JP4805909B2 - 選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのアニリン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明はアンドロゲン、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、およびプロゲステロン受容体のモジュレーターである非ステロイド性化合物に関し、かかる化合物の製造および使用方法にも関する。
核内受容体は、リガンド依存性転写因子としての役割を果たす、構造的に関連した遺伝子発現モジュレーターのクラスである(R.M. Evans, Science 240, 889 (1988))。ステロイド受容体（すなわちアンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、グルココルチコイド受容体、ミネラルコルチコイド受容体、およびプロゲステロン受容体）は、核内受容体スーパーファミリーのサブクラスを表す。このサブクラスの核内受容体リガンドは、細胞内のステロイドホルモン受容体に結合することによりその作用を発揮する。受容体−リガンド複合体が細胞核に移行した後、複合体はＤＮＡ上の認識部位に結合し、これにより特定の遺伝子のモジュレーションが可能になる。
特定の物質は、組織選択的にその活性を示す能力を有することが明らかにされている。すなわち、組織選択性により、核内受容体リガンドは、一部の組織においてアゴニストとして作用し、他の組織においては作用がないか、むしろアンタゴニスト作用を有することが可能になる。”選択的受容体モジュレーター”（ＳＲＭ）という名称がこれらの分子に与えられている。細胞内受容体に結合し、天然のホルモンの作用を模倣する合成化合物はアゴニストと呼ばれる。天然のホルモンの作用を抑制する化合物はアンタゴニストと呼ばれる。”モジュレーター”という用語は、完全アゴニズム〜部分アゴニズム〜完全拮抗作用の範囲の活性スペクトルを有する化合物を指す。この組織選択的作用の分子的基礎は、完全には理解されていない。特定の説明に限定するものではないが、特定のリガンドが核内受容体を異なるコンホメーション状態に置く。これらの状態は、活性化補助因子、コリプレッサー、および他のタンパク質が核内受容体（”ＮＲ”）により採用される能力を規定している。特有の補助因子−ＮＲアンサンブルは、組織選択的作用をモジュレートすると考えられている遺伝子転写因子である。
核内受容体の作用を介する、リガンドによる効果は、上記に概略を記した古典的な核内転写制御を介するメカニズムに限定されない。同化作用およびホメオスタシスと生殖組織の刺激との分離の（全部ではないにしても）一部は核内転写制御を介しない経路を活性化する特定のリガンドの能力により説明できると考えられている。リガンドと結合した核内受容体による、核内転写制御を介しない経路の誘導の一例は、S. C. Manolagas et al., Cell, 104, 719-730 に記載されている。性ステロイドＮＲの骨芽細胞および他の細胞型に対する作用には、Ｓｒｃ／Ｓｈｃ／ＥＲＫシグナル伝達経路が関与していることが示されている。この作用は、核内性ステロイド受容体単独のリガンド結合ドメインを介している。ＮＲ ＤＮＡ結合ドメインは、ＨｅＬａ細胞におけるエトポシド誘発アポトーシスを軽減するのに必要ではない。ＮＲを欠失したＤＮＡ結合ドメインは、転写因子として作用する古典的モードで機能できない。
核内ステロイド受容体リガンドは、男女両方の健康に重要な役割を果たしていることが知られている。男性の健康に関しては、例えば、テストステロン（Ｔ）およびジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）は、哺乳動物の身体に見られる全ての組織型において役割を果たしていると思われるアンドロゲン受容体の内因性ステロイドリガンドである。胎児の成長中、アンドロゲンは性分化と男性生殖器の発達に役割を果たす。さらなる性発達は、思春期にアンドロゲンによって媒介される。アンドロゲンは、男性付属器官の刺激および維持と筋骨格系の維持を含む、成人における広い役割を果たす。認知機能、性別、攻撃性、および気分は、アンドロゲンによって媒介される行動的側面の一部である。アンドロゲンは皮膚、骨、および骨格筋ばかりでなく、血液脂質および血液細胞にも作用する。
アンドロゲン作用および男性生殖機能障害の研究は、著しく発展を続けている。実際、男性の老人に起こるホルモン変化に関連する病状の定義がつい最近なされたばかりである。以前、男性休止(Andropause)と呼ばれていたこの症候群は、つい最近、男性更年期障害（Androgen Deficiency in Aging Male)または”ＡＤＡＭ”と記載された(A. Morales and J. L. Tenover, Urologic Clinics of North America (2002 Nov.) 29(4) 975.)。ＡＤＡＭの発症は予測不能であり、その症状発現は複雑であり変化しやすい。ＡＤＡＭの臨床症状は、疲労、うつ病、性欲減退、勃起障害ばかりでなく、認知および気分の変化も含む。
公表された情報によれば、男性におけるアンドロゲン補充療法（ＡＲＴ）は、身体組成パラメーター（例えば骨密度、筋肉量および強度の増加）の改善ばかりでなく、一部の男性の性欲および気分の改善の点で利点を有しうることが示されている。従って、アンドロロジストおよび他の専門家においては、ＡＤＡＭの症状の治療のためのＡＲＴの使用が増しているが、テストステロンなどのアンドロゲンの副作用の可能性に相当の注意が必要である。それにもかかわらず、高齢男性におけるアンドロゲン欠乏と治療の合理的根拠と証拠がますます示されている。最新のテストステロンベースのＡＲＴ療法は、注射、皮膚パッチ、ゲルベース製剤、および経口製剤を含む。これらの療法の全てにおいて、ＡＤＡＭ治療に多少効果は認められるが、投与後の血漿Ｔレベルの激しい変動により、これらの療法の結果は変動しやすかった。
AndroGel（登録商標）（１％テストステロンゲルCIII, Solvay Pharmaceuticals製)などのテストステロン補充薬が最適治療薬として医師の間で使われ始めた。しかしながら、この薬剤は、生理的テストステロンレベルを正確に模倣できず、既存の睡眠時無呼吸の増悪、多血症、および／または女性化乳房を含む潜在的な副作用を有する。さらに、前立腺または心血管系などの標的器官に対する長期の副作用は、まだ完全には解明されていない。重要な点は、前立腺に対するテストステロンの潜在的な発癌作用が、皮肉なことに治療で最も利益を得る立場の高齢の男性（すなわち６０歳以上）に多くの医師が処方することを妨げていることである。また、現存する治療オプションのすべてが、その送達メカニズムに対する基本的な問題点を抱えている。新規な選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）の必要性は、通常の治療において明らかな潜在的な副作用プロフィールにより除かれる。ＳＡＲＭは、性付属器官（特に前立腺）を除けば、内因性アンドロゲンの全ての有益な効果を理想的に有するといえる。
女性の健康に関して言えば、プロゲステロン受容体（”ＰＲ”）の内因性リガンドであるプロゲステロンは、卵巣周期の種々のステージおよび妊娠中の女性の生殖に重要な役割を果たしている。とりわけ、プロゲステロンは子宮内膜を着床のために備えさせ、着床プロセスを制御し、妊娠の維持を助ける。プロゲステロンの合成誘導体（プロゲスチン）の治療上の使用は、内皮細胞増殖を調節するプロゲステロンの能力に由来する。実際、子宮内膜症の発生率を減少させるために、女性においてプロゲスチンはホルモン補充療法（”ＨＲＴ”）の一部として含まれる。残念なことに、治療の有効性は望ましくない副作用プロフィールにより抑えられる。慢性期プロゲスチン療法または継続エストロゲン補充レジメンには、しばしば出血の増加が伴う。子宮内膜血管系に対する過剰な刺激作用は、増殖および脆弱性をもたらす可能性がある。
ＰＲに結合するプロゲステロンの作用をモジュレートする化合物は、子宮内膜症および子宮筋腫の治療および／または予防に有用であると考えれられる。ミフェプリストン（ＲＵ−４８６としても知られる）などのプロゲステロン受容体アンタゴニストおよび他のＰＲモジュレーターは、霊長類の動物において、高いエストラジオール濃度で内皮細胞増殖を抑制できる。ミフェプリストンを用いた臨床データは、子宮内膜症におけるＰＲアンタゴニストの効力を支持している(D. R. Grow et. al., J. Clin. Endocrin. Metab. 1996, 81)。その使用についての熱意にもかかわらず、ＲＵ−４８６はまたグルココルチコイド受容体（”ＧＲ”）に対する強力なリガンドとして作用する。このＧＲとの交差反応性は、ホメオスタシスの不均衡に関与している。従って、ひとつの受容体に高度に特異的な核内ステロイドホルモンモジュレーターは、女性および男性の両方に関連するホルモン感受性疾患の治療において、より少ない副作用を伴うより優れた利点を提供できる。
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能的な誘導体を含む
Figure 0004805909
［式中、
Ｒ１は−（Ｑ１）ｘ−Ｒ５であり；
Ｑ１はアルキレンであり；
ｘは０または１であり；
Ｒ５はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ２は−（Ｑ３）−（Ｑ４）−Ｒ６、または−（Ｑ３）−ＣＮであり；
Ｑ３はアルキレンであり；
Ｑ４は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（ＮＲ７）−であり；
Ｒ７はＨまたはアルキルであり；
Ｒ６はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、または−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）であり
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立してＨ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−（Ｑ５）ｙ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含有することができ１以上の不飽和度を有することができる置換されていてもよい４〜８員環を形成し；
Ｑ５はアルキレンであり；
ｙは０または１であり；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立してＨまたはアルキルであり；
Ｒ３は−ＣＮ、−ＮＯ２、またはハロゲンであり；そして
Ｒ４は−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、アリールオキシである］。
好ましくはアルキルはＣ１−Ｃ６アルキルであり、アルケニルはＣ１−Ｃ６アルケニルであり、アルキニルはＣ１−Ｃ６アルキニルであり、ハロアルキルはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、シクロアルキルはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、アルキレンはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、アリールはフェニルまたはナフチルであり、アルコキシはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、そしてアリールオキシはフェノキシまたはベンジルオキシである。
特定の実施形態において、アルキレンはＣ１−Ｃ２アルキレンであり、ハロアルキルは−ＣＦ３であり、そしてシクロアルキルはシクロプロピルである。
１つの実施形態において、好ましくはアルキレンは分枝鎖アルキレンである。例えば、好ましい実施形態は、アルキレンが−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−である場合を含む。
好ましくはＲ３は−ＣＮである。
好ましくはＲ４はハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮまたはアルキルである。好ましくはＲ４はハロアルキルである。さらに好ましくはＲ４は−ＣＦ３である。
好ましくはＱ１はメチレンである。
好ましくはＲ５は−ＣＦ３またはシクロプロピルである。
好ましくはＱ３はメチレンである。
好ましくはＱ４は−Ｃ（Ｏ）−である。
好ましくはＲ６は−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、ここでＲ８およびＲ９はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
好ましくはＲ３は−ＣＮであり、Ｒ４は−ＣＦ３であり、Ｑ１はメチレンであり、Ｒ５は−ＣＦ３であり、Ｑ３はメチレンであり、Ｑ４は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、そしてＲ８およびＲ９はそれぞれＨである。
本発明の他の側面は、以下から選択される化合物を含む：
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシン；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１−メチルグリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）グリシンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチルグリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−エチルグリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−エチルグリシン；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−エチルグリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−エチル−Ｎ１−プロピルグリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−エチルグリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−エチル−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルグリシンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンメチルエステル；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン１−メチルエチルエステル；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−エチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
２−［４−シアノ（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］−Ｎ−メチルアセトヒドラジド；
２−［４−シアノ（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアセトヒドラジド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンメチルエステル；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニン；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−エチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタンアミド；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−メチルブタンアミド；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−エチルブタンアミド；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピルグリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピルグリシン；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−プロピルグリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ２−ジプロピルグリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−プロピルグリシンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−２−プロペン−１−イルグリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）グリシンメチルエステル；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２−フルオロエチル）グリシンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−イソブチルグリシン；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−イソブチルグリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−イソブチル−Ｎ１−メチルグリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１−エチルグリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ２−ビス（シクロプロピルメチル）グリシンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アラニン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アラニン；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１−メチルアラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１−エチルアラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアラニンアミド；
４−［（シアノメチル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−［（１−シアノエチル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
３−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−メチルプロパン酸メチルエステル；
４−［（２−シアノプロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）グリシン；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２，２−ジメチルプロピル）グリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）グリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−［１−（トリフルオロメチル）プロピル］グリシンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）グリシンアミド；
４−［（シアノメチル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（１，１−ジメチルエチル）グリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（１−メチルエチル）グリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（１−メチルエチル）グリシンアミド；
４−［（シアノメチル）（メチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−［（２−シアノエチル）（メチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ１−エチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ１−エチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタンアミド；
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−メチルブタンアミド；
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−エチルブタンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）グリシンアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１−メチルグリシンアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１−エチルグリシンアミド；
２−クロロ−４−［（シアノメチル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ベンゾニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アラニン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アラニン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）アラニンアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１−メチルアラニンアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１−エチルアラニンアミド；
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ブタン酸；
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ブタンアミド；
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチルブタンアミド；
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−エチルブタンアミド；
Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンメチルエステル；
Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ１−エチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニン；
Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ１−エチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
２−［（３，４−ジシアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
２−［（３，４−ジシアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸；
２−［（３，４−ジシアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタンアミド；
２−［（３，４−ジシアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−メチルブタンアミド；
２−［（３，４−ジシアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−エチルブタンアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）グリシン；
Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）グリシンアミド；
Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ１−メチルグリシンアミド；
Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ１−エチルグリシンアミド；
４−［（シアノメチル）（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，２−ベンゼンジカルボニトリル；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）アラニン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）アラニン；
Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ１−メチルアラニンアミド；
Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ１−エチルアラニンアミド；
２−［（シクロプロピルメチル）（３，４−ジシアノフェニル）アミノ］ブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
２−［（シクロプロピルメチル）（３，４−ジシアノフェニル）アミノ］ブタン酸；
２−［（シクロプロピルメチル）（３，４−ジシアノフェニル）アミノ］ブタンアミド；
２−［（シクロプロピルメチル）（３，４−ジシアノフェニル）アミノ］−Ｎ−メチルブタンアミド；
および２−［（シクロプロピルメチル）（３，４−ジシアノフェニル）アミノ］−Ｎ−エチルブタンアミド。
本発明の他の側面は、実施例のいずれか１つに関連して前記におおむね記載した化合物を含む。
本発明の他の側面は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物を含む。
本発明の他の側面は、活性治療剤としての使用のための本発明の化合物を含む。
本発明の他の側面は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある疾患または状態の治療または予防における使用のための本発明の化合物を含む。
本発明の他の側面は、骨粗鬆症、筋萎縮、脆弱化、心血管疾患、乳癌、子宮癌、前立腺肥大、前立腺癌、脂質代謝異常、更年期血管運動性障害、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲増強、うつ病、子宮筋腫、大動脈平滑筋細胞増殖、子宮内膜症、またはＡＤＡＭの治療または予防における使用のための本発明の化合物を含む。
本発明の他の側面は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある、疾患または状態の治療または予防における使用のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を含む。
本発明の他の側面は、骨粗鬆症、筋萎縮、脆弱化、心血管疾患、乳癌、子宮癌、前立腺肥大、前立腺癌、脂質代謝異常、更年期血管運動性障害、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲増強、うつ病、子宮筋腫、大動脈平滑筋細胞増殖、子宮内膜症、またはＡＤＡＭの治療または予防における使用のための医薬の製造における本発明に記載の化合物の使用を含む。
本発明の他の側面は、本発明に記載の化合物の投与を含んでなる、選択的アンドロゲン受容体モジュレーションに感受性のある疾患または状態の治療または予防方法を含む。
本発明の他の側面は、本発明に記載の化合物の投与を含んでなる、骨粗鬆症、筋萎縮、脆弱化、心血管疾患、乳癌、子宮癌、前立腺肥大、前立腺癌、脂質代謝異常、更年期血管運動性障害、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲増強、うつ病、子宮筋腫、大動脈平滑筋細胞増殖、子宮内膜症、またはＡＤＡＭの治療または予防方法を含む。
本発明の化合物はアンドロゲン受容体（”ＡＲ”）をモジュレートする。特定の本発明の化合物はまた、他の核内ホルモン受容体の機能をモジュレートする。
より具体的には、本発明はＡＲの選択的アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストである化合物を含む。本発明の化合物は、例えばＡＲの機能または作用のモジュレーションにより予防、緩和または治癒する疾患または状態などの、ＡＲ関連疾患および状態の治療に有用である。かかるモジュレーションは治療対象者の特定の組織に限定でき、あるいは体内に広く分布させることもできる。
本発明のひとつの側面は、限定するものではないが、骨粗鬆症および／または骨量、骨密度もしくは骨成長の減少の予防、変形性関節症、骨折修復と治癒の促進、関節置換における治癒の促進、歯周疾患、歯の修復もしくは成長、パジェット病、骨軟骨異形成症、筋萎縮、筋力および筋機能の維持および強化、脆弱化もしくは加齢に伴う機能低下（”ＡＲＦＤ”）、ドライアイ、筋肉減少症、慢性疲労症候群、慢性筋痛症、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝疾患、ＡＩＤＳ、体重不足、熱傷および外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、肥満、悪液質もしくは加齢に伴う食欲不振を含む摂食障害、コルチゾン過剰およびクッシング症候群、心血管疾患もしくは心機能低下、うっ血性心不全、高血圧、アンドロゲン受容体を含有する乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ管、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸、および前立腺を含む悪性腫瘍細胞、前立腺肥大、多毛、アクネ、脂漏、アンドロゲン性脱毛症、貧血症、多毛症、前立腺の腺腫および新生物、高インスリン血症、インスリン抵抗性、糖尿病、シンドロームＸ、脂質代謝異常、更年期血管運動性障害、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲増強、性機能不全、うつ病、神経質、短気、ストレス、精神エネルギーの低下および低い自尊感情、認知機能の改善、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の予防、月経前症候群、避妊、子宮筋腫、大動脈平滑筋細胞増殖、男性ホルモン補充またはＡＤＡＭを含む種々の疾患の治療または予防のための本発明の化合物の使用である。
