JP4836779B2 - 結晶度が選択的に変性された重合物質を有する管腔内プロテーゼ及びその製法 - Google Patents
結晶度が選択的に変性された重合物質を有する管腔内プロテーゼ及びその製法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、２００３年３月１０日に提出された米国仮出願Ｎｏ．６０／４５３３１７の利益を請求し、その開示は、本明細書中に完全に記載されるかのように、全体として、引用することにより本明細書の一部をなすものである。
本発明は、一般的に医療機器、さらに詳細には管腔内プロテーゼに関する。
本発明は、一般的に医療機器、さらに詳細には管腔内プロテーゼに関する。
ステントは、一般的に、閉塞又は部分的に閉塞された動脈及び他の血管の治療において、経皮経管バルーン血管形成術の補助として使用される。バルーン血管形成術の１例として、ガイディングカテーテル又はシースは、経皮で、大腿動脈を通って、患者の心臓血管系へと導入され、ガイディングカテーテルの遠位末端が、疾患部近辺に位置するまで血管系内を前進させられる。遠位末端にバルーンを有する拡張カテーテル及びガイドワイヤは、拡張カテーテル内へガイドワイヤをスライドさせて、ガイディングカテーテルを経て導入される。ガイドワイヤが最初にガイディングカテーテルから患者の血管系へと進入し、血管病変部と交わるように案内される。その後、拡張カテーテルが、拡張バルーンが血管病変部と交差して適切に位置決めされるまで、予め進んだガイドワイヤ上を進む。一旦、病変部を横切って位置すると、相対的に高い圧で、放射線不透過性液で拡張式バルーンを所定サイズに膨らませ、動脈壁の内側に対して病変のアテローム硬化プラークを放射状に圧迫し、それにより動脈の管腔を拡大させる。次いで、バルーンを萎ませて小さい形状にして、拡張カテーテルを患者の血管系から引き抜き、血流を拡張された動脈を通って再開させることができた。
バルーン血管形成は、時には短期又は長期に失敗に終わることがある。即ち、血管は、術後すぐに、突然閉鎖してしまうか、又はその後の数ヶ月にわたり徐々に再狭窄を起こすこともある。血管形成術の後の再狭窄に対抗するため、通常ステントとよばれる埋込み型管腔内プロテーゼを使用して、長期の血管開通性を実現する。ステントは、構造的に血管壁を支持し、それにより管腔開通性を保持する足場として機能し、かつデリバリーカテーテルによって病変部位に輸送される。
ステントのタイプには、バルーン拡張式ステント、バネ様自己拡張式ステント及び熱拡張式ステントを含むことができる。バルーン拡張式ステントは、拡張カテーテルにより配達され、拡張可能部材、例えば拡張式バルーン、により小さい初期直径からより大きく拡張された直径へと、可塑的に変形される。自己拡張式ステントは、デリバリーカテーテルの周りで半径方向に圧縮可能なバネ部材として形成される。圧縮自己拡張式ステントは、通常、デリバリーシースにより圧縮された状態で保持される。病変部位への配達の際に、デリバリーシースは引っ込められ、ステントを拡張させることができる。熱拡張式ステントは、熱が適用されると、小さい初期直径からより大きい第二の直径へと拡張する能力のある形状記憶合金から形成される。
ステントにより支持された部位で、局所化された薬理学的血管治療を施すのが好ましいこともある。従って、時には、内腔壁用支持体ならびに１つ以上の薬剤用配達媒介体として、ステントを利用することは望ましい。不運なことには、慣用ステントに通常使用される露出金属材料は、一般に、薬剤を運搬したり、放出したりすることができない。このジレンマに対して以前考案された解決策は、金属製ステントに薬物運搬ポリマーを取り付けることであった。更に、適用された薬剤を保持する能力を強化する多孔性表面を設けるようにステントの金属構造を形成するか又は処理する方法が開示された。しかしながら、これらの方法は、一般に、管腔内プロテーゼ、例えばステント、上へ薬物を装填する迅速で容易かつ高価でない方法を提供するのに失敗した。更に、ほんの少量の薬物を薄いポリマーコーティングに装入することができる。
管腔内プロテーゼ、例えばステントは、慣用の金属製プロテーゼの限界を克服するために、種々の重合物質及び／又は重合物質のコーティングを使用して開発されている。しかしながら、ポリマー性管腔内プロテーゼ（polymeric intraluminal prosthese） の種々の機械的性質（例えば、モジュラス、円周強度(hoop strength)、柔軟性等々）を調節できることが望ましいであろう。例えば、薬剤送達のために使用される管腔内プロテーゼに関しては、そこからの薬剤の溶出速度を調整できることが望ましいであろう。もう１つの例として、重合物質の分解速度及び／又は分解の性質を調整できることが望ましいであろう。
本発明の実施態様により、ポリマー性管腔内プロテーゼ（例えば重合物質から形成されるか又は重合物質のコーティングを有する）の製法は、その結晶度又は結晶構造を選択的に変性させるために、重合物質をアニールすることを含む。アニーリングは、重合物質の結晶度を選択的に増加させるのに充分な時間、重合物質のガラス転移温度と融点の間の温度（即ち、Ｔg＜Ｔanneal＜Ｔm）まで、重合物質を加熱することを含む。
アニーリングは、最初に、重合物質の融点より高い温度（即ち、Ｔanneal＞Ｔm）まで、ある期間、重合物質を加熱し、次いで、重合物質の結晶度を選択的にコントロール又は制限するのに充分な期間、融点より低い温度（即ち、Ｔquench＜Ｔm）まで重合物質を急冷させることを含む。本発明の実施態様により、急冷温度は、重合物質のガラス転移温度と融点の間の温度（即ち、Ｔg＜Ｔquench＜Ｔm）であってよい。本発明の実施態様により、急冷温度は、重合物質のガラス転移温度より低くてもよい（即ち、Ｔquench＜Ｔg）。
本発明の実施態様により、管腔内プロテーゼの重合物質の多様な特性を選択的に変性するためにアニーリングを利用することができる。例えば、アニーリングは、重合物質のモジュラスを選択的に増加させたり、軸方向柔軟性に選択的に影響を与え、管腔内プロテーゼの円周強度を選択的に増加させたり、アニール済みの重合物質上又は内に、その後に設けられた薬剤の溶出速度を選択的に変更したり（増加又は減少）、収縮形状から拡張する間、管腔内プロテーゼの中の応力を選択的に減じたり、異なる速度で（即ち、より緩慢に又はより迅速に）溶出するように重合物質を選択的に変性したりするのに充分な期間、重合物質のガラス転移温度と融点の間の温度（即ち、Ｔg＜Ｔanneal＜Ｔm）まで、重合物質を加熱することを含む。
アニーリングは、管腔内プロテーゼの重合物質の１つ以上の分離した部分の結晶度を選択的に増加させる（又は変化させる）ように実施することができる。このことは、管腔内プロテーゼのカスタム化及び解剖学的及び生理学的環境に適合する効果があろう。例えば、結晶度は、管腔内プロテーゼの中央部で増加され、その機械的強度及び足場能力（scaffolding capability）を強化させるが、他方、機器の端部は、非疾病血管壁の身体的伸展性(physical compliance)に適合させるように一層弾性のままである。
本発明の実施態様によれば、結晶度は、重合物質内で約３０％から約７０％まで、又はそれ以上に増加させることができる。バルク結晶体相は、水及び他の浸透液を近づけないという一般的に受け入れられた事実の故に、結晶度は、浸透性及び生分解性の両方を決定するのに重要な役目を果たす。従って、結晶度の増加は、溶解度を減じ、拡散経路のねじれを増加させ、その両方により、浸透性を減じる。
結晶度の増加及び微結晶の（一軸性又は二軸性）配向は、半径方向圧縮強度及び柔軟性を含む機械的性質を改良することができる。
本発明の実施態様により、アニーリングは、二酸化炭素の存在下に実施してよい（即ち、管腔内プロテーゼは、二酸化炭素液体と接触させてアニールする）。本発明の他の実施態様により、アニーリングは、二酸化炭素中に重合物質を浸漬させた後に実施してよい。
本発明の実施態様により、アニーリングは、重合物質の上又は内に設けられた核化剤の存在下に実行することができる。重合物質の上又は内に設けられる薬剤は、以下のカテゴリー：抗腫瘍薬、抗有糸分裂剤、抗炎症剤、抗血小板薬、抗凝血薬、抗線維素剤、抗トロンビン剤、抗増殖剤、抗生物質、抗酸化剤、免疫抑制剤、抗アレルギー物質及びこれらの組み合わせ、から選択される薬剤を含むが、これらに限定されるものではない。
