JP4931128B2 - Ｔｒｐｖ１アゴニストの投与のための方法および組成物 - Google Patents

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は共に２００３年４月１０日出願の米国仮特許出願第６０／４６２，４５７号と同６０／４６２，０４０号および２００３年８月２９日出願の同６０／４９９，０６２号の優先権を主張する。これらの出願の内容はその全体が参考として全ての目的のために援用される。

（発明の分野）
本発明は組織中の感覚神経線維の密度を低減させ、カプサイシン応答条件の改善のための組成物と方法を提供し、医薬領域における適用を見出す。

（背景）
過渡的レセプター潜在的バニロイド−１（ＴＲＰＶ１）は、小さく髄鞘のない末梢神経線維（皮膚侵害受容器）上で選択的に発現するカプサイシン応答リガンドゲートカチオンチャンネルである。非特許文献１；および非特許文献２を参照されたい。ＴＲＰＶ１がカプサイシン等のアゴニストおよび熱やアシドーシス等の他の因子により活性化される場合、カルシウムが細胞に入り、疼痛のシグナルが開始される。病気または傷害の後、皮膚侵害受容器が永続的に異常に活発となり、自発的に過剰な疼痛のシグナルを疼痛の刺激ない脊髄に送り、多様な種類の慢性的疼痛をもたらす。ＴＲＰＶ１が、アゴニスト（例えば、カプサイシン）に対する長期の暴露により連続的に活性化されると、過剰なカルシウムが神経線維に入り、侵害受容器機能の長期の尚も可逆性な損傷をもたらすプロセスを開始する。これが、カプサイシンの適用が疼痛の軽減を提供する機構と考えられる。

カプサイシンは疼痛以外の状態や病気の改善にも効果的であろう。例えば、カプサイシンは抗炎症剤、反対刺激剤、止痒剤、抗乾癬剤および抗掻痒剤として作用する（概説に関しては、非特許文献３を参照）。さらに、カプサイシンはアポトーシスを引き起こすことおよび／または悪性癌細胞の増殖を阻害すること（概説に関しては、非特許文献４を参照
）、また洞房鼻ポリープを減少すること（非特許文献５）が報告されている。
ＣａｔｅｒｉｎａおよびＪｕｌｉｕｓ、「Ｔｈｅ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ： ａ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｇａｔｅｗａｙ ｔｏ ｔｈｅ ｐａｉｎ ｐａｔｈｗａｙ」、Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１年、第２４巻、ｐ．４８７−５１７ Ｍｏｎｔｅｌｌら、「Ａ ｕｎｉｆｉｅｄ ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ ｏｆ ＴＲＰ ｃａｔｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌｓ」、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．、２００２年、第９巻、ｐ．２２９−３１ ＳｚａｌｌａｓｉおよびＢｌｕｍｂｅｒｇ、「Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ （Ｃａｐｓａｉｃｉｎ） Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ」、Ｐｈａｒｍ Ｒｅｖｓ、１９９９年、第５１巻、ｐ．１５９−２１１ Ｓｕｒｈ、「Ｍｏｒｅ Ｔｈａｎ Ｓｐｉｃｅ： Ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｉｎ Ｈｏｔ Ｃｈｉｌｉ Ｐｅｐｐｅｒｓ Ｍａｋｅｓ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌｓ Ｃｏｍｍｉｔ Ｓｕｉｃｉｄｅ」、Ｊ Ｎａｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ、２００２年、第９４巻、ｐ．１２６３−６５ Ｂａｕｄｏｉｎら、「Ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｒｅｄｕｃｅｓ ｓｉｎｏｎａｓａｌ ｐｏｌｙｐｓ」、Ａｃｔａ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ、２０００年、第１２０巻、ｐ．３０７−１１

低濃度のカプサイシンクリームは、長年、疼痛のある神経障害および筋肉骨格痛を治療するために用いられてきたが、それらは適用するのに苦痛で不便であり、通常、穏当な軽減のためだけで毎日複数回の適用を必要とするために、それらの使用は制限されている。最近、効果的で持続的な疼痛の軽減を提供すると考えられる高濃度のカプサイシンパッチが開発された（ＮＧＸ−４０１０； Ｎｅｕｒｏｇｅｓ Ｘ， Ｉｎｃ．）。

本発明はカプサイシンと他のＴＲＰＶ１アゴニスト投与のさらなる方法と組成物を提供する。

（発明の簡単な要旨）
本発明は、治療を必要とする個体に対するカプサイシン等のＴＲＰＶ１アゴニストの投与のための方法、組成物およびデバイスに関する。

一側面において、本発明は、被験体の選択された領域を、ＴＲＰＶ１アゴニストおよび一つ以上の浸透増強剤による溶媒系を含む組成物に接触させることにより、該領域の機能的侵害受容性神経線維の密度を減少させる方法において、該組成物は、マウス皮膚吸収アッセイで測定した場合に皮膚に少なくとも約３ナノモルのアゴニストを送達する方法を提供する。一実施態様において、組成物は迅速放出組成物である。一実施態様において、該接触は非閉塞条件にある。一実施態様において、該接触は非付着条件にある。一実施態様において、少なくとも約５μＬの組成物が該領域の各１ｃｍ^２に約１５分間で送達される。ある実施態様において、哺乳動物の皮膚に対する組成物の１５分間の適用が機能的侵害受容性神経線維の密度の少なくとも約２０％の減少をもたらす。ある実施態様において、機能的侵害受容性神経線維の密度が少なくとも約５０％減少する。ある実施態様において、哺乳動物はマウスである。ある実施態様において、哺乳動物はヒトである。

一側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１アゴニストと一つ以上の浸透増強剤を含む組成物の投与により被験体のカプサイシン応答状態を治療する方法において、該組成物が、マウス皮膚吸収アッセイで測定したときに、少なくとも３ナノモルのアゴニストを皮膚に送
達する方法を提供する。ある実施態様において、組成物は迅速送達組成物である。ある実施態様において、投与は非閉塞性および／または非付着性である。一実施態様において、カプサイシン応答条件は、神経障害性の疼痛、侵害受容性と神経障害性の混合病因により作られる疼痛、炎症性痛覚過敏症、慢性外陰病変、間質性膀胱炎、過活動膀胱、前立腺過形成、鼻炎、直腸過敏症、口内焼灼感症候群、口腔粘膜炎、ヘルペス、前立腺肥大、皮膚炎、掻痒、疥癬、耳鳴り、乾癬、いぼ、皮膚癌、頭痛、またはしわである。一部実施態様において、組成物は皮膚または粘膜の表面上の領域に適用される。

関連する側面において、本発明はＴＲＰＶ１アゴニストと二つ以上の浸透増強剤を含む組成物の投与により被験体のカプサイシン応答状態を治療する方法において、該組成物は、マウス皮膚吸収アッセイで測定した場合に皮膚に少なくとも約３ナノモルのアゴニストを送達する方法を提供する。

多様な実施多様において、組成物は、マウス皮膚吸収アッセイで、少なくとも約６ナノモルのアゴニストを皮膚に送達し、または少なくとも約１６ナノモル、少なくとも約３２ナノモル、少なくとも約４９ナノモル、または少なくとも約６５ナノモルのアゴニストを皮膚に送達する。

ある実施態様において、組成物はマウス皮膚吸収アッセイで測定したときに約０．２５未満の沈着効果を有する。一部実施態様において、沈着効果は約０．１未満、約０．０２未満または約０．００１未満である。

ある実施態様において、組成物はＴＲＰＶ１アゴニストと溶媒系を含有し、浸透増強剤は溶媒系の少なくとも２０％（ｖ／ｖ）を構成する。他の実施態様において、浸透増強剤は少なくとも５０％（ｖ／ｖ）、少なくとも９０％、少なくとも９５％または実質的にすべての溶媒系を構成する。ある実施態様において、組成物は０．０５％（ｗ／ｖ）〜６０％（ｗ／ｖ）の濃度のＴＲＰＶ１アゴニスト（例えば、カプサイシン等のバニロイド）を含む。

ある実施態様において、溶媒系は、エーテル、エステル、アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、ポリオール、テルペンまたはアミンである、選択された浸透増強剤である。一実施態様において、溶媒系は、１−メントン、ジメチルイソソルビド、カプリルアルコール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、トリエチレングリコール、ブチレングリコール、吉草酸、ペラルゴン酸、カプロン酸、カプリル酸、ラウリン酸、オレイン酸、イソ吉草酸、イソプロピルブチレート、イソプロピルヘキサノエート、ブチルアセテート、メチルアセテート、メチルバレレート、エチルオレエート、ポロキサマー、ｄ−ピペリトン、メチルノネン酸、メチルノネンアルコール、およびｄ−プレゴンから選択される浸透増強剤を含む。

本発明は、治療効果量のＴＲＰＶ１アゴニストと一つ以上の浸透増強剤および任意に一つ以上のさらなる治療活性物質を含む薬学的組成物において、マウス皮膚吸収アッセイにおいて測定したときに少なくとも約３ナノモルのアゴニストを皮膚に送達する組成物を提供する。ある実施態様において、薬学的組成物は被験体に対する投与に適切な形にある。ある実施態様において、カプサイシン濃度は０．０５％を超え、かつ２０％未満である。

一実施態様において、本発明は、ＴＲＰＶ１アゴニストおよび任意に一つ以上のさらなる治療活性物質を、一つ以上の浸透増強剤による溶媒系に含み、一つ以上の浸透増強剤は一緒にした場合、溶媒系の少なくとも約５０％（ｖ／ｖ）および１００％以内を構成する組成物を提供する。ある実施態様において、組成物は局所麻酔薬等のもう一つの治療活性
物質を含む。

別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１アゴニスト組成物またはマイクロエマルジョン、および処方物を皮膚または粘膜表面に適用するための非閉塞性で非付着性の塗布デバイスを含む、カプサイシン応答条件を治療するシステムを提供する。ある実施態様において、塗布デバイスは組成物で前充填される。もしくは、組成物は該デバイスとは別個の容器に含まれる。関連する実施態様において、該組成物またはシステム、およびアゴニスト除去用の洗浄組成物を含むキットが提供される。

一側面において、本発明はカプサイシン等のＴＲＰＶ１アゴニストを含有するマイクロエマルジョンならびに該エマルジョンを使用する治療方法を提供する。

別の側面において、本発明は、該組成物とＴＲＰＶ１アゴニストまたは異なるＴＲＰＶ１アゴニストとからなる溶液について沈着効果を各組成物について決定することにより、ＴＲＰＶ１アゴニストの被験体への治療的送達の有用性にしたがって二つ以上の組成物をランク付ける方法において、各組成物について得られた値を比較し、それら組成物を該値にしたがってランク付け、その際に低い値を有する組成物がＴＲＰＶ１アゴニストの治療的送達にさらに適するとランク付ける方法を提供する。

もう一つの側面において、本発明は、メチルノネノイルアルコールまたはメチルノネン酸を含む組成物中の分子を局所投与することにより局所投与された該分子の表皮層と皮膚層に入る量を増加させる方法を提供する。関連するもう一つの側面において、本発明はカプサイシンおよびメチルノネノイルアルコールまたはメチルノネン酸を含む薬学的組成物を提供する。

もう一つの側面において、本発明は、哺乳動物の皮膚表面または粘膜表面の１ｃｍ^２ の領域の下にある表皮および皮膚にＴＲＰＶ１アゴニストを送達させる方法において、該領域を、ＴＲＰＶ１アゴニストおよび少なくとも一つの浸透増強剤を含む組成物に接触させ、該接触の１５分後または３０分後に少なくとも約３ナノモルのＴＲＰＶ１アゴニストが表皮および皮膚に保持される方法を提供する。ある実施態様において、上皮および皮膚内の機能的侵害受容性神経繊維密度が、接触工程の後に測定したときに少なくとも約２０％減少する。

（詳細な説明）
（１．序論）
本発明は、一部は、顕著な量のＴＲＰＶ１アゴニストが迅速かつ効率的に皮膚に送達、保持される条件下における該アゴニストの投与が驚くべき有益性を提供するとの発見に関する。特に、そのような送達は、アゴニストに対する短い暴露のみの後に処置領域での機能的な皮膚または粘膜侵害受容器の神経線維密度の顕著な減少をもたらす（例えば、下記の実施例１、２および３を参照）。さらに、カプサイシン等のＴＲＰＶ１アゴニストとの接触に通常関連する苦痛が、アゴニストを皮膚または粘膜に迅速かつ効率的に送達され保持される場合に減少すると考えられる（例えば、下記の実施例４と５を参照）。

関連する側面において、本発明は、顕著な量のアゴニストが迅速かつ効率的に皮膚または粘膜に送達、保持される条件下において、カプサイシンまたは他のＴＲＰＶ１アゴニストを含有する組成物の局所適用により被験体のカプサイシン応答状態を治療する方法を提供する。

本発明の一側面において、ＴＲＰＶ１アゴニストを含有し、付加的な治療活性物質を任意に含有し、少なくとも一つの浸透増強剤を含有する溶媒系を含有し、および下記の他の
成分を任意に含有する組成物を被験体の体（例えば、皮膚または粘膜）の標的領域に接触させる。明瞭化のために、この組成物はときどき「投与組成物」と称する。一部実施態様において、溶媒系は、一つ以上の浸透増強剤が高比率の溶媒系を形成することを特徴とする。

（２．定義と慣例）
読者の本発明の理解を助けるために以下の定義を提供する。他に定義しない限り、ここで用いられるすべての技術用語、表記および他の科学または医学用語または専門用語は、化学分野と医学分野において当業者に共通して理解される意味を持つことが意図される。ある場合では、共通して理解される意味を有する用語は明瞭化および／または容易な参照のためにここに定義され、ここでのそのような定義の包含は、必ずしも当技術において通常理解される用語の定義を超える実質的な違いを表すと理解されるべきではない。

「治療効果のある量」または「治療効果のある投与量」とは生物学的または化学的応答（例えば、機能的な皮膚または粘膜の侵害受容器の神経線維の密度の減少を必要とする被験体中の該減少）、病気または状態の一つ以上の徴候の緩和または改善、病気の程度の低減、または病気の安定化状態等の臨床的に望ましい結果を得るために必要とされる物質の量または投与量を意味する。

状態または患者を「治療する」とは臨床的結果等の有益な結果または所望の結果を得るために工程を取ることを意味する。本発明の目的のために、有益な結果または所望の臨床結果としては、一つ以上の徴候の緩和または改善、病気の程度の低減、病気進展の遅延または低速化、病気の状態の改善、一時的緩和または安定化および下記の他の有益な結果が挙げられるが、これらに限定されない。

「薬学的に受容可能な塩」とは、リン酸塩、硫酸塩、乳酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、メシラート、塩酸塩、ナトリウム、カリウム、ｎ−メチルグルカミン、およびトリメタミン塩等の、しかしこれらに限定されない、被験体への投与に毒物学的に安全な酸性または塩基性の塩をいう。

「局所投与」、「局所に」および文法的等価物は、体のあらかじめ定められた領域または限定領域、例えば皮膚表面、粘膜、特定の器官、特定の付属器または領域（例えば、足）の定義または制限された領域等に対する生物活性化合物の投与をいう。ここで用いる局所投与とは皮下注射による投与を含まない。

「完全に可溶」または「完全に溶解」または「完全に溶液」とは、治療活性物質の実質的に懸濁されたかまたは懸濁されていない粒子を含まない視覚的に透明な均一溶液をいう。溶液清澄度の定量的測定は濁り測定、例えば不溶物質の存在により起こされる液体透明度の減少の測定により行うことができる（Ｌａｗｌｅｒ， １９９５， Ｔｕｒｂｉｄｉｍｅｔｒｙ ａｎｄ Ｎｅｐｈｅｌｏｍｅｔｒｙ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ｅｄ． Ｐ． Ｗｏｒｓｆｏｌｄ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ．， ＵＫを参照）。モデル２１００ＡＮまたは２１００Ｎ濁度計（Ｈａｃｈ Ｃｏ．， Ｌｏｖｅｌａｎｄ， ＣＯ）等の機器を用いてよい。通常、治療活性物質を含む組成物の濁度は約１０ＮＴＵ（比濁度単位）未満、さらに通常は約５ＮＴＵまたは約３ＮＴＵ未満であろう。

「角層」（“Ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｕｍ”）とは、主要障壁層である皮膚の外層をいう。角層とは皮膚を経る活性物質の拡散に対して律速障壁を作る。

「浸透増強剤」とは使用される皮膚を経る活性物質の経皮輸送速度と哺乳動物等の生物
への活性物質の送達を向上させる物質をいう。

「個体」または「被験体」とは脊椎動物、好ましくは哺乳動物であり、しばしばヒトである。哺乳動物としては、ヒト、非ヒト霊長類、実験模型動物（例えば、マウスとラット）、農業的に重要な動物、およびペットが挙げられるが、これらに限定されない。

ここで用いられる「ＧＭＰスタンダードに基づき」製造または処方したとは、薬学的組成物をいう場合、該組成物が米国食品医薬局（Ｕ．Ｓ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）のすべてのＧｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ＧＭＰ）規則に完全に合致することを意味する。

「神経線維機能性（ＮＦＦ）」とは侵害受容性（ＴＲＰＶ１発現）感覚神経線維の機能的または構造的非活性化の目安である。ＮＦＦの変化は、下記のように、免疫染色および形態学により同定される機能的神経線維密度の変化として表現することができる。もしくは、ＮＦＦの変化は神経線維の感受性変化（例えば、温度変化まで）として表現することができる。

ここで用いる「送達する」、「送達している」および文法的な等価物（例えば、「アゴニストの表皮および真皮への送達」の場合のように）は、物質（例えば、ＴＲＰＶ１アゴニスト）の標的組織（例えば、表皮および真皮）への移動をもたらす作用をとることをいう。例えば、カプサイシンは、本発明のカプサイシン含有組成物を皮膚下の皮膚が壊れていない表面に適用することにより真皮に送達することができる。

ここで用いる「保持された」（例えば、皮膚に保持されたアゴニスト）の場合のように）との用語は、特定の時点（例えば、アゴニスト含有組成物適用の１５分後）で特定の組織（例えば、上皮と皮膚）に見られる物質の量をいう。

下記の取り決めと略号は下記の記載に用いられる：他に示されなければ、温度は摂氏であり、すべての測定は１気圧かつ２３〜３２℃の温度で行う。この開示で用いられる略号としては“μＬ”（マイクロリットル）；“ｍＬ”（ミリリットル）；“ｎｍｏｌ”（ナノモル）；“ＰＥ”（浸透増強剤）；“ＴＡＡ”（治療活性物質）；重量／容量（ｗ／ｖ）；容量／容量（ｖ／ｖ）が挙げられる。ＴＲＰＶ１アゴニスト含有組成物の投与後の特定された時間（例えば、「１５分」）への言及は組成物の被験体との最初の第一の接触（例えば、適用時間）から始まる時間をいう。他に示されないか、文脈から明らかでない場合、組成物の投与の１５または３０分後にアッセイを行うことができ、値を１ｃｍ^２ の領域への投与として標準化する。

（３．ＴＲＰＶ１アゴニスト）
本発明に有用なＴＲＰＶ１アゴニストとしては、カプサイシン、カプサイシン類似体と誘導体、およびＴＲＰＶ１をアゴナイズする他の低分子量化合物（すなわち、ＭＷ＜１０００）が挙げられる。カプサイシンは原型ＴＲＰＶ１アゴニストと考えることができる。カプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−トランス−６−ノネンアミド；（６Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチルノン−６−エナミド；Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチル−（６Ｅ）−６−ノネンアミド；Ｎ−（３−メトキシ−４−ヒドロキシベンジル）−８−メチルノントラン−６−エナミド；（Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチル−６−ノネンアミド）とも言う）は下記の化学構造を有する：

カプサイシンに加えて、多様なカプサイシン類似体と誘導体、および他のＴＲＰＶ１アゴニストを投与してよい。カプサイシノイド等のバニロイド類は有用なＴＲＰＶ１アゴニストの例である。本発明にしたがって使用される例示的なバニロイド類としては、Ｎ−バニリル−アルカンジエンアミド、Ｎ−バニリル−アルカンジエニル、Ｎ−バニリル−シス−モノ不飽和アルカンアミド、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルヒドロカプサイシン、ノルヒドロカプサイシン、ホモカプサイシンおよびホモジヒドロカプサイシンが挙げられる。

もう一つの実施態様において、ＴＲＰＶ１アゴニストは、ピペリンまたはジアルデヒドセスキテルペン（例えば、ワーブルガナール、ポリゴジアールまたはイソベレラール）等のバニリル機能を欠如する化合物である。別の実施態様において、ＴＲＰＶ１アゴニストはスクチゲラール等のトリプレニルフェノールである。さらに例示的なＴＲＰＶ１アゴニストは、米国特許第４，５９９，３４２号、同第５，９６２，５３２号、同第５，７６２，９６３号、同第５，２２１，６９２号、同第４，３１３，９５８号、同第４，５３２，１３９号、同第４，５４４，６６８号、同第４，５６４，６３３号、同第４，５４４，６６９号、同第４，４９３，８４８号、同第４，５３２，１３９号、同第４，５６４，６３３号、同第４，５４４，６６８号、およびＰＣＴ公開ＷＯ００／５０３８７号に記載されている。他の有用なＴＲＰＶ１アゴニストとしては、薬理学的に活性なジンゲロール、ピペリン、ショガオール、さらに具体的にはグアヤコール、オイゲノール、ジンゲロン、シバミド、ノニバミド、ヌバニル、オルバニル、ＮＥ−１９５５０、ＮＥ−２１６１０およびＮＥ−２８３４５（Ｄｒａｙ ｅｔ ａｌ．， １９９０， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １８１：２８９−９３およびＢｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．， １９９０， Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ ３１：３２９−４０を参照）、レシニフェラトキシン、レシニフェラトキシン類似体、およびレシニフェラトキシン誘導体（例えば、チニアトキシン）が挙げられる。前記アゴニストの活性のある幾何異性体または立体異性体を用いてもよい。

