JP5065908B2 - Ｇタンパク質結合受容体作動薬 - Google Patents

Ｇタンパク質結合受容体作動薬 Download PDF

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Description

（発明の背景）
本発明は、Ｇタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)作動薬に関する。特に、本発明は、肥満治療(例えば飽満感の調節物質として)、および糖尿病治療に有用なＧＰＲ１１６の作動薬に関する。
肥満は、体の大きさに比べて脂肪組織量が過剰であることを特徴とする。臨床的に、体脂肪量は、ボディマス指数(ＢＭＩ；体重(ｋｇ)／身長(ｍ)2)またはウエスト周径囲により推定される。人は、ＢＭＩが３０を超える場合に肥満とみなされ、過体重であることによる医学的帰結が確認されている。体重の増加、特に腹部体脂肪に起因するものが、糖尿病、高血圧、心臓病および他の多くの健康上の合併症、例えば関節炎、脳卒中、胆嚢疾患、筋肉および呼吸に関する異常、背痛さらにはある種の癌などに対するリスクの増大と関連しているというのは、以前から認められている医学的見解である。
肥満治療に対する薬理学的アプローチは、エネルギーの摂取と消費のバランスを変化させることにより主に脂肪量を低下させることと関連するものである。脂肪過多症と、エネルギー恒常性の調節にかかわる脳回路の関連性は多くの研究により明白に立証されている。多くの神経ペプチド経路(例えば、神経ペプチドＹおよびメラノコルチン)に加えて、セロトニン作動性、ドーパミン作動性、アドレナリン作動性、コリン作動性、内在性カンナビノイド、オピオイドおよびヒスタミン作動性の経路がエネルギーの摂取と消費の中枢制御に関係していることが、直接的および間接的な証拠により示唆されている。さらに視床下部中枢は、体重の維持と肥満度に関与する末梢ホルモン、例えばインスリンおよびレプチン、ならびに脂肪組織由来のペプチドに対して感受性がある。
インスリン依存性Ｉ型糖尿病およびインスリン非依存性II型糖尿病に関与する病態生理学に向けられた薬物は多くの潜在的副作用を有しており、多くの割合の患者における脂質代謝異常および高血糖に十分に向けられたものではない。治療は、食事、運動、血糖降下薬およびインスリンを用いて、個々の患者のニーズに焦点が合わせられることが多いが、新規な抗糖尿病薬、特に副作用がより少なく、より耐容されるであろう薬物に対して継続的なニーズがある。
同様に、高血圧および関連の病理学、例えばアテローム性動脈硬化症、脂質血症、高脂血症および高コレステロール血症を特徴とするメタボリック症候群(シンドロームＸ)は、負荷時血糖値の異常を導き得るインスリン感受性の低下に関係している。心筋虚血および微小血管の病気は、メタボリック症候群が治療されていないかまたは制御不良であることと関連した病的疾患または症状であることは立証されている。
新規な抗肥満および抗糖尿病薬、特に副作用が少なく耐容が良好である薬物に対する継続したニーズが存在する。
ＧＰＲ１１６は、ヒトおよびラット受容体の両方を開示するWO00／50562においてＳＮＯＲＦ２５として同定されているＧＰＣＲであり、US 6,468,756もマウス受容体を開示している(受託番号：ＡＡＮ９５１９４(ヒト)、ＡＡＮ９５１９５(ラット)およびＡＮＮ９５１９６(マウス))。
ヒトにおいて、ＧＰＲ１１６は膵臓、小腸、結腸および脂肪組織中で発現する。ヒトＧＰＲ１１６受容体の発現プロフィールは、肥満および糖尿病の治療のための標的としての潜在的有用性を示している。
国際特許出願WO2005／061489(本出願の優先日後に公開)は、ＧＰＲ１１６受容体作動薬として複素環誘導体を開示している。
本発明は、肥満治療(例えば飽満感の調節物質として)、および糖尿病治療に有用なＰＲ１１６の作動薬に関する。
（発明の概要）
式(Ｉ)：
Figure 0005065908
 (Ｉ)
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはＮ−オキシドは、ＧＰＲ１１６の作動薬であり、肥満の予防的または治療的処置、ならびに糖尿病治療に有用である。
（発明の詳細な説明）
本発明は、式(Ｉ)：
Figure 0005065908
 (Ｉ)
[式中、
Ｅ1およびＥ2の一方はＮであって、他方はＮまたはＣ-Ｇ2であり；
実線と一緒になった点線は適宜二重結合を形成し；
実線と一緒になった点線が二重結合を形成するときには、Ｅ3はＣＲ8またはＮであって、単結合であるときには、Ｅ3はＣＨＲ8、ＯまたはＮＲ2であり；
ＴはＯ、Ｓ、ＮＲ2、(ＣＨ2)2またはＥ4＝Ｅ5(Ｅ4およびＥ5は独立してＣＨまたはＮ)であり；
Ｂは結合、−ＣＨ2＝ＣＨ2−または(ＣＨ2)jであり；
ｊは１、２または３であり；
Ｑは結合、Ｃ(Ｏ)Ｓまたは５もしくは６員芳香族複素環であり；
Ａは(ＣＨ2)nであり、ここで、１つのＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｃ(Ｏ)、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(Ｈａｌ)ＣＨ(ＮＲ2Ｒ3)、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2またはＮＲ3で置換されていてもよく；２つのＣＨ2基はＣＨ＝ＣＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｏ)Ｓ、ＳＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ2またはＯＣ(Ｏ)で置換されていてもよく；または３つのＣＨ2基はＣ(Ｏ)ＣＨ2Ｓ、Ｃ(Ｏ)ＣＨ2Ｃ(ＯＨ)またはＣ(Ｏ)ＣＨ2Ｃ(Ｏ)で置換されていてもよく；ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｇ1およびＧ2は独立して水素、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ4Ｒ44、ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、ＳＯＣ1-4アルキル、ＳＣ1-4アルキルまたはシアノであるか；あるいはヒドロキシ、ＮＲ4Ｒ44、オキソまたはＣ1-4アルコキシで適宜置換された、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニルまたはＣ2-4アルキニルであり；
ＤはＣＨＲ9またはＮＲ1を表し；
Ｒ1はＣ(Ｏ)ＯＲ5、Ｃ(Ｏ)Ｒ5、Ｓ(Ｏ)2Ｒ5、Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ55、Ｃ1-4アルキレン−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、Ｓ(Ｏ)2Ｒ5、Ｃ(Ｏ)Ｒ5またはＰ(Ｏ)(Ｏ−Ｐｈ)2であるか；あるいはヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、どちらも適宜Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-4フルオロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルから選択される１つまたは２つの基により置換されていてもよく；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ4およびＲ44は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリールであり、これらは適宜ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＣＦ3、Ｃ1-4アルコキシ、シアノおよびＳ(Ｏ)2Ｍｅから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；または一緒になってＲ4およびＲ44は５または６員複素環を形成してもよく；
Ｒ5およびＲ55は独立してＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニルまたはＣ2-8アルキニルであり、これらはいずれも適宜１つまたはそれ以上のハロゲン原子、ＮＲ6Ｒ66、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＯＣ(Ｏ)Ｒ6またはシアノで置換されていてもよく、そしてＯまたはＳで置換されているＣＨ2基を含んでいてもよく；あるいはＣ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキレンＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンヘテロシクリルまたはＣ1-4アルキレンヘテロアリールであり、これらはいずれもハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ7、ＣＮ、ＮＲ7Ｒ77、ＳＯ2Ｍｅ、ＮＯ2またはＣ(Ｏ)ＯＲ7から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ6、Ｒ66、Ｒ7およびＲ77は各々独立して水素またはＣ1-4アルキルであるか；または一緒になって、Ｒ6とＲ66またはＲ7とＲ77は５または６員複素環を形成してもよく；
Ｒ8は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシまたはベンジルオキシであり；
Ｒ9はＣ3-6アルキルであり；
Ｒ10は水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ11は水素またはヒドロキシであり；
ｘ＋ｙが２、３、４または５であることを条件として；
ｘは０、１、２または３であり；そして
ｙは１、２、３、４または５である]
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはＮ−オキシドに関する。
本発明の１つの態様において、式(Ｉ)の化合物は式(Ｉａ)：
Figure 0005065908
 (Ｉａ)
[式中、
Ｅ1およびＥ2の一方はＮであって、他方はＮまたはＣ-Ｇ2であり；
実線と一緒になった点線は適宜二重結合を形成し；
実線と一緒になった点線が二重結合を形成するときには、Ｅ3はＣＨまたはＮであって、単結合であるときには、Ｅ3はＣＨ2またはＮＲ2であり；
ＴはＯ、Ｓ、ＮＲ2、(ＣＨ2)2またはＥ4＝Ｅ5(Ｅ4およびＥ5は独立してＣＨまたはＮ)であり；
Ｑは結合、Ｃ(Ｏ)Ｓまたは５もしくは６員芳香族複素環であり；
Ａは(ＣＨ2)nであり、ここで、１つのＣＨ2基はＯ、Ｃ(Ｏ)またはＮＲ3で置換されていてもよく、または２つのＣＨ2基がＣＨ＝ＣＨで置換されていてもよく；ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｇ1およびＧ2は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ＣＦ3、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ4Ｒ44またはシアノであり；
Ｒ1はＣ(Ｏ)ＯＲ5、Ｃ(Ｏ)Ｒ5、Ｓ(Ｏ)2Ｒ5、Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ55または５もしくは６員の窒素含有ヘテロアリール基であり；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ4およびＲ44は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリールであり、これらは適宜ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＣＦ3、Ｃ1-4アルコキシ、シアノおよびＳ(Ｏ)2Ｍｅから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；または一緒になってＲ4およびＲ44は５または６員複素環を形成してもよく；
Ｒ5およびＲ55は独立してＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル(いずれもシアノ、ＣＨａｌpＨ3-p、ＯＲ6またはＮＲ6Ｒ66で適宜置換されていてもよい)であるか、またはＣ3-7シクロアルキルもしくは４〜７員のヘテロシクリル(いずれもＣ1-4アルキルで適宜置換されていてもよい)であるか、またはアリールもしくはヘテロアリール(いずれもハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＣＦ3、ＯＲ7、ＣＯＯＲ7、シアノ、Ｓ(Ｏ)2Ｍｅ、ＮＲ7Ｒ77およびニトロから選択される１つまたは２つの置換基で適宜置換されていてもよい)であり；
Ｒ6、Ｒ66、Ｒ7およびＲ77は各々独立して水素またはＣ1-4アルキルであるか；または一緒になって、Ｒ6とＲ66またはＲ7とＲ77は独立して５または６員複素環を形成してもよく；
Ｈａｌはフルオロまたはクロロであり；そして
ｐは１、２または３である]
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはＮ−オキシドである。
式(Ｉ)の化合物の分子量は、好ましくは８００未満であり、より好ましくは６００未満、さらに好ましくは５００未満である。
Ｂは、好ましくは結合を表す。
本発明の１態様において、Ａは(ＣＨ2)n(式中、１つのＣＨ2基はＯ、Ｃ(Ｏ)またはＮＲ3で置換されていてもよく、または２つのＣＨ2基がＣＨ＝ＣＨで置換されていてもよい)である。ｎは好ましくは０、１、２、３または４である。
Ａ基の例には、結合、−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)3−、−ＣＨ2−Ｏ−、−(ＣＨ)2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−(ＣＨ2)2−、−ＣＨ2−Ｏ−(ＣＨ2)3−、−ＣＨ2−Ｏ−(ＣＨ2)4−、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2−、−Ｃ(Ｃl)−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ3)−、−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)−および−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3)−が含まれる。
Ｑが５または６員の芳香族複素環を表すとき、ｎは好ましくは０、１または２(特に１または２)であって、Ａは好ましくはＣＨ2、ＣＨ2ＯまたはＣＨ2ＮＲ3である。Ｑが結合を表すとき、ｎは好ましくは２、３または４であり、特に２である。
本発明の１つの態様において、Ｅ3はＣＨまたはＮである。Ｅ3は好ましくはＣＨである。
Ｔは、好ましくはＯ、Ｓ、ＮＲ2(例えば−ＮＨ)またはＥ4＝Ｅ5(例えば−Ｎ＝ＣＨ−)であり、より好ましくはＯである。ＴがＯを表すとき、Ｅ1は好ましくはＣ−Ｇ2を表し、Ｅ2はＮを表す。
Ｑは、好ましくは結合またはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含む芳香族複素環である。本発明の１つの態様において、Ｑは結合である。
Ｑは、好ましくは以下の式で示される、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含む５員芳香族複素環である：
Figure 0005065908
 [式中、Ｗ、ＸおよびＹはヘテロ原子の位置を表すか、あるいはＣＨを表す]。
Ｑが表し得る具体的な芳香族複素環には、オキサジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、チアゾールおよびピラゾールが含まれる。
好ましくはＷ、ＸおよびＹのうち２つはＮであって、他方はＯである。
Ｗは好ましくはＮである。
Ｑによって記載される芳香族複素環は、好ましくはオキサジアゾリルであり、より好ましくは[１，２，４]オキサジアゾリルである。
Ｄは、好ましくはＮＲ1を表す。
本発明の１態様において、Ｇ1は水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ＣＦ3、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ4Ｒ44またはシアノ(例えば水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ＣＦ3、Ｃ1-4アルコキシまたはシアノ)である。Ｇ1基の例として、水素、ハロゲン(例えば塩素)、シアノ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジメチルアミノメチル、−ＣＨ(Ｏ)、ピロリジン−１−イルメチルが含まれる。Ｇ1は好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはシアノであり、より好ましくは水素またはシアノである。別の好ましいＧ1基はメチルである。
本発明の１つの態様において、Ｇ2は水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ＣＦ3、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ4Ｒ44またはシアノである。Ｇ2基の例には、水素およびハロゲン(例えばＣl)が含まれる。Ｇ2は好ましくは水素、ハロゲンまたはシアノであり、より好ましくは水素である。別の好ましいＧ2基はＣ1-4アルキル、特にメチルである。他の好ましいＧ2基は水素、メチルおよびシアノである。
本発明の１つの態様において、Ｒ1は好ましくはＣ(Ｏ)ＯＲ5、Ｃ(Ｏ)Ｒ5、Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ55または５もしくは６員の窒素含有ヘテロアリール基であり、より好ましくはＣ(Ｏ)ＯＲ5である。本発明の第二の態様において、Ｒ1は好ましくはＣ(Ｏ)ＯＲ5、Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ10、Ｃ1-4アルキレン−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｓ(Ｏ)2Ｒ5、Ｃ(Ｏ)Ｒ5またはＰ(Ｏ)(Ｏ−Ｐｈ)2であり；特にＣ(Ｏ)ＯＲ5、Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ10、Ｃ1-4アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、ヘテロアリール、Ｓ(Ｏ)2Ｒ5またはＣ(Ｏ)Ｒ5であり；特にＣ(Ｏ)ＯＲ5、Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ10、ヘテロアリール、Ｓ(Ｏ)2Ｒ5またはＣ(Ｏ)Ｒ5である。より好ましくは、Ｒ1はＣ(Ｏ)ＯＲ5、Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ10またはヘテロアリールである。Ｒ1は最も好ましくはＣＯＯＲ5である。Ｒ1がヘテロアリールであるときには、ヘテロアリール環は好ましくはピリミジニルであり、特にピリミジン−２−イルである。
Ｒ1が適宜置換されたヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるときには、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロゲンで置換されているのが好ましい。
Ｒ2基の例には水素およびメチルが含まれる。
Ｒ3基の例には水素、メチル、エチルおよびプロピルが含まれる。Ｒ3は好ましくはＣ1-4アルキルであり、特にメチルまたはエチルである。
Ｒ4基の例にはメチルが含まれる。
本発明の１つの態様において、Ｒ5およびＲ55は独立してＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル(いずれもシアノ、ＣＨａｌpＨ3-p、ＯＲ6またはＮＲ6Ｒ66で適宜置換されていてもよい)、またはＣ3-7シクロアルキルもしくは４〜７員ヘテロシクリル(いずれもＣ1-4アルキルで適宜置換されていてもよい)またはアリールもしくはヘテロアリール(いずれもハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＣＦ3、ＯＲ7、ＣＯＯＲ7、シアノ、Ｓ(Ｏ)2Ｍｅ、ＮＲ7Ｒ77およびニトロから選択される１つまたは２つの置換基で適宜置換されていてもよい)であり、式中Ｈａｌはフルオロまたはクロロを表し、ｐは１、２または３である。好ましくは、Ｒ5はＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニルまたはＣ2-8アルキニル(１つまたはそれ以上のハロゲン原子またはシアノで適宜置換される)を表し、ＯまたはＳで置換され得るＣＨ2基を含んでいてもよく；またはＣ3-7シクロアルキル、アリールもしくはＣ1-4アルキルＣ3-7シクロアルキル(いずれもハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ7、ＣＮ、ＮＲ7Ｒ77、ＮＯ2またはＣ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルから置換される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)を表す。より好ましくは、Ｒ5はＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニルまたはＣ2-8アルキニル(１つまたはそれ以上のハロゲン原子またはシアノで適宜置換される)を表し、ＯまたはＳで置換され得るＣＨ2基を含んでいてもよい；またはＣ3-7シクロアルキルもしくはアリール(いずれもハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ7、ＣＮ、ＮＲ7Ｒ77、ＮＯ2またはＣ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)を表す。最も好ましいＲ5基はＣ3-5アルキル(１つまたはそれ以上のハロゲン原子またはシアノで適宜置換されており、ＯまたはＳで置換されたＣＨ2基を含んでいてもよい)またはＣ3-5シクロアルキル(Ｃ1-4アルキルで適宜置換される)である。本発明の１つの態様において、Ｒ5で表される基は置換されていない。
本発明の１つの態様において、ｘ＋ｙは２、３または４である。本発明の好ましい態様において、ｘおよびｙは各々１を表す。本発明のより好ましい態様においてｘおよびｙは各々２を表す。
適当なｎ＋ｊは１、２、３、４、５または６に等しい。
好ましくはＲ11はＨを表す。
ＢとＱの両方が結合を表すとき、適当な基ＡはＮＲ3を表さない。
Ｂ−Ｑ−Ａが−ＮＨＣ1-4アルキル−を表し、ＤがＮＲ1を表すとき、適当な基Ｒ5はＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニルまたはＣ2-8アルキニル(いずれも１つまたはそれ以上のハロゲン原子、ＮＲ6Ｒ66、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＯＣ(Ｏ)Ｒ6またはシアノで適宜置換されていてもよく、ＯまたはＳで置換されたＣＨ2基を含んでいてもよい)；またはＣ3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ1-4アルキレンＣ3-7シクロアルキルまたはＣ1-4アルキレンヘテロシクリル(いずれもハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ7、ＣＮ、ＮＲ7Ｒ77、ＳＯ2Ｍｅ、ＮＯ2またはＣ(Ｏ)ＯＲ7から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されてもよい)を表す。
各変化体のための好ましい基を、各変化体について別々に上で一般的に列挙したが、本発明の好ましい化合物には、式(Ｉ)における数個または各々の変化体が、各変化体のための好ましい基、より好ましい基または特に列挙された基から選択される化合物が含まれる。ゆえに、本発明は好ましい基、より好ましい基および特に列挙された基の全ての組み合わせを含むことを意図している。
言及され得る本発明の具体的な化合物は、実施例に含まれる化合物およびその医薬的に許容し得る塩である。
本明細書で用いられる場合、特に明記しない限り、「アルキル」ならびに接頭辞「アルカ(alk)」を有する他の基、例えば、アルケニル、アルキニルなどは、直鎖もしくは分枝鎖またはそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−およびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが含まれる。「アルケニル」、「アルキニル」および他の同様の用語には、少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を有する炭素鎖が含まれる。
用語「フルオロアルキル」には、１つまたはそれ以上のフッ素原子、例えばＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2およびＣＦ3で置換されたアルキル基が含まれる。
用語「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式および二環式の飽和および部分飽和炭素環を含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。部分飽和シクロアルキル基の例には、シクロヘキセンおよびインダンが含まれる。シクロアルキル基は、通常、全部で３〜１０個(例えば、３〜６個、または８〜１０個)の環炭素原子を含むであろう。
用語「ハロ」、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子を含む。
用語「アリール」は、フェニルおよびナフチルを含み、特にフェニルを含む。
特に明記しない限り、用語「ヘテロシクリル」および「複素環」は、４〜１０員の単環式および二環式飽和環、例えばＮ、ＯおよびＳから選択される、３つまでのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和環を包含する。複素環の例には、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン(thiocane)、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジンなどが含まれる。他の複素環の例には、硫黄含有環の酸化体が含まれる。従って、テトラヒドロチオフェン・１−オキシド、テトラヒドロチオフェン・１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン・１−オキシドおよびテトラヒドロチオピラン・１，１−ジオキシドも、複素環であるとみなす。
特に明記しない限り、用語「ヘテロアリール」は、単環式および二環式の５〜１０員、例えば単環式５または６員の、Ｎ、ＯおよびＳから選択される４つまでのヘテロ原子を含むヘテロアリール環を包含する。このようなヘテロアリール環の例として、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリール基には、５または６員ヘテロアリール環がフェニルまたは別の複素芳香族基に融合している二環式複素芳香族基が含まれる。このような二環式芳香族複素環の例として、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンおよびプリンが挙げられる。
本明細書中に記載する化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を含むことがあり、従ってジアステレオマーおよび光学的異性体を生じる可能性がある。本発明は、そのような全ての可能なジアステレオマー、ならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体、およびそれらの医薬的に許容し得る塩を含む。上記の式(Ｉ)は、特定の位置での限定的な立体化学を付さずに示す。本発明は、式(Ｉ)の全ての立体異性体およびそれらの医薬的に許容し得る塩を含む。さらに、立体異性体の混合物、ならびに単離された個別の立体異性体も含む。該化合物の製造に使用する合成法の過程で、または当業者にとって知られているラセミ化もしくはエピマー化の方法を用いる際に、該方法の生成物は立体異性体の混合物であり得る。
式(Ｉ)の化合物の互変異性体が存在する場合に、他に特に記載または言及する以外は、本発明は、あらゆる可能な互変異性体およびその医薬的に許容し得る塩、およびそれらの混合物を含む。
式(Ｉ)の化合物およびその医薬的に許容し得る塩が溶媒和物の形態または多形形態で存在する場合には、本発明は、あらゆる可能な溶媒和物および多形形態を含む。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、溶媒が薬理学的に許容し得る限り、特に限定されない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトンなどを使用することができる。
用語「医薬的に許容し得る塩」とは、医薬的に許容し得る非毒性の塩基または酸から製造される塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合には、その対応する塩は、医薬的に許容し得る非毒性の塩基(無機塩基および有機塩基を含む)から都合良く製造することができる。該無機塩基から得られる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅(第二銅(ic)および第一銅(ous))、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬的に許容し得る有機非毒性塩基由来の塩には、第一級、第二級、および第三級のアミン、ならびに環状アミンおよび置換アミン(例えば、天然および合成の置換アミン)の塩が含まれる。塩を形成し得る他の医薬的に許容し得る有機非毒性塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ',Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