本発明の他の実施態様により、管腔内プロテーゼの重合物質の分子架橋は、化学処理及び／又は照射を重合物質に施すことにより変性することができる。アニーリングの前、間及び／又は後に、重合物質に化学処理及び／又は照射を施すことができる。そのような処置は、殺菌ステップとして作用することもある。
本発明の実施態様により、プロテーゼのアニールされた重合物質に、所定量の１種以上の薬剤を含浸させる。本発明の実施態様により、ポリマー性管腔内プロテーゼは、担体液体及び薬剤の混合物に浸漬され、重合物質内又はそのポリマーコーティング内に１種以上の薬剤が注入される。
これから、本発明を、本発明の実施態様を示す添付図面を参照して、この後、より完全に記述する。しかしながら、本発明は、多数の異なる形で実施でき、明細書中に記載の実施態様に限定されると解釈すべきではない。むしろこれらの実施態様は、この開示を徹底させ完全にするために提供され、本発明の範囲を当業者に完全に伝えるものである。
用語「溶出(eluting)」は、本明細書中で、重合物質から薬剤が放出されることを意味するために使用される。溶出は、拡散機構を介する基体からの物質の放出、又は物質／基体の分解又は浸食の結果としての重合物質／基体からの放出にもあてはまる。
明細書中で使用される用語「浸食性（erodible）」は、所望の期間、その構造的完全性を保持し、その後、実質的に引張強度及び質量を失わせる多数のプロセスのうちの何れかを徐々に受ける物質の能力のことである。そのようなプロセスの例は、酵素的及び非酵素的加水分解、酸化、酵素アシスト酸化等を含み、従って、生体吸収、分解及び生理学的環境との相互作用時の、患者の組織が吸収、代謝、呼吸及び／又は排泄できる成分への機械的劣化を含む。用語「浸食性」及び「分解可能な」は、明細書中で同義的に使用することが意図されている。
用語「投与計画」は、明細書中で、体外投与薬剤及び体内投与薬剤の両方を記述するために使用される。投与計画は、薬剤の量及び各服用量が摂取されるべき時間の両方を含む。投与計画は、薬剤を食物と一緒に摂取すべきかどうか、かつ他の薬剤を忌避すべきかどうかを示すこともできる。
用語「エベロリムス」は、マクロライド系薬剤の何らかのメンバーであることを意味するために明細書中で使用される。
用語「疎水性」は、水に可溶でないことを意味するために、明細書中で使用される。
用語「親水性」は、水に可溶であることを意味するために、明細書中で使用される。
用語「管腔」は、身体通路の任意の内部オープンスペース又は空洞を意味するために、明細書中で使用される。
用語「ポリマー」及び「重合物質」は、同意語であり、限定はされないが、ホモポリマー、コポリマー、ターポリマー等を含むと広く解釈することができる。
用語「プロテーゼ」は、限定されないが、ステント、薬物送達デバイス等々を含む、何かの治療理由又は目的のために被検者の体内に移植される任意のタイプの管腔内プロテーゼ、エンドプロテーゼ又は他のデバイスを示すために、本明細書中に広い意味で使用される。
本明細書中で、用語「被検者」は、医療、家畜病治療、検査及び／又はスクリーニング目的のための人間及び動物（例えば、哺乳類被検者）の両方を記述するのに使用される。
本明細書中で使用されるように、「ＸとＹとの間」及び「約ＸとＹとの間」のような語句は、Ｘ及びＹを含むと解釈すべきである。
本明細書中で使用されるように、「約ＸとＹとの間」のような語句は、「約Ｘと約Ｙとの間」を意味する。
本明細書中で使用されるように、「約ＸからＹまで」のような語句は、「約Ｘから約Ｙまで」を意味する。
本発明の実施態様は、管腔内プロテーゼ製造と関連する、限定されないが、押出し、引抜成形、射出成形、圧縮成形等々を含む多数の製造工程と一緒に使用することができる。更に、本発明の実施態様は、バッチ、半連続及び／又は連続製造工程で利用することができる。
先ず、図１を参照して、本発明の実施態様により製造され得る管腔内プロテーゼ１０を説明する。図示されたプロテーゼ１０は、ステントであり、第一端部１４と、第二端部１６と、流路１８とを有する管状本体部１２を含み、流路１８は、第一端部１４から、第二端部１８へと貫通するように設けられる。本体部１２は、被検者の血管系内部に管腔内設置するためのサイズであり、第一の減じられた断面寸法（即ち、収縮形状）から第二の拡大断面寸法（即ち拡張形状）へと膨張可能であるので、本体部１２は、管腔内で治療部位まで輸送され、次いで、第二の拡大断面寸法まで拡張されて、治療部位で、血管壁に係合し、これを支持することができる。
本体部１２は、少なくとも一部が浸食性重合物質及び／又は浸食性重合物質のコーティングから形成される。本体部１２の１つ以上の部分は、非浸食性材料及び／又は非浸食性材料のコーティングから形成されてよい。重合物質は、一軸性及び／又は二軸性に配向されたポリマーを含んでよい。本発明の実施態様により利用できる典型的浸食性材料は、外科用縫糸（surgical gut）、絹、木綿、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリカルボナート、ポリアクリラート、ポリ酸無水物、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスホエステル）、ポリエステル、ポリアミド（例えばＤ−グルコースから誘導されるポリアミド）、ポリホスファゼン、ポリ（ｐ−ジオキサン）、ポリ（アミノ酸）、ポリグラクチン及びそれらのコポリマー、浸食性ヒドロゲル、天然ポリマー、例えばコラーゲン及びキトサン等々を含むが、これらに限定されることはない。例えば、Ｈｅａｌｙ ｅｔ ａｌ．への米国特許Ｎｏ．５７２３５０８を参照のこと。好適な浸食性ポリマーの詳細な例は、脂肪族ポリエステルポリマー、例えば、ポリ（乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ−乳酸／グリコール酸）（Poly(D-lactic／glycolic acid)）、ポリ（Ｌ−乳酸／グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸／グリコール酸）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（バレロラクトン）、ポリ（ヒドロキシ酪酸）（ポリ（ヒドロキシブチラートバレラート）を含む）、ポリ（ヒドロ吉草酸）、ポリジオキサノン、ポリ（プロピレンフマル酸）等々を含み、これらのコポリマー、例えばポリ乳酸−ポリエチレングリコールブロックコポリマー及びポリ（エチレンオキシド）−ポリ（ブチレンテトラフタラート）、ポリ（乳酸／トリメチレンカルボナート）、ポリ（乳酸／リジン）、ポリ（ε−カプロラクトンコポリマー）、ポリ（Ｌ−乳酸コポリマー）等々を含むが、これらに限定されることはない。例えば、ＰＣＴ出願ＷＯ９９／５９５４８（J.Oh et al.）の２ページを参照のこと。浸食性ポリマーの追加例は、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．への米国特許Ｎｏ．５９１６５８５に記載され、これは、全体として、参照することにより本明細書の一部を構成する。ポリマーの分子量（即ち平均分子量）は、１０００、１００００、１０００００、又は５０００００から２００００００又は４００００００ダルトンまで又はそれ以上であってよい。
本発明の実施態様によれば、１つ以上の薬剤（斑点１５により表される）が、本体部１２の浸食性重合物質１３内又は本体部１２又はその一部を包囲する浸食性コーティング内へ注入され得る。本体部材料１３及び／又はコーティングは、１つ以上の薬剤１５がその中に注入され、有利には所定の制御された速度で溶出し得るように構成される。