好ましい実施形態の説明
用語は、一般に認められている意味で用いる。以下の定義は、定義された用語を限定するものではなく、明確にするためのものである。
本明細書においては、”アルキル”という用語は、好ましくは１〜１２炭素原子を有し、本発明に含まれる複数の置換で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。本明細書においては、”アルキル”の例は、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル、およびそれらの置換体を含む。。
本明細書においては、好ましい原子数（炭素原子など）は、例えば”Ｃｘ−Ｃｙアルキル”という表現で表され、これは指定された数の炭素原子を含有する、本明細書に記載のアルキル基を指す。同様な用語法は、他の用語および範囲にも当てはまる。
本明細書においては、”アルケニル”という用語は、本発明に含まれる複数の置換で置換されていてもよい、１以上の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素を指す。例は、限定するものではないが、ビニルなど、およびそれらの置換体を含む。
本明細書においては、”アルキニル”という用語は、本発明に含まれる複数の置換で置換されていてもよい１以上の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素を指す。例は、限定するものではないが、エチニルなど、およびそれらの置換体を含む。
本明細書においては、”アルキレン”という用語は、好ましくは１〜１０炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。本明細書で定義したアルキレン基は、所望により、本明細書に含まれる複数の置換により置換されていることができる。本明細書においては、”アルキレン”の例は、限定するものではないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、およびそれらの置換体を含む。
本明細書においては、”シクロアルキル”という用語は、所望により、本明細書に含まれる複数の置換基がシクロアルキルとアルキレンリンカーを介して結合していることができる、置換されていてもよい非芳香族環式炭化水素環を指す。典型的な”シクロアルキル”基は限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびそれらの置換体を含む。
本明細書においては、”アリール”という用語は、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよい縮合ベンゼン環系（例えばアントラセン、フェナントレン、もしくはナフタレン環系）を指す。この定義には、複数の置換が含まれる。”アリール”基の例は、限定するものではないが、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニル、およびそれらの置換誘導体を含む。
本明細書においては、”ヘテロアリール”という用語は、１以上の窒素、硫黄、および／または酸素原子を含有し、ここでＮ−オキシド、硫黄酸化物および二酸化物は許容されるヘテロ原子置換基である、置換されていてもよい単環式５〜７員芳香環、またはかかる芳香環の２つを含んでなる置換されていてもよい縮合二環式芳香族環系を指す。この定義には、複数の置換が含まれる。本明細書に用いる”ヘテロアリール”基の例は、限定すべきではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾ−ル、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、およびそれらの置換体を含む。
本明細書においては、”ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
本明細書においては、”ハロアルキル”という用語は、少なくとも１つのハロゲンにより置換された、本明細書で定義したアルキル基を指す。本発明に有用な分枝鎖または直鎖”ハロアルキル”基の例は、限定するものではないが、独立して１以上のハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード）により置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルを含む。”ハロアルキル”という用語は、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆなどの基を含むと説明されなければならない。
本明細書においては”ヒドロキシ”という用語は基−ＯＨを指す。
本明細書においては、”メルカプト”という用語は基−ＳＨを指す。
本明細書においては、”アルコキシ”という用語は、Ｒａが上記で定義したアルキルである基−ＯＲａを指す。
本明細書においては、”アリールオキシ”という用語は、Ｒｂが上記で定義したアリールである基−ＯＲｂを指す。
本明細書においては”ニトロ”という用語は、基−ＮＯ２を指す。
本明細書においては、”シアノ”という用語は、基−ＣＮを指す。
本明細書においては、”アミノ”という用語は、基−ＮＨ２を指し、”置換アミノ”という用語は、片方または両方のＲａおよびＲｂがＨ以外である基−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を指す
例えば、”置換アミノ”は、基−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２−ＣＨ３）などを含む。
本明細書においては、”置換されていてもよい”またはそれに類する表現は、１以上の置換基による複数の置換を含む任意の置換を意味する。上で述べたように、本明細書に用いられる用語は、特記しない限り置換されていてもよいとみなされるべきである。この表現は、本明細書に記載の置換パターンの複製と説明されるべきではない。
典型的な任意の置換基は、アシル；アルキル；アルケニル；アルキニル；アルキルスルホニル；アルコキシ；シアノ；ハロゲン；ハロアルキル；ヒドロキシ；ニトロ；アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはニトロによりさらに置換されていることができるアリール；アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはニトロによりさらに置換されていることができるヘテロアリール；アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはニトロによりさらに置換されていることができるアリールスルホニル；アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはニトロによりさらに置換されていることができるヘテロアリールスルホニル；アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはニトロによりさらに置換されていることができるアリールオキシ；アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはニトロによりさらに置換されていることができるヘテロアリールオキシ；または−Ｎ（Ｒ＊）２（式中、それぞれのＲ＊は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、またはヘテロアリールスルホニルから選択され、ここでアリールまたはヘテロアリールなどのそれぞれは１以上のアシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはニトロにより置換されていることができ、あるいは２つのＲ＊は結合して環を形成し、所望によりさらなるヘテロ原子を有し、所望により１以上の不飽和度を有し、そして所望によりアシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはニトロによりさらに置換されていることができる）を含む。
式（Ｉ）の化合物は、多型性として知られる特徴である、２以上の形態で結晶化することができ、かかる多型形態（”多型体”）は式（Ｉ）の範囲内である。多型性は、一般に温度、圧力または両方の変化に応じておきることができる。多型性はまた、結晶化プロセスの変化の結果としておきることができる。多型体は、Ｘ線回折パターン、溶解性、および融点などの当該技術分野で公知の種々の物理的特性により区別することができる。
本明細書に記載の特定の化合物は、１以上のキラル中心を含み、あるいは複数の立体異性体として存在することができる。本発明の範囲は、精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマー的／ジアステレオマー的に過剰な混合物ばかりでなく、立体異性体の混合物もまた含む。式（Ｉ）により表される化合物の各異性体ばかりでなく、それらの部分的または完全な平衡混合物のいずれをも本発明の範囲に含む。本発明はまた、上記式により表される化合物の各異性体を、１以上のキラル中心が反転したそれらの異性体の混合物として含む。
全部ではないが、一般的に、本発明の塩は薬学的に許容される塩である。”薬学的に許容される塩”という用語に含まれる塩は、本発明の化合物の無毒の塩を指す。本発明の化合物の塩は酸付加塩を含む。代表的な塩は酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カルシン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、メチルスルホン酸塩、マレイン酸塩一カリウム塩、粘液酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム塩、および吉草酸塩を含む。薬学的に許容されない他の塩は、本発明の化合物の製造に有用であることができ、このことは本発明の他の側面を形成することが考慮されなければならない。
本明細書においては、”溶媒和物”という用語は、溶質（本発明においては、式Ｉの化合物、またはその塩もしくは生理的に機能的な誘導体）および溶媒により形成される種々の化学量論性の錯体を指す。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性を妨害するものであってはならない。適切な溶媒の例は、限定するものではないが、水、メタノール、エタノール、および酢酸を含む。好ましくは使用溶媒は薬学的に許容される溶媒である。薬学的に許容される適切な溶媒の例は、限定するものではないが、水、エタノール、および酢酸を含む。最も好ましくは、使用溶媒は水である。
本明細書においては、”生理的に機能的な誘導体（physiologically functional derivatives）”という用語は、哺乳動物に投与するとき、本発明の化合物またはその活性代謝物を生成（直接または間接的に）することができる、本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体を指す。例えばエステルおよびアミドなどのかかる誘導体は、過度の実験を要することなく当業者には明らかである。Burger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice の教えるところを参照されたい（生理的に機能的な誘導体を教える範囲を本願に引用して援用する）。
本明細書においては、”有効量”という用語は、例えば研究者または臨床医により求められる、組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する薬物または医薬剤の量を意味する。生物学的または医学的反応は、予防反応または治療反応と考えることができる。”治療的有効量”という用語は、かかる量を投与されない対応する対象と比較して、疾患、障害、または副作用の治療、治癒、予防、または緩和の改善をもたらすかあるいは疾患または障害の進行速度を抑制するいずれの量をも意味する。この用語はまた、通常の生理機能の向上のための有効量をその範囲に含む。治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理的に機能的な誘導体の治療的有効量は、原料のままの化学物質で投与できる。さらに、活性成分は医薬組成物としても提供できる。
本発明の１つの実施形態は、式（ＩＡ）の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能的な誘導体である
Figure 0004805909
［式中、
Ｒ１は−（Ｑ１）ｘ−Ｒ５であり；
Ｑ１はアルキレンであり；
ｘは０または１であり；
Ｒ５はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ２は−（Ｑ３）−（Ｑ４）−Ｒ６であり；
Ｑ３はアルキレンであり；
Ｑ４は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（ＮＲ７）−であり；
Ｒ７はＨまたはアルキルであり；
Ｒ６はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、または−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）であり
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立してＨ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−（Ｑ５）ｙ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含有することができ１以上の不飽和度を有することができる置換されていてもよい４〜８員環を形成し；
Ｑ５はアルキレンであり；
ｙは０または１であり；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立してＨまたはアルキルであり；
Ｒ３は−ＣＮ、または−ＮＯ２であり；そして
Ｒ４は−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、アリールオキシである］。
各可変物に関する好ましい基は、一般的に各可変物に関して個別に上記に記載してあるが、好ましい本発明の化合物は、式（Ｉ）における各可変物のいくつかが各可変物に関して好ましい、さらに好ましい、または最も好ましい基から選択されるものを含む。従って、本発明は好ましい、さらに好ましい、および最も好ましい基の全ての組み合わせを含むという意味で用いられる。
従って、本発明は、さらに式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理的に機能的な誘導体の有効量と１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理的に機能的な誘導体は本明細書に記載のものである。担体（単数または複数）、希釈剤（単数または複数）または賦形剤（単数または複数）は、製剤の他の成分に適合性があり、医薬組成物のレシピエントに有害でないという意味で許容されるものでなければならない。
本発明の他の側面に基づき、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、および生理的に機能的な誘導体と１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを混合することを含む医薬製剤の製造方法もまた提供される。
本発明の化合物の治療的有効量は多くの要素によって決まる。例えば、レシピエントの種類、年齢、および体重、治療を必要とする正確な状態とその重篤度、製剤の性質、ならびに投与経路は考慮されるべき全ての要素である。最終的に、治療的有効量は担当医師または獣医の裁量によるべきである。とにかく、脆弱化を患っているヒトの治療のための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般に、レシピエント（哺乳動物）について０．１〜１００ｍｇ／体重（ｋｇ）／日の範囲でなければならない。より普通には、有効量は１〜１０ｍｇ／体重（ｋｇ）／日の範囲でなければならない。従って、７０ｋｇの成体の哺乳動物に関しては、１日あたりの実際量は通常７０〜７００ｍｇである。この量は、１日あたり単回投与で投与するか、あるいは１日総量が同じになるように１日あたり数回（１、２、３、４、５、または６回など）の分割投与量で投与することができる。塩、溶媒和物、または生理的に機能的な誘導体の有効量は、本質的に式（Ｉ）の化合物の有効量の比率として決定できる。同様な投与量は、本明細書に記載の他の疾患の治療または予防に適切であろう。
医薬製剤は、投薬単位あたり活性成分の所定量を含有する投薬単位形で提供できる。かかる単位は、限定するものではないが、治療される疾患、投与経路ならびに患者の年齢、体重、および状態に応じて０．５ｍｇ〜１ｇの式（Ｉ）の化合物を含有することができる。好ましい単位製剤は、活性成分の１日量もしくは上記の分割量、またはそれらの分数である。かかる医薬製剤は製薬学の分野で公知の任意の方法で製造できる。
医薬製剤は、例えば、経口（頬または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（頬、舌下または経皮を含む）、経膣、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路などの適切な経路による投与に適合させることができる。かかる製剤は、例えば、活性成分と担体（単数または複数）または賦形剤（単数または複数）とを混合させるなどの、製薬学分野で公知の方法により製造できる。
経口投与に適合する医薬製剤は、カプセルもしくは錠剤；粉末剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体の溶液もしくはサスペンジョン；可食フォームもしくはホイップ；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンなどの個別単位で提供できる。例えば、錠剤またはカプセルの形の経口投与のためには、活性薬物はエタノール、グリセロール、水などの、経口用で無毒の薬学的に許容される不活性担体と混合することができる。粉末剤は、一般に、化合物を適切な微細サイズに粉砕し、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの食用炭水化物などの適切な医薬担体と混合することにより製造される。風味剤、防腐剤、分散剤、および着色剤もまた混合することができる。
カプセルは、粉末、液体、またはサスペンジョン混合物を調製し、ゼラチンまたは他の適切なシェル物質でカプセル化することにより製造できる。コロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、カプセル化の前に混合物に加えることができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセルを摂取した場合の医薬の利用率を改善するために加えることができる。さらに、必要または望ましい場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた混合物に添加することもできる。適切な結合剤の例は、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖類、コーン甘味料、アカシアゴム、トラガント、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成増粘剤、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを含む。これらの製剤に有用な滑沢剤は、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含む。
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラッグ造粒を行い、滑沢剤および崩壊剤を加え、加圧して錠剤にすることにより製剤化できる。粉末混合物は、適切に粉末化した化合物を前述の希釈剤または基剤と混合することにより製造できる。随意の成分は、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶液遅硬剤、四級塩などの吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリン、もしくは第２リン酸カルシウムなどの吸収剤を含む。粉末混合物は、シロップ、スターチペースト、アカシアゴム、またはセルロース溶液もしくはポリマー物質溶液などの結合剤を用い、ふるいから押し出すことにより湿式造粒できる。顆粒化のかわりに、粉末混合物に錠剤製造機を用い、顆粒に崩壊する不完全に形成されたスラッグを得ることができる。錠剤用金型への固着を防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により顆粒を滑沢化することができる。ついで滑沢化混合物を錠剤に圧縮成形する。本発明の化合物はまた、流動性不活性担体と混合し、顆粒化またはスラッグ造粒ステップを経ることなく直接錠剤に圧縮成形することができる。セラックシーリングコート、糖またはポリマー物質のコーティング、およびワックスのつやだしコーティングからなる透明または不透明な保護コーティングを与えることもできる。異なる単位投与量を区別するために、これらのコーティングに染料を加えることができる。
溶液、シロップ、およびエリキシル剤などの経口液は、一定量が化合物の所定量を含有する投与単位形で調製できる。シロップは、例えば、適切なフレーバーを加えた水溶液中に化合物を溶解することにより調製でき、エリキシル剤は、無毒のアルコールビヒクルの使用により製造される。サスペンジョンは、一般に、無毒のビヒクル中に化合物を分散することにより製剤化できる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、防腐剤、ペパーミントオイル、または天然甘味料、サッカリン、もしくは他の人工甘味料などのフレーバー添加物もまた添加できる。
適切な場合には、経口投与のための投与単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。この製剤は、例えば、ポリマー、ワックスなどに微粒子物質をコーティングするかまたは埋め込むことにより放出を長期化または持続するように調製することもできる。
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理的に機能的な誘導体はまた、小さな１枚膜リポソーム、大きな１枚膜リポソーム、および多重層リポソームなどのリポソームデリバリーシステムの形で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成させることができる。式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理的に機能的な誘導体はまた、化合物分子がカップリングされている個々の担体としてモノクローナル抗体の使用により送達することもできる。
本化合物はまた、ターゲット薬剤担体として可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル部分で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。さらに、本化合物は、薬剤の放出制御の達成に有用な生分解性ポリマーのクラス（例えば、ポリ乳酸、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、および架橋または両性のハイドロゲルブロックコポリマー）とカップリングさせることができる。
経皮投与に適合する医薬製剤は、長期間レシピエントの表皮と密接な接触を保つことを目的とする不連続なパッチで提供できる。例えば、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) に一般的に記載されているように、イオントフォレシスによりパッチから活性成分を送達できる（かかるデリバリーシステムに関連して本願に引用して援用する）。
局所投与に適合する医薬製剤は、軟膏、クリーム剤、サスペンジョン、ローション、粉末剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾール、またはオイルとして製剤化できる。
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のためには、製剤は局所軟膏またはクリームとして適用できる。軟膏として製剤化する場合、活性成分はパラフィン系または水混和性軟膏基剤のいずれかと用いることができる。あるいはまた、活性成分は水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を用いてクリームとして製剤化できる。
眼への局所投与に適合する医薬製剤は、活性成分が適切な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁されている点眼剤を含む。口への局所投与に適合する医薬製剤はロゼンジ、トローチ、および口腔洗浄液を含む。
担体が固体である、経鼻投与に適合する医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの粒子径を有する粗粉を含む。この粉末は、鼻吸入（すなわち鼻に近づけた粉末容器から鼻孔を解してすばやく吸入すること）により投与される。点鼻スプレーまたは点鼻剤としての投与のための担体が液体である適切な製剤は、活性成分の水性または油性溶液を含む。
吸入投与に適合する医薬製剤は、加圧式定量噴霧エアゾール、ネブライザーまたは吹き入れ器の種々のタイプにより生成させることができる微粒子ダストまたはミストを含む。
直腸投与に適合する医薬製剤は、座剤または浣腸剤として提供できる。
経膣投与に適合する医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤として提供できる。
非経口投与に適合する医薬製剤は、抗酸化薬、緩衝液、静菌剤、および製剤を被提供者の血液と等張にする溶質を含有することができる水性および非水性滅菌注射液、ならびに縣濁化剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌サスペンジョンを含む。この製剤は、例えば密封アンプルおよびバイアルなどの投薬単位または複数回投与容器で提供でき、使用の直前に滅菌液体担体（例えば注射用蒸留水）のみを必要とする凍結乾燥（フリーズドライ）条件で保存できる。即座に使用できる注射液およびサスペンジョンは、滅菌粉末剤、顆粒、および錠剤から調製できる。
上記で具体的に述べた成分に加えて、本製剤は当該の製剤のタイプを考慮して、当該技術分野に通常用いられる他の薬剤を含むことができる。例えば、経口投与に適した製剤は、風味剤または着色剤を含むことができる。
本発明の化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理的に機能的な誘導体は、前記の疾患の治療のために、単独で、あるいは他の治療剤と組み合わせて使用することができる。例えば、脆弱高齢者の治療において、組み合わせは他の同化剤または骨粗鬆症治療剤を有することができる。従って１例として、本発明による骨粗鬆症組み合わせ療法は、少なくとも１つ式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能的な誘導体および少なくとも１つ他の骨粗鬆症治療剤の投与を含む。さらなる例として、本発明による組み合わせ療法は、少なくとも１つ式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能的な誘導体、および少なくとも１つ他の骨粗鬆症治療剤（例えば、骨吸収抑制剤）の投与を含む。式（Ｉ）の化合物（単数または複数）および他の薬学的に活性な薬剤（単数または複数）は、組み合わせでも個別でも投与できるが、個別に投与される場合、投与は同時でも順次でも、任意の順序で実施しうる。式（Ｉ）の化合物（単数または複数）および他の薬学的に活性な薬剤（単数または複数）の量、ならびに投与の相対的タイミングは、所望の組み合わせ治療効果が得られるように選択される。式（Ｉ）の化合物、塩、溶媒和物、もしくはその生理的に機能的な誘導体と他の治療薬剤との組み合わせの投与は：（１）両方の化合物を含む単一の医薬組成物；または（２）化合物の１つをそれぞれが含む個別の医薬組成物；を同時に投与することによる組み合わせであることができる。あるいはまた、該組み合わせは、１つの治療薬剤がまず投与され、ついで他の薬剤が投与される（逆もまた同様）ように、個別順次に投与されることができる。かかる順次投与は、時間的に近接していることもでき、あるいは時間的に離れていることもできる。
他の骨粗鬆症治療可能性薬剤は、骨形成（骨同化）薬である。骨形成薬は、骨吸収抑制剤の場合よりも、骨密度の増加などのパラメーターの増加をもたらすことができる。場合によっては、かかる同化剤は骨梁連結性を高めて骨の構造的完全性を強化することができる。
他の治療可能性組み合わせは、他の本発明の化合物、成長促進剤、成長ホルモン分泌促進薬、成長ホルモン放出因子およびその類似体、成長ホルモンおよびその類似体、ソマトメジン、α−アドレナリンアゴニスト、セロトニン５−ＨＴＤアゴニスト、ソマトスタチン阻害剤もしくはソマトスタチン放出阻害剤、５−α−レダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＧｎＲＨアゴニストもしくはアンタゴニスト、副甲状腺ホルモン、ビスホスホネート、エストロゲン、テストステロン、ＳＥＲＭｓ、プロゲステロン受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、および／または核内ホルモン受容体の他のモジュレーターと本発明の化合物の組み合わせとを含む。
本明細書に記載の化合物は、選択的アゴニスト、部分アゴニスト、およびアンタゴニストとして使用されるが、混合ステロイド活性を有する化合物もまた使用できることは、当業者に認められるところである。
本発明の化合物は、種々の疾患と病状の治療に使用でき、従って、本発明の化合物は、これらの疾患または病状の治療または予防に有用な種々の他の適切な治療剤と組み合わせて使用することができる。本発明の例は、限定するものではないが、抗糖尿病薬、骨粗鬆症薬、抗肥満薬、抗炎症剤、抗不安薬、抗うつ薬、降圧剤、抗血小板剤、抗血栓剤および血栓溶解剤、強心配糖体、コレステロールもしくは脂質低下薬、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、甲状腺ミメティック、同化剤、ウイルス治療剤、認知障害治療剤、睡眠障害治療剤、性機能不全治療剤、避妊薬、細胞毒、放射線治療、増殖抑制剤、および抗腫瘍剤との組み合わせを含む。さらに、本発明の化合物は、アミノ酸、トリグリセリド、ビタミン、ミネラル、クレアチン、リポ酸、カルニチン、または補酵素Ｑ１０などの栄養サプリメントと組み合わせることができる。