本発明の化合物が塩基性である場合には、その対応する塩は、医薬的に許容し得る非毒性の酸(無機酸および有機酸を含む)から都合良く製造することができる。このような酸には例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。
式(Ｉ)の化合物は医薬的な使用を意図しているので、それらは実質的に純粋な形態、例えば少なくとも純度６０％、より適当には少なくとも純度７５％、特に少なくとも純度９８％(％は、重量対重量ベース)な形態で提供されるのが好ましい。
式(Ｉ)の化合物を、以下に記載するように製造することができるが、式中、Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3、Ｔ、Ｇ1、Ｂ、Ｚ、Ａ、ｘ、ｙおよびＤは上で定義した通りであり、Ｒ11が水素である化合物について以下の反応式中で説明する。
ＱがＣ(Ｏ)Ｓである式(Ｉ)の化合物は、適当な酸(II)を適当なチオール(III)と共に、反応式１に示すように、このような縮合反応のための通常の試薬、例えばＥＤＣＩを用いて縮合することにより製造することができる(Pottorf, R. S.；Szeto, P. Handbook of Reagents for Organic Synthesis中：Activating Agents and Protecting Groups；Pearson, A. J., Roush, W. R., Eds.；Wiley：Chichester, 1999；pp 186-188)。酸(II)およびチオール(III)は、どちらも市販品として入手可能であるかまたは既知の方法を用いて容易に製造される。
反応式１
Figure 0005065908
Ｑが芳香族複素環である式(Ｉ)の化合物を、適当な芳香複素環形成反応により製造することができる。例えば、Ｑが[１,２,４]オキサジアゾール環である場合、式(Ｉ)の化合物は、反応式２に説明する方法に従い製造することができ(Hemming,K. J.Chem.Res., Synop. 2001,209-216 & 601-620)、反応式中、式(IV)のアミドキシムを式(II)の酸と縮合する。酸(II)およびアミドキシム(IV)は、どちらも商業的に入手可能であるかまたは既知の方法を用いて製造される。縮合は、まず、式(II)化合物の活性化を必要とし、それは例えば混合された無水物の形成(酸を、ＴＨＦまたはトルエンなどの適当な溶媒中、トリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下、イソブチルクロロホルメートなどのクロロホルメートで処理する)により行われ、次いで式(IV)の化合物を添加する。または、式(II)の化合物を、酸ハライド(酸をＣＨ2Ｃｌ2-ＤＭＦなどの適当な溶媒中、例えば塩化オキサリルで処理することにより生じる)への変換により活性化してもよい。式(IV)のアミドキシムと式(II)の酸の縮合により生じた中間体を、適当な溶媒、例えばトルエンまたはキシレンに溶解し、還流下に加熱し、同時にDean-Stark装置またはモレキュラーシーブにより水を除去して式(Ｉ)のオキサジアゾールを得る。反応式３に示すように、対応する“逆”[１，２，４]オキサジアゾールを、アミドキシム(IVa)と式(IIa)の酸の縮合により製造してもよい。
反応式２
Figure 0005065908
 反応式３
Figure 0005065908
反応式４(ＬＧはクロロ、ブロモ、ヨード、アルカンスルホネートまたはアレーンスルホネートであって、ｖ＋ｗ≦５であることを条件としてｖおよびｗは、独立して０、１、２、３、４または５である)に示すように、ＡにおけるＣＨ2基の１つがＯと置換されている式(Ｉ)の化合物は、適当なハロゲン化アルキルまたはスルホン酸エステル(VI)で適当なアルコール(Ｖ)をアルキル化することにより製造することができる。反応は通常、塩基、例えばカリウムtert-ブトキシドを用いて行う(Hall,S.E., et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 974-984)。アルコール(Ｖ)、ならびにハロゲン化アルキルまたはスルホン酸エステル(VI)はいずれも商業的に入手可能であるかまたは、既知の方法を用いて容易に製造される。別法では、反応式５(ＬＧ、ｖおよびｗは上記の通り)に示すように、二環式反応物とＤ含有反応物の間で、アルコールとＬＧ官能基を交換することができる。
反応式４
Figure 0005065908
 反応式５
Figure 0005065908
ＡにおけるＣＨ2基のうちの１つがＮＲ3で置換されている式(Ｉ)の化合物は、反応式６(ｙ＋ｚ≦４であることを条件として、ｙおよびｚは独立して０、１、２、３または４である)に示すように、適当なアルデヒド(IX)を用いた適当なアミン(Ｘ)の還元的アルキル化により製造することができる。この反応は通常、適当な還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行う(Abdel-Magid, A.F. et al., J.Org.Chem. 1996, 61, 3849-3862)。アルデヒド(IX)、ならびにアミン(Ｘ)はどちらも商業的に入手可能であるか、または既知の方法を用いて容易に製造される。別法として、反応式７(ｙおよびｚは上記の通り)に示すように、二環式反応物とＤ含有反応物の間で、アミンおよびアルデヒド官能基を交換することができる。
反応式６
Figure 0005065908
 反応式７
Figure 0005065908
Ａにおける２つのＣＨ2がＣＨ＝ＣＨと置換されている式(Ｉ)の化合物は、適当なホスホニウム塩(XIII)と適当なアルデヒド(XIV)の間のウィッティヒ反応により、反応式８(ａ＋ｂ≦４であることを条件としてａおよびｂは独立して０、１、２、３または４である)に示すように、製造することができる。反応は、適当な塩基、例えばＮaＯＭeまたはＬiＨＭＤＳの存在下に行う(March, J. Advanced Organic Chemistry, 4th edn.；Wiley：New York, 1992；pp 956-963)。ホスホニウム塩(XIII)ならびにアルデヒド(XIV)は、どちらも市販品として入手可能であるかまたは、既知の方法を用いて容易に製造される。Ａが(ＣＨ2)n(ｎは２、３、４、５または６)である式(Ｉ)の化合物は、ＣＨ＝ＣＨ単位を含む上記の式(Ｉ)化合物から、例えばパラジウム炭を触媒として用いた水素化反応により容易に製造することができる。
反応式８
Figure 0005065908
Ｒ1がＣ(Ｏ)ＯＲ5、Ｃ(Ｏ)Ｒ5、Ｓ(Ｏ)2Ｒ5、Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ55またはヘテロアリールである式(Ｉ)の化合物を、反応式９に示す経路により製造してもよい。式(XV)の化合物(ＰＧが適当な保護基、例えばtert−ブトキシカルボニル(Ｂoc)を表す)を、上記の反応式１〜８に概説したように合成してもよい。保護基を、適当な条件下でまず除去して、式(XVI)の化合物を得る。Ｂoc基である場合には、この反応は、式(XV)の化合物を適当な酸、例えばトリフルオロ酢酸(Fyfe, M. C. T. et al. 国際特許公開 WO 04/72031)を用いて、適当な溶媒、例えばＣＨ2Ｃｌ2中で処理することにより達成される。式(XVI)の化合物を、クロロホルメートＣl-Ｒ1(通常、商業的に入手可能であるかまたは容易に製造することができる)を用いて適当な溶媒、例えばＣＨ2Ｃｌ2中、適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に処理することにより(Picard, F., et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 3406-3417)、式(Ｉ)(Ｒ1はＣ(Ｏ)ＯＲ5である)の化合物が得られる。同様に、式(XVI)の化合物をスルホニルクロリド、カルボン酸クロリドおよびカルバミルクロリドＣl-Ｒ1(通常、商業的に入手可能であるかまたは容易に製造することができる)を用いて、適当な溶媒、例えばＣＨ2Ｃｌ2中、適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に反応させて各々、式(Ｉ)(Ｒ1は各々Ｓ(Ｏ)2Ｒ5、Ｃ(Ｏ)Ｒ5およびＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ55)の化合物を得てもよい。さらに、Ｒ1がヘテロアリールである式(Ｉ)の化合物は、適当なヘテロアリールクロリドまたはブロミドを用いて、Ｐｄ(０)触媒下に、適当なリガンドおよび塩基の存在下にアミン(XVI)を反応させることにより製造してもよい(Urgaonkar, S.;Hu, J.-H.;Verkade, J. G. J. Org. Chem. 2003, 68, 8416-8423)。別法では、Ｒ1がヘテロアリールである式(Ｉ)の化合物は、塩基の存在下ヘテロアリールクロリドを用いた、アミン(XVI)の縮合により製造してもよい(Barillari, C. et al. Eur. J. Org. Chem. 2001, 4737-4741; Birch, A. M. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 3342-3355)。Ｒ55が水素である式(Ｉ)の化合物は、式(XVI)の化合物を式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ-Ｒ5で示されるイソシアネートと反応させることにより製造してもよい。
反応式９
Figure 0005065908
Ｇ1がＣＮである式(Ｉ)の化合物は、対応する非置換アジンからReissert反応により製造することができる(Fife, W. K. J. Org. Chem. 1983, 48, 1375-1377)。同様の反応を用いてＧ1がハロゲンである化合物を製造することができる(Walters, M. A.；Shay, J. J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7575-7578)。Ｇ1がハロゲンである化合物を、遷移金属により触媒されたクロスカップリング反応により、Ｇ1がＣ1-4アルキルである対応する化合物に変換することができる(Furstner, A., et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13856-13863)。別法では、Ｇ1がメチルである化合物は、適当なＮ−アルコキシピリジニウム種(対応する非置換アジンのＮ−オキシドをアルキル化することにより製造される)を、メチルマグネシウムハライドと反応させることにより製造することができる(Bosch, J. et al. An. Quim. 1975, 71, 835-837)。
他の式(Ｉ)の化合物は、上に記載した方法と類似の方法または本質的に既知の方法により製造してもよい。
さらに、式(Ｉ)の化合物の製造についての詳細は、実施例に記載する。
式(Ｉ)の化合物は、１個ずつ、または、少なくとも２個、例えば５〜１０００個、より好ましくは１０〜１００個の式(Ｉ)の化合物からなる化合物ライブラリーとして、製造することができる。化合物ライブラリーは、溶液か、固相化学のいずれかを用い、当業者に知られた手順を用いて、コンビナトリアル「スプリット・ミックス法」によるアプローチまたは多重パラレル合成で製造することができる。
式(Ｉ)の化合物の合成の間、中間体化合物の不安定な官能基(例えば、ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基)を保護してもよい。保護基は、式(Ｉ)化合物の合成においてどの段階で除去してもよいし、または式(Ｉ)の最終化合物に存在していてもよい。種々の不安定な官能基が保護されるであろう方法、および生じた保護誘導体を開裂する方法についての総合的な議論は、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2nd editionにおいて与えられている。
あらゆる新規な中間体、例えば上で定義された中間体は、式(Ｉ)化合物の合成において利用されるであろうし、ゆえにそれらもまた本発明の範囲内に含まれるが、例えば式(XVI)：
Figure 0005065908
 (XVI)
[式中、Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3、Ｔ、Ｇ1、Ｒ11、Ｂ、Ｑ、Ａ、ｘおよびｙ基は上記で式(Ｉ)化合物のために定義した通りである]で示される化合物が挙げられる。式(XVI)化合物の範囲内にある化合物の具体例として：
２−(３−ピペリジン−４−イルメチル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル)フロ[３，２−ｃ]ピリジン
Figure 0005065908
 ；および、２−(３−ピペリジン−４−イルメチル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル)フロ[３，２−ｃ]ピリジン−４−カルボニトリル
Figure 0005065908
 が挙げられる。
本発明のさらに別の態様には、式(XVI)の化合物(Ｅ1、Ｅ2、Ｅ3、Ｔ、Ｇ1、ＱおよびＡ基は式(Ia)化合物のために上で定義した通りであって、Ｒ11は水素を表し、Ｂは結合を表し、ｘおよびｙは各々２を表す)が包含される。
上で指摘したように、式(Ｉ)の化合物は、ＧＰＲ１１６作動薬として、例えば肥満および糖尿病の治療および／または予防に有用である。そのような使用のために、式(Ｉ)の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与されるであろう。
さらに本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を、医薬品として使用するために提供する。
本発明は、式(Ｉ)の化合物を、医薬的に許容し得る担体と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。
好ましくは、本発明の組成物は、医薬的に許容し得る担体、および非毒性の治療的有効量の式(Ｉ)化合物またはその医薬的に許容し得る塩を包含する。
さらに、本発明は、ＧＰＲ１１６を調節することにより病気を治療する、結果として例えば飽満感の調節による肥満の予防的または治療的処置のため、または糖尿病の治療のための、医薬的に許容し得る担体および非毒性の治療的有効量の式(Ｉ)化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、他の治療成分またはアジュバントを含む場合もあろう。本発明の組成物は、任意の特定の場合において最も適した経路は、活性成分が投与される個々の宿主、およびその疾患または症状の性質と重症度に依存するであろうが、経口、経腸、局所および非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)投与に適した組成物を含む。医薬組成物は、単位投薬形態で好都合に提示され、医薬分野で周知の任意の方法によって製造され得る。
実際に、式(Ｉ)の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩は、従来の医薬配合技術に従い、医薬担体との密な混合物中に活性成分として組み合わせることができる。担体は、例えば、経口または非経口(静脈内を含む)投与のために望ましい製剤形態に応じて多様な形態を取り得る。
従って、本発明の医薬組成物は、各々が予め決められた量の活性成分を含むカプセル、サシェットまたは錠剤などの経口投与に適した個別単位として提示され得る。さらに、本発明の組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁液として、非水性液体として、水中油型乳剤として、または油中水型乳液として、与えられ得る。上で述べた一般的な投薬形態に加えて、式(Ｉ)の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩は、制御放出法および／または送達手段によって投与してもよい。組成物は、製薬学のどの方法によって製造してもよい。一般的に、そのような方法には、活性成分と、１またはそれ以上の必要な成分を構成する担体を合わせる工程が含まれる。通常、組成物は、活性成分と液体担体または微粉化した固体担体または両方を均一かつ密に混合することにより製造される。次いで生成物は、望ましく提示されるよう好都合に形作ることができる。
さらに、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、１またはそれ以上の他の治療的に活性な化合物との組合せによる医薬組成物に包含され得る。
用いられる医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体であり得る。固体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体の担体の例は、糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油および水である。気体の担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
経口投与形態のための組成物の製造において、あらゆる好都合な医薬媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存剤、着色剤などを用いて、懸濁液、エリキシルおよび溶液などの経口液体製剤を形成してもよく；一方、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて、粉末、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を形成してもよい。投与が容易であるので錠剤およびカプセルは、好ましい経口投薬単位であり、ゆえに、固体の医薬担体が用いられる。適宜、錠剤を、標準的な水性または非水性技術によって、コーティングしてもよい。
本発明の組成物を含む錠剤を、適宜１またはそれ以上の補助的な成分またはアジュバントを用いて、圧縮または成形により製造することができる。圧縮錠剤は、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合することもある粉末または顆粒などの自由流動形態にある活性成分を適当な機械で圧縮することにより、製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適当な機械で、成形することによって製造することができる。各錠剤は、好ましくは、約０．０５ｍｇから約５ｇの活性成分を含み、各カシェまたはカプセルは活性成分を約０．０５ｍｇから約５ｇ含むのが好ましい。
例えば、ヒトへの経口投与を意図した製剤は、全組成の約５〜約９５パーセントに変化させ得る担体物質の適当で好都合な量と配合させた、約０．５ｍｇから約５ｇの活性薬物を含むことができる。単位投与形態は、一般的に、約１ｍｇから約２ｇ、通常、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの活性成分を含むであろう。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水溶液または水中懸濁液として製造され得る。適当な界面活性剤には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどが包含され得る。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のそれらの混合物において製造することもできる。さらに保存剤は、微生物の有害な増殖を防ぐために包含され得る。
注射使用に適した本発明の医薬組成物は、滅菌した水性溶液または分散液を含む。さらに、本発明の組成物は、そのような滅菌注射溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末という形態であり得る。全ての場合において、最終的な注射形態は滅菌でなければならず、容易に注射し得るよう有効に流動性でなければならない。医薬組成物は、製造および貯蔵の状態で、安定でなければならず；従って、好ましくは、細菌および菌類などの微生物の汚染作用に対抗して保存すべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、植物油およびそれらの適当な混合物を含む溶媒または懸濁媒体であってよい。
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤などの局所使用に適した形態を取ることができる。さらに、本発明の組成物は、経皮的な手段での使用に適した形態であってもよい。これらの製剤は、式(Ｉ)の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩を用いて、従来の加工方法により製造され得る。例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料と水を約５重量％から約１０重量％の化合物と共に混合することにより製造し、所望の稠度を有するクリームまたは軟膏を得る。
本発明の医薬組成物は、担体が固体である、経腸投与に適した形態形体であってもよい。混合物は単位投与量の坐剤を形成するのが、好ましい。適当な担体には、当分野で一般的に用いられるココアバターおよび他の物質が含まれる。坐剤は、軟化または溶融した担体と組成物を最初に混合し、次いで、冷却して型の中に成形することにより好都合に作ることができる。
前述の担体成分に加えて、上記の医薬製剤は、必要に応じて、１またはそれ以上の付加的な担体成分、例えば、希釈液、緩衝液、着香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤(抗酸化剤を含む)を包含し得る。さらに、対象となる受容者の血液と製剤を等張にするために、他のアジュバントが包含されていてもよい。式(Ｉ)の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩を含む組成物は、粉末または液体濃縮形態で製造してもよい。
一般的に、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜約１５０ｍｇの次数での投与量レベル、あるいは１日に患者１人当たり、約０．５ｍｇ〜約７ｇの投与量レベルは、上で示した症状の治療に有用である。例えば、肥満は、１日に体重１ｋｇ当たり約０．０１〜５０ｍｇ、あるいは１日に患者１人当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇの化合物の投与により有効に治療されるであろう。
しかしながら、任意の特定の患者のための具体的な投与レベルは、年齢、体重、総合的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬の組み合わせおよび治療を受けている個々の疾患の重症度を含む多様な要因に依存するであろうことは理解される。
式(Ｉ)の化合物は、ＧＰＲ１１６が関与している疾患または症状の治療に用いることができる。
ゆえに本発明は、ＧＰＲ１１６が関与している疾患または症状を治療する方法であって、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を、それを必要としている被験体に投与する工程からなる方法も提供する。ＧＰＲ１１６が関与している疾患または症状には、肥満および糖尿病が含まれる。本出願の背景において肥満治療は、肥満および過剰な食物摂取と関連した他の摂食異常などの疾患または症状を、例えば食欲および体重の低下、体重低下の維持およびリバウンドの予防、糖尿病(１型および２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン耐性および糖尿病合併症、例えば神経障害、腎症、網膜症、白内障、心血管系合併症および異常脂質血症を含む)の予防により処置することを包含することを意図している。そして機能性消化不良をもたらす、摂取脂肪に対する感受性の異常を有する患者の治療が包含される。さらに本発明の化合物を用いて、代謝性疾患、例えばメタボリック症候群(シンドロームＸ)、耐糖能異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルおよび高血圧を治療することができる。
さらに本発明は飽満感を調節する方法であって、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を、それを必要としている被験体に投与する工程からなる方法も提供する。
また本発明は肥満を治療する方法であって、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を、それを必要としている被験体に投与する工程からなる方法も提供する。
また本発明は、１型および２型糖尿病を含む糖尿病、特に２型糖尿病を治療する方法であって、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を、それを必要としている患者に投与する工程からなる方法も提供する。
また本発明は、メタボリック症候群(シンドロームＸ)、耐糖能異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルまたは高血圧を治療する方法であって、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を、それを必要としている患者に投与する工程からなる方法も提供する。
また本発明は、上記の疾患または症状の治療において使用するために、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
また本発明は、上記の疾患または症状の治療のための薬物の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用を提供する。
本発明の方法において、用語「処置(治療)」には、治療学的および予防学的な処置(治療)の両方が含まれる。
式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、単独であるいは１またはそれ以上の他の治療学的に活性な化合物と組み合わせて投与することができる。他の治療学的に活性な化合物は、式(Ｉ)の化合物の場合と同じ疾患もしくは疾患または症状、または異なる疾患もしくは疾患または症状の処置のためのものであり得る。治療学的に活性な化合物を、同時に、連続して、または別々に投与することができる。
式(Ｉ)の化合物は、肥満および／または糖尿病の治療のための他の活性化合物(例えば、インスリンおよびインスリン類似体、胃リパーゼインヒビター、膵リパーゼインヒビター、スルホニル尿素および類似体、ビグアニド、α２作動薬、グリタゾン、ＰＰＡＲ−γ作動薬、混合ＰＰＡＲ−α／γ作動薬、ＲＸＲ作動薬、脂肪酸酸化インヒビター、α−グルコシダーゼインヒビター、β−作動薬、ホスホジエステラーゼインヒビター、脂質低下剤、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、抗肥満薬、例えば膵リパーゼインヒビター、ＭＣＨ−１拮抗薬およびＣＢ−１拮抗薬(または逆作動薬)、アミリン拮抗薬、リポキシゲナーゼインヒビター、ソマトスタチン類似体、グルコキナーゼ活性化剤、グルカゴン拮抗薬、インスリンシグナル伝達作動薬、ＰＴＰ１Ｂインヒビター、糖新生インヒビター、抗脂肪分解剤、ＧＳＫインヒビター、ガラニン受容体作動薬、食欲抑制薬、ＣＣＫ受容体作動薬、レプチン、セロトニン作動性／ドーパミン作動性抗肥満薬、再取り込み阻害薬、例えばシブトラミン、ＣＲＦ拮抗薬、ＣＲＦ結合タンパク質、甲状腺ホルモン様化合物、アルドース還元酵素阻害薬、グルココルチコイド受容体拮抗薬、ＮＨＥ−１インヒビターまたはソルビトール脱水素酵素阻害薬)と共に投与することができる。
式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、および少なくとも１つの他の抗肥満薬の投与を含む併用療法は、本発明のさらに別の態様を表す。
さらに本発明は、哺乳動物、例えばヒトの肥満を治療する方法であって、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量、および別の抗肥満薬を、それを必要とする哺乳動物に投与することからなる方法を提供する。
さらに本発明は、肥満治療のための、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩および別の抗肥満薬の使用を提供する。
さらに本発明は、肥満治療のための、別の抗肥満薬と組み合わせて使用するための薬物の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用を提供する。
式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、および別の抗肥満薬を同時投与するかまたは順にあるいは別個に投与することができる。
併用には、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩と他の抗肥満薬の両方を包含する製剤の投与、または各薬物の、異なる製剤の同時または別個の投与が含まれる。式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩および他の抗肥満薬の薬理学的特性が許すなら、２つの薬物の併用が好ましいであろう。
さらに本発明は、肥満治療用の薬物の製造における式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、および別の抗肥満薬の使用を提供する。
さらに本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、別の抗肥満薬、および医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。さらに本発明は、上記の方法におけるそのような組成物の使用を包含する。
ＧＰＲ１１６拮抗薬は、中枢作用性抗肥満薬との組み合わせにおいて、特に有用である。