他のＴＲＰＶ１アゴニストは、脂肪族環状化、直鎖または分鎖置換によりアミド化されたモノ−フェノール性モノ置換ベンジルアミン等のＴＲＶＰ１レセプター結合部分を有するバニロイド類である。本発明を実施するためのさらに他の有用なＴＲＰＶ１アゴニストは、米国特許公告ＵＳ２００３０１０４０８５に記載のような標準的な方法論を用いて容易に同定することができる。ＴＲＰＶ１アゴニスト同定用の有用なアッセイとしては、レセプター結合アッセイ；ＴＲＰＶ１レセプターを発現する細胞中のカルシウム流入または膜電位の促進の機能的評価、そのような細胞での細胞死誘導能に関するアッセイ（例えば、Ｃ線維ニューロンの選択的剥離）および当分野で公知の他のアッセイが挙げられるが、これらに限定されない。

前記のいずれのアゴニストおよび薬学的に受容可能な塩の混合物を用いてもよい。Ｓｚａｌｌａｓｉ ａｎｄ Ｂｌｕｍｂｅｒｇ， １９９９， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５１：１５９−２１１，米国特許第５，８７９，６９６号およびそこに記載の引例を参照されたい。

（４．ＴＲＰＶ１アゴニストの迅速で高品質の送達）
本発明は、一部、顕著な量のアゴニストが皮膚に迅速に送達され、好ましくは皮膚に保
持される条件下にＴＲＰＶ１アゴニストを投与することが驚くべき利点を提供するという発見に関する。

一側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１アゴニストと一つ以上の浸透増強剤を含む組成物を投与することによりカプサイシン応答条件を治療する方法を提供する。ある実施態様において、組成物は、マウス皮膚吸収アッセイで測定して、少なくとも約３ナノモルのアゴニストを皮膚に送達する。マウス皮膚吸収アッセイは下記に詳細に説明する。下記のように、マウス皮膚吸収アッセイにおいて特定のモル量のアゴニストを皮膚に送達するとは、該アッセイ条件下、（アッセイで用いられる皮膚の０．８ｃｍ^２ の領域から標準化された）１ｃｍ^２あたり、１５分間で送達される量をいう。

関連する側面において、本発明は、被験体の選択された組織を、ＴＲＰＶ１アゴニストと一つ以上の浸透増強剤を含む組成物に接触させることにより、該組織中の機能的侵害受容性神経線維の密度を低減させる方法を提供する。一実施態様において、組成物は、マウス皮膚吸収アッセイで測定して、少なくとも約３ナノモルのアゴニストを皮膚に送達する。

関連する側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１アゴニストと一つ以上の浸透増強剤を含む薬学的組成物において、マウス皮膚吸収アッセイで測定して、少なくとも約３ナノモルのアゴニストを皮膚に送達する組成物を提供する。

本発明の一実施態様において、ＴＲＰＶ１アゴニストはカプサイシンであり、送達されるアゴニストの量は、マウス皮膚吸収アッセイで測定して、少なくとも約３ナノモル、少なくとも約６ナノモル、少なくとも約９ナノモル、少なくとも約１６ナノモル、少なくとも約３２ナノモル、少なくとも約４９ナノモル、または少なくとも約６５ナノモルである。一実施態様において、ＴＲＰＶ１アゴニストはカプサイシンであり、送達されるアゴニストの量は、約３ナノモル〜約２９０ナノモルの範囲、例えば３ナノモル、６ナノモル、９ナノモル、１６ナノモル、３２ナノモル、または４９ナノモルの下限および６ナノモル、９ナノモル、１６ナノモル、３２ナノモル、４９ナノモル、６５ナノモル、７５ナノモル、９０ナノモル、１２０ナノモル、２００ナノモルおよび２９０ナノモルの独立して選択された上限（但し、上限は下限よりも高い）により範囲付けられる範囲にある。

本発明の関連実施態様において、ＴＲＰＶ１アゴニストはカプサイシン以外のアゴニストであり、送達されるアゴニストの量は、マウス皮膚吸収アッセイで測定して、少なくとも約３ナノモル、少なくとも約６ナノモル、少なくとも約９ナノモル、少なくとも約１６ナノモル、少なくとも約３２ナノモル、少なくとも約４９ナノモル、または少なくとも約６５ナノモル、または約３ナノモル〜約２９０ナノモルの範囲、例えば３ナノモル、６ナノモル、９ナノモル、１６ナノモル、３２ナノモル、または４９ナノモルの下限および６ナノモル、９ナノモル、１６ナノモル、３２ナノモル、４９ナノモル、６５ナノモル、７５ナノモル、９０ナノモル、１２０ナノモル、２００ナノモルおよび２９０ナノモルの独立して選択された上限（但し、上限は下限よりも高い）により範囲付けられる範囲にある。

本発明の関連実施態様において、ＴＲＰＶ１アゴニストはカプサイシン以外のアゴニストであり、送達されるアゴニストの量は、マウス皮膚吸収アッセイで測定して、少なくとも約３ナノモルのカプサイシン、少なくとも約６ナノモルのカプサイシン、少なくとも約９ナノモルのカプサイシン、少なくとも約１６ナノモルのカプサイシン、少なくとも約３２ナノモルのカプサイシン、少なくとも約４９ナノモルのカプサイシン、または少なくとも約６５ナノモルのカプサイシンの相当物、または約３ナノモル〜約２９０ナノモルのカプサイシンの範囲、例えば３ナノモル、６ナノモル、９ナノモル、１６ナノモル、３２ナ
ノモル、または４９ナノモルのカプサイシンの下限および６ナノモル、９ナノモル、１６ナノモル、３２ナノモル、４９ナノモル、６５ナノモル、７５ナノモル、９０ナノモル、１２０ナノモル、２００ナノモルおよび２９０ナノモルのカプサイシンの独立して選択された上限（但し、上限は下限よりも高い）により範囲付けられる範囲にある。

カプサイシンのモル量（例えば、３ナノモル）と等しいＴＲＰＶ１アゴニストのモル量は、この用語がこの文脈で用いられる場合、標準的な方法論を用いて決定することができる。ＴＲＰＶ１アゴニストの効能および有効性は変化し得るために、カプサイシンの最適送達量を決定する際に、カプサイシン以外のＴＲＰＶ１アゴニストの濃度または投与量を調整することはある場合には有用である。１モルのカプサイシンにより作られる同程度の生物学的効果（例えば、減少傷害受容性神経線維機能）を作る非カプサイシンＴＲＰＶ１アゴニストのモル数はカプサイシン当量（「ＣＥ」）と称する。ＣＥの概念は、多様なオピオイド麻酔剤の当量麻酔投与量を予測するために用いられる「モルヒネ等価物」の概念に類似する（例えば、Ｋａｉｋｏ， １９８６， “Ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｙ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｐａｉｎ： ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｓ ｏｆ ＩＭ ａｎｄ ＰＯ ｍｏｒｐｈｉｎｅ” Ｊ Ｐａｉｎ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｍａｎａｇｅ． １：４２−５； Ｈｏｓｋｉｎ ｅｔ ａｌ．， １９９１， “Ｏｐｉｏｉｄ ａｇｏｎｉｓｔ−ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ ｓｔａｔｅｓ” Ｄｒｕｇｓ ４１：３２６−４４を参照）。ＣＥ値は、同一のアッセイ条件下でカプサイシンと比較してＴＲＰＶ１アゴニストの効能と有効性から導かれる。ＴＲＰＶ１アゴニストの相対的な効能と有効性を決定する一つの方法は、Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ
Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）技術に基づくもの等の標準化インビトロアッセイを用いることである（Ｓｕｌｌｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．， １９９９， “Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ［Ｃａ２＋］ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ （ＦＬＩＰＲ）” Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ． １１４：１２５−３３）。ＦＬＩＰＲアッセイは多数のＴＲＰＶ１アゴニストを特性付け、比較するために広く用いられている（例えば、Ｓｍａｒｔ ｅｔ ａｌ．， ２００１， “Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ＦＬＩＰＲ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ＶＲ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．” Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４１７：５１−８； Ｗｉｔｔｅ ｅｔ ａｌ．， ２００２， “Ｕｓｅ ｏｆ ａ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｉｍａｇｉｎｇ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ−ｂａｓｅｄ ｃａｌｃｉｕｍ ａｓｓａｙ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｒａｔ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ” Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎ． ７：４６６−４７５；およびＢｅｈｒｅｎｄｔ ｅｔ ａｌ．， ２００４， “Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ
ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ｃｏｌｄ−ｍｅｎｔｈｏｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＴＲＰＭ８ ａｎｄ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｐｅ−１ ＶＲ１ ｕｓｉｎｇ ａ ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ ｉｍａｇｉｎｇ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ （ＦＬＩＰＲ） ａｓｓａｙ” Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １４１：７３７−４５を参照）。非カプサイシンＴＲＰＶ１アゴニストのＣＥ値を決定する一つの方法は、ＦＬＩＰＲアッセイにおいてカプサイシンの測定される効能と有効性の両方に０．５の値を割り当てる（１．０の結合値を生じる）ことにより化合物の効能と有効性を結合することにあろう。次に、別のＴＲＰＶ１アゴニストの効能と有効性の値を決定し、カプサイシンの該０．５に対して標準化する。別のＴＲＰＶ１アゴニストの結合標準化値をカプサイシンの該１．０に対して比較して、例えば神経線維機能性（ＮＦＦ）に対して適用した場合にカプサイシンと同じ効果を生じると期待される非カプサイシンＴＲＰＶ１アゴニストのおおよそのナノモル数を提供する。

本発明のさらなる側面において、組成物は顕著な沈着効果を有するＴＲＰＶ１アゴニストを送達する。ここで用いられる「沈着効果」とは、マウス皮膚アッセイにおけるアゴニストの保持をいい、マウス皮膚吸収アッセイにおいて、皮膚から出るアゴニストの、皮膚に保持される量に対する比率である。

よって、ある側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１アゴニストと一つ以上の浸透増強剤を含む組成物を投与することによりカプサイシン応答条件を治療する方法において、該組成物は、マウス皮膚吸収アッセイで測定して、３ナノモルまたは３ナノモルを超えるアゴニストを皮膚に送達し、顕著な比率のアゴニストが皮膚に保持される方法を提供する。

関連する側面において、本発明は、被験体の選択された組織を、ＴＲＰＶ１アゴニストと一つ以上の浸透増強剤を含有する組成物に接触させることにより被験体の選択された組織で機能性侵害受容性神経線維の密度を減少させる方法において、該組成物は、マウス皮膚吸収アッセイで測定して、３ナノモルまたは３ナノモルを超えるアゴニストを皮膚に送達し、顕著な比率のアゴニストが皮膚に保持される方法を提供する。

一部実施態様において、例えば、マウス皮膚吸収アッセイにおいてレセプターチャンバーに入るアゴニストの量の、皮膚に保持される量に対する比率は、約０．２５未満、約０．２未満、約０．１５未満、約０．１未満、約０．０４未満、約０．０２未満、約０．０１未満、約０．００４未満、約０．００２未満、約０．００１５未満、または約０．００１未満である。一部実施態様において、マウス皮膚吸収アッセイにおいてレセプターチャンバーに入るアゴニストの量の、特定の時点で皮膚に保持される量に対する比率は、約０．０００１〜約０．２５、しばしば約０．０００１〜約０．２、ときどき約０．０００１〜約０．１、ときどき約０．０００１〜０．０４である。一部実施態様において、マウス皮膚吸収アッセイにおいてレセプターチャンバーに入るアゴニストの量の、皮膚に保持される量に対する比率は、約０．００１〜約０．２５、しばしば約０．０１〜約０．２、ときどき約０．１〜約０．２５である。

一実施態様において、マウス皮膚吸収アッセイで測定して、皮膚中のアゴニストの量の、表皮中の量の比率は０．５〜２の範囲にある。一部実施態様において、該比率は０．７５〜１．５の範囲にある。

関連する実施態様において、本発明は、顕著な量のアゴニストが、皮膚、粘膜および内皮等の、しかしこれらに限定されない標的細胞に迅速に送達され、好ましくは保持される条件下でＴＲＰＶ１アゴニストを含有する組成物を投与することによりカプサイシン応答条件を治療する方法を提供する。もう一つの関連する実施態様において、本発明は、顕著な量のアゴニストが標的細胞に迅速に送達され、好ましくは保持される条件下で、被験体の選択された組織にＴＲＰＶ１アゴニストを含有する組成物を接触させることにより該組織中の機能性侵害受容性神経線維の密度を減少させる方法を提供する。ある実施態様において、「顕著な量のアゴニストが標的組織に迅速に送達される条件」は、３０分以内、よりしばしば１５分以内、ときどき５分以内で、適用の１ｃｍ^２ の表面領域（例えば、皮膚または粘膜表面領域）あたり少なくとも３ナノモルのアゴニストの送達をもたらす条件のＴＲＰＶ１アゴニストの投与をいう。

一実施態様において、顕著な量のアゴニストが皮膚に迅速に送達される条件はヒト被験体中で測定される条件と定義される。一実施態様において、ヒト被験体は、正常な健康にある被験体である。一実施態様において、ヒト被験体はカプサイシン応答性疾患または状態の治療を必要とする被験体である。よって、一実施態様において、本発明は、約３０分未満、任意に約１５分未満、さらに任意に約１０分未満に顕著な量のアゴニストを局所的に選択された組織領域に投与することにより、被験体の該領域における機能的傷害受容性
神経線維の密度を減少させる方法を提供する。顕著な量とは、該領域（例えば、皮膚、粘膜および、内皮、例えば膀胱）の表面の１ｃｍ^２あたり、少なくとも少なくとも約３ナノモル、任意に少なくとも約６ナノモル、少なくとも約９ナノモル、少なくとも約１６ナノモル、少なくとも約３２ナノモル、少なくとも約４９ナノモル、または少なくとも約６５ナノモル、または約３ナノモル〜約２９０ナノモルの範囲、例えば３ナノモル、６ナノモル、９ナノモル、１６ナノモル、３２ナノモル、または４９ナノモルの下限および６ナノモル、９ナノモル、１６ナノモル、３２ナノモル、４９ナノモル、６５ナノモル、７５ナノモル、９０ナノモル、１２０ナノモル、２００ナノモルおよび２９０ナノモルの独立して選択された上限（但し、上限は下限よりも高い）により範囲付けられる範囲にあることができる。

別の実施態様において、顕著な量のアゴニストが皮膚に迅速に送達される条件はマウス皮膚アッセイで測定される条件と定義される。

本発明の一実施態様において、ＴＲＰＶ１アゴニストはカプサイシンであり、送達されるアゴニストの量は、少なくとも約３ナノモル、少なくとも約６ナノモル、少なくとも約９ナノモル、少なくとも約１６ナノモル、少なくとも約３２ナノモル、少なくとも約４９ナノモル、または少なくとも約６５ナノモルである。ある実施態様において、ＴＲＰＶ１アゴニストはカプサイシンであり、送達されるアゴニストの量は、約３ナノモル〜約２９０ナノモルの範囲、例えば３ナノモル、６ナノモル、９ナノモル、１６ナノモル、３２ナノモル、または４９ナノモルの下限および６ナノモル、９ナノモル、１６ナノモル、３２ナノモル、４９ナノモル、６５ナノモル、７５ナノモル、９０ナノモル、１２０ナノモル、２００ナノモルおよび２９０ナノモルの独立して選択された上限（但し、上限は下限よりも高い）により範囲付けられる範囲にある。

本発明の関連実施態様において、ＴＲＰＶ１アゴニストはカプサイシン以外のアゴニストであり、送達されるアゴニストの量は、少なくとも約３ナノモル、少なくとも約６ナノモル、少なくとも約９ナノモル、少なくとも約１６ナノモル、少なくとも約３２ナノモル、少なくとも約４９ナノモル、または少なくとも約６５ナノモル、または約３ナノモル〜約２９０ナノモルの範囲、例えば３ナノモル、６ナノモル、９ナノモル、１６ナノモル、３２ナノモル、または４９ナノモルの下限および６ナノモル、９ナノモル、１６ナノモル、３２ナノモル、４９ナノモル、６５ナノモル、７５ナノモル、９０ナノモル、１２０ナノモル、２００ナノモルおよび２９０ナノモルの独立して選択された上限（但し、上限は下限よりも高い）により範囲付けられる範囲にある。

本発明の関連実施態様において、ＴＲＰＶ１アゴニストはカプサイシン以外のアゴニストであり、送達されるアゴニストの量は、少なくとも約３ナノモルのカプサイシン、少なくとも約６ナノモルのカプサイシン、少なくとも約９ナノモルのカプサイシン、少なくとも約１６ナノモルのカプサイシン、少なくとも約３２ナノモルのカプサイシン、少なくとも約４９ナノモルのカプサイシン、または少なくとも約６５ナノモルのカプサイシンの相当物、または約３ナノモル〜約２９０ナノモルのカプサイシンの範囲、例えば３ナノモル、６ナノモル、９ナノモル、１６ナノモル、３２ナノモル、または４９ナノモルの下限および６ナノモル、９ナノモル、１６ナノモル、３２ナノモル、４９ナノモル、６５ナノモル、７５ナノモル、９０ナノモル、１２０ナノモル、２００ナノモルおよび２９０ナノモルのカプサイシンの独立して選択された上限（但し、上限は下限よりも高い）により範囲付けられる範囲にある。

関連する実施態様において、本発明は、ＴＲＰＶ１アゴニストを含有する組成物を顕著な量のアゴニストが組織に送達、保持される条件下に投与することによりカプサイシン応答条件を治療する方法を提供する。もう一つの関連する実施態様において、本発明は被験
体の選択された組織を、ＴＲＰＶ１アゴニストを含む組成物に、顕著な量のアゴニストが皮膚に送達、保持される条件下に接触させることにより、該組織中の機能性侵害受容性神経線維の密度を低減させる方法を提供する。ＴＲＰＶ１アゴニストのボーラス投与量への全身の暴露は患者に安全危険性を引き起こす。というのも、これらのレセプターは心臓血管系（および他の器官系）を調節する神経線維で発現されるためであって、その結果、これらの神経の迅速な活性化は心臓速度と血圧に迅速な変化を起こすと予想されるためである（Ｚａｈｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００３， “Ｃａｒｄｉａｃ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｆｆｅｒｅｎｔ ｎｅｒｖｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｃａｒｄｉｏｇｅｎｉｃ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｒｅｆｌｅｘ ｉｎ ｒａｔｓ” Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ． ５５１：５１５−２３）。そのような変化は年配の患者や先在する心臓血管疾患を有する患者にとっては問題がある。したがって、ＴＲＰＶ１アゴニストに対する皮膚、粘膜および他の種類の組織に効率的かつ迅速に接せしめることは、顕著な全身性医薬送達の危険性がなくここに記載するように達成することができたという驚くべき発見は比較的高い安全性限界を有するＴＲＰＶ１アゴニスト含有処方物の局所適用を可能とする。一側面において、本発明は、哺乳動物の皮膚または粘膜表面の１ｃｍ^２ の領域を、ＴＲＰＶ１アゴニストと少なくとも一つの浸透増強剤を含む組成物に接触させることにより、該領域下にある表皮および皮膚にＴＲＰＶ１アゴニストを送達する方法において、該接触の３０分後に少なくとも約３ナノモルのＴＲＰＶ１アゴニストが表皮および皮膚に保持される方法を提供する。関連する実施態様において、本発明は、哺乳動物の皮膚または粘膜表面の１ｃｍ^２ の領域を、ＴＲＰＶ１アゴニストと少なくとも一つの浸透増強剤を含む組成物に接触させることにより、該領域下にある表皮および皮膚にＴＲＰＶ１アゴニストを送達する方法において、該接触の１５分後に少なくとも約３ナノモルのＴＲＰＶ１アゴニストが表皮および皮膚に保持される方法を提供する。多様な実施態様において、表皮および皮膚に保持されるＴＲＰＶ１アゴニストの量は、少なくとも約３ナノモル、少なくとも約６ナノモル、少なくとも約９ナノモル、少なくとも約１６ナノモル、少なくとも約３２ナノモル、少なくとも約４９ナノモル、または少なくとも約６５ナノモルである。ある実施態様において、ＴＲＰＶ１アゴニストはカプサイシンであり、送達されるアゴニストの量は、約３ナノモル〜約２９０ナノモルの範囲、例えば３ナノモル、６ナノモル、９ナノモル、１６ナノモル、３２ナノモル、または４９ナノモルの下限および６ナノモル、９ナノモル、１６ナノモル、３２ナノモル、４９ナノモル、６５ナノモル、７５ナノモル、９０ナノモル、１２０ナノモル、２００ナノモルおよび２９０ナノモルの独立して選択された上限（但し、上限は下限よりも高い）により範囲付けられる範囲にある。

１ｃｍ^２ の領域の下にある表皮および真皮のアゴニスト含量を測定するときに、検定される組織の実際の横断面は１ｃｍ^２よりも狭いか（例えば、０．８ｃｍ^２）または広くてもよく、測定されるアゴニスト含量は１ｃｍ^２あたりの量に標準化できることが理解されよう。

