JP4899385B2 - ３−アミノメチルオキセタン化合物の製法 - Google Patents

Description

本発明は、３−置換−３−アミノメチルオキセタン等の３−アミノメチルオキセタン化合物の新規な製法に関する。３−アミノメチルオキセタン化合物は、医薬、農薬、樹脂等の合成原料や中間体として有用な化合物である。

３−置換−３−アミノメチルオキセタン等の３−アミノメチルオキセタン化合物を製造する方法としては、例えば、３−メチル−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルオキセタンとフタルイミドカリウム塩から得られる３−メチル−３−フタルイミドメチルオキセタンを過剰のヒドラジンと反応させた後、過剰のヒドラジンをラネーネッケルで分解することにより、３−メチル−３−アミノメチルオキセタンを収率８１％（フタルイミド体基準）で得る方法が知られている（非特許文献１及び２）。また、３−フェニル−３−フタルイミドメチルオキセタンから同様にして３−フェニル−３−アミノメチルオキセタンを得る方法も知られている（非特許文献３）。

しかしながら、これらの方法は、過剰のヒドラジンを分解するためにその分解工程を必要とするのみならず、フタルイミド化及びヒドラジン分解の工程では特別の反応試剤や触媒を必要とするなど、工業的な製法としてはプロセス的にも経済的にも不利なものであった。更に、後者の方法では収率（フタルイミド体基準）も５４％と低かった。
Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，４３（１９９８） Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５，２２５３（２０００） Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５８，７０６５（２００２）

本発明は、前記問題を解決して、３−置換−３−アミノメチルオキセタン等の３−アミノメチルオキセタン化合物の工業的に好適な製法を提供することを課題とする。即ち、本発明は、一般的な反応試剤を使用して簡便な方法により、３−アミノメチルオキセタン化合物を高収率で得ることができる、プロセス的及び経済的に有利な３−アミノメチルオキセタン化合物の製法を提供することを課題とする。

本発明の課題は、一般式（１）で表される原料オキセタン化合物とアンモニアを反応させて一般式（２）で表される３−アミノメチルオキセタン化合物を生成させることを特徴とする、３−アミノメチルオキセタン化合物の製法により解決される。但し、式中、Ｒは反応に関与しない置換基、Ｘは脱離基を表す。

前記発明においては、脱離基Ｘは、ハロゲン原子又は有機スルホニルオキシ基であることが好ましく、塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ基、又は、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基であることが更に好ましい。また、Ｒはアルキル基であることが好ましい。更に、前記発明においては、アンモニアとしてアンモニア水を使用することが好ましい。

本発明により、前記問題を解決して、３−置換−３−アミノメチルオキセタン等の３−アミノメチルオキセタン化合物の工業的に好適な製法を提供することができる。即ち、本発明の３−アミノメチルオキセタン化合物の製法は、プロセス的及び経済的に有利なものであり、一般的な反応試剤を使用して簡便な方法により３−置換−３−アミノメチルオキセタン等の３−アミノメチルオキセタン化合物を高収率で得ることができる。

以下、本発明について詳細に説明する。
一般式（１）で表される原料オキセタン化合物において、Ｒは反応に関与しない置換基であり、例えば、アルキル基（好ましくは炭素数１〜１０；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基等）、アラルキル基（好ましくは炭素数７〜１０；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等）、アリール基（好ましくは炭素数６〜１２；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、アントリル基等）、アルコキシル基（好ましくは炭素数１〜１０；メトキシ基、エトキシ基等）、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基などが挙げられる。その中では、アルキル基、アラルキル基、アリール基が好ましいが、アルキル基が更に好ましく、メチル基、エチル基が特に好ましい。なお、これらの置換基は各種異性体を含み、反応に関与しない限り、他の置換基（アルキル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシル基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、シアノ基等）を有していてもよく、二重結合等の不飽和結合や、酸素、窒素、硫黄等のヘテロ原子を炭素鎖に含んでいてもよい。

また、Ｘは脱離基であり、例えば、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、有機スルホニルオキシ基（メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等）が挙げられる。その中では、塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基が好ましく、特にメタンスルホニルオキシ基が好ましい。

一般式（１）で表される原料オキセタン化合物として、例えば、３−メチル−３−メタンスルホニルオキシメチルオキセタン、３−エチル−３−メタンスルホニルオキシメチルオキセタン、３−メチル−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルオキセタン、３−エチル−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルオキセタン、３−クロロメチル−３−メチルオキセタン、３−クロロメチル−３−エチルオキセタン、３−ブロモメチル−３−メチルオキセタン、３−ブロモメチル−３−エチルオキセタンなどが具体的に挙げられる。