本発明のこの態様に従い、併用療法において使用される他の抗肥満薬は、好ましくはＣＢ−１調節物質、例えばＣＢ−１拮抗薬または逆作動薬である。ＣＢ−１調節物質の例には、ＳＲ１４１７１６(リモナバント)およびＳＬＶ−３１９((４Ｓ)−(−)−３−(４−クロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド)；ならびにEP576357、EP656354、WO 03/018060、WO 03/020217、WO 03/020314、WO 03/026647、WO 03/026648、WO 03/027076、WO 03/040105、WO 03/051850、WO 03/051851、WO 03/053431、WO 03/063781、WO 03/075660、WO 03/077847、WO 03/078413、WO 03/082190、WO 03/082191、WO 03/082833、WO 03/084930、WO 03/084943、WO 03/086288、WO 03/087037、WO 03/088968、WO 04/012671、WO 04/013120、WO 04/026301、WO 04/029204、WO 04/034968、WO 04/035566、WO 04/037823、WO 04/052864、WO 04/058145、WO 04/058255、WO 04/060870、WO 04/060888、WO 04/069837、WO 04/069837、WO 04/072076、WO 04/072077、WO 04/078261およびWO 04/108728およびこれらの中で開示されている文献において開示されている化合物が含まれる。
ＧＰＲ１１６の関与が示唆されてきた他の疾患または症状には、WO 00/50562およびUS 6,468,756において記載されているものが含まれ、例えば心臓血管疾患、高血圧、呼吸器疾患、妊娠異常、胃腸疾患、免疫異常、筋骨格疾病、うつ病、恐怖症、不安、気分障害およびアルツハイマー病が含まれる。
全ての公表物(例えば、本明細書中に引用する特許および特許出願を含むが、これらに限定されない)は、個々の公表物が完全に記載されている通りに引用によって本明細書中に取り込まれると具体的にかつ個々に示されているかのように、引用によって本明細書中に取り込まれる。
ここで本発明を、以下に示す実施例に言及することにより説明するが、これら実施例は例示の目的で挙げられているのであって、本発明の範囲を限定するものと見なすべきではない。
（実施例）
材料および方法
カラムクロマトグラフィーは、特に明記しない限り、ＳｉＯ2(４０〜６３メッシュ)上で行った。全ての製造例および実施例１〜１２４のためのＬＣＭＳデータは、以下のようにして得た：Atlantis３μＣ18カラム(３．０×２０．０ｍｍ、流速＝０．８５ｍＬ／分)を用い、０．１％ＨＣＯ2Ｈを含有するＨ2Ｏ−ＣＨ3ＣＮ溶液を用いて６分間溶出し、２２０ｎｍでＵＶ検出した。グラジエント情報：０．０〜０．３分：１００％Ｈ2Ｏ；０．３〜４．２５分：１０％Ｈ2Ｏ−９０％ＣＨ3ＣＮまで上昇；４．２５〜４．４分：１００％ＣＨ3ＣＮまで上昇；４．４〜４．９分：１００％ＣＨ3ＣＮで保持；４．９〜６．０分：１００％Ｈ2Ｏに戻す。マススペクトルは、正(ＥＳ+)イオンまたは負(ＥＳ-)イオンモードのどちらかでエレクトロスプレーイオン化源を用いて得た。実施例１２５〜１４９のためのＬＣＭＳデータは、以下のようにして得た：Waters Xterra ＭＳ Ｃ１８,５μｍ(１９×５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分)を用い、０．１％ｖ／ｖＮＨ3を含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ勾配を用いて１０分間溶出し、２１５および２５４ｎｍでＵＶ検出した。グラジエント情報：０．０〜０．５分：９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭeＣＮに保持；０．５〜７．５分：９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭeＣＮ〜５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭeＣＮまで上昇；７．５〜８．４分：５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭeＣＮに保持；８．４〜８．５分：９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭeＣＮへ戻す；８．５〜１０．０分：９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭeＣＮで保持。マススペクトルは、正(ＥＳ+)イオンまたは負(ＥＳ-)イオンモードのどちらかでエレクトロスプレーイオン化源を用いて得た。LC-Packings Acurate flow splitterを用いてカラム溶離液を１０００：１に分割し、０．１％ギ酸を含むＭeＣＮからなるフローを１ｍｌ／分で作り出す。
略語および頭字語：Ａｃ：アセチル；ｔＢＤＭＳ：tert−ブチルジメチルシリル；Ｂｎ：ベンジル；ｔ−Ｂｕ：tert−ブチル；Ｂｚ：ベンゾイル；１８Ｃ６：[１８]クラウン−６；ＤＡＢＣＯ：ビシクロ(２,２,２)−１,４−ジアザオクタン；ＤＢＵ：１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン。ＤＩＰＥＡ：Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣＩ：１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｅt：エチル；ｉ−Ｂｕ：イソブチル；ＩＨ：イソヘキサン；ｉ−Ｐｒ：イソプロピル；ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス(トリメチルシリル)アミド；ｍＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸；Ｍe：メチル；Ｍs：メタンスルホニル；Ｐh：フェニル；ｎ−Ｐr：ｎ−プロピル；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー；ＲＴ：保持時間；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＭＳ：トリメチルシリル。以下に示す化合物の合成は、別の場所に記載されている：ヨウ化(１-tert-ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル)トリフェニルホスホニウム：Hale, J. J., et al. 米国特許出願20020094989；４−カルボキシメトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル：Brewster, A. G., et al. 米国特許 5,981,531；(３Ｒ)−３−カルボキシメトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：Alig, L., et al. EP656348; ７,８−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボン酸：Chan, L., et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1477-1480；フロ[２,３−c]ピリジン−２−カルバルデヒド、フロ[３,２−c]ピリジン−２−カルバルデヒド、フロ[３,２−c]ピリジン−２−カルボニトリル、フロ[２,３−c]ピリジン−２−カルボン酸およびフロ[３,２−c]ピリジン−２−カルボン酸：Morita, H.; Shiotani, S. J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 373-376；(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル：WO03/082861；４−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび４−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：Sorensen, J. L.；Andersen, K. E.；Petterson, I. WO04/054973；３−ヒドロキシ−フロ[３,２−c]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル：Shiotani, S., et al. J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1205-1213；７−ヨード−フロ[３,２−c]ピリジン−２−カルバルデヒド：Tata, J. R., et al. WO01/038332；４−メルカプトピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：Bru−Magniez, N., et al. 米国特許5,317,025；４−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：Cain, G. A., et al. 米国特許5,252,586；１−メチル−１−シクロプロパノール：Kulinkovich, O. G., et al. Synthesis 1991, 234；[１,７]ナフチリジン−３−カルボン酸：Chan, L., et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2583-2586；オキサゾロ[４,５−c]ピリジン：Katner, A. S.；Brown, R. F. J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 563-566；１Ｈ−ピロロ[２,３−c]ピリジン−２−カルボン酸および１Ｈ−ピロロ[２,３−c]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル：Fisher, M. H.；Matzuk, A. R. J. Heterocycl. Chem. 1969, 6, 775-776；チエノ[２,３−c]ピリジン−２−カルボン酸およびチエノ[３,２−c]ピリジン−２−カルボン酸：Walker, D. P., et al. WO03/029252。他の全ての物質は、商業的供給源から入手可能であった。
製造例１：６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005065908
 ＡｇＳＯ4(７．１ｇ、２２．８ｍｍｏｌ)および４−アミノ−２−クロロピリジン(４．１ｇ、３１．６ｍｍｏｌ)をＩ2(５．７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(１００ｍＬ)溶液に加え、次いで混合物を２０℃で７２時間攪拌した。鮮黄色懸濁液を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残渣を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液(２００ｍＬ)とＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)に分配した。有機層を２５％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液(５０ｍＬ)および食塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、次いで乾燥した(ＭｇＳＯ4)。濾過、溶媒蒸発、そしてカラムクロマトグラフィー(ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、３：１〜２．５：１)により精製して２−クロロ−５−ヨードピリジン−４−イルアミンを得た：δH(CDCl3)： 4.81(brs, 2H), 6.63 (s, 1H), 8.38(s, 1H)。ピルビン酸(０．８６ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ)を、この化合物(１．０５ｇ、４．１ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)2(５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ)およびＤＡＢＣＯ(１．３９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ)の無水ＤＭＦ(３０ｍＬ)溶液に加えた。反応混合物をＡｒで２０分間脱気し、次いで１４５℃に２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、次いで残渣を水(２００ｍＬ)中に取った。ｐＨを１Ｍ ＮａＯＨで９〜１０に調整し、次いで混合物をセライトで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)およびＥｔ2Ｏ(５０ｍＬ)で洗浄し、次いでｐＨを１Ｍ ＨＣｌで３に調整した。ＥｔＯＡｃ(５×５０ｍＬ)による抽出、合わせた抽出物の乾燥(ＭｇＳＯ4)、濾過、そして濃縮により標記化合物を得た：δH((CD3)2SO): 7.24 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.80 (s, 1H)。
製造例２：５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005065908
 ＫＯＥｔ(１．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ)のＥｔ2Ｏ(８０ｍＬ)およびＥｔＯＨ(１０ｍＬ)溶液を、Ａｒ下、(ＣＯ2Ｅｔ)2(２．４ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ)で処理し、次いで混合物を２０℃で０．５時間攪拌した。２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン(３．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ)のＥｔ2Ｏ(２０ｍＬ)溶液を加え、次いで混合物を２０℃で１５時間攪拌した。０℃に冷却し、得られた暗緑色固体を集めて冷Ｅｔ2Ｏで洗浄した。この固体をＨ2Ｏ(２００ｍＬ)に溶解し、次いで溶液をＡｃＯＨでｐＨ４の酸性にして橙色沈殿物を得、これを濾過により集めて乾燥し、３−(２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル)−２−オキソプロピオン酸エチルエステルを得た：ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝２７３[Ｍ＋Ｈ]+。この化合物(３．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ)をＥｔＯＨ(１００ｍＬ)およびＴＨＦ(５０ｍＬ)に溶解した。Ｆｅ粉末(３．７ｇ、６６．０ｍｍｏｌ)および飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液(５０ｍＬ)を加え、次いで混合物を還流下に２時間加熱した。混合物を冷却し、セライトで濾過し、そしてＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機層を合わせ、食塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、そして減圧下に濃縮して５−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを得た：δH(CD3OD): 1.42 (t, 3H), 4.44 (q, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H)。このエステル(１．８ｇ、７．９ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(７０ｍＬ)溶液を２Ｍ ＮａＯＨ(５．２ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ)で処理し、次いで混合物を還流下に２時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残存した固体をＨ2Ｏ(１５０ｍＬ)に溶解した。ＡｃＯＨを用いて溶液をｐＨ４の酸性にして、標記化合物を茶色固体として得、それを濾過により単離した：δH(CD3OD): 7.13 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.58 (s, 1H)。
製造例３：４−メルカプトメチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−(４−トルエンスルホニルオキシメチル)ピペリジン(２４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ)およびチオ尿素(９９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(１ｍＬ)中の攪拌溶液を、１６時間穏やかに還流しながら加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、４−カルバムイミドイルスルファニルメチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルのトシレート塩を得た：ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝２７４．０[Ｍ＋Ｈ]+。この塩(２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ)のＨ2Ｏ(１ｍＬ)および濃ＮＨ3水溶液(２ｍＬ)を２０分間攪拌しながら１００℃に加熱した。冷却し、この混合物をＥｔ2Ｏ(３０ｍＬ)とＨ2Ｏ(１０ｍＬ)に分配し、２Ｍ ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を用いて水相のｐＨを７に調整した。有機相を１Ｍ ＮａＯＨ(１５ｍＬ)で抽出し、次いで水性抽出物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ７の中性にした。濁った混合物をＥｔ2Ｏ(５０ｍＬ)で抽出し、次いで有機抽出物を食塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、乾燥した(ＭｇＳＯ4)。濾過および溶媒の蒸発により、標記化合物を得た：δH(CDCl3)：1.05-1.20 (m, 2H), 1.35 (t, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 2H), 4.05-4.25 (m, 2H)。
製造例４：フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イルメタノール
Figure 0005065908
 ＮａＢＨ4(０．２６ｇ、６．８ｍｍｏｌ)をフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−カルバルデヒド(２．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ)の無水ＭｅＯＨ(２５ｍＬ)攪拌溶液に０℃で加えた。１．５時間後、反応物をＨ2Ｏ(２０ｍＬ)でクエンチし、次いでＣＨ2Ｃｌ2(３×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、濃縮して標記化合物を得た：ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝１５０．０[Ｍ＋Ｈ]+。
製造例５：２−ブロモメチルフロ[３，２−ｃ]ピリジン塩酸塩
Figure 0005065908
 攪拌したフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イルメタノール(製造例４、１．４７ｇ、９．９ｍｍｏｌ)の無水ＣＨ2Ｃｌ2(６０ｍＬ)懸濁液をＣＢｒ4(４．９０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ)で処理した。混合物を０℃に冷却し、次いでＰＰｈ3(３．８８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ)で処理した。２０℃で２時間後、反応物を濾過し、次いで濾液をＣＨ2Ｃｌ2(５０ｍＬ)で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(２×５０ｍＬ)およびＨ2Ｏ(５０ｍＬ)で洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2溶液を２Ｍ ＨＣｌ(３×５０ｍＬ)で抽出し、次いで合わせたＨＣｌ抽出物を蒸発させて標記化合物を得た：ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝２１１．９、２１３．９[Ｍ＋Ｈ]+。
製造例６：フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イルメチルトリフェニルホスホニウムブロミド塩酸塩
Figure 0005065908
 ２−ブロモメチルフロ[３，２−ｃ]ピリジン塩酸塩(製造例５、２．１２ｇ、８．５ｍｍｏｌ)およびＰＰｈ3(２．２４ｇ、８．５ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ-ＥｔＯＨ(１：１、８０ｍＬ)溶液を還流下に３日間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、次いで残存した固体を熱ＴＨＦでトリチュレートして標記化合物を得た：ＲＴ＝２．３２分。
製造例７：４−(２−ヒドロキシ−２−オキサゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−２−イルエチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 ｉ−ＰＲＭｇＣｌ(ＴＨＦ中２ｍｍｏｌ／ｍＬ溶液を０．４４ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ)を、攪拌したオキサゾロ[４，５−ｃ]ピリジン(１０５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(３ｍＬ)溶液に０℃で滴下した。１時間後、４−(２−オキソ−エチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(１９８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(２ｍＬ)溶液を加え、次いで混合物を１６時間２０℃に暖めて、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液(１０ｍＬ)でクエンチした。層を分離し、次いで水相をＥｔＯＡｃ(３×１５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)により標記化合物を得た：ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３４８．１[Ｍ＋Ｈ]+。
製造例８：４−{５−[４−(tert−ブチル−メチルシラニルオキシメチル)フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル]−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ}ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 (ＣＯＣｌ)2(２．５ｍＬ)を、攪拌したフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(１．６４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ)の無水ＣＨ2Ｃｌ2(４０ｍＬ)懸濁液に滴下した。発泡が終了した後に、混合物を濃縮した。さらにＣＨ2Ｃｌ2(２０ｍＬ)を加え、次いでＮＥｔ3(４ｍＬ)およびＭｅＯＨ(２０ｍＬ)を加えた。１時間攪拌後、混合物をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で希釈し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2溶液を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、濃縮してフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た：δH(CDCl3)：3.96 (s, 3H), 7.48 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.00 (s, 1H)。この化合物(１．１０ｇ、６．２ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ溶液をＴＦＡ(０．５ｍＬ)で処理した。フラスコをアルゴンでパージし、Ｂｚ2Ｏ2(１．５０ｇ、６．２ｍｍｏｌ)を加え、混合物を８時間加熱還流した。混合物を冷却し、シリカ上に吸着させて、カラムクロマトグラフィーにより精製して４−ヒドロキシメチルフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た：ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝２０８．０[Ｍ＋Ｈ]+。このアルコール(０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ)、ｔＢＤＭＳ-Ｃｌ(０．４７ｇ、３．１ｍｍｏｌ)、ＮＥｔ3(０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ)およびＤＭＡＰ(触媒)の溶液をＴＨＦ中で一晩攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、次いで乾燥して濃縮した。クロマトグラフィーにより精製して、４−(tert−ブチルメチルシラニルオキシメチル)フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た：δH(CDCl3) 0.01 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 3.86 (s, 3H), 4.99 (s, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.38 (d, 1H)。４−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメトキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(製造例９、９３ｍｇ、３４０μｍｏｌ)のＴＨＦ溶液に、ＮａＨ(鉱油中６０％分散物、１４ｍｇ、３５０μｍｏｌ)を加えた。発泡が終了した後に、４−(tert−ブチルメチルシラニルオキシメチル)フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１００ｍｇ、３１１μｍｏｌ)を加えた。２０℃で３時間の後に、反応物を５０分間加熱還流した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液および食塩水で洗浄し、次いで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た：ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝５４５．１[Ｍ＋Ｈ]+。
製造例９：４−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメトキシ)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 ４−カルボキシメトキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(１４．１３ｇ、５４．７ｍｍｏｌ)およびＮＥｔ3(７．７ｍＬ、６５．６ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(２５０ｍＬ)溶液を０℃に冷却し、次いでイソブチルクロロホルメート(８．５ｍＬ、６５．６ｍｍｏｌ)を用いて滴下により処理した。０℃で３０分間攪拌した後に、反応混合物を−２０℃に冷却し、次いで迅速にカニューレを通してＮＨ3の無水ＣＨ2Ｃｌ2溶液(０．７Ｍ、２５０ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ)に−７０℃で加えた。反応物を２０℃に暖め、次いで１時間攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2(２５０ｍＬ)で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(２００ｍＬ)、０．５Ｍ ＨＣｌ(２００ｍＬ)および食塩水(２００ｍＬ)で洗浄した。乾燥(ＭｇＳＯ4)した後に、溶液を濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(ＩＨ-ＴＨＦ、３：７)により精製して４−カルバモイルメトキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た：δH (CDCl3): 1.49 (s, 9H), 1.53-1.60 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.76-3.83 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 6.19 (brs, 1H), 6.56 (brs, 1H)。この化合物(２３５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ)およびＮＥｔ3(１４０μＬ、１．００ｍｍｏｌ)の無水ＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)溶液を０℃に冷却し、次いでトリクロロアセチルクロリド(１７４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ)の無水ＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)溶液を滴下した。反応混合物を２０℃で１時間攪拌し、次いで溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：１)により精製して４−シアノメトキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た：δH (CDCl3): 1.50 (s, 9H), 1.58-1.65 (m, 2H), 1.89-1.95 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 3H), 4.33 (s, 2H)。Ｋ2ＣＯ3(１１９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ)およびＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ(１１９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ)のＨ2Ｏ(０．５ｍＬ)溶液を、ＥｔＯＨ(２ｍＬ)中の上記のニトリル(２０６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ)に加えた。混合物を７５℃で４５分間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。溶媒を蒸発させ、次いで残渣をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で希釈し、次いでＨ2Ｏ(２×１０ｍＬ)および食塩水(１０ｍＬ)で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を乾燥(ＭｇＳＯ4)、濾過し、濃縮して標記化合物を得た：ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝２７４．０[Ｍ＋Ｈ]+。