本発明の１つの側面は、限定するものではないが、骨粗鬆症および／または骨量、骨密度もしくは骨成長の減少の予防、変形性関節症、骨折修復と治癒の促進、関節置換における治癒の促進、歯周疾患、歯の修復もしくは成長、パジェット病、骨軟骨異形成症、筋萎縮、筋力および筋機能の維持および強化、脆弱化もしくは加齢に伴う機能低下（”ＡＲＦＤ”）、ドライアイ、筋肉減少症、慢性疲労症候群、慢性筋痛症、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝疾患、ＡＩＤＳ、体重不足、熱傷および外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、肥満、悪液質もしくは加齢に伴う食欲不振を含む摂食障害、コルチゾン過剰およびクッシング症候群、心血管疾患もしくは心機能低下、うっ血性心不全、高血圧、アンドロゲン受容体を含有する乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ管、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸、および前立腺を含む悪性腫瘍細胞、前立腺肥大、多毛、アクネ、脂漏、アンドロゲン性脱毛症、貧血症、多毛症、前立腺の腺腫および新生物、高インスリン血症、インスリン抵抗性、糖尿病、シンドロームＸ、脂質代謝異常、更年期血管運動性障害、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲増強、性機能不全、うつ病、神経質、短気、ストレス、精神エネルギーの低下および低い自尊感情、認知機能の改善、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の予防、月経前症候群、避妊、子宮筋腫、大動脈平滑筋細胞増殖、男性ホルモン補充、またはＡＤＡＭを含む種々の疾患の治療または予防のための本発明の化合物の使用である。
特に、本発明の化合物は、男性および女性のホルモン補充療法、精巣機能低下症、骨粗鬆症、筋萎縮、消耗疾患、癌悪液質、脆弱化、前立腺肥大、前立腺癌、乳癌、更年期および男性更年期血管運動性障害、尿失禁、性機能不全、勃起障害、うつ病、子宮筋腫、および／または子宮内膜症、アクネ治療、多毛、造血刺激、女性避妊、インポテンス、ならびに同化剤の治療における使用に、単独または他の薬剤との組み合わせで有用であると考えられる。
従って、本発明の他の側面は、薬物療法における使用のための、式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物、または生理的に機能的な誘導体を提供する。特に、本発明は、アンドロゲン活性により媒介される疾患の治療または予防を提供する。より具体的には、本発明は、組織選択的同化活性および／またはアンドロゲン活性に感受性のある疾患の治療または予防を提供する。本発明のさらなる側面は、アンドロゲン活性により媒介される疾患を患う哺乳動物の治療または予防方法であって、前記対象に式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能的な誘導体の有効量を投与することを含む該方法を提供する。
本発明のさらなる側面は、限定するものではないが、骨粗鬆症および／または骨量、骨密度もしくは骨成長の減少の予防、変形性関節症、骨折修復と治癒の促進、関節置換における治癒の促進、歯周疾患、歯の修復もしくは成長、パジェット病、骨軟骨異形成症、筋萎縮、筋力および筋機能の維持および強化、脆弱化もしくは加齢に伴う機能低下（”ＡＲＦＤ”）、ドライアイ、筋肉減少症、慢性疲労症候群、慢性筋痛症、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝疾患、ＡＩＤＳ、体重不足、熱傷および外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、肥満、悪液質もしくは加齢に伴う食欲不振を含む摂食障害、コルチゾン過剰およびクッシング症候群、心血管疾患もしくは心機能低下、うっ血性心不全、高血圧、アンドロゲン受容体を含有する乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ管、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸、および前立腺を含む悪性腫瘍細胞、前立腺肥大、多毛、アクネ、脂漏、アンドロゲン性脱毛症、貧血症、多毛症、前立腺の腺腫および新生物、高インスリン血症、インスリン抵抗性、糖尿病、シンドロームＸ、脂質代謝異常、更年期血管運動性障害、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲増強、性機能不全、うつ病、神経質、短気、ストレス、精神エネルギーの低下および低い自尊感情、認知機能の改善、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の予防、月経前症候群、避妊、子宮筋腫、大動脈平滑筋細胞増殖、男性ホルモン補充、またはＡＤＡＭを含む種々の疾患の治療または予防を必要とする哺乳動物の治療または予防方法を提供する。好ましくは、本発明の化合物は、男性および女性のホルモン補充療法として、あるいは精巣機能低下症、骨粗鬆症、筋萎縮、消耗疾患、癌悪液質、脆弱化、前立腺肥大、前立腺癌、乳癌、更年期および男性更年期血管運動性疾患、尿失禁、性機能不全、勃起障害、うつ病、子宮筋腫、および／または子宮内膜症、アクネの治療、多毛、造血刺激、女性の避妊、インポテンス、ならびに同化剤の治療または予防のために使用され、その使用は式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理的に機能的な誘導体の有効量を対象に投与することを含む。本発明の化合物を用いる治療を必要とする哺乳動物は一般的にヒトである。
本発明の化合物は、公知の標準的な合成方法を含む種々の方法により製造できる。一般的合成方法を以下に例示するが、特定の本発明の化合物は実施例で製造される。
下記のスキームの全てにおいて、合成化学の一般原理に基づいて必要がある場合、感受性または反応性基の保護基が用いられる。保護基は、有機合成の標準方法に従って扱われる(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons 保護基に関して本願に引用して援用する）。これらの基は、当業者に直ちに明らかな方法を用いて、化合物合成の都合の良い段階で除去される。反応条件およびその実行順序ばかりでなく、プロセスの選択は、式（Ｉ）の化合物の製造と矛盾しないようにする必要がある。
当業者は、立体中心が式（Ｉ）の化合物に存在することを認めるであろう。従って、本発明は全ての可能な立体異性体を含み、ラセミ化合物ばかりでなく各エナンチオマーもまた含む。化合物が単一のエナンチオマーとして所望される場合、それらは立体選択的合成によるか、あるいは最終生成物もしくは任意の都合の良い中間体の分割により得ることができる。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当該技術分野で公知の任意の適切な方法により行うことができる。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, および L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994) を参照されたい（立体化学構造に関して、本願に引用して援用する）。
本発明記載の代表的なＡＲモジュレーター化合物、アゴニスト、部分アゴニスト、およびアンタゴニストは以下を含む：
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシン；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１−メチルグリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）グリシンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチルグリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−エチルグリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−エチルグリシン；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−エチルグリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−エチル−Ｎ１−プロピルグリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−エチルグリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−エチル−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルグリシンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンメチルエステル；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン１−メチルエチルエステル；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−エチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
２−［４−シアノ（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］−Ｎ−メチルアセトヒドラジド；
２−［４−シアノ（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアセトヒドラジド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンメチルエステル；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニン；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−エチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタンアミド；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−メチルブタンアミド；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−エチルブタンアミド；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピルグリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピルグリシン；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−プロピルグリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ２−ジプロピルグリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−プロピルグリシンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−２−プロペン−１−イルグリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）グリシンメチルエステル；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２−フルオロエチル）グリシンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−イソブチルグリシン；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−イソブチルグリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−イソブチル−Ｎ１−メチルグリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１−エチルグリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ２−ビス（シクロプロピルメチル）グリシンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アラニン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アラニン；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１−メチルアラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１−エチルアラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアラニンアミド；
４−［（シアノメチル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−［（１−シアノエチル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
３−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−メチルプロパン酸メチルエステル；
４−［（２−シアノプロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）グリシン；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２，２−ジメチルプロピル）グリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）グリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−［１−（トリフルオロメチル）プロピル］グリシンアミド；
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）グリシンアミド；
４−［（シアノメチル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（１，１−ジメチルエチル）グリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（１−メチルエチル）グリシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（１−メチルエチル）グリシンアミド；
４−［（シアノメチル）（メチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−［（２−シアノエチル）（メチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ１−エチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ１−エチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタンアミド；
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−メチルブタンアミド；
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−エチルブタンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）グリシンアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１−メチルグリシンアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１−エチルグリシンアミド；
２−クロロ−４−［（シアノメチル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ベンゾニトリル；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アラニン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アラニン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）アラニンアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１−メチルアラニンアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１−エチルアラニンアミド；
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ブタン酸；
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ブタンアミド；
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチルブタンアミド；
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−エチルブタンアミド；
Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンメチルエステル；
Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ１−エチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニン；
Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ１−エチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
２−［（３，４−ジシアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
２−［（３，４−ジシアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸；
２−［（３，４−ジシアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタンアミド；
２−［（３，４−ジシアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−メチルブタンアミド；
２−［（３，４−ジシアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−エチルブタンアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）グリシン；
Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）グリシンアミド；
Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ１−メチルグリシンアミド；
Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ１−エチルグリシンアミド；
４−［（シアノメチル）（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，２−ベンゼンジカルボニトリル；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）アラニン１，１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）アラニン；
Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ１−メチルアラニンアミド；
Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ１−エチルアラニンアミド；
２−［（シクロプロピルメチル）（３，４−ジシアノフェニル）アミノ］ブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
２−［（シクロプロピルメチル）（３，４−ジシアノフェニル）アミノ］ブタン酸；
２−［（シクロプロピルメチル）（３，４−ジシアノフェニル）アミノ］ブタンアミド；
２−［（シクロプロピルメチル）（３，４−ジシアノフェニル）アミノ］−Ｎ−メチルブタンアミド；
および２−［（シクロプロピルメチル）（３，４−ジシアノフェニル）アミノ］−Ｎ−エチルブタンアミド。
略語
本明細書においては、プロセス、スキームおよび実施例に使用されている記号と慣用語は、例えばJournal of the American Chemical Society またはJournal of Biological Chemistryなどの最新の科学文献に用いられているものと一致する。特に、以下の略語を実施例および明細書中に用いることができる：
ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；Ｌ（リットル）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；ｐｓｉ（平方インチあたりのポンド）；Ｍ（モル）；ｍＭ（ミリモル）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｏｌ（モル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｒｔ（室温）；ｍｉｎ（分）；ｈ（時間）；ｍｐ（融点）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；ＣＨ２Ｃｌ２（塩化メチレン）；Ｔｒ（保持時間）；ＲＰ（逆相）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＣＤＣｌ３（重クロロホルム）；ＣＤ３ＯＤ（重メタノール）；ＳｉＯ２（シリカ）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ａｔｍ（気圧）；ＨＣｌ（塩酸）；ＣＨＣｌ３（クロロホルム）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；Ａｃ（アセチル）；Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム）；Ｍｅ（メチル）；Ｅｔ（エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）；ＮＭＯ（４−メチルモルホリンＮ−オキシド）；ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）。
特記しない限り、全ての温度は℃（摂氏温度）で表す。特記しない限り、全ての反応は不活性雰囲気下、室温で行った。
1H NMRスペクトルは、Varian VXR-300、 Varian Unity-300、Varian Unity-400装置またはGeneral Electric QE-300で測定した。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ，δ値）で表す。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）単位で表す。分裂パターンは見掛け(apparent)の多重度を表し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、またはｂ（広い）で示す。
Figure 0004805909
式（Ｉ）の化合物の合成に必要な二級アニリンは、３つの異なる方法（スキーム１）で製造できる。方法Ａで例示されるように、塩基（限定するものではないが、例として炭酸カリウム）の存在下で電子欠乏性アレーンを一級アミン（限定するものではないが、例として１−シクロプロピルメタンアミン）で処理して対応するアニリンを得る。必要とされる二級アニリンの第２の合成方法は、ＴＦＡなどの酸の存在下でアルデヒドもしくは水和物（限定するものではないが、例としてトリフルオロアセトアルデヒド水和物）および還元剤（限定するものではないが、例としてシアノ水素化ホウ素ナトリウム）を用いて一級アニリンを還元的アルキル化することによる（方法Ｂ）。二級アニリンの第３の合成方法（方法Ｃ）は、塩基（限定するものではないが、例として炭酸セシウム）の存在下でのハロゲン化アルキル（限定するものではないが、例として１−ブロモ−２−フルオロエタン）を用いる一級アニリンのアルキル化を含む。
Figure 0004805909
式（Ｉ）の化合物の次の合成ステップは、α−ハロエステル（限定するものではないが、例としてブロモ酢酸ｔ−ブチル）を用いて二級アニリンをアルキル化することにより達成される（スキーム２）。酸を用いる脱保護または塩基を用いる鹸化により対応するカルボン酸を得、次いでこれを３つの方法によりアミンとカップリングさせる。アルキル置換アミン（限定するものではないが、例としてメチルアミン）が用いられる場合、カップリングはカップリング剤（限定するものではないが、例としてＤＣＣ）を用いて達成される（スキーム３、方法Ａ）。対応するカルボン酸を炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで活性化し、ついで炭酸水素アンモニウムで処理して一級アミドを得る（スキーム３、方法Ｂ）。アミド生成に用いられる他の方法には、酸塩化物を合成しそれに続いてアミンで処理する方法がある（スキーム３、方法Ｃ）。
Figure 0004805909
（実施例）
二級アニリン合成方法Ａの代表的手順
実施例１
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル
Figure 0004805909
Ａ．４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９．４５ｇ，５０ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピルメタンアミン（５．０ｇ，７０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０ｇ）の混合物を、アセトニトリル（５０ｍＬ）中５５℃で１２時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、濾過し、フィルターケーキをアセトニトリル（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、１１．９ｇ（９９％）の表題化合物を白色固体で得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.62 (bs, 1H), 3.02 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.09 (m, 1H), 0.61 (m, 2H), 0.27 (m, 2H)。
Figure 0004805909
Ｂ．Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル
４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）、およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．８２ｇ，３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で２０分間かけて水素化ナトリウム（６０％，２．０ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加えた。ついで混合物を５〜１０℃で３０分間撹拌した。混合物にジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、得られたスラリーを水（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、ついで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ；３：１）で精製して、６．５５ｇ（７４％）の表題化合物を白色固体で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.33 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.05 (m, 1H), 0.62 (m, 2H), 0.26 (m, 2H)。
実施例２
Figure 0004805909
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシン
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル（５．０１ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（５０ｍＬ）、およびトリエチルシラン（５ｍＬ）の混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中、周囲温度で３ｈ撹拌した。ＴＬＣにより出発物質の消失が認められたとき、溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン（５０ｍＬ）中で１２時間撹拌した。固体沈殿物を濾過し、乾燥して２．９ｇ（７１％）の表題化合物を白色固体で得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.34 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.37 (m, 1H), 0.64 (m, 2H), 0.27 (m, 2H)。
カップリング方法Ａの代表的手順
実施例３
Figure 0004805909
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −（シクロプロピルメチル）−Ｎ １ −メチルグリシンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピル−メチル）グリシン（０．１４８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、および樹脂に結合したカルボジイミド（ＰＳ−カルボジイミド）（１．０ｇ，１．２６ｍｍｏｌ／ｇ）の混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中で３０ｍｉｎ振盪し、ついでメチルアミン（３３％水溶液，０．１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を加え、ついで混合物をさらに１２ｈ振盪した。樹脂を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、０．０３６ｇ（２３％）の表題化合物を白色フォームで得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (bs, 1H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.28 (bs, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.34 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.06 (m, 1H), 0.65 (m, 2H), 0.31 (m, 2H)。
