JP4819692B2 - ベンゾフラン類およびベンゾチオフェン類 - Google Patents

ベンゾフラン類およびベンゾチオフェン類 Download PDF

Info

Publication number
JP4819692B2
JP4819692B2 JP2006540238A JP2006540238A JP4819692B2 JP 4819692 B2 JP4819692 B2 JP 4819692B2 JP 2006540238 A JP2006540238 A JP 2006540238A JP 2006540238 A JP2006540238 A JP 2006540238A JP 4819692 B2 JP4819692 B2 JP 4819692B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
benzo
alk
benzonitrile
carbonyl
thiophene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2006540238A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007511556A (ja
Inventor
ジェラール モワネ、
カロリヌ ルリシェ、
ミシュリーヌ ケルゴ、
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of JP2007511556A publication Critical patent/JP2007511556A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4819692B2 publication Critical patent/JP4819692B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリン抵抗性症候群に伴う病変の治療に有用な、さまざまに置換されたベンゾフラン誘導体およびベンゾチオフェン誘導体に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、ならびにその立体異性体、そのラセミ体および薬剤として許容される塩に関する。
【０００３】
【化１】
Figure 0004819692
【０００４】
Ｘ＝ＯまたはＳ。
Ｒ１は、下記から選択される：
−Ａｌｋ−ＣＯＯＨ、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ａｒ、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｈｅｔ、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ａｌｋ、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−シクロアルキル、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、
−Ａｌｋ−（Ｏ）ｍ−Ａｒ、
−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ、
−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−Ａｒ、
−Ａｌｋ−Ｏ−Ｈｅｔ。
Ｒ２は、−Ａｌｋ、−Ａｒおよびシクロアルキルから選択される。
Ｒ３〜Ｒ６は、Ｈである。
【０００５】
ここで、Ｒ１およびＲ２の定義において：
各Ａｌｋは、同一または異なっていてもよく、場合によって、独立に、−Ｈａｌ、−Ａｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＡｒ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＮＲＲ’、−ＨｅｔおよびＮＯ２から選択された１個以上の基によって置換されており、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基であり（但し、Ａｒは、さらなる置換のない、単環または二環で炭素原子が６〜１０個の芳香族炭化水素基である）、
各Ａｒは、同一または異なっていてもよく、場合によって、独立に、−Ｈａｌ、−ＯＡｌｋ、−Ａｌｋ、−Ａｒ、−ＯＡｌｋＡｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＡｒ、−ＣＦ３、−ＡｌｋＡｒ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍＡｌｋ、−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ａｌｋ、−ＮＲＲ’、−Ｈｅｔ、−ＮＯ２、−Ａｌｋ−Ｓ（Ｏ） ｎ ＡｒおよびＳ（Ｏ）ｎＡｌｋから選択された１個以上の基によって置換されており、単環または二環で炭素原子が６〜１０個の芳香族炭化水素基であり（但し、Ａｌｋは、さらなる置換のない、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基であり、Ａｒは、さらなる置換のない、単環または二環で炭素原子が６〜１０個の芳香族炭化水素基である）、
ＲおよびＲ’は、独立に、ＨまたはＡｌｋから選択され（但し、Ａｌｋは、さらなる置換のない、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基である）、
ｍ＝０または１、ｎ＝２。
【０００６】
なお、上記において、１）Ｒ１＝−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅであり、Ｒ２＝−Ｍｅであり、Ｘ＝Ｏであり、Ｒ３〜Ｒ６＝Ｈである化合物を除く。
【０００７】
Ｘ＝ＯまたはＳ。
Ｒ１は、下記から選択される：
−Ａｌｋ−ＣＯＯＨ、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ａｒ、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｈｅｔ、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ａｌｋ、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−シクロアルキル、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、
−Ａｌｋ−（Ｏ）ｍ−Ａｒ、
−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ、
−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−Ａｒ、
−Ａｌｋ−Ｏ−Ｈｅｔ。
Ｒ２は、−Ａｒまたはシクロアルキルを表す。
Ｒ３〜Ｒ６は、Ｈである。
【０００８】
ここで、Ｒ１およびＲ２の定義において：
各Ａｌｋは、同一または異なっていてもよく、場合によって、独立に、−Ｈａｌ、−Ａｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＡｒ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＮＲＲ’、−ＨｅｔおよびＮＯ２から選択された１個以上の基によって置換されており、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基であり（但し、Ａｒは、さらなる置換のない、単環または二環で炭素原子が６〜１０個の芳香族炭化水素基である）、
各Ａｒは、同一または異なっていてもよく、場合によって、独立に、−Ｈａｌ、−ＯＡｌｋ、−Ａｌｋ、−Ａｒ、−ＯＡｌｋＡｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＡｒ、−ＣＦ３、−ＡｌｋＡｒ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍＡｌｋ、−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ａｌｋ、−ＮＲＲ’、−Ｈｅｔ、−ＮＯ２、−Ａｌｋ−Ｓ（Ｏ） ｎ ＡｒおよびＳ（Ｏ）ｎＡｌｋから選択された１個以上の基によって置換されており、単環または二環で炭素原子が６〜１０個の芳香族炭化水素基であり（但し、Ａｌｋは、さらなる置換のない、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基であり、Ａｒは、さらなる置換のない、単環または二環で炭素原子が６〜１０個の芳香族炭化水素基である）。
ＲおよびＲ’は、独立に、ＨおよびＡｌｋから選択され（但し、Ａｌｋは、さらなる置換のない、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基である）、
ｍ＝０または１、ｎ＝２。
【０００９】
Ｘ＝Ｓ。
Ｒ１は、下記から選択される：
−Ａｌｋ−ＣＯＯＨ、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ａｒ、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｈｅｔ、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ａｌｋ、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−シクロアルキル、
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、
−Ａｌｋ−（Ｏ）ｍ−Ａｒ、
−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ、
−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−Ａｒ、
−Ａｌｋ−Ｏ−Ｈｅｔ。
Ｒ２は、−Ａｌｋ、−Ａｒおよびシクロアルキルから選択される。
Ｒ３〜Ｒ６は、Ｈである。
【００１０】
ここで、Ｒ１およびＲ２の定義において：
各Ａｌｋは、同一または異なっていてもよく、場合によって、独立に、−Ｈａｌ、−Ａｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＡｒ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＮＲＲ’、−ＨｅｔおよびＮＯ２から選択された１個以上の基によって置換されており、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基であり（但し、Ａｒは、さらなる置換のない、単環または二環で炭素原子が６〜１０個の芳香族炭化水素基である）、
各Ａｒは、同一または異なっていてもよく、場合によって、独立に、−Ｈａｌ、−ＯＡｌｋ、−Ａｌｋ、−Ａｒ、−ＯＡｌｋＡｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＡｒ、−ＣＦ３、−ＡｌｋＡｒ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍＡｌｋ、−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ａｌｋ、−ＮＲＲ’、−Ｈｅｔ、−ＮＯ２、−Ａｌｋ−Ｓ（Ｏ） ｎ ＡｒおよびＳ（Ｏ）ｎＡｌｋから選択された１個以上の基によって置換されており、単環または二環で炭素原子が６〜１０個の芳香族炭化水素基であり（但し、Ａｌｋは、さらなる置換のない、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基であり、Ａｒは、さらなる置換のない、単環または二環で炭素原子が６〜１０個の芳香族炭化水素基である）、
ＲおよびＲ’は、独立に、ＨおよびＡｌｋから選択され（但し、Ａｌｋは、さらなる置換のない、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基である）、
ｍ＝０または１、ｎ＝２。
【００１１】
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ。
【００１２】
好ましくは、Ｘ＝Ｓ。
【００１３】
好ましくは、Ｒ２＝場合によって−ＣＮまたはＣＯＯＨで置換されているＡｒ、または場合によって−ＣＯＯＨで置換されているアルキル。
【００１４】
好ましくは、Ｒ２＝場合によって−ＣＮまたは−ＣＯＯＨ、好ましくは−ＣＮで置換されているフェニル。
【００１５】
好ましくは、ｍ＝０。
【００１６】
好ましくは、Ｒ１＝−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２＝Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ａｒ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｈｅｔ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ａｌｋ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＣＨ２−（Ｏ）ｍ−Ａｒ、−ＣＨ２−Ｏ−Ａｌｋ、−ＣＨ２−Ｏ−Ａｌｋ−ＡｒまたはＣＨ２−Ｏ−Ｈｅｔであり、