プロテーゼ材料及び／又はコーティングに包含されるのに好適な薬剤は、本発明の実施態様によれば、限定されはしないが、薬物及び他の生物学的に活性な物質を含み、かつ多種多様な作用を遂行することが意図され、これらの作用とは、抗癌治療（例えばレサン(Resan)）、抗血餅形成又は抗血小板形成、平滑筋細胞増殖の防止及び血管壁上の移動(migration on a vessel wall)防止、及び細胞周期抑制因子を含むが、これらに限定はされない。薬剤は、抗腫瘍薬、抗有糸分裂剤、抗炎症剤、抗血小板薬、抗凝血薬、抗線維素剤、抗トロンビン剤、抗増殖剤、抗生物質、抗酸化剤、免疫抑制剤及び抗アレルギー物質並びにこれらの組み合わせを含んでよい。抗腫瘍剤及び／又は抗有糸分裂剤の例は、パクリタキセル（例えば、TAXOL（登録商標名）,Bristol-Myers Squibb Co.,Stamford,Conn.）、ドセタキセル（例えば、Aventis S.A.,フランクフルト、ドイツからのTAXOTERE（登録商標名））、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（例えばPharmacia&Upjohn,Peapack N.J.からのADRIAMYCIN（登録商標名））及びマイトマイシン（例えばBristol-Myers Squibb Co.,Stamford,Conn.からのMUTAMYCIN（登録商標名））を含む。そのような好適な抗炎症剤の例は、グルココルチコイド、例えばデキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン及びベタメタゾン及び非ステロイド系抗炎症薬、例えばアスピリン、インドメタシン及びイブプロフェンを含む。抗血小板薬、抗凝血薬、抗線維素剤及び抗トロンビン剤の例は、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリン様物質、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト（vapiprost）、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、ジピリダモール、糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組み換えヒルジン、及びトロンビン阻害薬、例えばアンギオマックス（ANGIOMAX（商標名）：Biogen,Inc.,Cambridge,Mass）を含む。細胞増殖抑止剤又は抗増殖剤の例は、アクチノマイシンＤ並びにその誘導体と類似体（Sigma-Aldrich,Milwaukee,Wis.により製造又はCOSMEGEN（登録商標名）：Merck&Co.,Inc.,Whitehouse Station,N.J.から市販）、アンジオペプチン、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、例えばカプトプリル（例えば、Bristol-Myers Squibb Co.,Stamford,Conn.からのCAPOTEN（登録商標名）及びCAPOZIDE（登録商標名））、シラザプリル又はリシノプリル（例えば、Merck&Co.,Inc.,Whitehouse Station,N.J.からのPrinivilo及びPRINZIDE（登録商標名））、カルシウムチャンネル遮断剤（例えばニフェジピン）、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（FGF）拮抗剤、魚油（ω３−脂肪酸）、抗ヒスタミン剤、ロバスタチン（HMG-CoAレダクターゼの阻害剤、コレステロール降下剤、Merck & Co.,Inc.,Whitehouse Station,N.J.からのブランド名MEVACOR（登録商標名））、モノクロナール抗体（例えば、血小板由来成長因子（PDGF）受容体に特異的な抗体）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（PDGF拮抗剤）、及び酸化窒素を含む。抗アレルギー剤の例は、ペルミロラストカリウムである。使用できる他の治療物質又は薬剤は、αインターフェロン、遺伝子改変された上皮細胞及びデキサメタゾンを含む。
本発明の実施態様により、他の薬剤、例えば感熱生物製剤（例えば、トランスフェクションベクター、遺伝物質、組織物質等々）が、本体部１２の浸食性重合物質１３内又は本体部１２又はその一部を包囲する浸食性コーティング内に注入され得る。
Ｓｈｏｃｋｅｙ ｅｔ ａｌ．への米国特許Ｎｏ．４９９４０３３、Ｓａｈａｔｉａｎ ｅｔ ａｌ．への米国特許Ｎｏ．５６７４１９２及びＷｏｌｆｆ ｅｔ ａｌ．への米国特許Ｎｏ．５５４５２０８は、所望の投与量の薬物を含有する吸収されやすい／生分解性のポリマー又はヒドロゲルを含むカテーテルを開示している。薬物送達を組み込んだステントは、例えば、それぞれ、全体として、参照する事により、本明細書の一部をなしている、Ｔｕｒｎｌｕｎｄ ｅｔ ａｌ．への米国特許Ｎｏ．５７６６７１０、Ｂｕｓｃｅｍｉ ｅｔ ａｌ．への米国特許Ｎｏ．５７６９８８３、Ｅｕｒｙ ｅｔ ａｌ．への米国特許Ｎｏ．５６０５６９６、Ｂｕｓｃｅｍｉ ｅｔ ａｌ．への米国特許Ｎｏ．５５０００１３、Ｂｕｓｃｅｍｉ ｅｔ ａｌ．への米国特許Ｎｏ．５５５１９５４及びＥｕｒｙへの米国特許Ｎｏ．５４４３４５８に見ることができる。
複数の薬剤が使用される場合、複数の薬剤は本体部１２上に均一に分布されるか又は不均一に分布され得る。
本発明の実施態様によれば、放出剤（網状線３０により表示される）は、本体部１２上に塗布されるか又は本体部１２内に装入されてよい。放出剤３０は、薬剤１５を所定の方法で放出するように構成される。複数の放出剤を使用することができる。例えば、複数の薬剤を使用する場合、複数の放出剤を使用することができる。
図２を参照すると、ポリマー性管腔内プロテーゼ（例えばステント、薬物送達装置等々）を製造する方法は、重合物質をアニールして、その結晶度を選択的に変性させる（ブロック１００）ことを含む。用語「選択的に」は、管腔内プロテーゼの重合物質の物理特性を正確にコントロールし、アニーリングにより固有のパラメーターに変性できることを示すために本明細書中に使用される。アニーリングは、重合物質の結晶度を選択的に増加させるに充分な期間、重合物質のガラス転移温度と融点の間の温度まで（即ち、Ｔg＜Ｔanneal＜Ｔm）、重合物質を加熱する（ブロック２００）ことを含む。
本発明の実施態様による管腔内プロテーゼのための典型的重合物質は、融点約１７３℃〜１７８℃及びガラス転移温度約６０℃〜６５℃を有する。しかしながら本発明の実施態様は、これらの範囲の融点及びガラス転移温度を有する重合物質に限定はされない。これらに限定はされずに、他の様々の融点及びガラス転移温度を有する重合物質を使用することができる。
アニーリングは、最初、重合物質の融点より高い温度（即ち、Ｔanneal＞Ｔm）まで、ある期間、重合物質を加熱し、次いで、重合物質の結晶度を選択的にコントロールする（即ち、その範囲を限定又はその量又は性質をコントロールする）のに充分な期間、融点より低い温度（即ち、Ｔquench＜Ｔm）まで重合物質を急冷することを含んでよい（ブロック３００）。本発明の実施態様により、急冷温度は、重合物質のガラス転移温度と融点との間の温度（即ち、Ｔg＜Ｔquench＜Ｔm）であってよい。本発明の実施態様により、急冷温度は、重合物質のガラス転移温度より低くてよい（即ち、Ｔquench＜Ｔg）。
図３を参照すると、結晶度を変性するためのアニーリングは、管腔内プロテーゼの重合物質の多様な特性を選択的に変性するのに利用することができる。例えば、アニーリングは、重合物質のモジュラスを選択的に増加又は減少させる（ブロック２０２）、管腔内プロテーゼの円周強度を選択的に増加又は減少させる（ブロック２０４）、アニールされた重合物質上又は内にアニール後に設けられた薬剤の溶出速度を選択的に変える（増加又は減少）（ブロック２０６）、管腔内プロテーゼ中の応力を選択的に増加又は減少させる（ブロック２０８）、及び重合物質が異なる速度（即ち、より緩慢に又はより迅速に）で浸食されるように選択的に変性する（ブロック２１０）のに充分な期間、重合物質のガラス転移温度と融点との間の温度（即ち、Ｔg＜Ｔanneal＜Ｔm）まで、重合物質を加熱することを含むことができる。