製造例１０：１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005065908
 ＮａＨ(鉱油中６０％分散物、５１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ)を１Ｈ−ピロロ[２，３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル(２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ)の無水ＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液に０℃で加えた。混合物を１時間攪拌し、次いでＭeＩ(７９μＬ、１．２６ｍｍｏｌ)で処理し、２０℃に暖めた。１６時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液(１０ｍＬ)を加え、次いで懸濁物を勢いよく１時間攪拌した。混合物をＨ2Ｏ(１０ｍＬ)とＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)に分配し、次いで水層をＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、濃縮し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：１)で精製して１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを得た：δH (CDCl3): 1.45 (t, 3H), 4.20 (s, 3H), 4.42 (q, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.95 (s, 1H)。このエステル(３６ｍｇ、１８０μｍｏｌ)のＥｔＯＨ(３ｍＬ)溶液を、２Ｍ ＮａＯＨ(２７０μＬ、５４０μｍｏｌ)で処理し、次いで混合物を６０℃で４時間攪拌した。周囲温度に冷却し、混合物を希ＡｃＯＨの滴下により処理してｐＨ４に調整した。得られた懸濁物を周囲温度に７日間放置し、次いで沈殿した固体を集め、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させて標記化合物を得た：δH(CD3OD): 4.23 (s, 3H), 7.20 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 9.12 (s, 1H)。
製造例１１：Ｎ−ヒドロキシフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−カルボキサミジン
Figure 0005065908
 ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ(１．２２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ)およびＫ2ＣＯ3(１．２１ｇ、８．７５ｍｍｏｌ)のＨ2Ｏ(３ｍＬ)溶液を攪拌したフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−カルボニトリル(１．２６ｇ、８．７５ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(６ｍＬ)溶液に加えた。反応物を７０℃に２時間加熱し、次いで減圧下に濃縮した。残存物をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏに分配した。水相をＥｔＯＡｃ(８×)で抽出し、次いで合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ(４×)で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、濃縮して標記化合物を得た：ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝１７８．０[Ｍ＋Ｈ]+。
製造例１２：２−(３−ピペリジン−４−イルメチル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル)フロ[３，２−ｃ]ピリジン
Figure 0005065908
 ＴＦＡ(１０ｍＬ)を攪拌した４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例４４、１．７６ｇ、４．５６ｍｍｏｌ)の無水ＣＨ2Ｃｌ2(２０ｍＬ)溶液に加えた。１時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2-ＭｅＯＨ(９：１、１００ｍＬ)中に取り、次いで２Ｍ ＮａＯＨ(１００ｍＬ)で洗浄した。水相をＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ(９：１、２×１００ｍＬ)で抽出し、次いで有機抽出物を合わせ、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濃縮して標記化合物を得た：ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝２８５．０[Ｍ＋Ｈ]+。
製造例１３：Ｃ−(３−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル)メチルアミン
Figure 0005065908
 ＮＥｔ3(０．３８ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ)を攪拌したＮ−tert−ブトキシカルボニルグリシン(４７５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(３０ｍＬ)溶液に加えた。混合物を０℃に冷却し、次いでｉ−ＢｕＯＣＯＣｌ(０．３５ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ)で処理した。５分後、反応物を周囲温度に暖め、次いで４５分間攪拌し、次いでＮ−ヒドロキシフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−カルボキサミジン(製造例１１、４００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ)で処理した。３時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、Ｈ2ＯおよびＥｔ2Ｏで処理した。有機相を食塩水で洗浄し、次いで乾燥した(ＭｇＳＯ4)。濾過、溶媒蒸発、そしてカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ-ＣＨ2Ｃｌ2、１：４９〜３：４７)によりアシル化アミドキシムを得た：ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３３５．１[Ｍ＋Ｈ]+。この化合物(４２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ)のＰｈＭｅ(７０ｍＬ)溶液を、１６時間攪拌しながら還流下に加熱した。次いで溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2、１：４９)で精製して、(３−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イルメチル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た：ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３１７．１[Ｍ＋Ｈ]+。ＴＦＡ(２．６ｍＬ)およびＨ2Ｏ(１１μＬ)をこのカルバミン酸エステル(１９５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ)のＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)中攪拌混合物に加えた。１時間後、溶媒を減圧下に除去し、次いで過剰なＴＦＡを、ＰｈＭｅ(２×)との共沸により除去した。残存物をＣＨ2Ｃｌ2-ＭｅＯＨ(９：１)と２Ｍ ＮａＯＨに分配した。水相をさらにＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ(９：１、１０×)で抽出し、次いで合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、次いで乾燥した(ＭｇＳＯ4)。濾過および溶媒の蒸発により、標記化合物を得た：ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝２１７．０[Ｍ＋Ｈ]+。
製造例１４：Ｃ−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イル)メチルアミン
Figure 0005065908
 (ＣＯＣｌ)2(２．５ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ)を、攪拌したフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(２．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ)の無水ＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)懸濁液に加えた。混合物を一滴の無水ＤＭＦで処理し、次いで４時間還流下に加熱した。冷却し、溶媒を蒸発させて粗酸塩化物を得、これを無水ＣＨ2Ｃｌ2(３０ｍＬ)に溶解した。攪拌溶液を０℃に冷却し、次いでＮＥｔ3(３ｍＬ)で処理した。５分後、(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(２．２９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ)を加え、次いで混合物を２０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで残渣をＰｈＭｅに溶解し、次いで１６時間還流下で加熱した。カラムクロマトグラフィーにより、(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た：ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３１７．１[Ｍ＋Ｈ]+。ＴＦＡ(１５ｍＬ)を、この化合物(１．１３ｇ、３．５ｍｍｏｌ)のＣＨ2Ｃｌ2(２５ｍＬ)攪拌溶液に０℃で加えた。３時間後、ＰｈＭｅを加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。残存物をＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に分配し、次いでＣＨ2Ｃｌ2抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、蒸発させて標記化合物を得た。
製造例１５：２−(３−ピペリジン−４−イルメチル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル)フロ[３，２−ｃ]ピリジン−４−カルボニトリル
Figure 0005065908
 攪拌した４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例８２、１３４ｍｇ、３２８μｍｏｌ)の無水ＣＨＣｌ3(７ｍＬ)溶液をＴＭＳ-Ｉ(１４０μＬ、９８３μｍｏｌ)で処理した。１時間後、反応物をＭｅＯＨ(３．４ｍＬ)で処理し、次いで固体のＮａ2Ｓ2Ｏ3をゆっくり加えて黄色を除去した。反応混合物を濾過し、集めた過剰なＮａ2Ｓ2Ｏ3をＭｅＯＨで洗浄した(３×１ｍＬ)。合わせた濾液を１時間放置し、、次いでカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2、１：９)により精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝２．４４分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３１０．１[Ｍ＋Ｈ]+。
製造例１６：３−ベンジルオキシフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005065908
 Ｋ2ＣＯ3(２．３４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ)を３−ヒドロキシフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル(１．７６ｇ、８．５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(４０ｍＬ)攪拌溶液に加えた。５分後、ＢｎＢｒ(１．２５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ)を加え、次いで混合物を１６時間攪拌し、次いでＨ2Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、次いで乾燥した(ＭｇＳＯ4)。濾過、溶媒の蒸発、そしてカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)により標記化合物を得た：ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝２９８．０[Ｍ＋Ｈ]+。
製造例１７：３−カルボキシメトキシアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 無水ＤＭＦ(５ｍＬ)を３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(３５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)およびＮａＨ(鉱油中６０％分散物１２１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ)の攪拌混合物に０℃でゆっくり加えた。１５分後、ＩＣＨ2ＣＯ2Ｎa(６３０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ)を加え、次いで攪拌を２０℃で６５時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、次いで残渣をＨ2Ｏ(１５ｍＬ)とＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)に分配した。有機相を飽和Ｎａ2ＣＯ3(２×１０ｍＬ)水溶液で抽出し、次いで合わせた水性抽出物を２Ｍ ＨＣｌで酸性化してｐＨ２とし、次いでＥｔＯＡｃ(２×５０ｍＬ)で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、次いで乾燥した(ＭｇＳＯ4)。濾過、溶媒の蒸発、そしてカラムクロマトグラフィー(ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：１)により標記化合物を得た：δH(CDCl3)：1.45 (s, 9H), 3.90-4.00 (m, 2H), 4.10-4.19 (m, 4H), 4.36-4.42 (m, 1H), 10.10-10.30 (br s, 1H)。
製造例１８：(３Ｓ)−３−カルボキシメトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 実施例１７に記載の方法と同様の方法を用いて、標記化合物を、(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから製造した：δH(CDCl3)：1.40 (s, 9H), 1.85-2.05 (m, 2H), 3.30-3.55 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 4.12-4.17 (m, 1H)。
製造例１９：３−(２−カルボキシエトキシ)アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(３５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)およびＮａＨ(鉱油中６０％分散物６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ)の混合物を、発泡が止むまで暖めた。混合物を周囲温度で１５分間攪拌し、次いでアクリル酸メチル(９４０μＬ、１０．５ｍｍｏｌ)を加えた。３時間後、反応物をＥｔ2Ｏ(５０ｍＬ)で希釈し、次いでＨ2Ｏ(１０ｍＬ)および食塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、次いで乾燥した(ＭｇＳＯ4)。Ｅｔ2Ｏ溶液を濾過し、蒸発させ、次いでＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ)を加えた。溶媒を除去し、さらにＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ)を加え、次いで再び蒸発させてアクリル酸メチルが残っていないことを確認した。残渣をＭｅＯＨ(３ｍＬ)に溶解し、次いで２Ｍ ＮａＯＨ(２．０ｍＬ)で処理した。１時間後、ＭｅＯＨを除去し、次いでＨ2Ｏ(１２ｍＬ)およびＥｔ2Ｏ(１０ｍＬ)を加えた。Ｅｔ2Ｏ層をさらにＨ2Ｏ(８ｍＬ)で抽出し、次いで合わせた水性抽出物を２Ｍ ＨＣｌで酸性化してｐＨ２とし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(５０＋４０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥した(ＭｇＳＯ4)。濾過、溶媒の蒸発およびカラムクロマトグラフィー(ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：１)により標記化合物を得た：δC(CDCl3)：28.1, 34.8, 56.3, 63.9, 68.0, 79.9, 156.4, 176.2。
製造例２０：７−ヨードフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸
Figure 0005065908
 ＫＨ2ＰＯ4(８１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ)のＨ2Ｏ(３ｍＬ)溶液を７−ヨードフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−カルバルデヒド(５７８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ)のＤＭＳＯ(１６ｍＬ)溶液に加えた。攪拌した混合物をＮaＣｌＯ2(３３５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ)のＨ2Ｏ(５ｍＬ)溶液で注意深く処理した。１６時間後、さらにＨ2Ｏ(３ｍＬ)中のＫＨ2ＰＯ4(８１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ)およびＨ2Ｏ(５ｍＬ)中のＮaＣｌＯ2(３３５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ)を加え、次いで攪拌をさらに４８時間続けた。沈殿した固体を集め、ＤＭＳＯ、Ｈ2Ｏ、ｉ−ＰｒＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧乾燥により標記化合物を得た：ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝２８９．９[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１：４−(フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−カルボニルスルファニル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 ＥＤＣＩ(６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ)の無水ＤＭＦ(２ｍＬ)溶液を、攪拌したフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ)の無水ＤＭＦ(１ｍＬ)溶液に加えた。１時間後、混合物をＤＭＡＰ(６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ)および４−メルカプトピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ)の溶液で処理し、次いでさらに１６時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：１〜３：７)により精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝３．３４分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３６３．１[Ｍ＋Ｈ]+。
表１に示すチオエステルは、実施例１に記載のものと同様の方法を用いて適当なチオールと適当な酸の縮合により製造した。
表１
Figure 0005065908
Figure 0005065908
Figure 0005065908
実施例１３：４−[２−(フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イルメトキシ)エチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 ｔ−ＢuＯＫ(４５ｍｇ、４０１μｍｏｌ)および４−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(１３４ｍｇ、４３６μｍｏｌ)を攪拌したフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イルメタノール(製造例４、５０ｍｇ、３３６μｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に加えた。反応物を還流下に６時間加熱し、次いで２０℃に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、次いで合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、１：０〜５０：１)により精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝２．８６分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３６１．３[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１４：４−(フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イルメトキシ)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 ＮａＨ(鉱油中６０％分散物４．４ｍｇ、１１０μｍｏｌ)を、攪拌した４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(２０．２ｍｇ、１００μｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(１ｍＬ)溶液に加えた。１時間後、この混合物を、ＮａＨ(鉱油中６０％分散物４．４ｍｇ、１１０μｍｏｌ)で前処理した無水ＴＨＦ(２ｍＬ)中の２−ブロモメチルフロ[３，２−ｃ]ピリジン塩酸塩(製造例５、２５．０ｍｇ、１００μｍｏｌ)の攪拌した溶液に加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌し、次いでＢｕ4ＮＩ(３．７ｍｇ、１０μｍｏｌ)で処理し、６０℃で４時間加熱した。冷却し、反応混合物をＨ2Ｏ(５ｍＬ)でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ(２×５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ4)、濾過、濃縮してフラッシュクロマトグラフィー(ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、２：３)により精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝２．６４分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３３３．３[Ｍ＋Ｈ]+。
表２に示すエーテルは、実施例１４に記載のものと同様の方法を用いて、適当なアルコールと２−ブロモメチルフロ[３，２−ｃ]ピリジン塩酸塩(製造例５)の反応により合成した。
表２
Figure 0005065908
