JP4937764B2 - 液体分与システム用の混合を促進させるリザーバ - Google Patents

Description

本発明は、懸濁製剤及びエマルジョン製剤等のための分与システム及びリザーバに関する。

非経口製剤や点眼製剤をびんや容器に充填するための分与装置には様々な形式のものがあり、容積移送式注入器はその一例である。容積移送式注入器は、流体と接触し且つこれを分与するためのシリンダー及びピストン構成を有し、流体は代表的には、ピストンを上昇させてシリンダー内に真空を発生させると入口ポートを通してシリンダーに流入し、ピストンを下降させると出口ポートから排出される。このプロセスはその後反復され得る。容積移送式注入器には回転ポンプを用いるものもある。

これらの充填器は能率や精度が良いことから普及してはいるが、薬剤分野での用途は限られている。こうした装置は清浄化が極めて困難で、消毒する際は代表的には分解する必要がある上に、流体と直に接することから汚染の恐れも常にある。

その他の形式の分与装置には時間/圧力充填器がある。時間/圧力充填器は、一定圧力に保持した流体チャンバを含み、流体は、ピンチ弁形式の弁により制御される排出ラインを通して分与される。弁は正確な時間長さ開放され、流体を分与させる。この充填器では流体チャンバの圧力が一定に保持されること及び開放時間長さが一定であることから、分与流体量も一定となるが、機材のばらつきや排出管の経年変形などから、その精度は多くの用途の要求精度には満たないものである。

また別の形式の分与装置としては、米国特許第５，６８０，９６０号、同第５，４８０，０６３号、米国特許番号第２００５−００２９３０１号に記載されるような容積分与装置がある。容積分与装置は所定容積の流体を計量及び分与するもので精度も高く且つ流体と接触動作する部品が無いので容積移送式分与装置に共通する汚染の問題は回避される。

上述した全ての装置は、単一相流体を分与するために使用することができるが、固体分散液（懸濁液）あるいは、ある液体を他の液体中に懸濁させた（エマルジョン）液滴を分与するに際しては一つ以上の重大な欠点を有している。ワクチンあるいはステロイド製剤のような懸濁製剤は正しく攪拌しないと沈殿するが、エマルジョン製剤の場合、２つの液体は攪拌すると粒子化して液滴となるものの、攪拌を止めると液滴が２層分離し、何れの状態でも、薬剤の最終分与に際してのびん毎の内容物の一様性に乏しいものとなる。

加えて、懸濁製剤或いはエマルジョン製剤を収納するプロセス装置は清浄化が難しいことから、浄化手順は労働集約的であり、バッチ切替のための中断時間も長くなる。最終的な製薬は無菌状態に維持される必要があるので分与装置の再組み立ては厳しい無菌手順に従って行う必要がある。

米国特許第５，６８０，９６０号 米国特許第５，４８０，０６３号 米国特許番号第２００５−００２９３０１号

解決しようとする課題は、無菌性に悪影響が及ばぬようシステムの一体性を維持しつつ、懸濁製剤及びエマルジョン製剤を混合する分与システム及びリザーバを提供することである。
解決しようとする他の課題は、分与システムの清浄化に要する時間を最小化することにより、要求休止時間を最小化することである。

本発明によれば、その内部における懸濁流体の流れを維持するようにした分与システムのためのリザーバが提供される。分与システムは懸濁製剤或いはエマルジョン製剤を分与するホスト装置内に組み込むために特に好適なものであり、流体リザーバ及び充填チューブアセンブリ、詳しくは、リザーバと、管路と、フィッティングと、コネクターと、針と、を含むアセンブリを含む使い切りフォーマットにおいて製造するために特に好適である。本分与システムは、製剤用のリザーバ内で流体を、例えば連続流れあるいはパルス流れの如く移動させることにより、液体内部の一様性を保証する。本分与システムは流体を、溶液の均質性が維持されるように運動させ続ける設計とされ、リザーバは、流体の不動帯を最小化させる設計とされる。

本発明に従う分与システムは、使い切り型の分与カートリッジと、この分与カートリッジを組み込み可能なハードウェア部品とから構成される。ハードウェア部品は、従来技術（米国特許第５，６８０，９６０号及び同第５，４８０，０６３号）に記載される。本発明によれば、その内部で懸濁流体が流動し得る新規なリザーバが提供される。

分与カートリッジの流体リザーバセクションは、膨張及び収縮することにより、内部圧力を一定に保つ、柔軟な或いは可撓性のチャンバまたは袋であることが好ましく、可撓性の積層ポリマーフィルムからなり且つ、縫い目位置及び各ポート挿通位置を、例えば熱的にシールした袋状の使い切り型の包囲体であるのが特に好適である。
分与カートリッジの管路セクションは、シリコーン、ポリウレタン、或いはその他のエラストマーの様な可撓性の管路、または、ポリエチレン、ポリプロピレン、またはポリフルオロカーボンのような材料から作製したプラスチック製コネクタを用いて相互取り付けしたポリマーベースの管路から構成される。