当業者に公知であるように、ポリマー結晶化における変化は、重合物質の物理特性を変性する重要な方法である。結晶化度及び結晶化の性質は、重合物質の物理特性に顕著な影響を及ぼすことができる。本明細書中で使用される「結晶化度」は、（例えば広角Ｘ線散乱（WAXS）又は至差走査熱分析（DSC）により測定されるように）ポリマーの結晶度の全量に言及する。本明細書中に使用されるように、「結晶化の性質」は、総体的な結晶度が同じ場合に、それらが大きい微結晶か、又は小さい微結晶かといった微結晶の正確な形態に言及するか、又は何か固有の形態、例えば球状、細長、変形、直線有核もしくは「シシカバブ（shish-ka-bob）」型構造又は何か他の形態に言及する。
ポリマーの秩序の状態は、完全にランダム（無定形）から完全に秩序だてられた状態（完全な結晶）にかけて存在し得る。見いだされる物理的構造は、分子の構造及び立体配置に依存するだけでなく、管腔内機器又はその上のコーティングを構成するポリマーが曝される実験条件にも依存する。結晶度は、結晶化条件により強く影響され、結晶化条件は、凍結、非平衡状態を含む。また一方、結晶化条件は、結晶の総体的な量に影響するだけでなく、サンプルの詳細な形態にも影響するであろう。
本質的に全てのポリマーは、特定の温度範囲内で、伸長時にネッキング効果を示す。流れ上限に達した後、くびれが発生するため、伸長の間に首部が形成され、そのことにより、この効果を認識することができる。このくびれの断面は、流れ下限まで減少し続ける。伸長が継続されると、このくびれの断面は、実質上一定に留まるが、括れ部の長さは、サンプルの残りを犠牲にして、増加し続ける。ステントのような管腔内機器を、非配向である前駆の在庫材料から製造することは望ましいときもある。ステントのような管腔内機器を、一軸配向の前駆の在庫材料から製造することは望ましいときもある。ステントのような管腔内機器を、二軸配向の前駆の在庫材料から製造することは望ましいときもある。ステントは、バルーン技術を使用して、配備時に配向されるか又は伸長され得る。配向の程度及び性質は、管腔内デバイス又はその上のコーティングの機械的性質と、管腔内デバイス内又はその上のコーティングへ注入した薬物の溶出特性と、管腔内デバイス又はその上のコーティングの生分解又は生体内吸収とに影響し得る。
一軸配向の例は、１ｘ〜４ｘを含むが、これらに限定はされず、ここで、「ｘ」は、もとの試料の軸次元に等しい。二軸配向の例は、限定はされないが、４ｘ：１ｘ、３ｘ：２ｘを含み、ここで、「ｘ」は、試料の予配向次元に等しく、「＃ｘ」は、試料の後配向の最終次元に等しい。二軸は、相互にそれぞれ垂直である２次元での変形荷重の適用を暗示する。
伸長の間の部分結晶質ポリマーの結晶度は、増加、減少又は一定であってよい。他方、鎖配向は、伸長の間、連続的に増加する。熱的に急冷され、結晶度が低いサンプルを用い、利用できる微結晶を、応力方向に先ず配向させる。その時、無定形域が結晶化し得る。しかしながら、アニールされたポリマーは、一層高度に結晶質であり得る。伸長されたポリマーの応力−歪み図は、伸長されていないポリマーの図とは著しく異なる。冷流の欠如である、流れ上限の欠如は、普通である。
より高い結晶度及び鎖配向を有する重合物質は、より高いモジュラスを有することもあり、これは、ポリマー性管腔内デバイス、例えばステントの円周強度を増加させるのに有用であり得る。当業者に公知であるように、モジュラスは、物質がどのように良く変形に抵抗するかの基準であり、応力を計算し、伸長分で割って、評価される。血管形成バルーンを使用して配備時に、ポリマーステントは伸長され、伸長時に増加される応力の程度は、配備の間の、引伸ばし方向への配向に対するポリマー鎖の配向及び結晶度により影響されるであろう。
機械的性質に影響するほかに、サンプル中の結晶度の程度及び性質は、ポリマーステント又はステント上のポリマーコーティングの吸収又は分解の速度に影響するのみならず、サンプル内に注入された薬物の放出特性を変性するのにも重要な役割を果たすことができる。
本発明の実施態様により、ポリマー性管腔内プロテーゼの結晶度は、約３０％から約７０％、又はそれ以上まで増加し得る。結晶度におけるこの増加は、可溶性を減じることと、拡散経路のねじれを増加させることの両方により浸透性を減じる。結晶度を増加させ、微結晶を配向させる（一軸性又は二軸性）ことも、半径方向圧縮強度及び柔軟性を含む機械的性質を改良する。
図２に戻り参照すると、アニーリングは、二酸化炭素の存在下に実施してよい（ブロック４００）。本発明の他の実施態様によれば、重合物質を二酸化炭素に浸漬することが、アニーリングに先行してよい（ブロック５００）。
本発明の実施態様によれば、重合物質の上又はその中に設けられた核化剤の存在下にアニーリングを実施してよい（ブロック６００）。当業者に公知であるように、核化剤は、重合物質中に装入されると、ポリマー融液中に結晶が成長するための核を形成する化学物質である。例えば、ある特定のポリマーでは、より高度の結晶度及び一層均一な結晶構造が、核化剤を添加することにより得ることができる。
本発明の他の実施態様により、重合物質に化学処理及び／又は照射を施すことにより、重合物質の分子架橋を変性することができる（ブロック７００）。重合物質は、アニーリングの前、その間及び／又はその後に化学処理及び／又は照射を施してよい。架橋は、拡散経路のねじれの増加により、またプロテーゼの浸食速度の減速により、薬剤の管腔内プロテーゼからの溶出の程度及び性質に影響を与えることができる。更に、架橋は、管腔内プロテーゼの配備に影響し及び／又は管腔内プロテーゼの配備の間の変形特性に影響し得る。架橋は、ポリマー性管腔内プロテーゼの生分解／生体内吸収特性の程度及び性質にも影響し得る。
重合物質に化学処理を施すこと（ブロック７００）は、重合物質に多官能性架橋剤、例えばホルムアルデヒド、二官能性ジアルデヒド及びジイソシアナートを施すことを含んでよい。重合物質に化学処理を施すことは、酵素的架橋剤、例えば自然組織酵素を用いて、グルタミンアミド及びリジン含有ポリペプチドで官能性にされたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びトランスグルタミナーゼを、重合物質に施すことを含んでよい。
重合物質に照射すること（ブロック７００）は、イオン化放射線、例えば電子ビーム照射又はガンマ照射を重合物質に施すことを含んでよい。これらの手順は、殺菌工程として、連携して行ってもよい。ＵＶ／可視光線は、添加剤、例えば増感剤及び／又は光酸発生剤と共に使用してよい。典型的な光酸発生剤は、ジニトロベンジルトシラート、スルホニウム塩、ヨードニウム塩、ジアゾジスルホン誘導体及びスルホナート等々を含み、例えばＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．，１６００ Ｂｅｌｌｗｏｏｄ Ｒｏａｄ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ ２３２３７ ＵＳＡなどの供給源から市販されている。
図４を参照して、アニール済みポリマー性管腔内プロテーゼに1つ以上の薬剤を含浸させる（ブロック８００）方法を説明する。本発明の実施態様により、管腔内プロテーゼは、担体流体と薬剤との混合物に浸漬される（ブロック８１０）。1つ以上の薬剤を、アニールされた管腔内プロテーゼの重合物質又は管腔内プロテーゼを包囲するアニール済みポリマー被覆内に注入することができる。
担体流体は、気体、液体又は超臨界流体であってよい。担体流体は、組成において不均一又は均一であってよく、即ち、１相組成物であるか又は追加の相を1つ以上、例えば、マイクロエマルジョン、エマルジョン、分散液、懸濁液等の形で含んでよい。担体流体は、二酸化炭素を含む、二酸化炭素からなる又は本質的に二酸化炭素からなってよい。複数の相が担体流体中に見られる場合は、二酸化炭素は連続相であってよい。1つ以上の他の成分が担体流体に含まれてもよく、例えば補助溶媒（即ち、水又は有機補助溶媒、例えばエタノール及びメタノール）、界面活性剤等が含まれてもよい。１つ以上の有機補助溶媒が含まれる場合には、それらは（又はそれぞれのうちの少なくとも１つが）極性又は非極性であってよい。１つ以上の界面活性剤が含まれる場合は、それらは、親油性（疎水性）基又は親水性基のどちらかに結合した二酸化炭素親和性基、親水性基と結合した親油性（疎水性）基からなる慣用の界面活性剤、又は、それぞれ１つ以上を含んでよい。担体流体は、二酸化炭素少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０又は９０重量％を含んでよい。担体流体中に水が存在する場合は、水は、組成物の約０．０１、０．１又は０．５から約１、５、１０又は２０重量％まで、あるいはそれ以上を占めてよい。
