）−３−プロピルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン８９を、スキーム６および７に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−プロピルピペラジンを使用した。
（６−アミノ−５−［（Ｒ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン９０の調製）
６−アミノ−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン９０を、スキーム６および７に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｒ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−イソプロピルピペラジンを使用した。
（６−アミノ−５−［（Ｒ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン９１の調製）
６−アミノ−５−［（Ｒ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン９１を、スキーム６および７に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｒ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−ベンジルピペラジンを使用した。
（５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−６−フェネチル−［１，２，４］トリアジン９３の調製）
５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−６−フェネチル−［１，２，４］トリアジン９３を、スキーム１５および１６に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−イソプロピルピペラジンを使用した。
（３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−６−フェネチル−５−［（Ｓ）−３−プロピルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン９４の調製）
３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−６−フェネチル−５−［（Ｓ）−３−プロピルピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアジン９４を、スキーム１５および１６に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−プロピルピペラジンを使用した。
（６−ビフェニル−２−イルメチルアミノ−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル−［１，２，４］トリアジン９５の調製）
６−ビフェニル−２−イルメチルアミノ−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン９５を、スキーム６、８および７に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−イソプロピルピペラジンおよび２−フェニルベンジルブロミドを使用した。
（６−ビフェニル−３−イルメチルアミノ−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン９６の調製）
６−ビフェニル−３−イルメチルアミノ−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン９６を、スキーム６、８および７に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−イソプロピルピペラジンおよび３−フェニルベンジルブロミドを使用した。
（５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−６−（１−フェニルエチルアミノ）−［１，２，４］トリアジン９７の調製）
５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−６−（１−フェニルエチルアミノ）−［１，２，４］トリアジン９７を、スキーム６、８および７に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−イソプロピルピペラジンおよび（１−ブロモエチル）ベンゼンを使用した。
（６−（２−クロロベンジルアミノ）−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン９８の調製）
６−（２−クロロベンジルアミノ）−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン９８を、スキーム６、８および７に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−イソプロピルピペラジンおよび２−クロロベンジルブロミドを使用した。
（６−ビス（ビフェニル−２−イルメチル）アミノ−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン９９の調製）
６−ビス（ビフェニル−２−イルメチル）アミノ−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン９９を、スキーム６、８および７に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−イソプロピルピペラジン、過剰量の塩基および過剰量の２−フェニルベンジルブロミドを使用した。
（６−ビス（２−クロロベンジル）アミノ−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル−［１，２，４］トリアジン１００の調製）
６−ビス（２−クロロベンジル）アミノ−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１００を、スキーム６、８および７に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−イソプロピルピペラジン、過剰量の塩基および過剰量の２−クロロベンジルブロミドを使用した。
（６−（２−メトキシベンジルアミノ）−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル−［１，２，４］トリアジン１８１の調製）
６−（２−メトキシベンジルアミノ）−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１８１を、スキーム６、８および７に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−イソプロピルピペラジンおよび２−メトキシベンジルブロミドを使用した。