一実施態様において、アゴニストは皮膚、粘膜または膀胱表面にインビトロで（例えば、マウス皮膚吸収アッセイまたは類似のアッセイを用いて）接触させる。もう一つの実施態様において、アゴニストを皮膚、粘膜または膀胱表面にインビボで（例えば、組成物をヒトまたはマウス等の動物の皮膚に適用することにより）に接触させ、組織試料（例えば、皮膚表面およびその下にある真皮および表皮の組織試料）を得て、アゴニスト含量を決定する。組織試料はパンチ生検や切除等の日常的な方法を用いて得ることができる。アゴニスト含量は、使用される特定のアゴニストに適するＨＰＬＣ−ＭＳ等の定量方法（実施例を参照）を用いて決定することができる。任意に、別の定量を真皮層と表皮層に対して行うことができ、それらの値を組み合わせることができる。

一実施態様において、ＴＲＰＶ１アゴニストはカプサイシンである。

一実施態様において、哺乳動物はヒト被験体である。ヒト被験体は正常な健康状態にあってもよいし、カプサイシン感受性状態にかかっていてもよい。

さらなる局面において、下の組織（真皮と表皮）に送達されるアゴニストの量は、表皮および真皮中の機能的侵害受容性神経線維の密度を、該接触工程の１、２、３、４、５、６または７日後に測定したときに少なくとも２０％減少（すなわち、低減神経線維機能）させるのに十分である。別の実施態様において、該減少は、未処理領域に比較して、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％である。アゴニスト濃度とＮＦＦが同一個体の被験体で測定される場合、該測定は異なる組織領域を用いてなされることは明らかであろう。しかし、（ＴＲＰＶ１アゴニストを本発明の組成物と併用する）接触の特定された条件がアゴニストの特定された送達および／またはＮＦＦの減少をもたらすことを確立するために、異なる被験体でアッセイを実施するのがさらに一般的である。

（４．１ 「マウス皮膚吸収アッセイ」）
「マウス皮膚吸収アッセイ」は、Ｎｕ／Ｎｕ（「ヌード」）マウスの皮膚を用いて、（１）皮膚表面の０．８ｃｍ^２ の領域へのアゴニストの投与後１５分間に皮膚に入るアゴニストの量；（２）表皮層および真皮層のそれぞれに見られる皮膚中のアゴニスト比率；および（３）皮膚を通る（例えばＦｒａｎｚ細胞のレセプターチャンバーに入る）アゴニストの量を決定するインビトロＦｒａｎｚ細胞系アッセイである。下記の実施例１で詳細に説明するこのアッセイは、皮膚の表面をアゴニスト含有組成物と接触させてから１５分後に真皮および表皮に保持されているアゴニストの量を測定する。ヌードマウスの皮膚を用いたインビトロ研究は生きている動物で得られた結果を予測するとの報告と一致し（Ｖｅｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００１， “Ａ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ａｎ ｉｎ ｓｉｔｕ ａｄａｐｔｅｄ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｃｅｌｌ ａｎｄ
ａｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｆｒａｎｚ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｃｅｌｌ ｍｅｔｈｏｄ
ｆｏｒ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｘｙｌａｍｉｎｅ” Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ． １３：１６９−７７）、マウス皮膚模型の皮膚へのＴＲＰＶ１アゴニストの送達は、アゴニストの投与後に神経線維機能性のインビボでの低減に関連する（インビトロでのＴＲＰＶ１アゴニストのヌードマウス皮膚への送達と、インビボアッセイでの皮膚神経繊維免疫染色に対する薬理学的効果との関係を示す実施例を参照）。哺乳動物において、拡散、分配および物理的結合等の物理学的プロセスは予測可能なように変化し（Ｆｒａｎｚ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ｉｎ： Ｔｒｅａｔｉｓｅ ｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ． Ｅｄｉｔｅｄ
ｂｙ Ａ Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ． Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ． Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ）、インビトロのヌードマウスの皮膚研究はヒト皮膚における医薬物質と溶媒の浸透速度を予測可能と思われる（Ｄｕｒｒｈｅｉｍ ｅｔ ａｌ．， １９８０， “Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｏｆ ｈａｉｒｌｅｓｓ ｍｏｕｓｅ ｓｋｉｎ Ｉ： Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｂｙ ａｌｋａｎｏｌｓ” Ｊ．
Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ６９：７８１−６；Ｔｏｊｏ， １９８７， “Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ ｓｋｉｎ ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇｓ” Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｅｎｇ． Ｊｐｎ． ２０：３００−３０８；およびＴｏｊｏ， １９８８， “Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ａｆｔｅｒ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ” Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． ４３：２０１−２０５もまた参照のこと）。特に、ヌードマウス等の毛のない動物種の毛包の低い密度は、これらの膜をこの点においてヒトの皮膚にさらに近づけている（Ｋａｔｚ， １９９３， “Ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ Ｓｋｉｎ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ” Ｉｎ： Ｓｋｉｎ Ｐｅｒｍ
ｅａｔｉｏｎ， Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ， Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ ＪＬ． Ｚａｔｚ． Ａｌｌｕｒｅｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｒｐ． Ｗｈｅａｔｏｎ， ＩＬ）。

マウス皮膚吸収アッセイを用いて、いくつかの値を測定することができる。表皮（「Ｅ」）と真皮（「Ｄ」）に入るアゴニストのそれぞれ量を測定することができる。（実施例に報告された値において、皮膚の０．８ｃｍ^２の横断面に入る量は１．２５をかけることにより１ｃｍ^２に標準化する）。これら二つの値の比（「Ｅ／Ｄ」）は、「分布効果」と称され、１の比を与える等しい（指定されたモルまたは質量に基づく）分布による二つの皮膚層中のアゴニストの相対的な分布の目安である。これら二つの値の合計（Ｅ＋Ｄ）はアッセイ条件下で皮膚（「Ｓ」）に送達されたアゴニストの全量である。皮膚を通りＦｒａｎｚ細胞のレセプターチャンバー（「Ｐ」）に入るアゴニストの量も測定することができる。皮膚を通るアゴニストの量と皮膚に保持される量の比（「Ｐ／Ｓ」）は「沈着効果」と称する。Ｅ、ＤおよびＳの単位はモル（例えば、ナノモルのアゴニスト）または重量（例えば、マイクログラムのアゴニスト）であってよい。Ｅ／ＤおよびＰ／Ｓは無単位である。

（５．投与組成物）
本発明の一局面において、ＴＲＰＶ１アゴニストは、少なくとも一つの浸透増強剤を含有する組成物（「投与組成物」）として投与される。本発明の適用組成物は下記の三成分を有するということができる：
１．少なくとも一つの浸透増強剤を含有する、ＴＲＰＶ１アゴニストが可溶な溶媒系；
２．ＴＲＰＶ１アゴニストおよび／または一つ以上のさらなる治療活性物質；
３．存在する場合、該組成物の５％（ｗ／ｖ）を超えるさらなる成分。

本発明の一部の実施態様において、溶媒系は高濃度の浸透増強剤を有することを特徴とする。

（５．１ 溶媒系）
（５．１．１ 浸透増強剤）
本発明の溶媒系は浸透増強剤もしくは複数の浸透増強剤の組合せを含有できる。浸透増強剤は当分野で周知であり、物質の顕著な皮膚内または経皮送達を提供する組成物である（Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｉｂａｃｈ， ｉｎ Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ； ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ： Ｆｌｏｒｉｄａ １９９５； ｐｐ １−８，例えば、表１；またＢａｒｒｙ， Ｂ． Ｗ． “Ｖｅｈｉｃｌｅ Ｅｆｆｅｃｔ： Ｗｈａｔ ｉｓ ａｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒ？” Ｉｎ： ＴＯＰＩＣＡＬ ＤＲＵＧ ＢＩＯＡＶＡＩＬＡＢＩＬＩＴＹ， ＢＩＯＥＱＵＩＶＡＬＥＮＣＥ， ＡＮＤ ＰＥＮＥＴＲＡＴＩＯＮ． Ｓｈａｈ ＆ Ｍａｉｂａｃｈ， Ｅｄｓ． Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９３； ｐｐ ２６１−７６を参照）。

特定の機構の縛られることを意図するものではないが、浸透増強剤は幾つかの機構により働くと考えられ、それらの機構は、医薬物質を孔、汗腺および毛包に「通過」させることや、角層の細胞間空間を解放することをともなう（Ａｓｂｉｌｌ ｅｔ ａｌ．， ２０００， “Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ： ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ，” Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｔｈｅｒ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ． １７：６２１−５８）。後者にもかかわらず、角層中の細胞間ドメインの多様な生化学的環境とともに、角層のタンパク質含有細胞間マトリックスは、医薬が表皮の深い部分（例えば、胚芽層）および真皮に達することができる前に医薬に対する非常にすぐれた障壁を代表する
。角層中にいったん吸収されると、浸透増強剤の効果としては、角層の生化学的環境の溶媒潜在性を変える（すなわち、医薬物質を非結晶形に保持する角層の能力）および細胞間脂質領域の秩序ある構造の無秩序化（例えば、脂肪酸の平行炭素鎖間への増強剤分子の挿入による）が挙げられよう。例示的な浸透増強剤を以下に挙げるがこれらは例示のためであって限定するものではない（例えば表１〜表３のものを参照）。他の浸透増強剤が、日常的なアッセイ、例えばＦｒａｎｚ拡散セルを用いたラット、ブタまたはヒト皮膚を用いたインビトロ皮膚浸透研究を用いて同定することができる（Ｆｒａｎｚ ｅｔ ａｌ．，
“Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ” Ｉｎ： Ｔｒｅａｔｉｓｅ ｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ． Ａ． Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ． Ｅｄ． Ｍａｒｃｅｌｌ Ｄｅｋｋｅｒ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２； ｐｐ ３４１−４２１参照）。増強剤評価の他の多くの方法が公知であり、Ｋａｒａｎｄｅ ａｎｄ Ｍｉｔｒａｇｏｔｒｉの高処理法（Ｋａｒａｎｄｅ ａｎｄ Ｍｉｔｒａｇｏｔｒｉ， ２００２， “Ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ” Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ １９：６５５−６０，およびＫａｒａｎｄｅ ａｎｄ Ｍｉｔｒａｇｏｔｒｉ， ２００４， “Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ ｂｙ ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ”）等が挙げられる。

本発明での使用に適する浸透増強剤は薬学的に受容可能な浸透増強剤である。薬学的に受容可能な浸透増強剤はヒト患者の皮膚に有害な影響なしに適用することができる（すなわち、使用される量で低いか、許容される毒性を有する）。

本発明の使用に適する浸透増強剤としては、脂肪アルコール、脂肪酸（直鎖または分鎖）；テルペン（例えば、モノ、ジおよびセスキテルペン；炭化水素、アルコール、ケトン）；脂肪酸エステル、有機酸、エーテル、アミド、アミン、炭化水素、アルコール、フェノール、ポリオール、表面活性剤（陰イオン性、陽イオン性、非イオン性、胆汁酸塩）等、いずれの種類の増強剤も挙げられるが、これらに限定されない。

浸透増強剤は多様な物理的ならびに構造的性質により特徴付けることができる。例えば、本発明の一部実施態様において、溶媒系の浸透増強剤成分は４００以下の分子量を有し、室温で液体であり、３２℃で１０ｍｍＨｇ未満の蒸気圧を有する。説明のためであって、限定のためではないが、そのような化合物の例を表１に提供する。（表１〜５は明細書の最後に提供する）。

本発明の一部実施態様において、溶媒系の浸透増強剤成分は４００以下の分子量を有し、室温で液体であるが、１０ｍｍＨｇを超える蒸気圧を有する。この種類の浸透増強剤は、通常、溶媒系の１００％（ｖ／ｖ）未満、さらに通常は溶媒系の９５％以下、さらに通常は溶媒系の７５％以下、さらに通常は溶媒系の５０％以下を構成し、最も普通にはこれらの浸透増強剤は溶媒系の約３０％（ｖ／ｖ）以下に寄与する。そのような化合物の例示であって、限定するものでない具体例を表２に提供する。

本発明の一部実施態様において、溶媒系の浸透増強剤成分は室温で液体でない（例えば、ミリスチルアルコール）。そのような「固体浸透増強剤」は、通常は溶媒系の単一成分として用いられることはない。しかし、成分の混合物を含有する溶媒系として、固体浸透増強剤自体が溶液であるかぎり固体増強剤を含むことができる。例えば、９５％ジエチレングリコールモノエチルエーテルと５％ミリスチルアルコール（ここでミリスチルアルコールは溶液である）を含む溶媒系を用いることができる。この種の浸透増強剤は通常溶媒系の１００％（ｖ／ｖ）、さらに通常は溶媒系の９５％以下、さらに通常は溶媒系の７５％以下、さらに通常は溶媒系の５０％以下を構成し、最も普通にはこれらの浸透増強剤は
溶媒系の約３０％（ｖ／ｖ）以下に寄与する。そのような化合物の例示であって、限定するものでない具体例を表３に提供する。

本発明の一部実施態様において、溶媒系の浸透増強剤成分は５０未満の分子量を有する。この種の浸透増強剤は通常溶媒系の１００％（ｖ／ｖ）未満、さらに通常は溶媒系の９５％以下、さらに通常は溶媒系の７５％以下、さらに通常は５０％以下を構成し、最も普通にはこれらの浸透増強剤は溶媒系の約３０％（ｖ／ｖ）以下に寄与する。

本発明の一部実施態様において、溶媒系の浸透増強剤成分は界面活性剤である。ある実施態様において、界面活性剤からなる溶媒系の比率は５％（ｖ／ｖ）以下である。

本発明の一部実施態様において、溶媒系の浸透増強剤成分は尿素である。ある実施態様において、尿素からなる溶媒系の比率は１０％（ｖ／ｖ）以下であるか、もしくは５％（ｖ／ｖ）以下である。

一実施態様において、溶媒系は一種類のみの浸透増強剤を含有する。関連する実施態様において、溶媒系は２種類の増強剤、３種類の増強剤、４種類の増強剤、５種類の増強剤または５種類を超える増強剤を含有する。通常、溶媒系は１〜４種類の増強剤を含有する。

本発明の使用に特に適する浸透増強剤として脂肪アルコールとテルペンが挙げられる。

浸透増強剤として有用である有用な脂肪アルコールの例として、オレイルアルコール、エライジルアルコール、リノレイルアルコール、エライドリノレイルアルコール、リノレニルアルコール、エライドリノレニルアルコール、セチル−ステアリルアルコール、ラウリル−ミリスチルアルコール、オクチル−デシルアルコール、オクチルアルコール、デシルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、２−ラウリルアルコール、リシノールアルコール、獣脂アルコール、およびカプリルアルコールが挙げられる。

テルペンは分子式（Ｃ_ｎＨ_２ｎ−４）を有し、イソプレン単位の数にしたがって分類される。テルペンは理論的には下記の四つの立体配置で存在しうる：（１）三つの二重結合と無環（例えば、オシメンとミレセン）、（２）二つの二重結合と一つの環（例えば、リモレンとカルベオール）、一つの二重結合と二つの環（例えば、α−ピネンまたはβ−ピネンとリモネンオキシド）。セスキテルペンは式（Ｃ_ｎＨ_２ｎ−６）を有し、理論的には多様な立体配置で存在しうる。テルペンの多様な性質とテルペン分類の厳密な定義がないことを考えると、テルペンおよびセスキテルペンの前記説明は本発明を決して限定するものではない。

他の例として、モノテルペン（２つのイソプレン単位）、セスキテルペン（３つのイソプレン単位）、ジテルペン（４つのイソプレン単位）、トリテルペン（６つのイソプレン単位）およびテトラテルペン（８つのイソプレン単位）が挙げられる。モノテルペンの例はネロール、シトラール、カンファー、メントールである。セスキテルペンの例はネロリドール、ファルネソールである。ジテルペンの例はフィトール、ビタミンＡ１である。スクアレンはトリテルペンの例であり、カロテン（プロビタミンＡ１）はテトラテルペンである。浸透増強剤として有用なテルペンの例示のためであって限定するものではない例として、メチルノネノン酸およびメチルノネオノイルアルコール、オキシド、シクロペンテンオキシド、Ｄ−リモネン、β−カレン、α−テルピネオール、テルピネン−４−オール、カルボン、プレゴン、ピペリトン、メントンおよび１，８−シネオールが挙げられる。一実施態様において、本発明の実施に用いられるテルペンは６００未満の分子量を有する
。一実施態様において、本発明の実施に用いられるテルペンは１００を超える分子量を有する。一局面において、本発明は、表皮層および真皮層に入る局所適用のＴＲＰＶ１アゴニストの量を、テルペンを含む組成物中の該分子を局所適用することにより増加させる方法を提供する。ある実施態様において、本発明はテルペンとＴＲＰＶ１アゴニストを含む薬学的組成物を提供する。ある実施態様において、ＴＲＰＶ１アゴニストはカプサイシンである。ある実施態様において、テルペンはメチルノネン酸またはメチルノネノイルアルコールである。別の実施態様において、テルペンはα−ピネンオキシド、リモネンオキシド、シクロペンテンオキシド_Ｄ−リモネン、α−ピネン、β−カレン、α−テルピネオール、テルピネン−４−オール、カルボール、カルボン、プレゴン、ピペリトン、メントンおよび１，８−シネオールからなる群から選択される。

溶媒系の一つの有用な浸透増強剤はメントンである。本発明のいくつかの態様において、溶媒系は少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％のメントンを含む。

溶媒系のもう一つの有用な浸透増強剤はメチルノネン酸である。本発明のいくつかの態様において、溶媒系は少なくとも約５０％（ｖ／ｖ）、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％または少なくとも約９０％のメチルノネン酸を含む。一側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１アゴニスト（例えば、カプサイシン）およびメチルノネン酸を含む薬学的組成物を提供する。

溶媒系のもう一つの有用な浸透増強剤はメチルノネノイルアルコールである。本発明のいくつかの態様において、溶媒系は少なくとも約５０％（ｖ／ｖ）、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％または少なくとも約９０％のメチルノネノイルアルコールを含む。一側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１アゴニスト（例えば、カプサイシン）およびメチルノネノイルアルコールを含む薬学的組成物を提供する。別の側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１アゴニストとメチルノネノイルアルコールを含有する組成物を投与することにより該アゴニストの組織（例えば、表皮および／または真皮）への送達を増加させる方法を提供する。

カプサイシン等の治療活性物質の皮膚浸透を高めるためのメチルノネノイルアルコールおよびメチルノネン酸の使用はこれまで記述されたことはない。一側面において、本発明は、表皮層および真皮層に入る局所適用分子の量を、メチルノネノイルアルコールまたはメチルノネン酸を含む組成物中の該分子を局所適用することにより増加させる方法を提供する。ある実施態様において、該分子は治療活性物質である。ある実施態様において、該分子はＴＲＰＶ１アゴニストである。

溶媒系の別の有用な浸透増強剤はセチルアルコールである。本発明のいくつかの態様において、溶媒系は少なくとも約１０％（ｖ／ｖ）、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％または少なくとも約４０％のセチルアルコールを含む。

溶媒系の別の有用な浸透増強剤はオレイルアルコールである。本発明のいくつかの態様において、溶媒系は少なくとも約５０％（ｖ／ｖ）、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％または少なくとも約９０％のオレイルアルコールを含む。

溶媒系の別の有用な浸透増強剤はプロピレングリコールである。本発明のいくつかの態様において、溶媒系は少なくとも約５０％（ｖ／ｖ）、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％または少なくとも約９０％のプロピレングリコールを含む。

溶媒系の別の有用な浸透増強剤はジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ
）であり、これはＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｃｏｒｐ．，Ｐａｒａｍｕｓ，ＮＪ）として市販されている。本発明のいくつかの態様において、溶媒系は少なくとも約７０％（ｖ／ｖ）、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。本発明のいくつかの態様において、溶媒系はＤＧＭＥを含まないか、またはＤＧＭＥは溶媒系の９５％以下、あるいは溶媒系の７５％以下、もしくは溶媒系の５０％以下、もしくは溶媒系の約３０％（ｖ／ｖ）以下を構成する。

一部実施態様において、溶媒系は下記の浸透増強剤の一つまたは二つ以上を含有する：メントン、メチルノネンアルコール、メチルノネン酸、オレイルアルコール、イソプロピルミリステート、ジメチルイソソルビドおよびプロピレングリコール。

例示的な溶媒系は浸透増強剤の下記の組合せを、ゼロ、または任意に１、２、３または３を超えるさらなる浸透増強剤とともに含有する：ｄ−ピペルトンとオレイン酸；１−メントンとオレイン酸；１−メントンとエチルオレエート；１−メントンとベンジルアルコール；エチレングリコールと１−メントン；ベンジルアルコールとオレイルアルコール；１−メントンとセチルアルコール；１，３−ブタンジオールとオレイン酸；ジエチレングリコールモノエチルエーテルと１−メントン；エチレングリコールとオレイン酸；イソプロピルミリステート；オレイルアルコールと１，３−ブタンジオール；１−メントンとイソプロピルブチレート；１−メントンと１，３−ブタンジオール；ｎ−ヘキサンとオレイル酸；メントンとメタノール；メチルノネン酸とｎ−ヘキサン；オレイルアルコールとプロピレングリコール；メチルノネンアルコールとジメチルアセトアミドおよびＢｒｉｊ。

例示的な溶媒系は、（ｉ）メントン９０％（ｖ／ｖ）＋メントール１０％（ｖ／ｖ）；（ｉｉ）メチルノネン酸９５％＋ｎ−ヘキサン５％；（ｉｉｉ）オレイルアルコール２０％＋プロピレングリコール８０％；（ｉｖ）メチルノネンアルコール９４％＋ジメチルアセトアミド５％＋Ｂｒｉｊ−３５の１％である。カプサイシンは、高親油性で水をほとんど吸収しないこれら処方物中で長期間安定であると期待される。例示のためであって制限のためではない、さらなる例示的な溶媒系を表６に示す。