複数の薬剤を使用する場合には、複数の薬剤は、管腔内プロテーゼ重合物質上及び／又はその中に均一に分布されているか、又は管腔内プロテーゼ重合物質上及び／又はその中に不均一に分布されていてよい。
本発明の実施態様により、薬剤は、親水性又は疎水性であってよい。親水性薬剤については、担体流体は水であってよい。疎水性薬剤に関しては、担体流体は、例えば二酸化炭素などの超臨界流体であってよいか、又は例えば二酸化炭素、ＣＦＣ、ＨＣＦＬなどの液化ガスであってもよい。本発明の実施態様による典型的な疎水性薬剤は、エベロリムスである。エベロリムスは、臓器移植患者における慢性拒絶反応の主要原因をターゲットにする増殖阻害剤であり、再狭窄の防止に有効なこともある。
本発明の実施態様により、二酸化炭素は、液相、気相又は超臨界相の流体として使用することができる。液体二酸化炭素を使用するならば、プロセスの間の使用温度は、概して、３１℃以下である。気体二酸化炭素を使用するならば、相は、高圧で使用することができる。本明細書中で使用されるように、用語「高圧」は、一般に、圧力約５０〜約５００ｂａｒを有する二酸化炭素に言及する。二酸化炭素は、「超臨界」相で利用することができる。本明細書中で使用されるように、用語「超臨界」とは、流体媒体が、その臨界温度及び圧力、即ち、二酸化炭素であれば約３１℃及び約７１ｂａｒ、より上にあることを意味する。二酸化炭素の熱力学的特性は、Ｈｙａｔｔ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９：５０９７〜５１０１（１９８４）中に報告されており、当業者にはよく知られている。
一般的に、超臨界流体は、周囲温度及び圧力で気体である。しかしながら、その臨界点以上に保持されると、超臨界流体は、気体と液体両方の特性を示す。具体的には、超臨界流体は液体の溶媒特性を有するが、気体の低い表面張力を有する。従って、気体と同様に、超臨界流体は、重合物質中により容易に拡散することができる。多種多様の超臨界流体の何れも本発明の実施態様により利用できるが、二酸化炭素は、実質的に無反応及び無毒（即ち不活性）であるので、特に望ましい超臨界流体である。
二酸化炭素は、無毒性、不燃性、化学的不活性、完全に回収可能、豊富かつ安価である。二酸化炭素は、多数の液体特性と気体特性との間にある特性を有する。室温及び、その蒸気圧以上で、二酸化炭素は、有機溶剤に匹敵する密度の液体として存在するが、優れた湿潤性及び非常に低い粘性を有する。その臨界温度及び圧力（３１℃及び７１ｂａｒ）より上で、二酸化炭素は超臨界状態にあり、気体様粘度及び液体様密度を有する。温度又は圧力における小さな変化は、超臨界二酸化炭素の密度、粘度及び誘電特性において劇的な変化を引き起こし、超臨界二酸化炭素を並外れて整調可能で、用途が広く、かつ選択的な溶剤にする。
図４をなおも参照して、担体流体と薬剤との混合物は、管腔内プロテーゼの重合物質が膨潤して、担体流体と薬剤が少なくとも部分的に膨潤重合物質中に浸透するのに充分な時間、加圧される（ブロック８２０）。本発明の実施態様により、加圧二酸化炭素の使用によるか又は異なる第二加圧ガスの使用により、圧力を加えることができる。例えば、１つ以上の不活性ガス等の異なる第二加圧ガスは、ヘリウム、窒素、アルゴン等々又はこれらの組合せであってよい。
二酸化炭素に可溶の薬剤（例えば疎水性薬品）に関しては、二酸化炭素を担体流体及び加圧媒体の両方として利用することができる。二酸化炭素に不溶の薬剤（例えば親水性薬品）に関しては、薬剤及び担体流体を、上を覆う二酸化炭素のブランケットにより加圧することができる。当業者に公知のように、二酸化炭素は、重合物質を膨潤させ、かつ可塑性にすることができる。二酸化炭素存在下の重合物質中に、二酸化炭素は分配されることができる。これが起こると、ポリマーの無定形相のガラス転移温度を劇的に下げることができる。これが起きると、第三成分の拡散性が、劇的に増加し得る。そのような可塑性は、薬剤のような第三成分の、重合物質への分配を可能にする。通常、ガラス転移温度を上げるには熱が必要とされる。不運なことに、加熱は、熱的に不安定な薬剤に損傷を与える。
次いで、担体流体が膨潤重合物質の外へ拡散し、かつ所定量の薬剤が重合物質内に溶出可能なように捕捉されたままになるように圧力を除く（ブロック８３０）。用語「溶出可能なように捕捉される」とは、管腔内プロテーゼが、被検者の体内に配備されると、そこから（所定の速度で）溶出できるように薬剤が重合物質内に設けられていることを意味する。
除圧のステップ（ブロック８３０）は、所定の時間後、薬剤の所望量が残存することを保証する所定のスケジュールにより、コントロールされた条件下で実施される。コントロールされた条件は、以下のパラメーター：温度、温度変化率、圧力、圧力変化率、担体流体量、担体流体中の薬剤の濃度等々の1つ以上を、所定のパターンでコントロールすることを含む。ポリマー性管腔内プロテーゼ、例えばステント、又は管腔内プロテーゼ上のポリマーコーティングへの装填は、０．０００１ｗｔ％〜３０ｗｔ％であってよい。しかしながら、より高い重量％での装填が可能である（即ち、＞３０ｗｔ％）。これらのパラメーターは、減圧が達成された後に重合物質内に捕われた薬剤の濃度をコントロールすることができる。更に、これらのパラメーターは変化するので、減圧後に重合物質内に捕われた薬剤の濃度勾配を得ることができる。そのような濃度勾配は、薬剤の変性された溶出特性を生じさせることができる。
前記された本発明の実施態様は、当業者に公知の装置を使用して実施することができる。管腔内プロテーゼに薬剤を含浸させるのに使用する典型的な装置は、全体として、参照することにより本明細書の一部をなしている、Ｐｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．への米国特許Ｎｏ．５８０８０６０に図示されかつ記述されている。
選択的アニ―リングは、管腔内プロテーゼの重合物質の1つ以上の分離した部分の結晶度を選択的に増加させる（又は変化させる）ように実行することができる。これは、管腔内プロテーゼのカスタム化及び解剖学的かつ生理学的環境への適合化を可能にするであろう。例えば、結晶度は、管腔内プロテーゼの中央部で増加でき、その機械的強度及び足場能力を強化するが、他方、管腔内プロテーゼの端部は、非疾病血管壁の身体的伸展性に適合するように一層弾性のままにされている。
本発明の実施態様によれば、選択的アニーリングは、管腔内プロテーゼの１つ以上の部分にマスクを適用することにより実行することができる。マスクは、二酸化炭素吸収に対するバリアとなり、そのことにより非マスク部分に二酸化炭素を吸収させ、そうして結晶化させる。本発明の他の実施態様により、選択的アニーリングは、管腔内プロテーゼの選択範囲を加熱することのみで実行することができる。例えば、光源又はマイルドレーザー（ｍｉｌｄｌａｓｅｒ）が、管腔内プロテーゼの選択域を加熱するために利用することができる。本発明の他の実施態様により、選択的アニーリングは、管腔内プロテーゼの重合物質の特定の領域のみに化学的架橋剤を添加することにより実行することができる。
本発明の他の実施態様により、選択的アニーリングは、管腔内プロテーゼの重合物質に照射、例えば電子ビーム照射及びガンマ照射、を選択的に施すことにより実行することができる。
本発明の実施態様により提供される管腔内プロテーゼは、血管系以外に、限定はしないが、胆道、食道、腸管、気管−気管支道、尿道、臓器等々を含む身体部位で使用することができる。
前記記述は、本発明を例証するものであり、これを限定すると解釈すべきではない。本発明のいくつかの典型的実施態様が記載されるが、本発明の新規教示及び利点に実質的に反することなく典型的実施態様で多くの変更が可能であることは、当業者に容易に認識されるであろう。従って、そのような変更のすべては、特許請求の範囲に定義される本発明の範囲に含まれることが意図される。本発明は、以下の請求項により定義され、その均等物もその中に含まれる。
Claims (92)
- 重合物質の外面を有し、被検者身体の管腔内に配備されると、収縮形状から拡張し得る管腔内プロテーゼを製造する方法であって、
その結晶度を選択的に変性させるに充分な温度で、配備前のある期間、二酸化炭素の存在下に重合物質をアニールするステップを含み、
前記アニーリングは、重合物質の融点より高い第一温度まで、第一期間の間、重合物質を加熱し、次いで、重合物質の結晶度を選択的にコントロールするのに充分な第二の期間の間、融点より低い第二温度まで重合物質を急冷するステップを含む製法。 - 前記アニーリングが、前記重合物質の結晶度、前記重合物質のモジュラス、前記管腔内プロテーゼの円周強度、引き続いての溶出が可能であるように重合物質内に捕捉された薬剤の溶出速度、および、管腔内プロテーゼ内の応力からなる群より選択される１つ以上のものを選択的に増加又は減少させる請求項１に記載の方法。
- 前記第二温度は、重合物質のガラス転移温度と融点の間にある請求項１に記載の方法。
- 前記第二温度は、重合物質のガラス転移温度より低い請求項１に記載の方法。
- アニーリングは、重合物質内の感熱性薬剤に選択的に影響するのに充分な期間、重合物質のガラス転移温度と融点の間の温度まで、重合物質を加熱するステップを含む請求項１に記載の方法。
- 重合物質は、被検者身体の管腔内に配備されると、第一の速度で浸食されるように構成され、またアニーリングは、被検者身体の管腔内に配備されると、第一の速度より大きい第二の速度で浸食されるように、重合物質を選択的に変性させる請求項１に記載の方法。
- 重合物質は、被検者身体の管腔内に配備されると、第一の速度で浸食されるように構成され、またアニーリングは、被検者身体の管腔内に配置されると、第一の速度より小さい第三の速度で浸食されるように、重合物質を選択的に変性させる請求項１に記載の方法。
- アニーリングに先行して、重合物質は二酸化炭素中に浸漬される請求項１に記載の方法。
- アニーリングは、重合物質上又は内に設けられた核化剤の存在下に実施される請求項１に記載の方法。
- 重合物質に化学処理を施すことにより重合物質の分子架橋を変性するステップを更に含む請求項１に記載の方法。
- 重合物質に化学処理を施すステップは、重合物質に１つ以上の多官能性架橋剤を施すステップを含む請求項１０に記載の方法。
- １つ以上の多官能性架橋剤は、ホルムアルデヒド、二官能性ジアルデヒド及びジイソシアナートからなる群から選択される請求項１１に記載の方法。
- 重合物質に化学処理を施すステップは、重合物質に１つ以上の酵素的架橋剤を施すステップを含む請求項１０に記載の方法。
- １つ以上の酵素的架橋剤は、自然組織酵素を用いて、グルタミンアミドとリジン含有ポリペプチドとで官能性にされたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びトランスグルタミナーゼからなる群から選択される請求項１３に記載の方法。
- 重合物質は、アニーリングの間、化学処理を施される請求項１０に記載の方法。
- 重合物質は、アニーリングの後、化学処理を施される請求項１０に記載の方法。
- 重合物質を照射することにより重合物質の分子架橋を変性するステップを更に含む請求項１に記載の方法。
- 重合物質を照射することにより重合物質を殺菌するステップを更に含む請求項１に記載の方法。
- 分子架橋を変性するのに利用される放射線は、イオン化放射線及びＵＶ／可視光線からなる群から選択される請求項１７に記載の方法。
- イオン化照射は、電子ビーム照射又はガンマ照射を含む請求項１９に記載の方法。
- 分子架橋を変性するために利用される放射線は、光酸発生剤の存在下でのＵＶ／可視光線を含む請求項１７に記載の方法。
- 光酸発生剤は、ジニトロベンジルトシラート、スルホニウム塩、ヨードニウム塩、ジアゾジスルホン誘導体及びスルホナートからなる群から選択される請求項２１に記載の方法。
- 重合物質は、アニーリングの間に、照射される請求項１７に記載の方法。
- 重合物質は、アニーリング後に、照射される請求項１７に記載の方法。
- 管腔内プロテーゼはステントである請求項１に記載の方法。
- 重合物質は浸食性である請求項１に記載の方法。
- 重合物質は非浸食性である請求項１に記載の方法。
- 重合物質は、管腔内プロテーゼ上のコーティングである請求項１に記載の方法。
- 浸食性重合物質は、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリカルボナート、ポリアクリラート、ポリ酸無水物、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスホエステル）、ポリエステル、ポリアミド、ポリホスファゼン、ポリ（ｐ−ジオキサン）、ポリ（アミノ酸）、ポリグラクチン及びそれらのコポリマー、浸食性ヒドロゲル、コラーゲン、キトサン、ポリ（乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ−乳酸／グリコール酸）、ポリ（Ｌ−乳酸／グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸／グリコール酸）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（バレロラクトン）、ポリ（ヒドロ吉草酸）、ポリジオキサノン、ポリ（プロピレンフマル酸）、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（ブチレンテトラフタラート）、ポリ（乳酸／リジン）、ポリ（乳酸／トリメチレンカルボナート）、ポリ（Ｌ−乳酸）及びポリ（ε−カプロラクトン）コポリマーからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
- 浸食性重合物質は、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリカルボナート、ポリアクリラート、ポリ酸無水物、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスホエステル）、ポリエステル、ポリアミド、ポリホスファゼン、ポリ（ｐ−ジオキサン）、ポリ（アミノ酸）、ポリグラクチン及びそれらのコポリマー、浸食性ヒドロゲル、コラーゲン、キトサン、ポリ（乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ−乳酸／グリコール酸）、ポリ（Ｌ−乳酸／グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸／グリコール酸）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（バレロラクトン）、ポリ（ヒドロ吉草酸）、ポリジオキサノン、ポリ（プロピレンフマル酸）、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（ブチレンテトラフタラート）、ポリ（乳酸／リジン）、ポリ（乳酸／トリメチレンカルボナート）、ポリ（Ｌ−乳酸）及びポリ（ε−カプロラクトン）コポリマーからなる群から選択される重合物質のブレンドを含む、請求項２６に記載の方法。
- アニーリング後に重合物質に所定量の薬剤を含浸させるステップを更に含む請求項１に記載の方法。
- 重合物質に所定量の薬剤を含浸させるステップは、
担体流体と薬剤との混合物に、管腔内プロテーゼを浸漬し、
重合物質を膨潤させて、担体流体と薬剤を少なくとも部分的に膨潤重合物質中に浸透させるのに充分な時間、前記混合物を加圧し、
担体流体が膨潤重合物質の外へ拡散し、かつ所定量の薬剤が重合物質内に溶出可能なように捕捉されて残存するように圧を除くこと、
を含む請求項３１に記載の方法。 - 前記担体流体は、二酸化炭素であり、前記薬剤は疎水性である請求項３２に記載の方法。