実施例１８：４−(２−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イルエチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 ＬiＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液５．９ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ)を、攪拌したフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イルメチルトリフェニルホスホニウムブロミド塩酸塩(製造例６、１．５０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(２５ｍＬ)懸濁液に０℃で滴下により加えた。４５分後、混合物を４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(０．６３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ)で処理し、次いで２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ)で希釈し、次いでＨ2Ｏ(２×１００ｍＬ)で洗浄し、乾燥した(ＭｇＳＯ4)。濾過、溶媒の蒸発、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：１)により４−(２−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イルビニル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た：ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３２９．１[Ｍ＋Ｈ]+。このアルケン(８３０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ)をＥｔＯＨ(１５ｍＬ)に溶解し、次いでＰｄ(Ｃ上１０％、８３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ)を加えた。反応物をＨ2雰囲気下で１６時間攪拌し、次いでセライトで濾過した。このセライトをＭｅＯＨで洗浄し、次いで合わせた溶液を濃縮して標記化合物を得た：ＲＴ＝２．８６分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３３１．２[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１９：４−(３−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イルプロピル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 実施例１８に記載のものと同様の方法を用いて、フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イルメチルトリフェニルホスホニウムブロミド塩酸塩(製造例６)と４−(２−オキソエチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルのウィッティヒ反応、次いで製造されたアルケンの還元により標記化合物を得た：ＲＴ＝２．９９分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３４５．２[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２０：４−(２−フロ[２，３−ｃ]ピリジン−２−イルエチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 Ｋ2ＣＯ3(１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ)および１８Ｃ６(触媒量)を、攪拌したヨウ化(１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル)トリフェニルホスホニウム(４９１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ)およびフロ[２，３−ｃ]ピリジン−２−カルバルデヒド(６５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ)の無水ＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)溶液に加えた。６４時間後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2(５０ｍＬ)とＨ2Ｏ(２０ｍＬ)に分配した。水相をさらにＣＨ2Ｃｌ2(２×２０ｍＬ)で抽出し、次いで合わせた有機抽出物をＨ2Ｏ(２０ｍＬ)および食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、次いで乾燥した(ＭｇＳＯ4)。濾過、溶媒の蒸発、およびフラッシュクロマトグラフィー(ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、７：３)により４−(２−フロ[２，３−ｃ]ピリジン−２−イルビニル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た：ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３２９．２[Ｍ＋Ｈ]+。このアルケン(３０ｍｇ、９１μｍｏｌ)を、実施例１８に記載のように水素化して、標記化合物を得た：ＲＴ＝２．８６分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３３１．２[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２１：４−(２−オキサゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−２−イル−２−オキソ−エチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 デス−マーチン・ペルヨージナン(２３．７ｍｇ、６０μｍｏｌ)を、攪拌した４−(２−ヒドロキシ−２−オキサゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−２−イル−エチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(製造例７、１９．４ｍｇ、６０μｍｏｌ)の無水ＣＨ2Ｃｌ2(２ｍＬ)溶液に加えた。１６時間後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2(１５ｍＬ)で希釈し、次いで飽和Ｎa2Ｓ2Ｏ3水溶液-飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(７：１、３×５ｍＬ)で洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2層を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：９)により標記化合物を得た：ＲＴ＝３．３９分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３４６．１[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２２：４−(２−クロロ−２−オキサゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−２−イルエチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 ＭｓＣl(２９μＬ、０．３８ｍｍｏｌ)を、攪拌した４−(２−ヒドロキシ−２−オキサゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−２−イル−エチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(製造例７、１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ)の無水ピリジン(５ｍＬ)溶液に０℃で加えた。１時間後、さらにＭsＣl(２９μＬ、０．３８ｍｍｏｌ)を加え、次いで混合物を０℃でさらに１時間攪拌し、次いで還流下で１時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ-ＩＨ、７：３)により精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝３．５７分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３１０．０[Ｍ＋２Ｈ−ｔ−Ｂｕ]+。
実施例２３：４−(２−オキサゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−２−イル−エチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 ＮａＩ(２ｍｇ)を４−(２−クロロ−２−オキサゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−２−イルエチル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例２２、１８ｍｇ、４９μｍｏｌ)の無水ピリジン(１ｍＬ)溶液に加えた。混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で１０分間加熱し、次いで減圧下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)中に取り、次いでＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液(１：１、２×８ｍＬ)の混合物で洗浄し、次いで乾燥した(ＭｇＳＯ4)。濾過、溶媒の蒸発、およびフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１７：３)により、４−(２−オキサゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−２−イルビニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを(Ｅ)−および(Ｚ)−異性体の１：１混合物として得た：ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３３０．１[Ｍ＋Ｈ]+。この化合物(１０ｍｇ、３０μｍｏｌ)のＥｔＯＨ(１ｍＬ)溶液をＰｄ(Ｃ上１０％、１ｍｇ)と共に、Ｈ2雰囲気下で４時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮して標記化合物を得た：ＲＴ＝２．８９分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３３２．２[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２４：４−[５−(４−ヒドロキシメチルフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 ４−{５−[４−(tert−ブチルメチルシラニルオキシメチル)フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル]−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ}ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(製造例８、５４ｍｇ、９９μｍｏｌ)のＴＨＦ溶液にＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液を０．２５ｍＬ、２５０μｍｏｌ)を加えた。１０分後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、次いで乾燥して濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝２．９２分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝４３１．１[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２５：４−[５−(４−メトキシメチルフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 攪拌した４−[５−(４−ヒドロキシメチルフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例２４、５０ｍｇ、１１６μｍｏｌ)のＴＨＦ溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散物、６ｍｇ、１５０μｍｏｌ)を加えた。発泡し終わったら、ＭｅＩ(１０μＬ、１６１μｍｏｌ)を加えた。９０分後、混合物をＨ2Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝３．５４分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝４４５．１[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２６：４−[５−(４−ジメチルアミノメチルフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 ４−[５−(４−ヒドロキシメチルフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例２４、５０ｍｇ、１１６μｍｏｌ)のＴＨＦ溶液に、ＮＥｔ3(５０μＬ、３６１μｍｏｌ)、次いでＭｓＣｌ(１５μＬ、１９４μｍｏｌ)を加えた。５分後、Ｍｅ2ＮＨ(ＴＨＦ中２Ｍ溶液を０．３ｍＬ、６００μｍｏｌ)を加え、攪拌をさらに２時間続けた。混合物をＳｉＯ2上に吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝１．８２分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝４５８．１[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２７：４−[５−(４−ピロリジン−１−イルメチルフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 この化合物は、実施例２６に概説した方法と同様の方法を用いて、４−[５−(４−ヒドロキシメチルフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例２４)から得た：ＲＴ＝２．６４分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝４８４．１[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２８：４−[５−(４−ホルミルフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 ４−[５−(４−ヒドロキシメチルフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例２４、２５ｍｇ、５８μｍｏｌ)のＣＨ2Ｃｌ2溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン(３２ｍｇ、７５μｍｏｌ)を加えた。２０℃で３時間後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳｉＯ2上に吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝３．２７分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝４２９．１[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２９：４−{[(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)アミノ]メチル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 Ｃ−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イル)メチルアミン(製造例１４、５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ)および４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(５９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ)の無水ＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)溶液を４５分間攪拌した。Ｎａ（ＡｃＯ)3ＢＨ(７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ)を加え、次いで混合物を３日間攪拌した。標準的な水性の後処理、次いでカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)により、標記化合物を得た：ＲＴ＝２．１８分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝４１４．１[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３０：４−[(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 Ｃ−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イル)メチルアミン(製造例１４、３５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ)および４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(３２２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ)の無水ＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)溶液を１０分間攪拌した。Ｎａ（ＡｃＯ)3ＢＨ(４１２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ)を加え、次いで混合物を３日間攪拌した。標準的な水性の後処理、次いでカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：１)により標記化合物を得た：ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝４００．０[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３１：４−[(３−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イルメチル)アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 実施例３０に記載の方法と同様の方法を用いて、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いたＣ−(３−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル)−メチルアミン(製造例１３)の還元的アルキル化を行い、標記化合物を得た：ＲＴ＝２．１５分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝４００．１[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３２：４−[エチル(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 ４−[(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例３０、５０ｍｇ、１２０μｍｏｌ)、ＭeＣＨＯ(６μＬ、１２０μｍｏｌ)およびＮaＢＨ(ＯＡc)3(３６ｍｇ、１６８μｍｏｌ)のＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)溶液を、周囲温度で３日間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、次いで乾燥し(ＭｇＳＯ4)、カラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝２．４０分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝４２８．２[Ｍ＋Ｈ]+。
表３に列挙した実施例は、実施例３２に概説した方法と同様の方法を用いて合成を行った。
表３
Figure 0005065908
実施例３７：４−(５−チエノ[２，３−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 ＥＤＣＩ(９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ)およびＤＭＡＰ(８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ)を攪拌したチエノ[２，３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ)の無水ＤＭＦ(４ｍＬ)懸濁物に加えた。得られた透明溶液を１０分間攪拌し、次いで４−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(８１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ)を加えた。１６時間後、ＤＭＦを減圧下で除去し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望のＯ−アシルアミドキシムを得た：ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝４０５．２[Ｍ＋Ｈ]+。この化合物(５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ)を無水ジオキサン(４ｍＬ)に溶解し、次いで乾燥し、４オングストロームの粉末モレキュラーシーブ(２１０ｍｇ)を加えた。混合物を還流下に１６時間加熱し、次いで冷却、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、３：７)、次いでＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝３．７９分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３８７．１[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３７に概説した方法と同様の方法を用いて、表４に列挙した[１，２，４]オキサジアゾールは、適当なアミドキシムと適当な酸を縮合してＯ−アシルアミドキシムを得、これを４オングストロームのモレキュラーシーブと共に加熱することにより環化して製造した。
表４
Figure 0005065908
Figure 0005065908
Figure 0005065908
Figure 0005065908
実施例５８：４−(３−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 攪拌した４−カルボキシメチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(１３２ｍｇ、５４２μｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(６ｍＬ)溶液をＮＥｔ3(７６μＬ、５４２μｍｏｌ)で処理し、次いで０℃に冷却した。ｉ−ＢuＯＣＯＣｌ(１μｍｏｌ／μＬ溶液を５４２μＬ、５４２μｍｏｌ)を加え、次いで反応混合物を周囲温度に暖めた。４０分後、Ｎ−ヒドロキシ−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−カルボキサミジン(製造例１１、８０ｍｇ、４５２μｍｏｌ)を加え、次いで反応物を１６時間攪拌し、次いでカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ-ＭｅＯＨ、２４：１)により精製してアシル化アミドキシム中間体を得た：ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝４０３．２[Ｍ＋Ｈ]+。この化合物(９８ｍｇ)のＰｈＭｅ(１５ｍＬ)溶液を４０時間還流下に加熱した。溶媒を減圧下に除去し、次いで残渣を２つの別のカラムクロマトグラフィー分離([１]：ＣＨ2Ｃｌ2-ＭｅＯＨ、４９：１；[２]ＥｔＯＡｃ)により精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝３．１１分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３８５．１[Ｍ＋Ｈ]+。
表５に列挙した[１，２，４]オキサジアゾールは、実施例５８に概説した方法と同様の方法を用いて製造した。
表５
Figure 0005065908
Figure 0005065908
 実施例６４：４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸プロピルエステル
Figure 0005065908
 ２−(３−ピペリジン−４−イルメチル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル)フロ[３，２−ｃ]ピリジン(製造例１２、０．６５ｇ、２．３ｍｍｏｌ)およびピリジン(０．３７ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ)の無水ＣＨ2Ｃｌ2(２５ｍＬ)溶液を、カニューレを通して、攪拌したｎ−ＰrＯＣＯＣｌ(０．５１ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ)の無水ＣＨ2Ｃｌ2(３５ｍＬ)溶液に加えた。１６時間後、反応混合物をＥｔ2Ｏ(２００ｍＬ)で希釈し、次いでＨ2Ｏ(１００ｍＬ)、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液(１００ｍＬ)およびＨ2Ｏ(１００ｍＬ)で洗浄した。有機相を乾燥、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)により精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝３．１１分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３７１．１[Ｍ＋Ｈ]+。
表６に示すカルバメートは、実施例６４に概説した方法と同様の方法を用いて、２−(３−ピペリジン−４−イルメチル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル)フロ[３，２−ｃ]ピリジン(製造例１２)を適当なクロロホルメートと反応させることにより製造した。
表６
Figure 0005065908
Figure 0005065908
表７に列挙したカルバメートは、実施例９２に概説した方法と同様の方法を用いて、２−(３−ピペリジン−４−イルメチル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル)フロ[３，２−ｃ]ピリジン(製造例１２)を適当なアルコールとトリホスゲンを用いて反応させることにより製造した。
表７
Figure 0005065908
Figure 0005065908
実施例７７：２−[３−(１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イルメチル)−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル]フロ[３，２−ｃ]ピリジン
Figure 0005065908
 ＤＢＵ(５３μＬ、３５２μｍｏｌ)を、攪拌した２−(３−ピペリジン−４−イルメチル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル)フロ[３，２−ｃ]ピリジン(製造例１２、５０ｍｇ、１７６μｍｏｌ)および２−ブロモピリミジン(３１ｍｇ、１９３μｍｏｌ)のジオキサン(１ｍＬ)溶液に２０℃で加えた。２日後、溶媒を減圧下で除去し、次いで残渣をクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ-ＣＨ2Ｃｌ2、１：１９)により精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝２．６４分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３６３．１[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例７８：４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸１−カルボキシ−１−メチルエチルエステル
Figure 0005065908
 攪拌した４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸１−メトキシカルボニル−１−メチルエチルエステル(実施例７２、４３ｍｇ、１００μｍｏｌ)のＴＨＦ−Ｈ2Ｏ(３：１、２ｍＬ)溶液をＬiＯＨ・Ｈ2Ｏ(９ｍｇ、２２０μｍｏｌ)で処理した。１６時間後、ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、次いで残留物をＨ2Ｏ(２ｍＬ)で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ(２×５ｍＬ)で洗浄した。水相を１Ｍ ＨＣｌで中性にして、次いで混合物をＥｔＯＡｃ(３×１０ｍＬ)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た：ＲＴ＝２．７４分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝４１５．１[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例７９：４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル
Figure 0005065908
 ４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピルエステル(実施例６９)を、実施例７８に概説した方法により鹸化して、標記化合物を得た：ＲＴ＝２．７４分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝４２９．１[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例８０：４−[５−(５−オキシフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 攪拌した４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例４４、７０ｍｇ、１８０μｍｏｌ)の無水ＣＨ2Ｃｌ2(５ｍＬ)溶液をｍＣＰＢＡ(５４ｍｇ、純度７０％、２２０μｍｏｌ)で処理した。１時間後、さらにｍＣＰＢＡ(５ｍｇ、純度７０％、２０μｍｏｌ)を加え、次いで攪拌を２０℃で１６時間続けた。混合物を減圧下で濃縮し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ、１９：１)により精製して、標記化合物を得た：ＲＴ＝２．５１分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝４０１．４[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例８１：４−[２−(５−オキシフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)エチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 実施例８０に概説したものと同様の方法を用いて、４−(２−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イルエチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例１８)を、ｍＣＰＢＡで酸化して、標記化合物を得た：ＲＴ＝２．６４分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３４７．４[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例８２：４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 攪拌した４−[５−(５−オキシフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例８０、５０ｍｇ、１３０μｍｏｌ)の無水ＣＨ2Ｃｌ2(３ｍＬ)溶液を、ＴＭＳ-ＣＮ(２２μＬ、１６０μｍｏｌ)およびＭｅ2ＮＣ(Ｏ)Ｃl(滴下、１５μＬ、１６０μｍｏｌ)で処理した。１６時間後、反応物をＨ2Ｏ(１５ｍＬ)で処理し、次いでＣＨ2Ｃｌ2(３×２０ｍＬ)で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2抽出物を合わせ、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ-ＩＨ、２：３)により精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝３．３５分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３５４．３[Ｍ＋２Ｈ−ｔ−Ｂｕ]+。