溶媒系が二つ以上の浸透増強剤を含む場合、ときどき浸透増強剤の一つが混合物中に圧倒的に多くなる場合がある。例えば、本発明の実施態様において、溶媒系中圧倒的に多い浸透増強剤と、他の浸透増強剤の合計との比率は少なくとも約２：１、少なくとも約３：１、少なくとも約５：１、少なくとも約８：１、少なくとも約９：１（ｖ／ｖ）、または少なくとも約２０：１である。一実施態様において、圧倒的に多い浸透増強剤はジエチレングリコールモノエチルエーテルである。一実施態様において、圧倒的に多い浸透増強剤はメントンである。

例示的な浸透増強剤としては、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、リノレニルアルコール、カプリルアルコール、デシルアルコール、ラウリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、エトキシジグリコール、ジプロピレングリコール、グリセロール、プロパンジオール、ブタンジオール、ペンタンジオール、ヘキサントリオール２−ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、カプリル酸、吉草酸、ヘプタン酸、ペラゴン酸、カプロン酸、イソ吉草酸、ネオペンタン酸、トリメチルヘキサン酸、ネオデカン酸、イソステアリン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、イソプロピルｎ−デカノエート、イソプロピルパルミテート、オクチルドデシルミリステート、エチルアセテート、ブチルアセテート、メチルアセテート、イソプロピルｎ−ブチレート、エチルバレレート、メチルプロピネート、ジエチルセバケート、エチルオレエート、イソ
プロピルｎ−ヘキサノエート、イソプロピルミリステート、尿素、ジメチルアセトアミド、ジエチルトルアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルオクタミド、ジメチルデカミド、１−ヘキシル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、１−ラウリル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−メチル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−アルキル−４−イミダゾリン−２−オン、１−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、１−ラウリル−２−ピロリドン、１−ヘキシル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−メチル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、１−ラウリル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、Ｎ−ココアルキルピロリドン、Ｎ−ジメチルアミノプロピルピロリドン、Ｎ−獣脂アルキルピロリドン、Ｎ−シクロヘキシルピロリドン、１−ファネシルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルゲラニルアザシクロヘプタン−２−オン、−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドンの脂肪酸エステル、１−ゲラニルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Ａｚｏｎｅ（登録商標））、１−（３，７−ジメチルオクチル）アザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロヘキサン−２−オン、１−（３，７，１１−トリメチルドデシル）アザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロヘプタン−２，５−ジオン、１−ファルネシルアザシクロペンタン−２−オン、ベンジルアルコール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、エタノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、プロパノール、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン；ヘキサメチレンラウラミドおよびその誘導体、塩化ベンザルコニウム、ラウリン酸ナトリウム、硫酸ラウリルナトリウム；塩化セチルピリジニウム、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、臭化セチルトリメチルアンモニウムサリチル酸、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム；塩化オクタデシルトリメチルアンモニウム；塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、スパン２０、スパン４０、スパン６０、スパン８０、スパン８５、ポロキサマー２３１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８４）、Ｂｒｉｊ ３０、Ｂｒｉｊ ３５、Ｂｒｉｊ ９３、Ｂｒｉｊ ９６、スパン９９、Ｍｙｒｊ４５、Ｍｙｒｊ５１、Ｍｙｒｊ５２、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８４０、グリコール、タウロコールナトリウム塩、レシチン、コール酸ナトリウム、デソキシコール酸、Ｄ−リモネン、α−ピネン、β−カレン、α−テルピネオール、テルピネン−４−オール、カルボール、カルボン、プレゴン、ピペリトン、イランイラン、メントン、アニス、ケノポジウム、ユーカリ、リモネンオキシド、α−ピネンオキシド、シクロペンテンオキシド、１，８−シネオール、シクロヘキセンオキシド、Ｎ−ヘプタン、Ｎ−オクタン、Ｎ−ノナン、Ｎ−デカン、Ｎ−ウンデカン、Ｎ−ドデカン、Ｎ−トリデカン、Ｎ−テトラデカン、Ｎ−ヘキサデカンおよび精油（例えば、ティートリー油）が挙げられる。

以下に議論するように、一部実施態様において、溶媒系は水または他の賦形剤等、浸透増強剤以外の要素を含有してよい。一部実施態様において、浸透増強剤（溶媒系が唯一つの浸透増強剤を有する場合）または一緒にした浸透増強剤（溶媒系が二つ以上の浸透増強剤を含む場合）は溶媒系の少なくとも約２０容量％を占める。しばしば、浸透増強剤は溶媒系の少なくとも約４０容量％、しばしば溶媒系の少なくとも約５０容量％、しばしば溶媒系の少なくとも約７５容量％、しばしば溶媒系の少なくとも約８０容量％、しばしば溶媒系の少なくとも約９０容量％、しばしば溶媒系の少なくとも約９５容量％、しばしば溶媒系の少なくとも約９８容量％、ときどき溶媒系の少なくとも約９９容量％、ときどき溶媒系の少なくとも約９９．５容量％、およびときどき溶媒系の１００容量％を占める。

（５．１．２ 溶媒系の他の成分）
本発明の一部実施態様において、溶媒系は、浸透増強剤または浸透増強剤の組合せ以外に液体成分（水、塩水等）を含有する。本発明の一部実施態様において、溶媒系は二相であり、ＴＲＰＶ１アゴニストは少なくとも一つの相に可溶性である。ある実施態様において、溶媒系は一相である。

（５．２ ＴＲＰＶ１アゴニストおよび／または他の治療活性物質）
（５．２．１ ＴＲＰＶ１アゴニストの投与）
例示的なＴＲＰＶ１アゴニストは上記で説明した（セクション３）。本発明の一部実施態様において、投与組成物はさらにＴＲＰＶ１アゴニストと共に投与される一つ以上のさらなる治療活性物質を含有する。

ここに開示の方法と組成物を用いて、カプサイシン等の治療有効量のＴＲＰＶ１アゴニストを、慣用の処方物を用いて可能であるよりもさらに迅速に被験体に（例えば局所）投与することができる。カプサイシン仲介の治療的利益（皮膚または粘膜侵害受容器の密度の減少およびカプサイシン応答性条件および／またはそれらの特徴的な徴候の改善等）は、以前に考えられていたか、示されたよりものよりも低い濃度および／または短い時間でカプサイシンを投与することにより達成することができる。一部適用のために、比較的高い濃度を短時間使うことが望ましいであろうし、他の場合では低濃度を用いることに利点があろう。組成物中のＴＲＰＶ１アゴニストの濃度は、特定のＴＲＰＶ１アゴニスト、使用される溶媒系および所望の結果に基づき、０．０５〜６０％ｗ／ｖの範囲であってよい。

一部実施態様において、本発明組成物中のＴＲＰＶ１アゴニストの濃度は約１％（ｗ／ｖ）〜約４０％、約５％〜約２５％、約１０％〜約２０％の範囲、または約１５％である。

一部実施態様において、ＴＲＰＶ１アゴニストの濃度は約３％（ｗ／ｖ）未満である。一部実施態様において、本発明組成物中のＴＲＰＶ１アゴニストの濃度は約０．００１％〜約２０％、約０．０５％〜約２０％、約０．１％〜約１０％、または約０．１％〜約５％の範囲である。一実施態様において、ＴＲＰＶ１アゴニストの濃度は約３％未満である。他の例示的な範囲は約０．００１％〜約０．０９％、約０．００１％〜約０．０５％、約０．００１％〜約０．５％、約０．０１％〜約１％、約１％〜約５％、約１％〜約１０％、約２％〜約７％、および約２％〜約５％である。多様な実施態様において、ＴＲＰＶ１アゴニストは、０．００１％、０．０１０％、０．０５％、０．１％、０．５％、０．７５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、７．５％または１０％の下限および０．０１０％、０．０５％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、７．５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％または６０％の独立して選択された上限（但し、上限は下限よりも高い）により範囲付けられる濃度で存在する。

一実施態様において、カプサイシン（またはカプサイシン類似体）は５％（ｗ／ｖ）未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満または約０．５％未満の濃度である。

通常、ＴＲＰＶ１アゴニスト濃度は、治療効果投与量のＴＲＰＶ１アゴニストが被験体の皮膚に都合よく適用される容量（例えば、通常、１ｃｍ^２あたり約５μＬ〜５０μＬ、しばしば１ｃｍ^２あたり約５０μＬ、しばしば１ｃｍ^２あたり約２５μＬ、しばしば１ｃｍ^２あたり約１０μＬ、しばしば１ｃｍ^２あたり約５μＬ〜２５μＬまたは１ｃｍ^２あたり約５μＬおよび１０μＬ）で送達可能な濃度である。

一実施態様において、本発明の組成物は２つ以上のＴＲＰＶ１アゴニスト（例えば、２、３，４またはそれ以上のＴＲＰＶ１アゴニスト）を含有する。一実施態様において、組成物はカプサイシンともう一つのＴＲＰＶ１アゴニストを含有する。通常、組成物中の複数のＴＲＰＶ１アゴニストが一緒になった濃度は０．０５〜６０％ｗ／ｖ、さらにしばしば０．０５％〜１０％、頻繁に０．１％〜１５％、０．１％〜１０％または１％〜１０％である。一実施態様において、本発明の組成物は単一のＴＲＰＶ１アゴニストを含む。一
実施態様において、ＴＲＰＶ１アゴニストはカプサイシンである。

（５．３ ＴＲＰＶ１アゴニスト以外の治療活性物質）
一部実施態様において、投与される組成物としては、ＴＲＰＶ１アゴニストと共に投与される一つ以上のさらなる治療活性物質（「ＴＡＡ」）を含む。ここで用いられる治療活性物質との用語は、皮膚、目、または口または鼻粘膜への局所適用により被験体に投与することのできる生物学的に望まれる活性を有するＴＲＰＶ１アゴニスト以外の物質をいう。典型的には、ＴＡＡは１０００未満、しばしば５００未満の分子量を有する。浸透増強剤、ビヒクル、溶媒等はＴＡＡの例でないことが理解されよう。

一実施態様において、ＴＲＰＶ１アゴニストと共投与されるさらなる治療活性物質は局所麻酔薬である。限定するものではない例示的な局所麻酔薬として、アセタミドオイゲノール、アルファドロンアセテート、アルファキサロン、アムカイン、アモラノン、アミロカイン、ベノキシネート、ベンゾカイン、ベトキシカイン、ビフェナミン、ブピバカイン、ブレタミン、ブタカイン、ブタベン、ブタニリカイン、ブタリタール、ブトキシカイン、カルチカイン、２−クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペラドン、ダイクロニン、エクゴニジン、エクゴニン、エチルアミノベンゾエート、塩化エチル、エチドカイン、エトキサドロール、β−オイカイン、オイプロシン、フェナルコミン、ホモカイン、ヘキソバルビタール、ヘキシルカイン、ヒドロキシジオン、ヒドロキシプロカイン、ヒドロキシテトラカイン、イソブチルｐ−アミノベンゾエート、ケタミン、ロイシノカインメシレート、レボキサドロール、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、メトヘキシタール、塩化メチル、ミダゾラム、ミルテカイン、ナエパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセタザイン、パレトキシカイン、フェナカイン、フェンシクリジン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパニジド、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プロポフォール、プロポキシカイン、シュードコカイン、ピロカイン、リソカイン、サリチルアルコール、テトラカイン、チアルバルビタール、チミラール、チオブタバルビタール、チオペンタール、トリカイン、トリメカインおよびゾラミン、およびこれらの組合せが挙げられる。

他の実施態様において、ＴＲＰＶ１アゴニストと共投与されるさらなる治療活性物質は局所麻酔薬以外のものである。例であって限定するものでないが、ＴＡＡはステロイド、非ステロイド系抗炎症医薬（例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルビプロフェン、ナプロキセン、ケトロラックおよびジクロフェナク）、オピオイド麻酔剤（例えば、フェンタニルおよびブプレノルフィン）、抗腫瘍性物質（例えば、５−フルオロウラシル）、または多様な他の医薬であってよい。一般的に、ＴＡＡは局所（例えば、皮膚）投与が望まれる物質である。

組成物中のＴＡＡの濃度は、特定のＴＡＡおよび用いられる溶媒系に依存して、０．０５〜６０％ｗ／ｖの範囲であってよい。組成物中のＴＡＡの濃度は通常は約０．０５％〜約１０％の範囲、しばしば約０．１〜約１０％の範囲、最も頻繁には約０．１〜約５％の範囲である。通常、その濃度は、ＴＡＡの治療効果量が被験体の皮膚に便利に適用される容量（例えば、通常約０．０５ｍＬ〜１０ｍＬ、さらにしばしば約０．１ｍＬ〜５ｍＬ、さらにしばしば約０．２５ｍＬ〜１ｍＬの容量）で送達可能な濃度である。

多様な実施態様において、ＴＲＰＶ１アゴニストは、０．００１％（ｗ／ｖ）、０．０１０％、０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、７．５％または１０％の下限および０．００１％、０．０１０％、０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、７．５％、１０％、２０％
、３０％、４０％、５０％または６０％の独立して選択された上限（但し、上限は下限よりも高い）により範囲付けられる範囲の濃度にあり、局所麻酔薬は、０．１％、０．５％、１％または２％の下限および０．５％、１％、２％、５％または１０％の独立して選択された上限（但し、上限は下限よりも高い）により範囲付けられる範囲の濃度にある。ある実施態様において、局所麻酔薬はテトラカインである。通常、ＴＲＰＶ１アゴニストと他のＴＡＡとの組み合わせられた濃度は０．０５〜６０％ｗ／ｖ、さらにしばしば０．０５〜１０％、頻繁には０．１％〜１０％の範囲にある。

（５．４ ＴＲＰＶ１アゴニスト以外の治療活性物質の投与）
本発明の関連する側面において、ＴＲＰＶ１アゴニスト以外の治療活性物質は、本発明の投与組成物に関してここのいずれかの箇所で記載されたように溶媒系を含む組成物として投与される。よって、ＴＡＡ組成物は下記のものを有する：
１．少なくとも一つの浸透増強剤を含む、ＴＡＡが可溶である溶媒系；
２．一つ以上のＴＡＡ；
３．存在する場合、該組成物の５％（ｗ／ｖ）を超えないさらなる成分。

好ましい実施態様において、溶媒系は高い濃度、例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％または１００％の浸透増強剤を有することを特徴とする。

本組成物を用いて投与することのできる例示的なＴＡＡとしては、上記セクション５．２に挙げられたものがあり、典型的には局所（例えば、皮膚）投与が望まれる物質であり、しばしば投与の部位と非常に近い部位で働く医薬（例えば、局所麻酔薬）である。

（５．５ 投与組成物の他の成分）
さらに、組成物は安定剤、ｐＨ調節剤、着色料および香味または他の化合物を含有してもよい。これらの成分は組成物の約５％（ｗ／ｖ）未満、さらにしばしば約２％未満、そしてしばしば組成物の約１％未満または約０．５％を占める。

組成物に有用な安定剤としては、安定な組成物を確保する助けとなり（例えば、粘度の経時的な維持、経時的なｐＨの維持、または純度、外見、均一性および／または色の経時的な維持）、および／または細菌または他の微生物の生育を阻止し、および／または加水分解、酸化、熱分解または光分解に対するアゴニストまたは他の治療活性物質の化学的安定性を維持する材料が挙げられる。例示的な安定剤としては、抗酸化剤、キレーター、保存剤（例えば、エデト酸二ナトリウム、ベータ−カロテン、トコフェロール、ベータトコフェロール、トコフェロールアセテート、オクチルガレート、アスコビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン）；抗微生物剤（すなわち、処方物中の微生物負荷の形成を減少または防止するのに効果的な任意の化合物、例えば、パラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、メチルサリチレート、フェネチルアルコールおよびレゾルシノールを含む）；および他の物質（例えば、米国特許第６，０１３，２７０および６，３９０，２９１号を参照）が挙げられる。

（５．６ 通常必要とされずに、ときどき除外されるか、またはごく少量存在する任意の物質）
局所投与される物質はしばしば中〜高粘度形（例えば、ゲル、ローションまたはクリームとして）または局所または経皮膚パッチにより投与される。本発明の一部実施態様において、本発明の組成物は、すべてまたはほとんど（すなわち、全投与量）の治療物質が持続的な期間にわたって投与されるよりも、投与部位（例えば、皮膚、粘膜または上皮表面）で利用可能な「即時放出組成物」である。一部実施態様において、組成物は低粘度組成
物である（すなわち、ＴＲＰＶ１アゴニストは低粘度組成物中で送達される）。この文脈で用いられる低粘度組成物は、皮膚に投与する前に測定した場合、もしくは３２℃（皮膚温度）で測定した場合に、約５０００センチポイズ（ｃｐｓ）未満、ときどき約１０００ｃｐｓ未満、約５００ｃｐｓ未満、約１００ｃｐｓ未満、約５０ｃｐｓ未満、約４０ｃｐｓ未満、約２０ｃｐｓ未満または約１０ｃｐｓ未満の粘度を有する組成物である。粘度は標準的な方法により、例えば、円錐＆板粘度計または同軸シリンダー粘度計を用いて測定することができる。経皮膚パッチ（例えば、リザーバー、マトリックスおよびマイクロリザーバーパッチ）が医薬送達のために広く用いられ、一般的に閉塞性および／または粘着性デバイスである。さらに、パッチにより送達される組成物は本来「徐放性」組成物である。閉塞性パッチデバイスを用いない治療物質の投与は「非閉塞性」投与または接触と呼ばれる。皮膚粘着性装置を使用しない治療物質の投与は、「非粘着性」投与または接触と呼ばれる。徐放性機構を使用せずに投与される治療物質は「即時放出」組成物と呼ばれる。本発明のある実施態様において、ＴＲＰＶ１アゴニストは経皮膚パッチデバイスを使用せずに、および／または閉塞性物質をもちいずに、および／または接着剤を用いずに、および／または「即時送達組成物」として送達される。一実施態様において、投与組成物のＴＲＰＶ１アゴニストは受動的に（すなわち、入る際の速度を高める閉塞性物質を使用することなく）組織に入る。

よって、本発明の一部実施態様において、投与組成物は粘度を上げるため、または長期間にわたる局所投与物質の皮膚表面への接触を維持するために局所投与用組成物に一般的に加えられるか、および／または限定された領域への適用を容易にする流動性を改良するために加えられる物質を含まず、またはそのような物質が存在したとしても非常に低い量（例えば、約３％（ｗ／ｖ）未満、約１％未満、通常約０．５％未満、もっとも普通には０．１％未満）でのみ存在する。例えば、一部実施態様において、エチルセルロースを仮に含ませた場合、１％未満、さらに通常は０．５％未満、もっとも普通には０．１％未満または０．０５％未満の濃度で含ませられる。

よって、一部実施態様において、投与組成物は非常に低い粘度を有し、増粘剤およびゲル化剤、例えばアルケン共重合体（例えば、ブチレン−エチレン−スチレン共重合体またはエチレン−プロピレン−スチレン共重合体）、架橋ポリアクリレート重合体、カルボン酸重合体、ポリアクリルアミド重合体、アクリル酸／酢酸エチル共重合体、カルボキシビニル重合体、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ^ＴＭ 樹脂（ポリアリルスクロースまたはポリアリルペンタエリスリトール等の架橋剤と架橋されたアクリル酸のコロイド性水溶性ポリアルケニルポリエーテル架橋ポリマー）、アカシア、寒天、アルギン酸、モノステアリン酸アルミニウム、アタパルガイト（活性化またはコロイド活性化）、ベントナイト、精製ベントナイト、ベントナイトマグマ、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム１２、カラギーナン、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、ゼラチン、グアーガム、ヒアルロン酸、ヒドロキリエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ペクチン、ポリエチエレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポビドン、アルギン酸プロピレングリコール、二酸化ケイ素、コロイド性二酸化ケイ素、粘性シリコーンオイル（＞５０００ｃｐｓ）、シリコーン系ゲル、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、キサンタンガム、およびケイ酸アルミニウムを含まないか、または実質的に含まない（この文脈においては０．１％（ｗ／ｖ）未満を意味する）。

（５．７ 投与組成物の形）
本発明の一部実施態様において、投与組成物は被験体（例えば、ヒト患者）への投与に適する形である。一実施態様において、組成物は単位投与形または多単位投与形で提供される。ここで用いる単位投与形とは、治療を必要とする単一被験体に対する単一投与に適
する投与組成物の量を意味し、多単位投与形とは多投与（例えば、通常２〜１０投与、さらに普通は２〜５投与、さらにより普通には２〜４投与、最も普通には２または３投与）に適する投与組成物の量を意味する。単位投与形および多投与形は、一つ以上のバイアルまたは類似の容器中の液体溶液形でよい。典型的には、各バイアルの含量は０．１ｍＬ〜１００ｍＬ、さらにしばしば０．５〜５０ｍＬ、さらにしばしば１〜１０ｍＬであろう。一部実施態様において、単位投与量または多単位投与量はシリンジ、点滴注入器、ピペットまたは他の液体送達デバイスに含ませる。一部実施態様において、単位投与量または多投与量はスプレーまたはエアゾール送達デバイスに含ませる。一部実施態様において、単位投与量または多投与量はシリンジに含ませる。一部実施態様において、単位投与量または多投与量は、投与組成物を含浸させたペーパータオルまたは他の吸収物質の形を持つ。一実施態様において、各単位投与量または多投与量は保存および／または輸送に適する包装物に個々に包装される。