- 前記薬剤は、抗腫瘍薬、抗有糸分裂剤、抗炎症剤、抗血小板薬、抗凝血薬、抗線維素剤、抗トロンビン剤、抗増殖剤、抗生物質、抗酸化剤、免疫抑制剤、抗アレルギー物質及びこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項３３に記載の方法。
- 前記担体流体は、水であり、前記薬剤は親水性である請求項３２に記載の方法。
- 前記担体流体と前記薬剤との混合物への加圧は、前記担体流体と前記薬剤との混合物に加圧二酸化炭素を施すことを含む請求項３５に記載の方法。
- 二酸化炭素は超臨界状態で存在する請求項３３に記載の方法。
- 二酸化炭素は補助溶媒を含有する請求項３７に記載の方法。
- 前記補助溶媒は、エタノール及びメタノールからなる群から選択される請求項３８に記載の方法。
- 重合物質の外面を有する管状本体部を含む管腔内プロテーゼであって、
管腔内プロテーゼが被検者身体の管腔内に配備されると、管状本体は、その収縮形状から拡張し、かつ重合物質は、配備前に、二酸化炭素の存在下にその結晶度を選択的に変性するように、前記重合物質の融点よりも高い第１の温度まで第１の期間加熱し、その後前記融点より低い第２の温度まで第２の期間急冷した結果としてアニールされるプロテーゼ。 - 第二温度は、重合物質のガラス転移温度と融点の間である請求項４０に記載の管腔内プロテーゼ。
- 第二温度は、重合物質のガラス転移温度より低い請求項４０に記載の管腔内プロテーゼ。
- 前記アニーリングが、重合物質のモジュラスを選択的に変性させる請求項４０に記載の管腔内プロテーゼ。
- 前記アニーリングが、管腔内プロテーゼの円周強度を選択的に変性させる請求項４０に記載の管腔内プロテーゼ。
- 薬剤は、アニールされた重合物質内に溶出可能なように捕捉されている請求項４０に記載の管腔内プロテーゼ。
- 薬剤は、抗腫瘍薬、抗有糸分裂剤、抗炎症剤、抗血小板薬、抗凝血薬、抗線維素剤、抗トロンビン剤、抗増殖剤、抗生物質、抗酸化剤、免疫抑制剤、抗アレルギー物質及びこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項４５に記載の管腔内プロテーゼ。
- 前記アニーリングが、管腔内プロテーゼ内の応力を選択的に変性させる請求項４０に記載の管腔内プロテーゼ。
- 重合物質は、被検者身体の管腔内に配備されると、第一の速度で浸食されるように構成され、かつ被検者身体の管腔内に配備されると、第一の速度より大きい第二の速度で浸食されるように、前記アニーリングが、重合物質を選択的に変性させる請求項４０に記載の管腔内プロテーゼ。
- 重合物質は、被検者身体の管腔内に配備されると、第一の速度で浸食されるように構成され、かつ被検者身体の管腔内に配置されると、第一の速度より小さい第三の速度で浸食されるように、前記アニーリングが、重合物質を選択的に変性させる請求項４０に記載の管腔内プロテーゼ。
- 重合物質は、加熱前に二酸化炭素中に浸漬される請求項４０に記載の管腔内プロテーゼ。
- 重合物質は、重合物質の上又は内部に設けられた核化剤の存在下に加熱される請求項４０に記載の管腔内プロテーゼ。
- 管腔内プロテーゼはステントである請求項４０に記載の管腔内プロテーゼ。
- 重合物質は浸食性である請求項４０に記載の管腔内プロテーゼ。
- 重合物質は非浸食性である請求項４０に記載の管腔内プロテーゼ。
- 重合物質は、管状本体上のコーティングである請求項４０に記載の管腔内プロテーゼ。
- 浸食性重合物質は、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリカルボナート、ポリアクリラート、ポリ酸無水物、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスホエステル）、ポリエステル、ポリアミド、ポリホスファゼン、ポリ（ｐ−ジオキサン）、ポリ（アミノ酸）、ポリグラクチン及びそれらのコポリマー、浸食性ヒドロゲル、コラーゲン、キトサン、ポリ（乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ−乳酸／グリコール酸）、ポリ（Ｌ−乳酸／グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸／グリコール酸）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（バレロラクトン）、ポリ（ヒドロ吉草酸）、ポリジオキサノン、ポリ（プロピレンフマル酸）、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（ブチレンテトラフタラート）、ポリ（乳酸／リジン）、ポリ（乳酸／トリメチレンカルボナート）、ポリ（Ｌ−乳酸）及びポリ（ε−カプロラクトン）コポリマーからなる群から選択される請求項５３に記載の管腔内プロテーゼ。
- 浸食性重合物質は、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリカルボナート、ポリアクリラート、ポリ酸無水物、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスホエステル）、ポリエステル、ポリアミド、ポリホスファゼン、ポリ（ｐ−ジオキサン）、ポリ（アミノ酸）、ポリグラクチン及びそれらのコポリマー、浸食性ヒドロゲル、コラーゲン、キトサン、ポリ（乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ−乳酸／グリコール酸）、ポリ（Ｌ−乳酸／グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸／グリコール酸）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（バレロラクトン）、ポリ（ヒドロ吉草酸）、ポリジオキサノン、ポリ（プロピレンフマル酸）、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（ブチレンテトラフタラート）、ポリ（乳酸／リジン）、ポリ（乳酸／トリメチレンカルボナート）、ポリ（Ｌ−乳酸）及びポリ（ε−カプロラクトン）コポリマーからなる群から選択される重合物質のブレンドを含む請求項５３に記載の管腔内プロテーゼ。
- 重合物質は、配向ポリマーを含む請求項４０に記載の管腔内プロテーゼ。
- ポリマー配向は、一軸配向である請求項５８に記載の管腔内プロテーゼ。
- ポリマー配向は、二軸配向である請求項５８に記載の管腔内プロテーゼ。
- 重合物質の外面を有し、被検者身体の管腔内に配備されると、収縮形状から拡張し得る管腔内プロテーゼを製造する方法であって、
その結晶度を選択的に変性させるに充分な温度で、配備前のある期間、二酸化炭素の存在下に重合物質を選択的アニーリングするステップと、
前記重合物質を化学処理することにより前記重合物質を分子架橋するステップとを含み、前記重合物質が前記選択的アニーリングの間化学処理される
製法。 - 重合物質の外面を有し、被検者身体の管腔内に配備されると、収縮形状から拡張し得る管腔内プロテーゼを製造する方法であって、
その結晶度を選択的に変性させるに充分な温度で、配備前のある期間、二酸化炭素の存在下に重合物質を選択的アニーリングするステップと、
前記重合物質を化学処理することにより前記重合物質を分子架橋するステップとを含み、前記重合物質が前記選択的アニーリングの後化学処理される
製法。 - 重合物質の外面を有し、被検者身体の管腔内に配備されると、収縮形状から拡張し得る管腔内プロテーゼを製造する方法であって、
その結晶度を選択的に変性させるに充分な温度で、配備前のある期間、二酸化炭素の存在下に重合物質を選択的アニーリングするステップと、
前記重合物質を照射することにより前記重合物質を分子架橋するステップとを含み、前記重合物質が前記選択的アニーリングの間照射される
製法。 - 重合物質の外面を有し、被検者身体の管腔内に配備されると、収縮形状から拡張し得る管腔内プロテーゼを製造する方法であって、
その結晶度を選択的に変性させるに充分な温度で、配備前のある期間、二酸化炭素の存在下に重合物質を選択的アニーリングするステップと、
前記重合物質を照射することにより前記重合物質を分子架橋するステップとを含み、前記重合物質が前記選択的アニーリングの後照射される
製法。 - 前記アニーリングが、前記重合物質の結晶度、前記重合物質のモジュラス、前記管腔内プロテーゼの円周強度、引き続いての溶出が可能であるように重合物質内に捕捉された薬剤の溶出速度、および、管腔内プロテーゼ内の応力からなる群より選択される１つ以上のものを選択的に増加又は減少させる請求項６１ないし６４のいずれかに記載の方法。
- 前記アニーリングは、重合物質の結晶度を選択的に増加させるのに充分な期間、重合物質のガラス転移温度と融点の間の温度まで、重合物質を加熱するステップを含む、請求項６１ないし６４のいずれかに記載の方法。
- 前記重合物質は、被検者身体の管腔内に配備されると、第一の速度で浸食されるように構成され、またアニーリングは、被検者身体の管腔内に配備されると、第一の速度より大きい第二の速度で浸食されるように、重合物質を選択的に変性させるのに充分な期間、重合物質のガラス転移温度と融点との間の温度まで、重合物質を加熱するステップを含む請求項６１ないし６４のいずれかに記載の方法。
- 前記重合物質は、被検者身体の管腔内に配備されると、第一の速度で浸食されるように構成され、またアニーリングは、被検者身体の管腔内に配置されると、第一の速度より小さい第三の速度で浸食されるように、重合物質を選択的に変性させるのに充分な期間、重合物質のガラス転移温度と融点の間の温度まで、重合物質を加熱するステップを含む請求項６１ないし６４のいずれかに記載の方法。
- アニーリングに先行して、重合物質は二酸化炭素中に浸漬される、請求項６１ないし６４のいずれかに記載の方法。
- アニーリングは、重合物質上又は内に設けられた核化剤の存在下に実施される、請求項６１ないし６４のいずれかに記載の方法。
- 重合物質に化学処理を施すステップは、重合物質に１つ以上の多官能性架橋剤を施すステップを含む、請求項６１ないし６４のいずれかに記載の方法。
- １つ以上の多官能性架橋剤は、ホルムアルデヒド、二官能性ジアルデヒド及びジイソシアナートからなる群から選択される、請求項６１ないし６４のいずれかに記載の方法。
- 重合物質に化学処理を施すステップは、重合物質に１つ以上の酵素的架橋剤を施すステップを含む、請求項６１ないし６４のいずれかに記載の方法。
- 管腔内プロテーゼはステントである、請求項６１ないし６４のいずれかに記載の方法。
- 重合物質は浸食性である、請求項６１ないし６４のいずれかに記載の方法。
- 重合物質は非浸食性である、請求項６１ないし６４のいずれかに記載の方法。
- 重合物質は、管腔内プロテーゼ上のコーティングである、請求項６１ないし６４のいずれかに記載の方法。
- 浸食性重合物質は、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリカルボナート、ポリアクリラート、ポリ酸無水物、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスホエステル）、ポリエステル、ポリアミド、ポリホスファゼン、ポリ（ｐ−ジオキサン）、ポリ（アミノ酸）、ポリグラクチン及びそれらのコポリマー、浸食性ヒドロゲル、コラーゲン、キトサン、ポリ（乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ−乳酸／グリコール酸）、ポリ（Ｌ−乳酸／グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸／グリコール酸）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（バレロラクトン）、ポリ（ヒドロ吉草酸）、ポリジオキサノン、ポリ（プロピレンフマル酸）、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（ブチレンテトラフタラート）、ポリ（乳酸／リジン）、ポリ（乳酸／トリメチレンカルボナート）、ポリ（Ｌ−乳酸）及びポリ（ε−カプロラクトン）コポリマーからなる群から選択される請求項７５に記載の方法。
- 浸食性重合物質は、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリカルボナート、ポリアクリラート、ポリ酸無水物、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスホエステル）、ポリエステル、ポリアミド、ポリホスファゼン、ポリ（ｐ−ジオキサン）、ポリ（アミノ酸）、ポリグラクチン及びそれらのコポリマー、浸食性ヒドロゲル、コラーゲン、キトサン、ポリ（乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ−乳酸／グリコール酸）、ポリ（Ｌ−乳酸／グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸／グリコール酸）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（バレロラクトン）、ポリ（ヒドロ吉草酸）、ポリジオキサノン、ポリ（プロピレンフマル酸）、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（ブチレンテトラフタラート）、ポリ（乳酸／リジン）、ポリ（乳酸／トリメチレンカルボナート）、ポリ（Ｌ−乳酸）及びポリ（ε−カプロラクトン）コポリマーからなる群から選択される重合物質のブレンドを含む請求項７５に記載の方法。
- アニーリング後に重合物質に所定量の薬剤を含浸させるステップを更に含む、請求項６１ないし６４のいずれかに記載の方法。
- 重合物質に所定量の薬剤を含浸させるステップは、
担体流体と薬剤との混合物に、管腔内プロテーゼを浸漬し、
重合物質を膨潤させて、担体流体と薬剤を少なくとも部分的に膨潤重合物質中に浸透させるのに充分な時間、前記混合物を加圧し、
担体流体が膨潤重合物質の外へ拡散し、かつ所定量の薬剤が重合物質内に溶出可能なように捕捉されて残存するように圧を除くこと、
を含む、請求項３９に記載の方法。 - 前記担体流体は、二酸化炭素であり、前記薬剤は疎水性である、請求項８１に記載の方法。
- 前記薬剤は、抗腫瘍薬、抗有糸分裂剤、抗炎症剤、抗血小板薬、抗凝血薬、抗線維素剤、抗トロンビン剤、抗増殖剤、抗生物質、抗酸化剤、免疫抑制剤、抗アレルギー物質及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８２に記載の方法。
- 前記担体流体は、水であり、前記薬剤は親水性である、請求項８１に記載の方法。
- 前記担体流体と前記薬剤との混合物への加圧は、担体流体と薬剤との混合物に加圧二酸化炭素を施すことを含む、請求項８１に記載の方法。
- 二酸化炭素は超臨界状態で存在する、請求項８１に記載の方法。
- 二酸化炭素は補助溶媒を含有する、請求項８６に記載の方法。
- 前記補助溶媒は、エタノール及びメタノールからなる群から選択される、請求項８７に記載の方法。
- 重合物質の外面を有し、被検者身体の管腔内に配備されると、収縮形状から拡張し得る管腔内プロテーゼを製造する方法であって、
重合物質の一部分の結晶度を選択的に変性させるに充分な温度で、配備前のある期間、重合物質をアニールするステップを含み、
前記重合物質の一部分の結晶度を選択的に変性させるステップが、
前記重合物質の１以上の部分をマスキングするステップと、
前記重合物質の露出された部分を二酸化炭素に曝露するステップとを含む方法。 - 前記重合物質の一部分の結晶度を選択的に変性させるステップが、前記重合物質の一部を加熱するステップを含む請求項８９に記載の方法。
- 前記重合物質の一部分の結晶度を選択的に変性させるステップが、前記重合物質の一部に化学処理を施すステップを含む請求項８９または９０に記載の方法。
- 前記重合物質の一部分の結晶度を選択的に変性させるステップが、前記重合物質の一部に照射を施すステップを含む請求項８９または９０に記載の方法。
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