JP4860700B2 - ヒスタミンＨ３アンタゴニストとして有用な、１−［［１−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリジニル）メチル］−４−フルオロ−４−ピペリジニル］カルボニル］−４−［２−（２−ピリジニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジン - Google Patents

Description

（発明の分野）
本発明は、ヒスタミンＨ_３アンタゴニストとして有用な化合物、１−［［１−［（２−アミノ−６−メチル−４−ピリジニル）メチル］−４−フルオロ−４−ピペリジニル］カルボニル］−４−［２−（２−ピリジニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］ピペリジンに関する。本発明はまた、上記化合物を含む薬学的組成物、および肥満、代謝症候群、糖尿病、肝リピドーシス、または非アルコール性脂肪肝疾患の処置におけるその使用に関する。本発明はまた、本発明のヒスタミンＨ_３アンタゴニストと、肥満、代謝症候群、糖尿病、肝リピドーシス、または非アルコール性脂肪肝疾患の処置のために有用な他の活性物質との組み合わせの使用に関する。肥満、代謝症候群、糖尿病、肝リピドーシス、または非アルコール性脂肪肝疾患の処置のための一種または一種より多い化合物と、本発明の化合物を含む薬学的組成物の使用もまた、意図される。

（発明の背景）
ヒスタミン受容体、Ｈ_１、Ｈ_２、Ｈ_３、およびＨ_４は、その薬理学的挙動により特徴付けられている。Ｈ_１受容体は、従来の抗ヒスタミンにより拮抗される反応を媒介する受容体である。Ｈ_１受容体は、例えば、ヒトおよび他の哺乳動物の回腸、皮膚、ならびに気管支平滑筋に存在する。最も顕著なＨ_２受容体媒介反応は、哺乳動物における胃酸の分泌、ならびに分離された哺乳動物の心房における変時作用である。Ｈ_４受容体は、好酸球およびマスト細胞上で主に発現され、両方の細胞型の走化性に関与することが示されている。

末梢で、Ｈ_３受容体部位は、交感神経上で見出され、ここで、それらは交感神経伝達を調節し、そして交感神経系の制御下で、種々の終末器官の反応を減衰させる。詳細には、ヒスタミンによるＨ_３受容体の活性化は、抵抗血管および容量血管へのノルエピネフリンの流出を減衰させ、血管拡張を引き起こす。さらに、げっ歯類において、末梢Ｈ_３受容体は、褐色脂肪組織内で発現され、これは、末梢Ｈ_３受容体が産熱調節に関与し得ることを示唆する。

Ｈ_３受容体はまた、ＣＮＳ内に存在する。Ｈ_３受容体の発現は、大脳皮質、海馬体、視床下部、ならびにヒトおよび動物の脳の他の部分で観察される。Ｈ_３受容体は、ヒスタミン作用神経上で発現され、そしてヘテロ受容体として、他の神経伝達系が関与する神経上で発現され、ここで、Ｈ_３受容体の活性化は、神経伝達物質の放出のシナプス前阻害をもたらす。ヒスタミン作用神経の特定の場合において、Ｈ_３受容体は、ヒスタミンの視床下部の正常状態（ｔｏｎｅ）の調節に関与しており、さらに、睡眠、摂食、およびヒトの脳における認知プロセスと関連付けられている（例えば、非特許文献１参照のこと）。

ヒスタミンは、ヒトの脳における認知プロセスおよび記憶プロセスの調節に関与することが、また公知であり、そして文献において記載されている（例えば、非特許文献２参照のこと）。したがって、中枢Ｈ_３受容体を介するヒスタミン作用性の脳の機能の間接的な調節は、これらのプロセスを調節するための手段であり得る。種々のクラスのＨ_３受容体リガンドが記載され、そして神経学的疾患および精神疾患のためのそれらの使用が提案されている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３参照のこと）。Ｈ_３受容体アンタゴニストは、種々の神経精神病的状態の処置において有用であり得、ここで、認知欠損は、その疾患（特に、ＡＤＨＤ、統合失調症、およびアルツハイマー病）の不可欠な部分である（例えば、非特許文献３参照のこと）。

イミダゾールＨ_３受容体アンタゴニストは、当該分野で周知である。より最近には、非イミダゾールＨ_３受容体アンタゴニストが、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、および特許文献８に開示されている。本発明は、特許文献６に対する選択発明である。
米国特許出願公開第２００４０２２４９５３号明細書 国際公開第２００４０８９３７３号パンフレット 国際公開第２００４１０１５４６号パンフレット 米国特許第６，７２０，３２８号明細書 米国特許第６，８４９，６２１号明細書 米国特許出願公開第２００４／００９７４８３号明細書 米国特許出願公開第２００４／００４８８４３号明細書 米国特許出願公開第２００４／００１９０９９号明細書 Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，４，（２００５），１０７ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７２，（２００２），４０９−４１４ Ｈａｎｃｏｃｋ，Ａ．；Ｆｏｘ，Ｇ．ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｔｈｅｒａｐｙ（ｅｄ．Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ，ＪＪ．）．（Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ，Ｂａｓｅｌ，２００３）

（発明の要旨）
本発明は、式Ｉ

の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供する。

本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物を提供する。

本発明はさらに、肥満、代謝症候群、糖尿病、肝リピドーシス、または非アルコール性脂肪肝疾患（それぞれを、「状態」という）を処置するための方法を提供し、その方法は、そのような処置が必要な患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。

本発明はさらに、有効量の、式Ｉの化合物、少なくとも一種のさらなる治療剤、および薬学的に受容可能なキャリアの組み合わせを含む薬学的組成物を提供する。

本発明はさらに、状態を処置するための方法を提供し、その方法は、そのような処置が必要な患者に、（Ｉ）有効量の式Ｉの化合物、および（ＩＩ）少なくとも一種の他のさらなる治療剤を投与する工程を包含する。

本発明はまた、薬学的組成物中の式Ｉの化合物、および別々の薬学的組成物中の一種または一種より多いさらなる治療剤を含むキットを提供し、ここで、すべての別々の薬学的組成物は、単独のパッケージ中に存在する。

（発明の詳細な説明）
（定義および略語）
「有効量」または「治療有効量」は、上述の疾患を阻害する（したがって、所望の治療効果、援和効果、阻害効果、または予防効果をもたらす）のに有用な本発明の化合物または組成物の量を記載することが意図される。

「患者」は、ヒトまたはヒトではない哺乳動物を意味する。一つの実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者はヒトではない哺乳動物である。なおも別の実施形態において、患者は、コンパニオンアニマル（イヌ、ネコ、ウサギ、フェレット、またはウマが挙げられるが、それらに限定されない）である。特定の実施形態において、患者はイヌである。別の特定の実施形態において、患者はネコである。

本明細書中で用いられる場合、用語「組成物」は特定の量の特定の成分を含む産物、および特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的に生じる任意の産物を包含することが意図される。

式Ｉの化合物の溶媒和物もまた、本明細書中で意図される。「溶媒和物」は、一つまたは一つより多い溶媒分子と本発明の化合物との物理的結合を意味する。この物理的結合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の場合において、溶媒和物は、例えば、一つまたは一つより多い溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み入れられる場合、単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の双方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例として、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。溶媒和物の調製は、一般的に公知である。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中の、および水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載する。溶媒和物、半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ １２ （２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載される。代表的な、非限定的なプロセスは、本発明の化合物を、所望の量の所望の溶媒（有機溶媒もしくは水、またはそれらの混合物）に、周囲の温度よりも高い温度で溶解させる工程、および結晶を形成させるのに十分な速度でその溶液を冷却し、次にそれを標準的な方法で単離する工程を包含する。例えば、赤外分光法のような分析技術は、溶媒和物（または水和物）である結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。

式Ｉの化合物は、塩を形成し得、これもまた本発明の範囲内にあるる。本明細書中における式Ｉの化合物に対する言及は、他に示されない限り、その塩に対する言及を包含すると理解される。用語「塩」は、本明細書中で用いられる場合、式Ｉの化合物の一部またはすべての塩基性部分（例えば、ピリジン、ベンズイミダゾール、ピペリジン、およびアミノピリジン）を有する、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩を意味する。一つの実施形態において、式Ｉの化合物の塩は、薬学的に受容可能な（すなわち、無毒性で、生理学的に受容可能な）塩であり、式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物をある量（例えば、等量）の酸と、塩がその中で沈殿するような媒体中で反応させるか、または水性の媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥させることにより形成され得る。

例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、トルエンスルホン酸塩（またトシレートとして公知である）などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成のために適切であると一般的に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；により、そしてＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイト上）で、考察される。これらの開示は、本明細書への参考として、本明細書中に援用される。

すべてのそのような塩は、本発明の範囲内にある薬学的に受容可能な塩であると意図され、そしてすべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられる。

式Ｉの化合物、ならびにその塩および溶媒和物は、互変異性体の形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。すべてのそのような互変異性体の形態は、本発明の一部として、本明細書中に意図される。