ここで、Ａｒ、好ましくはフェニルは、場合によって、Ｈａｌ、−ＯＡｌｋ、−Ａｒ、−Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ−Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ａｌｋ、−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍＡｌｋ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ａｒ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ａｌｋ、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＮおよびＯＨ（但し、Ａｌｋは、さらなる置換のない、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基であり、Ａｒは、さらなる置換のない、単環または二環で炭素原子が６〜１０個の芳香族炭化水素基である）から選択された１個以上の基によって置換されていて、
ｍ＝０または１、ｎ＝２。
【００１７】
さらにいっそう好ましくは、Ｒ１＝−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｌｋまたは（ＣＨ２）ｍ’−（Ｏ）ｍ−Ａｒであり、
ここで、Ａｒ、好ましくはフェニルは、場合によって、Ｈａｌ、−ＯＡｌｋ、−Ａｒ、−Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ−Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ａｌｋ、−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍＡｌｋ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ａｒ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ａｌｋ、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＮおよびＯＨ（但し、Ａｌｋは、さらなる置換のない、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基であり、Ａｒは、さらなる置換のない、単環または二環で炭素原子が６〜１０個の芳香族炭化水素基である）から選択された１個以上の基によって置換されていて、
ｍ＝０または１、ｍ’＝１または２、ｎ＝２。
【００１８】
好ましくは、ｍ＝１のとき、ｍ’＝２である。
【００１９】
有利には、Ｒ１＝好ましくはＡｌｋ＝−ＣＭｅ3である−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｌｋ。
【００２０】
有利には、Ｒ１＝フェニルが、場合によって、−Ｈａｌ、−ＯＡｌｋ、−ＣＮ、−ＳＯ2−Ａｌｋおよび−Ａｌｋから選択された１個以上の基によって置換されている−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−フェニルまたは−ＣＨ2−フェニル。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、特に下記から選択することができる：
２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−（４−クロロフェニル）エタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−フェニルエタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−（２−メトキシフェニル）エタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−ビフェニル−４−イルエタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−ｐ−トリルエタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−（４−メトキシフェニル）エタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−（３−メトキシフェニル）エタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−３−メトキシプロピオン酸メチル；
２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−（２−ベンジルオキシフェニル）エタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−フェニルプロパン−１−オン；
２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）エタノン；
１−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−オン；
２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−ナフタレン−２−イルエタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−（２，３−ジクロロ−４−メトキシフェニル）エタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）エタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−（２−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）エタノン；
【００２２】
（３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニルメタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）アセトアミド；
｛３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル｝フェニルメタノン；
（３−フェネチルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニルメタノン；
３−｛４−［２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチル；
｛３−［２−（ナフタレン−１−イルオキシ）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル｝フェニルメタノン；
｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル｝フェニルメタノン；
１−｛４−［２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）エチル］フェニル｝エタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−４−フェニル酪酸エチル；
［３−（３−フェノキシプロポキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］フェニルメタノン；
［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］フェニルメタノン；
［３−（２−ベンゼンスルホニルメチルベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］フェニルメタノン；
４−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシメチル）安息香酸メチル；
フェニル［３−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］メタノン；
［３−（ビフェニル−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］フェニルメタノン；
［３−（４−メチルベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］フェニルメタノン；
（３−ベンジルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニルメタノン；
［３−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］フェニルメタノン；
【００２３】
ナトリウム２−（４−シアノベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−オラート；
４−［３−（２−クロロ−４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−［３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−［３−（２−シアノベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−［３−（３−シアノベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−［３−（４−シアノベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−［３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−［２−（４−シアノベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシメチル］安息香酸メチル；
【００２４】
４−［３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−（３−ペンタフルオロフェニルメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ベンゾニトリル；
４−［３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−［３−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−［３−（２−クロロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−［３−（ビフェニル−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−［３−（２−メチルベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−［３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−［３−（３−クロロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−［３−（２−ブロモベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−［３−（４−ブロモベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
【００２５】
４−（３−ベンジルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ベンゾニトリル；
４−［３−（３−ブロモベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−［３−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−［３−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−［３−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−［３−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−［３−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−［３−（４−メタンスルホニルベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−［３−（４−ヨードベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
【００２６】
４−｛３−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル｝ベンゾニトリル；
４−［３−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−｛３−［２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル｝ベンゾニトリル；
４−［３−（２−ビフェニル−４−イル−２−オキソエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−［３−（２−オキソ−２−ｐ−トリルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−｛３−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル｝ベンゾニトリル；