（６−（３−フルオロベンジルアミノ）−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１８２の調製）
６−（３−フルオロベンジルアミノ）−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１８２を、スキーム６、８および７に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−イソプロピルピペラジンおよび３−フルオロベンジルブロミドを使用した。
（６−ビス（３−フルオロベンジル）アミノ−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１８３の調製）
６−ビス（３−フルオロベンジル）アミノ−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１８３を、スキーム６、８および７に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−イソプロピルピペラジン、過剰量の塩基および過剰量の３−フルオロベンジルブロミドを使用した。
（６−ベンジルアミノ−５−（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル−［１，２，４］トリアジン１８４の調製）
６−ベンジルアミノ−５−（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１８４を、スキーム６、８および７に示される方法を使用して調製した。ここで、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジンおよび臭化ベンジルを使用した。
（６−（３−ブロモベンジルアミノ）−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１８５の調製）
６−（３−ブロモベンジルアミノ）−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１８５を、スキーム６、８および７に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−イソプロピルピペラジンおよび３−ブロモベンジルブロミドを使用した。
（６−ビス（３−ブロモベンジル）アミノ−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１８６の調製）
６−ビス（３−ブロモベンジル）アミノ−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１８６を、スキーム６、８および７に示される方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−イソプロピルピペラジン、過剰量の塩基および過剰量の３−ブロモベンジルブロミドを使用した。
（６−（３−メトキシベンジルアミノ）−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１８７の調製）
６−（３−メトキシベンジルアミノ）−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１８７を、スキーム６、８、および７に示す方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−イソプロピルピペラジンおよび３−メトキシベンジルブロミドを使用した。
（６−（３−ニトロベンジルアミノ）−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１８８の調製）
（６−（３−ニトロベンジルアミノ）−５−［（Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］−３−（３−メチルインダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアジン１８８を、スキーム６、８、および７に示す方法を使用して調製した。ここで、（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−２−イソプロピルピペラジンおよび３−ニトロベンジルブロミドを使用した。
Ａｋｔ１キナーゼアッセイ
下記のアッセイは、活性な組換え型Ａｋｔ１および他のキナーゼアイソフォームによる、ビオチン化タンパク質のリン酸化を測定している。ビオチン化ペプチドは、Ａｋｔ基質Ｇｓｋ３（グリコゲンシンターゼキナーゼ３）由来のコンセンサス配列を含む。Ｐ３３標識化ペプチドを、ストレプトアビジンで被覆されたフラッシュプレートにより捕捉した。
酵素および基質
活性な組換え型Ａｋｔ１を、Ｓｆ９昆虫細胞内で発現し、そしてＫｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．２００１年６月１５日、１５２６（３）、２５７−２６８に記述されるように精製した。配列Ｂｉｏ−ａｈｘ−ＲＰＲＡＡＳＦのビオチン化ペプチド基質を、Ｓｙｎ Ｐｅｐ（Ｄｕｂｌｉｎ、ＣＡ、ＵＳＡ）から購入した。
ヒトＡｋｔ１ Ｓｆ９細胞のクローニングおよび発現
ヒトＡｋｔ１ ｃＤＮＡを、以下に記述されるようにネステッドオリゴプライマーを用いてｍａｒａｔｈｏｎ−ｒｅａｄｙヒト肺ｃＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏｎｅｔｅｃｈ）から増幅した。増幅の第一のラウンドは以下のプライマーを用いて行った；Ａｋｔ１Ｆ１（ＡＴＣＡＧＡＧＧＣＴＧＴＧＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＣＴＧＧ）およびＡｋｔ１Ｒ１（ＴＣＣＡＴＣＣＣＴＣＣＡＡＧＣＧＡＣＧＴＧＧＣＴＡＴＴＧ）、そして増幅の第二のラウンドについては、以下の配列のプライマーを用いた；Ａｋｔ１Ｆ２（ＧＧＡＴＣＣＴＣＧＧＧＣＡＣＣＡＴＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＧＣＴＡＴＴＧ）およびＡＫＴ１Ｒ２（ＧＧＴＡＣＣＡＴＣＧＴＣＣＡＧＣＣＡＧＴＣＣＡＣＣＧＣＣＧＣＣＴＣＡ）。ＰＣＲ生成物を、ＢａｍＨＩ／ＫｐｎｌフラグメントとしてｐＣＲＳｃｒｉｐｔプラスミドにサブクローニングし、そしてｃＤＮＡの配列を、ＤＮＡシークエンシングにより確かめた。このプラスミドを、ｐＢｌｕｅＢａＨｉｓ２Ｂ内のＢａｍＨ１／ＥｃｏＲＩ部位にサブクローニングするための適切なプライマーを用いるＡｋｔの再増幅のための鋳型として用い、Ｎ末端での（Ｈｉｓ）６タグおよび抗Ｘｐｒｅｓｓ抗体エピトープタグに対するインフレームの（ｉｎ ｆｒａｍｅ）融合物を生成した。この構築物を、結合配列を確かめるために配列決定し、そして組換え型バキュロウイルスを生成させるために用いた。組換え型ウイルスの増殖、ウイルス価の増幅および決定を、製造者（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ、ＣＡ）からの指示に従って行った。