先ず図８を参照するに、本発明のリザーバを格納し得る分与カートリッジの一実施例が示される。リザーバ２０の入口ポート２１と出口ポート２２とには管路１５が連結される。リザーバ２０の底部には、製剤を最終容器（図示せず）に送るために使用する管路アセンブリに液体を移動させ得るようにするためのポート２５が設けられる。良く混合されたバルク流体の供給源及び分与カートリッジの流体リザーバの入口または当該リザーバ充填用のポートと流体連通した送給ポンプ（蠕動ポンプの如き）と、分与カートリッジのリザーバの出口及び、前記良く混合されたバルク流体の供給源への送給物に流体連結した抜き出しポンプと、を含む単一ループ分与システムが使用され得る。あるいは、分与カートリッジを通して流体流れを維持するために循環ループスキームを使用することもできる。蠕動ポンプのような非侵襲性ポンプが、分与カートリッジのリザーバの入口及び出口と流体連通したループ管路を通して製剤を循環させる。

かくして、ポンプの入口は分与カートリッジのリザーバの出口と流体連通し、ポンプの出口はリザーバの入口と流体連通する。ポンプは流体を動作し続けさせるためにシステムの運転中は作動を継続することが好ましい。この形態では、良好に混合されたバルク流体の供給源の、弁への移行位置での圧力は弁の他方側における圧力よりも大きい必要があるが、そうした大きな圧力は、重力の使用、バルク流体の供給源を上昇させるあるいは加圧する、または弁のリザーバ側にリザーバ再循環ループと整列するベンチュリ狭窄部を導入するなどの数多くの方法により実現され得る。

光センサーまたは静電容量センサーのような液面センサーを用いて分与カートリッジのリザーバ内の流体高さを監視し得、またそれによってポンプ速度を、流体高さが一定に維持されるように制御することができる。あるいは液面スイッチが使用され得るが、その場合はポンプはオン・オフ様式で制御され得る。

またあるいは、交互作動式または逆転式のポンプを用いてリザーバ内の流れ及び混合を維持させることができる。逆転式の単一の蠕動ポンプが、好適な管路を介してバルク流体供給源及び分与カートリッジのリザーバと流体連通される。分与カートリッジのリザーバ内の流体高さが、高さスイッチの如きを用いて監視される。流体高さが所定高さに達するとポンプは駆動状態で逆転され、かくして製剤は蠕動ベースあるいは連続ベース下にリザーバに出入りし、リザーバ内の流体高さが所定高さ以下となるとポンプは単一方向モード下に動作してリザーバを所望の流体高さまで充填させ、次いで、再び交互方向モード下に動作してリザーバに製剤を交互に出入りさせ、かくしてリザーバ内の流体流れを維持し且つ固形物の沈殿を防止する。リザーバから流体を抜き出す際のリザーバ内容物の混合効率が、流体をリザーバに充填する際の混合効率ほどではない場合、流体抜き出しのサイクル時間がポンプサイクル時間の５０％未満に、または抜き出しサイクル時間が最小になるようにすることができる。

図１を参照するに、分与カートリッジのリザーバ２０の一実施例が示され、リザーバ２０が矩形形状を有している。矩形形状のアスペクト比は任意であるが、分与するべき特定製品の最大流量と沈殿特性とによって決定される。リザーバは熱的にシールされるポリマーフィルムから形成される。内容物をそこを通して再循環させる送給ポート １と戻りポート２とが、各ポートと熱シーム部分との間に隙間が出来ないようにして、同中心且つ対向状態でリザーバの下方の熱シーム部分に隣接される。リザーバの各側には、充填ポート３とヘッドスペースポート４とが、夫々リザーバに直角に且つ対向状態でシール取り付けされる。充填ポート３は分与システムの図示しない目視管の底部に連結され、ヘッドスペースポート４は目視管の上部に連結される。

図２及び図２Ａには本発明の別の実施例が示され、リザーバが、底部位置で折り返してシールした一枚のプラスチック積層フィルムから形成されている。送給ポート１と戻りポート２とは下方の折り返し位置に近接して位置付けられ、前記積層フィルムが各ポートの同じ半径位置の外周に沿って巻き付けられている。充填ポート３（図２参照、図２Ａには示されない）が、熱シーム部分の変形を防ぐべくフェースマウント取付けしたポート連結部を用いてリザーバに連結される。図１の実施例と同様に、ヘッドスペースポート４が充填ポート３の反対側の位置でリザーバに直角に取り付けられる。

図３には矩形ではなくむしろ放物線輪郭を有するリザーバ実施例が例示される。本実施例では送給ポート１はリザーバの下方部分の熱シーム部分によって創出される円錐状セクション５の焦点位置に位置付けられる。送給ポート１と戻りポート２とはフェースマウント取付けしたポート連結部を使用してリザーバに取り付けることができる。充填ポート３とヘッドスペースポート４とが図１における如く連結される。