４−［３−（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル｝ベンゾニトリル；
４−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル｝ベンゾニトリル；
４−｛３−［２−（２−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル｝ベンゾニトリル；
４−｛３−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル｝ベンゾニトリル；
４−｛３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル｝ベンゾニトリル；
４−｛３−［２−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル｝ベンゾニトリル；
４−［３−（２−ナフタレン−２−イル−２−オキソエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−｛３−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル｝ベンゾニトリル；
４−｛３−［２−（２−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル｝ベンゾニトリル；
【００２７】
（３−ヒドロキシベンゾフラン−２−イル）フェニルメタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾフラン−３−イルオキシ）−１−（４−クロロフェニル）エタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾフラン−３−イルオキシ）−１−（２−メトキシフェニル）エタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾフラン−３−イルオキシ）−１−ビフェニル−４−イルエタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾフラン−３−イルオキシ）−１−ｐ−トリルエタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾフラン−３−イルオキシ）−１−（４−メトキシフェニル）エタノン；
１−アダマンタン−１−イル−２−（２−ベンゾイルベンゾフラン−３−イルオキシ）エタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾフラン−３−イルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾフラン−３−イルオキシ）−３−メトキシプロピオン酸メチル；
２−（２−ベンゾイルベンゾフラン−３−イルオキシ）−１−（２−ベンジルオキシフェニル）エタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾフラン−３−イルオキシ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾフラン−３−イルオキシ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾフラン−３−イルオキシ）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）エタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾフラン−３−イルオキシ）−１−ナフタレン−２−イルエタノン、
ならびに、これらの立体異性体、ラセミ体、および薬剤として許容される塩。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、下記から選択される：
２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−（４−クロロフェニル）エタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−（２−メトキシフェニル）エタノン；
２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）エタノン；
１−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−オン；
４−［３−（２−シアノベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−［３−（３−シアノベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−［３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−（３−ベンジルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ベンゾニトリル；
４−［３−（４−メタンスルホニルベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−［３−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
４−｛３−［２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル｝ベンゾニトリル；
４−［３−（２−オキソ−２−ｐ−トリルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル、
ならびにこれらの立体異性体、ラセミ体、および薬剤として許容される塩。
【００２９】
さらにいっそう好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、下記から選択される。
１−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−オン、
ならびに、この立体異性体およびラセミ体、および薬剤として許容される塩。
【００３０】
本発明によれば、−Ａｌｋ基は、アルキル基、すなわち炭素原子が１〜２０個、好ましくは１〜５個の直鎖または分岐した飽和炭化水素系の基を表す。
【００３１】
直鎖の場合、特に、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、ヘキサデシル基およびオクタデシル基を挙げることができる。
【００３２】
分岐または１個以上のアルキル基で置換されている場合、特に、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−エチルヘキシル基、２−メチルブチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基および３−メチルヘプチル基を挙げることができる。
【００３３】
Ｈａｌで表示されるハロゲン原子では、とりわけフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、好ましくはフッ素である。
【００３４】
シクロアルキル基は、単環、二環、三環の、飽和または部分的に不飽和の、非芳香族炭化水素系で炭素原子が３〜１０個の基であり、特に、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはアダマンチル基、またこれらに相当する環で１個以上の不飽和結合を含むものなどである。
【００３５】
Ａｒは、アリール基、すなわち単環または二環で炭素原子が６〜１０個の炭化水素系の芳香族系を示す。
【００３６】
アリール基では、とりわけフェニル基またはナフチル基、より特定的には少なくとも１個のハロゲン原子で置換されたものを挙げることができる。
【００３７】
−ＡｌｋＡｒ（−アルキルアリール）基では、とりわけベンジル基またはフェネチル基が挙げられる。
【００３８】
Ｈｅｔは、ヘテロアルキル基、すなわち単環または二環で炭素原子５〜１０個の芳香族であって、１個以上の窒素、酸素およびイオウから選択したヘテロ原子を含むものを表す。ヘテロアルキル基では、とりわけピラジニル基、チエニル基、オキサゾリル基、フラザニル基、ピロリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、ナフチリジニル基、ピリダジニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、イミダソ［１，２−ａ］ピリジル基、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基、シンノリニル基、トリアジニル基、ベンゾフラザニル基、アザインドリル基、ベンツイミダゾリル基、ベンゾチエニル基、チエノピリジル基、チエノピリミジニル基、ピロロピリジル基、イミダゾピリジル基、ベンツアザインドリル基、１，２，４−トリアジニル基、ベンゾチアゾリル基、フラニル基、イミダゾリル基、インドリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、インドリジニル基、イソオキサゾリル基、イソキノリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、プリニル基、キナゾリニル基、キノリル基、イソキノリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアゾリル基、トリアジニル基、イソチアゾリル基およびカルバゾイル基、ならびにこれら同士の縮合からまたはこれらとフェニル核との縮合から誘導される対応する基も挙げられる。好ましいヘテロアリール基には、チエニル基、ピロリル基、キノキサリニル基、フラニル基、イミダゾリル基、インドリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、キナゾリニル基、キノリニル基、チアゾリル基、カルバゾリル基およびチアジアゾリル基、ならびにこれらとフェニル核と縮合している基、また、より特定的にはキノリニル基、カルバゾリル基およびチアジアゾリル基が含まれる。
【００３９】
「薬剤として許容される塩」という表現は、本発明の化合物の比較的無毒性の鉱酸付加塩および有機酸付加塩ならびに塩基付加塩に関係している。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製の間に、その場で製造が可能である。具体的には、酸付加塩は、精製された化合物を精製された形で、別途に有機酸または鉱酸と反応させ、こうして形成された塩を単離することによって製造することができる。酸付加塩の例には、臭化水素塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレンビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩−ラウリルスルホン酸塩ならびに類似のものがある。（例えば、参照により本明細書に組み入れる、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらの「薬剤用塩類（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６巻、１〜１９頁、１９９７年を参照されたい。）酸付加塩は、精製された酸型の化合物を有機塩基または無機塩基と反応させ、こうして形成された塩を単離することによっても調製することができる。酸付加塩には、アミン塩および金属塩が含まれる。適当な金属塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩が含まれる。ナトリウム塩およびカリウム塩が好ましい。適当な無機の塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウムおよび水酸化亜鉛を含む金属塩基から製造する。適当なアミン塩基付加塩は、安定な塩を形成するに足る塩基性を有し、好ましくは、低い毒性と医療上の使用に対する許容性の故に、医薬品化学でしばしば使用されるアミンである、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、テトラメチルアンモニウムハイドロオキサイド、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、たとえばリジンおよびアルギニン、ならびにジシクロヘキシルアミン、ならびに類似のものを含むアミンから製造される。
【００４０】
上記で定義されたように、十分に酸性の官能基または十分に塩基性の官能基あるいは両方を含有する式（Ｉ）の本発明の化合物は、対応する薬剤として許容される有機酸塩または鉱酸塩あるいは有機塩基塩または無機塩基塩を含むことができる。
【００４１】
一般式（Ｉ）の化合物は、本来知られているどの方法および／または当業者の能力の範囲内にあるどの方法でもよく、特に、Ｌａｒｏｃｋによって「有機転換法総覧（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」、ＶＣＨ Ｐｕｂ．、１９８９年に記載されている方法の適用または応用によって、あるいは下記の実施例において記載されている方法の適用または応用によって製造できる。
【００４２】
もう１つの主題に従うと、本発明は、本明細書で上記した式（Ｉ）の化合物の、以下に記載する方法による製造にも関する。
【００４３】