Ｓｆ９細胞からのＡｋｔ１の精製
ウイルス株を用いて、２．５の多重感染度（ＭＯＩ）で大規模にＳｆ９細胞を感染させた。細胞を６０時間にわたって２７℃に維持し、そしてオカダ酸を５０ｎＭの濃度まで培養物に加えた。４時間後、１２００ｒｐｍで３０分間にわたる遠心分離により、細胞を集菌し、続いてさらなる使用のため−８０℃で凍結させた。すべての精製工程は、４℃で行った。細胞ペレット全体を、緩衝液Ａ（２０ｍＭ リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．８）、５００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭバナジウム酸ナトリウム、５ｍＭフッ化ナトリウム、４０ｍＭ βグリセロリン酸塩、１０ｍＭイミダゾール、およびプロテアーゼインヒビターカクテル）中に懸濁し、マイクロフルイダイザーを用いて溶菌した。細胞抽出物を１６，０００×ｇで１０分間遠心分離して残屑を除去し、ＦＰＬＣポンプ（１ｍｌ／分で作動）を用いて、Ｎｉ−ＮＴＡ Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ樹脂上に直接充填した。カラムを緩衝液Ａで一回、緩衝液Ｂ（２０ｍＭ リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、１ｍＭバナジウム酸ナトリウム、５ｍＭフッ化ナトリウム、およびプロテアーゼカクテル）で一回、ならびに０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含む緩衝液Ｂで一回洗浄し、続いてＯＤ２６０が基礎レベルに戻るまで緩衝液Ａで洗浄した。タンパク質を、２００ｍＭイミダゾールを含む緩衝液Ａで溶出した。１０％変異ポリアクリルアミド上での電気泳動で画分を分析し、そして６０ＫＤａにおける８５％の純度のタンパク質バンドを含む画分をプールし、そして緩衝液Ｃ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．５Ｍ ＥＤＴＡ、２ｍＭ ＤＴＴ、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭバナジウム酸ナトリウム、５ｍＭフッ化ナトリウム、１０ｍＭ βグリセロリン酸塩、および２０％グリセロール）に対して透析した。精製したタンパク質をアリコートとして、−８０℃で保存した。タンパク質濃度を、ＢＣＡタンパク質アッセイ試薬Ａ（カタログ番号２３２２８）を用いて決定した。タンパク質の同一性を調べるために、２μｇの精製タンパク質を、製造者（Ａｍｅｒｓｈａｍ）により記述されるプロトコールに従い、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動し、そしてクマシーブル染料で染色するか、またはニトロセルロース膜に移動させ、そして増強化学発光（ＥＣＬ）試薬を用いて、抗Ａｋｔ抗体および抗リン特異的Ａｋｔ抗体でプローブした。
キナーゼアッセイ
キナーゼアッセイを室温で９６ウェルプレート中で行った。アッセイ溶液およびプレートを５分間にわたって室温でプレインキュベートした。各ウェルに、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ Ｔｒｉｓ［２−カルボキシエチル］ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）、および０．１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム、０．０２％ウシ血清アルブミン）中の１０μＬのペプチド溶液（５μＭ）を加えた。キナーゼ緩衝液（１０μＬ）を９６ウェルプレートの各ウェルに分注した。精製したＡｋｔ１を、キナーゼ緩衝液中で適切な濃度まで希釈し、１０μＬの希釈した酵素を各ウェルに分注した。１０％Ｍｅ２ＳＯを含む反応緩衝液中で適切に希釈した化合物もまた、１０μＬアリコートに分注した。キナーゼ緩衝液中の５μＭ ＡＴＰおよび０．２５μＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを含む１０μＬのＡＴＰ溶液を加えることによって、反応を開始した。成分の最終濃度は、１μＭ ビオチン化ペプチド、２００ｎｇのＡｋｔ１酵素、０．２５μＣｉの［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ、２μＭ冷ＡＴＰ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＴＣＥＰ、０．０２％ウシ血清アルブミン、２％Ｍｅ２ＳＯ、および０．１ｍＭ バナジウム酸ナトリウムである。プレートを室温で２時間にわたってインキュベートし、インキュベーションの最後に、リン酸緩衝化生理食塩水中の１ｍＭ ＡＴＰおよび５ｍＭ ＥＤＴＡを含む２００μＬの停止溶液で、反応を停止した。続いて、２００μＬの混合物を、ストレプトアビジンで被覆されたフラッシュプレートに移動した。ビオチン化ペプチドを、室温で一時間にわたってフラッシュプレートに結合させ、続いて洗浄緩衝液で二回リンスした。Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ装置を用いてプレートをカウントした。
ＣＤＫ２アッセイ
バキュロウイルス構築
サイクリンＡおよびＥを、アミノ末端におけるＧｌｕＴＡＧ配列（ＥＹＭＰＭＥ）の付加によって、ＰＣＲによりｐＦＡＳＴＢＡＣ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングし、抗ＧｌｕＴＡＧアフィニティーカラムで精製した。発現したタンパク質は大きさが４６ｋＤａ（サイクリンＥ）および５０ｋＤａ（サイクリンＡ）である。ＣＤＫ２もまた、カルボキシ末端におけるハエマグルチニンエピトープタグ（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）の付加によって、ＰＣＲによりｐＦＡＳＴＢＡＣにクローニングした。発現したタンパク質は大きさが約３４ｋＤａである。
酵素産生：
サイクリンＡ、ＥおよびＣＤＫ２を発現する組換え型バキュロウイルスを、５の多重染度度（ＭＯＩ）でＳｆ９細胞に４８時間にわたって感染させた。細胞を１０００ＲＰＭで１０分間にわたる遠心分離により集菌する。サイクリン（ＥまたはＡ）含有ペレットを、細胞ペレットを含むＣＤＫ２と合わせ、そして３０分間にわたって、ペレットの５倍の容積の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、０．５％ ＮＰ４０、１ｍＭ ＤＴＴ、およびプロテアーゼ／ホスファターゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を含む溶解緩衝液中で、３０分間にわたって氷上で溶解した。混合物を３０〜６０分間にわたって撹拌し、サイクリン−ＣＤＫ２複合体形成を促進させた。次に、溶解混合物を１５０００ＲＰＭで１０分間にわたって沈殿させ、上清を保持した。次に、５ｍＬの抗ＧｌｕＴＡＧビーズ（Ｓｆ９細胞１リットルに対して）を、サイクリンＣＤＫ２複合体を捕捉するために用いた。結合されたビーズを、溶解緩衝液中で３回洗浄した。タンパク質を、１００〜２００μｇ／ｍＬのＧｌｕＴＡＧペプチドを含む溶解緩衝液で、競合的に溶出した。溶出液を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００μＭオルトバナジウム酸ナトリウム、および２０％グリセロールを含む２リットルのキナーゼ緩衝液中で一晩透析した。酵素をアリコートにて−７０℃で保存した。
ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイ：
ＣＤＫ２キナーゼアッセイ（サイクリンＡまたはサイクリンＥのどちらかに依存）を、低タンパク質結合９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）中で行った。酵素を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、および０．１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウムを含むキナーゼ緩衝液中で、５０μｇ／ｍＬの最終濃度まで希釈した。これらの反応において用いた基質は、ヒストン Ｈ１に由来するビオチン化ペプチド（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫより）であった。その基質を氷上で溶かし、キナーゼ緩衝液中で２μＭまで希釈した。化合物を、１０％ＤＭＳＯ中で、望ましい濃度まで希釈した。各キナーゼ反応について、２０μｌの５０μｇ／ｍＬ酵素溶液（１μｇの酵素）および２０μｌの１μＭ基質溶液を混合し、次に試験のための各ウェル中の１０μＬの希釈化合物を合わせた。キナーゼ反応を、５０μＬの４μＭ ＡＴＰおよび１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫより）を加えることで開始した。その反応を室温で１時間にわたって実施した。その反応を、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、および５ｍｇ／ｍＬのストレプトアビジンで被覆されたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫより）を含む２００μＬの停止緩衝液を１５分間にわたって加えることで、停止した。次に、ＳＰＡビーズをＦｉｌｔｅｒｍａｔｅ ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上で捕捉した。非特異的なシグナルを、ビーズを２Ｍ ＮａＣｌで２回、次に１％ホスホン酸含有２Ｍ ＮａＣｌで２回洗浄することで、除去した。次に、ＴｏｐＣｏｕｎｔ ９６ウェル液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓより）を用いて、放射性シグナルを測定した。
ＩＣ５０決定
用量反応曲線を、阻害化合物の８点連続希釈物からそれぞれ二連で得た阻害データからプロットした。化合物の濃度を、％キナーゼ活性に対してプロットし、処理試料のＣＰＭを未処理試料のＣＰＭで除算することによって計算した。ＩＣ５０値を得るために、次いで用量反応曲線を、標準シグモイド曲線に適合させ、ＩＣ５０値を非線形回帰分析により誘導する。
上記の化合物３、５、７、８、１０、１２、１３、１６、２０、２３、および２４は、１．１ｍｃｇ／Ｌの濃度でアッセイした場合、９０％より高いＡｋｔ１の阻害を示した。
本発明の式Ｉの化合物のＩＣ５０値を、以下の表で説明する。ＩＣ５０値（ＡＫＴ１阻害）は、約１００ナノモル濃度（ｎＭ）より小さい（＜１００ｎＭ）ＩＣ５０値を、「Ａ」と評価し、約１００ｎＭ〜約１０００ｎＭの範囲にある（１００ｎＭ〜１０００ｎＭ）ＩＣ５０値を、「Ｂ」と評価し、ＩＣ５０値が１０００ｎＭより大きい（＞１０００ｎＭ）ＩＣ５０値を、「Ｃ」と評価する。
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 以下の表は、いくつかの代表的な化合物とその特異的ＩＣ５０（ＡＫＴ１阻害）値を示している。
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Claims (27)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004804480
    の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物であって、ここで：
    Ａ１は、共有結合および−Ｏ−からなる群より選択される；
    Ａ２は、共有結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｃ＝Ｎ−、および−Ｎ＝Ｃ−Ｃ（Ｒ７）２−からなる群より選択される；
    Ａ３は、共有結合である；
    Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、一つ以上のヒドロキシルで置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アリール、−アルキレン−アリール、−ＣＮ、ハロゲン、ヘテロアリール、−アルキレン−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、および−アルキレン−ヘテロシクリルからなる群より、それぞれ独立して選択され、
    ここで、Ｒ１またはＲ２の該アリール、該ヘテロアリール、該−アルキレン−アリールのアリール部分、または該−アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール部分は、置換されていないか、または独立して選択される一つ以上のＹ基により置換されている；Ｒ１またはＲ２の該ヘテロシクリル、または該−アルキレン−ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、置換されていないか、または独立して選択される一つ以上のＺ基により置換されている；そして、但し：
    ５）Ｒ１および／またはＲ２がアルコキシである場合、該アルコキシの酸素原子は、Ａ１もしくはＡ２のＳ原子、Ｎ原子、またはＯ原子と結合していない、
    ６）Ｒ１および／またはＲ２が−ＣＮである場合、該−ＣＮは、Ａ１もしくはＡ２のＳ原子、Ｎ原子、またはＯ原子と結合していない、
    ７）Ｒ１がハロゲンである場合、Ａ１は共有結合である、そして
    ８）Ｒ２がハロゲンである場合、Ａ２は共有結合である；
    Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、アルキレン−ヘテロシクリル、およびアルキニルからなる群より選択され、
    ここで、Ｒ３の該アリール、該ヘテロアリール、該−アルキレン−アリールのアリール部分、または該−アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール部分は、置換されていないか、または独立して選択される一つ以上のＹ基により置換されている；Ｒ３の該ヘテロシクリル、または該アルキレン−ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、置換されていないか、または独立して選択される一つ以上のＺ基により置換されている；