カップリング方法Ｂの代表的手順
実施例４
Figure 0004805909
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −（シクロプロピルメチル）グリシンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシン（０．２９８ｇ，１ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．４３６ｇ，２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１００ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、および炭酸水素アンモニウム（０．１６０ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）の混合物をアセトニトリル（８ｍＬ）中で２４ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ついで水（１０ｍＬ）を残渣に加えた。得られた固体を濾過し、水（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、ついで乾燥した。乾燥後、固形物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に懸濁し、１２ｈ撹拌した。混合物を濾過し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して０．１１８ｇ（４０％）の表題化合物を白色固体で得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.02 (bs, 1H), 5.57 (bs, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.38 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.67 (m, 2H), 0.33 (m, 2H)。
実施例５
Figure 0004805909
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチルグリシン１，１−ジメチルエチルエステル
４−（メチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを用い、実施例１のステップＢに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。
実施例６
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−エチルグリシン１，１−ジメチルエチルエステル
Figure 0004805909
Ａ．４−（エチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
エチルアミンを用い、実施例１のステップＡに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.42 (bs, 1H), 3.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Figure 0004805909
Ｂ．Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−エチルグリシン１，１−ジメチルエチルエステル
４−（エチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを用い、実施例１に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.70 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例７
Figure 0004805909
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−エチルグリシン
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−エチルグリシン１，１−ジメチルエチルエステルを用い実施例２に記載されているようにして合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例８
Figure 0004805909
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −エチルグリシンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−エチルグリシンを用い、実施例４に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (bs, 1H), 7.18 (bs, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.49 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例９
Figure 0004805909
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −エチル−Ｎ １ −プロピルグリシンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−エチルグリシンおよびプロピルアミンを用い、実施例３に記載されているようにして合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.99 (bs, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.54 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例１０
Figure 0004805909
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ １ −（シクロプロピルメチル）−Ｎ ２ −エチルグリシンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−エチルグリシンおよび１−シクロプロピルメタンアミンを用い、実施例３に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.06 (bs, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.56 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.87 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.14 (m, 2H)。
実施例１１
Figure 0004805909
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −エチル−Ｎ １ ，Ｎ １ −ジプロピルグリシンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−エチルグリシンおよびジプロピルアミンを用い、実施例３に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
二級アニリン合成方法Ｂの代表的手順
実施例１２
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル
Figure 0004805909
Ａ．４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３０．０９ｇ，１６２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２１．３５ｇ，３４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）スラリーに、氷浴温度で、内部温度が５℃以下に保たれるような速度でニートのＴＦＡ（１６０ｍＬ，２．０８ｍｏｌ）を滴下した（水素ガス発生を伴う発熱反応に注意）。ついでトリフルオロアセトアルデヒド水和物（５２．２ｇ；４０５ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた（ガス発生を伴う、穏やかな発熱反応に注意）。４１ｈ後、混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）にゆっくり注いだ。ついで固体のＮａＨＣＯ３を少しずつ加えて混合物を完全に中和した。混合物を３０ｍｉｎ撹拌し、沈殿した固体を濾過により回収した。濾液の有機層と水層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮乾固し、前もって回収した固体と合わせ、ＥｔＯＡｃに溶解し、洗浄（Ｈ２Ｏ，食塩水）し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトの短いパッドで濾過し、濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、３２．６１ｇ（９５％）の表題化合物を淡黄褐色の板状結晶で得た。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.92 (q, J = 9.2 Hz, 2H)。
Figure 0004805909
Ｂ．Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル
４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを用い、実施例１のステップＢに従って合成した。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01-7.09 (m, 2H), 4.26 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H, 4.26とオーバーラップ), 1.44 (s, 9H)。
実施例１３
Figure 0004805909
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステルを用い、実施例２と同様の方法で合成した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 4.28 (s, 4.24とオーバーラップ, 2H), 4.24 (q, J = 8.8 Hz, 2H)。
実施例１４
Figure 0004805909
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンを用い、実施例４と同様の方法で合成した。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H)。
実施例１５
Figure 0004805909
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンメチルエステル
４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよびブロモ酢酸エチルを用い、実施例１のステップＢと同様の方法で合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.06 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H)。
実施例１６
Figure 0004805909
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン１−メチルエチルエステル
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンおよびイソプロパノールを用い、実施例３に従って合成した。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.81-7.73 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 5.04 (sept, J = 6.3 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H, 4.35とオーバーラップ), 4.35 (q, J = 9.0 Hz, 4.38とオーバーラップ, 2H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
実施例１７
Figure 0004805909
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ １ −メチル−Ｎ ２ −（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンを用い、実施例３に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.80 (bs, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.08 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。
実施例１８
Figure 0004805909
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ １ −エチル−Ｎ ２ −（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンおよびエチルアミンを用い、実施例３に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 5.78 (bs, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.08 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 3.32 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例１９
Figure 0004805909
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ １ −シクロヘキシル−Ｎ ２ −（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンおよびシクロヘキシルアミンを用い、実施例３に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.10 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 3.80 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.63 (m, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.08 (m, 3H)。
実施例２０
Figure 0004805909
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ １ ，Ｎ １ −ジメチル−Ｎ ２ −（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンおよびジメチルアミンを用い、実施例３に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.01 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.01 (s, 3H)。
実施例２１
Figure 0004805909
２−［４−シアノ（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］−Ｎ−メチルアセトヒドラジド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンおよびメチルヒドラジンを用い、実施例３に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.25 (bs, 2H), 4.02 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H)。
実施例２２
Figure 0004805909
２−［４−シアノ（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアセトヒドラジド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンおよび１，１−ジメチルヒドラジンを用い、実施例３に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.14 (bs, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.36 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。
実施例２３
Figure 0004805909
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンメチルエステル
４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび２−ブロモプロパン酸メチルを用い、実施例１のステップＢに従って合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.1 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 4.5 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.02-4.13 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例２４
Figure 0004805909
（Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニン
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンメチルエステル（０．０３４ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：メタノール（１：１；３ｍＬ）溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１．１ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で３０ｍｉｎ加熱した。冷却後、溶液を1N HCl（５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルおよび飽和食塩水間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、０．０３１ｇ（収率１００％）の所望の生成物を白色固体で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17-4.01 (m, 2H), 1.69 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例２５
Figure 0004805909
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンを用い、実施例４に従って合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.0 (bs, 1H), 5.76 (bs, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.16-4.03 (m, 2H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例２６
Figure 0004805909
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ １ −メチル−Ｎ ２ −（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンを用い、実施例３と同様の方法で合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.1 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.95 (bq, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H), 2.81 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例２７
Figure 0004805909
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ １ −エチル−Ｎ ２ −（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンおよびエチルアミンを用い、実施例３に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.95 (bs, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例２８
Figure 0004805909
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ １ ，Ｎ １ −ジメチル−Ｎ ２ −（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンおよびジメチルアミンを用い、実施例３に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例２９
Figure 0004805909
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル
４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび２−ブロモブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例１のステップＢに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.05 (m, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
実施例３０
Figure 0004805909
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸１，１−ジメチルエチルエステルを用い、実施例２に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.56 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例３１
Figure 0004805909
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタンアミド
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸およびアンモニアを用い、実施例３に記載されているようにして合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.38 (bs, 1H), 6.27 (bs, 1H), 4.25-4.04 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例３２
Figure 0004805909
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−メチルブタンアミド
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸を用い、実施例３に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.18 (bs, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例３３
Figure 0004805909
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−エチルブタンアミド
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸およびエチルアミンを用い、実施例３に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.99 (bs, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
実施例３４
Figure 0004805909
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸およびジメチルアミンを用い、実施例３に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例３５
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピルグリシン１，１−ジメチルエチルエステル
Figure 0004805909
Ａ．４−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ｎ−プロピルアミンを用い、実施例１のステップＡに記載されているようにして合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.44 (bs, 1H), 3.15 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
Figure 0004805909
Ｂ．Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピルグリシン１，１−ジメチルエチルエステル
４−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを用い、実施例１のステップＢに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
実施例３６
Figure 0004805909
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピルグリシン
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピルグリシン１，１−ジメチルエチルエステルを用い、実施例２に記載されているようにして合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.41 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.68 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
実施例３７
Figure 0004805909
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −プロピルグリシンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピルグリシンを用い、実施例４に記載されているようにして合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.49 (bs, 1H), 7.18 (bs, 1H), 6.87 (bs, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.53 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例３８
Figure 0004805909
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ １ ，Ｎ ２ −ジプロピルグリシンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピルグリシンおよびプロピルアミンを用い、実施例３に記載されているようにして合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.94 (bs, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.41 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.22 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
実施例３９
Figure 0004805909
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ １ −（シクロプロピルメチル）−Ｎ ２ −プロピルグリシンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−プロピルグリシンおよび１−シクロプロピルメタンアミンを用い、実施例３に記載されているようにして合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.00 (bs, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.43 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.70 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.87 (m, 1H), 0.44 (m, 2H), 0.13 (m, 2H)。
実施例４０
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−２−プロペン−１−イルグリシン１，１−ジメチルエチルエステル
Figure 0004805909
Ａ．４−（２−プロペン−１−イルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