（６．投与組成物と溶媒系の性質）
このセクションでは、本発明の実施に用いてよい特定の投与組成物のさらなる性質を説明する。これらの性質は、アゴニストの特定の種類と濃度により最適化された使用のため、浸透増強剤と他の組成物成分の組合せを選択する際に使用してよい。しかし、本発明の有用な組成物は以下に説明するすべての例示的性質を有する組成物に限定されるものではない。

（６．１ 投与組成物および溶媒系はＴＲＰＶ１アゴニストが可溶性である液体溶液であってよい）
上記のように、ＴＲＰＶ１アゴニストは、特定のアゴニスト、存在する他のＴＡＡ、組成物の目的および所望の投与量にしたがって変動する量と濃度で溶媒系に溶解する。しかし、好ましい実施態様においては、本発明において、ＴＲＰＶ１アゴニストは溶媒系中で完全に溶液である（例えば、溶媒系中、ＴＲＰＶ１アゴニストの飽和限度よりも低い量で存在する）ことが理解される。アゴニストが調製後に室温または皮膚温度で溶液であり続けるかぎり、攪拌、加熱、超音波処理等を用いてアゴニストを溶液としてもよい。

本発明の組成物は、組成物中に溶かした（およびしばしば組成物の溶媒系成分に溶かした）実質的にすべてのＴＲＰＶ１アゴニストを有し、アゴニストの実質的に懸濁または未溶解の粒子を含まない均一な溶液であってよい。本発明は濁り度の特定の最大レベルだけを示す組成物に限定されないが、当業者は一般に濁り度は最小であるということを理解しよう。

（６．２ 組成物は薄いフィルムとして適用してよい）
本発明の一部の組成物は、薬理学的作用を達成するために、閉塞、バイオ接着剤または他の接着剤またはデバイスを必要としない薄い均一フィルムとして適用することができる。処方物は、薄いフィルム中の液体を塗布するために意図される綿棒、塗布パッド、シリンジスプレダーまたは類似のデバイス等の物理的機械的手段により適用してよい。本発明の投与化合物は１ｃｍ^２あたり約１０μＬ、ときどき１ｃｍ^２あたり２０〜３０μＬまでの範囲の投与量で皮膚に局所投与されるので、これらの適用は結果として約１００〜３００μｍの組成物フィルム厚となる。

一般的に、本発明の組成物は少なくとも約５μｌ／ｃｍ^２適用領域（例えば、皮膚または粘膜表面）、しばしば少なくとも約７．５μｌ／ｃｍ^２適用領域、少なくとも約１０μｌ／ｃｍ^２適用の液体容量で適用される。

組成物は、ミクロ皮膚表面の凹凸に吸収され、体の形により流れる低粘性の均一な液体の薄い層をもたらす。液体の局所適用により与えられる範囲、湿潤する固有の輪郭は、低
粘度液体の流動学的ならびに熱力学的性質のために最大表面露出を可能とする。組成物は、最初の湿潤光沢とその後の徐々に起こる消失等の期待される挙動を示す。薄いフィルムとしての適用は、非常に短い適用時間で皮膚に沈着する処方物の能力に寄与し得る。

（６．３ 組成物は適用後に迅速に消失し得る）
本発明の一部組成物は、適用後に皮膚表面からの迅速で実質的に完全な消失により特徴付けられる。一実施態様において、例えば、組成物は、皮膚面積の１ｃｍ^２あたり約５μＬまたは１０μＬの皮膚（例えば前腕）適用後（例えば２５ｃｍ^２あたり２５０μＬ）、約３０分以内（およびさらに普通には１５分以内、１０分以内、しばしば約５分以内、しばしば約２分以内およびときどき１分以内）に実質的に消失（例えば、吸収および／または蒸発）する。「実質的に消失する」とは、局所適用された組成物の大部分（通常少なくとも約７５％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％）が、角層を経て皮膚の表皮または真皮に吸収されることにより、および／または蒸発プロセスにより消失する（これは例えば、適用の表面部位から消失、例えば触ってみると皮膚表面が乾燥感していることにより評価するか、他の定量的または定性的方法により評価する）。一実施態様において、この消失は主にまたは完全に吸収による（例えば、局所適用された組成物の大部分または少なくとも約７５％が吸収により消失した）。もう一つの実施態様において、消失は主にまたは完全に吸収による。ある実施態様において、組成物の少なくとも約５μＬが約１５分以内に皮膚または他の処置領域の各１ｃｍ^２に送達（吸収）される。

（６．４ 組成物の浸透速度は蒸発速度よりも高くてもよい）
本発明のいくつかの組成物は蒸発速度よりも高い浸透速度を有することを特徴とする。ここで用いられる「浸透速度」との用語は組成物が角層の障壁を透過し、皮膚に吸収される際の速度をいう。ここで用いられる「蒸発速度」との用語は処方物の成分が液体形から気体形へと相変化する速度をいう。組成物の蒸発速度が浸透速度よりも高い場合、顕著なアゴニストが皮膚表面に残ることが特に起こりやすい。別の言い方をすれば、組成物の蒸気圧が高く、よってその蒸発速度が経皮膚浸透を超える場合、治療物質のかなりの残渣が皮膚表面上に残留析出物として残り得る。

組成物の相対的な浸透速度と蒸発速度は、Ｂ． Ｗ． Ｋｅｍｐｐａｉｎｅｎ ａｎｄ
Ｗ． Ｇ． Ｒｅｉｆｅｉｎｒａｔｈ ｉｎ ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＳＫＩＮ ＡＢＳＯＲＰＴＩＯＮ， ＣＲＣ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ １９９０に記載の方法等の多様な方法により測定してよい。蒸発／浸透分析系はＬａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｇｌａｓｓ Ａｐｐａｒａｔｕｓ， Ｉｎｃ． Ｂｅｒｋｅｌｅｙ， ＣＡから得ることができる。

（７．組成物の製造方法）
本発明の組成物は慣用の技術を用いて作ることができる。材料はどのような順序で組み合わせてもよい。ある形の組成物の例示的な調製方法を以下に示す。

一実施態様において、成分は、ヒト被験体の投与に適する物質を用いて米国食品医薬局のすべてのＧｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ （ＧＭＰ）規則に完全に合致するように作られ、処方される。

（８．高い流動速度適用）
もう一つの側面において、本発明は、ＴＲＰＶ１アゴニストを含む組成物を、該アゴニストが角層を高い流動速度で通過する条件下に局所適用することにより被験体中のカプサイシン応答条件を治療する方法を提供する。高い流動速度で投与されると、神経線維のカプサイシンへの迅速な暴露および／または表皮または皮膚でのカプサイシンの迅速な蓄積が機能的皮膚侵害受容器密度の実質的な減少をもたらす。

流動速度とは障壁（例えば、角層）を経る化合物（例えば、ＴＲＰＶ１アゴニスト）の移動をいい、重量／領域／単位時間（例えば、μｇ／ｃｍ^２／１０分）の単位を有する。

この文脈で用いられる「高い流動速度」とは少なくとも約１０μｇ／ｃｍ^２／１５分、好ましくは少なくとも約１０μｇ／ｃｍ^２／１０分、さらに好ましくは少なくとも約２０μｇ／ｃｍ^２／１５分、またはさらに好ましくは少なくとも約３５μｇ／ｃｍ^２／１５分または少なくとも約３５μｇ／ｃｍ^２／１０分、およびときどきはさらに少なくとも約５０μｇ／ｃｍ^２／１５分、少なくとも約７５μｇ／ｃｍ^２／１５分、または少なくとも約１００μｇ／ｃｍ^２／１５分の流動速度を意味する。「高い流動速度」とは少なくとも約１μｇ／ｃｍ^２／分、好ましくは少なくとも約２μｇ／ｃｍ^２／分、少なくとも約３．５μｇ／ｃｍ^２／分、少なくとも約５μｇ／ｃｍ^２／分、好ましくは少なくとも約７．５μｇ／ｃｍ^２／分、または少なくとも約１０μｇ／ｃｍ^２／分の流動速度を意味する。

一実施態様において、本発明は、ＴＲＰＶ１アゴニストを５％（ｗ／ｖ）未満、通常約３％未満、しばしば約１％以下、しばしば約１％未満、しばしば約０．５％未満であり、ときどき約０．１または０．０５％未満の濃度で含有する組成物を、アゴニストが角層を高い流動速度で浸透する条件下に局所適用することより被験体中のカプサイシン応答条件を治療する方法を提供する。

一実施態様において、本発明は、ＴＲＰＶ１アゴニストを高い流動速度で含有する組成物を局所適用することより被験体中のカプサイシン応答条件を治療する方法において、該投与は約４５分未満、好ましくは約３０分未満、しばしば約１５分未満、ときどき約１０分以下、またはさらに５分未満である方法を提供する。ある実施態様において、投与される組成物は、カプサイシンを５％（ｗ／ｖ）未満、通常約３％未満、しばしば約１％以下、しばしば約１％未満、しばしば約０．５％未満およびときどき約０．１または０．０５％未満の濃度で含む。

一実施態様において、本発明は、ＴＲＰＶ１アゴニストを高い流動速度で含有する組成物を局所適用することより被験体の局所領域の機能的皮膚侵害受容器密度を実質的に減少させる方法において、該投与は約４５分未満、好ましくは約３０分未満、しばしば約１５分未満、ときどき約１０分以下、またはさらに約５分未満である方法を提供する。ある実施態様において、投与される組成物は、ＴＲＰＶ１アゴニストを５％（ｗ／ｖ）未満、通常約３％未満、しばしば約１％以下、しばしば約１％未満、しばしば約０．５％未満、ときどき約０．１未満、およびときどき約０．０５％未満の濃度で含む。

（９．組成物の投与）
（９．１ 投与の持続時間）
投与の目的および／または対象とする条件にしたがって、本発明の組成物の投与は、神経線維機能性の減少、皮膚感受性の変化、疼痛の軽減、および他の有益な効果等の多様な有益な効果を有しえる。意外にも、これらの有益な効果は通常組成物の比較的短い暴露により達成することができる。例えば、有益な効果をもたらすのに十分な投与時間は通常１時間以内、さらにしばしば３０分未満、ときどき約１５分未満およびときどき約１０分未満、ときどき約５分以内、およびときどき約２分未満である。ここに開示された方法と組成物を用いれば、カプサイシン等の治療効果のある量のＴＲＰＶ１を、被験体に、慣用の処方物を用いて可能であるよりもさらに迅速に、さらに高い量で局所投与することができる。

一つの実施態様において、本発明は、本発明のＴＲＰＶ１アゴニスト含有組成物を約４５分間未満、通常、約３０分未満、しばしば約１５分未満、ときどき約１０分以下、さらに約５分未満で局所適用することにより被験体の慢性の疼痛を減少する方法を提供する。
一般的に、一回または二回の投与が持続する軽減を提供するのに十分である。

ここで用いられる投与時間とは組成物の被験体への（例えば、皮膚への噴霧により、浸漬等による）最初の適用と、（１）（例えば、浸漬した体の部分を槽から出す、塗布デバイスを皮膚からはずす等による）終わりの接触；（２）組成物と接触した領域を（例えば、下記のセクション１０に記載のように洗浄溶液を使用して）洗浄した残留アゴニストの完全な除去；または（３）組成物が（例えば、皮膚への吸収、蒸発、または両者の組合せにより）適用の部位から完全に消失した時点との間に経過した時間ということができる。

（９．２ 皮膚への投与）
本発明の組成物は、多様な方法およびデバイスを用いて皮膚へ（もしくは粘膜へ）適用してよい。例えば、組成物はこれらに限定されないが、スポンジ、エアゾール、スプレー、ブラシ、綿棒または他の塗布具を用いて投与してよい。一実施態様において、塗布具は、定量噴霧エアゾール、貯蔵エネルギー定量噴霧ポンプまたは手動の定量噴霧ポンプ等の固定または可変定量適用を提供する。ある実施態様において、塗布デバイスは使用者が塗布デバイス内の組成物の量を決定するのを助ける測定指標を有する。

一実施態様において、塗布具は非閉塞である。一実施態様において、塗布具は皮膚に付着せず、および／または接着性でない。一実施態様において、塗布具はパッチデバイスではない。一実施態様において、塗布具はパッチデバイスであり、群ブタンジオール、ジプロピレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリおよびジエチレングリコールのカルボン酸エステル、炭素数６〜１８のポリエトキシル化脂肪アルコール、２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルまたは２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランから選択される浸透増強剤を含有しない。

一側面において、本発明は、（１）ここに記載の投与組成物と（２）処方物を皮膚または粘膜表面に適用するための塗布デバイスを有するカプサイシン応答性条件を治療するためのシステムを提供する。一実施態様において、塗布デバイスは組成物に前充填されている。一実施態様において、投与組成物はデバイスとは別個の容器に含まれる。

（９．３ 注入）
一実施態様において、投与組成物は注入により投与される。この文脈において用いられる注入とは、注射以外の方法により組成物を皮膚以外の体の部分に導入することを意味する。注入の例としてはカテーテルによる膀胱への導入、スプレーによる鼻腔への導入、尿道への注入、および外科的傷（例えば、疼痛を治癒または防止するために）への注入である。

（９．４ 注射による投与）
本発明の一部実施態様において、ここに記載の処方物は注射により投与される。例えば、注射法を使って、ＴＲＰＶ１アゴニストを被験体中の特定の神経幹、組織または他の部位に送達し得る。有利には、本発明の投与組成物は大量のＴＲＰＶ１アゴニストを小さい投与容量で送達することである；小さい投与容量は減少した疼痛や減少した組織損傷を確保し、健康管理提供者には便利である。さらに、本発明の一部投与組成物に関して皮膚で見られる実質的な沈着効果を見ると、組成物は注射された場合に注射領域に沈着し、ＴＲＰＶ１アゴニストの低いレベルの全身性暴露をもたらしながら、高い局所濃度を提供することが期待される。ＴＲＰＶ１アゴニストの神経幹への注射を用いて、末端侵害受容性神
経線維から入ってくる求心性疼痛シグナルをブロックすることにより、神経病痛症候群を有する患者に利益性を提供する（Ｐｅｒｔｏｖａａｒａ， １９８８， “Ｃｏｌｌａｔｅｒａｌ ｓｐｒｏｕｔｉｎｇ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ Ｃ−ｆｉｂｅｒｓ ａｆｔｅｒ ｃｕｔ ｏｒ ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｓｃｉａｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｒａｔｓ” Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ． ９０：２４８−５３）。別の例において、ＴＲＰＶ１アゴニストの前立腺組織への注射を用いて、前立腺起源の癌細胞を選択的に殺すことにより前立腺癌を制御することができる（Ｍｏｒｒｅ ｅｔ ａｌ．， １９９７， “ＮＡＤＨ ｏｘｉｄａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｆｒｏｍ ｓｅｒａ ａｌｔｅｒｅｄ ｂｙ ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｉｓ
ｗｉｄｅｌｙ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄ ａｍｏｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ” Ａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ ３４２：２２４−３０； Ｓｚａｌｌａｓｉ ｅｔ ａｌ．， ２００１， “Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ： ｈｏｐｅｓ ａｎｄ ｒｅａｌｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ” Ｄｒｕｇｓ Ａｇｉｎｇ． １８：５６１−７３； Ｓｕｒｈ， ２００２， “Ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｓｐｉｃｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｏｘｉｄａｔｉｖｅ
ａｎｄ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ： ａ ｓｈｏｒｔ ｒｅｖｉｅｗ” Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ Ｔｏｘｉｃｏｌ． ４０：１０９１−７；
Ｖａｎ ｄｅｒ Ａａ ｅｔ ａｌ．， ２００３， “Ｉｎｔｅｒｓｔｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ： ａ ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ？ Ｐｒｏｓｔａｔｅ ５６：２５０−５”）。

（９．５ マイクロエマルジョンとしての投与）
一実施態様において、投与組成物がマイクロエマルジョンの形で適用もしくは注入される。一実施態様において、マイクロエマルジョンは膀胱に注入（導入）される。

（９．６ 他の投与形）
他の投与方法が知られているということは当業者には明らかであろう。すべての適当な方法が本発明で意図され包含される。他の投与形は液体充填マイクロスフェア（例えば、米国特許第５７１６６４３；米国特許第６２６４９８８）、リポソーム、他の中空のベシクル、シクロデキストリン、ミセルゲルまたは生物侵食可能なゲルを使用する投与が挙げられる。

（１０ 残留ＴＲＰＶ１アゴニストの除去）
一つの特徴において、本発明は表面（例えば、皮膚）をＴＲＰＶ１アゴニストに接触させて神経線維機能を減少させ、および／またはカプサイシン応答性状態を治療した後に残留アゴニストを表面から除去する工程からなる方法を提供する。ある実施態様において、残留するアゴニストは洗浄により除去される。異なる実施態様において、アゴニストが可溶性である洗浄組成物を適用して、洗浄組成物を除去することにより残留アゴニストを除去する。例示のためであり、限定するものではないが、適当な化合物は６０〜約９９パーセント（ｗ／ｗ）ポリエチレングリコールを含有する水性ゲル等のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）系組成物であってよい。ある実施態様において、洗浄剤は、ＰＥＧ−３００（８９．０８％）、ポリアクリレート増粘剤、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ １３８２ ^ＴＭ （１．０％）、ブチル化ヒドロキシアニソール（０．０２％）、エデト酸二ナトリウム（０．１％）、残りが水からなる；ゲルは約６．５のｐＨである。例えば、ＰＣＴ公告ＷＯ０４０２１９９０Ａ２の“Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｋｉｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ
ｒｅｍｏｖａｌ ｏｆ ｉｒｒｉｔａｔｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｒｏｍ ｂｏｄｉｌｙ ｓｕｒｆａｃｅｓ．”を参照されたい。

所望なら、皮膚表面上の残留物として残るアゴニストの量を多様なアッセイのいずれか
を用いて決定してよい。例えば、ＴＲＰＶ１アゴニストが可溶である溶媒による洗浄によるか、適用部位を綿棒で拭くことにより残留物を皮膚から除去でき、溶媒中または綿棒中のＴＲＰＶ１アゴニスト重量、濃度または生物活性を測定することができる。この測定の適当な操作は当業者には明らかであろうし、科学文献を参照できる。例えば、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２００１， Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ １４：８９−１０４を参照のこと。ほとんどのアッセイで、皮膚表面上医薬の残留量の試料採取が行われる。サンプリングの一つの方法は特定の医薬物質に適する溶媒に軽く浸した外科グレードガーゼスポンジを用いて適用部位をふき取ることによる。このふき取りは、スポンジの各表面が縦の一拭きでわずかに一回露出されるように行われる。次にゲージスポンジを焼結ガラス漏斗に置き、十分なわかっている量の同じ溶媒（同じ知られた量がゲージを最初に浸すために用いられる）で洗浄する。得られた洗浄物を問題の医薬物質の定量測定に適する方法（クロマトグラフィー、ＵＶ分光分析または質量スペクトル分析）により分析する。例えば、Ｍ．
Ｊ． Ｓｈｉｆｆｌｅｔ ａｎｄ Ｍ． Ｓｈａｐｉｒｏ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｔｏ Ａｃｃｕｒａｔｅｌｙ ａｎｄ Ｐｒｅｃｉｓｅｌｙ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｌｅａｎｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｒｆａｃｅｓ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ； Ｓｕｍｍｅｒ ２００２を参照されたい。サンプリングの別法は、Ｎａｎｊｉ Ａ． ｅｔ ａｌ． １９８７， Ｊ Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ｃｌｉｎ Ｔｏｘｉｃｏｌ． ２５：５０１−１５（吸引プローブを用いて試料を集め、次にこれら試料を直接に熱脱着による質量分析計にかけたことを記載）に記載されている。

（１１．キットとデバイス）
一側面において、本発明は、（１）本発明の投与組成物と残留アゴニストを適用表面（例えば、皮膚表面）から除去する物質を含むキットを提供する。一実施態様において、キットはＰＣＴ公告ＷＯ０４０２１９９０Ａ２に記載のようなＰＥＧ系洗浄ゲルを含有する。

さらに、本発明のキットは麻酔剤、薬品耐性のある使い捨てバック、洗浄組成物を適用するための塗布具、洗浄ゲルを除去するためのタオルまたはペーパータオル、手袋、眼球保護、ハサミ、マーキングペンおよび付加的な体表面洗浄剤、例えばアルコール綿棒を含んでよい。一実施態様において、麻酔剤はリドカインである。

一側面において、本発明は（１）本発明の投与組成物および（２）組成物を送達するための材料またはデバイスを含むキットを提供する。ある実施態様において、組成物は、デバイスとは別の容器に含ませる。一実施態様において、塗布デバイスはスポンジ、ブラシまたは綿棒である。

（１２．例示的な効果）
本発明のＴＲＰＶ１アゴニストの適用は多様な有益な生理学的および／または治療効果をもたらし、その例のいくつかを以下に説明する。

（１２．１ 機能的侵害受容性神経線維の密度の減少）
上記のように、一側面において、本発明はＴＲＰＶ１アゴニストと一つ以上の浸透増強剤を含む溶媒系とを含む組成物（すなわち、ここに記載の投与組成物）を被験体の選択された領域と接触させることにより、該領域の機能的侵害受容性神経線維の密度を低減（すなわち、神経線維機能性、ＮＦＦの低減）させる方法を提供する。

本発明の一部実施態様において、該領域を投与組成物に特定時間接触させることは密度
の実質的な減少をもたらす。機能的侵害受容性神経線維の密度または数の「実質的な減少」とは、未処置（対照）領域または被験体に比較して、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約２８％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７５％、およびときどき少なくとも約８０％の減少を意味する。下記の実施例２と３を参照されたい。一部実施態様において、特定時間は約１０、１５、２０、３０または４５分以内である。