式Ｉの化合物（その化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、鏡像異性体の形態（不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体の形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態）は、本発明の範囲内にあることが意図される。式Ｉの化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を有さないか、あるいは、例えばラセミ化合物として混合され得るか、または他のすべての、もしくは他の選択された立体異性体と混合され得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、およびプロドラッグに同等に適用されることが意図される。

式Ｉの化合物、ならびに式Ｉの化合物の塩および溶媒和物の多形体の形態は、本発明の化合物に含まれることが意図される。

用語「代謝症候群」は、全米コレステロール教育プログラム（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ）の成人治療パネルＩＩＩ報告（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩ ｒｅｐｏｒｔ）で同定される、心臓血管疾患（ＣＶＤ）に対するリスク因子の組み合わせのことをいう。例えば、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９（２００４），４３３−４３８におけるＧｒｕｎｄｙ ｅｔ ａｌによる考察を参照のこと。代謝症候群の要素は、１）腹部肥満；２）アテローム発生脂質異常症：３）血圧の上昇；４）インスリン耐性；５）炎症促進（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）状態；および６）血栓準備状態である。

用語「非アルコール性脂肪肝疾患」または「ＮＡＦＬＤ」は、単純脂肪肝（ｓｉｍｐｌｅ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ）（脂肪症）（ＮＡＳＨ）から、進行性線維症および肝不全をともなう非アルコール性脂肪性肝炎に至るまでの肝疾患の範囲を記載する。高脂質症の証拠を有する高血糖または有さない高血糖は、一般的にＮＡＦＬＤと関連付けられる。その疾患は、多量のアルコールを消費しない患者において、アルコール誘発性肝疾患の組織学的特徴を示す。ＮＡＦＬＤのすべての段階は共通して、肝細胞において脂肪を蓄積する。ＦａｒｒｅｌｌおよびＬａｒｔｅｒは、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２４３：Ｓ９９−Ｓ１１２（２００６）において、ＮＡＳＨを、ＮＡＦＬＤの範囲における脂肪症と肝硬変の間の「要（ｌｙｎｃｈｐｉｎ）」と記載している。また、Ｐａｌｅｋａｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｔ．，２６（２）：１５１−６（２００６）を参照のこと。ＮＡＳＨにおいて、脂肪蓄積は、種々の程度の炎症および線維症と関連付けられる。ＮＡＦＬＤと最も一般的に関連する状態は、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群である。

用語「併用療法」または「治療組み合わせ」は、式Ｉの化合物、および状態を処置するために有用な一種または一種より多いさらなる治療剤の投与を意味する。本発明の組み合わせおよび処置物は、これらの化合物と、体内の（例えば、被験体（哺乳動物またはヒトもしくは他の動物）の血漿、肝臓、または小腸における）作用部位との接触をもたらす任意の適切な方法により投与され得る。そのような投与は、実質的に同時の方法での（例えば、固定された割合の活性成分を有する単独の錠剤またはカプセル剤での、あるいは、各治療剤につき多数の、別々のカプセル剤での）、これらの治療剤の同時投与（ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）を包含する。また、そのような投与は、連続的方法における各型の治療剤の使用を包含する。いずれの場合も、併用療法を用いる処置は、上記状態の処置に有益な効果を提供する。本明細書中に開示される併用療法の潜在的な利点は、個々の治療化合物の必要量の低減、または、その状態の処置に有効な治療化合物の総量の低減であり得る。治療剤の組み合わせを用いることで、個々の化合物の副作用は、単独治療と比較して、低減され得、それは患者のコンプライアンスを改善させ得る。また、治療剤は、広範囲な補完性効果（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ ｅｆｆｅｃｔ）または作用の補完的形態を提供するように選択され得る。併用療法として投与される物質は、相加的に作用するか、または相乗的に作用し得る。一つの実施形態において、本発明の併用療法は、式Ｉの化合物および一種のさらなる治療剤の投与を包含する。別の実施形態において、本発明の併用療法は、式Ｉの化合物および二種のさらなる治療剤の投与を包含する
本明細書中で用いられる場合、「コレステロール低減化剤」は、患者において、コレステロールレベルを低減することのできる任意の化合物を意味する。

用語「Ｈ_３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト」は、患者において、Ｈ_３受容体に対して、アンタゴニストまたは逆アゴニストとして作用する任意の化合物のことをいう。

用語「体重減少剤」は、患者の体重を減少させることのできる任意の化合物のことをいう。

本明細書中で用いられる場合、「ステロール吸収インヒビター」は、一種または一種より多いステロール（コレステロール、フィトステロール（例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロール、およびアベノステロール（ａｖｅｎｏｓｔｅｒｏｌ））、５α−スタノール（例えば、コレスタノール、５α−カンペスタノール、５α−シトスタノール）、ならびに／またはそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない）の吸収を、哺乳動物またはヒトに治療有効（ステロールおよび／または５α−スタノール吸収を阻害する）量で投与された場合、阻害することのできる化合物を意味する。

次の略語は、規定された意味を有する：ＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり；Ａｃは、アセチルであり；Ｂｕは、ブチルであり；ｃｏｎｃ．は、濃縮であり；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＥＤＣＩは、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドであり；Ｅｔは、エチルであり；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；ＥｔＯＨは、エタノールであり；ＨＯＢｔは、ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；ＨＰＬＣは、高性能液体クロマトグラフィーであり；Ｍｅは、メチルであり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドであり；Ｐｒは、プロピルであり；ｉ−ＰｒＯＨは、イソプロパノールであり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；そして、ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。

（式Ｉの化合物の使用）
式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物は、患者において、状態を処置するために有用である。

したがって、一つの実施形態において、本発明は、患者において、状態を処置するための方法を提供し、その方法は、有効量の式Ｉの化合物をその患者に投与する工程を包含する。

一つの実施形態において、処置される状態は、肥満である。

別の実施形態において、処置される状態は、代謝症候群である。

別の実施形態において、処置される状態は、非アルコール性脂肪肝疾患である。

さらに別の実施形態において、処置される状態は、糖尿病である。一つの実施形態において、その糖尿病は、Ｉ型糖尿病である。別の実施形態において、その糖尿病は、ＩＩ型糖尿病である。

さらなる実施形態において、処置される状態は、肝リピドーシスである。

（他の治療剤）
本発明の併用療法は、式Ｉの化合物、および状態を処置するために有用な一種または一種より多い治療剤の投与を包含する。

したがって、一つの実施形態において、患者において、状態を処置するための方法を提供し、その方法は、その患者に、（Ｉ）有効量の式Ｉの化合物、および（ＩＩ）一種または一種より多いさらなる治療剤：を投与する工程を包含する。

本発明の方法において有用なさらなる治療剤としては、コレステロール低減化剤、体重減少剤、抗糖尿病剤、およびＨ_３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストが挙げられるが、それらに限定されない。

一つの実施形態において、上記さらなる治療剤は、コレステロール低減化剤である。

別の実施形態において、上記さらなる治療剤は、体重減少剤である。

別の実施形態において、上記さらなる治療剤は、Ｈ_３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストである。

さらなる別の実施形態において、上記さらなる治療剤は、抗糖尿病剤である。

本発明の併用療法において有用なコレステロール低減化剤としては、コレステロール生合成インヒビター；胆汁酸封鎖剤（ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）；ステロール吸収インヒビター；５−α−スタノール吸収インヒビター；ニコチン酸および／もしくはニコチン酸受容体アゴニスト；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）のアゴニストまたは活性化剤；回腸胆汁酸輸送（「ＩＢＡＴ」）インヒビター（または、頂端部（ａｐｉｃａｌ）ナトリウム共依存性胆汁酸輸送（「ＡＳＢＴ」）インヒビター；ニコチン酸（ナイアシン）および／またはニコチン酸受容体アゴニスト；アシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）インヒビター；コレステリスエステル転移タンパク質（「ＣＥＴＰ」）インヒビター；プロブコールまたはその誘導体；低比重リポタンパク質（「ＬＤＬ」）受容体活性化剤；ω３脂肪酸（「３−ＰＵＦＡ」）；天然水溶性繊維；植物ステロール，植物スタノール、および／または植物スタノールの脂肪酸エステルが挙げられるが、それらに限定されない。

適切な胆汁酸封鎖剤の非限定的な例としては、コレステリルアミン（胆汁酸を結合することのできる四級化アンモニウムカチオン基を含むスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂから入手可能であるＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮ ＬＩＧＨＴ（登録商標））コレステリルアミン））、コレスチポール（ジエチレントリアミンおよび１−クロロ−２，３−エポキシプロパンのコポリマー（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能なＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤））、塩酸コレセベラム（例えば、Ｓａｎｋｙｏから入手可能なＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠剤（エピクロロヒドリンで架橋され、１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロミドでアルキル化されたポリ（塩酸アリルアミン））、水溶性誘導体（例えば、３，３−イオエン（ｉｏｅｎｅ）、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサム）、不溶性四級化ポリスチレン、サポニン、ならびにこれらの混合物が挙げられる。適切な無機コレステロール封鎖剤としては、サリチル酸ビスマスとモンモリロナイト粘土、水酸化物アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤が挙げられる。