アリルアミンを用い、実施例１のステップＡと同様の方法で合成した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 5.89 (ddt, J = 17.2, 10.3, 5.1 Hz, 1H), 5.24 (apparent dq, J = 17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.17 (apparent dq, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 3.84 (apparent d, J = 5.1 Hz, 2H)。
Figure 0004805909
Ｂ．Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−２−プロペン−１−イルグリシン１，１−ジメチルエチルエステル
実施例１のステップＢと同様の方法で合成した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.90 (ddt, J = 17.4, 10.7, 5.1 Hz, 1H), 5.18 (m, =CH2, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.09 (apparent d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H)。
二級アニリン合成方法Ｃ
実施例４１
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）グリシンメチルエステル
Figure 0004805909
Ａ．４−［（２−フルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１００ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．４３８ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．３４０ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を電子レンジ中、１２０℃で１５ｍｉｎ加熱した。冷却後、１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．３４０ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応物を電子レンジ中、１４０℃で２０ｍｉｎ加熱した。冷却後、固形物を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をラジアルクロマトグラフィー（１０〜４０％酢酸エチル−ヘキサン勾配溶離）により精製して、表題化合物および４−［ビス（２−フルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの混合物（６：１）０．１００ｇを白色固体で得、これをそのまま次の反応に用いた。
Figure 0004805909
Ｂ．Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）グリシンメチルエステル
４−［（２−フルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび４−［ビス（２−フルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの６：１混合物（０．１００ｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１６９ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（０．０８０ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で２ｈ加熱した。冷却後、ブロモ酢酸エチル（０．０８０ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をさらに加え、８５℃で８ｈ加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣をラジアルクロマトグラフィー（１０〜８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配溶離）で精製して、０．０５２ｇ（収率５０％）の所望の生成物を白色固体で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 4.68 (dt, J = 47.0, 4.8 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.81 (dt, J = 25.6, 4.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H)。
カップリング方法Ｃの代表的手順
実施例４２
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −（２−フルオロエチル）グリシンアミド
Figure 0004805909
Ａ．Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）グリシン
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）グリシンメチルエステルを用い、実施例２４と同様の方法で合成して所望の生成物を白色固体で得、これをそのまま次の反応に用いた。
Figure 0004805909
Ｂ．Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −（２−フルオロエチル）グリシンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）グリシン（０．０３１ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下、氷浴で冷却し、塩化オキサリル（０．０１７ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（〜０．００１ｇ）で処理した。混合物を５０℃で２０ｍｉｎ加熱した。冷却後、混合物をアンモニア（３０％，１０ｍＬ）水溶液に加え、５ｍｉｎ激しく撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（〜１０：１）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから結晶化して、０．０１２ｇ（収率４０％）の表題化合物を白色固体で得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (bs, 1H), 7.21 (bs, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.61 (dt, J = 47.4, 4.9 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.82 (dt, J = 26.0, 4.9 Hz, 2H)。
実施例４３
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル
Figure 0004805909
Ａ．４−（イソブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
イソブチルアミンを用い、実施例１のステップＡに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.45 (bs, 1H), 3.00 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
Figure 0004805909
Ｂ．Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル
４−（イソブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを用い、実施例１のステップＢに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.24 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02. (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
実施例４４
Figure 0004805909
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−イソブチルグリシン
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステルを用い、実施例２に記載されているようにして合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.26 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.04 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
実施例４５
Figure 0004805909
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −イソブチルグリシンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−イソブチルグリシンを用い、実施例４に記載されているようにして合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.48 (bs, 1H), 7.18 (bs, 1H), 6.89 (bs, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.28 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.94 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
実施例４６
Figure 0004805909
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −イソブチル−Ｎ １ −メチルグリシンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−イソブチルグリシンを用い、実施例３に記載されているようにして合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.30 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.09 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
実施例４７
Figure 0004805909
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −（シクロプロピルメチル）−Ｎ １ −エチルグリシンアミド
エチルアミンを用い、実施例３に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.20 (bs, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.29 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (m, 1H), 0.66 (m, 2H), 0.32 (m, 2H)。
実施例４８
Figure 0004805909
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ １ ，Ｎ ２ −ビス（シクロプロピルメチル）グリシンアミド
１−シクロプロピルメチルアミンを用い、実施例３と同様にして合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.18 (bs, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.37 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.09 (m, 1H), 0.86 (m, 1H), 0.67 (m, 2H), 0.45 (m, 2H), 0.34 (m, 2H), 0.13 (m, 2H)。
実施例４９
Figure 0004805909
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アラニン１，１−ジメチルエチルエステル
４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび２−ブロモプロパン酸１，１−ジメチルエチルエステルを用い、実施例１と同様にして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.30 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 0.99 (m, 1H), 0.63 (m, 2H), 0.29 (m, 2H)。
実施例５０
Figure 0004805909
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アラニン
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アラニン１，１−ジメチルエチルエステルを用い、実施例２に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (m, 1H), 0.65 (m, 2H), 0.29 (m, 2H)。
実施例５１
Figure 0004805909
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −（シクロプロピルメチル）アラニンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アラニンを用い、実施例４に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (bs, 1H), 7.21 (bs, 1H), 7.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 15.5, 5.8 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 15.8, 9.4 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (m, 1H), 0.49 (m, 2H), 0.35 (m, 1H), 0.25 (m, 1H)。
実施例５２
Figure 0004805909
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −（シクロプロピルメチル）−Ｎ １ −メチルアラニンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アラニンを用い、実施例３に記載されているようにして合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 15.5, 6.8 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 15.4, 6.8 Hz, 1), 2.79 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (m, 1H), 0.68 (m, 2H), 0.33 (m, 2H)。
実施例５３
Figure 0004805909
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −（シクロプロピルメチル）−Ｎ １ −エチルアラニンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アラニンおよびエチルアミンを用い、実施例３に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.33 (bs, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.40-3.20 (m, 4H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.04 (m, 1H), 0.68 (m, 2H), 0.34 (m, 2H)。
実施例５４
Figure 0004805909
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −（シクロプロピルメチル）−Ｎ １ ，Ｎ １ −ジメチルアラニンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アラニンおよびジメチルアミンを用い、実施例３に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (m, 1H), 0.57 (m, 2H), 0.26 (m, 2H)。
実施例５５
Figure 0004805909
４−［（シアノメチル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド（０．０６０ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（０．５ｍＬ），ＤＣＥ（４．５ｍＬ）および高分子担持トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ，０．１２３ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を８７℃で３ｈ加熱した。冷却後、樹脂を濾去し、ＣＨＣｌ３で十分に洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配溶離）で精製し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンで結晶化して表題化合物を白色固体（０．０３０ｇ，収率５５％）で得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.06 (q, J = 8.2 Hz, 2H); MS (ES) m/z 308 (M+1)。
実施例５６
Figure 0004805909
４−［（１−シアノエチル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミドを用い、実施例５５に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.72 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES) m/z 322 (M+1)。
実施例５７
３−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−メチルプロパン酸メチルエステル
Figure 0004805909
Ａ．２−｛［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝アクリル酸メチル
４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび２−（ブロモメチル）アクリル酸メチルから、実施例２に記載されているようにして合成した。MS (ES) m/z 367 (M+1)。
Figure 0004805909
Ｂ．３−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−メチルプロパン酸メチルエステル
５％Ｐｄ／Ｃ（０．０６０ｇ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）懸濁液を、Ｈ２雰囲気下（風船圧）で１５ｍｉｎ撹拌した。２−｛［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝アクリル酸メチル（０．０９０ｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）溶液を加え、混合物を１ｈｒ撹拌した。触媒を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．０５６ｇ（収率６２％）の表題化合物を得た。MS (ES) m/z 369 (M+1)。
実施例５８
４−［（２−シアノプロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
Figure 0004805909
Ａ．３−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−メチルプロパン酸
３−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−メチルプロパン酸メチルエステル（０．０５６ｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１，６ｍＬ）溶液をＮａＯＨ（１Ｎ，１ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で３０ｍｉｎ加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃおよび０．１Ｎ ＨＣｌ間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して表題化合物（０．０５０ｇ，収率９４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.20-4.02 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 15.6, 9.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 15.6, 5.0 Hz, 1H), 3.0-2.9 (m, 1H), 1.29 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
Figure 0004805909
Ｂ．３−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−メチルプロパンアミド
３−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−メチルプロパン酸（０．０５０ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）氷冷溶液に、窒素雰囲気下で、塩化オキサリル（０．０２３ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（触媒量）を加え、混合物を４２℃で３０ｍｉｎ加熱した。冷却後、塩化オキサリル（０．０１４ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（触媒量）をさらに加え、３０ｍｉｎ加熱した。冷却後、ＮＨ４ＯＨ（３０％水溶液，５ｍＬ）を加え、混合物をｒｔで撹拌した。１ｈ後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水間で分配した。有機層を０．１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２勾配溶離）で精製して表題化合物（０．０４４ｇ，収率８８％）を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 5.70 (bs, NH), 5.54 (bs, NH), 4.22-4.08 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 15.4, 10.3 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 15.4, 3.7 Hz, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
Figure 0004805909
Ｃ．４−［（２−シアノプロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
３−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−メチルプロパンアミド（０．０４４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（１．５ｍＬ）、ＤＣＥ（１．５ｍＬ）および高分子担持トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ，０．０８９ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を８７℃で２ｈ加熱した。冷却後、樹脂を濾去し、ＣＨＣｌ３で十分に洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配溶離）で精製し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンから結晶化して表題化合物を白色固体（０．０２１ｇ，収率５２％）で得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.31-4.10 (m, 2H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.10-3.01 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES) m/z 336 (M+1)。
実施例５９
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）グリシン
Figure 0004805909
Ａ．４−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ネオペンチルアミンを用い、実施例１のステップＡに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.49 (bt, J = 5.8 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.01 (s, 9H)。
Figure 0004805909
Ｂ．４−［（２，２−ジメチルプロピル）（２−プロペン−１−イル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ヘキサンで洗浄したＮａＨ（６０％鉱油懸濁液０．５３４ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）スラリーに０℃で４−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．７１ｇ，６．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を１０ｍｉｎかけて滴下した。得られた溶液を１５ｍｉｎ撹拌し、ニートの臭化アリル（１．１６ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ）を３ｍｉｎかけて滴下した。得られた溶液を１ｈ撹拌し、水中に注ぎ、全体をＥｔ２Ｏ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機物を洗浄（水，食塩水）し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１．８２ｇの表題化合物を無色シロップで得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.73 (ddt, J = 17.2, 10.6, 4.6 Hz, 1H), 5.23 (app. d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.05 (app. d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.09 (オーバーラップしているddd, 2H), 3.26 (s, 2H), 1.02 (s, 9H)。
Figure 0004805909
Ｃ．４−［（２，２−ジメチルプロピル）（２−オキソエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−［（２，２−ジメチルプロピル）（２−プロペン−１−イル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．４６ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（２０：１，４５ｍＬ）溶液に、ｒｔでＯｓＯ４（２．５重量％ｔ−ＢｕＯＨ溶液１．０２ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（２０：１，５ｍＬ）溶液を加え、ついでＮＭＯ（１．２２ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物をｒｔで２２時間撹拌し、０℃に冷却し、亜硫酸水素ナトリウム（０．３００ｇ）を一度に加えた。混合物を１ｈ撹拌し、セライト（ＥｔＯＡｃで洗浄）パッドで濾過し、濾液／洗浄液をＥｔＯＡｃ／水間で分配（層を分離するためにＮａＣｌの添加が必要）した。水層をＥｔＯＡｃ（ｘ１）で抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトン（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＩＯ４（２．２２ｇ；１０．４ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を加え、混合物をｒｔで２時間撹拌し、減圧下で部分的に濃縮し、水性残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ／水間で分配し、水層をさらにＥｔＯＡｃ（ｘ１）で抽出した。合わせた有機物を洗浄（水，食塩水）し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１．２０ｇの表題化合物を無色固体で得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 1.02 (s, 9H)。
Figure 0004805909
Ｄ．Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）グリシン