一般式（Ｉ）の化合物は、特に次の合成経路によって製造することが可能である。
【００４４】
【化２】
Figure 0004819692
【００４５】
１．式（ＩＩ）の（チオ）サリチル酸誘導体を式（ＩＩＩ）の２−ハロエタノン誘導体へ、エタノールのような極性溶媒中、−２０〜２００℃、特に０〜２０℃で加え、それに続いて、メタノール、水、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯまたはｉＰｒＯＨ、好ましくはＤＭＦのような極性溶媒中、−２０〜２００℃、特に０〜２００℃で、好ましくは酢酸ナトリウムの存在下で環化すること。
【００４６】
【化３】
Figure 0004819692
式中、Ｒ３〜Ｒ６およびＸは、上記で定義した通りであり、Ｒは、水素原子またはアルキル基である。
【００４７】
【化４】
Figure 0004819692
式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子であり、Ｒ２は上記で定義した通りである。
【００４８】
２．得られた誘導体（ＩＶ）を、式（Ｖ）のハロ誘導体（Ｈａｌ−Ｒ１（Ｖ））とエタノール、メタノール、水、ＤＭＦ，ＮＭＰ，ＤＭＳＯまたはｉＰｒＯＨのような極性溶媒中、好ましくはＤＭＦ中、−２０〜２００℃、特に０〜２００℃で、等ｍｏｌ基準でカップリングすること。
【００４９】
【化５】
Figure 0004819692
【００５０】
サリチル酸の２−ブロモアセトフェノン誘導体への付加の方法は、特に、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，ＦＲ，２０巻２号，１９８５年，１８７〜１８９頁にＧａｙｒａｌ，Ｂｕｉｓｓｏｎらにより記載されている。カップリング工程は、特に、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ＥＮ，７１巻，１９４９年，２８５６〜２８５８頁にＢｌｉｃｋｅにより記載されている。
【００５１】
上記の方法は、場合によっては、得られた生成物を単離する工程も含むことができる。
【００５２】
以下に記載する反応では、反応性の官能基、例えばヒドロキシル基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシル基が最終生成物中に必要であれば、反応中にこれらの基への望ましくない関与を避けるために、これらの基を保護することが必要なこともある。周知の保護基を、標準的な仕方（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著，「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１年、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ著，「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３年を参照されたい）で使用することができる。
【００５３】
このようにして製造された化合物は、従来の方法で反応混合物から取り出すことができる。例えば、反応混合物から溶媒を留去することによって、または、必要とあれば、溶液混合物から溶媒を留去した後、残留物を水中に注ぎ、続いて水と混和しない有機溶媒で抽出し、抽出液から溶媒を留去することによって、化合物を取り出すことができる。さらに、生成物は、所望であれば、再結晶、再沈殿または種々のクロマトグラフィー法、特にカラムクロマトグラフィーや分取薄層クロマトグラフィーのような種々の技法によって精製することもできる。
【００５４】
本発明の有用な化合物は、不斉中心を有することがあることは理解されるであろう。これらの不斉中心は、独立に、ＲまたはＳの配置を取りうる。本発明の有用なある種の化合物は、幾何異性を示すこともあることは当業者には明らかであろう。本発明は、上記式（Ｉ）の化合物の、各幾何異性体および立体異性体、ならびにラセミ混合物を含みこれらの混合物を含んでいることを理解しなければならない。これらの異性体は、その混合物から、公知の方法、例えばクロマトグラフィー法または再結晶法の適用または応用によって分離することができ、あるいはそれらは、中間体の相応する異性体から、別々に製造することができる。
【００５５】
本書の目的では、あるグループ、例えばチオ／メルカプトまたはオキソ／ヒドロキシ、の引用では、互変異性体を含んでいるものと解釈される。
【００５６】
酸付加塩は、アミノ基、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基のような塩基性官能基が存在する、本発明の有用な化合物を用いて形成される。薬剤として許される、すなわち無毒性の酸付加塩が好ましい。選択される塩は、最適には、通常の薬剤媒体と相性が良く、経口投与や非経口投与に適するものが選ばれる。本発明の有用な化合物の酸付加塩は、公知の方法を適用または応用して、遊離の塩基を適当な酸と反応することで製造される。例えば、本発明の有用な化合物の酸付加塩は、相応する酸を含んでいる水中または塩基性水溶液もしくは適当な溶媒中に遊離の塩基を溶解し、溶液を蒸発させることによって溶媒を分離するか、あるいは遊離の塩基と酸を有機溶媒中で反応させること（この場合、塩は直接分離するか、溶液を濃縮することによって得られる）によって製造される。
これらの塩の製造に使用する相応する酸として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、種々の有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば、酢酸、クエン酸、プロピオン酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、脂肪酸、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、マレイン酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルン酸塩、グリセロ燐酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、パモイン酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、チオシアン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、ニコチン酸塩、半硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩等がある。
【００５７】
本発明の有用な化合物の酸付加塩は、公知の方法の適用または応用により、塩から再構成できる。例えば、本発明の有用な元化合物は、その酸付加塩から、アルカリ、例えば、重炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液で処理することにより再生できる。
【００５８】
本発明の有用な化合物は、公知の方法の適用または応用によって、その塩基付加塩から再生が可能である。例えば、本発明の有用な化合物は、その塩基付加塩から、酸、例えば塩酸を用いる処理によって再生が可能である。
【００５９】
本発明の有用な化合物がカルボキシル基または十分に酸性の生物等価構造を有していれば、塩基付加塩を形成することができる。塩基付加塩の製造に使用可能な塩基は、好ましくは、遊離の酸と組み合わせたときに薬剤として許される塩、すなわちそのカチオンが塩の薬剤量において患者にとって有毒ではなく、遊離塩基に特有のためになる制止効果がカチオンに起因する副作用により打ち消されないような塩、を生成するものを含んでいる。薬剤として許される塩で、アルカリ土類金属塩に由来する塩を含めて、本発明の範囲に入るものは次の塩基：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド等から得られるものを含んでいる。
【００６０】
本発明の有用な化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）の形で製造する、あるいは本発明の製造工程の間に形成することができる。本発明の有用な化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用する、水／有機溶媒混合物の再結晶化によって容易に製造できる。
【００６１】
塩基性の生成物または中間体は、公知の方法、例えば、参考実施例に記載されている方法またはそれと自明で化学的に等価な方法を応用して、または適用して製造できる。
【００６２】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、血糖低下作用を有する。これらは、高血糖、より詳しくはインスリン非依存性糖尿病の高血糖を低下させることが可能である。
【００６３】
インスリン抵抗性は、インスリンの作用が低下することが特徴であり（Ｐｒｅｓｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌｅ，１９９７年、２６巻（１４号）、６７１〜６７７頁を参照されたい）、糖尿病、より詳しくはインスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病、ＮＩＤＤＭ）、脂質代謝異常、肥満症、ある種の微小血管および大血管合併症、たとえばアテローム性動脈硬化、動脈性高血圧、炎症過程、大血管障害、小血管障害、網膜症、神経障害などの数多くの病的な状況に関連している。
【００６４】
これに関しては、例えば、糖尿病（Ｄｉａｂｅｔｅｓ），３７巻，１９８８年，１５９５〜１６０７頁、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｉｔｓ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８８年，１２巻，１１０〜１１９頁またはＨｏｒｍ．Ｒｅｓ．，１９９２年，３８巻、２８〜３２頁を参照する。
【００６５】
特に、本発明の化合物は、強い血糖低下活性を示す。
【００６６】
したがって、式（Ｉ）の化合物は、高血糖に関連する病状の治療に有用である。
【００６７】
したがって、本発明は、本発明の化合物を活性主剤として含む薬剤組成物にも関する。
【００６８】
本発明の薬剤組成物は、非経口、経口、直腸、経粘膜または経皮による投与向けの諸剤形で提供することができる。
【００６９】
したがって、それらは、注射用の溶液または懸濁液または多回投与量瓶の剤形で、裸または被覆錠剤、糖衣錠、オブラートカプセル、ゼラチンカプセル、丸薬、カシェ剤、粉剤、座薬または直腸カプセル、溶液もしくは懸濁液の剤形で、極性溶媒中の経皮用にまたは経粘膜用に提供される。
【００７０】
このような投与に適当な賦形剤は、固形剤形用としては、セルロースまたは微結晶セルロース誘導体、アルカリ土類金属炭酸塩、リン酸マグネシウム、でんぷん、加工でんぷんおよび乳糖である。
【００７１】
直腸用には、カカオバターまたはポリエチレングリコールステアリン酸エステルが好ましい賦形剤である。
【００７２】
非経口用には、水、水溶液、生理食塩水および等張液が、最も適切に使用される媒体である。
【００７３】
投与量は、治療指標および投与経路によって、また患者の年齢および体重によっても、広い範囲（０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ）内で変更可能である。
【００７４】
ヒトのインスリン非依存性糖尿病の場合は、高血糖は２つの主要な欠陥、すなわちインスリン分泌障害と３つの部位（肝臓、筋肉および脂肪組織）におけるインスリンの効果の低下の結果である。
【００７５】
膵臓のβ細胞によるインスリンの分泌を増加させることによって、本発明の化合物は、インスリン非依存性糖尿病患者の血糖値を改善する能力がある。
【実施例】
【００７６】
以下の実施例は、限定すること無く、本発明を説明する。
Ｉ．式（Ｉ）の化合物の製造
使用する出発原料は、公知の製品であるかまたは公知の方法によって製造される。
【００７７】
Ａ．式（Ｉ）の化合物の製造例
【００７８】
（３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニルメタノンの製造
２−ブロモアセトフェノン ３２．２５０ｇ（０．１６２ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム １３．２９０ｇ（０．１６２ｍｏｌ）を、メタノール ２００ｍｌ中のチオサリチル酸Ｃ ７ Ｈ ６ Ｏ ２ Ｓ ２５ｇ（０．１６２ｍｏｌ）に加える。反応混合物を、室温で１時間撹拌する。混合物を、水で希釈し、この化合物をろ別し、水で洗浄し、乾燥して、白色固体 ４４．０ｇ（０．１６０ｍｏｌ、９９．１％）を得る（これ以上の精製はせずに次のステップに使用する）。
【００７９】
酢酸ナトリウム ２６．５８０ｇ（０．３２４ｍｏｌ）をＤＭＦ ２００ｍｌ中の前記粗生成物 ４４ｇ（０．１６２ｍｏｌ）に加える。反応混合物を３０分間還流させる。混合物を水で希釈し、形成された沈殿を水で洗浄し、真空乾燥して、環化した化合物Ｃ １５ Ｈ １０ Ｏ ２ Ｓの白色固体 ３６．１ｇ（０．１４１ｍｏｌ、８８％）を得る。
【００８０】
１−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−オンの製造