表８に列挙したニトリルは、実施例８０および８２に記載の方法と同様の方法を用いて、適当な出発物質から製造した。
表８
Figure 0005065908
Figure 0005065908
実施例９０：４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル
Figure 0005065908
 ｉ−ＢｕＯＣＯＣｌ(１９μＬ、１４６μｍｏｌ)およびＮＥｔ3(１５μＬ、１０７μｍｏｌ)を、攪拌した２−(３−ピペリジン−４−イルメチル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル)フロ[３，２−ｃ]ピリジン−４−カルボニトリル(製造例１５、３０ｍｇ、９７μｍｏｌ)の無水ＣＨ2Ｃｌ2(１．５ｍＬ)溶液に加えた。３０分後、反応混合物をＥｔ2Ｏ(１０ｍＬ)およびＨ2Ｏ(２ｍＬ)で希釈した。有機層を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液(２ｍＬ)、Ｈ2Ｏ(２ｍＬ)および食塩水(２ｍＬ)で洗浄し、次いで乾燥した(ＭｇＳＯ4)。濾過、溶媒の蒸発、およびカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)により標記化合物を得た：ＲＴ＝３．９５分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝４１０．１[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例９１：４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005065908
 実施例９０に記載の方法により、ＥtＯＣＯＣｌを、２−(３−ピペリジン−４−イルメチル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル)フロ[３，２−ｃ]ピリジン−４−カルボニトリル(製造例１５、３０ｍｇ、９７μｍｏｌ)と反応させて、標記化合物を得た：ＲＴ＝３．５６分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３８２．１[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例９２：４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
Figure 0005065908
 シクロブチルアルコール(３２．６ｍｇ、４５２μｍｏｌ)、トリホスゲン(４４．７ｍｇ、１５１μｍｏｌ)、無水ＴＨＦ(４ｍＬ)およびＮＥｔ3(９１．６ｍｇ、９０５μｍｏｌ)の混合物を３０分間攪拌した。この混合物を、攪拌した２−(３−ピペリジン−４−イルメチル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル)フロ[３，２−ｃ]ピリジン−４−カルボニトリル(製造例１５、３５ｍｇ、１１３μｍｏｌ)の無水ＴＨＦ(２ｍＬ)溶液に加えた。３０分後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2(２０ｍＬ)およびＨ2Ｏ(１０ｍＬ)で処理し、次いで、十分に混合した後に、フリット化(fritted)疎水性フィルターを用いて有機層を分離した。水相をＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)で抽出し、ＣＨ2Ｃｌ2層を、フリット化疎水性フィルターを用いて単離した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2溶液を蒸発させ、次いで残渣をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ-ＩＨ、１：１)により精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝３．８４分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝４０８．１[Ｍ＋Ｈ]+。
表９に列挙したカルバメートエステルは、実施例９２に記載の方法を用いて、適当なアミンおよびアルコールから製造した。
表９
Figure 0005065908
Figure 0005065908
Figure 0005065908
Figure 0005065908
Figure 0005065908
実施例１１８および１１９：４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ4−チオピラン−４−イルエステルおよび４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イルエステル
Figure 0005065908
 ｍＣＰＢＡ(２２ｍｇ、純度７７％、９９μｍｏｌ)を、攪拌した４−[５−(４−シアノ−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−チオピラン−４−イルエステル(実施例９８、３０ｍｇ、６６μｍｏｌ)のＣＨ2Ｃｌ2(１ｍＬ)溶液に加えた。１６時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(１ｍＬ)で洗浄した。水相をＣＨ2Ｃｌ2(２ｍＬ)で抽出し、次いで合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、次いでＳiＯ2カラム上に充填した。カラムをＥｔＯＡｃで溶離し、さらにＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、標記スルホキシドを得た：ＲＴ＝３．１１分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝４７０．１[Ｍ＋Ｈ]+。続いてＳiＯ2カラムをＴＨＦで溶離することにより、標記スルホンを得た：ＲＴ＝３．２７分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝４８６．１[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１２０：４−[５−(３−ベンジルオキシフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 ＮａＨ(鉱油中６０％分散物、７５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ)を、３−ベンジルオキシフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル(製造例１６、５１０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ)および４−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(４８５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ溶液に加えた。この混合物を９０分間還流下に加熱し、次いで周囲温度に冷却し、Ｈ2Ｏに注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、次いで合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、次いで乾燥した(ＭｇＳＯ4)。濾過、溶媒の蒸発、およびカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)により標記化合物を得た：ＲＴ＝４．１２分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝４９１．１[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１２１：４−[５−(３−ヒドロキシフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 ４−[５−(３−ベンジルオキシフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例１２０、２００ｍｇ、５００μｍｏｌ)およびＰｄ(１０％／Ｃ、１０ｍｇ)のＥｔＯＨ(１０ｍＬ)溶液をＨ2雰囲気下で２．５時間攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈して、生成物を可溶化し、次いでセライトで濾過した。濾液を濃縮して標記化合物を得た：ＲＴ＝２．８７分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝４０１．１[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１２２：４−[５−(４−メチルフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 攪拌した４−[５−(５−オキシフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例８０、２４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ)の無水ＤＭＦ−ＣＨ2Ｃｌ2(５：４、９ｍＬ)溶液を、ＥｔＩ(５３μＬ、０．６６ｍｍｏｌ)を用いて０℃で処理した。混合物を室温に暖め、次いで１６時間攪拌した。さらにＥｔＩ(１０６μＬ、１．３２ｍｍｏｌ)を加え、次いで混合物を３日間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、次いで残渣を無水ＤＭＦ(５ｍＬ)に溶解し、次いでＥｔＩ(１０６μＬ、１．３２ｍｍｏｌ)で処理した。混合物を１６時間攪拌し、次いでさらにＥｔＩ(５３μＬ、０．６６ｍｍｏｌ)を加えた。２４時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ、９２：８)により精製して２−[３−(１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル)−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル]−５−エトキシ−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−５−イウムヨウ化物を得た：ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝４２９．１[Ｍ]+。攪拌したこの化合物(１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ−Ｅｔ2Ｏ(１：１、４ｍＬ)溶液をＭｅＭｇＩ(Ｅｔ2Ｏ中３Ｍ溶液を６６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ)で処理した。４時間後、さらにＭｅＭｇＩ(Ｅｔ2Ｏ中３Ｍ溶液を６６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ)を加え、次いで１６時間攪拌し続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(１０ｍＬ)および食塩水(１０ｍＬ)で洗浄した。乾燥(ＭｇＳＯ4)後、溶液を濾過、濃縮し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)、次いでＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝２．９９分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３９９．１[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１２３：４−[５−(７−ヨードフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0005065908
 実施例１４に概説した方法と同様の方法を用いて、７−ヨードフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(製造例２０、４２３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ)と４−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(４１４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ)の縮合により、標記化合物を得た：ＲＴ＝３．９９分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝５１１．０[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１２４：４−クロロ−２−[３−(１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イルオキシメチル)−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル]フロ[３，２−ｃ]ピリジン
Figure 0005065908
 攪拌した４−[５−(４−クロロフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例５７、１５０ｍｇ、３４６μｍｏｌ)のＣＨ2Ｃｌ2(４ｍＬ)溶液をＨ2Ｏ(６μＬ)およびＴＦＡ(１．５ｍＬ)で処理した。１時間後、反応物を減圧下に濃縮し、次いで過剰なＴＦＡを、減圧下でＰｈＭｅを用いた共沸蒸留により除去した。残留物をＥｔＯＡｃと２Ｍ ＮａＯＨに分配した。水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、次いで合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥した(ＭｇＳＯ4)。濾過および溶媒の蒸発により、４−クロロ−２−[３−(ピペリジン−４−イルオキシメチル)−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル]フロ[３，２−ｃ]ピリジンを得た：ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３３５．１[Ｍ＋Ｈ]+。このアミン(１０５ｍｇ、３１５μｍｏｌ)、２−ブロモピリミジン(５５ｍｇ、３４６μｍｏｌ)およびＤＢＵ(９５μＬ、６３０μｍｏｌ)のジオキサン(２ｍＬ)中混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ-ＩＨ、３：７)により精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝３．４０分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝４１３．１[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１２５：２−(３−((１−(３−メトキシピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メチル)−[１，２，４]−オキサジアゾール−５−イル)フロ[３，２−ｃ]ピリジン
Figure 0005065908
 ２−(３−ピペリジン−４−イルメチル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル)フロ[３，２−ｃ]ピリジン(製造例１２、５０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ)および３−メトキシ−２−ニトロピリジン(４１ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ)をＤＭＳＯ(１ｍＬ)中、１００℃で２０時間振盪した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＡｃＯＨで酸性にした。ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝４．９９分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝３９２．４[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１２６：エチル・６−(４−((５−(フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]−オキサジアゾール−３−イル)メチル)ピペリジン−１−イル)ニコチネート
Figure 0005065908
 ２−(３−ピペリジン−４−イルメチル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル)フロ[３，２−ｃ]ピリジン(製造例１２、５０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ)、エチル・６−クロロニコチネート(４９ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ)およびＤＢＵ(４０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ)を、ＤＭＳＯ(１ｍＬ)中、１００℃で２０時間振盪した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＡｃＯＨで酸性にした。ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して標記化合物を得た：ＲＴ＝５．７４分；ｍ／ｚ(ＥＳ+)＝４３４．４[Ｍ＋Ｈ]+。
表１０に列挙した化合物は、実施例１２６に記載した方法を６０〜１５０℃で用いて製造した。
表１０
Figure 0005065908
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Figure 0005065908
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本発明の代表的な化合物の生物学的活性を以下に示すアッセイ系で試験した：
酵母レポーターアッセイ
酵母細胞に基づくレポーターアッセイは、これまでに文献に記載されている(例えば、Miret J. J. et al, 2002, J. Biol. Chem., 277:6881-6887；Campbell R.M. et al, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:2413-2418；King K. et al, 1990, Science, 250:121-123)；WO 99/14344；WO 00/12704；およびUS 6,100,042を参照)。簡単に説明すると、酵母細胞を遺伝子操作し、内因性の酵母Ｇ−α(ＧＰＡ１)を欠失させて、多数の技術を用いて構築したＧ−タンパク質キメラと置き換えている。付加的に、内因性酵母α−細胞ＧＰＣＲ、Ｓte３を欠失させ、選択した哺乳動物のＧＰＣＲ相同的発現を可能にしている。酵母においては、真核細胞で保存されているフェロモンシグナル伝達経路(例えば、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路)の成分は、Ｆus１の発現を促進ささせる。システムは、β−ガラクトシダーゼ(ＬacＺ)をＦus１プロモーター(Fus1p)の制御下に置くことにより、受容体活性化が酵素的読み取りをもたらすよう、構築されている。
酵母細胞は、Agatepらにより記載されている酢酸リチウム法を適合させることにより形質転換した(Agatep, R. et al, 1998, Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol (LiAc/ss-DNA/PEG) protocol. Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier)。簡潔には、酵母細胞を、酵母トリプトンプレート(ＹＴ)上で一晩培養した。担体である一本鎖ＤＮＡ(１０μｇ)、２つのＦｕｓ１ｐ−ＬａｃＺリポータープラスミド(１つはＵＲＡ選択マーカーを有し、もう１つはＴＲＰを有する)を各々２μｇ、酵母発現ベクター(２μｇ複製起点)におけるＧＰＲ１１６(ヒトまたはマウス受容体)を２μｇ、および酢酸リチウム／ポリエチレングリコール／ＴＥ緩衝液をエッペンドルフチューブにピペットで入れた。受容体を含有する酵母発現プラスミド／非受容体対照は、ＬＥＵマーカーを有している。酵母細胞をこの混合物中に接種し、反応を３０℃で６０分間進行させた。次いで酵母細胞を４２℃で１５分間熱ショック処理した。次いで、細胞を洗浄し、選択プレート上に撒いた。選択プレートは、人工的に規定された培地からＬＥＵ、ＵＲＡおよびＴＲＰ(ＳＤ−ＬＵＴ)を除いた酵母培地である。３０℃で２〜３日間インキュベートした後に、選択プレート上で増殖したコロニーを次いでＬacＺアッセイにおいて試験した。
β−ガラクトシダーゼについて蛍光酵素アッセイを行うために、ヒトまたはマウスＧＰＲ１１６受容体を有している酵母細胞をＳＤ−ＬＵＴ液体培地中で飽和に達しない濃度まで(すなわち、細胞が分裂し続けていて静止期に達していない)、一晩増殖させた。それらを新鮮培地において希釈して最適なアッセイ濃度とし、９０μｌの酵母細胞を９６ウェルの黒ポリスチレンプレート(Costar)に加えた。ＤＭＳＯに溶解し、１０％ＤＭＳＯ溶液中で１０倍濃度に希釈した化合物をプレートに加え、そのプレートを３０℃に４時間置いた。４時間後、β−ガラクトシダーゼに対する基質を各ウェルに加えた。これらの実験において、フルオレセイン・ジ(β−Ｄ−ガラクトピラノシド)(ＦＤＧ)を用いたが、これはフルオレセインを遊離させる酵素のための基質であり、それにより蛍光読み出しが可能となった。各ウェルに２０μｌの５００μＭ ＦＤＧ／２．５％トリトンＸ１００を加えた(この界面活性剤は、細胞を浸透性にするために必要であった)。細胞を基質と共に６０分間インキュベートした後に、１ウェル当たり２０μｌの１Ｍ炭酸ナトリウムを加えて反応を終結させ、蛍光シグナルを増強させた。次いで、プレートを蛍光光度計において４８５／５３５ｎｍで読み取った。
本発明の化合物は、蛍光シグナルをバックグラウンドシグナル(すなわち、化合物を含まず、１％ＤＭＳＯの存在下で得られたシグナル)の少なくとも〜１．５倍増加させる。少なくとも５倍増加させる本発明の化合物が好ましいであろう。
cＡＭＰアッセイ
組み換えヒトＧＰＲ１１６を発現している安定なセルラインを確立し、このセルラインを用いて、サイクリックＡＭＰ(cＡＭＰ)の細胞内レベルに対する本発明の化合物の効果を調べた。単層細胞をリン酸緩衝食塩水で洗浄し、刺激緩衝液＋１％ＤＭＳＯ中の様々な濃度の化合物を用いて３７℃で３０分間刺激した。次いで細胞を溶解させ、cＡＭＰ含有量をPerkin Elmer AlphaScreen(登録商標)(増幅発光近接ホモジニアスアッセイ)cＡＭＰキットを用いて測定した。緩衝液およびアッセイ条件は、製造者のプロトコールに記載の通りにした。本発明の化合物は、細胞内cＡＭＰレベルの濃度依存的な増加を示した。
本発明の化合物は、細胞内cＡＭＰレベルにおいて濃度依存的な増加を示し、概してＥＣ50＜１０μＭであった。cＡＭＰアッセイにおいてＥＣ50が１ｕｍより小さい値を示す化合物が好ましいであろう。
インビボ給餌実験
体重ならびに食餌および水摂取に対する本発明の化合物の効果は、逆相点灯で維持された自由摂餌の雄性Sprague-Dawleyラットにおいて調べられることができる。試験化合物および参考化合物を、適当な投与経路(例えば、腹腔内または経口)により投与し、計測は続く２４時間に行う。ラットを、金網床を用いたポリプロピレンケージ内で、２１±４℃の温度および５５±２０％湿度で個々に飼育する。こぼした食餌を検出するために、ケージパッドの付いたポリプロピレントレイを各ケージの下に置く。動物を、逆相明暗サイクル(０９:３０から１７：３０まで８時間消灯)(この間、部屋を赤色光で照らした)に維持する。動物は、２週間の順応期の間、標準粉末状ラット規定食および水道水に自由に接近させる。この規定食はアルミニウムの蓋を有するガラス製給餌瓶に入れられている。各蓋には、３〜４ｃｍの穴が開いており、餌に近づくことができる。暗期開始時に、動物、給餌瓶および給水瓶の重量を測る(０．１ｇの単位まで)。続いて、本発明の化合物を動物に投与してから１、２、４、６および２４時間後に、給餌瓶および給水瓶を測り、媒体で処理した対照に比してベースラインでの処置群の間の優位な差異を調べる。
選択した本発明の化合物は、≦１００ｍｇ／ｋｇの用量で、１つまたはそれ以上の時点で統計的に有意な食欲低下(hypophagic)効果を示した。
膵臓ベータ細胞(ＨＩＴ−Ｔ１５)のインビトロモデルにおける本発明化合物の抗糖尿病効果
細胞培養
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞(継代６０)をＡＴＣＣから得て、ＲＰＭＩ１６４０培地(１０％ウシ胎児血清および３０ｎＭ亜セレン酸ナトリウムを添加)中で培養した。継代数８１を超えた場合のこのセルラインの特性変化について記載した文献に従い、全ての実験は継代７０未満の細胞を用いて行った。(Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships. Diabetes. 1989 Jan;38(1):44-8)。
cＡＭＰアッセイ
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、９６ウェルプレートにおいて標準的培養培地中、１００,０００細胞／０．１ｍｌ／ウェルでプレートに入れ、２４時間培養し、次いで培地を捨てた。細胞を、１００μlの刺激緩衝液(Ｈanks緩衝塩類溶液、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．５ｍＭ ＩＢＭＸ、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ７．４)を用いて室温で１５分間インキュベートした。これを捨て、刺激緩衝液中(０．５％ＤＭＳＯの存在下)で０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０μＭの範囲の化合物の希釈物と置き換えた。細胞を室温で３０分間インキュベートした。次いで７５ｕｌの溶解緩衝液(５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．３％ Ｔween−２０、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ７．４)を各ウェルに加え、プレートを９００ｒｐｍで２０分間振盪した。３０００ｒｐｍで５分間の遠心分離により粒状物質を除去し、次いでサンプルを３８４ウェルプレートに二重に移し、Perkin Elmer AlphaScreen cＡＭＰアッセイキットの説明書に従い処理した。簡単に述べると、最終反応成分の濃度がキット説明書に示されたものと同じ濃度になるように、８μｌのサンプル、５μｌのアクセプタービーズ混合物および１２μ検出混合物を含む２５μｌの反応物を用意した。反応物を室温で１５０分間インキュベートし、プレートをPackard Fusion機器を用いて読み取った。cＡＭＰについての測定値を既知のcＡＭＰ量による標準曲線(０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００ｎＭ)と比較し、測定値を絶対的cＡＭＰ量に変換した。ＸＬｆｉｔ３ソフトウェアを用いてデータを分析した。
本発明の代表的な化合物は、cＡＭＰの上昇におけるＥＣ50が１０μＭ未満であることが見いだされた。cＡＭＰアッセイにおいて１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物が好ましいであろう。
インスリン分泌アッセイ
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、１２ウェルプレートにおいて、１０６細胞／１ｍＬ／ウェルで標準培養培地を使用してプレートに入れ、３日間培養し、次いで培地を捨てた。１１９ｍＭ ＮaＣl、４．７４ｍＭ ＫＣl、２．５４ｍＭ ＣaＣl2、１．１９ｍＭ ＭｇＳＯ4、１．１９ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ3、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７．４)および０．１％ウシ血清アルブミンを含む添加クレブスリンガー緩衝液(ＫＲＢ)で細胞を２回洗浄した。細胞を、１ｍｌ ＫＲＢを用いて３７℃で３０分間インキュベートし、次いでそれを捨てた。続いてＫＲＢを用いて２回目のインキュベートを３０分間行い、これを集め、各ウェルについてベースとなるインスリン分泌レベルを計測するために用いた。次いで化合物希釈物(０、０．１、０．３、１、３、１０ｕＭ)を、５．６ｍＭグルコースを添加した１ｍＭ ＫＲＢ中で二重ウェルに加えた。３７℃で３０分間インキュベートした後に、インスリンレベルの測定のためにサンプルを取った。Mercodia Rat Insulin ELISAキットを、製造者の指示に従い用い、既知のインスリン濃度の標準曲線を使用してインスリンの測定を行った。各ウェルについて、インスリンレベルは、グルコースが存在しない場合のインキュベーション前から得たベースの分泌レベルを差し引いた。データは、ＸＬfit３ソフトウェアを用いて分析した。