４−［（２，２−ジメチルプロピル）（２−オキソエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．２０ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ブテン（４．３ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）撹拌スラリーに、ｒｔでＮａＣｌＯ２（８０％工業用０．５９１ｇ；５．２ｍｍｏｌ）のＮａＨ２ＰＯ４バッファー（６ｍＬ，１．５Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４，１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３．５に調整）溶液を５ｍｉｎかけて滴下した（わずかに発熱）。スラリーの固体が完全に溶解した後、フラスコにゴムセプタムで栓をし、窒素風船圧下に３ｈ置いた。水（１００ｍＬ）を加え、１５重量％のＮａＯＨを添加して全体をおよそｐＨ１１に調節し、減圧下で部分的に濃縮した。水性残渣をＥｔ２Ｏ（ｘ２）で抽出し、２Ｎ ＨＣｌを添加しておよそｐＨ１に調節し、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を洗浄（食塩水）し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、１．１６ｇの表題化合物を無色フォームで得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 1.02 (s, 9H)。
実施例６０
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −（２，２−ジメチルプロピル）グリシンアミド
Figure 0004805909
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）グリシン（１．１３ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化オキサリル（０．３３ｍＬ，３．７６ｍｍｏｌ）を加え、ついでＤＭＦ（０．０１ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、Ｎ２雰囲気下、冷却浴中で５ｍｉｎ、ｒｔで２０ｍｉｎ、還流条件下で１ｈ撹拌した。ｒｔに冷却後、溶液を０℃でＮＨ４ＯＨ（３０重量％溶液１０ｍＬ）にゆっくり注ぎ、３０ｍｉｎ撹拌し、２層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出し、合わせた有機物を洗浄（水，食塩水）し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＩＰＡ／ヘキサンで再結晶し、０．６４２ｇの表題化合物を無色の非晶質固体で得た。母液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、０．２４１ｇの表題化合物をさらに得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.70 (bs, 1H), 5.59 (bs, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 1.03 (s, 9H)。
実施例６１
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）グリシンアミド
Figure 0004805909
Ａ．２−（トリフルオロメチル）−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アミノ］ベンゾニトリル
１，１，１−トリフルオロアセトンを用い、実施例１２のステップＡに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.40 (bd, 8.8 Hz, 1H), 4.20-4.07 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
Figure 0004805909
Ｂ．４−［２−プロペン−１−イル（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
２−（トリフルオロメチル）−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アミノ］ベンゾニトリルを用い、実施例５９のステップＢに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.79 (ddt, J = 17.3, 10.6, 4.6 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.55 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 4.20-4.00 (m, 2H), 1.54 (J = 6.9 Hz, 3H)。
Figure 0004805909
Ｃ．４−［（２−オキソエチル）（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−［２−プロペン−１−イル（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを用い、実施例５９のステップＣに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.71 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.60 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 19.7 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 19.7, 1H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
Figure 0004805909
Ｄ．Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）グリシン
４−［（２−オキソエチル）（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを用い、実施例５９のステップＤに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.58 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
Figure 0004805909
Ｅ．Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）グリシンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）グリシンを用い、実施例６０に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.17 (bs, 1H), 6.64 (bs, 1H), 5.20 (sept, J = 7.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例６２
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −［１−（トリフルオロメチル）プロピル］グリシンアミド
Figure 0004805909
Ａ．２−（トリフルオロメチル）−４−｛［１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾニトリル
１，１，１−トリフルオロブタノンを用い、実施例１２のステップＡに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.35 (bd, J = 9.5 Hz, 1H), 3.94-3.82 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.72-1.58 (m, 1H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
Figure 0004805909
Ｂ．４−｛２−プロペン−１−イル［１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
２−（トリフルオロメチル）−４−｛［１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾニトリルを用い、実施例５９のステップＢに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.32-5.21 (m, 2H), 4.31-4.20 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 2.07-1.87 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
Figure 0004805909
Ｃ．４−｛（２−オキソエチル）［１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−｛２−プロペン−１−イル［１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを用い、実施例５９のステップＣに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.40-4.29 (m, 1H), 4.25 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
Figure 0004805909
Ｄ．Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）プロピル］グリシン
４−｛（２−オキソエチル）［１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを用い、実施例５９のステップＤに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 4.36-4.26 (m, 1H, 4.27と部分的にオーバーラップ), 4.27 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
Figure 0004805909
Ｅ．Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −［１−（トリフルオロメチル）プロピル］グリシンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）プロピル］グリシンを用い、実施例６０に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (bs, 1H), 6.63 (bs, 1H), 5.04-4.92 (m, 1H), 4.32 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.12-1.93 (m, 2H, 溶媒と部分的にオーバーラップ), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例６３
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル
Figure 0004805909
Ａ．２−（トリフルオロメチル）−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ベンゾニトリル
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１５８ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミン塩酸塩（０．１２５ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３２６ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、１．５ｍＬのＤＭＳＯ中、２００℃で２０ｍｉｎ電子レンジで加熱した。冷却後、混合物をＥｔ２Ｏおよび０．１Ｎ ＨＣｌ間で分配した。有機層を０．１Ｎ ＨＣｌ（ｘ２）および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配溶離）で精製し、生成物をＥｔ２Ｏ−ヘキサンで結晶化して０．１４４ｇ（収率６１％）の表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.56 (bs, NH), 3.53 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.51-2.40 (m, 2H)。
Figure 0004805909
Ｂ．Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル
２−（トリフルオロメチル）−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ベンゾニトリルおよびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例１Ｂに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.57-2.45 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
実施例６４
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −（３，３，３−トリフルオロプロピル）グリシンアミド
Figure 0004805909
Ａ．Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）グリシン
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステルを用い、実施例２に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.63-2.53 (m, 2H)。
Figure 0004805909
Ｂ．Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −（３，３，３−トリフルオロプロピル）グリシンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）グリシン（０．０２６ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素／１，２−ジクロロエタン（１：３，４ｍＬ）懸濁液に高分子担持トリフェニルホスフィン（０．０５１ｇ，３ｍｍｏｌ／ｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃に加熱した。３ｈ後、ホスフィン樹脂（０．０１７ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）をさらに加え、９０℃で３０ｍｉｎ加熱を続けた。冷却後、樹脂を濾去し、ＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＮＨ４ＯＨ（３０％溶液，７ｍＬ）で１５ｍｉｎ処理した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１２％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２勾配溶離）で精製し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンで結晶化して、０．０１０ｇ（収率４０％）の表題化合物を白色固体で得た。MS (ES) m/z 340 (M+1)。
実施例６５
Figure 0004805909
４−［（シアノメチル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例５５に記載されているようにして、Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）グリシンアミドから合成した。MS (ES) m/z 322 (M+1)。
実施例６６
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −（３，３，３−トリフルオロプロピル）アラニンアミド
Figure 0004805909
Ａ．Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アラニン１，１−ジメチルエチルエステル
２−（トリフルオロメチル）−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ベンゾニトリルおよび２−ブロモプロパン酸１，１−ジメチルエチルエステルを用い、実施例１Ｂに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.62-2.38 (m, 2H), 1.61 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H)。
Figure 0004805909
Ｂ．Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アラニン
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アラニン１，１−ジメチルエチルエステルを用い、実施例２に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
Figure 0004805909
Ｃ．Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −（３，３，３−トリフルオロプロピル）アラニンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アラニン（０．０２０ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（０．００９ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦを加えた。混合物を４５℃で４５ｍｉｎ加熱し、ｒｔに冷却し、ＮＨ４ＯＨ（３０％溶液，３ｍＬ）に加えた。混合物を３０ｍｉｎ撹拌し、ついでＥｔＯＡｃおよび０．１Ｎ ＨＣｌ間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１〜８％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２勾配溶離）により精製し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンから結晶化して、０．０１４ｇ（収率７０％）の表題化合物を白色固体で得た。MS (ES) m/z 354 (M+1)。
実施例６７
Figure 0004805909
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ １ −メチル−Ｎ ２ −（３，３，３−トリフルオロプロピル）アラニンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アラニンを用い、実施例３に記載されているようにして合成した。MS (ES) m/z 368 (M+1)。
実施例６８
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −（１，１−ジメチルエチル）グリシンアミド
Figure 0004805909
Ａ．４−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ｔ−ブチルアミンを用い、実施例１のステップＡに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.49 (bs, 1H), 1.43 (s, 9H)。
Figure 0004805909
Ｂ．４−［（１，１−ジメチルエチル）（２−プロペン−１−イル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを用い、実施例５９のステップＢに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.87 (ddt, J = 17.1, 10.5, 4.3 Hz, 1H), 5.24-5.13 (m, 2H), 4.00 (オーバーラップしているddd, 2H), 1.46 (s, 9H)。
Figure 0004805909
Ｃ．４−［（１，１−ジメチルエチル）（２−オキソエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−［（１，１−ジメチルエチル）（２−プロペン−１−イル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを用い、実施例５９のステップＣに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 1.36 (s, 9H)。
Figure 0004805909
Ｄ．Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）グリシン
４−［（１，１−ジメチルエチル）（２−オキソエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを用い、実施例５９のステップＤに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 1.42 (s, 9H)。
Figure 0004805909
Ｅ．Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −（１，１−ジメチルエチル）グリシンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）グリシンを用い、実施例６０に記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.51 (bs, 1H), 5.95 (bs, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.33 (s, 9H)。
実施例６９
Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −（１−メチルエチル）グリシンアミド
Figure 0004805909
Ａ．Ｎ４−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよびイソプロピルアミンから出発して、実施例１Ａに記載されているようにして合成した。MS (ES) m/z 229 (M+1)。
Figure 0004805909
Ｂ．４−［（１−メチルエチル）（２−プロペン−１−イル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
Ｎ ４−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから出発して、実施例５９Ｂに記載されているようにして合成した。MS (ES) m/z 269 (M+1)。
Figure 0004805909
Ｃ．４−［（１−メチルエチル）（２−オキソエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−［（１−メチルエチル）（２−プロペン−１−イル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから出発して、実施例５９Ｃに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 4.27 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
Figure 0004805909
Ｄ．Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルエチル）グリシン
４−［（１−メチルエチル）（２−オキソエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから出発して、実施例５９Ｄに記載されているようにして合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.18 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
Figure 0004805909
Ｅ．Ｎ ２ −［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ ２ −（１−メチルエチル）グリシンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルエチル）グリシンを用い、実施例４に記載されているようにして合成した。MS (ES) m/z 286 (M+1)。
実施例７０
Figure 0004805909
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（１−メチルエチル）グリシンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルエチル）グリシンを用い、実施例３に記載されているようにして合成した。MS (ES) m/z 300 (M+1)。
実施例７１
Figure 0004805909
４−［（シアノメチル）（メチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
（メチルアミノ）アセトニトリルを用い、実施例１Ａと同様の方法で合成した。MS (API) m/z 240 (M+1)
実施例７２
Figure 0004805909
４−［（２−シアノエチル）（メチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
３−（メチルアミノ）プロパンニトリルを用い、実施例１Ａと同様の方法で合成した。 MS (API) m/z 254 (M+1)。
実施例７３
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル
Figure 0004805909
Ａ．２−クロロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ベンゾニトリル
４−アミノ−２−クロロベンゾニトリルを用い、実施例１２Ａと同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 235 (M+1)。
Figure 0004805909
Ｂ．Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル
２−クロロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ベンゾニトリルを用い、実施例１Ｂと同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 349 (M+1)。
実施例７４
Figure 0004805909
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステルを用い、実施例２と同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 293 (M+1)。
実施例７５
Figure 0004805909
Ｎ ２ −（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ ２ −（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンを用い、実施例４と同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 292 (M+1)。
実施例７６
Figure 0004805909
Ｎ ２ −（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ １ −メチル−Ｎ ２ −（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンを用い、実施例３と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 306 (M+1)。
実施例７７
Figure 0004805909
Ｎ ２ −（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ １ −エチル−Ｎ ２ −（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンおよびエチルアミンを用い、実施例３と同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 320 (M+1)。
実施例７８
Figure 0004805909
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニン１，１−ジメチルエチルエステル
２−クロロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ベンゾニトリルおよび２−ブロモプロパン酸１，１−ジメチルエチルエステルを用い、実施例１Ｂと同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 363 (M+1)。
実施例７９
Figure 0004805909
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニン
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニン１，１−ジメチルエチルエステルを用い、実施例２と同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 307 (M+1)
実施例８０
Figure 0004805909
Ｎ ２ −（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ ２ −（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンを用い、実施例４と同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 305 (M+)。
実施例８１
Figure 0004805909