機能的侵害受容性神経線維の密度または数とは多様な方法により決定することができる。特に有用な方法は、Ｎｏｌａｎｏ ｅｔ ａｌ．， １９９９， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ８１：１３５−４５に記載されたタンパク質遺伝子産物９．５（「ＰＧＰ９．５」）に対する免疫染色である。Ｋｅｎｎｅｄｙ ｅｔ ａｌ．， １９９６， “Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｎｅｒｖｅｓ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ” Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４７：１０４２−４８も参照されたい。ＰＧＰ９．５染色の減少はＮＦＦの減少を示す。神経繊維の機能的または構造的不活性化を測定する他の方法はサブスタンスＰ免疫染色、カルシトニン関連遺伝子産物免疫染色、Ｓ１００免疫染色、ニューロフィラメントタンパク質に関する免疫染色および例えば抗ＴＲＰＶ１レセプター抗体を用いるＴＲＰＶ１レセプターの免疫染色が挙げられる。免疫染色の分析は通常はＴＲＰＶ１アゴニストの投与の２〜７日後に行われる。多様な実施態様において、神経線維密度は組成物投与の２、３、４、５、６または７日後に測定する。一実施態様において、機能的侵害受容性神経線維の密度はＴＲＰＶ１アゴニスト投与の７日後に測定する。もしくは、免疫染色以外の方法を用いて皮膚侵害受容器の密度を評価することができる。

実施例２および３はカプサイシンまたはレシニフェラトキシンの局所適用後のＮＦＦに関するアッセイを示す。ＴＲＰＶ１アゴニストへの暴露は表皮および真皮の数えられる神経線維の数の明らかな減少もしくはこれら神経線維出現の変化のいずれかを導き得る。ＰＧＰ９．５免疫アッセイを用いてＮＦＦをモニターする場合、正常な形態学的外見を持つＰＧＰ９．５陽性神経細胞のみが数えられる。末梢神経障害により侵された皮膚領域は、小直径神経線維（侵害受容器）の非定型の膨潤、静脈瘤様腫脹または分割により特徴付けられる（例えば、ＭｃＡｒｔｈｕｒ ｅｔ ａｌ．， １９９８， “Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｎｅｒｖｅ ｆｉｂｅｒ ｄｅｎｓｉｔｙ： ｎｏｒｍａｔｉｖｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｒａｎｇｅ ａｎｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ” Ａｒｃｈ
Ｎｅｕｒｏｌ． ５５：１５１３−２０； Ｈｅｒｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， ２００４， “Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｎｅｒｖｅ ｆｉｂｅｒ ｄｅｎｓｉｔｙ， ａｘｏｎａｌ ｓｗｅｌｌｉｎｇｓ ａｎｄ ＱＳＴ ａｓ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ ＨＩＶ ｄｉｓｔａｌ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ” Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ． ２９：４２０−７を参照のこと）、侵害受容器形態の類似の変化は局所カプサイシンに対する皮膚の暴露後に起こると考えられる。皮膚の１ｍｍあたりの神経線維数を数える際に、正常な形態学的外見を持つ神経線維のみを数える。さらに、いかなる皮膚部分においても実質的に多数の神経線維が、正常な外見を持つ繊維を数えることができない程度に膨潤または静脈瘤様腫脹を持つ場合、その部分は０神経線維の値を割り当てる。

（１２．２ 神経病痛の持続的な減少）
一側面において、本発明は、投与組成物の神経病痛を有する被験体への適用が症状（例えば、疼痛）の継続または持続する減少をもたらす方法を提供する。一部のケースで、一回または二回の投与が継続する軽減（すなわち、少なくとも約４週間、好ましくは少なくとも約８週間の軽減）を提供するのに十分である。

（１２．３ ＴＲＰＶ１アゴニスト投与後の皮膚感受性の減少（ＱＳＴアッセイ））
侵害受容性神経線維は、普通は暖かいか、冷たい熱的刺激に応答する。よって、熱的閾
値の変化は減少した侵害受容器機能を示し、ＮＦＦを測定するために用いることができる。ＮＦＦの「実質的な減少」は熱的閾値の変化として検出することができる。定量的感覚試験（ＱＳＴ）は、病気またはＴＲＰＶ１アゴニストに対する暴露のいずれかのために、熱的閾値の変化を検出することために用いることができる（Ｂｊｅｒｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， １９８９， “Ｕｓｅ ｏｆ ａ ｎｅｗ ａｒｇｏｎ ｌａｓｅｒ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｎｄ
ｐａｉｎ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｋｉｎ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ
ｔｏｐｉｃａｌ ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ” Ｓｋｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２：１６２−６７）。ＱＳＴの方法は科学文献によく確立されており、当業者には広く知られている（Ｓｉａｏ ｅｔ ａｌ．， ２００３， “Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｔｅｓｔｉｎｇ” Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｒｅｈａｂｉｌ Ｃｌｉｎ Ｎ Ａｍ． １４：２６１−８６）。例えば、１２℃に前冷却された金属ローラー（Ｔｈｅｒｒｅｌｌ ｄｅｖｉｃｅ， Ｓｏｍｅｄｉｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ＡＢ， Ｓｏｌｌｅｎｔｕｎａ， Ｓｗｅｄｅｎ）により作られる冷感覚を検出する低減能力を測定することができる。多様な実施態様において、熱的閾値の変化は、未処置（対照）領域または被験体に比較して少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約２８％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、ときどき少なくとも約５０％である。

（１２．４ 苦痛の減少したＴＲＰＶ１アゴニストの投与）
カプサイシンの投与は強烈な焼けるような疼痛を生じることが一般的に知られている。比較的低い濃度のカプサイシンの適用でさえ多くの患者には耐えられない疼痛をもたらす。この理由から、カプサイシンは鎮静剤の投与後または投与時に投与してよい。

驚くことに、本発明の方法と組成物を用いるＴＲＰＶ１アゴニストの迅速な投与が、非常に低い濃度のカプサイシを含有する慣用のカプサイシン処方物の投与よりも低い疼痛または苦痛を生じることが発見された。実施例４は、驚くべきことに、１０％ｗ／ｖのカプサイシン液体処方物が、ラットの陰門に投与した場合に、Ｚｏｓｔｒｉｘ（登録商標）クリーム（Ｚｏｓｔｒｉｘ（登録商標）クリームは市販の０．０７５％カプサイシン処方物である）よりも統計的に有意な（ｐ≦０．１）低い疼痛の応答を生んだことを示している。同様に、実施例５はジエチレングリコールモノエチルエーテル中の１０％カプサイシン液体処方物の局所投与が、市販の店頭売買の低濃度（０．１％）カプサイシンクリームの局所投与よりも９０分の観察時間にわたって低い侵害防御挙動を生じることを示唆する。

本発明の方法を用いて、中程度（＞１％）高い（３＞％）およびさらに非常に高い投与量のカプサイシンを鎮静剤の前処置または同投与の必要性なしに患者に投与することができることが企図される。さらに、鎮静剤がＴＲＰＶ１アゴニストへの暴露前、暴露間または暴露後に用いられる場合、少ない量の鎮静剤または鎮静剤に対する短い暴露が苦痛に対する同じ効果を達成するために必要となるだろう。よって、一つの側面において、本発明は、本発明の組成物を用いて、鎮静剤の必要なしに、カプサイシン等のＴＲＰＶ１アゴニストを１％（ｗ／ｖ）よりも高い、２％よりも高い、３％よりも高い、４％よりも高い、５％よりも高い、または６％よりも高い濃度で投与する方法を提供する。

（１３．ＴＲＰＶ１アゴニスト含有する組成物の治療的使用）
このセクションは本発明の組成物の使用を説明する。しかし、-このセクションの実施例は例示のために提供されるのであって限定のためではないことが理解されよう。上記のように、カプサイシン適用は数多くの治療的利点があり、その各利点が本発明の方法を用いて効果的に処理されうる。ＴＲＰＶ１アゴニスト処理が示し得る状態として、神経病の疼痛（糖尿病ニューロパシー、ポストヘルペス神経痛、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、外傷性傷害、複合領域痛症候群、三叉神経痛、先端紅痛症および幻想痛と関連する疼痛が挙げられる）
、混合侵害受容性および／または神経病性の混合病因（例えば、癌）により作られる疼痛、変形性関節症、線維筋痛症、腰痛、炎症性痛覚過敏症、外陰部膣前庭炎（ｖｕｌｖａｒ
ｖｅｓｔｉｂｕｌｉｔｉｓ）または慢性外陰病変、サイナスポリープ間質性膀胱炎、神経原性または過活動膀胱、前立腺過形成、鼻炎、手術、外傷、直腸過敏症、口内焼灼感症候群、口腔粘膜炎、ヘルペス（または他のウイルス性感染）、前立腺肥大、皮膚炎、掻痒、疥癬、耳鳴り、乾癬、いぼ、癌（特に皮膚癌）、頭痛、およびしわが挙げられる。一般的に、ＴＲＰＶ１アゴニスト含有組成物を用いてＴＲＰＶ１アゴニスト（例えば、カプサイシン）の局所適用が有益であるいかなる状態も治療することができる。

（１３．１ 神経病の疼痛）
糖尿病ニューロパシーまたはポストヘルペス神経痛と関連した神経病疼痛は処置するのに特に治りにくいことが証明された。しかし、カプサイシンは神経病疼痛の治療に有効であることが示されている。例えば、８％ｗ／ｗのカプサイシン皮膚パッチにより誘導された表皮および真皮中の皮膚侵害受容器の不活性化は、原型神経病性疼痛状態であるポストヘルペス神経痛に対する臨床的有効性を示した（Ｂａｃｋｏｎｊａ ｅｔ ａｌ．， “Ａ Ｓｉｎｇｌｅ Ｏｎｅ Ｈｏｕｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｉｇｈ−Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ Ｃａｐｓａｉｃｉｎ Ｐａｔｃｈｅｓ Ｌｅａｄｓ ｔｏ Ｆｏｕｒ Ｗｅｅｋｓ ｏｆ Ｐａｉｎ Ｒｅｌｉｅｆ ｉｎ Ｐｏｓｔｈｅｒｐｅｔｉｃ
Ｎｅｕｒａｌｇｉａ Ｐａｔｉｅｎｔｓ” Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ
Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， ２００３ （ｍｅｅｔｉｎｇ ａｂｓｔｒａｃｔ）を参照）。本発明の組成物はそのような神経病性疼痛を治療するために有効的である。

皮膚の侵害受容器を持続的に非機能的にする能力に関して特定の組成物の有効性を、タンパク質遺伝子産物９．５（ＰＧＰ９．５）等の皮膚侵害受容器の皮膚マーカー密度の免疫組織化学的評価により決定することができる。標準的な方法を用いてＰＧＰ９．５染色密度の変化を定量することができる（Ｎｏｌａｎｏ ｅｔ ａｌ．， １９９９， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ８１：１３５−４５を参照のこと）。処方物による処置の３〜７日後に採取したパンチ生検の分析を行うことができる。カプサイシン皮膚パッチ（Ｂａｃｋｏｎｊａ ｅｔ ａｌ．， ２００３を参照）に匹敵またはそれより優れたＰＧＰ９．５染色の損失を生じる本発明の組成物は類似または優れた麻酔活性を作ると予想される。

本発明のＴＲＰＶ１アゴニスト含有（例えば、カプサイシン含有）組成物の単一投与を用いて、慢性疼痛状態、特に神経病疼痛と炎症疼痛の顕著で長期の軽減を得ることができる。この文脈で用いる顕著な疼痛の軽減は、患者が最初に報告した疼痛に対して少なくとも１５％、ときどき少なくとも５０％の減少を意味する。Ｌｉｋｅｒｔ疼痛尺度の適用等の日常的な技術を用いて疼痛を測定することができる（Ｇｕｙａｔｔ ｅｔ ａｌ．， １９８７， “Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｌｉｋｅｒｔ ａｎｄ ｖｉｓｕａｌ
ａｎａｌｏｇｕｅ ｓｃａｌｅｓ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ
ｆｕｎｃｔｉｏｎ” Ｊ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉｓ． ４０：１１２９−３３を参照）。この文脈で用いられる長期の疼痛の軽減は少なくとも２週間、通常、少なくとも１ヶ月の軽減、しばしば投与後３〜６ヶ月の軽減を意味する。１〜１０％（ｗ／ｖ）カプサイシンを含む組成物の２〜６０分間の適用は顕著な軽減を提供すると期待される。通常、３０分以内、例えば１５分以内、さらに１０分以内の適用が顕著な軽減を提供するだろう。

（１３．２ 炎症性または侵害受容性疼痛）
ＴＲＰＶ１アゴニストは、炎症性または侵害受容性疼痛、特に変形性関節症、慢性関節リウマチ、関節痛、手術、外傷、打撲、擦過傷、腰痛、急性帯状疱疹または癌等の状態による疼痛の改善に有用である。

（１３．３ 癌）
本発明のＴＲＰＶ１アゴニスト組成物は多様な種類の癌、例えば皮膚癌の治療に特に価値がある。カプサイシンは、多様な癌細胞系を用いて、癌細胞成長を阻止し、および／または癌細胞死を誘導することがインビトロアッセイで示されている（概説について、Ｙ−Ｊ Ｓｕｒｈ， ２００２， “Ｍｏｒｅ Ｔｈａｎ Ｓｐｉｃｅ： Ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｉｎ Ｈｏｔ Ｃｈｉｌｉ Ｐｅｐｐｅｒｓ Ｍａｋｅｓ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌｓ
Ｃｏｍｍｉｔ Ｓｕｉｃｉｄｅ”， Ｊ Ｎａｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ， ９４：１２６３−６５を参照）。本発明にしたがって、本発明のカプサイシンまたはＴＲＰＶ１アゴニスト組成物は癌組織または細胞または前癌細胞（例えば、前立腺過形成または子宮異常にかかわる細胞）に直接送達される。皮膚癌の治療について、例えば、組成物は局所適用により、もしくは注射または注入により適用することができる。カプサイシンは他の化合物の経皮膚吸収を増強するため、カプサイシンの抗癌化合物（例えば、５−フルオロウラシル）との組合せの送達も有効であると期待されよう。

（１３．４ 口腔粘膜炎（Ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ））
本発明のＴＲＰＶ１アゴニスト組成物は口腔粘膜炎の治療にも用いられる。口腔粘膜炎は化学療法または放射線療法を受ける患者において顕著な問題である。癌治療における口腔粘膜炎の概算は標準化学療法を受ける４０％から骨髄移植患者における７６％の範囲にある。口腔粘膜炎を治療するためのカプサイシンの有効性が記載されている（Ｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｊ Ｐａｉｎ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｍａｎａｇｅ １０：２４３−８）。しかし、以前の処方物により提供される疼痛の軽減は大部分の患者にとって完全でなく、限定された期間を有する。これは、以前の処方物の性質である疼痛を誘導する能力または高濃度のカプサイシンを口腔粘膜炎の部位に正確に送達することができないことに起因し得る。

口腔粘膜炎の病変に対する本発明組成物の投与は、カプサイシンまたは他のＴＲＰＶ１アゴニストの迅速で便利な送達を提供するだろう。組成物の適用は綿棒、スプレー、ローラー、注射器または他のデバイスを用いて達成することができる。

（１３．５ 膀胱疾患）
カプサイシン含有溶液の膀胱への注入は、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、不安定膀胱および過活動膀胱等の多様な膀胱疾患を治療するために用いられてきた（概説について、Ｆｏｗｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００２， “Ｖｏｉｄｉｎｇ ａｎｄ ｔｈｅ Ｓａｃｒａｌ Ｒｅｆｌｅｘ Ａｒｃ： Ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ Ｃａｐｓａｉｃｉｎ Ｉｎｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ，” Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｕｒｏｌ Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｓｕｐｐｌｅ ２１０：４６−５０を参照）。これらの操作は一般的には有効であるが、少なくとも２０分間の医薬溶液暴露が必要であり、患者に対して顕著な疼痛と不快感を与える。Ｃｈａｎｃｅｌｌｏｒ ｅｔ ａｌ．， １９９９， Ｊ Ｕｒｏｌ １６２：３−１１を参照されたい。本発明の組成物はそうした膀胱疾患を治療するために用いることができる。一実施態様において、組成物は、膀胱に注入される下記セクション１３で記載されたようなマイクロエマルジョンの形で投与される。もう一つの実施態様において、ここに記載のアゴニスト含有組成物は浸透増強剤の補助溶剤性のために水と混和する。ジエチレングリコールモノエチルエーテルに溶解したカプサイシン等の両親媒性溶媒系はカプサイシの十分な水への可溶性を得て、得られた単一相混合物の直接の注入を可能とする。

（１３．６ 前立腺肥大）
前立腺肥大は、世界中の多くの数百万男性の苦痛状態となっている。特に、過剰増殖前立腺細胞は癌細胞と多くの特徴を共有する（これは上記のようにカプサイシンの応答で細胞死する）。Ｔａｙｅｂ ｅｔ ａｌ．， ２００３， Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ８８：９２８−３２を参照されたい。この状態は本発明の組成物の投与により治療することが
できる。一実施態様において、組成物を尿道に注入される下記セクション１３で記載されたようなマイクロエマルジョンの形で投与することは前立腺肥大を治療する（そしておそらく逆行させる）のに特に価値があるだろう。前立腺肥大に加えて、本発明の組成物の注入は、前立腺肥大の処置に特徴的な排尿症状の不快さも減少させるにちがいない。カプサイシンの前立腺への直接の注入はペースメーカーおよびＴＲＰＶ１を発現する肥大細胞に影響を与えるだろう。Ｅｘｉｎｔａｒｉｓ ｅｔ ａｌ．， ２００２， Ｊ． Ｕｒｏｌ． １６８：３１５−２２を参照されたい。

（１３．７ 乾癬、皮膚炎、掻痒および疥癬）
乾癬、皮膚炎、掻痒および疥癬に対するカプサイシンの有効性はよく調節された臨床的試験で文献化されている（例えば、Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， １９８６， “Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｔｏｐｉｃａｌｌｙ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｏｎ Ｍｏｄｅｒａｔｅ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｅ Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ｖｕｌｇａｒｉｓ，” Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １５：５０４−５０７； Ｅｌｌｉｓ
ｅｔ ａｌ．， １９９３， “Ａ Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｉｎ Ｐｒｕｒｉｔｉｃ Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，” Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２９：４３８−４２を参照されたい）。そのような治療は低濃度クリームを多週にわたり、一日につき多くの回数の適用を必要とする。本発明にしたがって、ここに記載の組成物を乾癬、皮膚炎、掻痒または疥癬の部位に局所投与する。この処置は、現在利用可能な方法よりも優れ、さらに持続する軽減を提供すると期待される。

（１３．８ いぼ）
通常のいぼ、すなわち尋常性ゆうぜいは子供の５〜１０パーセントで起こり、大人はそれよりも低いパーセントで起こる。標準的な処置は液体窒素滴下による凍結または寒冷療法である。この操作は効果的となりうるが、多くの子供たちにとっては恐ろしい数ヶ月の繰返しの苦痛な適用を必要としえ、水泡や感染をときどき導くことがあり得る。また、寒冷療法は効能が限定されていると報告されている。本発明のカプサイシン含有組成物は通常のいぼの治療に有用である。この治療は現在利用できる方法よりも優れ持続的な軽減を提供すると期待される。

（１３．９ 偏頭痛と頭痛）
偏頭痛（前兆を有する偏頭痛を含む）および頭痛（例えば、群発性頭痛）は疼痛、および三叉神経系の過剰活性化を無力化することを特徴とする。ＴＲＰＶ１アゴニストの鼻粘膜への局所投与は頭痛を防止し、逆行させるとの証拠が存在する。例えば、Ｓａｐｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００２， Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ ５９：９９０−４；およびＶａｓｓ ｅｔ ａｌ．， ２００１， Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １０３：１８９−２０１を参照されたい。三叉神経系は顔と頭の皮膚ならびに鼻腔の粘膜に分布する。本発明に従って、本発明の組成物の三叉神経系への局所適用（例えば額または顔の他の部分または頭または鼻通路への適用）を用いて頭痛の症状を防止または低減する。

（１３．１０ しわ）
多くのしわは皮膚の下にある筋肉の硬直性活性化により引き起こされる。感覚神経系の過剰活動をともなう反射弓が関与しているようである。本発明の組成物の適用を用いてしわの深さや程度を減少するか、またはしわの形成を防止する。

（１３．１１ 耳鳴り）
激しい耳鳴りと慢性的な疼痛の症状と徴候には多くの類似性があり、例えば、激しい耳鳴りを有する一部の個人は音が不快で苦痛であると認知し、同一の医薬のいくつかが両状態を治療するために用いられている（Ｍｏｌｌｅｒ， ２０００， “Ｓｉｍｉｌａｒｉ
ｔｉｅｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｓｅｖｅｒｅ ｔｉｎｎｉｔｕｓ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ
ｐａｉｎ” Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ａｕｄｉｏｌ． １１：１１５−２４）。耳鳴りを引き起こす変化の解剖学的位置についてはほとんど知られていないが、それは下丘ならびに他の構造であるかもしれない。ＴＲＰＶ１は有毛細胞内で発見され、コルチ器官の細胞およびらせん神経節の細胞を支えている。動物研究は、カプサイシンの主要な作用が外側の毛の細胞に対するものであることを示しており、蝸牛のＴＲＰＶ１が蝸牛のホメオスタシスにある役割を果たしていることを示唆する（Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．、２００３、“Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｈｅａｒｉｎｇ： ａｌｔｅｒｅｄ
ｃｏｃｈｌｅａｒ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ｖａｎｉｌｌｏｉｄｓ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＴＲＰＶ１ ｉｎ ｔｈｅ ｏｒｇａｎ ｏｆ ｃｏｒｔｉ” Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ． ９０：４４４−５５）。さらに、内因性リガンドによるＴＲＰＶ１の活性化が、耳鳴り、メニエール病および偏頭痛等の多様な病理的状態における毛細胞インプットに対する八番目の神経の過剰感受性に寄与し得る（Ｂａｌａｂａｎ ｅｔ ａｌ．， ２００３， “Ｔｙｐｅ １ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｉｎｎｅｒ ｅａｒ ｇａｎｇｌｉｏｎ ｃｅｌｌｓ” Ｈｅａｒ Ｒｅｓ． １７５：１６５−７０）。本発明の組成物は耳鳴りの治療に効果的であると期待される。