本発明の代表的な化合物は、インスリン分泌を増大させ、ＥＣ50は１０μＭ未満であることが見出された。インスリン分泌アッセイにおいてＥＣ50が１μＭ未満である化合物が好ましいであろう。

Claims (16)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 0005065908
     (Ｉ)
    [式中、
    Ｅ1およびＥ2の一方はＮであって、他方はＮまたはＣ−Ｇ2であり；
    実線と一緒になった点線は二重結合を形成し；
    Ｅ3はＣＲ8またはＮであり；
    ＴはＯ、Ｓ、またはＮＲ2であり；
    Ｂは結合または(ＣＨ2)jであり；
    ｊは１、２または３であり；
    Ｑは［１，２，４］オキサジアゾリルであり；
    Ａは(ＣＨ2)nであり、ここで、１つのＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｃ(Ｏ)、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＨ(ＮＲ2Ｒ3)、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2またはＮＲ3で置換されていてもよく；２つのＣＨ2基はＣＨ＝ＣＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｏ)Ｓ、ＳＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ2またはＯＣ(Ｏ)で置換されていてもよく；または３つのＣＨ2基はＣ(Ｏ)ＣＨ2Ｓ、Ｃ(Ｏ)ＣＨ2Ｃ(ＯＨ)またはＣ(Ｏ)ＣＨ2Ｃ(Ｏ)で置換されていてもよく；ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
    Ｇ1およびＧ2は独立して水素、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ4Ｒ44、ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、ＳＯＣ1-4アルキル、ＳＣ1-4アルキルまたはシアノであるか；あるいはヒドロキシ、ＮＲ4Ｒ44、オキソまたはＣ1-4アルコキシで適宜置換された、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニルまたはＣ2-4アルキニルであり；
    ＤはＣＨＲ9またはＮＲ1を表し；
    Ｒ1はＣ(Ｏ)ＯＲ5、Ｃ(Ｏ)Ｒ5、Ｓ(Ｏ)2Ｒ5、Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ55、Ｃ1-4アルキレン−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、Ｓ(Ｏ)2Ｒ5、Ｃ(Ｏ)Ｒ5またはＰ(Ｏ)(Ｏ−Ｐｈ)2であるか；あるいはヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、どちらも適宜Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-4フルオロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルから選択される１つまたは２つの基により置換されていてもよく；
    Ｒ2およびＲ3は独立して水素またはＣ1-4アルキルであり；
    Ｒ4およびＲ44は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリールであり、これらは適宜ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＣＦ3、Ｃ1-4アルコキシ、シアノおよびＳ(Ｏ)2Ｍｅから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；または一緒になってＲ4およびＲ44は５または６員複素環を形成してもよく；
    Ｒ5およびＲ55は独立してＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニルまたはＣ2-8アルキニルであり、これらはいずれも適宜１つまたはそれ以上のハロゲン原子、ＮＲ6Ｒ66、ＯＲ6、Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＯＣ(Ｏ)Ｒ6またはシアノで置換されていてもよく、そしてＯまたはＳで置換されているＣＨ2基を含んでいてもよく；あるいはＣ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキレンＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンヘテロシクリルまたはＣ1-4アルキレンヘテロアリールであり、これらはいずれもハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ7、ＣＮ、ＮＲ7Ｒ77、ＳＯ2Ｍｅ、ＮＯ2またはＣ(Ｏ)ＯＲ7から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ6、Ｒ66、Ｒ7およびＲ77は各々独立して水素またはＣ1-4アルキルであるか；または一緒になって、Ｒ6とＲ66またはＲ7とＲ77は５または６員複素環を形成してもよく；
    Ｒ8は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシまたはベンジルオキシであり；
    Ｒ9はＣ3-6アルキルであり；
    Ｒ10は水素またはＣ1-4アルキルであり；
    Ｒ11は水素またはヒドロキシであり；
    ｘ＋ｙが２、３、４または５であることを条件として；
    ｘは０、１、２または３であり；そして
    ｙは１、２、３、４または５である]
    で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはそのＮ−オキシド。
  2. Ｅ3がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. ＴがＯである、請求項１に記載の化合物。
  4. ｎが０、１、２、３または４である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
  5. Ｇ1が水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはシアノである、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
  6. Ｇ1が水素、メチルまたはシアノである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｇ2が水素、メチルまたはシアノである、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
  8. ＤがＮＲ1を表す、請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
  9. Ｒ1がＣ(Ｏ)ＯＲ5、Ｃ(Ｏ)Ｒ5、Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ55または５もしくは６員の窒素含有ヘテロアリール基である、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ1がＣ(Ｏ)ＯＲ5、Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ10、ヘテロアリール、Ｓ(Ｏ)2Ｒ5またはＣ(Ｏ)Ｒ5である、請求項８に記載の化合物。
  11. Ｒ1がＣ(Ｏ)ＯＲ5、Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ10またはヘテロアリールである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ1がＣ(Ｏ)ＯＲ5である、請求項９または１１に記載の化合物。
  13. 式(Ｉａ)：
    Figure 0005065908
     (Ｉａ)
    [式中、
    Ｅ1およびＥ2の一方はＮであって、他方はＮまたはＣ−Ｇ2であり；
    実線と一緒になった点線は二重結合を形成し；
    Ｅ3はＣＨまたはＮであり；
    ＴはＯ、Ｓ、またはＮＲ2であり；
    Ｑは［１，２，４］オキサジアゾリルであり；
    Ａは(ＣＨ2)nであり、ここで、１つのＣＨ2基はＯ、Ｃ(Ｏ)またはＮＲ3で置換されていてもよく、または２つのＣＨ2基がＣＨ＝ＣＨで置換されていてもよく；ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
    Ｇ1およびＧ2は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ＣＦ3、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ4Ｒ44またはシアノであり；
    Ｒ1はＣ(Ｏ)ＯＲ5、Ｃ(Ｏ)Ｒ5、Ｓ(Ｏ)2Ｒ5、Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ55または５もしくは６員の窒素含有ヘテロアリール基であり；
    Ｒ2およびＲ3は独立して水素またはＣ1-4アルキルであり；
    Ｒ4およびＲ44は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリールであり、これらは適宜ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＣＦ3、Ｃ1-4アルコキシ、シアノおよびＳ(Ｏ)2Ｍｅから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；または一緒になってＲ4およびＲ44は５または６員複素環を形成してもよく；
    Ｒ5およびＲ55は独立してＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル(いずれもシアノ、ＣＨａｌpＨ3-p、ＯＲ6またはＮＲ6Ｒ66で適宜置換されていてもよい)であるか、またはＣ3-7シクロアルキルもしくは４〜７員のヘテロシクリル(いずれもＣ1-4アルキルで適宜置換されていてもよい)であるか、またはアリールもしくはヘテロアリール(いずれもハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＣＦ3、ＯＲ7、ＣＯＯＲ7、シアノ、Ｓ(Ｏ)2Ｍｅ、ＮＲ7Ｒ77およびニトロから選択される１つまたは２つの置換基で適宜置換されていてもよい)であり；
    Ｒ6、Ｒ66、Ｒ7およびＲ77は各々独立して水素またはＣ1-4アルキルであるか；または一緒になって、Ｒ6とＲ66またはＲ7とＲ77は独立して５または６員複素環を形成してもよく；
    Ｈａｌはフルオロまたはクロロであり；そして
    ｐは１、２または３である]
    で示される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはＮ−オキシド。
  14. 以下のいずれか１つの化合物：
    ４−[５−(４−ヒドロキシメチルフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２４）；
    ４−[５−(４−メトキシメチルフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２５）；
    ４−[５−(４−ジメチルアミノメチルフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２６）；
    ４−[５−(４−ピロリジン−１−イルメチルフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２７）；
    ４−[５−(４−ホルミルフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２８）；
    ４−{[(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)アミノ]メチル}−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２９）；
    ４−[(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３０）；
    ４−[(３−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イルメチル)アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３１）；
    ４−[エチル(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３２）；
    ４−[(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)プロピルアミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３３）；
    ４−[(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)メチルアミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３４）；
    ４−[(３−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イルメチル)メチルアミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３５）；
    ４−[エチル(３−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イルメチル)アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３６）；
    ４−(５−チエノ[２，３−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３７）；
    ４−(５−チエノ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３８）；
    ４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３９）；
    ４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４０）；
    ４−(５−チエノ[２，３−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４１）；
    ４−(５−チエノ[２，３−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４２）；
    ４−(５−チエノ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４３）；
    ４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４４）；
    ４−(５−チエノ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４５）；
    ４−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４９）；
    ４−[５−(１Ｈ−ピロロ[２，３−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５０）；
    ４−[５−(１Ｈ−ピロロ[２，３−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５１）；
    ４−(５−フロ[２，３−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５２）；
    ４−(５−フロ[２，３−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５３）；
    ４−[５−(１Ｈ−ピロロ[２，３−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５４）；
    ４−[５−(４−クロロフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５６）；
    ４−[５−(４−クロロフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５７）；
    (４−(３−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル)（実施例５８）；
    ４−(３−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イルメトキシ)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５９）；
    (３Ｓ)−３−(３−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イルメトキシ)ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例６０）；
    (３Ｒ)−３−(３−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イルメトキシ)ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例６１）；
    ３−(３−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イルメトキシ)アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例６２）；
    ３−[２−(３−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル)−エトキシ]アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例６３）；
    ４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸プロピルエステル（実施例６４）；
    ４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例６５）；
    ４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例６６）；
    ４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル（実施例６７）；
    ４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル（実施例６８）；
    ４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニル−２−メチルプロピルエステル（実施例６９）；
    ４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸(Ｓ)−sec−ブチルエステル（実施例７０）；
    ４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル（実施例７１）；
    ４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸１−メトキシカルボニル−１−メチルエチルエステル（実施例７２）；
    ４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸１−メチル−シクロブチルエステル（実施例７３）；
    ４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸(Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−イルメチルエステル（実施例７４）；
    ４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸２−エトキシ−エチルエステル（実施例７５）；
    ４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸１−メチル−シクロプロピルエステル（実施例７６）；
    (２−[３−(１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イルメチル)−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル]フロ[３，２−ｃ]ピリジン)（実施例７７）；
    (４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸１−カルボキシ−１−メチルエチルエステル)（実施例７８）；
    (４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−１−カルボン酸２−カルボキシ−２−メチルプロピルエステル)（実施例７９）；
    (４−[５−(５−オキシフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル)（実施例８０）；
    (４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル)（実施例８２）；
    ４−[５−(７−シアノフロ[２，３−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例８５）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例８６）；
    ４−[５−(４−シアノチエノ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメトキシ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例８７）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸プロピルエステル（実施例８８）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（実施例８９）；
    (４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル)（実施例９０）；
    (４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル)（実施例９１）；
    (４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル)（実施例９２）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステル（実施例９３）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸(Ｒ)−sec−ブチルエステル（実施例９４）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロフラン−２−イルメチルエステル（実施例９５）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸(Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−イルメチルエステル（実施例９６）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸(Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イルエステル（実施例９７）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロチオピラン−４−イルエステル（実施例９８）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸１−メトキシカルボニル−１−メチルエチルエステル（実施例９９）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸メトキシカルボニルメチルエステル（実施例１００）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル（実施例１０１）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸３−エトキシ−プロピルエステル（実施例１０２）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸(Ｓ)−sec−ブチルエステル（実施例１０３）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸３−メチル−オキセタン−３−イルメチルエステル（実施例１０４）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸２−エトキシ−エチルエステル（実施例１０５）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシ−１−メチルエチルエステル（実施例１０６）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロフラン−３−イルメチルエステル（実施例１０７）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸(Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イルエステル（実施例１０８）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロピラン−２−イルメチルエステル（実施例１０９）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸１−メチル−シクロプロピルエステル（実施例１１０）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸１−メチル−シクロブチルエステル（実施例１１１）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸１−シクロプロピルエチルエステル（実施例１１２）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸１−メチル−シクロプロピルメチルエステル（実施例１１３）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸２−メチル−シクロプロピルメチルエステル（実施例１１４）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸３−メトキシプロピルエステル（実施例１１５）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸３−アセトキシプロピルエステル（実施例１１６）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸オキセタン−３−イルエステル（実施例１１７）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イルエステル（実施例１１８）；
    ４−[５−(４−シアノフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イルエステル（実施例１１９）；
    (４−[５−(３−ベンジルオキシフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル)（実施例１２０）；
    (４−[５−(３−ヒドロキシフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル)（実施例１２１）；
    (４−[５−(４−メチルフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル)（実施例１２２）；
    (４−[５−(７−ヨードフロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル)（実施例１２３）；
    (４−クロロ−２−[３−(１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イルオキシメチル)−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル]フロ[３，２−ｃ]ピリジン)（実施例１２４）；
    (２−(３−((１−(３−メトキシピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)メチル)−[１，２，４]−オキサジアゾール−５−イル)フロ[３，２−ｃ]ピリジン)（実施例１２５）；
    ２−{３−[１−(４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イルメチル]−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル}−フロ[３，２−ｃ]ピリジン（実施例１２７）；
    ４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１，２’]ビピリジニル−３’−カルボン酸エチルエステル（実施例１２８）；
    ２−[４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−１−イル]−キノリン（実施例１２９）；
    １−[４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−１−イル]−イソキノリン（実施例１３０）；
    ２−[３−(１−ピラジン−２−イル−ピペリジン−４−イルメチル)−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル]−フロ[３，２−ｃ]ピリジン（実施例１３１）；
    ２−{３−[１−(４−メトキシ−ピリミジン−２−イル)−ピペリジン−４−イルメチル]−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル}−フロ[３，２−ｃ]ピリジン（実施例１３２）；
    [４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１，２’]ビピリジニル−５’−イル]−メタノール（実施例１３３）；
    ２−{３−[１−(５−エチル−ピリミジン−２−イル)−ピペリジン−４−イルメチル]−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル}−フロ[３，２−ｃ]ピリジン（実施例１３４）；
    ２’−クロロ−４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１，４’]ビピリジニル（実施例１３５）；
    ４’−クロロ−４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１，２’]ビピリジニル（実施例１３６）；
    ２−[４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)ピペリジン−１−イル]−キノキサリン（実施例１３７）；
    ４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)−６’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１，２’]ビピリジニル（実施例１３８）；
    ２−{３−[１−(６−メチル−ピリダジン−３−イル)ピペリジン−４−イルメチル]−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル}−フロ[３，２−ｃ]ピリジン（実施例１３９）；
    [４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１，２’]ビピリジニル−４’−イル]−メタノール（実施例１４０）；
    ４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)−５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１，２’]ビピリジニル（実施例１４１）；
    ４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)−４’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１，２’]ビピリジニル（実施例１４２）；
    ２−{３−[１−(５−プロピル−ピリミジン−２−イル)−ピペリジン−４−イルメチル]−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル}−フロ[３，２−ｃ]ピリジン（実施例１４３）；
    ２−{３−[１−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピペリジン−４−イルメチル]−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル}−フロ[３，２−ｃ]ピリジン（実施例１４４）；
    ４−(５−フロ[３，２−ｃ]ピリジン−２−イル−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イルメチル)−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１，２’]ビピリジニル（実施例１４５）；
    ２−{３−[１−(フロ[３，２−ｃ]ピリジン−４−イル)ピペリジン−４−イルメチル]−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル}−フロ[３，２−ｃ]ピリジン（実施例１４６）；
    ２−{３−[１−(２−クロロ−ピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イルメチル]−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル}−フロ[３，２−ｃ]ピリジン（実施例１４７）；
    ２−{３−[１−(４−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル)−ピペリジン−４−イルメチル]−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル}−フロ[３，２−ｃ]ピリジン（実施例１４８）；
    ２−{３−[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−４−イルメチル]−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル}−フロ[３，２−ｃ]ピリジン（実施例１４９）
    またはその医薬的に許容し得る塩またはＮ−オキシド。
  15. 式(XVI)：
    Figure 0005065908
     (XVI)
    [式中、
    Ｅ1およびＥ2の一方はＮであって、他方はＮまたはＣ−Ｇ2であり；
    実線と一緒になった点線は二重結合を形成し；
    Ｅ3はＣＲ8またはＮであり；
    ＴはＯ、ＳまたはＮＲ2であり；
    Ｂは結合または(ＣＨ2)jであり；
    ｊは１、２または３であり；
    Ｑは［１，２，４］オキサジアゾリルであり；
    Ａは(ＣＨ2)nであり、ここで、１つのＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｃ(Ｏ)、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＨ(ＮＲ2Ｒ3)、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2またはＮＲ3で置換されていてもよく；２つのＣＨ2基はＣＨ＝ＣＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｏ)Ｓ、ＳＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ2またはＯＣ(Ｏ)で置換されていてもよく；または３つのＣＨ2基はＣ(Ｏ)ＣＨ2Ｓ、Ｃ(Ｏ)ＣＨ2Ｃ(ＯＨ)またはＣ(Ｏ)ＣＨ2Ｃ(Ｏ)で置換されていてもよく；ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
    Ｇ1およびＧ2は独立して水素、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ4Ｒ44、ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、ＳＯＣ1-4アルキル、ＳＣ1-4アルキルまたはシアノであるか；あるいはヒドロキシ、ＮＲ4Ｒ44、オキソまたはＣ1-4アルコキシで適宜置換された、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニルまたはＣ2-4アルキニルであり；
    Ｒ2およびＲ3は独立して水素またはＣ1-4アルキルであり；
    Ｒ4およびＲ44は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリールであり、これらは適宜ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＣＦ3、Ｃ1-4アルコキシ、シアノおよびＳ(Ｏ)2Ｍｅから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；または一緒になってＲ4およびＲ44は５または６員複素環を形成してもよく；
    Ｒ8は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシまたはベンジルオキシであり；
    Ｒ11は水素またはヒドロキシであり；
    ｘ＋ｙは２、３、４または５であることを条件として；
    ｘは０、１、２または３であり；そして
    ｙは１、２、３、４または５である]
    で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはＮ−オキシド。
  16. ２−(３−ピペリジン−４−イルメチル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル)フロ[３，２−ｃ]ピリジン：
    Figure 0005065908
    または
    ２−(３−ピペリジン−４−イルメチル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル)フロ[３，２−ｃ]ピリジン−４−カルボニトリル：
    Figure 0005065908
    である請求項１５に記載の化合物。
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Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA05007485A (es) 2003-01-14 2006-01-30 Arena Pharm Inc Derivados de arilo y heteroarilo 1,2,3-trisubstituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con ello tales como diabetes e hiperglicemia.
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
PL1879573T3 (pl) 2005-05-10 2013-05-31 Incyte Holdings Corp Modulatory 2,3-dioksygenazy indoloaminy i sposoby ich zastosowania
US20090221644A1 (en) * 2005-06-30 2009-09-03 Stuart Edward Bradley Gpcr Agonists
EP1966183A4 (en) * 2005-12-20 2010-12-29 Merck Frosst Canada Ltd HETEROAROMATIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF STEAROYL-COENZYME A-DELTA-9-DESATURASE
US8450351B2 (en) 2005-12-20 2013-05-28 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US7833730B2 (en) 2006-04-11 2010-11-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using GPR119 to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
FR2903405B1 (fr) 2006-07-04 2011-09-09 Pasteur Institut Composes a effet potentialisateur de l'activite de l'ethionamide et leurs applications
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
CL2007002650A1 (es) * 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
WO2008036642A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
AU2007334519A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Acyl bipiperidinyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
US20100048625A1 (en) 2007-01-04 2010-02-25 Matthew Colin Thor Fyfe Piperidine gpcr agonists
PE20081849A1 (es) 2007-01-04 2009-01-26 Prosidion Ltd Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr
US20100048632A1 (en) 2007-01-04 2010-02-25 Matthew Colin Thor Fyfe Piperidine GPCR Agonists
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
PE20081659A1 (es) 2007-01-04 2008-10-24 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
US7910583B2 (en) 2007-05-04 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company [6,6] and [6,7]-bicyclic GPR119 G protein-coupled receptor agonists
ES2388315T3 (es) 2007-05-04 2012-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Agonistas [6,5]-bicíclicos de receptores GPR119 acoplados a la proteína G
EA016595B1 (ru) 2007-07-17 2012-06-29 Бристол-Маерс Сквибб Компани Способ модулирования рецептора gpr119, сопряженного с g-белком, и используемые при этом соединения
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009034388A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Prosidion Limited Compounds for the treatment of metabolic disorders
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
JP2011513233A (ja) * 2008-02-22 2011-04-28 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｇｐｒ１１９活性モジュレーターとしての化合物および組成物
WO2009106565A1 (en) * 2008-02-27 2009-09-03 Biovitrum Ab (Publ) Agonists of gpr119
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
WO2009129036A1 (en) 2008-04-14 2009-10-22 Merck & Co., Inc. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2009150144A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-17 Inovacia Ab New gpr119modulators
JP5465720B2 (ja) 2008-07-08 2014-04-09 インサイト・コーポレイション インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤としての１，２，５−オキサジアゾール
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
TW201006821A (en) 2008-07-16 2010-02-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
JP2011528368A (ja) * 2008-07-16 2011-11-17 シェーリング コーポレイション 二環式ヘテロ環誘導体およびｇｐｃｒモジュレーターとしてのその使用
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
GB0904285D0 (en) 2009-03-12 2009-04-22 Prosidion Ltd Compounds for the treatment of metabolic disorders
GB0904284D0 (en) 2009-03-12 2009-04-22 Prosidion Ltd Compounds for the treatment of metabolic disorders
GB0904287D0 (en) * 2009-03-12 2009-04-22 Prosidion Ltd Compounds for the treatment of metabolic disorders
AU2010264720A1 (en) 2009-06-24 2011-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto
AR077214A1 (es) 2009-06-24 2011-08-10 Neurocrine Biosciences Inc Heterociclos nitrogenados y composiciones farmaceuticas que los contienen
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CN102884068A (zh) * 2010-03-15 2013-01-16 国立大学法人广岛大学 噻吩并吡啶衍生物及其制备方法、以及使用该衍生物的有机半导体器件
EP2547339A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
SG184168A1 (en) 2010-04-08 2012-10-30 Bristol Myers Squibb Co Pyrimidinylpiperidinyloxypyridinone analogues as gpr119 modulators
GB201006166D0 (en) 2010-04-14 2010-05-26 Prosidion Ltd Compounds for the treatment of metabolic disorders
GB201006167D0 (en) 2010-04-14 2010-05-26 Prosidion Ltd Compounds for the treatment of metabolic disorders
US8940716B2 (en) * 2010-05-06 2015-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl compounds as GPR119 modulators
TW201209054A (en) 2010-05-28 2012-03-01 Prosidion Ltd Novel compounds
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012020725A1 (ja) * 2010-08-10 2012-02-16 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するヘテロ環誘導体
EP3323818A1 (en) 2010-09-22 2018-05-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012066077A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Prosidion Limited 1,4 di substituted pyrrolidine - 3 - yl -amine derivatives and their use for the treatment of metabolic disorders
GB201114389D0 (en) 2011-08-22 2011-10-05 Prosidion Ltd Novel compounds
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8957062B2 (en) 2011-04-08 2015-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
EP2720544B1 (en) 2011-06-16 2016-12-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760855B1 (en) 2011-09-30 2017-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds as well as their use in treating type-2 diabetes
EP2771000B1 (en) 2011-10-24 2016-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidinyl compounds useful as gpr119 agonists
WO2013074388A1 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds useful as gpr119 agonists
EP2876109A4 (en) * 2012-07-23 2016-03-16 Yuhan Corp CONDENSED RING CONNECTION WITH FURAN OR SALT AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREWITH
HUE038169T2 (hu) 2013-09-06 2018-09-28 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-Oxadiazol származékok mint immunomodulátorok
ES2799582T3 (es) 2013-11-08 2020-12-18 Incyte Holdings Corp Proceso para la síntesis de un inhibidor de indoleamina 2,3-dioxigenasa
PL3242666T3 (pl) 2015-01-06 2025-02-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Związek do zastosowania w leczeniu dolegliwości związanych z receptorem s1p1
BR112017019304A2 (pt) * 2015-03-10 2018-05-08 Aurigene Discovery Technologies Limited compostos de 1,2,4-oxadiazol 3-substituído e tiadiazol como imunomoduladores
KR102894264B1 (ko) 2015-03-10 2025-12-02 오리진 온콜로지 리미티드 면역조절제로서의 1,2,4-옥사다이아졸 및 티아다이아졸 화합물
BR112017027656B1 (pt) 2015-06-22 2023-12-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hábito cristalino de placa livre de sal de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acético, composição farmacêutica que o compreende, seus usos e método de preparação do mesmo
MX2019009841A (es) 2017-02-16 2020-01-30 Arena Pharm Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria.
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
EP3694841A1 (en) 2017-10-11 2020-08-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole
MY206121A (en) 2017-11-03 2024-11-29 Aurigene Discovery Tech Ltd Dual inhibitors of tim-3 and pd-1 pathways
AU2018360389B2 (en) 2017-11-06 2024-09-19 Aurigene Oncology Limited Conjoint therapies for immunomodulation
CA3102136A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
CN112839648B (zh) 2018-06-07 2025-04-04 达萨玛治疗公司 Sarm1抑制剂
AU2019318209B2 (en) 2018-08-10 2025-09-25 Diapin Therapeutics, Llc Tri-peptides and treatment of metabolic, cardiovascular and inflammatory disorders
EP3897670A4 (en) 2018-12-19 2022-09-07 Disarm Therapeutics, Inc. MRSA1 INHIBITORS IN COMBINATION WITH NEUROPROTECTIVE AGENTS

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1260474A (en) 1984-12-03 1989-09-26 Raymond A. Stokbroekx Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives
CA1327579C (en) 1986-02-03 1994-03-08 Frans Eduard Janssens Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
DE4324580A1 (de) * 1993-07-22 1995-01-26 Thomae Gmbh Dr K Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0842178B1 (en) 1995-07-28 2001-03-28 Abbott Laboratories Furopyridine, thienopyridine, pyrrolopyridine and related pyrimidine, pyridazine and triazine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
WO1997046556A1 (en) * 1996-06-07 1997-12-11 Merck & Co., Inc. OXADIAZOLE BENZENESULFONAMIDES AS SELECTIVE β3 AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND OBESITY
IL123986A (en) 1997-04-24 2011-10-31 Organon Nv Medicinal compounds
JP2004537526A (ja) 2001-06-12 2004-12-16 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 片頭痛の治療又は予防用ｎｒ２ｂ受容体拮抗薬
US7244847B2 (en) * 2002-02-06 2007-07-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole compounds
AU2003297597A1 (en) 2002-11-26 2004-06-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazoles and analogs thereof as antibacterials
JP4958560B2 (ja) 2003-12-24 2012-06-20 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒ受容体作動薬としてのヘテロ環誘導体

Also Published As

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EP1838706A1 (en) 2007-10-03
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