一般式（１）で表される原料オキセタン化合物は公知の方法により合成することができる。例えば、３−エチル−３−メタンスルホニルオキシメチルオキセタンは、３−エチル−３−ヒドロキシメチルオキセタンとメタンスルホニルクロライドを反応させて得ることができ（本願参考例１参照）、３−メチル−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルオキセタンは、３−メチル−３−ヒドロキシメチルオキセタンとｐ−トルエンスルホニルクロライドを反応させて得ることができる（本願参考例２参照）。また、３−クロロメチル−３−エチルオキセタンなども、３−エチル−３−メタンスルホニルオキシメチルオキセタンとトリエチルアミン塩酸塩から合成できる（本願参考例３参照）。

アンモニアとしては、アンモニア水、液体アンモニア、アンモニアガスのいずれでも使用することができ、アンモニアを後述の溶媒に溶解したものであってもよい。この中では、一般的であって簡便に使用できることから、アンモニア水が好ましい。このとき、ガス中や溶液中のアンモニアの濃度は特に制限されないが、反応溶媒を使用する場合は溶媒使用量の範囲内で必要量のアンモニアが溶解されていればよく、例えば、アンモニア水であれば、２８質量％アンモニア水が好ましい。アンモニアの使用量は、一般式（１）で表されるオキセタン化合物１モルに対して１〜１００モル、更には１．１〜５０モル、特に１０〜５０モルの範囲であることが好ましい。なお、アンモニアとしてアンモニア水を使用する場合は、その水が後述の反応溶媒となるため、特に反応溶媒を添加する必要はなく、反応溶媒の使用量の範囲で必要量の水を添加する程度でよい。

一般式（１）で表される原料オキセタン化合物とアンモニアとの反応において、反応温度は、０〜２００℃、更には５〜１８０℃、特に５０〜１２０℃であることが好ましく、反応圧力は常圧又は加圧であることが好ましい。

反応は、例えば、前記原料オキセタン化合物とアンモニアを混合して攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。このとき、必要に応じて反応溶媒を使用することができ、その使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節されるが、前記原料オキセタン化合物１ｇに対して０〜１００ｇ、更には０〜５０ｇ、特に２〜１５ｇの範囲であることが好ましい。

前記反応溶媒は反応を阻害しないものであればよく、水、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t-ブチルアルコール、メトキシエタノール、エトキシエタノール、ブトキシエタノール等）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）、尿素類（Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン等）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシド等）、スルホン類（スルホラン等）などが挙げられる。この中では、水、アルコール類（中でもメタノール）が好ましいが、水が特に好ましい。

本発明の反応により、前記原料オキセタン化合物に対応して３−アミノメチル−３−メチル（又はエチル）オキセタン等の３−アミノメチルオキセタン化合物が生成するが、この生成物は、反応終了後、例えば、濾過、中和、抽出、濃縮、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離精製される。

次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。

〔参考例１；３−エチル−３−メタンスルホニルオキシメチルオキセタンの合成〕
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積２０００ｍｌのガラス製フラスコに、３−エチル−３−ヒドロキシメチルオキセタン２３２．２ｇ（２．０ｍｏｌ）、トリエチルアミン２４３．０ｇ（２．４ｍｏｌ）及びトルエン１０００ｍｌを加えた後、液温を５〜１０℃に保ちながら、メタンスルホニルクロライド２５２．０ｇ（２．２ｍｏｌ）をゆるやかに加えて、同温度で３時間、室温で３時間攪拌しながら反応させた。

反応終了後、反応液の洗浄（水５００ｍｌ×２回）、その水層の抽出操作（トルエン５００ｍｌ）、全有機層（この有機層＋先の有機層）の洗浄（飽和重曹水５００ｍｌ及び飽和食塩水５００ｍｌ）を行なった。次いで、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、濾液を減圧濃縮して溶媒を留去した。得られた残渣を真空乾燥して３−エチル−３−メタンスルホニルオキシメチルオキセタン３０６．６ｇを得た。ガスクロマトグラフィー分析より、このものの純度は８４．０質量％で、単離収率は７８．９％であった。なお、洗浄溶媒及び抽出溶媒は上記括弧内のものを使用した。

生成物の物性値は以下の通りであった。
（ａ）ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９５（Ｍ＋１）
（ｂ）^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８１（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．０７（３Ｈ，ｓ）、４．４２〜４．４８（４Ｈ，ｍ）