適切なコレステロール生合成インヒビターの非限定的な例としては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、スクアレン合成インヒビター、スクアレンエポキシダーゼインヒビター、ならびにこれらの混合物が挙げられる。

適切なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの非限定的な例としては、スタチン（例えば、ロバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．から入手可能であるＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂから入手可能であるＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、フルバスタチン、シンバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．から入手可能であるＺＯＣＯＲ（登録商標））、アトルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、レスバスタチン、リバスタチン、およびピタバスタチン（例えば、Ｎｅｇｍａ Ｋｏｗａ ｏｆ ＪａｐａｎのＮＫ−１０４）、ロスバスタチン）；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、Ｌ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸））；スクアレン合成インヒビター（例えば、スクアレスタチン１）；およびスクアレンエポキシダーゼインヒビター（例えば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタンアミンヒドロクロリド）、ならびに他のステロール生合成インヒビター（例えば、ＤＭＰ−５６５）が挙げられる。一つの実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチンからなる群より選択される。別の実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、ロバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチンである。別の実施形態において、適切なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、シンバスタチンである。

本発明の併用療法において有用な体重減少剤としては、食欲抑制剤、代謝率エンハンサー、および栄養素吸収インヒビターが挙げられる。状態を処置するために有用な食欲抑制剤としては、カンビノイド受容体１（ＣＢ_１）アンタゴニストまたは逆アゴニスト（例えば、リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ））；神経ペプチドＹ（ＮＰＹ１、ＮＰＹ２、ＮＰＹ４、およびＮＰＹ５）アンタゴニスト；代謝調節型グルタミン酸サブタイプ５受容体（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニスト（例えば、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジンおよび３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン）；メラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨ１ＲおよびＭＣＨ２Ｒ）アンタゴニスト；メラノコルチン受容体アゴニスト（例えば、メラノタン（Ｍｅｌａｎｏｔａｎ）−ＩＩおよびＭｃ４ｒアゴニスト）；セロトニン取り込みインヒビター（例えば、デキスフェンフルラミンおよびフルオキセチン）、セロトニン（５ＨＴ）輸送インヒビター（例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン（ｓｅｒｔａｌｉｎｅ）、およびイミプラミン）；ノルエピネフリン（ＮＥ）トランスポーターインヒビター（例えば、デシプラミン、タルスプラム、およびノミフェンシン）；グレリンアンタゴニスト；レプチンまたはその誘導体；オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、およびナルトレキソン）；オレキシンアンタゴニスト；ボンベシン受容体サブタイプ３（ＢＲＳ３）アゴニスト；コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）またはその誘導体（例えば、ブタビンジド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）およびアキソキン（ａｘｏｋｉｎｅ））；モノアミン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）；グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）；ならびにｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ化合物５７が挙げられる。代謝率エンハンサーとしては、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ２）インヒビター；βアドレナリン受容体３（β３）アゴニスト：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼインヒビター（ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２）；脂肪酸合成（ＦＡＳ）インヒビター（例えば、セルレニン）；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、およびシロミラスト）；甲状腺ホルモンβアゴニスト；非結合型タンパク質活性化剤（ＵＣＰ−１、２、または３）（例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−ｌ−プロペニル］安息香酸、およびレチノイン酸）；アシル−エストロゲン（例えば、オレオイル−エストロン）；グルココルチコイドアンタゴニスト；１１−βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β ＨＳＤ−１）インヒビター；メラノコルチン−３受容体（Ｍｃ３ｒ）アゴニスト；ならびにステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）化合物が挙げられる。栄養素吸収インヒビターとしては、リパーゼインヒビター（例えば、オルリスタット、リプスタチン（ｌｉｐｓｔａｔｉｎ）、テトラヒドロリプスタチン、テサポニン、およびジエチルウンベルリフェリル（ｄｉｅｔｈｙｌｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｙｌ）ホスフェート）；脂肪酸トランスポーターインヒビター；ジカルボン酸トランスポーターインヒビター；グルコーストランスポーターインヒビター；ならびにリン酸トランスポーターインヒビターが挙げられる。

本発明の併用療法において有用なコレステロール吸収インヒビターとしては、エゼチミブが挙げられるが、それに限定されない。

本発明の併用療法において有用な他のさらなる治療剤としては、リモナバント、フェンテルミン、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、メラノタン−ＩＩ、デキスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチン、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブタビンジド、アキソキン、シブトラミン、トピラメート、ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ化合物５７、セルレニン、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テサポニン、およびジエチルウンベルリフェリルホスフェートが挙げられる。

ＩＩ型糖尿病を処置するための、本発明の方法において有用な抗糖尿病剤の例としては、スルホニル尿素、インスリン感作物質（例えば、ＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶインヒビター、ＰＴＰ−１Ｂインヒビター、およびグルコキナーゼ活性化剤）、βグルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進剤、肝臓のグルコース生産低減化化合物、ならびにインスリンが挙げられる。

有用なスルホニル尿素薬剤の非限定的な例としては、グリピザイド、トルブタミド、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド（ｇｌｉａｍｉｌｉｄｅ）、グリクラジド、グリベンクラミド、およびトラザミドが挙げられる。インスリン感作物質としては、上で詳細に記載されたＰＰＡＲ−γアゴニスト（好ましくはトログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、およびエングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ））；ビグアニジン（ｂｉｇｕａｎｉｄｉｎｅ）（例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ））；ＤＰＰＩＶインヒビター（例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、デナグリプチン（ｄｅｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、およびビルダグリプチン）；ＰＴＰ−１Ｂインヒビター；ならびにグルコキナーゼ活性化剤が挙げられる。ＩＩ型糖尿病の処置において有用であり得るβ−グルコシダーゼインヒビターとしては、ミグリトール、アカルボース、およびボグリボースが挙げられる。肝臓のグルコース生産低減化薬剤としては、グルコファージおよびグルコファージＸＲが挙げられる。インスリン分泌促進剤としては、スルホニル尿素、および非スルホニル尿素（例えば、ＧＬＰ−１、エキセンディン（ｅｘｅｎｄｉｎ）、ＧＩＰ、セクレチン、グリピザイド、クロルプロパミド、ナテグリニド、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、グリベンクラミド、レパグリニド、およびグリメピリド）が挙げられる。インスリンは、インスリンのすべての処方物（インスリンの長時間作用形態および短時間作用形態を含む）を含む。

式Ｉの化合物は、糖尿病の処置のために、体重減少剤と組み合わせて投与され得る。本発明の方法において有用な体重減少剤としては、本明細書中において、上で列挙されたものが挙げられる。

糖尿病の処置のために、本発明の化合物は、抗高血圧剤（例えば、β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン、およびミベフラジル（ｍｙｂｅｆｒａｄｉｌ））、ＡＣＥインヒビター（例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、ゼフェノプリル（ｚｅｆｅｎｏｐｒｉｌ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、シラゾプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、およびキナプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、およびバルサルタン）、レニンインヒビターおよびエンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、シタクセンタン（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ））と組み合わせて投与され得る。

特定のメグリチニド薬剤は、膵臓からのインスリンの放出を刺激することにより、血糖値を低下させる。この作用は、膵頭中の機能的β細胞に依存している。インスリンの放出は、グルコース依存性であり、低グルコース濃度では減退する。メグリチニド薬剤は、特徴付けることのできる部位で結合することにより、β細胞膜内のＡＴＰ依存性カリウムチャネルを閉じる。このカリウムチャネル封鎖は、β細胞を脱分極し、カルシウムチャネルの開口を引き起こす。生じたカルシウム流入の増加は、インスリン分泌を誘発する。適切なメグリチニド薬剤の非限定的な例としては、レパグリニドおよびナテグリニドが挙げられる。

身体を、すでに存在するインスリンに感作させる適切な抗糖尿病剤の非限定的な例としては、ビグアニドおよび特定のグリタゾンまたはチアゾリジンジオンが挙げられる。特定の適切なビグアニドは、肝臓のグルコース生成を減少させ、グルコースの腸内吸収を減少させ、そしてインスリン感受性を改善させる（末梢のグルコースの取り込みおよび使用を増加させる）ことで、血糖を減少させる。適切なビグアニドの非限定的な例としては、メトホルミンが挙げられる。メトホルミンの非限定的な例としては、塩酸メトホルミン（塩酸Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミド、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂからのＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）錠剤）；塩酸メトホルミンとグリブリド、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂからのＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥ^ＴＭ錠剤）；ブホルミンが挙げられる。