図４には図３のそれと類似構成のリザーバ実施例が示されるが、本実施例は、円錐状セクション５が楕円輪郭を有し、送給ポート１と戻りポート２とが楕円の各焦点位置に位置付けられる点で図３の実施例と相違している。充填ポート３とヘッドスペースポート４とは図１に示すように連結される。
図５Ａには、エッジ部分を丸味付けした矩形輪郭のリザーバ実施例が示される。本実施例では送給ポート１と戻りポート２とは、リザーバの下方角部にフェースマウント取付けしたポート連結部を用いる等によりリザーバの同じ側に取り付けられる。送給ポート１と戻りポート２とは水平方向に整列し、またリザーバの角部の湾曲部分の中心位置に配置されることが好ましい。充填ポート３とヘッドスペースポート４とが図１における如く連結される。図５Ｂには図５のそれと類似構成のリザーバ実施例が示されるが、本実施例は、送給ポート１と戻りポート２とがリザーバの各側に取り付けられる点（しかし図５の実施例と同じく同じ水平方向位置で）で図５の実施例と相違している。

図６に示すように、リザーバは対称形態を有する必要はない。図６の実施例では熱シーム部分の輪郭５は非対称であり、送給ポート１とは反対側の角部分が充填されている。輪郭５は、送給ポート１により発生する流体ジェットを送るなどに際してリザーバの末端部分に生じる緩速流れ部分を排除する設計のものである。本実施例では戻りポート２の位置は限定されないが、送給ポート１とは反対側でリザーバに位置付けることが好ましい。充填ポート３とヘッドスペースポート４とが図１における如く連結される。

図７には更に別の非対称形態のリザーバ実施例が示される。本実施例では送給ポート１と戻りポート２とは９０°以外の角度でリザーバの縁部に配置される。ポート１と戻りポート２との実際の取付け角度は、リザーバの下方の熱シーム部分に沿った流体の混合効率を改善させるようなものとすべきであり、例えば、特に図示したような直線構成のリザーバの場合の前記角度は、リザーバの垂直軸線に対して４５°である（結局、各ポートの相対角度は１８０°となる）。戻りポート２の位置及び角度は、それらが正しく作動するためにリザーバの流体高さ以下とする必要がある。

リザーバの全ての設計形状において取付け配置した送給ポート及び戻りポートが、リザーバへのシャフト侵入/シャフトシール無しでの懸濁製剤の混合を可能とする。図３、４、６、７に示したようなリザーバ実施例での周囲シールは、沈殿物質を懸濁状態に維持するためのシステムの特定能力を改善する流体流れプロファイルが創出されるような幾何学的形状寸法のものとされる。
以上、本発明を実施例を参照して説明したが、本発明の内で種々の変更をなし得ることを理解されたい。

本発明に従うリザーバの一実施例の概略ダイヤグラム図である。 本発明に従うリザーバの他の実施例の概略ダイヤグラム図である。 図２のリザーバの側面図である。 本発明に従うリザーバの更に他の実施例の概略ダイヤグラム図である。 本発明に従うリザーバの更に他の実施例の概略ダイヤグラム図である。 本発明に従うリザーバの更に他の実施例の概略ダイヤグラム図である。 本発明に従うリザーバの更に他の実施例の概略ダイヤグラム図である。 本発明に従うリザーバの更に他の実施例の概略ダイヤグラム図である。 本発明に従うリザーバの更に他の実施例の概略ダイヤグラム図である。 分与カートリッジの一実施例を示す概略ダイヤグラム図である。

符号の説明

１ 送給ポート
２ 戻りポート
３ 充填ポート
４ ヘッドスペースポート
２０ リザーバ

Claims (6)

1. 流体分与装置のためのリザーバであって、
   流体をそこを通して再循環させるための送供ポート及び戻りポートにして、前記リザーバへの流体送給用の送給ポート及び、該送給ポートから離間され且つ送給ポートと同中心に整列した戻りポート、を有する包囲体を画定するシールされたフィルムを含み、
   前記送供ポート及び戻りポートが前記リザーバの各側に取り付けられ、
   製剤を最終容器に送るために使用する管路アセンブリに液体を移動させ得るようにするための充填ポートを前記リザーバの底部に更に取り付けたリザーバ。
2. フィルムが熱的にシールされる請求項１のリザーバ。
3. フィルムがシーム位置でシールされ、送給ポート及び戻りポートが、シーム位置との間に間隙が生じないようにしてシーム部分に隣接配置される請求項１のリザーバ。
4. 包囲体が矩形輪郭を有する請求項１のリザーバ。
5. 包囲体が放物線輪郭を有し、送給ポートが該放物線の焦点に位置決めされる請求項１のリザーバ。
6. 包囲体が楕円輪郭を有し、送給ポートが該楕円輪郭の一方の焦点位置に位置決めされ、戻りポートが送給ポートから離間され且つ楕円輪郭の他方の焦点位置に位置決めされる請求項１のリザーバ。

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