〔参考例２；３−メチル−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルオキセタンの合成〕
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積５００ｍｌのガラス製フラスコに、３−メチル−３−ヒドロキシメチルオキセタン５１．０ｇ（０．５ｍｏｌ）、トルエン３００ｍｌ及びｐ−トルエンスルホニルクロライド１１４．４ｇ（０．６０ｍｏｌ）を加えた後、攪拌しながら０℃まで冷却した。次いで，ピリジン５１．４ｇ（０．６５ｍｏｌ）を同温度で滴下して、同温度で４時間、５０℃で５時間反応させた。

反応終了後、反応液の濃縮、濃縮液の抽出処理（酢酸エチル２００ｍｌ＋水２００ｍｌ）、その水層の抽出処理（酢酸エチル２００ｍｌ）、全有機層（この有機層＋先の有機）の洗浄（水１００ｍｌ）を行なった。次いで、得られた有機層を濃縮してヘプタン２００ｍｌを加えた後、析出した白色結晶を濾取して乾燥し、３−メチル−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルオキセタン７０．２ｇを得た（収率５４．８％）。

生成物の物性値は以下の通りであった
（ａ）ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７（Ｍ＋１）
（ｂ）^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））：１．３０（３Ｈ，ｓ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、４．１１（２Ｈ，ｓ）、４．３０〜４．３８（４Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．７９〜７．８２（２Ｈ，ｍ）

〔参考例３；３−クロロメチル−３−エチルオキセタンの合成〕
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積１０００ｍｌのガラス製フラスコに、３−エチル−３−ヒドロキシメチルオキセタン５８．０ｇ（０．５ｍｏｌ）、アセトニトリル３００ｍｌ及びトリエチルアミン６１．０ｇ（０．６１ｍｏｌ）を加えた後、攪拌しながら０℃まで冷却した。次いで、メタンスルホニルクロライド６３ｇ（０．５５ｍｏｌ）を同温度で滴下して３時間反応させた後、室温まで昇温してメタノール２００ｍｌを加え、５０℃で５時間攪拌した。

反応終了後、反応液の濃縮、濃縮液の抽出処理（酢酸エチル２００ｍｌ＋水１００ｍｌ）、その水層の抽出処理（酢酸エチル１００ｍｌ）、全有機層（この有機層＋先の有機層）の洗浄（水１００ｍｌ）を行なった。次いで、得られた有機層を濃縮し、この濃縮液１０５．７ｇに塩化リチウム２３．２ｇ（０．５４５ｍｏｌ））とメタノール２００ｍｌを加えて室温で５時間攪拌した後、６０℃で６時間反応させた。

反応終了後、反応液の冷却及び濾過、濾液の濃縮、濃縮液の抽出処理（酢酸エチル２００ｍｌ＋水１００ｍｌ）、その水層の抽出処理（酢酸エチル１００ｍ）、全有機層（この有機層＋先の有機層）の洗浄（水１００ｍｌ）を行なった。次いで、得られた有機層を濃縮した後、蒸留（３．５ｋＰａ、７９〜８０℃）により、３−クロロメチル−３−エチルオキセタン４４．２ｇを得た（収率６５．４％）。ガスクロマトグラフィー分析より、このものの純度は面積百分率で９９．６％であった。

生成物の物性値は以下の通りであった。
（ａ）ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１３５（Ｍ＋１）
（ｂ）^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７９（２Ｈ，ｓ）、４．４２（４Ｈ，ｓ）

〔参考例４；３−ブロモメチル−３−エチルオキセタンの合成〕
塩化リチウムを臭化リチウム一水和物５７．１（０．５４５ｍｏｌ）に代え、反応終了後の蒸留条件を２．０ｋＰａ／７５〜８０℃に変えた以外は、参考例３と同様に反応と生成物の単離生成を行なって、３−ブロモメチル−３−エチルオキセタン６５．１ｇを得た（収率７２．０％）。ガスクロマトグラフィー分析より、このものの純度は面積百分率で９９．０％であった。

生成物の物性値は以下の通りであった。
（ａ）ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８０（Ｍ＋１）、１８３（Ｍ＋１）
（ｂ）^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ，ｓ）、４．４０（４Ｈ，ｍ）