ＮａＨ（６０％懸濁液） １８８．７２ｍｇ（４．７１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ５ｍｌ中のＣ １５ Ｈ １０ Ｏ ２ Ｓ １ｇ（３．９３２ｍｍｏｌ）に加える。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に１−ブロモピナコロン ５８１．８４０μｌ（４．３２５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で２０時間撹拌し、水で希釈する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に濃縮して白色粉末 １．３８ｇ（３．９１５ｍｍｏｌ、９９％）を得る。
【００８１】
例として、表Ａに挙げた化合物を上記手順に従って製造した。表Ａに、一般式（Ｉ）の化合物の式および特徴を列挙する。なお、表中の生成物２０、３８および８４は式（ＩＶ）の化合物（中間体）である。
【００８２】
【表１】
Figure 0004819692
【００８３】
【表２】
Figure 0004819692
【００８４】
【表３】
Figure 0004819692
【００８５】
【表４】
Figure 0004819692
【００８６】
【表５】
Figure 0004819692
【００８７】
【表６】
Figure 0004819692
【００８８】
【表７】
Figure 0004819692
【００８９】
【表８】
Figure 0004819692
【００９０】
【表９】
Figure 0004819692
【００９１】
【表１０】
Figure 0004819692
【００９２】
【表１１】
Figure 0004819692
【００９３】
例として、下記の化合物を上記手順に従って製造した。
（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）酢酸
［２−（４−クロロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］酢酸
［２−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］酢酸
４−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）酪酸
４−［２−（４−クロロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］酪酸
４−［２−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］酪酸
５−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）ペンタン酸
５−［２−（４−クロロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］ペンタン酸
５−［２−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］ペンタン酸
６−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）ヘキサン酸
６−［２−（４−クロロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］ヘキサン酸
６−［２−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］ヘキサン酸
２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−３−メトキシプロピオン酸
３−｛４−［２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
３−（４−｛２−［２−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸
２−［２−（４−クロロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］酪酸
２−［２−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］酪酸
２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）ペンタン酸
２−［２−（４−クロロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］ペンタン酸
２−［２−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］ペンタン酸
（４−｛２−［２−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
４−［２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）エトキシ］安息香酸
４−｛２−［２−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］エトキシ｝安息香酸
３−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシメチル）安息香酸
３−［２−（４−クロロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシメチル］安息香酸
４−［２−（４−クロロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシメチル］安息香酸
２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）酪酸
【００９４】
１−［２−（２，２−ジメチルプロピオニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］−３，３−ジメチルブタン−２−オン
１−［２−（４−クロロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］−３，３−ジメチルブタン−２−オン
１−［２−（４−フルオロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］−３，３−ジメチルブタン−２−オン
１−（２−ベンゾイル−５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−オン
１−［５−フルオロ−２−（４−メトキシベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］−３，３−ジメチルブタン−２−オン
１−［５−フルオロ−２−（４−フルオロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］−３，３−ジメチルブタン−２−オン
１−［２−（４−メトキシベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］−３，３−ジメチルブタン−２−オン
【００９５】
４−［２−（４−フルオロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］酪酸
５−［２−（４−フルオロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］ペンタン酸
６−［２−（４−フルオロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］ヘキサン酸
２−［２−（４−フルオロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］−３−メトキシプロピオン酸
２−［２−（４−フルオロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］酪酸
２−［２−（４−フルオロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］ペンタン酸
４−［２−（４−フルオロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシメチル］安息香酸
（２−アセチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）酢酸
５−（２−アセチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）ペンタン酸
６−（２−アセチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）ヘキサン酸
２−（２−アセチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−３−メトキシプロピオン酸
３−｛４−［２−（２−アセチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
２−（２−アセチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−４−フェニル酪酸
２−（２−アセチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）酪酸
２−（２−アセチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）ペンタン酸
｛４−［２−（２−アセチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
［２−（４−フルオロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］酢酸
【００９６】
ＩＩ．生物学的結果
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１９９２年、１３０（１）巻、１６７〜１７８頁に記載の方法によるインスリン分泌試験
表Ｂに、インスリン分泌活性を列挙する。本発明による化合物は、１０-5Ｍの濃度で試験した。
【００９７】
【表１２】
Figure 0004819692
【００９８】
単離ラット膵島についての活性研究
ｉｎ ｖｉｔｒｏの単離ランゲルハンス島の静的培養におけるグルコース濃度の関数としてのインスリン分泌に対する本発明の化合物の効果（表Ｃ）
膵臓外分泌線組織のコラゲナーゼを用いる消化によって得た後、フィコールグラジエントによって精製したランゲルハンンス島を、２つの濃度（２．８ｍＭまたは８ｍＭ）のグルコース存在下、本発明の化合物の存在および非存在下で９０分間培養する。インスリンの分泌は、ＲＩＡによって培養媒体中で分析した。
【００９９】
種々の化合物のインスリン分泌促進能力を、促進係数*を計算することによって評価した。
【０１００】
あるグルコース投与量に対して、この係数が１３０％以上であるとき、その化合物はインスリンの分泌を促進する。
【０１０１】
【数１】
Figure 0004819692
式中、
・Ｇ＝グルコースだけが存在する場合のインスリン分泌（ｐｍｏｌ／分・島）
・Ｇ＋生成物＝同濃度のグルコースと試験化合物が存在する場合のインスリン分泌（ｐｍｏｌ／分・島）。
【０１０２】
【表１３】
Figure 0004819692
【０１０３】
したがって、本発明の化合物は、グルコースに応答するインスリン分泌性である。したがって、これらの化合物は、低血糖のリスクを回避することを可能にする。このことは、血糖低下効果が体内のグルコース濃度とは無関係な、単純な血糖低下性化合物とは対照的である。
【０１０４】
新生児ストレプトゾトシン（Ｎ０ＳＴＺ）ラットにおける抗糖尿病活性の研究
Ｎ０ＳＴＺ誘発糖尿病ラットにおける化合物１５のｉｎ ｖｉｖｏ効果／投与量（表Ｄ）
出生日にストレプトゾトシン注射によって糖尿病にされたＮ０ＳＴＺラット（Ｐｏｒｔｈａら、１９７４年）を、毎日５０、１００、２００ｍｇ／ｋｇの化合物１５、またはメトフォルミン（参照抗糖尿病剤）２００ｍｇ／ｋｇ、あるいはメチルセルロース（対照）の経口投与によって治療する。４回目の治療の２時間後、麻酔下の動物から血液サンプルを採取する。血糖値を、グルコースデヒドロゲナーゼを使用する比色分析によって測定する。
【０１０５】
【表１４】
Figure 0004819692
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物の抗糖尿病活性が、ストレプトゾトシンを用いてラットに誘発させたインスリン非依存性糖尿病の実験モデルについて、経口的に測定された。
【０１０７】
インスリン非依存性の糖尿病モデルは、新生児へのストレプトゾトシンの注射によってラットで得られた。
【０１０８】
使用する糖尿病ラットは８週齢である。動物は、生まれた日から実験の日まで、２１〜２２℃に温度調節された飼育室で、一定の明（７ａｍ〜７ｐｍ）暗（７ｐｍ〜７ａｍ）サイクルの下で飼育する。飼料は、維持餌および水からなり、飼料は、試験前２時間は飼料を取り除いて絶食させる（吸収後の状態）以外は、「自由に」摂取させた。
【０１０９】
ラットは、１日（Ｄ１）または４日（Ｄ４）間、経口で試験生成物による治療を受ける。最後の生成物投与の２時間後、かつ動物をペントバルビタールナトリウム（Ｎｅｍｂｕｔａｌ（登録商標））を用いて麻酔後３０分に、３００μＬの血液サンプルを尾の先から採る。
【０１１０】
参考のために、得られた結果を表Ｄに列挙する。
【０１１１】
これらの結果は、式（Ｉ）の化合物の、糖尿病動物の血糖値を下げる上での、有効性を示している。これらの結果は、Ｄ１およびＤ４（治療日数）における血糖値の、Ｄ０（治療前）に対する変化率（パーセント）で表している。