デンプンおよび特定の糖の分解を遅くするかまたはブロックし、そして本発明の組成物中での使用のために適切である抗糖尿病剤の非限定的な例としては、α−グルコシダーゼインヒビター、およびインスリン生成を増加させるための特定のペプチドが挙げられる。α−グルコシダーゼインヒビターは、摂取された炭化水素の消化を遅らせることで、身体の血糖を低下させるのに役立ち、それにより、食事後の血糖濃度の上昇をより小さくする。適切なα−グルコシダーゼインヒビターの非限定的な例としては、アカルボース；ミグリトール；カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）；ＷＯ ０１／４７５２８（本明細書中に参考として援用される）に開示される特定のポリアミン；ボグリボースが挙げられる。インスリンの生成を増加させるための適切なペプチドの非限定的な例としては、アムリンチド（ａｍｌｉｎｔｉｄｅ）（ＡｍｙｌｉｎからのＣＡＳ登録番号１２２３８４−８８−７；プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）、エキセンディン、ＷＯ ００／０７６１７（本明細書中に参考として援用される）に開示されるグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト活性を有する特定の化合物が挙げられる。

さらなる抗糖尿病剤の非限定的な例としては、経口で投与可能なインスリンが挙げられる。適切な経口で投与可能なインスリンまたはインスリンを含む組成物の非限定的な例としては、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅからのＡＬ−４０１、および米国特許第４，５７９，７３０号；同第４，８４９，４０５号；同第４，９６３，５２６号；同第５，６４２，８６８号；同第５，７６３，３９６号；同第５，８２４，６３８号；同第５，８４３，８６６号；同第６，１５３，６３２号；同第６，１９１，１０５号；および国際公開番号ＷＯ ８５／０５０２９（それぞれは、本明細書中に参考として援用される）に開示される特定の化合物が挙げられる。

ＮＡＦＬＤを処置するための本方法は、式Ｉの化合物および少なくとも一種のＨ_３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストの投与を包含する併用療法を含む。Ｈ_３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストは当該分野で周知である。Ｈ_３受容体部位は、交感神経上で見出され、そこで、それらは交感神経伝達を調節し、交感神経系の制御下で種々の末端器官の反応を減衰させる。詳細には、ヒスタミンによるＨ_３受容体の活性化は、抵抗血管および容量血管へのノルエピネフリンの流出を減衰させ、血管拡張を引き起こす。Ｈ_３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストは、患者（例えば、哺乳動物）において：アレルギー、アレルギー誘発性気道（例えば、上気道）反応、うっ血（例えば、鼻閉（ｎａｓａｌ ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ））、低血圧、心臓血管疾患、胃腸管の疾患、胃腸管の過剰運動および運動低下ならびに酸分泌、肥満、睡眠障害（例えば、睡眠過剰、傾眠、およびナルコレプシー）、中枢神経系の障害、注意血管多動障害（ＡＤＨＤ）、中枢神経系の活動低下および過剰活動（例えば、動揺およびうつ病）、および／または他のＣＮＳ障害（例えば、アルツハイマー病、統合失調症、および偏頭痛）を処置することが公知である。これらの化合物は、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血の処置に特に有用である。

本発明の併用療法において有用なＨ_３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストは、イミダゾール型（例えば、国際公開番号ＷＯ ９５／１４００７およびＷＯ ９９／２４４０５に記載されるもの）；米国特許第６，７２０，３２８号に記載される非イミダゾールＨ_３受容体アンタゴニスト；米国特許公開番号ＵＳ ２００４／００１９０９９に記載されるインドール誘導体；米国特許公開番号ＵＳ ２００４／００４８８４３Ａ１および米国特許公開番号ＵＳ ２００４／００９７４８３Ａ１に記載されるベンズイミダゾール誘導体；ならびに、米国特許第６，８４９，６２１号に記載されるピペリジン化合物が挙げられるが、それらに限定されない。Ｈ_３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストに関する上で列挙された特許および特許出願は、本明細書中に参考として援用される。

一つの実施形態において、本発明は：（Ｉ）有効量の式Ｉの化合物、（ＩＩ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、および（ＩＩＩ）胆汁酸封鎖剤を投与する工程を包含する、患者において、ＮＡＦＬＤを処置するための方法を提供する。

別の実施形態において、本発明は：（Ｉ）有効量の式Ｉの化合物、（ＩＩ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、および（ＩＩＩ）体重減少剤を投与する工程を包含する、患者において、ＮＡＦＬＤを処置するための方法を提供する。

別の実施形態において、本発明は：（Ｉ）有効量の式Ｉの化合物、（ＩＩ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、および（ＩＩＩ）ＰＰＡＲ活性化剤を投与する工程を包含する、患者において、ＮＡＦＬＤを処置するための方法を提供する。

さらなる別の実施形態において、本発明は：（Ｉ）有効量の式Ｉの化合物、（ＩＩ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、および（ＩＩＩ）ステロール吸収インヒビターを投与する工程を包含する、患者において、ＮＡＦＬＤを処置するための方法を提供する。

なおも別の実施形態において、本発明は：（Ｉ）有効量の式Ｉの化合物、（ＩＩ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、および（ＩＩＩ）５−α−スタノール吸収インヒビターを投与する工程を包含する、患者において、ＮＡＦＬＤを処置するための方法を提供する。

さらなる実施形態において、本発明は：（Ｉ）有効量の式Ｉの化合物、（ＩＩ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、および（ＩＩＩ）コレステロール吸収インヒビターを投与する工程を包含する、患者において、ＮＡＦＬＤを処置するための方法を提供する。

別の実施形態において、本発明は：（Ｉ）有効量の式Ｉの化合物、（ＩＩ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、および（ＩＩＩ）Ｈ_３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストを投与する工程を包含する、患者において、ＮＡＦＬＤを処置するための方法を提供する。

一つの実施形態において、本発明は：（Ｉ）有効量の式Ｉの化合物、および（ＩＩ）体重減少剤を投与する工程を包含する、患者において、肥満を処置するための方法を提供する。

別の実施形態において、本発明は：（Ｉ）有効量の式Ｉの化合物、および（ＩＩ）体重減少剤を投与する工程を包含する、患者において、代謝症候群を処置するための方法を提供する。

別の実施形態において、本発明は：（Ｉ）有効量の式Ｉの化合物、および（ＩＩ）抗糖尿病剤を投与する工程を包含する、患者において、糖尿病を処置するための方法を提供する。

別の実施形態において、本発明は：（Ｉ）有効量の式Ｉの化合物、および（ＩＩ）体重減少剤を投与する工程を包含する、患者において、糖尿病を処置するための方法を提供する。

（組成物および投与）
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散し得る顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分を含み得る。適切な固体キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、またはラクトース）は、当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物についての製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ （ｅｄ．），Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤにおいて見出され得る。

液体形態の調製物としては、液剤、分散剤およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口注射のために、または経口での液剤、分散剤およびエマルジョンのための甘味剤および不透明化剤（ｏｐａｃｉｆｉｅｒ）の添加のために、水もしくは水−プロピレングリコール溶液が意図され得る。液体形態の調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。

吸入のために適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、これは、圧縮不活性ガス（例えば、窒素）のような薬学的に受容可能なキャリアとの組合せであり得る。

使用直前に経口および非経口投与のいずれかのための液体形態調製物へ変換されることが意図される固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態には、液剤、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を取り得、この目的の技術分野において慣用的なマトリクスまたはリザーバ型の経皮パッチに含まれ得る。

一つの実施形態において、上記化合物は、経口投与される。

別の実施形態において、上記薬学的調製物は、固体投薬形態である。そのような形態において、その調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を含む、適切な大きさの単位用量に、再分割される。

単位用量の調製物中の活性化合物の量は、約１ｍｇ〜１５０ｍｇに変化され得るか、または調整され得る。一つの実施形態において、単位用量の調製物中の活性化合物の量は、約１ｍｇ〜７５ｍｇである。別の実施形態において、単位用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の適用にしたがって、約１ｍｇ〜５０ｍｇである。

使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して変化され得る。特定の状況に対して適切な投薬レジメンの決定は、当業者の裁量内である。利便性のために、１日の総投薬量は分割され得、そしてその日の間、一部分づつが必要に応じて投与され得る。

本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与量ならびに投与頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置される症状の重篤度のような因子を考慮して、担当臨床医の判断に従って調節される。経口投与のための代表的な推奨される一日投薬レジメンは、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の範囲であり得る。一つの実施形態において、一日経口投薬量は、２つ〜４つの分割用量で、約１ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日である。

同様に、本発明は、本発明の化合物と状態を処置するための別の治療剤との組み合わせを含む場合、その二つの活性成分は、同時に、または連続して併用投与され得るか、あるいは、薬学的に受容可能なキャリア中の本発明の化合物および他の化合物を含む単独の薬学的組成物が投与され得る。その組み合わせの成分は、任意の慣例的な投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐剤、鼻内スプレーなど）で、個々に、またはともに投与され得る。一つの実施形態において、その他の治療剤の用量は、各用量当たり、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であり得る。しかしながら、正確な用量は、刊行物により決定されるか、あるいは、担当臨床医により決定され、そして、投与される化合物の効用、患者の年齢、体重、状態、および反応のような因子に依存する。