（１４．スクリーニング法）
一側面において、本発明は、組成物とＴＲＰＶ１アゴニストまたは異なるＴＲＰＶ１アゴニストからなる溶液について、０．２５未満の沈着効果は組成物がＴＲＰＶ１アゴニストの治療送達に有用であることを示すとして、沈着効果を調べることにより被験体に対するＴＲＰＶ１アゴニストの治療的送達に有用なものとして組成物を同定する方法を提供する。別の実施態様において、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５または０．００１未満の沈着効果は、組成物がＴＲＰＶ１アゴニストの治療送達に有用であることを示す。一つの実施態様において、組成物が皮膚表面に適用される特定の時間の後に皮膚表皮と真皮に送達されたアゴニストの量を決定するさらなる工程が存在する。

関連する側面において、本発明は、該組成物とＴＲＰＶ１アゴニストまたは異なるＴＲＰＶ１アゴニストとからなる溶液について沈着効果を各組成物について決定することにより、ＴＲＰＶ１アゴニストの被験体への治療的送達の有用性にしたがって二つ以上の組成物をランク付ける方法において、各組成物について得られた値を比較し、それら組成物を該値にしたがってランク付け、その際に低い値を有する組成物がＴＲＰＶ１アゴニストの治療的送達にさらに適するとランク付ける方法を提供する。一実施態様において、組成物を皮膚表面に適用して特定の時間後に皮膚表皮および真皮に送達されたアゴニストの量を、各組成物について決定し、その際に高い値を有する組成物がＴＲＰＶ１アゴニストの治療的送達にさらに適するとランク付けるさらなる工程が存在する。

これらの方法の多様な実施態様において、（ｉ）該組成物は一つ以上の浸透増強剤を含有する；（ｉｉ）該組成物は本発明の組成物である；（ｉｉｉ）ＴＲＰＶ１アゴニストはカプサイシンである；（ｉｖ）沈着効果をインビトロで決定する；（ｖ）沈積効果を、マウス皮膚を用いて決定する；または（ｖ）沈積効果を本発明のマウス皮膚アッセイを用いて決定する。

（１５．マイクロエマルジョンの調製と投与）
本発明の組成物はマイクロエマルジョンの形で投与することができる。マイクロエマルジョンを作る方法は一般に当分野で知られている。例えば、Ｐｒｉｎｃｅ， １９７０“Ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｓ” Ｊ． Ｓｏｃ． Ｃｏｓｍｅｔ． Ｃｈｅｍ． ２１：１９３−２０４； Ｐｒｉｎｃｅ Ｌ． Ｍ． ｉｎ ＭＩＣＲＯＥＭＵＬＳＩＯＮＳ
- ＴＨＥＯＲＹ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ， Ａｃａｄｅｍｉｃ， Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ １９７７； Ｂｅｌｌｏｑ Ａ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．； Ａｄｖ Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉ ２０：１６７， １９８４およびＢｏｕｒｒｅｌ Ｍ．， Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ Ｒ． Ｓ． ｉｎ ＭＩＣＲＯＥＭＵＬＳＩＯＮＳ ＡＮＤ
ＲＥＬＡＴＥＤ ＳＹＳＴＥＭＳ， Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８８を参照されたい。

一態様において、三成分を含むマイクロエマルジョンを調製する。三成分とは内相、外相および一つ以上の乳化剤である。

（内相）
内相の含量は、マイクロエマルジョンを作るために用いられたＴＲＰＶ１アゴニスト含有組成物の性質に基づく。組成物が水中で混和性でない場合、組成物は内相として働く（ただし、組成物が混和性である油と任意に組み合わせることができる）。組成物（すなわち、ＴＲＰＶ１アゴニストと溶媒系、例えばジエチレングリコールモノエチルエーテル中の５％（ｗ／ｖ）カプサイシンを含むもの）が両親媒性または親水性である場合、組成物はそれが混和性である油と混合する。そのような油の説明のためであって限定するものではない例としては、鉱油、ミンク油、アマニ油、キリ油、パイン油および植物油が挙げられる。内相はマイクロ液滴（例えば、約１０〜約２００ｎｍ、通常約１０〜約６０ｎｍの直径を有する）として分散させる。

（外相）
外相は、水、塩水、緩衝液等の水性液体である。外相はマイクロ液滴が分散している媒体である。

（乳化剤）
適当な乳化剤の例（例示のためであって限定するものではない）として、鉱油、プルロニック（ＢＡＳＦ）、ポリエトキシル化脂肪酸、ＰＥＧジエステル脂肪酸、モノおよびジエステルのＰＥＧ脂肪酸混合物、ポリグリセル化脂肪酸、モノおよびジグリセリド、ステロールおよびステロール誘導体、糖エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ソルビタン脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、イオン性界面活性剤、および非イオン性界面活性剤、およびこれらの組合せが挙げられる。

（任意の成分）
さらに、マイクロエマルジョンは他の成分、例えば安定性向上成分等（例えば、抗菌物質、抗酸化剤等）、ｐＨ調整剤等、安定剤等）を含んでもよい。しかし、通常、これらの成分は少量（例えば、約５％（ｗ／ｖ）未満、最も頻繁には約１％未満）で存在する。

（マイクロエマルジョンの調製）
マイクロエマルジョンは少なくとも一つの乳化剤（例えば、ポリグリセリル−６ジオレエート）を内相（例えば、油と混合させたジエチレングリコールモノエチルエーテル中の５％カプサイシン溶液）に加えることにより調製してよい。次にこの混合物を外相（例えば、水）に加える。得られた混合物を激しく攪拌し、超音波処理し、もしくは安定なマイクロエマルジョンが形成されるまで熱を加えるか、加えないで、攪拌し、均一な分散結果を得る。ｐＨを調節して、マイクロエマルジョンの安定性および／または生理学的耐性を向上させることができる。

補助溶剤、表面活性剤、乳化剤および増粘剤を期待される最終投与組成物よりも高い濃度で含有するＴＲＰＶ１アゴニストの濃縮処方物を調製することができる。（実施例６を参照。）これらの処方物は、直接の投与が意図されるのではなく、所望の投与濃度を得るために適当なビヒクル中でさらに希釈を必要とする「前濃縮物」である。

（マイクロエマルジョンの使用）
マイクロエマルジョンを、ＴＲＰＶ１アゴニストの送達を意図する組織に接触させる。特別な機構に縛られることを意図するものではないが、マイクロ液滴は標的組織（すなわち、マイクロエマルジョンが接触する組織）に迅速に融合し、ＴＲＰＶ１アゴニストと任意の他の治療活性物質を該組織に送ると考えられる。

マイクロエマルジョン投与が有用である治療の具体例としては、（１）末梢神経障害、関節炎、乾癬および凍傷の治療（槽による投与）；（２）神経因性膀胱、間質性膀胱炎または類似の状態の治療（膀胱への注入）；（３）前立腺癌または前立腺肥大の治療（尿道への注入）；および（４）疼痛を処置または防止するための外科的な傷への注入が挙げられるが、これらに限定されない。

組織とマイクロエマルジョンを接触させる方法は組織の性質と治療すべき状態に基づいて変化する。投与方法の一つの例は水／槽タイプのデバイス（すなわち、手や足等の標的組織を浸すことのできるマイクロエマルジョン用の容器）による。

例えば、本発明は、槽タイプのデバイスを用いて、ＴＲＰＶ１アゴニスト組成物（上記のようなマイクロエマルジョンまたは別のＴＲＰＶ１アゴニストを含有する組成物）の投与方法とデバイスを提供する。一つの形態では、槽デバイスとして、ＴＲＰＶ１アゴニストマイクロエマルジョンを含むためと、侵された組織領域を受け入れるためのはちを含む。例えば、手、足、肘または他の侵された領域を治療のための槽中に浸透してもよい。この種類のデバイスはある利点を有する。

最初に、全体の体部分が容易に治療用槽に容易に浸されるので、槽タイプのデバイスは侵された領域のすべてを確実に処置するのに助けとなる便利な方法を提供する。治療槽は、特に、下肢の先、すなわち、足内に疼痛に典型的に影響を与え、疼痛を生じるある種の神経障害、例えば、糖尿病性末梢神経障害にかかる患者に特に適する。治療槽は筋肉骨格痛の治療にも使用することができる。糖尿病性末梢神経障害にかかる患者はここに記載の方法を用いて治療のためにここに記載の槽デバイスに足を浸すことができる。同様に、上肢内の神経病の疼痛は手と腕に移る前に指先内で典型的に始まる。したがって、治療槽は指および手の治療に特に有用である。

次に、槽タイプデバイスの使用は、医薬送達の調節と増強に有用である。これは、医薬送達に影響を与える環境条件が緊密に調節でき変更できるからである。例えば、温度、水和化、塩含量および医薬濃度のすべてが皮膚を経る医薬の吸収に影響を与えることが示されたためである。したがって、これらの性質の調節は、医薬送達の調節または増強に役立つことができる。

その最も単純な形において、槽デバイスは治療液体を入れる容器を提供する。容器は侵された領域を浸すのに十分な大きさを持つ。デバイスは例えば足のために浴槽の形を取ってよい。しかし、浴槽は任意の多くの形と大きさを有することができるために、多くの任意の侵された体の部分を浸すことに適することを理解されたい。一実施態様において、槽は、ＴＲＰＶ１アゴニストマイクロエマルジョンを含有して、そこに体の一部を受け入れるための洗面器を有する。洗面器は底の表面とそこから上方に伸びる壁構造を有する。

槽が足浴用デバイスである場合、洗面器は平均サイズの成人使用者の足を収容するのに十分な長さと幅を有する。同様に、洗面器の大きさは使用者が足を容易に出し入れするのを可能とする十分な広さを提供するように選択することができる。さらに、槽は解剖学的に設計されたある特徴を有してもよい。例えば、槽デバイスは分かれたフットレスト、任
意の足底板、または足のために設計された他の輪郭に沿った形を含むことができる。槽は任意の適当な物質から作ることができる。

一部実施態様において、槽は洗面器またはそこに含まれるマイクロエマルジョンの温度を調節するために設計された発熱体または冷却体を含む。高められた温度はＴＲＰＶ１アゴニストが皮膚を通過するのを助け得る。反対に、低下した温度はＴＲＰＶ１アゴニストへの暴露に由来する任意の苦痛に対する耐性を向上させるのを助け得る。発熱体または冷却体は電気的に調節できるか、またはバッテリーで操作できる。一部実施態様において、発熱体は使用者の足の特定領域に、例えば赤外線を用いることにより熱を集める能力を提供する。しかし、いかなる種類の適当な発熱体も用いてよい。槽は波を発してＴＲＰＶ１アゴニストマイクロエマルジョンを通過させる超音波発生器またはソニケーターを含んでもよい。特定のいずれかの理論に縛られるのを望まないが、そのような波の使用はＴＲＰＶ１アゴニストが皮膚を透過することを容易にすると考えられる。

槽は、蒸気を取り込み、突発的な流失を防止する蓋またはシールを有してもよい。蓋は完全に除去可能であってもよいし、そうでなくてもよい。例えば、蓋は洗面器表面に即座に合致するように形付けることができ、または他の任意の適切な連結デバイス（例えばヒンジ）を用いて洗面器に結合してもよい。一部実施態様において、蓋は洗面器の全表面を覆い、侵された領域の周囲にシールを形成しつつ、侵された領域が処置される。

コントロールパネルを用いて、発熱体、冷却体および超音波発生器を制御し得る。コントロールパネルは適当な電源、例えば１１０ＶのＡＣコンセントにつなぐ電気コード、または電池により電力を供給され得る。電池により槽に電力を供給することはデバイスの携帯性を容易にする。さらに、コントロールパネルは処置時間を監視して、処置が完了するときを使用者に知らせるタイマーデバイスを有してもよい。所望なら、さらなる多くの改良または調整をコントロールパネルに加えてもよい。

上記のように、本発明は一面で、槽デバイスを用いるＴＲＰＶ１アゴニストマイクロエマルジョンを投与する方法を提供する。操作では、ＴＲＰＶ１アゴニストマイクロエマルジョンをデバイスの洗面器に加える。次に、侵された体の部分を一定の処理時間マイクロエマルジョンに浸す。処置時間は選択されたアゴニストにより変えられる。一実施態様において、カプサイシンはＶＲ１レセプターアンタゴニストである。一実施態様において、カプサイシンは洗面器にマイクロエマルジョンとして（例えば上記のように）加えることができ、またカプサイシンマイクロエマルジョンを槽自体中に（例えば、カプサイシンを適当な溶媒系中に提供し、乳化剤を加え、次にそれらを水と混合することにより）形成してもよい。

別の一面において、本発明は、布または衣服の製品内でＴＲＰＶ１アゴニストを投与する方法およびデバイスを提供する。衣服は、神経障害に侵された人の四肢に着用するように設計された例えば手袋、靴下または指または足の指ブーツであってよい。衣服は、マイクロエマルジョンを被覆するか、含浸することを可能にする体にぴったり合う伸縮性の材料から作製されることが望ましい。該材料は任意の多くの天然または合成繊維から作られてよい。衣服の厚みや弾性は使用されるマイクロエマルジョンおよび所望の衣服の種類により変更される。衣服はどの長さでもよいし、使い捨てでもよく、再使用可能であってもよい。一部実施態様において、衣服は多層である。層は湿気および蒸気を透過しない外層を含むことができる。

（１６．実施例）
（実施例１）
（マウス皮膚吸収アッセイを用いるＴＲＰＶ１アゴニスト含量の測定およびＴＲＰＶ１アゴニストの哺乳動物皮膚への迅速かつ効率的な送達の実証）
この実施例は多様な組成物を用いるＴＲＰＶ１アゴニストの送達を示し、「マウス皮膚吸収アッセイ」を説明する。マウス皮膚吸収アッセイはＴＲＰＶ１アゴニストの送達と保持を測定するインビトロアッセイである。このアッセイはＫｅｍｐｐａｉｎｅｎ ａｎｄ
Ｒｅｉｆｅｉｎｒａｔｈ， １９９０， ｉｎ ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＳＫＩＮ ＡＢＳＯＲＰＴＩＯＮ， ＣＲＣ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（以下、“Ｋｅｍｐｐａｉｎｅｎ”）に記載されているように一般的であり、下記の変更をこのアッセイに行った： 動物を殺した日に使用しない組織は実験の日まで−６０℃未満ではなく、−７０℃未満で保存した；そして（約０．３μＣｉ／ｍＬではなく）約０．５μＣｉ／ｍＬの比活性を有する^３Ｈ_２Ｏを用い、かつレセプター溶液を集めて、Ｋｅｍｐｐａｉｎｅｎに記載された２０分間ではなく、３０分間分析した。

（皮膚の調製）
殺してから２時間以内に得られた、皮膚病の明らかな徴候のないマウスの体幹皮膚（Ｎｕ／Ｎｕ）をこの研究に用いた。得られたときに、皮下組織を除去し、水非浸透性のプラスチックバックに密閉し、到着の日に使用しない場合、該バックを実験の日まで＜−７０℃で保存した。使用前に、約３７℃の水にバックを置いて解凍し、水道水で濯いで付着する血液や他の物質をその表面から除去した。

単一のドナーからの皮膚は最初に全ての皮下組織と約５０％の真皮を外科用メスによる手作業で取り除き、次に０．８ｃｍ^２のＦｒａｎｚ拡散セル（Ｃｒｏｗｎ Ｇｌａｓｓ Ｃｏ．， Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ， ＮＪ）にあわせて十分な大きさの複数の小切片に切断した。皮膚チャンバー（レセプター側）にリン酸緩衝等張塩溶液（ＰＢＳ）、ｐＨ７．４±０．１のレセプター溶液を容量一杯に満たし、表皮チャンバー（ドナー側）を周りの実験室環境に解放して放置した。次に、細胞を皮膚レセプター溶液が磁力により約６００ＲＰＭで攪拌され、３３．０±１．０℃の皮膚表面温度を得るために維持される拡散装置に置いた。代表的なチャンバーからの皮膚表面温度を測定し、記録した。

各皮膚切片の完全性を保証するために、トリチウム化した水に対するその浸透性を、試験品の適用前に決定した（Ｆｒａｎｚ ｅｔ ａｌ．， １９９０， “Ｔｈｅ ｕｓｅ
ｏｆ ｗａｔｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｓ ａ ｍｅａｎｓ ｏｆ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｋｉｎ ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ ｉｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｐｅｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ” Ａｂｓｔ． Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．， ９４：５２５）。短い（０．５〜１時間）の平衡化時間の後、^３Ｈ_２Ｏ（ＮＥＮ， Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡ， ｓｐ． Ａｃｔ．約０．５μＣｉ／ｍＬ）を点滴注入器によって皮膚の表面を越えて層状として、露出された全表面を被覆した（約１００〜１５０μＬ）。５分後、^３Ｈ_２Ｏ水性層を除去した。３０分で、レセプター溶液を集め、液体シンチレーション計数により放射能含量について分析し、皮膚完全性を浸透の定量に基づき確認した。^３Ｈ_２Ｏの吸収が１．７５μＬ ｅｑｕ未満である典型的な皮膚試料は適格であるとみなされた。

皮膚切片への局所試験処方物の投与前に、レセプター溶液を新鮮な１：１０のＰＢＳ溶液と投薬前に取り替えた。投薬前に投薬のチャンバーハーフセルを取り外して皮膚表面への十分な接近を可能とした。次に、すべての処方物を、１０μＬ／０．８ｃｍ^２の標的投薬容量で、基準合わせをした陽性置換ピペットを用いて皮膚切片に塗布した。処方物をピペットのテフロン（登録商標）チップを用いて皮膚表面にわたって広げた。塗布の１〜５分後にＦｒａｎｚチャンバーのドナーハーフセルを交換して再度密閉して皮膚をチャンバー内に確保した。

投薬後の予め選択した時間（１５分）で、レセプター溶液を完全に除去し、４ｍＬ容量を凍結乾燥し（Ｓａｖａｎｔ ＳｐｅｅｄＶａｃ）、その後の分析に取っておいた。

各皮膚切片を０．５ｍＬのメタノールで二回表面洗浄して残留ＴＲＰＶ１アゴニストを除去した。皮膚切片をチャンバーから取り出し、外科用メスによりＯリング押し込みの円周縁に沿って切り目を付け、先の細いピンセットを用いて、表皮を穏やかに真皮から裂いた。皮膚切片を次に表皮と真皮に分離した。それぞれ別個の表皮と真皮を１ｍＬのメタノールと混合し、横型シェーカーにより室温で約２４時間抽出した。

カプサイシンの定量は、質量分析検出を有する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ＭＳ）によった。簡単に説明すると、１１００シリーズＡＰＩ−ＥＳ ＬＣ／ＭＳＤを有するヒューレットパッカード１１００シリーズＨＰＬＣシステムを陽イオンモードで用いてＨＰＬＣ−ＭＳを行った。７０％アセトニトリル＋０．１％ＴＥＡ、３０％水＋０．１％ギ酸からなる溶媒系をＣ１８ Ｌｕｎａカラム（４．６×１００ｍｍ、３μｍ、Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｉｎｃ．）に０．５ｍＬ／分の流速で通した（６．５分の実施時間）。２０マイクロリットルの試料を注入した。ピーク領域は、純粋な合成カプサイシン・スタンダードを用いて作成した外部標準曲線を用いて濃度まで定量し、外部標準法により定量した。

結果を表４と５に要約する。

（実施例２）
（ヌードマウス皮膚における神経線維機能性の減少）
この実施例はカプサイシンのマウス皮膚への適用後にＰＧＰ９．５免疫染色により示された神経線維機能性（ＮＦＦ）の減少を示す。実験は８〜１２週齢のヌードマウス（Ｎｕ／Ｎｕ）（チャールズリバー）に対して行った。マウスを順化させ、任意に一グループあたり１２匹のマウス（６匹のオスと６匹のメス）の２投与量グループ（実験１）または一グループあたり２０匹のマウス（１０匹のオスと１０匹のメス）の４投与量グループ（実験２）に分けた。