〔実施例１；３−アミノメチル−３−エチルオキセタンの製造〕
攪拌装置、温度計及び圧力ゲージを備えた内容積１０００ｍｌの耐圧反応器に、参考例１で得られた３−エチル−３−メタンスルホニルオキシメチルオキセタン８９．０ｇ（３８５ｍｍｏｌ）と２８質量％アンモニア水７０３ｇ（１１．５５ｍｏｌ）を加え、攪拌しながら８０〜９０℃で６時間反応させた。

反応終了後、反応液を室温まで冷却し、５０質量％の水酸化ナトリウム水溶液３０．８ｇ（３８５ｍｍｏｌ）と塩化ナトリウム１３５ｇを加えて３０分間攪拌した。反応液をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、３−アミノメチル−３−エチルオキセタン４１．１ｇが生成していた（収率９３％）。次いで、反応液の抽出処理（２−ブタノール３００ｍｌ×３回）及び有機層の減圧濃縮を行なって得られた残渣にテトラエチレンペンタミン１５ｇを加えた後、蒸留（２００〜４００ｋＰａ、７５〜８５℃）により、３−アミノメチル−３−エチルオキセタン３４．８ｇを得た（単離収率７８％）。ガスクロマトグラフィー分析より、このものの純度は面積百分率で９９％であった。

生成物の物性値は以下の通りであった。
（ａ）ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１１６（Ｍ＋１）
（ｂ）^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）、１．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．９３（２Ｈ，ｓ）、４．３９（４Ｈ，ｓ）

〔実施例２；３−アミノメチル−３−エチルオキセタンの製造〕
攪拌装置、温度計及び圧力ゲージを備えた内容積５０ｍｌの耐圧反応器に、３−エチル−３−メタンスルホニルオキシメチルオキセタン１．０ｇ（５．１５ｍｍｏｌ）と２８質量％アンモニア水９．４ｇ（１５５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら６０〜７０℃で６時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却して反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、３−アミノメチル−３−エチルオキセタン５４０ｍｇが生成していた（収率９２％）。

〔実施例３；３−アミノメチル−３−メチルオキセタンの製造〕
実施例２と同様の反応器に、参考例２で得られた３−メチル−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルオキセタン５．１２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）と２８質量％アンモニア水３６．５ｇ（６００ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら１００〜１１０℃で１２時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却して反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、３−アミノメチル−３−メチルオキセタン１．７２ｇが生成していた（収率８５％）。

生成物の物性値は以下の通りであった。
（ａ）ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１０２（Ｍ＋１）
（ｂ）^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））：１．２８（３Ｈ，ｓ）、１．３０〜１．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）、２．８９（２Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）

〔実施例４；３−アミノメチル−３−エチルオキセタンの製造〕
実施例２と同様の反応器に、参考例３で得られた３−クロロメチル−３−エチルオキセタン１．３５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）と２８質量％アンモニア水１８．２ｇ（３００ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら１００〜１１０℃で６時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却して反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、３−アミノメチル−３−エチルオキセタン１．０ｇが生成していた（収率８７％）。

〔実施例５；３−アミノメチル−３−エチルオキセタンの製造〕
実施例２と同様の反応器に、参考例４で得られた３−ブロモメチル−３−エチルオキセタン１．８１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）と２８質量％アンモニア水１８．２ｇ（３００ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら１００〜１１０℃で６時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却して反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、３−アミノメチル−３−エチルオキセタン１．０３ｇが生成していた（収率８９％）。

本発明により、３−アミノメチル−３−メチル（又はエチル）オキセタン等の３−アミノメチルオキセタン化合物を工業的に好適な製法によって高収率で製造できる。このような３−アミノメチルオキセタン化合物は、医薬、農薬、樹脂等の合成原料や中間体として有用な化合物である。

Claims (5)

1. 一般式（１）で表される原料オキセタン化合物とアンモニアを反応させて一般式（２）で表される３−アミノメチルオキセタン化合物を生成させる製法であって、アンモニアとしてアンモニア水を使用することを特徴とする、３−アミノメチルオキセタン化合物の製法。（式中、Ｒは反応に関与しない置換基、Ｘは脱離基を表す。）
   

   

   
   
   

   

   
   
2. 脱離基Ｘがハロゲン原子又は有機スルホニルオキシ基である、請求項１記載の３−アミノメチルオキセタン化合物の製法。
3. 脱離基Ｘが、塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ基、又は、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基である、請求項１記載の３−アミノメチルオキセタン化合物の製法。
4. Ｒがアルキル基である、請求項１記載の３−アミノメチルオキセタン化合物の製法。
5. 反応温度が５０〜１２０℃である、請求項１〜４のいずれか１つに記載の３−アミノメチルオキセタン化合物の製法。