Ｎ ２ −（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ １ −メチル−Ｎ ２ −（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンを用い、実施例３と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 320 (M+1)。
実施例８２
Figure 0004805909
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ１−エチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンおよびエチルアミンを用い、実施例３と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 334 (M+1)。
実施例８３
Figure 0004805909
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル
２−クロロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ベンゾニトリルおよび２−ブロモブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例１Ｂと同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 377 (M+1)。
実施例８４
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタンアミド
Figure 0004805909
Ａ．２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸１，１−ジメチルエチルエステルを用い、実施例２と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 321 (M+1)。
Figure 0004805909
Ｂ．２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタンアミド
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸を用い、実施例４と同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 320 (M+1)。
実施例８５
Figure 0004805909
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−メチルブタンアミド
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸を用い、実施例３と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 334 (M+1)。
実施例８６
Figure 0004805909
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−エチルブタンアミド
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸およびエチルアミンを用い、実施例３と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 348 (M+1)。
実施例８７
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル
Figure 0004805909
Ａ．２−クロロ−４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ベンゾニトリル
２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルを用い、実施例１Ａと同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 207 (M+1)。
Figure 0004805909
Ｂ．Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル
２−クロロ−４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ベンゾニトリルを用い、実施例１Ｂと同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 321 (M+1)。
実施例８８
Figure 0004805909
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシン
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステルを用い、実施例２と同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 265 (M+1)。
実施例８９
Figure 0004805909
Ｎ ２ −（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ ２ −（シクロプロピルメチル）グリシンアミド
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシンを用い、実施例４と同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 264 (M+1)。
実施例９０
Figure 0004805909
Ｎ ２ −（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ ２ −（シクロプロピルメチル）−Ｎ １ −メチルグリシンアミド
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシンを用い、実施例３と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 278 (M+1)。
実施例９１
Figure 0004805909
Ｎ ２ −（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ ２ −（シクロプロピルメチル）−Ｎ １ −エチルグリシンアミド
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシンおよびエチルアミンを用い、実施例３と同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 292 (M+1)。
実施例９２
Figure 0004805909
２−クロロ−４−［（シアノメチル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ベンゾニトリル
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）グリシンアミドを用い、実施例５５と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 246 (M+1)。
実施例９３
Figure 0004805909
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アラニン１，１−ジメチルエチルエステル
２−クロロ−４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ベンゾニトリルおよび２−ブロモプロパン酸１，１−ジメチルエチルエステルを用い、実施例１Ｂと同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 335 (M+1)。
実施例９４
Figure 0004805909
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アラニン
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アラニン１，１−ジメチルエチルエステルを用い、実施例２と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 279 (M+1)。
実施例９５
Figure 0004805909
Ｎ ２ −（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ ２ −（シクロプロピルメチル）アラニンアミド
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アラニンを用い、実施例４と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 278 (M+1)。
実施例９６
Figure 0004805909
Ｎ ２ −（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ ２ −（シクロプロピルメチル）−Ｎ １ −メチルアラニンアミド
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アラニンを用い、実施例３と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 292 (M+1)。
実施例９７
Figure 0004805909
Ｎ ２ −（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ ２ −（シクロプロピルメチル）−Ｎ １ −エチルアラニンアミド
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アラニンおよびエチルアミンを用い、実施例３と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 306 (M+1)。
実施例９８
Figure 0004805909
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル
２−クロロ−４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ベンゾニトリルおよび２−ブロモブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例１Ｂと同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 349 (M+1)。
実施例９９
Figure 0004805909
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ブタン酸
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ブタン酸１，１−ジメチルエチルエステルを用い、実施例２と同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 293 (M+1)。
実施例１００
Figure 0004805909
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ブタンアミド
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ブタン酸を用い、実施例４と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 292 (M+1)。
実施例１０１
Figure 0004805909
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチルブタンアミド
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ブタン酸を用い、実施例３と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 306 (M+1)。
実施例１０２
Figure 0004805909
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−エチルブタンアミド
２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ブタン酸およびエチルアミンを用い、実施例３と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 320 (M+1)。
実施例１０３
Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンメチルエステル
Figure 0004805909
Ａ．４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１，２−ベンゼンジカルボニトリル
４−アミノ−１，２−ベンゼンジカルボニトリルを用い、実施例１２と同様の方法で合成した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.73 (broad t, NH), 3.86 (q, J = 8.6 Hz, 2H)。
Figure 0004805909
Ｂ．Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンメチルエステル
４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１，２−ベンゼンジカルボニトリル（０．０２０ｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０７８ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（０．０３７ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、８５℃、窒素雰囲気下で８ｈ加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン勾配溶離）で精製し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンから結晶化して、０．０１５ｇ（収率５８％）の表題化合物を白色固体で得た。MS (ES) m/z 296 (M-1)。
実施例１０４
Figure 0004805909
Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル
４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１，２−ベンゼンジカルボニトリルを用い、実施例１Ｂと同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 340 (M+1)。
実施例１０５
Ｎ ２ −（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ ２ −（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド
Figure 0004805909
Ａ．Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン
Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステルを用い、実施例２と同様の方法で合成した。 MS (ESI) m/z 284 (M+1)。
Figure 0004805909
Ｂ．Ｎ ２ −（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ ２ −（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド
Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンを用い、実施例４と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 281 (M-1)。
実施例１０６
Figure 0004805909
Ｎ ２ −（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ １ −メチル−Ｎ ２ −（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド
Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンを用い、実施例３と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 297 (M+1)。
実施例１０７
Figure 0004805909
Ｎ ２ −（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ １ −エチル−Ｎ ２ −（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド
Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンおよびエチルアミンを用い、実施例３と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 311 (M+1)。
実施例１０８
Figure 0004805909
Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニン１，１−ジメチルエチルエステル
４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１，２−ベンゼンジカルボニトリルおよび２−ブロモプロパン酸１，１−ジメチルエチルエステルを用い、実施例１Ｂと同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 354 (M+1)。
実施例１０９
Figure 0004805909
Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニン
Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニン１，１−ジメチルエチルエステルを用い、実施例２と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 298 (M+1)。
実施例１１０
Figure 0004805909
Ｎ ２ −（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ ２ −（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンを用い、実施例４と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 297 (M+1)。
実施例１１１
Figure 0004805909
Ｎ ２ −（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ １ −メチル−Ｎ ２ −（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンを用い、実施例３と同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 311 (M+1)。
実施例１１２
Figure 0004805909
Ｎ ２ −（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ １ −エチル−Ｎ ２ −（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンおよびエチルアミンを用い、実施例３と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 323 (M-1)。
実施例１１３
Figure 0004805909
２−［（３，４−ジシアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル
４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１，２−ベンゼンジカルボニトリルおよび２−ブロモブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例１Ｂと同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 368 (M+1)。
実施例１１４
Figure 0004805909
２−［（３，４−ジシアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸
２−［（３，４−ジシアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸１，１−ジメチルエチルエステルを用い、実施例２と同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 312 (M+1)。
実施例１１５
Figure 0004805909
２−［（３，４−ジシアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタンアミド
２−［（３，４−ジシアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸を用い実施例４と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 311 (M+1)。
実施例１１６
Figure 0004805909
２−［（３，４−ジシアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−メチルブタンアミド
２−［（３，４−ジシアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸を用い、実施例３と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 325 (M+1)。
実施例１１７
Figure 0004805909
２−［（３，４−ジシアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−エチルブタンアミド
２−［（３，４−ジシアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸およびエチルアミンを用い、実施例３と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 339 (M+1)。
実施例１１８
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル
Figure 0004805909
Ａ．４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，２−ベンゼンジカルボニトリル
４−フルオロ−１，２−ベンゼンジカルボニトリルを用い、実施例１Ａと同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 198 (M+1)。
Figure 0004805909
Ｂ．Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル
４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，２−ベンゼンジカルボニトリルを用い、実施例１Ｂと同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 312 (M+1)。
実施例１１９
Figure 0004805909
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）グリシン
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステルを用い、実施例２と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 256 (M+1)。
実施例１２０
Figure 0004805909
Ｎ ２ −（シクロプロピルメチル）−Ｎ ２ −（３，４−ジシアノフェニル）グリシンアミド
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）グリシンを用い、実施例４と同様の方法で合成した。MS (ESI) m/z 255 (M+1)。
実施例１２１
Figure 0004805909
Ｎ ２ −（シクロプロピルメチル）−Ｎ ２ −（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ １ −メチルグリシンアミド
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）グリシンを用い、実施例３と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 269 (M+1)。
実施例１２２
Figure 0004805909
Ｎ ２ −（シクロプロピルメチル）−Ｎ ２ −（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ １ −エチルグリシンアミド
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）グリシンおよびエチルアミンを用い、実施例３と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 283 (M+1)。
実施例１２３
Figure 0004805909
４−［（シアノメチル）（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，２−ベンゼンジカルボニトリル
Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）グリシンアミドを用い、実施例５５と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 237 (M+1)。
実施例１２４
Figure 0004805909
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）アラニン１，１−ジメチルエチルエステル
４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，２−ベンゼンジカルボニトリルおよび２−ブロモプロパン酸１，１−ジメチルエチルエステルを用い、実施例１Ｂと同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 326 (M+1)。
実施例１２５
Figure 0004805909
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）アラニン
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）アラニン１，１−ジメチルエチルエステルを用い、実施例２と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 270 (M+1)。
実施例１２６
Figure 0004805909
Ｎ ２ −（シクロプロピルメチル）−Ｎ ２ −（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ １ −メチルアラニンアミド
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）アラニンを用い、実施例３と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 283 (M+1)。
実施例１２７
Figure 0004805909
Ｎ ２ −（シクロプロピルメチル）−Ｎ ２ −（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ １ −エチルアラニンアミド
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）アラニンおよびエチルアミンを用い、実施例３と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 297 (M+1)。
実施例１２８
Figure 0004805909
２−［（シクロプロピルメチル）（３，４−ジシアノフェニル）アミノ］ブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル
４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，２−ベンゼンジカルボニトリルおよび２−ブロモブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例１Ｂと同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 340 (M+1)。
実施例１２９
Figure 0004805909
２−［（シクロプロピルメチル）（３，４−ジシアノフェニル）アミノ］ブタン酸
２−［（シクロプロピルメチル）（３，４−ジシアノフェニル）アミノ］ブタン酸１，１−ジメチルエチルエステルを用い、実施例２と同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 284 (M+1)。
実施例１３０
Figure 0004805909
２−［（シクロプロピルメチル）（３，４−ジシアノフェニル）アミノ］ブタンアミド
２−［（シクロプロピルメチル）（３，４−ジシアノフェニル）アミノ］ブタン酸を用い、実施例４と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 283 (M+1)。
実施例１３１
Figure 0004805909
２−［（シクロプロピルメチル）（３，４−ジシアノフェニル）アミノ］−Ｎ−メチルブタンアミド
２−［（シクロプロピルメチル）（３，４−ジシアノフェニル）アミノ］ブタン酸を用い、実施例３と同様の方法で合成した。 MS (ES) m/z 297 (M+1)。
実施例１３２
Figure 0004805909
２−［（シクロプロピルメチル）（３，４−ジシアノフェニル）アミノ］−Ｎ−エチルブタンアミド
２−［（シクロプロピルメチル）（３，４−ジシアノフェニル）アミノ］ブタン酸およびエチルアミンを用い、実施例３と同様の方法で合成した。MS (ES) m/z 311 (M+1)。
生物学的セクション
本発明の化合物は、アンドロゲン受容体のモジュレーターである。特定の本発明の化合物はまた、グルココルチコイド受容体、ミネラルコルチコイド受容体、および／またはプロゲステロン受容体もモジュレートする。これらの核内オキソステロイド受容体を介した活性は、以下のin vitroおよびin vivoアッセイを用いて測定した。
In Vitroアッセイ