種々の実施形態において、本発明において有用な選択された他の治療剤に対する非限定的な投薬範囲が、以下に示される。しかしながら、正確な用量は、刊行物により決定されるか、あるいは、担当臨床医により決定され、そして、投与される化合物の効用、患者の年齢、体重、状態、および反応のような因子に依存する。

一つの実施形態において、コレステロール生合成インヒビターの一日総投薬量は、約０．１ｍｇ／日〜約１６０ｍｇ／日の範囲であり得る。一つの実施形態において、その投薬量は、単回用量または２〜３回の分割用量で投与されて、約０．２ｍｇ／日〜約８０ｍｇ／日である。

別の実施形態において、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体活性化剤の一日総投薬量は、約５０ｍｇ／日〜約３０００ｍｇ／日の範囲であり得る。一つの実施形態において、その一日用量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与されて、約５０ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日である。

別の実施形態において、ＩＢＡＴインヒビターの一日総投薬量は、約０．０１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。一つの実施形態において、その投薬量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与されて、約０．１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日である。

なおも別の実施形態において、ニコチン酸の一日総投薬量は、約５００ｍｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／日の範囲であり得る。一つの実施形態において、その投薬量は、約１０００ｍｇ／日〜約８０００ｍｇ／日である。別の実施形態において、その投薬量は、単回用量または分割用量で投与されて、約３０００ｍｇ／日〜約６０００ｍｇ／日である。一般に、ＮＡＲアゴニストの一日総投薬量は、約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲であり得る。

さらなる実施形態において、ＡＣＡＴインヒビターの一日総投薬量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与されて、約０．１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。

別の実施形態において、ＣＥＴＰインヒビターの一日総投薬量は、単回用量または２回もしくは２回より多い分割用量で投与されて、約０．０１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。

一つの実施形態において、プロブコールまたはその誘導体の一日総投薬量は、約１０ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日の範囲であり得る。一つの実施形態において、その投薬量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与されて、約５００ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日である。

別の実施形態において、ＬＤＬ受容体活性化剤の一日総投薬量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与されて、約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。

別の実施形態において、魚油またはω３脂肪酸の一日総投薬量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与されて、約１ｇ／日〜約３０ｇ／日の範囲であり得る。

さらなる別の実施形態において、天然水溶性繊維の一日総投薬量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与されて、約０．１ｇ／日〜約１０ｇ／日の範囲であり得る。

別の実施形態において、植物ステロール、植物スタノール、および／または植物スタノールの脂肪酸エステルの一日総投薬量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与されて、約０．５ｇ／日〜約２０ｇ／日の範囲であり得る。

さらなる実施形態において、抗糖尿病剤の一日総投薬量は、約１ｍｇ／日〜約３０００ｍｇ／日の範囲であり得る。別の実施形態において、その一日総投薬量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与されて、約５０ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日の範囲であり得る。

本発明の化合物、および状態を処置するための別の化合物を含む別々の薬学的組成物が投与される場合、それらは、単独のパッケージを含むキットで提供され得、ここで、その単独のパッケージは、第一の容器（これは、式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む）、ならびに一つまたは一つより多いさらなる別々の容器（ここで、別々の容器は、さらなる治療剤および薬学的に受容可能なキャリアを含む）を含み、その化合物および治療剤は、その組み合わせが治療有効量であるような量で存在する。キットは、例えば、その治療組み合わせの成分が、異なる時間間隔で、または異なる投薬形態で、投与されなければならない場合、治療組み合わせを投与するために都合がよい。

（一般的な方法）
すべての溶媒および試薬は受け取った状態で使用した。プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ ５００（５００ＭＨｚ）装置を用いて得、そしてＭｅ_４Ｓｉからの低磁場の百万分の一（ｐｐｍ）として報告した。ＬＣＭＳ分析はＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラムを備えた、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析計を用いて行った：Ａｌｔｅｃｈ ｐｌａｔｉｎｕｍ Ｃ１８、３ｕｍ、３３ｍｍ Ｘ ７ｍｍ ＩＤ；勾配の流れ：０分、１０％ ＣＨ_３ＣＮ；５分、９５％ ＣＨ_３ＣＮ；７分、９５％ ＣＨ_３ＣＮ；７．５分、１０％ ＣＨ_３ＣＮ；９分、停止。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Ｓｅｌｅｃｔｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｉｃフラッシュシリカゲル（３２−６３メッシュ）を用いて行った。分析用および分取用ＴＬＣを、ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦプレートを用いて行った。キラルＨＰＬＣを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤカラム（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を備えたＶａｒｉａｎ ＰｒｅｐＳｔａｒ系を用いて行った。

（実施例１）
（式Ｉの化合物の調製）

ＬｉＡｌＨ_４（１０．０ｇ、０．２６４ｍｏｌ、１．２４当量）を、乾燥ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のメチル−２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボキシレート１（３９．６２ｇ、０．２１３ｍｏｌ）の溶液に、室温で、１．４時間の間撹拌しながら、少量ずつ加えた。生じた混合物を、１時間にわたって撹拌し、そして水でクエンチした。１５％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を加え、続いて、酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１Ｌ）を加えた。生じた混合物を、さらに１．２５時間にわたって撹拌し、そしてジクロロエタン（２×１Ｌ）で抽出し、濃縮後、黄色の固形物として（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−メタノール２（３１．０６ｇ、９３％）を得た。

工程２

ボンベに、２（３０．０ｇ、０．１９０ｍｏｌ）および濃ＮＨ_３水溶液（２２５ｍＬ）を加え、そして生じた混合物を、２０時間にわたって２１０℃で加熱した。系を室温まで冷却し、揮発物質を真空下で除去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ中０．４Ｎ ＮＨ_３ ９：１）で精製し、（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）−メタノールを、遊離塩基と塩酸塩の混合物として得た。その混合物を、ジクロロメタン：ｉ−ＰｒＯＨ １：１（１Ｌ）に再溶解させ、２０％ＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ）で処理した。層を分離し、有機相を、ジクロロメタン：ｉ−ＰｒＯＨ １：１（１×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ、そして溶媒をエバポレートし、（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）−メタノール３（１５．５１ｇ、５９％）を、薄いオレンジ色の結晶として得た。

工程３

ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０５．７５ｇ、０．４８５ｍｏｌ、４．３３当量）を、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５００ｍＬ）中の３（１５．５１ｇ、０．１１２ｍｏｌ）の撹拌した溶液に室温で加えた。生じた混合物を、１９時間にわたって、Ｎ_２雰囲気下で、９５℃で加熱し、次に、室温まで冷却し、溶媒を真空下でエバポレートした。生じた茶色の油状物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：１）で精製し、二重保護された（ｄｉｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）アミノアルコール（３８．２５ｇ）を黄色の固形物として得た。２５％ ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）を、１０分間の間、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の上記物質の溶液に加えた。生じた混合物を、１時間にわたって撹拌し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×７５０ｍＬ）で抽出し、（４−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４（２１．０ｇ、２段階にわたり７９％）を、オレンジ色の泡状物として得た。

工程４

デス−マーチンペルヨージナン（５０．０ｇ、０．１１８ｍｏｌ、１．３４当量）を、ジクロロメタン：ピリジン １０：１（１．１Ｌ）の４（２１．０ｇ、０．０８８ｍｏｌ）の溶液に、少量ずつ加えた。生じた溶液を、２時間にわたって室温で撹拌し、次に水（７００ｍＬ）を加えた。混合物を、さらに５分間にわたって撹拌し、次に層を分離した。水層を、ジクロロメタン（１×１ｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒をエバポレートし、茶色の固形物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：２）で精製し、（４−ホルミル−６−メチル−ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５（２０．５ｇ、９９％）を、薄いオレンジ色の固形物として得た。

工程５

ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５７．８ｇ、０．２７４ｍｏｌ、１．６当量）を、乾燥ジクロロメタン（５．４Ｌ）中のピペリジン６（６９．９７ｇ、０．１７１ｍｏｌ、実施例２（下記）に記載される方法を用いて調製）および５（５２．６ｇ、０．２２３ｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、室温で撹拌しながら加えた。生じた混合物を、２０時間にわたって撹拌し、次にＫ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタン（１×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を真空下でエバポレートし、オレンジ色の泡状物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ中０．４Ｎ ＮＨ_３ ９５：５）で精製し、黄色の泡状物として７（９３．３８ｇ、５４％）を得た。

工程６
ＴＦＡ（９００ｍＬ）を、ジクロロメタン（２．７Ｌ）中の７（９３．３８ｇ、０．１４９ｍｏｌ）の溶液に加えた。生じた溶液をＮ_２雰囲気下で、２６時間にわたって撹拌し、次に０℃まで冷却し、１５％アンモニア水溶液で注意深く塩基性化した。層を分離し、そして水層をジクロロメタン（１×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、薄い黄色の固形物を得た。これを、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で粉砕し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、式Ｉの化合物（５９．０５ｇ、７５％）を、白色の固形物として得た。