実験１において、第０日に、１００％ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）および０．１％（ｗ／ｖ）エチルセルロース中の１５μＬの１０％（ｗ／ｖ）のカプサイシン（すなわち、０．１％エチルセルロースを含有する処方物Ｎｏ．２３）を一グループの麻酔したマウスの背中の１ｃｍ×１ｃｍ領域に適用し、一方、対照グループは接着マトリックスに分散させたＤＧＭＥを適用した。実験２において、第０日に、１５％オレイン酸、１０％イソプロピルミリステート、１０％セチルアルコール、５５％ＤＧＭＥおよび１０％メタノールおよび０．１％エチルセルロース中の１５μＬの１５％（ｗ／ｖ）のカプサイシン（すなわち、０．１％エチルセルロースを含有する処方物Ｎｏ．４２）、または０．１％エチルセルロースを含む２０％オレイルアルコールと８０％プロピレングリコール中の１５μＬの１５％（ｗ／ｖ）のカプサイシン（すなわち、０．１％エチルセルロースを含有する処方物Ｎｏ．２８）、または０．１％エチルセルロースを含む９０％１メントンと１０％メタノール中の１５％（ｗ／ｖ）のカプサイシン（すなわち、０．１％エチルセルロースを含有する処方物Ｎｏ．２７）を３グループの麻酔したマウスの背中の１ｃｍ×１ｃｍ領域に適用し、一方、対照グループは処置をしなかった。両実験において、マウスを３０分間の処置時間中一般的な麻酔下に保持し、その後に試験品を除去した。試験品の除去後、皮膚領域を洗浄ゲル（８９．０８％ ＰＥＧ３００、１．０％カルボポール１３８２ ^ＴＭ 、０．０２％ブチル化ヒドロキシアニソール、０．０１％エデト酸二ナトリウム、ｐＨ６．５）で洗浄した。第７日に、マウスを殺し、適用部位からの組織を集めて二つの等しい切片に分けた。皮膚の一切片をボール紙に置き、１０％中性緩衝性ホルマリンに固定し、炎症および任意の他の異常の評価のためにヘマトキシリン／エオシ
ン染色スライドへと加工した。もう一つの皮膚切片を、抗体ＰＧＰ９．５による免疫組織化学用の凍結ブロックとして調製した。この組織を、皮膚感覚神経線維を同定するＰＧＰ９．５用抗体で染色した。加工組織を、（１）炎症および微小血管変化に特別な注意を有するすべての病変、および（２）皮膚感覚神経線維の構造体異常の存在または非存在に関して、委員会に認定された獣医学病理学者により評価を行なった。各試料について、神経線維密度を、少なくとも４つの顕微鏡視野（各円形の顕微鏡視野は９０μｍの半径を有した）中で観察された正常に見える神経線維の数を計測することにより決定し、次に平均を取った。視野における神経繊維の形態が変化した場合、すなわち、膨潤、小水泡または静脈瘤様腫脹が存在し、神経線維の大部分が形態変化を示すように見える場合、その視野には正常神経線維の値を付与しなかった。報告されたデータは、各対照と比較して、１動物あたり１顕微鏡視野の神経線維数の平均の減少である。各群間の平均神経線維密度は、これら多様な処置が、もしあるのならどのような効果を神経線維密度に対して有するのかを決定するために比較した。

この実施例における研究の結果は、実験１で、ＤＧＭＥと０．１％エチルセルロース中の１０％カプサイシン（ｗ／ｖ）（処方物Ｎｏ．２３）が、接着マトリックスに分散させたＤＧＭＥと比較して、神経線維密度の約４９％の減少を引き起こしたことを示す。この減少は統計学的に有意である（ｐ≦０．０１）。実験２において、１５％オレイン酸、１０％イソプロピルミリステート、１０％セチルアルコール、５５％ＤＧＭＥ、１０％メタノールおよび０．１％エチルセルロース中の１５％カプサイシン（ｗ／ｖ）（処方物Ｎｏ．４２）は、未処理対照に比較して、神経線維密度の約３９％の減少を引き起こし、２０％オレイルアルコール、８０％プロピレングリコールおよび０．１％エチルセルロース中の１５％カプサイシン（ｗ／ｖ）（処方物Ｎｏ．２８）は、神経線維密度の約７０％の減少を引き起こし、一方で９０％１メントン、１０％メタノールおよび０．１％エチルセルロース中の１５％のカプサイシン（ｗ／ｖ）（処方物Ｎｏ．２７）は神経線維密度の約７５％の減少を引き起こした。この実験で観察される神経線維密度のすべての減少が統計学的に有意であった（ｐ≦０．０１）。

（実施例３）
（ラット陰門における神経線維機能性の減少）
この実施例はＴＲＰＶ１アゴニスト処方物のラット陰門への局所適用の効果を示す。

６０匹のメス引退ブリーダーＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを６グループに分けた。第０日に、ラットをイソフルラン麻酔ガスで麻酔し、次にＬＭＸ５（登録商標）麻酔クリームを各ラットの全陰門領域に少なくとも３０分間適用した。試験処方物を、マイクロピペットを用いて適用して、３３μＬの各処方物を施した。適用された処方物はジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）のみ；ＤＧＭＥ中の０．０１％カプサイシン（ｗ／ｖ）；ＤＧＭＥ中の０．１％カプサイシン（ｗ／ｖ）；ＤＧＭＥ中の１％レシニフェラトキシン（ｗ／ｖ）；９０％（ｖ／ｖ）ＤＧＭＥと１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中の３％カプサイシン（ｗ／ｖ）、ＤＧＭＥ中の１０％カプサイシン（ｗ／ｖ）であった。５分間放置したＤＧＭＥ中の１０％（ｗ／ｖ）カプサイシン以外、処方物は２０分間放置した。残りの処方物は洗浄ゲル（８９．０８％ ＰＥＧ３００、１．０％カルボポール１３８２ ^ＴＭ 、０．０２％ブチル化ヒドロキシアニソール、０．０１％エデト酸二ナトリウム、ｐＨ６．５）を用いて除去した。ゲルは約３〜５分間放置し、次にキムワイプと生殖器綿棒を用いて除去した。第７日に、ラットを殺し、陰門の１ｍｍパンチ生検を、免疫組織化学用の凍結ブロックとして調製するために氷冷リン酸緩衝塩溶液中に集めた。この組織から作った凍結切片を、末端感覚神経線維を染色する抗ＰＧＰ９．５抗体により染色した。この組織を、（１）炎症および微小血管変化に特別な注意を有するすべての病変、および（２）末端神経感覚神経線維の構造体異常の存在または非存在に関して、委員会に認定された獣医学病理学者により評価を行なった。各試料について、神経線維機能性を、少
なくとも４つの顕微鏡視野（各円形の顕微鏡視野は９０μｍの半径を有した）中で観察された神経線維の数を計測することにより決定し、次に平均を取った。視野における神経繊維の形態が変化する場合、すなわち、膨潤、小水泡または静脈瘤様腫脹が存在し、神経線維の大部分が形態変化を示すように見える場合、その視野には正常神経線維の値を付与しなかった。報告されたデータは、１動物あたり１顕微鏡視野の神経線維数の平均である。各群間の発見を比較して、これら多様な処置が、もしあるのならどのような効果を神経線維に対して有するのかを決定した。

この研究の結果を図２に示す。これらの結果は、０．０１％（ｗ／ｖ）以上のカプサイシン濃度を有する３カプサイシン含有処方物が、５分または２０分の適用時間後にＰＧＰ９．５免疫染色により示されたように神経線維密度の統計学的に有意である（ｐ≦０．１）減少を引き起こした。別のＴＲＰＶ１アゴニストレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）の１％（ｗ／ｖ）の液体処方物は、２０分間適用した場合に、この実験で神経線維密度の２８％の減少を引き起こした；しかし、さらなる実験が、観察された減少の統計学的有意性を確立するために必要である。

（実施例４）
（陰門処置後の疼痛挙動）
この実施例は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル中の１０％カプサイシン（ｗ／ｖ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル中の３％カプサイシン（ｗ／ｖ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテルのみ、および市販の０．０７５％（ｗ／ｖ）カプサイシンクリーム処方物であるＺｏｓｔｒｉｘ（登録商標）を引退ブリーダーＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの陰門に適用した場合に作られた侵害受容性挙動の量を示す。

（処置群）

ラットをベースライン疼痛挙動について５分間モニタリングした。試験品を適用した。示された適用時間後に、残留カプサイシンを洗浄ゲル（８９．０８％ ＰＥＧ３００、１．０％カルボポール１３８２^ＴＭ、０．０２％ブチル化ヒドロキシアニソール、０．０１％エデト酸二ナトリウム、ｐＨ６．５）を用いて陰門から除去した。試験品の適用後、疼痛挙動を６０分間モニタリングした。下記の挙動を疼痛応答とみなした：陰門領域をなめるか、毛づくろいする、陰門を見る、陰門のにおいを嗅ぐ、口をなめるか、かむ、後ろ足で立ち、尾を立てる、ケージ内を走り回る、ケージの底に沿って這う、起き直って鼻を腹部に向ける、過剰または激しい毛づくろい、後ろ足を伸ばす、尾を上げる、ケージの底を掘る、および伸びの姿勢。

図３は、実験の結果を示す。カプサイシン含有（３％および１０％ｗ／ｖ）液体処方物および店頭売買のカプサイシン含有（０．０７５％）クリーム（Ｚｏｓｔｒｉｘ（登録商標））は、ラットの陰門に５分間または２０分間適用した場合、ジエチレングリコールモノエチルエーテルのみよりも高い疼痛応答を引き起こした。しかし、３％ｗ／ｖカプサイ
シン液体処方物とＺｏｓｔｒｉｘ（登録商標）との間に疼痛応答の統計学的に有意な違いはなかった。驚くことに、１０％ｗ／ｖカプサイシン液体処方物は、０．０７５％カプサイシンを含有するＺｏｓｔｒｉｘ（登録商標）クリームよりも統計学的に有意な（ｐ≦０．１）少ない疼痛応答を生じた。

（実施例５）
（皮膚処置後の疼痛挙動）
この実施例は、市販濃度カプサイシンクリーム（０．１％ｗ／ｗ；Ｃａｐｚａｓｉｎ−ＨＰ（登録商標）カプサイシンクリーム）またはジエチレングリコールモノエチルエーテルのみと比較して、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ ^ＴＭ ）中のカプサイシン（１０％ｗ／ｖ）の単一の局所投与後のラットの侵害受容性挙動の程度を示す。

（材料と方法）
成熟オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３００ｇ、Ｎ＝１９）をチャンバーに入れ、空気中２〜３％ハロタンで麻酔した。尾をはさんで締め付けることに対して引っ込める応答の欠如により示される十分な深さの麻酔をいったん各ラットが示したら、ラットをチャンバーから取り出し、１〜２％のハロタンを送達する顔マスクを取り付けた。ラットを暖かい毛布に置き、両後ろ足を伸ばしながら、左側に位置させた。後肢の背部からごみを取り除き、その背部をイソプロピル（消毒用）アルコールで一回拭いた。化学脱毛剤を後肢の背部に適用した。１０分後、脱毛剤を、ガーゼを用いて除去し、次に後肢の背部をイソプロピルアルコールで一回拭いた。後肢の背部を調べて、見える毛が残っていないことを確認した。ハロタンを停止し、ラットを元のケージ中に戻した。

ラットがいったん正常に動き回ったら、ラットを、持ち上げられたプラスチックメッシュ上に置き、プラスチックの容器で覆った。ラットを該メッシュ上で少なくとも３０分間順化させた。次に、ラットが右の後肢を５分間にわたって振った回数を記録した。後肢の振りは、ラットが右の後肢を明らかに上げて、移動しない状態で振った場合のみ記録した。このベースライン評価後に、各ラットをメッシュから取り外し、布のタオル中にやさしく包んだ。右の後肢の背部をイソプロピルで一回拭いた。アルコールの蒸発直後に、下記処置の一つを右の後肢の背部に適用した。
ｉ）Ｃａｐｚａｓｉｎ−ＨＰ（登録商標）０．１％カプサイシンクリーム（約０．１５ｇ）；
ｉｉ）１０％（ｗ／ｖ）カプサイシンを含む５０μｌのＤＧＭＥ；
ｉｉｉ）５０μｌのＤＧＭＥ。

先端が綿の塗布具を用いて、カプサイシンクリームを適用し、クリームを後肢の背部に１０秒間すりこんだ。カプサイシン液体処方物とＤＧＭＥを、ピペッターを用いて右の後肢の背部に適用し、ラットを１０秒間静止させた。各処置の適用後、ラットをメッシュ上に戻し、プラスチック容器で覆った。各ラットが右の後肢を振った回数を連続５分間、合計９０分間記録した。

（統計学的分析）
ラットが右の後肢を振った回数を各処置グループの平均（±ｓｅｍ）として示す。片側ｔ検定を用いて、処置グループ間に後肢の振りの回数の各５分間および全９０分間で有意な違いが存在するかどうかを決定した。すべての分析について、０．０５以下の確率（Ｐ−値）が有意であるとみなした。

（結果）
ベースライン５分間で、ラットは右の後肢を振ることはなかった。図１に示されるよう
に、カプサイシン（０．１％）クリームの適用は、９０分間の観察時間中５９．４±２３．７回の振りを引き起こした。カプサイシン液体処方物（ＤＧＭＥ中の１０％カプサイシン（ｗ／ｖ））の適用は有意に少ない後肢の振り（１０．２±２．４回の振り、Ｐ≦０．０５）をもたらした。反対に、ＤＧＭＥのみの適用は９０分間でほとんど侵害受容性挙動（０．７±０．７回の振り）をもたらさず、これはＤＧＭＥ中の１０％カプサイシンにより作られたもの（Ｐ≦０．０１）よりも有意に少ない後肢の振りであった。

（考察）
この実施例の結果は、１０％カプサイシン液体処方物の局所投与が、市販の店頭売買の低濃度（０．１％）カプサイシンクリームの局所投与よりも、９０分間の観察時間にわたって、低い侵害受容性挙動（すなわち、後肢の振り）を生じたことを示唆する。カプサイシン液体処方物の適用がジチレングリコールモノエチルエーテルのみよりも多い後肢の振りを引き起こした。

（実施例６）
（０．１％（ｗ／ｖ）カプサイシンを含有するマイクロエマルジョンの調製）
カプサイシンとジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む第一の組成物を調製することによりマイクロエマルジョンを作る。第一の組成物は１０ｇのカプサイシンを１００ｍＬのジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）に溶解し内相を作ることにより調製する。第一の組成物を１Ｌの鉱油に加えた後に、１０〜３０％（ｗ／ｗ）カプリルカプロイルマクロゴール−８グリセリド（乳化剤）を加え、カプリルカプロイルマクロゴール−８グリセリドが溶けるまで攪拌し、第二の組成物（「油相」）を作ることによりマイクロエマルジョンを調製する。

使用または投与前に、１００ｍＬの油相を１Ｌの水または塩水（外相）に加えた後に、安定なマイクロエマルジョンが形成されるまで十分な混合を行う。得られたマイクロエマルジョンは０．１％カプサイシン（ｗ／ｖ）を含む。

（実施例７）
（水中油マイクロエマルジョンの調製）
下記の例は水中油マイクロエマルジョン処方物を示す。

すべての賦形剤をバイアル中に計り取り、６０℃の水浴で均一な溶液が形成されるまで加熱した。この溶液を室温まで冷却させた。ｏ／ｗエマルジョンの曇った分散液が得られた。医薬を処方物中に導入するために、カプサイシンを残りの賦形剤とともには計り取り水浴中で加熱し、冷却してｏ／ｗエマルジョンを形成した。

（実施例８）
（リポソームマイクロエマルジョンの調製）
この実施例はリポソームマイクロエマルジョン処方物を示す。

すべての賦形剤を直接にバイアル中に計り取り、７０℃の水浴ですべての脂質が溶解するまで加熱した。カプサイシンを導入するために、医薬を処方物の主要賦形剤とともに計り取り、均一な単一相溶液が得られるまで水浴中で加熱した。次に、この溶液を室温に自然冷却するまで均質化した。滑らかな白色のクリームが得られた。リポソームの形成は顕微鏡下でチェックした。脱イオン水中のリポソーム処方物が１０中１および１００中１の希釈物は顕微鏡下で観察してリポソームの物理的特長を変えなかった。

（実施例９）
（補助溶剤組成物の調製）
この実施例は補助溶剤組成物を示す。

補助溶剤前濃縮物は基本的に界面活性剤からなる。アルコールに溶解した（ポロキサマー）。１０％ｗ／ｖ濃度のカプサイシンを含む溶媒系の下記例を処方した。水性媒体中の処方物の希釈物は透明な溶液をもたらした。

医薬を処方物中に導入するために、所望の量のカプサイシンをバイアルに計り取った後に、エタノールを加えて、医薬を溶解した。この後に、溶解したポロキサマー４０７を加え、残りの成分をビンに直接計り取った。処方物をボルテックスミキサーで混合して、透明な液体を形成した。

前記の発明を理解の明瞭化の目的ために例示と実例により詳細に説明してきたが、変更や改良が発明の精神と範囲から離れることなく実施してよいことは当業者にとっては明らかであろう。ここで引用したすべての刊行物、特許および特許出願は、各刊行物、特許および特許出願が参考として援用されることが具体的かつ個々にしめされたと同じ程度にすべての目的のためにそれら全体が参考として援用される。

図１はＴＲＰＶ１アゴニスト投与後の皮膚（ヌードマウス）の神経線維密度の減少を示す。 図２はＴＲＰＶ１アゴニストの投与後の陰門（ラット）中の神経線維密度の減少を示す。Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）はジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）である。 図３はＴＲＰＶ１アゴニストの陰門（ラット）への適用後の疼痛の挙動を示す。 図４はＴＲＰＶ１アゴニストの皮膚（ラット背面の足）への適用後の疼痛の挙動を示す。

Claims (26)

1. 液体処方物であって、以下：
   ６％（ｗ／ｖ）〜６０％（ｗ／ｖ）のカプサイシンと；
   少なくとも第１の浸透増強剤および第２の浸透増強剤を含む溶媒系であって、該第１の浸透増強剤と該第２の浸透増強剤とは異なり、そして、該第１の浸透増強剤および該第２の浸透増強剤が、以下：
   （ｉ）ｎ−ヘキサンとメチルノネン酸；
   （ｉｉ）メントンとメタノール；または
   （ｉｉｉ）オレイルアルコールとプロピレングリコール
   である、溶媒系と；
   必要に応じて、該液体処方物の５％（ｗ／ｖ）以下を構成するさらなる成分とを含有する、液体処方物。
2. 前記第１の浸透増強剤および前記第２の浸透増強剤はひとまとめにして、前記液体処方物の前記溶媒系の少なくとも５０％（ｖ／ｖ）を構成する、請求項１に記載の液体処方物。
3. 前記第１の浸透増強剤および前記第２の浸透増強剤はひとまとめにして、前記液体処方物の前記溶媒系の少なくとも７５％（ｖ／ｖ）を構成する、請求項２に記載の液体処方物。
4. 前記第１の浸透増強剤および前記第２の浸透増強剤はひとまとめにして、前記液体処方物の前記溶媒系の少なくとも９５％（ｖ／ｖ）を構成する、請求項３に記載の液体処方物。
5. 局所麻酔薬をさらに含有する、請求項１に記載の液体処方物。
6. 前記液体処方物がマイクロエマルジョンに含まれる、請求項１に記載の液体処方物。
7. カプサイシン応答状態を処置するためのシステムであって、該システムは、請求項１に記載の液体処方物、および該液体処方物を適用するための非閉塞性、かつ／または、非付着性の塗布デバイスを備える、システム。
8. 前記塗布デバイスは前記液体処方物が前充填されている、請求項７に記載のシステム。
9. 前記液体処方物は、前記デバイスとは別個の容器に含まれる、請求項７に記載のシステム。
10. 使用者が前記塗布デバイス内の液体処方物の量を決定する工程を補助するための測定指標を該塗布デバイスにさらに備える、請求項７に記載のシステム。
11. 前記塗布デバイスが定量噴霧エアゾール、貯蔵エネルギー定量噴霧ポンプまたは手動定量噴霧ポンプである、請求項７に記載のシステム。
12. 前記塗布デバイスがスポンジ、ブラシまたは消毒綿である、請求項７に記載のシステム。
13. 請求項７に記載のシステムおよび残留カプサイシンの除去のための洗浄組成物を備える、キット。
14. 前記洗浄組成物が少なくとも６０％のポリエチレングリコールを含有する、請求項１３に記載のキット。
15. 組織の冒された領域を受け入れることの可能な洗面器を備える治療槽装置であって、該洗面器は底の表面およびそこから上方に延びる壁構造を有し、ここで、該洗面器は請求項６に記載の液体処方物を含有する流体を含む、治療槽装置。
16. 前記液体処方物が６％（ｗ／ｖ）〜４０％（ｗ／ｖ）のカプサイシンを含む、請求項１に記載の液体処方物。
17. 前記液体処方物が６％（ｗ／ｖ）〜３０％（ｗ／ｖ）のカプサイシンを含む、請求項１６に記載の液体処方物。
18. 前記液体処方物が６％（ｗ／ｖ）〜２０％（ｗ／ｖ）のカプサイシンを含む、請求項１７に記載の液体処方物。
19. 前記液体処方物が６％（ｗ／ｖ）〜１０％（ｗ／ｖ）のカプサイシンを含む、請求項１８に記載の液体処方物。
20. 前記液体処方物が６％（ｗ／ｖ）〜７．５％（ｗ／ｖ）のカプサイシンを含む、請求項１９に記載の液体処方物。
21. 前記液体処方物が６％（ｗ／ｖ）〜７％（ｗ／ｖ）のカプサイシンを含む、請求項２０に記載の液体処方物。
22. １０％（ｗ／ｖ）のカプサイシンを含む、請求項１に記載の液体処方物。
23. 前記液体処方物の単回適用が少なくとも１ヶ月にわたり疼痛の軽減をもたらす、請求項１に記載の液体処方物。
24. 前記液体処方物の単回適用が少なくとも３ヶ月にわたり疼痛の軽減をもたらす、請求項２３に記載の液体処方物。
25. 前記液体処方物の単回適用が６ヶ月までにわたる疼痛の軽減をもたらす、請求項２４に記載の液体処方物。
26. 前記液体処方物の単回適用が神経障害性疼痛の軽減をもたらす、請求項１に記載の液体処方物。

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