Claims (25)

  1. 下記一般式（Ｉ）で表される化合物：
    Figure 0004819692
    式中、
    Ｘ＝ＯまたはＳ；
    Ｒ１は、下記から選択され、
    −Ａｌｋ−ＣＯＯＨ、
    −Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ａｒ、
    −Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｈｅｔ、
    −Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ａｌｋ、
    −Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−シクロアルキル、
    −Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、
    −Ａｌｋ−（Ｏ）ｍ−Ａｒ、
    −Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ、
    −Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−Ａｒ、
    −Ａｌｋ−Ｏ−Ｈｅｔ、
    Ｒ２は、−Ａｌｋ、−Ａｒおよびシクロアルキルから選択され；
    Ｒ３〜Ｒ６は、Ｈであり；
    Ｒ１およびＲ２の定義において、
    各Ａｌｋは、同一でも異なっていてもよく、場合によって、独立に、−Ｈａｌ、−Ａｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＡｒ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＮＲＲ’、−ＨｅｔおよびＮＯ２から選択された１つ以上の基によって置換されており、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基である（但し、Ａｒは、さらなる置換のない、単環または二環で炭素原子が６〜１０個の芳香族炭化水素基である）；
    各Ａｒは、同一でも異なっていてもよく、場合によって、独立に、−Ｈａｌ、−ＯＡｌｋ、−Ａｌｋ、−Ａｒ、−ＯＡｌｋＡｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＡｒ、−ＣＦ３、−ＡｌｋＡｒ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍＡｌｋ、−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍＡｌｋ、−ＮＲＲ’、−Ｈｅｔ、−ＮＯ２、−Ａｌｋ−Ｓ（Ｏ） ｎ ＡｒおよびＳ（Ｏ）ｎＡｌｋから選択された１つ以上の基によって置換されており、単環または二環で炭素原子が６〜１０個の芳香族炭化水素基である（但し、Ａｌｋは、さらなる置換のない、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基であり、Ａｒは、さらなる置換のない、単環または二環で炭素原子が６〜１０個の芳香族炭化水素基である）；
    Ｈｅｔは、１個以上の窒素、酸素およびイオウから選択したヘテロ原子を含んでいる、炭素原子５〜１０個の単環または二環の芳香族であり；
    シクロアルキルは、炭素原子が３〜１０個の単環、二環または三環で、飽和または部分的に不飽和の非芳香族炭化水素基であり；
    Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり；
    ＲおよびＲ’は、独立に、ＨおよびＡｌｋから選択され（但し、Ａｌｋは、さらなる置換のない、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基である）；
    ｍ＝０または１；
    ｎ＝２；
    但し、下記１）で表される化合物が除く；
    １）Ｒ１＝−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、Ｒ２＝−Ｍｅ、Ｘ＝ＯかつＲ３〜Ｒ６＝Ｈ、
    ならびにその立体異性体、そのラセミ体およびこれらの薬剤として許される塩。
  2. Ｒ２が、−Ａｒまたはシクロアルキルである、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、ならびにその立体異性体、そのラセミ体およびこれらの薬剤として許される塩。
  3. Ｘ＝Ｓである、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、ならびにその立体異性体、そのラセミ体およびこれらの薬剤として許される塩。
  4. Ｒ２＝場合によって、−ＣＮまたは−ＣＯＯＨで置換されているＡｒ、または場合によって−ＣＯＯＨで置換されているアルキル基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ２＝場合によって、−ＣＮまたは−ＣＯＯＨで置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒ２＝−ＣＮで置換されているフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
    Ａｒが、−ＣＮによって置換されているである、請求項４に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  7. ｍ＝０である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  8. Ａｒが、場合によって、Ｈａｌ、−ＯＡｌｋ、−Ａｒ、−Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ−Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ａｌｋ、−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍＡｌｋ、−Ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ａｒ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ａｌｋ、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＮおよびＯＨ（但し、Ａｌｋは、さらなる置換のない、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基であり、Ａｒは、さらなる置換のない、単環または二環で炭素原子が６〜１０個の芳香族炭化水素基である）から選択された１個以上の基によって置換され、
    ｍ＝０または１、ｎ＝２である
    Ｒ１＝−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ａｒ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｈｅｔ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ａｌｋ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＣＨ２−（Ｏ）ｍ−Ａｒ、−ＣＨ２−Ｏ−Ａｌｋ、−ＣＨ２−Ｏ−Ａｌｋ−ＡｒまたはＣＨ２−Ｏ−Ｈｅｔである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  9. Ａｒが、場合によって、Ｈａｌ、−ＯＡｌｋ、−Ａｒ、−Ａｌｋ、Ｏ−Ａｌｋ−Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ａｌｋ、−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍＡｌｋ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ａｒ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ａｌｋ、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＮおよびＯＨ（但し、Ａｌｋは、さらなる置換のない、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基であり、Ａｒは、さらなる置換のない、単環または二環で炭素原子が６〜１０個の芳香族炭化水素基である）から選択された１個以上の基によって置換され、
    ｍ＝０または１、ｍ’＝１または２、ｎ＝２である
    Ｒ１＝−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｌｋ、または−（ＣＨ２）ｍ’−（Ｏ）ｍ−Ａｒである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  10. ｍ＝１の時、ｍ’＝２である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  11. Ｒ１＝−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｌｋである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  12. Ａｌｋ＝−ＣＭｅ３である、請求項１１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  13. Ａｒ＝フェニルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  14. フェニルが、場合によって、−Ｈａｌ、−ＯＡｌｋ、−ＣＮ、−Ａｌｋ−ＳＯ ２ −ＡｌｋおよびＡｌｋから選択された１個または複数の基によって置換されている（但し、Ａｌｋは、さらなる置換のない、炭素原子が１〜２０個の直鎖または分岐の飽和炭化水素基である）
    Ｒ１＝−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−フェニルまたは−ＣＨ２−フェニルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  15. 下記から選ばれる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物：
    ２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−（４−クロロフェニル）エタノン；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−フェニルエタノン；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−（２−メトキシフェニル）エタノン；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−ビフェニル−４−イルエタノン；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−ｐ−トリルエタノン；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−（４−メトキシフェニル）エタノン；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−（４フルオロフェニル）エタノン；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−（３−メトキシフェニル）エタノン；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−３−メトキシプロピオン酸メチル；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−（２−ベンジルオキシフェニル）エタノン；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エタノン；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノン；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−フェニルプロパン−１−オン；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）エタノン；
    １−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−オン；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−ナフタレン−２−イルエタノン；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−（２，３−ジクロロ−４−メトキシフェニル）エタノン；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）エタノン；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−１−（２−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）エタノン；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）アセトアミド；
    ｛３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル｝フェニルメタノン；
    （３−フェネチルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニルメタノン；
    ３−｛４−［２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチル；
    ｛３−［２−（ナフタレン−１−イルオキシ）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル｝フェニルメタノン；
    ｛３−［２−（２−メトキシフェノキシ）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル｝フェニルメタノン；
    １−｛４−［２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）エチル］フェニル｝エタノン；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）−４−フェニル酪酸エチル；
    ［３−（３−フェノキシプロポキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］フェニルメタノン；