    Ｒ４は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、および−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルからなる群より選択される；
    Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）２、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−ヘテロアリールからなる群より選択され、
    ここで、Ｒ５の該アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、−アルキレン−アリールのアリール部分、または−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分は、置換されていないか、または独立して選択される一つ以上のＹ基により置換されている；
    各Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−ヘテロシクリル、−アルキレン−アリール、および−アルキレン−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
    ここで、Ｒ６の該アリール、またはアルキレン−アリールのアリール部分は、置換されていないか、または独立して選択される一つ以上のＹ基により置換されている；
    各Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＮ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アルキレン−ヘテロシクリル、−アルキレン−アリール、および−アルキレン−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
    ここで、Ｒ７の該アリール、該−アルキレン−アリールのアリール部分、および該ヘテロアリールは、置換されていないか、または独立して選択される一つ以上のＹ基により置換されている；
    各Ｒ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−アルキレン−ヘテロシクリル、ハロアルキル、−アルキレン−アリール、アリール、ヘテロアリール、および−アルキレン−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
    ここで、Ｒ８の該アリールは、置換されていないか、または独立して選択される一つ以上のＹ基により置換されている；
    Ｘは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ５）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２からなる群より独立して選択される、一つ以上の置換基である；
    Ｙは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）
    Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｒ９）２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２からなる群より独立して選択される、一つ以上の置換基である；
    各Ｒ９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、−アルキレン−ヘテロシクリル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される；そして
    Ｚは、アルキル、一つ以上のヒドロキシルで置換されたアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｏ−アリール、−ＣＮ、ハロアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ８）２、および−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）２、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、および−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−アルキレン−ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および−アルキレン−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される、一つ以上の置換基であるか、あるいは、ここで、隣接する炭素原子上の、炭素原子上および隣接するヘテロ原子上の、または単独の炭素原子上の二つのＺ置換基は、該Ｚ置換基が結合している炭素原子ならびに／もしくは、炭素原子と隣接するヘテロ原子との組み合わせと一緒になって、４員〜７員のシクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成する；
    ここで、Ｚの該アリール、該ヘテロアリール、該−アルキレン−アリールのアリール部分、該−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリールのアリール部分、該−アルキレン−Ｏ−アリールのアリール部分、および該−アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール部分は、置換されていないか、または独立して選択される一つ以上のＲ１０置換基により置換されている；そして
    Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｏ−アルキレン−アリール、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ−アルキレン−アリール、−Ｎ（アルキル）−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−アリール、および−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−アリールからなる群より独立して選択される一つ以上の置換基である、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物。