式Ｉの化合物の調製は、当業者に公知の多くの方法で実現され得る。本実施例は、この化合物を調製するための一つの特定の方法を提示するが、他の手順（例えば、ＵＳ ２００４／００９７４８３に記載される手順）もまた適用可能である。

（実施例２）
（中間体化合物６の調製）

ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の化合物８（１００ｇ、０．３８９ｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中リチウムジイソプロピルアミド（２３３ｍＬ、ＴＨＦ／ヘプタン／エチル−ベンゼン中２．０Ｍ、０．４６６ｍｏｌ）の溶液に、０℃で１時間の間、滴下した。赤橙色の溶液を、０℃で３０分間にわたって撹拌し、次にカニューレにより、乾燥ＴＨＦ（６００ｍＬ）中Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１５３ｇ、０．４８５ｍｏｌ）の前もって冷却した（０℃）溶液に移した。反応混合物を、０℃で３０分間にわたって撹拌し、次に２０℃で１８時間にわたって撹拌した。総溶媒容積を、約１／３まで減少させ、そしてＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を加えた。溶液を水、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、およびブラインで連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗製の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ６：１）により分離し、化合物９（９３．５ｇ、８７％）を得た。

工程２

ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の９（５０ｇ、０．１８１ｍｏｌ）の溶液を、水（１００ｍＬ）中ＬｉＯＨ−Ｈ_２Ｏ（９．２ｇ、０．２１８ｍｏｌ）の溶液で処理し、次に４５℃で６時間にわたって加熱した。次に、混合物を濃縮し、真空下で乾燥させ、１０（４５ｇ、１００％）を得た。

工程３

化合物１０（２０．４ｇ、０．０８１ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）の撹拌したフラスコに、２０℃でゆっくりと加えた。生じた白色のスラリーを、０℃まで冷却し、塩化オキサリル（６．７ｍＬ、０．０７５ｍｏｌ）および一滴のＤＭＦでゆっくりと処理した。２０℃で０．５時間にわたって撹拌した後、混合物を濃縮し、真空下で乾燥させ、１１を得た。

工程４Ａ

無水トルエン（３５０ｍＬ）中の、１２（６４ｇ、０．４０ｍｏｌ）、１３（８４ｍＬ、０．５２ｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（６６ｇ、０．４８ｍｏｌ）の混合物を、一晩還流で加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、５％ＮａＯＨ水溶液で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。ＭｅＯＨで再結晶させ、黄色の固形物として１４（１２１ｇ、９９％）を得た。

工程４Ｂ

ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の１４（１２１ｇ、０．４１ｍｏｌ）およびレーニーニッケル（１０ｇ）の懸濁液を、４時間にわたってＨ_２（４０ｐｓｉ）下で振とうした。混合物を短いパッドのセライト（ＭｅＯＨで洗浄）で濾過した。濾液を濃縮し、真空下で乾燥させ、濃い茶色の固形物として１５（１０９ｇ、９９％）を得た。

工程４Ｃ

ジクロロメタン：ＤＭＦ １：１（５００ｍＬ）中の１５（１０９ｇ、０．４１ｍｏｌ）の溶液を、ピコリン酸（６１ｇ、０．５０ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１９ｇ、０．６２ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８４ｇ、０．６２ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４１ｍＬ、１．０３ｍｏｌ）で処理した。混合物を７０℃で６時間にわたって撹拌し、次に２０℃で一晩中撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＯＨ水溶液で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、１６（１３１ｇ、８６％）を得た。

工程４Ｄ
酢酸（２００ｍＬ）中の１６（１３１ｇ、０．３６ｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で一晩中加熱した。反応混合物を冷却し、５％ＮａＯＨ水溶液で注意深く塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、黄色の固形物として１７（９５ｇ、７６％）を得た。

工程４Ｅ

無水ＣＨＣｌ_３（３００ｍＬ）中の１７（９５ｇ、０．２７ｍｏｌ）の溶液を、ヨードトリメチルシラン（２７２ｇ、１．３６ｍｏｌ）で処理し、そして７０℃で５時間にわたって加熱した。反応混合物を冷却し、冷１０％ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により、薄い黄色の固形物として１８（４３ｇ、５７％）を得た。

工程５
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の１８（０．０７５ｍｏｌ）の混合物を、２０℃の温度に維持しながら、１１（１５ｇ、０．０５４ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２５ｍＬ、０．１３５ｍｏｌ）で処理した。１時間後、混合物を濃縮し、次にＭｅＯＨ：ジクロロメタン：Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ：２００ｍＬ：ｌｍＬ）中で、１時間にわたって２０℃で撹拌した。次に、溶媒をエバポレートした。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）中のＴＦＡ（２００ｍＬ）で２０℃で処理し、続いて、フラッシュクロマトグラフィー（０〜７％ ７Ｎ ＮＨ_３−ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃ１_２）により、６（１０から８０〜９０％）を得た。

（実施例３）
（ヒトＨ_３受容体結合アッセイ）
結合アッセイを、組換え型ヒトヒスタミンＨ_３受容体を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞由来の膜を用いて行った。各２００μＬのアッセイ容積は、１．０ｎＭ［^３Ｈ］Ｎ^α−メチルヒスタミン、試験化合物、および５０ｍＭ Ｔｒｉｓ・ΗＣｌ（ｐＨ７．４）中の３μｇの膜タンパク質を含んだ。全結合を、化合物の非存在下で決定し、そして非特異的結合を、１０^−５Ｍチオペラミドの存在下で決定した。物質を３０℃で３０分間インキュベートし、次に、ＧＦ／Ｂフィルターで濾過した。これらを冷緩衝液で３回リンスし、次に乾燥させ、Ｍｅｌｔｉｌｅｘシンチレーション計数培地に含浸させ、そして計数した。Ｋ_ｉ値を、標準曲線フィッティング手順から決定した。試験した最も高い濃度で５０％より低い阻害をもたらす化合物について、この濃度での阻害百分率を記録した。値は、それぞれにおいて、二連の決定を用いる二つのアッセイからの平均である。誤差は、平均からのこれらの値の範囲として表現する。

式Ｉの化合物は、組換え型ヒト受容体アッセイにおいて４．６ｎＭのＫ_ｉを有する。

（実施例４）
（式Ｉの化合物の、イヌおよびネコＨ_３受容体へのインビトロ結合）
結合アッセイを、Ｗｅｓｔ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３８：６１０−６１３（１９９０）に記載される各種からの脳のＰ２ペレット調製物由来の膜を用いて行った。凍結した脳を室温で解凍し、次にＰｏｌｙｔｒｏｎを用いて、１０倍の容積（ｗ：ｖ）の氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ・ΗＣｌ（ｐＨ７．４）で粉砕した。ホモジネートを、１０００×ｇで遠心分離し、次に上澄みを５０，０００×ｇで遠心分離した。第二の遠心分離からのペレットを緩衝液中に再懸濁させ、５０，０００×ｇで再び沈殿させ、そして−８０℃で凍結保存した。

各２００μＬのアッセイ容積は、１．０ｎＭ［^３Ｈ］Ｎ^α−メチルヒスタミン、試験化合物、および５０ｍＭ Ｔｒｉｓ・ΗＣｌ（ｐＨ７．４）中の３００μｇの膜タンパク質を含んだ。全結合を、化合物の非存在下で決定し、そして非特異的結合を、１０^−５Ｍチオペラミドの存在下で決定した。アッセイ混合物を３０℃で３０分間インキュベートし、次に、ＧＦ／Ｂフィルターで濾過した。フィルターを冷緩衝液で３回リンスし、乾燥させ、Ｍｅｌｔｉｌｅｘシンチレーション計数培地に含浸させ、そして計数した。ＩＣ_５０値を、標準曲線フィッティング手順から決定し、そしてＫ_ｉ値を、Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２２：３０９９−３１０８（１９７３）で示される方法を用いてこれらから計算した。各競合結合アッセイは、１０種の濃度の化合物を含み、各濃度は、二連でアッセイした。得られたイヌおよびネコＨ_３受容体への、式Ｉの化合物に対する結合データを、下記の表１に示す。Ｋ_ｉ値は、平均±示される多数のアッセイからの平均の標準誤差である。

（表１）
（式Ｉの化合物の、イヌおよびネコＨ_３受容体への結合）

（実施例５）
（式Ｉの化合物に対するイヌの薬物動態学的データ）
式Ｉの化合物を、断食させたビーグル犬に、３ｍｇ／ｋｇの用量で投与した（３ｍｇ／ｋｇで経口投与（０．４％ ＭＣ処方物）、そして３ｍｇ／ｋｇで静脈内投与（キャプティソール（ｃａｐｔｉｓｏｌ）、ｐＨ５．１処方物））。血液サンプルを、投与後４８時間にわたって多数の時間間隔で採取した。その血液サンプルを、血漿へと変換し、ＨＰＬＣ−ＡＰＩ−ＭＳ／ＭＳ手順を用いて式Ｉの化合物に対してアッセイするまで、２０℃で保存した。この研究から計算した薬物動態学的パラメータを、下記の表２に要約する。この表において示されるように、断食させたイヌにおける式Ｉの化合物の経口でのバイオアベイラビリティーは、５８％であった。静脈内投与後の平均半減期は、９．５時間であった。クリアランスは、１．７ｍＬ／分／ｋｇであった。

（表２）
経口投与（０．４％ ＭＣ）および静脈内投与（キャプティソール、ｐＨ５．１処方物）後の、イヌにおける本発明の化合物の薬物動態学的パラメータ

（実施例６）
（マウスにおける食事誘発性肥満）
マウスにおける食事誘発性肥満（ＤＩＯ）を、以下の手順にしたがって、決定した。若いマウスを、１２時間：１２時間の明／暗サイクルで、２２℃で個々のケージで扶養した。マウスは、高脂肪性の食事で肥満になった。マウスに、ビヒクルまたは化合物を経口で毎日強制飼養し；体重および食事の摂取を毎日モニターした。

式Ｉの化合物は、マウスにおいて、０．３ｍｇ／ｋｇの用量で、２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）水溶液中、一日に一回経口投与した場合、統計学的に有意な体重の抑制を示した。ＵＳ ２００４／００９７４８３に具体的に開示される化合物は、３ｍｇ／ｋｇまたはそれより多い、最小限の有効用量を代表的に有する。

（実施例７）
（肥満マウスにおける、式Ｉの化合物の、肝臓トリグリセリドへの影響）
式Ｉの化合物を、食事誘発性肥満を有するマウスに、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの投薬量で、強制飼養により１２日間にわたって毎日投与した（ビヒクル ０．４％メチルセルロース（ＭＣ）水溶液；上に記載される食事誘発性肥満に対する手順を参照のこと）。

１２日目に、これらの動物を屠殺し、それらの肝臓を収集し、そして肝臓片を、Ｆｏｌｃｈ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２２６：４９７−５０９（１９５７）の手順にしたがって抽出した。次に、収集した肝臓組織を、６ｍＬのクロロホルム：メタノール（２：１）に均質化させ、４ｍＬの水を、その均質化混合物に加え、そして生じた溶液をボルテックスし、次に１０００×ｇで３０分間にわたって遠心分離した。クロロホルム層を除去し、そして窒素下で乾燥させ、脂質抽出物を得た。これを、１ｍＬのクロロホルムに再溶解させ、アリコートをＨＰＬＣサンプルバイアルに移した。サンプルを窒素下で乾燥させ、１ｍＬ ヘキサン：イソプロパノール（９８．８：１．２）に再溶解させた。

クロマトグラフィーを、２ｍＬ／分の流速で、Ｚｏｒｂａｘ Ｓｉｌ（４．６×２５ｃｍ）シリカカラム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃８８０９５２−７０１）を通した、９８．８％のヘキサンおよび１．２％のイソプロパノールを含む無勾配移動相を用いて行った。５μＬの注入液中の脂質を、２０６ｎｍでの吸光度により検出し、溶出プロフィールのコンピューター積分（ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）（Ｓｙｓｔｅｍ Ｇｏｌｄ，Ｂｅｃｋｍａｎ）により定量化した。コレステロール、コレステリル、エステル、およびトリグリセリドの濃度を、非極性脂質、Ｍｉｘ−Ｂ，Ｍａｔｒｅｙａ，Ｉｎｃ．，Ｐｌｅａｓａｎｔ Ｇａｐ，ＰＡ カタログ番号１１３０を用いて、標準曲線と比較して決定した。

図１で説明される結果は、式Ｉの化合物は、コントロールと比較して、肝臓トリグリセリド含量の、統計学的に有意な５２％の低減をもたらした（上記化合物で処置された群において平均８６１±８７ｍｇ／肝臓 対 上記ビヒクルで処置された群において平均１７８９±１３５ｍｇ／肝臓）ことを示す。

（実施例８）
（イヌにおける式Ｉの化合物の経口耐用の評価）
雄および雌のビーグル犬（Ｎ＝６、月齢≧４ヶ月、それぞれ１０〜１５ｋｇの体重を有する）を、この研究で用いた。これらの処置された動物（Ｎ＝４）に、式Ｉの化合物を、一日に一回、７日間にわたって、５ｍｇ／ｋｇ（提案される有効量の５倍）の一日用量で、経口投与した。コントロール動物（Ｎ＝２）は、ビヒクルのみを経口投与した。動物は、式Ｉの化合物またはビヒクルの各投与の前に、８時間にわたって断食させ、そして式Ｉの化合物またはビヒクルの各投与の後に、２時間にわたって断食させた。血液サンプルを、薬物動態学的分析についての処置期間の前、その間、およびその後に収集した。

（血漿サンプルの収集）
約４．０±１ｍＬの血液を、研究の前（０日目）、最初の投与の２４時間後（１日目）、および研究の最後（７日目）に、頸静脈穿刺を用いて、各動物から取り、ＥＤＴＡ抗凝固剤を含む別々のＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）チューブ中にすぐに入れ、血漿について処理した。その血漿を吸引し、二つのアリコートに分割し（それぞれ≧０．３ｍｌ）、各アリコートを、−７０℃またはそれ未満で凍結した。

（血漿サンプルの分析）
収集した血漿サンプルを、以下の分析方法を用いて、式Ｉの化合物の濃度について分析した。

ＬＣ／ＭＳ装置：
質量分析計：Ｆｉｎｎｅｇａｎ（Ｔｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ）Ｑｕａｎｔｕｍ
イオン源：ＡＰＣＩ
液体クロマトグラフ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ＡＤ
オートサンプラー：ＬＥＡＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＨＴＳ ＰＡＬ
コンピュータ：Ｇａｔｅｗａｙ
定量ソフトウェア：Ｘｃａｌｉｂｕｒ２．０
定量チューニングパラメータ
蒸発器温度：４５０℃
放電電流：２０ｖ
加熱したキャピラリー温度：３５０℃
衝突ガス：１．５ｍ Ｔｏｒｒ
シースガス圧力：窒素、４９ｐｓｉ
補助ガス圧力：窒素、０ｐｓｉ
ＭＳ／ＭＳ 走査機能：

ＬＣ条件：
移動相：
Ａ：２０／８０％ メタノール：水、１０ｍＭ酢酸アンモニウム
Ｂ：１００％メタノール
流量：０．８ｍＬ／分
試料処理方法：
Ａ．ストック溶液の調製：
標準液に対して、５０：５０ メタノール：水（ＤＭＳＯ中１０００）中０．１、１、１０、１００、１０００ｎｇ／μＬ
ＱＣに対して、５０：５０ メタノール：水中１、１０、１００ｎｇ／μＬ
Ｂ．血漿標準曲線およびＱＣ調製：サンプルと同一のマトリクス中に加えられた（ｓｐｉｋｅｄ）ストック溶液
標準曲線の濃度：
０、１、２．５、５、１０、２５、５０、１００、２５０、５００、１０００、２５００、５０００、１００００、２５０００ｎｇ／ｍＬ
ＱＣの濃度：
２５、２５０、２５００ｎｇ／ｍＬ
Ｃ．内標準溶液：アセトニトリル中０．１ ｎｇ／μＬの化合物Ｙ
Ｄ．サンプル調製手順：
１）４０μＬのサンプルを、１ｍＬ ９６ウェルプレートに、ピペットで分注する。
２）１５０μＬの内標準溶液を、各ウェルに加える。
３）１分間にわたって、プレートをゆっくりとボルテックスする。
４）１０分間にわたって、サンプルを遠心分離する（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ５８１０ Ｃｅｎｔｉｆｕｇｅ）。
５）１００μＬの上澄みを、３５０μＬ ９６ウェルプレートに、ピペットで分注する。

結果
上に記載の研究の結果を、表３に示す。

（表３）
（処置した動物における式Ｉの化合物の血漿レベル）

これらの結果は、式Ｉの化合物が、この化合物の毎日の経口投与の後、７日間蓄積したことを示す。蓄積は、雄のイヌと比較して、雌のイヌにおいてより顕著であった。この化合物は、５ｍｇ／ｋｇの用量で毎日投与された場合、十分に耐性があった。この研究の間、副作用は全く観察されなかった。

本発明は、本発明の数少ない局面の例示として意図される実施例において開示される特定の実施形態により、その範囲を制限されるべきではなく、機能的に同等ないかなる実施形態も、本発明の範囲内にある。実際、本明細書中で示されるものおよび記載されるものに加えて、本発明の種々の実施形態は、当業者に明らかであり、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。

多くの参考文献が引用されたが、これらのすべての開示は、その全体が、本明細書中に参考として援用される。

図１は、肥満マウスにおける、式Ｉの化合物のトリグリセリドレベルへの効果を示す。左側の黒色の棒は、コントロールのマウス（すなわち、ビヒクルで処置されたマウス）を表し、右側の灰色の棒は、式Ｉの化合物（強制飼養により１２日間にわたって、１０ｍｇ／ｋｇ／日を投与）で処置されたマウスを表す。ｙ軸は、ｍｇ／肝臓単位で、肝臓トリグリセリドレベルを表す。

Claims (41)

1. 構造式
   

   

   で表される化合物。
2. 有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
3. 代謝症候群を処置するための組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
4. 肥満を処置するための組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
5. 非アルコール性脂肪肝疾患を処置するための組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
6. 請求項３に記載の組成物であって、該組成物は、さらなる治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、該さらなる治療剤が、食欲抑制剤、代謝率エンハンサー、または栄養素吸収インヒビターである、組成物。
7. 請求項４に記載の組成物であって、該組成物は、さらなる治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、該さらなる治療剤が、食欲抑制剤、代謝率エンハンサー、または栄養素吸収インヒビターである、組成物。
8. 前記食欲抑制剤が、カンビノイド受容体１アンタゴニストまたはカンビノイド受容体１逆アゴニスト、神経ペプチドＹアンタゴニスト、代謝調節型グルタミン酸サブタイプ５受容体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、セロトニン取り込みインヒビター、セロトニン輸送インヒビター、ノルエピネフリントランスポーターインヒビター、グレリンアンタゴニスト、レプチンまたはその誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、コレシストキニン−Ａアゴニスト、毛様体神経栄養因子またはその誘導体、モノアミン再取り込みインヒビター、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、およびトピラメートからなる群より選択され；前記代謝率エンハンサーが、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２インヒビター、βアドレナリン受容体３アゴニスト、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、脂肪酸合成インヒビター、ホスホジエステラーゼインヒビター、甲状腺ホルモンβアゴニスト；アシル−エストロゲン；グルココルチコイドアンタゴニスト；１１−βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼ１型インヒビター、およびメラノコルチン−３受容体アゴニストからなる群より選択され；そして、前記栄養素吸収インヒビターが、リパーゼインヒビター、脂肪酸トランスポーターインヒビター、ジカルボン酸トランスポーターインヒビター、グルコーストランスポーターインヒビター、およびリン酸トランスポーターインヒビターからなる群より選択される、請求項６に記載の組成物。
9. 前記食欲抑制剤が、カンビノイド受容体１アンタゴニストまたはカンビノイド受容体１逆アゴニスト、神経ペプチドＹアンタゴニスト、代謝調節型グルタミン酸サブタイプ５受容体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、セロトニン取り込みインヒビター、セロトニン輸送インヒビター、ノルエピネフリントランスポーターインヒビター、グレリンアンタゴニスト、レプチンまたはその誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、コレシストキニン−Ａアゴニスト、毛様体神経栄養因子またはその誘導体、モノアミン再取り込みインヒビター、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、およびトピラメートからなる群より選択され；前記代謝率エンハンサーが、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２インヒビター、βアドレナリン受容体３アゴニスト、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、脂肪酸合成インヒビター、ホスホジエステラーゼインヒビター、甲状腺ホルモンβアゴニスト；アシル−エストロゲン；グルココルチコイドアンタゴニスト；１１−βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼ１型インヒビター、およびメラノコルチン−３受容体アゴニストからなる群より選択され；そして、前記栄養素吸収インヒビターが、リパーゼインヒビター、脂肪酸トランスポーターインヒビター、ジカルボン酸トランスポーターインヒビター、グルコーストランスポーターインヒビター、およびリン酸トランスポーターインヒビターからなる群より選択される、請求項７に記載の組成物。
10. 前記さらなる治療剤が、リモナバント、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、メラノタン−ＩＩ、Ｍｃ４ｒアゴニスト、デキスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチンまたはその誘導体；ナルメフェン、３−メトキシ−ナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブタビンジド、アキソキン、シブトラミン、トピラメート、セルレニン、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テサポニン、およびジエチルウンベルリフェリルホスフェートからなる群より選択される、請求項６に記載の組成物。
11. 前記さらなる治療剤が、リモナバント、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、メラノタン−ＩＩ、Ｍｃ４ｒアゴニスト、デキスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチンまたはその誘導体；ナルメフェン、３−メトキシ−ナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブタビンジド、アキソキン、シブトラミン、トピラメート、セルレニン、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テサポニン、およびジエチルウンベルリフェリルホスフェートからなる群より選択される、請求項７に記載の組成物。
12. 前記組成物が、コレステロール低減化剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
13. 前記コレステロール低減化剤が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターである、請求項１２に記載の組成物。
14. 前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチンからなる群より選択される、請求項１３に記載の組成物。
15. ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、シンバスタチンである、請求項１４に記載の組成物。
16. 前記コレステロール低減化剤が、ステロールまたは５−α−スタノール吸収インヒビターである、請求項１２に記載の組成物。
17. 前記コレステロール低減化剤が、胆汁酸封鎖剤である、請求項１２に記載の組成物。
18. 前記胆汁酸封鎖剤が、コレステリルアミンである、請求項１７に記載の組成物。
19. 前記コレステロール低減化剤が、ＰＰＡＲ活性化剤である、請求項１２に記載の組成物。
20. 前記ＰＰＡＲ活性化剤が、フィブラートである、請求項１９に記載の組成物。
21. 前記フィブラートが、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラート、ベンザフィブラート、クリノフィブラート、ビニフィブラート、リフィブロール、またはフェノフィブラートである、請求項２０に記載の組成物。
22. 前記コレステロール低減化剤が、コレステロール吸収インヒビターである、請求項１２に記載の組成物。
23. 前記コレステロール吸収インヒビターが、エゼチミブである、請求項２２に記載の組成物。
24. 前記コレステロール低減化剤が、Ｈ_３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストである、請求項１２に記載の組成物。
25. 前記Ｈ_３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストが、エゼチミブである、請求項２４に記載の組成物。
26. 前記コレステロール低減化剤が、体重減少剤である、請求項１２に記載の組成物。
27. 前記体重減少剤が、リモナバント、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、酒石酸フェンダミン、メタンフェタミン、酒石酸フェンジメトラジン、シブトラミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フルオキセチン、フルオバキサミン、パロキセチン、ベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノキサチン、エスプロン、ベフォール、トロキサトン、ピルリンドール、アミフラミン、セクロレミン、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミド、カロキサゾンまたはオルリスタットである、請求項２６に記載の組成物。
28. 前記組成物が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターと組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１６、１７、１９、２２、２３および２６のいずれか一項に記載の組成物。
29. 前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチンからなる群より選択される、請求項２８に記載の組成物。
30. ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、シンバスタチンである、請求項２９に記載の組成物。
31. 前記組成物が、体重減少剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項３または４に記載の組成物。
32. 前記体重減少剤が、リモナバント、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、酒石酸フェンダミン、メタンフェタミン、酒石酸フェンジメトラジン、シブトラミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フルオキセチン、フルオバキサミン、パロキセチン、ベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノキサチン、エスプロン、ベフォール、トロキサトン、ピルリンドール、アミフラミン、セクロレミン、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミド、カロキサゾンまたはオルリスタットである、請求項３１に記載の組成物。
33. 肝リピドーシスを処置するための組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
34. 糖尿病を処置するための組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
35. 抗糖尿病剤をさらに含む、請求項３４に記載の組成物。
36. 体重減少剤をさらに含む、請求項３４に記載の組成物。
37. 前記抗糖尿病剤が、スルホニル尿素、インスリン感作物質、βグルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進剤、肝臓のグルコース生産低減化化合物、またはインスリンである、請求項３５に記載の組成物。
38. 前記体重減少剤が、リモナバント、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、酒石酸フェンダミン、メタンフェタミン、酒石酸フェンジメトラジン、シブトラミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フルオキセチン、フルオバキサミン、パロキセチン、ベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノキサチン、エスプロン、ベフォール、トロキサトン、ピルリンドール、アミフラミン、セクロレミン、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミド、カロキサゾンまたはオルリスタットである、請求項３６に記載の組成物。
39. 単独のパッケージを含むキットであって、該単独のパッケージは二つまたは二つより多い別々の容器を含み、ここで、第一の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中の、ある量の請求項１に記載の化合物を含む薬学的組成物を含み、そして、さらなる容器のそれぞれは、ある量のさらなる治療剤を含む薬学的組成物を含み、ここで、該量は、患者において、肥満、代謝症候群、または非アルコール性脂肪肝疾患を処置するために有用である、キット。
40. 前記患者が、イヌまたはネコである、請求項４に記載の組成物。
41. 前記患者が、イヌまたはネコである、請求項３３に記載の組成物。

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