以下の略語および材料を用いる：Fluormone PL Red・・・市販のＰＲ蛍光プローブ(PanVera Corp, Product No P2965)、Fluormone GS Red・・・市販のＧＲ蛍光プローブ(PanVera Corp, Product No P2894)、Fluormone AL Green・・・市販のＡＲ蛍光プローブ(PanVera Corp, Product No P3010)、ＰＲ−ＬＢＤ・・・グルタチオントランスフェラーゼタグ付き精製ヒトプロゲステロンリガンド結合ドメイン(PanVera Corp, Product No P2900)、ＧＲ・・・精製ヒトグルココルチコイド受容体(PanVera Corp, Product No P2812)、ＡＲ−ＬＢＤ・・・グルタチオントランスフェラーゼタグ付き精製ラットアンドロゲンリガンド結合ドメイン(PanVera Corp, Product No P3009)、ＰＲスクリーニングバッファー・・・１００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ７．４），１００ｍＧ／ｍｌウシγグロブリン，１５％エチレングリコール，０．０２％ＮａＮ３，１０％グリセロール(PanVera Corp Product No P2967) （0.1% w/v CHAPSを添加）、ＡＲスクリーニングバッファー・・・ｐＨ７．５（タンパク質安定化剤およびグリセロールを含有）(PanVera Corp Product No P3011)、ＧＲスクリーニングバッファー・・・１００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ７．４），２００ｍＭ Ｎａ２ＭｏＯ２，１ｍＭ ＥＤＴＡ，２０％ＤＭＳＯ(PanVera Corp Product No P2814)（ＧＲ安定化ペプチド（１００ｍＭ）を添加(PanVera Corp Product No P2815)）、ＤＴＴ・・・ジチオスレイトール(PanVera Corp Product No P2325)、Discovery Analyst・・・ＦＰ読み取り装置の名称、ＤＭＳＯ・・・ジメチルスルホキシド。
プロゲステロン受容体蛍光偏光アッセイ
本化合物とプロゲステロン受容体との相互作用を調べるために、プロゲステロン受容体蛍光偏光アッセイを用いる。
化合物を３８４ウェル黒色プレートに加え、最終容量を０．５ｍｌにする。十分なFluormone PL RedおよびＰＲ−ＬＢＤを氷上で解凍し、それぞれの最終濃度を２ｎＭと４０ｎＭにする。ＰＲスクリーニングバッファーを４℃に冷却し、ＤＴＴを加えて最終濃度を１ｍＭにする。ＰＲスクリーニングバッファーに溶解したFluormone PL RedおよびＰＲ−ＬＢＤを化合物プレートに加え、最終容量を１０ｍＬにする。このアッセイ液を２０〜２２℃で２時間インキュベートする。適切な５３５ｎＭ励起および５９０ｎＭ発光干渉フィルターを用いてDiscovery Analyst中でプレートを測定する。ＰＲ受容体と相互作用する化合物は、より低い蛍光偏光測定値を示す。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、希釈する。以下の式を適用し、１連で、４パラメーター曲線当てはめにより、化合物をアッセイする：
Figure 0004805909
（式中、ａは最小値であり、ｂはＨｉｌｌ勾配であり、ｃはＩＣ５０であり、ｄは最大値である）。最大値および最小値を、化合物の非存在下、１０−５Ｍプロゲステロンの存在下における付着と比較する。データは、標準誤差がｎ回の実験の平均値であるｐＩＣ５０平均値で表す。５．０より大きいｐＩＣ５０と５０より大きいａ％ｍａｘを有する化合物を好ましいとみなす。
アンドロゲン受容体蛍光偏光アッセイ
本化合物とアンドロゲン受容体との相互作用を調べるために、アンドロゲン受容体蛍光偏光アッセイを用いる。
化合物を３８４ウェル黒色プレートに加え、最終容量を０．５ｍｌにする。十分なFluormone AL GreenおよびＡＲ−ＬＢＤを氷上で解凍し、それぞれの最終濃度を１ｎＭと２５ｎＭにする。ＡＲスクリーニングバッファーを４℃に冷却し、ＤＴＴを加えて最終濃度を１ｍＭにする。ＰＲスクリーニングバッファーに溶解したFluormone AL GreenおよびAR-LBDを化合物プレートに加え、最終容量を１０ｍＬにする。このアッセイ液を２０℃で５時間インキュベートする。適切な４８５ｎＭ励起および５３５ｎＭ発光干渉フィルターを用いてDiscovery Analyst中でプレートを測定する。ＰＲ受容体と相互作用する化合物は、より低い蛍光偏光測定値を示す。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、希釈する。以下の式を適用し、１連で、４パラメーター曲線当てはめにより、化合物をアッセイする：
Figure 0004805909
（式中、ａは最小値であり、ｂはＨｉｌｌ勾配であり、ｃはＩＣ５０であり、ｄは最大値である）。最大値および最小値を、化合物の非存在下、１０−５Ｍジヒドロテストステロンの存在下における付着と比較する。データは、標準誤差がｎ回の実験の平均値であるｐＩＣ５０平均値で表す。５．０より大きいｐＩＣ５０と５０より大きいａ％ｍａｘを有する化合物を好ましいとみなす。
グルココルチコイド受容体蛍光偏光アッセイ
本化合物とグルココルチコイド受容体との相互作用を調べるために、グルココルチコイド受容体蛍光偏光アッセイを用いる。
化合物を３８４ウェル黒色プレートに加え、最終容量を０．５ｍｌにする。十分なGS RedおよびＧＲを氷上で解凍し、それぞれの最終濃度を１ｎＭと４ｎＭにする。ＧＲスクリーニングバッファーを４℃に冷却し、ＤＴＴを加えて最終濃度を１ｍＭにする。ＰＲスクリーニングバッファーに溶解したFluormone GS RedおよびＧＲを化合物プレートに加え、最終容量を１０ｍＬにする。このアッセイ液を４℃で１２時間インキュベートする。適切な５３５ｎＭ励起および５９０ｎＭ発光干渉フィルターを用いてDiscovery Analyst中でプレートを測定する。ＧＲ受容体と相互作用する化合物は、より低い蛍光偏光測定値を示す。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、希釈する。以下の式を適用し、１連で、４パラメーター曲線当てはめにより、化合物をアッセイする：
Figure 0004805909
（式中、ａは最小値であり、ｂはＨｉｌｌ勾配であり、ｃはＥＣ５０であり、ｄは最大値である）。最大値および最小値を、化合物の非存在下、１０−５Ｍデキサメタゾンの存在下における付着と比較する。データは、標準誤差がｎ回の実験の平均値であるｐＩＣ５０平均値で表す。５．０より大きいｐＩＣ５０と５０より大きいａ％ｍａｘを有する化合物を好ましいとみなす。
一過性トランスフェクションアッセイ
完全長ｈＡＲを用いるコトランスフェクションアッセイをＣＶ−１細胞（サル腎臓線維芽細胞）で行った。９６−ウェルプレート中の活性炭処理した培地に細胞を播種し（２４，０００細胞／ウェル）、終夜インキュベートした。以下のプラスミドを用いて一過性トランスフェクションを行った：pSG5-AR、MMTV LUCレポーター、β-アクチンSPAP、およびpBluescript (フィラーDNA)。ついで細胞プレートを６〜２０時間インキュベートした。トランスフェクション混合物を洗い流し、ついで細胞に薬物を１０−１０〜１０−５の範囲で与えた。各サンプルについて二重測定を用いた。薬物を用いるインキュベーションを１４時間続けた。ＳＰＡＰ測定には分光光度計を用い、ルシフェラーゼアッセイによる結果の読み取りにはトップカウンター（topcounter)を用いた。細胞数およびトランスフェクション効率の分散を正規化するために、ルシフェラーゼ活性対ＳＰＡＰ活性の比を算出した。
データ分析
ＲｏｂｏＦｉｔ９９を用いてデータ処理した。以下の式により算出される最大パーセントで結果を表した：
Figure 0004805909
以下の方程式を用いてアゴニストのＥＣ５０およびアンタゴニストのＩＣ５０を測定するために、ＲｏｂｏＦｉｔを用いてこれらのデータから曲線近似を行った：
Ｙ＝（（Ｖｍａｘ＊ｘ）／（Ｋ＋ｘ））＋Ｙ２
ポスティングのために、以下の方程式を用いてこれらの数値をｐＥＣ５０およびｐＩＣ５０に変換した。
ｐＥＣ５０＝−ｌｏｇ（ＥＣ５０）
ｐＩＣ５０＝−ｌｏｇ（ＩＣ５０）
アンタゴニストアッセイに関して、以下の式により反応アンタゴニスト最大パーセントを算出した（式中、ＹｍｉｎおよびＹｍａｘは試験した最大または最小濃度での曲線の漸近線である）：
％ｍａｘ．ｒｅｓｐ．ａｎｔ．＝１００＊（１−Ｙｍｉｎ／Ｙｍａｘ）
アンタゴニストアッセイに関して、以下の式を用いてｐＫｂを算出した：
ｐＫｂ＝未知検体のＩＣ５０／（（１＋＊ｃｏｎｃ．＊）／ＤＨＴ ＥＣ５０平均値）
（式中、＊ｃｏｎｃ．＊は、ｎＭで表した、アンタゴニスト実験のための培地中にアゴニストとして用いたＤＨＴの濃度である）。この濃度は、ｐＥＣ５０の２倍の割合にした。これは、ＡＲに関しては０．２になるであろう。
５．０より大きいｐＸＣ５０を有する化合物を好ましいとみなした。
去勢雄ラットモデル（ＯＲＸラット）
アンドロゲン受容体モジュレーター受容体としての本発明の化合物の活性は、C. D. Kockakian, Pharmac. Therap. B 1(2), 149-177 (1975); C. Tobin and Y. Joubert, Developmental Biology 146,131-138 (1991); J . Antonio, J. D. Wilson and F. W. George, J Appl. Physiol. 87(6) 2016-2019 (1999)) （その開示を本願に引用して援用する）に記載されているようにして、去勢雄ラットモデル（ＯＲＸラット）を用いて研究した。
動物およびヒトの両方における多くの組織の維持および成長にアンドロゲンが重要な役割を果たしていることは明確にされている。筋肉（肛門挙筋および球海綿体筋など）ならびに性付属器官（前立腺および精嚢など）は、高いアンドロゲン受容体発現量を示し、外因性アンドロゲンの添加または精巣切除によるアンドロゲン除去に迅速に反応することが知られている。去勢は、筋肉および性付属器官に劇的な萎縮をもたらすが、去勢動物への外因性アンドロゲン投与は、これらの筋肉および性付属器官に効果的な肥大をもたらす。肛門挙筋（背部球海綿体筋としても知られる）は、’真の骨格筋’ではなく、明確には伴性ではないが、そのアンドロゲン反応性および除去の簡単さを考慮すれば、試験化合物の筋肉同化作用をスクリーニングするためにこの筋肉を使用することは妥当である。
１６０〜１８０グラムの重量の雄スプラーグ・ドーリー・ラットをこのアッセイに用いた。投与時および研究の間中、ラットは１匹ずつケージに入れておいた。イソフルラン麻酔下、滅菌手術条件で両側睾丸摘出を行った。陰嚢に前後切開を行った。睾丸を露出させ、精巣動脈および精管を、結紮部位の０．５ｃｍ近位で４．０絹で結紮した。ついで、結紮部位の遠位で、外科用のはさみにより睾丸を除去した。組織断端を陰嚢に戻し、陰嚢および覆っている皮膚を外科用ステープラーで閉じた。Ｓｈａｍ−ＯＲＸラットに、結紮およびはさみ切除以外の全ての手順を施した。手術の７〜１０日後に、ラットを無作為に試験群に割り付けた。
陽性対照（１〜１０ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）としてジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）を用いた。本発明の化合物を４〜２８日間皮下または経口で投与した。ラットの体重を毎日測り、それに従って投与量を調節した。ラットの一般的健康状態を研究を通してモニターした。
研究の最後に、ラットをＣＯ２室で安楽死させた。腹側前立腺（ＶＰ）、精嚢（ＳＶ）、肛門挙筋（ＬＡ）および球海綿体筋（ＢＣ）を注意深く解剖した。組織を拭き取って乾燥し、重量を記録し、ついで組織学的および分子的分析のためにとっておいた。ＶＰおよびＳＶの重量はアンドロゲンの指標として用い、ＬＡおよびＢＣは同化の指標として用いた。同化活性対アンドロゲン活性の比率を試験化合物の評価に用いた。血清の黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および他の同化活性の潜在血清マーカーもまた分析した。
一般に、好ましい化合物は、肛門挙筋肥大を示すが、前立腺刺激をほとんど示さない。
試験化合物は遊離形または塩形を用いた。
全ての研究は実験動物管理の原理(NIH publication No. 85-23, revised 1985)およびGlaxoSmithKlineの動物実験方針に基づいて行った。
本発明の特定の実施形態は本明細書に詳細に記載されているが、本発明はそれに限定されるものではない。上記の詳細な説明は本発明の典型例として提供されるものであって、本発明の限定を構成するものであると解釈してはならない。修飾は当業者に明らかであり、本発明の精神を離れることのない全ての改変は、添付の特許請求の範囲に含まれることを意味する。

Claims (6)

  1. 式（Ｉ）:
    Figure 0004805909
    ［式中、
    Ｒ１は−（Ｑ１）ｘ−Ｒ５であり；
    Ｑ１はＣ １ −Ｃ ６ アルキレンであり；
    ｘは０または１であり；
    Ｒ５は−ＣＦ ３ またはシクロプロピルであり；
    Ｒ２は−（Ｑ３）−（Ｑ４）−Ｒ６、または−（Ｑ３）−ＣＮであり；
    Ｑ３はＣ １ −Ｃ ６ アルキレンであり；
    Ｑ４は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（ＮＲ７）−であり、
    Ｒ７はＨまたはアルキルであり；
    Ｒ６はＣ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、または−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）であり
    Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立してＨ、ヒドロキシ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルキニル、−（Ｑ５）ｙ−Ｃ ３ −Ｃ ６ シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり；
    Ｑ５はＣ １ −Ｃ ６ アルキレンであり；
    ｙは０または１であり；
    Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立してＨまたはＣ １ −Ｃ ６ アルキルであり；
    Ｒ３は−ＣＮ、−ＮＯ２、またはハロゲンであり；そして
    Ｒ４は−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ １ −Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ、フェニル、ナフチル、フェノキシまたはベンジルオキシである］
    の化合物またはその塩。
  2. Ｒ３が−ＣＮである、請求項１の化合物。
  3. Ｒ４がハロゲン、Ｃ １ −Ｃ ６ ハロアルキル、−ＣＮまたはＣ １ −Ｃ ６ アルキルである、請求項１の化合物。
  4. Ｑ１がメチレンである、請求項１の化合物。
  5. Ｑ３がメチレンである、請求項１の化合物。
  6. 以下から選択される請求項１の化合物：
    Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
    Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシン；
    Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１−メチルグリシンアミド；
    Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）グリシンアミド；
    Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
    Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン；
    Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
    Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンメチルエステル；
    Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン１−メチルエチルエステル；
    Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
    Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−エチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
    Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
    Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
    ２−［４−シアノ（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］−Ｎ−メチルアセトヒドラジド；
    ２−［４−シアノ（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアセトヒドラジド；
    Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンメチルエステル；
    Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニン；
    Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
    Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
    Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−エチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
    Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
    ２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
    ２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸；
    ２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタンアミド；
    ２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−メチルブタンアミド；
    ２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−エチルブタンアミド；
    ２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド；
    Ｎ ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１−エチルグリシンアミド；
    Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ２−ビス（シクロプロピルメチル）グリシンアミド；
    Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アラニン１，１−ジメチルエチルエステル；
    Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アラニン；
    Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）アラニンアミド；
    Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１−メチルアラニンアミド；
    Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１−エチルアラニンアミド；
    Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアラニンアミド；
    ４−［（シアノメチル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ４−［（１−シアノエチル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    ３−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−メチルプロパン酸メチルエステル；
    ４−［（２−シアノプロピル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    Ｎ ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）グリシンアミド；
    Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−［１−（トリフルオロメチル）プロピル］グリシンアミド；
    Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
    Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）グリシンアミド；
    ４−［（シアノメチル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アラニンアミド；
    Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アラニンアミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン；
    Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
    Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
    Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ１−エチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニン１，１−ジメチルエチルエステル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニン；
    Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
    Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
    Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ１−エチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
    ２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
    ２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタンアミド；
    ２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−メチルブタンアミド；
    ２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−エチルブタンアミド；
    Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシン；
    Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）グリシンアミド；
    Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１−メチルグリシンアミド；
    Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１−エチルグリシンアミド；
    ２−クロロ−４−［（シアノメチル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ベンゾニトリル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アラニン１，１−ジメチルエチルエステル；
    Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アラニン；
    Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）アラニンアミド；
    Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１−メチルアラニンアミド；
    Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１−エチルアラニンアミド；
    ２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
    ２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ブタン酸；
    ２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ブタンアミド；
    ２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−メチルブタンアミド；
    ２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−エチルブタンアミド；
    Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンメチルエステル；
    Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
    Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
    Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
    Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ１−エチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）グリシンアミド；
    Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニン１，１−ジメチルエチルエステル；
    Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニン；
    Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
    Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
    Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ１−エチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
    ２−［（３，４−ジシアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
    ２−［（３，４−ジシアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタン酸；
    ２−［（３，４−ジシアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタンアミド；
    ２−［（３，４−ジシアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−メチルブタンアミド；
    ２−［（３，４−ジシアノフェニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−エチルブタンアミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）グリシン１，１−ジメチルエチルエステル；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）グリシン；
    Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）グリシンアミド；
    Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ１−メチルグリシンアミド；
    Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ１−エチルグリシンアミド；
    ４−［（シアノメチル）（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，２−ベンゼンジカルボニトリル；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）アラニン１，１−ジメチルエチルエステル；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３，４−ジシアノフェニル）アラニン；
    Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ１−メチルアラニンアミド；
    Ｎ２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｎ１−エチルアラニンアミド；
    ２−［（シクロプロピルメチル）（３，４−ジシアノフェニル）アミノ］ブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
    ２−［（シクロプロピルメチル）（３，４−ジシアノフェニル）アミノ］ブタン酸；
    ２−［（シクロプロピルメチル）（３，４−ジシアノフェニル）アミノ］ブタンアミド；
    ２−［（シクロプロピルメチル）（３，４−ジシアノフェニル）アミノ］−Ｎ−メチルブタンアミド；
    および２−［（シクロプロピルメチル）（３，４−ジシアノフェニル）アミノ］−Ｎ−エチルブタンアミド；
    ならびにその塩。
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