    ［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］フェニルメタノン；
    ［３−（２−ベンゼンスルホニルメチルベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］フェニルメタノン；
    ４−（２−ベンゾイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシメチル）安息香酸メチル；
    フェニル［３−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］メタノン；
    ［３−（ビフェニル−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］フェニルメタノン；
    ［３−（４−メチルベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］フェニルメタノン；
    （３−ベンジルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニルメタノン；
    ［３−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］フェニルメタノン；
    ４−［３−（２−クロロ−４−フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−［３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−［３−（２−シアノベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−［３−（３−シアノベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−［３−（４−シアノベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−［３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−［２−（４−シアノベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシメチル］安息香酸メチル；
    ４−［３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−（３−ペンタフルオロフェニルメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ベンゾニトリル；
    ４−［３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−［３−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−［３−（２−クロロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−［３−（ビフェニル−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−［３−（４−ブロモ−２フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−［３−（２−メチルベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−［３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−［３−（３−クロロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−［３−（２−ブロモベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−［３−（４−ブロモベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−（３−ベンジルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ベンゾニトリル；
    ４−［３−（３−ブロモベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−［３−（２，５−ジフルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−［３−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−［３−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−［３−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−［３−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−［３−（４−メタンスルホニルベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−［３−（４−ヨードベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−｛３−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル｝ベンゾニトリル；
    ４−［３−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−｛３−［２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル｝ベンゾニトリル；
    ４−［３−（２−ビフェニル−４−イル−２−オキソエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−［３−（２−オキソ−２−ｐ−トリルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−｛３−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル｝ベンゾニトリル；
    ４−［３−（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル｝ベンゾニトリル；
    ４−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル｝ベンゾニトリル；
    ４−｛３−［２−（２−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル｝ベンゾニトリル；
    ４−｛３−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル｝ベンゾニトリル；
    ４−｛３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル｝ベンゾニトリル；
    ４−｛３−［２−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル｝ベンゾニトリル；
    ４−［３−（２−ナフタレン−２−イル−２−オキソエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］ベンゾニトリル；
    ４−｛３−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル｝−ベンゾニトリル；
    ４−｛３−［２−（２−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−２−オキソエトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル｝−ベンゾニトリル；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾフラン−３−イルオキシ）−１−（４−クロロフェニル）エタノン；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾフラン−３−イルオキシ）−１−（２−メトキシフェニル）エタノン；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾフラン−３−イルオキシ）−１−ビフェニル−４−イルエタノン；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾフラン−３−イルオキシ）−１−ｐ−トリルエタノン；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾフラン−３−イルオキシ）−１−（４−メトキシフェニル）エタノン；
    １−アダマンタン−１−イル−２−（２−ベンゾイルベンゾフラン−３−イルオキシ）エタノン；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾフラン−３−イルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン；
    メチル ２−（２−ベンゾイルベンゾフラン−３−イルオキシ）−３−メトキシプロピオネート；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾフラン−３−イルオキシ）−１−（２−ベンジルオキシフェニル）エタノン；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾフラン−３−イルオキシ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エタノン；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾフラン−３−イルオキシ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノン；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾフラン−３−イルオキシ）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）エタノン；
    ２−（２−ベンゾイルベンゾフラン−３−イルオキシ）−１−ナフタレン−２−イルエタノン；
    ならびにその立体異性体、そのラセミ化合物および薬剤として許容される塩。
  16. 式（ＩＶ）の化合物を、ハロ誘導体（Ｖ）に対して、等ｍｏｌ量で、極性溶媒中、−２０〜２００℃の温度で使用することからなるステップを含む請求項１〜１５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
    Figure 0004819692
     ［式（ＩＶ）および（Ｖ）において、ＸおよびＲ１〜Ｒ６は、請求項１〜１４のいずれか一項で定義した通りである。］
  17. 前記式（ＩＶ）の化合物は、対応する式（ＩＩ）の誘導体を、式（ＩＩＩ）の２−ハロエタノン誘導体に、極性溶媒中、−２０〜２００℃の温度で加え、続いて極性溶媒中、−２０〜２００℃の温度で環化させることによって調製する、請求項１６に記載の方法。
    Figure 0004819692
     ［式中、Ｒ３〜Ｒ６およびＸは、請求項１〜１４のいずれか一項で定義した通りであり、Ｒは、水素原子またはアルキル基を表す。］
    Figure 0004819692
     ［式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、Ｒ２は、請求項１〜１４のいずれか一項で定義した通りである。］
  18. 前記極性溶媒が、エタノール、メタノール、水、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯおよびｉＰｒＯＨから選択される、請求項１６または１７に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
  19. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、ならびにその立体異性体、そのラセミ化合物および薬剤として許容される塩を含む薬剤組成物。
  20. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、ならびにその立体異性体、そのラセミ化合物および薬剤として許容される塩の、高血糖を低減する薬剤の調整のための一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  21. 前記薬剤が、糖尿病治療用である、請求項２０に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  22. 前記薬剤が、インスリン非依存性糖尿病の治療用である、請求項２０または２１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  23. 前記薬剤が、脂質代謝障害および／または肥満症治療用である、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  24. 前記薬剤が、糖尿病関連の微小血管合併症および大血管合併症治療用である、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  25. 微小血管合併症および大血管合併症が、アテローム性動脈硬化、血管性高血圧、炎症過程、大血管障害、小血管障害、腎臓障害および神経障害から選択される、請求項２４に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
JP2006540238A 2003-11-20 2004-11-08 ベンゾフラン類およびベンゾチオフェン類 Expired - Fee Related JP4819692B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0313615A FR2862646B1 (fr) 2003-11-20 2003-11-20 Nouveaux composes antidiabetiques contenant des derives benzofuranes, benzothiophenes
FR0313615 2003-11-20
PCT/EP2004/012620 WO2005054226A1 (en) 2003-11-20 2004-11-08 Benzofurans and benzothiophenes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2007511556A JP2007511556A (ja) 2007-05-10
JP4819692B2 true JP4819692B2 (ja) 2011-11-24