  2. Ａ２が、共有結合または−Ｎ（Ｒ５）である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、Ｈまたは（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールまたはハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ３が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ハロゲン、または−ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ４が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ５が、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｘが、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｙが、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群より独立して選択される、一つ以上の置換基である、請求項１に記載の化合物。
  10. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｚが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群より独立して選択される、一つ以上の置換基であるか、あるいは、ここで、隣接する炭素原子上の、炭素原子上および隣接するヘテロ原子上の、または単独の炭素原子上の二つのＺ置換基は、該Ｚ置換基が結合している炭素原子ならびに／もしくは、炭素原子と隣接するヘテロ原子との組み合わせと一緒になって、４員〜７員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環をともに形成し、
    ここで、該アリール、該ヘテロアリール、該−アルキレン−アリールのアリール部分、該−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリールのアリール部分、該−アルキレン−Ｏ−アリールのアリール部分、および該−アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール部分は、置換されていないか、または独立して選択される一つ以上のＲ１０置換基により置換されている；そして
    Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択される一つ以上の置換基である、化合物。
  11. 請求項１に記載の化合物であって、ここで
    Ａ２は、共有結合または−Ｎ（Ｒ５）−である；
    Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロシクリルである；ここで、Ｒ１の該（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロシクリルは、置換されていないか、または一つ以上のＺ基で置換されている；
    Ｒ２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールまたはハロゲンである；ここでＲ２の該−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、およびＲ２の該−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール部分は独立して、置換されていないか、または一つ以上のＹ基で置換されている；
    Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ハロゲン、または−ＮＨ２である；
    Ｒ４は、Ｈである；
    Ｒ５は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである；
    Ｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
    Ｙは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群より独立して選択される、一つ以上の置換基である；
    Ｚは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群より独立して選択される、一つ以上の置換基であるか、あるいは、ここで、隣接する炭素原子上の、炭素原子上および隣接するヘテロ原子上の、または単独の炭素原子上の二つのＺ置換基は、該Ｚ置換基が結合している炭素原子ならびに／もしくは、炭素原子と隣接するヘテロ原子との組み合わせと一緒になって、４員〜７員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環をともに形成する、化合物。
  12. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、：
    Ａ１は、共有結合である；そして
    Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロシクリルである；ここで、Ｒ１の該（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロシクリルは、置換されていないか、または一つ以上のＺ基で置換されている、化合物。
  13. 請求項１２に記載の化合物であって、ここで：
    Ｒ１は、置換されていないピペラジニル、置換されていないピペリジニル、置換されていないピロリジニル、ならびに、それぞれが独立して選択される一つ以上のＺ置換基により置換されている、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルからなる群より選択されるか、あるいは、ここで、隣接する炭素原子上の、炭素原子上および隣接する窒素原子上の、または単独の炭素原子上の二つのＺ置換基は、該Ｚ置換基が結合している炭素原子ならびに／もしくは、炭素原子と隣接する窒素原子との組み合わせと一緒になって、４員〜７員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する、化合物。
  14. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、：
    Ａ２は、−Ｎ（Ｒ５）−である；
    Ｒ２は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである；そして
    Ｒ５は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである、化合物。
  15. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、：
    Ａ２は、共有結合である；そして
    Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンである、化合物。
  16. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、：
    Ａ１は、共有結合である；
    Ｒ１は、置換されていないピペラジニル、置換されていないピペリジニル、置換されていないピロリジニル、ならびに、それぞれが独立して選択される一つ以上のＺ置換基により置換されている、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルからなる群より選択されるか、あるいは、ここで、隣接する炭素原子上の、炭素原子上および隣接する窒素原子上の、または単独の炭素原子上の二つのＺ置換基は、該Ｚ置換基が結合している炭素原子ならびに／もしくは、炭素原子と隣接する窒素原子との組み合わせと一緒になって、４員〜７員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する；
    Ａ２は、−Ｎ（Ｒ５）−である；
    Ｒ２は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである；そして
    Ｒ５は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである、化合物。
  17. Ｒ１が、
    Figure 0004804480
    からなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
  18. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、：
    Ａ１は、共有結合である；
    Ｒ１は、置換されていないピペラジニル、置換されていないピペリジニル、置換されていないピロリジニル、ならびに、それぞれが独立して選択される一つ以上のＺ置換基により置換されている、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルからなる群より選択されるか、あるいは、ここで、隣接する炭素原子上の、炭素原子上および隣接する窒素原子上の、または単独の炭素原子上の二つのＺ置換基は、該Ｚ置換基が結合している炭素原子ならびに／もしくは、炭素原子と隣接する窒素原子との組み合わせと一緒になって、４員〜７員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する；
    Ａ２は、共有結合である；そして
    Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンである、化合物。
  19. 請求項１８に記載の化合物であって、ここで、：
    Ｚは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨからなる群より選択されるか、あるいは、ここで、隣接する炭素原子上の、炭素原子上および隣接する窒素原子上の、または単独の炭素原子上の二つのＺ置換基は、該Ｚ置換基が結合している炭素原子ならびに／もしくは、炭素原子と隣接する窒素原子との組み合わせと一緒になって、４員〜７員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する、化合物。
  20. 式（ＩＡ）：
    Figure 0004804480
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２は、以下の表：
    Figure 0004804480
    Figure 0004804480
    Figure 0004804480
    Figure 0004804480
    Figure 0004804480
    Figure 0004804480
    Figure 0004804480
    Figure 0004804480
    Figure 0004804480
    Figure 0004804480
    Figure 0004804480
    Figure 0004804480
    Figure 0004804480
    Figure 0004804480
    に示される通りに定義される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物。
  21. 請求項１に記載の化合物であって、該化合物は、
    Figure 0004804480
    Figure 0004804480
    Figure 0004804480
    Figure 0004804480
    Figure 0004804480
    Figure 0004804480
    Figure 0004804480
    Figure 0004804480
    Figure 0004804480
    Figure 0004804480
    からなる群より選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物。
  22. 請求項２１に記載の化合物であって、該化合物は、
    Figure 0004804480
    Figure 0004804480
    Figure 0004804480
    からなる群より選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物。
  23. 請求項２２に記載の化合物であって、該化合物は、
    Figure 0004804480
    である、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物。
  24. 請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物；および少なくとも一種の薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
  25. 請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物；および少なくとも一種の薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
  26. 被験体のプロテインキナーゼ活性を阻害するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物を含有する、組成物。
  27. キナーゼインヒビター、エストロゲン受容体調節因子、アンドロゲン受容体調節因子、レチノイド受容体調節因子、細胞毒性物質、プレニルプロテイントランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆トランスクリプターゼインヒビター、血管新生インヒビター、固有の多剤耐性のインヒビター、抗催吐性物質、貧血の処置に有用な物質であるエポエチンアルファ、好中球減少の処置に有用な物質であるフィルグラスチム、および免疫増強物質からなる群より選択される、少なくとも一つのさらなる活性成分をさらに含有する、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
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