Family

ID=34531152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006540238A Expired - Fee Related JP4819692B2 (ja) 2003-11-20 2004-11-08 ベンゾフラン類およびベンゾチオフェン類

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7371774B2 (ja)
EP (1) EP1685122B1 (ja)
JP (1) JP4819692B2 (ja)
KR (1) KR20060101492A (ja)
CN (1) CN1882562A (ja)
AR (1) AR046645A1 (ja)
AT (1) ATE400566T1 (ja)
AU (1) AU2004295036B9 (ja)
BR (1) BRPI0416790A (ja)
CA (1) CA2546651C (ja)
DE (1) DE602004014966D1 (ja)
ES (1) ES2308270T3 (ja)
FR (1) FR2862646B1 (ja)
MX (1) MXPA06005591A (ja)
WO (1) WO2005054226A1 (ja)
ZA (1) ZA200605022B (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2862645B1 (fr) * 2003-11-20 2007-06-22 Merck Sante Sas Composes antidiabetiques contenant des derives benzofuranes, benzothiophenes
GB0506133D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
CN101830872A (zh) * 2010-04-14 2010-09-15 南方医科大学 一种3-羟基苯并呋喃类衍生物的合成方法
SMT202300018T1 (it) 2015-12-09 2023-03-17 Univ Illinois Downregolatori del recettore degli estrogeni a base di benzotiofene
WO2018081168A2 (en) * 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
EP3565558B1 (en) 2017-01-06 2023-12-06 G1 Therapeutics, Inc. Combination therapy with a serd compound and a cdk4/6 inhibitor for the treatment of cancer
KR20190117582A (ko) 2017-02-10 2019-10-16 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. 벤조티오펜 에스트로겐 수용체 조정제

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1084290A (ja) * 1963-12-02 1900-01-01
SE351639B (ja) * 1964-11-11 1972-12-04 Haessle Ab
JPH10175970A (ja) * 1996-12-19 1998-06-30 Mitsui Chem Inc ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬品
WO1999058519A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-18 American Home Products Corporation Phenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
WO2002024672A2 (en) * 2000-09-19 2002-03-28 Warner-Lambert Company Llc Branched chain amino acid-dependent aminotransferase inhibitors and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
WO2004108709A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Warner-Lambert Company Llc Tetrazol benzofurancarboxamides with p13k aktivity as therapeutic agents
JP2007511552A (ja) * 2003-11-20 2007-05-10 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ベンゾフランおよびベンゾチオフェン誘導体を含む抗糖尿病化合物

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1084290A (ja) * 1963-12-02 1900-01-01
SE351639B (ja) * 1964-11-11 1972-12-04 Haessle Ab
JPH10175970A (ja) * 1996-12-19 1998-06-30 Mitsui Chem Inc ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬品
WO1999058519A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-18 American Home Products Corporation Phenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
WO2002024672A2 (en) * 2000-09-19 2002-03-28 Warner-Lambert Company Llc Branched chain amino acid-dependent aminotransferase inhibitors and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
WO2004108709A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Warner-Lambert Company Llc Tetrazol benzofurancarboxamides with p13k aktivity as therapeutic agents
JP2007511552A (ja) * 2003-11-20 2007-05-10 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ベンゾフランおよびベンゾチオフェン誘導体を含む抗糖尿病化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CA2546651A1 (en) 2005-06-16
AU2004295036B2 (en) 2010-12-23
AU2004295036B9 (en) 2011-02-03
US7371774B2 (en) 2008-05-13
JP2007511556A (ja) 2007-05-10
BRPI0416790A (pt) 2007-03-06
EP1685122B1 (en) 2008-07-09
ATE400566T1 (de) 2008-07-15
AU2004295036A1 (en) 2005-06-16
KR20060101492A (ko) 2006-09-25
MXPA06005591A (es) 2006-08-11
CN1882562A (zh) 2006-12-20
US20070066680A1 (en) 2007-03-22
EP1685122A1 (en) 2006-08-02
AR046645A1 (es) 2005-12-14
DE602004014966D1 (de) 2008-08-21
ES2308270T3 (es) 2008-12-01
FR2862646A1 (fr) 2005-05-27
CA2546651C (en) 2012-12-18
FR2862646B1 (fr) 2006-02-24
ZA200605022B (en) 2007-10-31
WO2005054226A1 (en) 2005-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2823209A1 (fr) Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique
EP3215152A1 (en) SMALL MOLECULE INHIBITORS OF THE MITOCHONDRIAL PERMEABILITY TRANSITION PORE (mtPTP)
CZ397598A3 (cs) Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JP3826400B2 (ja) ラクタム化合物及びその医薬用途
JP4819692B2 (ja) ベンゾフラン類およびベンゾチオフェン類
CN109928972B (zh) 一种苦参碱衍生物及其在药物中的应用
US20070161697A1 (en) Hydrazide type compounds and the use thereof in pharmaceutical compositions for the treatment of cardiovascular diseases
JP4786545B2 (ja) ベンゾチオフェン誘導体を含む抗糖尿病化合物
EP1828125B1 (fr) Derives d'arylpiperazine et leur utilisation comme ligands selectifs du recepteur d3 de la dopamine
JP4861828B2 (ja) 酸性キノリン誘導体ならびに高血糖に関連する病状の予防および／または治療のためのその使用
CN118234716A (zh) 艾地苯醌衍生物及其在治疗植物中的用途
EP1659112B1 (fr) Dérivés d'arylpipérazine comme ligands sélectifs du récepteur D3 de la dopamine
JP3857428B2 (ja) 抗真菌剤
EP0645375A1 (fr) Utilisation de dérivés de benzène-sulfonyl-indole pour la préparation de médicaments
MXPA06005483A (es) Compuestos antidiabeticos que contienen derivados de benzofurano y benzotiofeno
JP2023514236A (ja) ピラジン化合物およびその調製方法と使用

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20071108

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110223

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110519

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110803

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110901

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140909

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110519

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees