JP5113976B2 - γ−セクレターゼの作用を調節するスルホン - Google Patents

Description

本発明は、新規クラスの化合物、それらの塩、それらを含有する医薬組成物、それらを製造するための方法及び人体の治療におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、γ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングを調節し、それ故アルツハイマー病の治療又は予防において有用である新規スルホンに関する。

アルツハイマー病（ＡＤ）は痴呆の最も一般的な形態である。６５歳以上の母集団の１０％が罹患する、主に高齢者の疾患であるが、ＡＤはまた、遺伝的素因を有する重要な数の若年層も冒す。臨床的には記憶と認知機能の進行性喪失を特徴とし、病理学的には罹患者の皮質及び連合野領域における細胞外タンパク様斑の沈着によって特徴付けられる、神経変性疾患である。これらの斑は主としてβ−アミロイドペプチド（Ａβ）の線維状凝集塊を含み、ＡＤの初期症状と進行における斑の正確な役割は十分には理解されていないが、Ａβの分泌を抑制する又は減弱させることは、疾患の状態を軽減する又は予防する有望な手段であることが一般に認められている。（例えば、ＩＤ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｌｅｒｔ １９９６ １（２）：１−７；ＩＤ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｌｅｒｔ １９９７ ２（１）：１−８；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ ＣＰＮＳ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ １９９９ １（３）：３２７−３３２；及びＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｎ Ｂｒｉｔａｉｎ，２０００年１月、２８−３１参照）。

Ａβは、はるかに大きなアミロイド前駆体タンパク質のタンパク質分解によって形成される、３９個から４３個のアミノ酸残基を含むペプチドである。このアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ又はＡβＰＰ）は、大きな細胞外ドメイン、膜貫通領域及び短い細胞質尾部を備えた受容体構造を持つ。単一遺伝子内の３つのエクソンの選択的スプライシングからＡＰＰの様々なアイソフォームが生じ、それらはそれぞれ６９５、７５１及び７７０アミノ酸を有する。

ＡβドメインはＡＰＰの細胞外ドメインと膜貫通ドメインの両方の部分を含み、それ故その放出は、ＮＨ_２末端及びＣＯＯＨ末端を生じる２つの異なるタンパク質分解事象の存在を意味する。膜からＡＰＰを放出し、可溶性のＣＯＯＨ末端が切断された形態のＡＰＰ（ＡＰＰ_ｓ）を生成する、少なくとも２つの分泌機序が存在する。膜からＡＰＰとそのフラグメントを放出するプロテアーゼは、「セクレターゼ」と称される。大部分のＡＰＰ_ｓは、Ａβドメイン内（Ｌｙｓ^１６残基とＬｅｕ^１７残基の間）で開裂してα−ＡＰＰ_ｓを放出し、無傷Ａβの放出を排除する、推定上のα−セクレターゼによって放出される。ＡβのＮＨ_２末端近くで開裂して、Ａβドメイン全体を含むＣＯＯＨ末端フラグメント（ＣＴＦ）を生成する、少量のＡＰＰ_ｓがβ−セクレターゼによって放出される。細胞外区画でこれらのフラグメントが見出されることは、正常状態下で、ＡβのＣＯＯＨ末端を生成しうるもう１つのタンパク質分解活性（γ−セクレターゼ）が存在することを示唆する。

γ−セクレターゼ自体は、その活性のためにプレセニリン−１に依存すると考えられている。まだ十分には理解されていない様式で、プレセニリン−１は自己開裂を受けると思われる。

細胞ベースのアッセイで測定されるような、β−又はγ−セクレターゼに対して阻害活性を有する化合物についての文献中の報告は比較的少ない。これらは上記で言及した論文の中で検討されている。該当する化合物の多くはペプチド又はペプチド誘導体である。

日本公開特許第５６０２６８４７号は、置換サリチル酸の合成における中間体としてある種の４−アリール−４−アリールスルホニルシクロヘキサノン誘導体を開示している。

本発明は、推定上のγ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングを調節し、その結果Ａβの産生を停止させることにより、ＡＤの治療又は予防において有用な、新規クラスの非ペプチド化合物を提供する。

本発明は、医薬適合性の担体中に、式Ｉ：

［式中、
Ａは、４、５、６又は７個の環原子を含み、そのうち多くとも２個が窒素、酸素及び硫黄から選択され、残りが炭素である、飽和又は不飽和環を完成させるために必要な原子を表わし、前記の環は、Ａｒ^２及びＡｒ^１ＳＯ_２に加えて、＝Ｘ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｒ^２、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^１）_２、ＯＲ^１、ＣＯＲ^１、ＣＯ_２Ｒ^１、ＣＯＮ（Ｒ^１）_２、ＯＣＯＲ^１、ＯＣＯ_２Ｒ^２、ＯＣＯＮ（Ｒ^１）_２、Ｎ（Ｒ^１）ＣＯＲ^２、Ｎ（Ｒ^１）ＣＯ_２Ｒ^２、ＯＳＯ_２Ｒ^２及びＮ（Ｒ^１）ＳＯ_２Ｒ^２から独立して選択される０個から３個の置換基を担い；
Ｘは、Ｃ（Ｒ^１）_２、ＣＨＣＯ_２Ｒ^１、Ｏ、Ｓ、ＮＯＲ^１、ＣＨＣＯＮ（Ｒ^１）_２、ＮＮＨＣＯＲ^２、又はスピロ結合の５員又は６員炭素環又は複素環を完成させるために必要な原子を表わし；
Ａｒ^１は、Ｃ_６〜１０アリール又はヘテロアリールを表わし、そのうち一方が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、ＯＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ又は場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ及びＣ_１〜４アルコキシから選択される１個の置換基を担うＣ_１〜４アルキルから独立して選択される０個から３個の置換基を担い；
Ａｒ^２は、Ｃ_６〜１０アリール又はヘテロアリールを表わし、そのうち一方が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、ＯＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ又は場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ及びＣ_１〜４アルコキシから選択される１個の置換基を担うＣ_１〜４アルキルから独立して選択される０個から３個の置換基を担い；
Ｒ^１は、Ｈ又はＲ^２を表わすか、若しくは２個のＲ^１基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＯＲ^１、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^２、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、ＯＲ^１、ＣＯＲ^１、ＣＯ_２Ｒ^１及びＣＯＮ（Ｒ^１ａ）_２から選択される０個から３個の置換基を担うＮ−ヘテロシクリル基を完成させてもよく；
Ｒ^１ａは、Ｈ又はＲ^２を表わすか、若しくは２個のＲ^１ａ基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから選択される０個から３個の置換基を担うＮ−ヘテロシクリル基を完成させてもよく；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜９シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル又はＣ−ヘテロシクリルを表わし、それらのいずれかが、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｎ_３、ＣＦ_３、ＯＲ^２ａ、Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、ＣＯ_２Ｒ^２ａ、ＣＯＲ^２ａ、ＯＣＯＲ^２ａ、ＣＯＮ（Ｒ^２ａ）_２、ＯＣＯＮ（Ｒ^２ａ）_２、ＣＯＮＲ^２ａ（ＯＲ^２ａ）、ＣＯＮＨＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ^２ａ、ＣＯＮ（Ｒ^２ａ）Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、ヘテロシクリル、フェニル及びヘテロアリールから独立して選択される３個までの置換基を担っていてもよく、前記ヘテロシクリル、フェニル及びヘテロアリール置換基自体が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＲ^２ａ、Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、ＣＯ_２Ｒ^２ａ、ＣＯＲ^２ａ、ＣＯＮ（Ｒ^２ａ）_２及びＣ_１〜４アルキルから選択される０個から３個の置換基を担うか；若しくはＲ^２はＡｒを表わすか；若しくは隣接炭素原子に結合する２個のＯＲ^２基が、１，３−ジオキソラン環を完成させてもよく；
Ｒ^２ａは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルを表わし、それらのいずれかが場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＲ^２ｂ、ＣＯ_２Ｒ^２ｂ、Ｎ（Ｒ^２ｂ）_２、ＣＯＮ（Ｒ^２ｂ）_２、Ａｒ及びＣＯＡｒから選択される置換基を担うか；若しくはＲ^２ａはＡｒを表わすか；若しくは２個のＲ^２ａ基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、ＣＯ_２Ｈ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから独立して選択される０個から４個の置換基を担うＮ−ヘテロシクリル基を完成させてもよく；
Ｒ^２ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルを表わし、それらのいずれかが場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、ＣＯ_２Ｈ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから選択される置換基を担うか；若しくはＲ^２ｂはＡｒを表わすか；若しくは２個のＲ^２ｂ基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、ＣＯ_２Ｈ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから独立して選択される０個から４個の置換基を担うＮ−ヘテロシクリル基を完成させてもよく；
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ_１〜４アルキルカルバモイル及びジ（Ｃ_１〜４アルキル）カルバモイルから選択される０個から３個の置換基を担うフェニル又はヘテロアリールを表わし；
使用されるあらゆる場合に「ヘテロシクリル」は、構成環がいずれも芳香環ではなく、及び少なくとも１個の環原子がＣ以外である、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１０個までの環原子の単環系又は多環系を意味し；及び
使用されるあらゆる場合に「ヘテロアリール」は、構成環の少なくとも１個が芳香環であり、及び前記芳香環の少なくとも１個の環原子がＣ以外である、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１０個までの環原子の単環系又は多環系を意味する］
の化合物、又は医薬適合性のその塩を含有する医薬組成物を提供する。

式Ｉの化合物のサブセットにおいては、
Ａは、５、６又は７個の環原子を含み、そのうち多くとも２個が窒素、酸素及び硫黄から選択され、残りが炭素である、飽和又は不飽和環を完成させるために必要な原子を表わし、前記の環は、＝Ｃ（Ｒ^１）_２、＝ＣＨＣＯ_２Ｒ^１、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＯＲ^１、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｒ^２、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^１）_２、ＯＲ^１、ＣＯＲ^１、ＣＯ_２Ｒ^１、ＣＯＮ（Ｒ^１）_２、ＯＣＯＲ^１、ＯＣＯ_２Ｒ^２、Ｎ（Ｒ^１）ＣＯＲ^２、Ｎ（Ｒ^１）ＣＯ_２Ｒ^２、ＯＳＯ_２Ｒ^２及びＮ（Ｒ^１）ＳＯ_２Ｒ^２から独立して選択される０個から３個の置換基を担い；
Ａｒ^１は、Ｃ_６〜１０アリール又はヘテロアリールを表わし、そのうち一方が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ又は場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ及びＣ_１〜４アルコキシから選択される１個の置換基を担うＣ_１〜４アルキルから独立して選択される０個から３個の置換基を担い；
Ａｒ^２は、Ｃ_６〜１０アリール又はヘテロアリールを表わし、そのうち一方が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ又は場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ及びＣ_１〜４アルコキシから選択される１個の置換基を担うＣ_１〜４アルキルから独立して選択される０個から３個の置換基を担い；
Ｒ^１は、Ｈ又はＲ^２を表わすか、若しくは２個のＲ^１基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＯＲ^１、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^２、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、ＯＲ^１、ＣＯＲ^１、ＣＯ_２Ｒ^１及びＣＯＮ（Ｒ^１ａ）_２から選択される０個から３個の置換基を担うＮ−ヘテロシクリル基を完成させてもよく；
Ｒ^１ａは、Ｈ又はＲ^２を表わすか、若しくは２個のＲ^１ａ基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから選択される０個から３個の置換基を担うＮ−ヘテロシクリル基を完成させてもよく；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜９シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル又はＣ−ヘテロシクリルを表わし、それらのいずれかが、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＲ^２ａ、Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、ＣＯ_２Ｒ^２ａ、ＣＯＲ^２ａ、ＣＯＮ（Ｒ^２ａ）_２、ヘテロシクリル、フェニル及びヘテロアリールから選択される１個の置換基を担っていてもよく、前記ヘテロシクリル、フェニル及びヘテロアリール置換基自体が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＲ^２ａ、Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、ＣＯ_２Ｒ^２ａ、ＣＯＲ^２ａ、ＣＯＮ（Ｒ^２ａ）_２及びＣ_１〜４アルキルから選択される０個から３個の置換基を担うか、若しくはＲ^２はＡｒを表わし；
Ｒ^２ａは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、又はＡｒを表わすか；若しくは２個のＲ^２ａ基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから選択される０個から３個の置換基を担うＮ−ヘテロシクリル基を完成させてもよく；及び
Ａｒは、又はハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ_１〜４アルキルカルバモイル及びジ（Ｃ_１〜４アルキル）カルバモイルから選択される０個から３個の置換基を担うフェニル又はヘテロアリールを表わす。

本発明はさらに、Ａが、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＯ_２Ｒ）−ＣＯ−ＣＨ_２ＣＨ_２−又は−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ_２Ｒ）−ＣＯ−ＣＨ_２ＣＨ_２−［式中、Ｒは、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルを表わす］を表わし、及びＡｒ^１が、フェニル、４−メチルフェニル又は４−クロロフェニルを表わす場合、Ａｒ^２は、フェニル、ハロゲンが独立してＣｌ又はＦである４−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルを表わさないことを条件とする、式Ｉの化合物又は医薬適合性のその塩を提供する。

式Ｉ又はその置換基において２回以上の変化が起こる場合、その変化の個々の発生は、特に異なる記載がない限り、互いに独立している。

ここで使用するとき、ｘが１より大きい整数を表わす「Ｃ_１〜ｘアルキル」は、構成炭素原子の数が１〜ｘまでの範囲内である、直鎖又は分枝アルキル基を意味する。特定アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを含む。「Ｃ_２〜６アルケニル」、「ヒドロキシＣ_１〜６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１〜６アルキル」、「Ｃ_２〜６アルキニル」及び「Ｃ_１〜６アルコキシ」のような派生する表現は、同様に解釈されるべきである。

ここで使用するとき「Ｃ_３〜９シクロアルキル」の表現は、３個から９個の環原子を含む、非芳香族単環式又は縮合ニ環式炭化水素環系を意味する。その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル及びビシクロ［２．２．１］ヘプチルを含む。

ここで使用するとき「Ｃ_３〜６シクロアルキルＣ_１〜６アルキル」の表現は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチルを包含する。

ここで使用するとき「Ｃ_６〜１０アリール」の表現は、フェニル及びナフチルを包含する。

ここで使用するとき「ヘテロシクリル」の表現は、構成環がいずれも芳香環ではなく、及び少なくとも１個の環原子が炭素以外である、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１０個までの環原子の単環系又は多環系を意味する。好ましくは３個以下の環原子が炭素以外である。ヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザ−５−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル及び１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニルを含む。特に異なる記載がない限り、ヘテロシクリル基は、存在する場合は環の炭素原子又は環の窒素原子を通して結合されていてもよい。「Ｃ−ヘテロシクリル」は炭素を通しての結合を示し、「Ｎ−ヘテロシクリル」は窒素を通しての結合を示す。

ここで使用するとき「ヘテロアリール」の表現は、構成環の少なくとも１個が芳香環であり、及び前記芳香環の少なくとも１個の環原子が炭素以外である、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１０個までの環原子の単環系又は多環系を意味する。ヘテロアリール環が炭素ではない２個又はそれ以上の原子を含む場合、前記原子の１個以下が窒素以外であってもよい。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリル基及びそれらのベンゾ縮合類似体を含む。ヘテロアリール基のさらなる例は、テトラゾール、１，２，４−トリアジン及び１，３，５−トリアジンを含む。

ここで使用するとき「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含し、それのうちでフッ素及び塩素が好ましい。

薬剤における使用のために、式Ｉの化合物は、好都合には医薬適合性の塩の形態でありうる。他の塩も、しかしながら、式Ｉの化合物又はそれらの医薬適合性の塩の製造において有用でありうる。本発明の化合物の適切な医薬適合性の塩は、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような医薬適合性の酸の溶液と混合することによって形成されうる酸付加塩を含む。さらに、本発明の化合物が酸性部分を担う場合、それらの適切な医薬適合性の塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩；及び適切な有機配位子で形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を含みうる。

本発明による化合物が少なくとも１つの不斉中心を有する場合、それらは、従って、鏡像異性体として存在しうる。本発明による化合物は２つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合、それらは、従って、ジアステレオ異性体として存在しうる。すべてのそのような異性体及びあらゆる比率でのそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは明白である。

不斉中心が存在するか否かに関わらず、本発明による一部の化合物は、全体としての分子の不斉性によって鏡像異性体として存在しうる。そのような場合両方の鏡像異性体及びあらゆる比率でのそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されること、及びこの種の分枝を示す構造式は、特に異なる記載がない限り、可能な鏡像異性体の両方を代表することは明白である。

式Ｉの化合物において、Ａは、４、５、６又は７個の環原子を含み、そのうち多くとも２個が窒素、酸素又は硫黄から選択され、残りが炭素であって、場合によっては上記で定義したような３個までの付加置換基を担う、飽和又は不飽和環系を完成させる。好ましくは、多くとも１個の環原子が酸素又は窒素であり、残りが炭素である、４、５、６又は７員環を完成させ、一部の実施態様では、Ａが４員環を完成させるとき、前記環は炭素環である。Ａによって完成される環の例は、シクロヘプタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロブタン、ピペリジン、ピロリジン及びピランを含み、シクロヘプタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、シクロペンテン及びピランが好ましい。

Ａによって完成される環は、式Ｉに示すものに加えて３個までの置換基を担いうるが、Ａが４員環を完成させるとき、前記環は、典型的には多くとも２個の付加置換基、好ましくは多くとも１個の付加置換基を担う。３個の付加置換基が存在する場合、それらのうちの２個は、好ましくは同じ環構成炭素原子に結合している。好ましい置換基は、＝Ｘ；ハロゲン；アジド；ＯＲ^１によって表わされるヒドロキシ又はアルコキシ；ＯＳＯ_２Ｒ^２によって表わされるアルキルスルホニルオキシ；Ｎ（Ｒ^１）_２によって表わされるアミノ又はＮ−ヘテロシクリル；Ｒ^２によって表わされる場合によっては置換されたアルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール；ＣＯ_２Ｒ^１によって表わされるカルボン酸又はアルコキシカルボニル；ＣＯＮ（Ｒ^１）_２によって表わされるカルバモイル；ＯＣＯＮ（Ｒ^１）_２によって表わされるカルバモイルオキシ；及びＮ（Ｒ^１）ＣＯＲ^２によって表わされるアミドを含む。

Ａがシクロブチル環を完成させるときは、前記環はＯＲ^１によって適切に置換される。

Ａによって完成される環が、単結合によって環に連結されている１個の付加置換基を担うとき、その置換基はＡｒ^１ＳＯ_２基に関してシス又はトランスのいずれでもよいが、シス配置が好ましい。

＝Ｘの典型的な実施態様は、＝Ｃ（Ｒ^１）_２、＝ＣＨＣＯＮ（Ｒ^１）_２又は＝ＣＨＣＯ_２Ｒ^１によって表わされるアルキリデン；＝Ｏによって表わされるオキソ；＝ＮＯＲ^１によって表わされるオキシミノ又はアルコキシミノ；＝Ｎ−ＮＨＣＯＲ^２；又は

のようなスピロ結合の５員又は６員炭素環又は複素環を完成させるために必要な原子を含む。

一部の実施態様では、Ａｒ^１ＳＯ_２基に結合した炭素に隣接する環の位置は、非置換のメチレン基によって占められる。

Ａによって表わされるフラグメントの例は、

［式中、ｎは４〜６の範囲内の整数であり；
ｐ及びｑは、ｐ＋ｑが２〜４の範囲内の整数であるようにいずれも０〜４であり；
ｒ及びｓは、ｒ＋ｓが２〜５の範囲内の整数であるように０〜５であり、及び
Ｙは、ＯＲ^１、Ｎ（Ｒ^１）_２、Ｎ（Ｒ^１）ＣＯＲ^２、ＯＣＯＲ^２、ＯＣＯＮ（Ｒ^１）_２、ＣＯ_２Ｒ^１、ＣＯＮ（Ｒ^１）_２又はＣＮを表わす］
を含むが、これらに限定されない。

好ましくは、ｐ、ｑ、ｒ及びｓの各々は少なくとも１である。

好ましくは、ｐ＋ｑは２又は３、最も好ましくは３である。

好ましくは、ｒ＋ｓが３又は４、最も好ましくは４である。

Ｒ^１は、Ｈ又はＲ^２を表わすか、若しくは２個のＲ^１基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、Ｎ−ヘテロシクリル基を完成させてもよい。Ｎ（Ｒ^１）_２によって表わされるＮ−ヘテロシクリル基の例は、各々が場合によっては上記で定義したような３個までの置換基を担う、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル及び１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルを含む。好ましくは、そのようなヘテロシクリル基は、＝Ｏ、ＣＦ_３、ＯＨ，Ｒ^２、ＣＯ_２Ｒ^１及びＮ（Ｒ^１ａ）_２から選択される多くとも２個の置換基を担う。

Ｒ^１ａは、Ｈ又はＲ^２を表わすか、若しくは２個のＲ^１ａ基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、場合によっては上記で定義したように置換された、Ｎ−ヘテロシクリル基を完成させてもよく、一例がピペリジン−１−イルである。

Ｒ^２は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜９シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル又はＣ−ヘテロシクリル（それらのいずれかは、場合によっては上記で定義したように置換されている）を表わすか、若しくはＡｒを表わす。選択的に、隣接炭素原子に結合した２個のＯＲ^２基が、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランのような１，３−ジオキソラン環を完成させてもよい。Ｒ^２によって表わされる基の好ましい置換基は、ＣＮ、ヘテロシクリル、フェニル及びヘテロアリール（イミダゾリル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリジルなど）、Ｃ−ヘテロシクリル（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル）、ＣＯＲ^２ａ、ＯＲ^２ａ、Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、ＣＯ_２Ｒ^２ａ、ＣＯＮ（Ｒ^２ａ）_２、ＯＣＯＮ（Ｒ^２ａ）_２、ＣＯＮＲ^２ａ（ＯＲ^２ａ）、及びＣＯＮ（Ｒ^２ａ）Ｎ（Ｒ^２ａ）_２を含む。典型的には、２個以下の置換基がＲ^２上に存在する。

Ｒ^２ａは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルを表わし、それらのいずれかが場合によっては上記で定義したような１個の置換基を担うか；若しくはＲ^２ａはＡｒを表わすか；若しくは２個のＲ^２ａ基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、場合によっては上記で定義したように置換されているＮ−ヘテロシクリル基を完成させてもよい。特定の値のＲ^２ａは、Ｈ、アリール（フェニルなど）、ヘテロアリール（ピリジルなど）、Ｃ_３〜６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルなど）、Ｃ_３〜６シクロアルキルＣ_１〜６アルキル（シクロプロピルメチルなど）、Ｃ_２〜６アルケニル（アリルなど）、及び場合によってはＣＦ_３、Ａｒ、ＯＲ^２ｂ、Ｎ（Ｒ^２ｂ）_２、ＣＯ_２Ｒ^２ｂ又はＣＯＮ（Ｒ^２ｂ）_２で置換されている線状又は分枝Ｃ_１〜６アルキルを含む。

Ｎ（Ｒ^２ａ）_２によって表わされるＮ−ヘテロシクリル基の例は、ピペリジン−１−イル（場合によってはＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１〜４アルキル、Ｍｅ又はＰｈで置換されている）、ピペラジン−１−イル（場合によってはＭｅ又はＰｈで置換されている）、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、５，５−ジメチル−２，２−ジオキソ−オキサゾリジン−３−イル、２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、２−オキソ−ピリジン−１−イル、及び２−オキソ−ピロリジン−１−イルを含む。

Ｒ^２ｂは、典型的にはＨ又はＣ_１〜４アルキルを表わす。

典型的には、Ｒ^２は、Ｃ_２〜６アルケニル（アリルなど）又は、場合によっては上述したように置換されている、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｔ−ブチルのようなＣ_１〜６アルキルを表わす。

Ａｒ^１は、Ｃ_６〜１０アリール又はヘテロアリールを表わし、そのうち一方が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ又は場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ及びＣ_１〜４アルコキシから選択される１個の置換基を担うＣ_１〜４アルキルから独立して選択される０個から３個の置換基を担う。好ましくは、Ａｒ^１は、場合によっては置換されたフェニル又はヘテロアリールを表わす。Ａｒ^１の典型的なヘテロアリール実施態様は、場合によっては置換されたピリジル、特に場合によっては置換された３−ピリジルを含む。好ましくは、Ａｒ^１は、好ましくはスルホン基に対してパラ位置に、０個から２個の置換基、より好ましくは１個又は２個の置換基、最も好ましくは１個の置換基を担う。典型的な置換基は、ハロゲン（特に塩素、臭素及びフッ素）、Ｃ_１〜４アルキル（メチルなど）、Ｃ_１〜４アルコキシ（メトキシなど）、及びＣＦ_３を含む。Ａｒ^１によって表わされる基の例は、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル及び６−クロロ−３−ピリジルを含む。最も好ましくは、Ａｒ^１は、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル又は４−トリフルオロメチルフェニルを表わす。

Ａｒ^２は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ又は場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ及びＣ_１〜４アルコキシから選択される１個の置換基を担うＣ_１〜４アルキルから独立して選択される０個から３個の置換基を担う、Ｃ_６〜１０アリール又はヘテロアリールを表わす。好ましくは、Ａｒ^２は、上述したような１個又は２個の置換基を担うフェニルを表わし、最も好ましくは、Ａｒ^２は２，５−二置換フェニルを表わす。好ましい置換基は、ハロゲン（特に臭素、塩素及びフッ素）及びヒドロキシメチルのような置換アルキルを含む。Ａｒ^２によって表わされる基の例は、２，５−ジクロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２−ブロモ−５−フルオロフェニル、５−ブロモ−２−フルオロフェニル、５−ヨード−２−フルオロフェニル及び２−ヒドロキシメチル−５−フルオロフェニルを含む。極めて適切には、Ａｒ^２は２，５−ジフルオロフェニルを表わす。

本発明の化合物の１つのサブクラスは、式ＩＩ：

［式中、
ｖは１であり、及びｗは０、１又は２であるか、若しくはｖは２であり、及びｗは０又は１であり；
結合ａ（点線で示される）は単結合又は二重結合であり得；
Ｒ^３は、Ｈ、ＯＲ^１、Ｎ（Ｒ^１）_２又はＮ（Ｒ^１）ＣＯＲ^２を表わし；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｒ^２、ＯＲ^１、ＯＣＯＲ^２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^１又はＣＯＮ（Ｒ^１）_２を表わし；
及びＡｒ^１、Ａｒ^２、Ｒ^１及びＲ^２は、上記と同じ意味を持つ］
の化合物、及び医薬適合性のそれらの塩を包含する。

Ｒ^３がＮ（Ｒ^１）_２又はＮ（Ｒ^１）ＣＯＲ^２を表わすとき、結合ａは好ましくは単結合であり、及びＲ^４は好ましくはＨである。

結合ａが単結合であるとき、Ｒ^３はＡｒ^１ＳＯ_２−に対してシス又はトランスのいずれでもよいが、好ましくはシスである。

このサブクラス内の化合物の例は、Ａｒ^１が４−クロロフェニルを表わし、Ａｒ^２が２，５−ジフルオロフェニルを表わし、ｖが１であり、及びｗ、ａ、Ｒ^３及びＲ^４が下記の表：

に示すとおりであるもの、及び医薬適合性のそれらの塩を包含する。

式ＩＩの化合物の１つのサブセットは、ｖが２であり、結合ａが単結合であり、及びＲ^３がＨであるものである。このサブセット内の化合物の特定例は、ｗが０であり、及びＡｒ^１、Ａｒ^２及びＲ^４が下記の表：

に示す同一性を持つもの、及び医薬適合性のそれらの塩を包含する。

式ＩＩの化合物のさらなるサブセットにおいては、ｖは２であり、結合ａは単結合であり、Ｒ^３はＨであり、及びＲ^４はＲ^２である。このサブセット内には、式ＩＩＡ：

［式中、ｍは０又は１であり；
Ｚは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｎ_３、ＣＦ_３、ＯＲ^２ａ、Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、ＣＯ_２Ｒ^２ａ、ＯＣＯＲ^２ａ、ＣＯＲ^２ａ、ＣＯＮ（Ｒ^２ａ）_２、ＯＣＯＮ（Ｒ^２ａ）_２、ＣＯＮＲ^２ａ（ＯＲ^２ａ）、ＣＯＮ（Ｒ^２ａ）Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、ＣＯＮＨＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ^２ａ、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールを表わし、前記ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＲ^２ａ、Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、ＣＯ_２Ｒ^２ａ、ＣＯＲ^２ａ、ＣＯＮ（Ｒ^２ａ）_２及びＣ_１〜４アルキルから選択される０個から３個の置換基を担い；
Ｒ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜４アルキル又はＯＨを表わし；及び
Ｒ^１ｃは、Ｈ又はＣ_１〜４アルキルを表わし；
但し、ｍが１であるとき、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃが両方ともＣ_１〜４アルキルを表わすことはないことを条件とし、
及びＡｒ^１、Ａｒ^２及びＲ^２ａは上記と同じ意味を持つ］
によって定義される化合物及び医薬適合性のそれらの塩から成る群が存在する。

ｍが１であり、及びＲ^１ｂがＯＨであるとき、Ｚは、好ましくは場合によっては置換されたフェニル又はヘテロアリールを表わす。

式ＩＩＡの化合物において、Ａｒ^１は、典型的にはハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルによって４位で置換されたフェニル基及びハロゲンによって３位及び４位で置換されたフェニル基から選択される；及びＡｒ^２は、典型的にはハロゲンによって２及び５位で置換されたフェニルから選択される。特定実施態様では、Ａｒ^１は４−クロロフェニル又は４−トリフルオロメチルフェニルであり、Ａｒ^２は２，５−ジフルオロフェニルである。

Ｒ^１ｂは、典型的にはＨ、メチル又はＯＨ、好ましくはＨを表わす。

Ｒ^１ｃは、典型的にはＨ又はメチル、好ましくはＨを表わす。

Ｚは、典型的にはＣＮ、Ｎ_３、ＯＲ^２ａ、Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、ＣＯ_２Ｒ^２ａ、ＣＯＲ^２ａ、ＣＯＮ（Ｒ^２ａ）_２、ＯＣＯＮ（Ｒ^２ａ）_２、ＣＯＮＲ^２ａ（ＯＲ^２ａ）、ＣＯＮ（Ｒ^２ａ）Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、及び場合によっては置換されたフェニル又はヘテロアリールを表わす。

ＺがＯＲ^２ａを表わすとき、Ｒ^２ａは、適切にはＨ、Ａｒ（特にピリジルなどのヘテロアリール）、アルキル（メチル、エチル、プロピル又はブチルなど）、又は置換アルキル（特にベンジル又はピリジルメチルなどのＣＨ_２Ａｒ）を表わす。

ＺがＮ（Ｒ^２ａ）_２を表わすとき、Ｒ^２ａ基は、適切には、場合によっては上述したように置換されているＮ−ヘテロシクリル基を完成させる。好ましい置換基は、＝Ｏ及びメチルを含む。Ｚによって表わされるＮ−ヘテロシクリル基の特定例は、モルホリン−４−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、５，５−ジメチル−２，２−ジオキソ−オキサゾリジン−３−イル、２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、２−オキソ−ピリジン−１−イル、及び２−オキソ−ピロリジン−１−イルを含む。

ＺがＣＯ_２Ｒ^２ａを表わすとき、Ｒ^２ａは、適切にはＨ又はアルキル（メチル、エチル、プロピル又はブチルなど）を表わす。

ＺがＣＯＲ^２ａを表わすとき、Ｒ^２ａは、適切にはＡｒ、特にヘテロアリール、中でも１，２，４−トリアゾール−３−イルのような５員ヘテロアリールを表わす。

ＺがＣＯＮ（Ｒ^２ａ）_２又はＯＣＯＮ（Ｒ^２ａ）_２を表わすとき、Ｒ^２ａ基は、独立して、Ｈ又は場合によっては置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はアルケニルを表わすか、若しくは一緒になってＮ−ヘテロシクリル基を完成させる。極めて適切には、１個のＲ^２ａはＨを表わし、及びその他はアルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又は１−エチルプロピルなど）、アルケニル（アリルなど）、シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルなど）、シクロアルキルアルキル（シクロプロピルメチルなど）又は置換アルキル（Ａｒで置換されたアルキル、特に２−ピリジルエチル、３−（イミダゾール−１−イル）プロピル又は２−フェニルエチル；又はＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^２ｂ又はＣＯＮ（Ｒ^２ｂ）_２で置換されたアルキル、特に２，２，２−トリフルオロメチル、メトキシカルボニルメチル又はカルバモイルメチル）を表わす。選択的に、２個のＲ^２ａ基は、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、４−メチルピペラジン、４−フェニルピペラジン、ピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、又はＣＯ_２Ｒ^２ｂ及び／又はＣ_１〜４アルキルによって３又は４位で置換されているピペリジン、特に３−又は４−カルボキシピペリジン、３−又は４−エトキシカルボニルピペリジン、３−カルボキシ−３−メチルピペリジン及び３−エトキシカルボニル−３−メチルピペリジンのような、Ｎ−ヘテロシクリル基を完成させる。

ＺがＣＯＮＲ^２ａ（ＯＲ^２ａ）を表わすとき、各々のＲ^２ａは、適切にはＨ又はメチルのようなアルキルを表わす。

ＺがＣＯＮ（Ｒ^２ａ）Ｎ（Ｒ^２ａ）_２を表わすとき、各々のＲ^２ａは、適切にはＨ又はアルキルを表わす。特定例は、ＣＯＮＨＮＨ_２及びＣＯＮＨＮＨ^ｔＢｕを含む。

ＺがＣＯＮＨＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ^２ａを表わすとき、Ｒ^２ａは、適切にはメチル又はエチルのようなアルキルを表わす。

Ｚによって表わされるヘテロアリール基は、極めて適切には、典型的には置換されていないか若しくはメチル又はヒドロキシ基で置換されている、テトラゾール、トリアゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール及びイミダゾールのような５員である。ヒドロキシ置換されたヘテロアリール基のケト互変異性体は、エノール形と交換可能とみなすものとする。特定例は、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−２−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、３−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、及び１，２，３−トリアゾール−２−イルを含む。

式ＩＩＡに従った個々の化合物の例は、付属の「実施例」の章において提示する。

本発明の化合物の２番目のサブクラスは、式ＩＩＩ：

［式中、ｖは１であり、及びｗは０、１又は２であるか、若しくはｖは２であり、及びｗは０又は１であり；
Ｘは、Ｃ（Ｒ^１）_２、ＣＨＣＯ_２Ｒ^１、Ｏ、ＮＯＲ^１、ＣＨＣＯＮ（Ｒ^１）_２、ＮＮＨＣＯＲ^２、又はスピロ結合の５員又は６員炭素環又は複素環を完成させるために必要な原子を表わし；
Ｒ^５は、Ｈ、ＣＯ_２Ｒ^１又はＣＯＮ（Ｒ^１）_２を表わし；
及びＲ^１、Ｒ^２、Ａｒ^１及びＡｒ^２は上記と同じ意味を持つ］
の化合物、及び医薬適合性のそれらの塩を包含する。

好ましくは、ｖは１であり、及びｗは０又は１である。最も好ましくは、ｖ及びｗはどちらも１である。

Ａｒ^１が４−クロロフェニルを表わし、Ａｒ^２が２，５−ジフルオロフェニルを表わし、ｖ及びｗがどちらも１であり、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^５が下記の表：

に示すとおりであるもの、及び医薬適合性のそれらの塩を含む。

式ＩＩＩに従った化合物のさらなる例は、Ｒ^１及びＲ^５がどちらもＨであり、ｖ、ｗ、Ａｒ^１、Ａｒ^２及びＸが下記の表：

に示すとおりであるもの、及び医薬適合性のそれらの塩を含む。

本発明の化合物の３番目のサブクラスは、式ＩＶ：

［式中、
Ｗは、−ＮＲ^６−（ＣＨ_２）_ｔ−、−Ｏ−ＣＨＲ^７−、又は−ＣＦ_２ＣＨ_２−を表わし；
Ｒ^６は、Ｒ^１、ＣＯＲ^２又はＣＯ_２Ｒ^２を表わし；
Ｒ^７は、Ｈ又はＯＲ^１を表わし；
ｔは０又は１であり；及び
Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｒ^１及びＲ^２は上記と同じ意味を持つ］
及び医薬適合性のそれらの塩によって定義される。

Ｒ^６によって表わされる基の例は、Ｈ、場合によっては置換されたＣ_１〜６アルキル（メチル、エチル、ベンジル及びＣＨ_２ＣＯ_２Ｍｅなど）、Ｃ_２〜６アルケニル（アリルなど）、ｔ−ブトキシカルボニル、及びアシル（ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｍｅなど）を含む。

本発明の化合物の４番目のサブクラスは、式Ｖ：

［式中、Ａｒ^１、Ａｒ^２及びＲ^１は上記と同じ意味を持つ］
及び医薬適合性のそれらの塩によって定義される。

このサブクラスの中で、Ｒ^１は、適切にはＨ、その内のいずれかが場合によってはＯＲ^２ａ、ＣＯ_２Ｒ^２ａ又はＣＯＮ（Ｒ^２ａ）_２［式中、Ｒ^２ａは上記と同じ意味を持つ］で置換されている、メチル、エチル又はプロピルのようなＣ_１〜６アルキル、又はアリルのようなＣ_２〜６アルケニルを表わす。

このクラス内の個々の化合物は、付属の実施例の中で、特に実施例１５０から１５９において述べる。

式ＩＩＩの一部の化合物が式ＩＩの化合物の互変異性体であることは明白である。特に、ＸがＯを表わし、Ｒ^１がＨである式ＩＩＩの化合物は、Ｒ^３がＯＨを表わし、結合ａが二重結合である式ＩＩの対応する化合物へと互変異性化しうる。どちらの互変異性体が特定の組合せの条件下においてより多くの量で存在するかには関わりなく、どちらの互変異性体も本発明の範囲内であると理解されるべきである。

式Ｉの化合物は、γセクレターゼによるＡＰＰのプロセシングの調節因子としての活性を有する。

本発明は、１又はそれ以上の式Ｉの化合物又は医薬適合性のそれらの塩及び医薬適合性の担体を含有する医薬組成物を提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻内、舌下又は直腸投与用、若しくは吸入又はガス注入による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口溶液又は懸濁液、定量エーロゾル又は液体スプレー、ドロップ、アンプル、経皮パッチ、オートインジェクター装置又は坐薬のような単位投与形態である。錠剤のような固体組成物を製造するためには、主有効成分を医薬担体、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ニカルシウム又はゴムのような従来の成形成分、若しくはモノオレイン酸ソルビタンのような界面活性剤、ポリエチレングリコール、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又は医薬適合性のその塩の均一な混合物を含有する固体プレ製剤組成物を形成する。これらのプレ製剤組成物を均一と称するときは、該組成物が錠剤、丸剤及びカプセルのような等しく有効な単位投与形態へと容易に細分されうるように、その有効成分が組成物全体に均等に分散されていることを意味する。この固体プレ製剤組成物を、次に、０．１ｍｇから約５００ｍｇの本発明の有効成分を含有する上述した種類の単位投与形態に細分する。典型的な単位投与形態は、１ｍｇから１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇの前記有効成分を含有する。該新規組成物の錠剤又は丸剤は、持続作用の利点を与える投与形態を提供するように被覆するか若しくは調合することができる。例えば、前記錠剤又は丸剤は、内側投与成分と外側投与成分を含有することができ、後者は前者に対する膜の形態をとる。これら２つの成分は、胃での崩壊に抗する働きをし、内側成分を無傷のまま十二指腸内へと通過させる又は内側成分の放出を遅延させることができる、腸溶層によって分けることができる。様々な材料がそのような腸溶層又は腸溶剤皮のために使用でき、そのような材料は、多くの高分子酸、及びシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質と高分子酸の混合物を包含する。

本発明はまた、人体の治療方法における使用のための式Ｉの化合物又は医薬適合性のその塩を提供する。好ましくは、前記治療は、β−アミロイドの沈着に関連する状態のための治療である。好ましくは、前記状態は、アルツハイマー病のような関連するβ−アミロイド沈着を伴う神経疾患である。

本発明はさらに、アルツハイマー病を治療する又は予防するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物又は医薬適合性のその塩の使用を提供する。

また、アルツハイマー病に罹患している又はアルツハイマー病を発症する可能性が高い対象者に、式Ｉに従った化合物又は医薬適合性のその塩の有効量を投与することを含む、前記対象者の治療方法を開示する。

本発明の新規組成物を経口投与又は注射による投与のために組み込むことができる液状形態は、水溶液、適切に着香されたシロップ、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又は落花生油のような食用油による着香乳剤、ならびにエリキシル及び同様の医薬賦形剤を包含する。水性懸濁液のための適切な分散剤又は沈殿防止剤は、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）又はゼラチンのような合成及び天然ゴムを包含する。

アルツハイマー病を治療する又は予防するために、適切な用量レベルは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日から１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。該化合物は、１日当り１回から４回の投与プログラムで投与しうる。一部の場合には、しかしながら、これらの限界を超える用量が使用しうる。

式Ｉの化合物は、ベンジルスルホン：
Ａｒ^２−ＣＨ_２−ＳＯ_２−Ａｒ^１（１）
［式中、Ａｒ^１及びＡｒ^２は上記と同じ意味を持つ］
から出発して様々な経路によって合成しうる。前記スルホン（１）は、チオエーテルＡｒ^２−ＣＨ_２−ＳＡｒ^１（２）の酸化によって製造され、このチオエーテルは、チオールＡｒ^１ＳＨ（３）とベンジル誘導体Ａｒ^２ＣＨ_２−Ｌ（４）［式中、Ｌは塩化物又は臭化物のような脱離基であり、Ａｒ^１及びＡｒ^２は上記と同じ意味を持つ］の反応によって形成される。（３）と（４）の間の反応は、トリエチルアミンのような塩基の存在下にジクロロメタンのような不活性溶媒中で起こり、一方（２）から（１）への酸化は、同様にジクロロメタンのような不活性溶媒中で、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸によって好都合に実施される。

第一の方法では、Ｌ−Ａ−Ｌ（５）（Ｌ及びＡは上記と同じ意味を持つ）で（１）をビス−アルキル化することによって直接式（Ｉ）の化合物を生成する。前記反応は、ＤＭＦ中の水素化ナトリウムの存在下に室温で実施でき、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２−のようなフラグメントを表わすときに特に適する。

第二の方法では、Ｌ−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｗＣＨ＝ＣＨ_２及びＬ−（ＣＨ_２）_ｖＣＨ＝ＣＨ_２で（１）を連続的にアルキル化してビス−オレフィン（６）を生成し、それをロジウム触媒で処理してシクロアルケン（７）を得る：

［式中、ｖ、ｗ、Ｌ、Ａｒ^１及びＡｒ^２は上記と同じ意味を持つ］。前記アルキル化は、水素化ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシドのような強塩基の存在下にＤＭＦ又はＴＨＦのような非プロトン性溶媒中、周辺温度で起こる。（６）から（７）への環化のための適切な触媒は、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウム（ＩＶ）ジクロリドを包含し、前記反応は、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、室温で起こる。

第三の方法では、少なくとも２当量のアクリレートエステル（８）と（１）の反応によって、ケトエステル（１０）と互変異性であるエノール（９）を生成する：

［式中、Ｒ^２、Ａｒ^１及びＡｒ^２は上記と同じ意味を持つ］。ＮＭＲスペクトルデータに基づき、前記生成物は主としてエノール（９）として存在すると考えられる。前記反応は、カリウムｔ−ブトキシドのような強塩基の存在下にＴＨＦのような不活性溶媒中、周辺温度で実施しうる。

第四の方法では、ＢｕＬｉ、Ｍｅ_３ＳｉＣｌ及びホルムアルデヒドで（１）を連続的に処理してビニルスルホン（１１）を生成し、それをトリフルオロ酢酸の存在下にアミン誘導体（１２）と反応させてピロリジン（１３）を生成する：

［式中、Ｒ^２、Ａｒ^１及びＡｒ^２は上記と同じ意味を持つ］。（１１）を生成するための反応は、ＴＨＦ中−７８℃で実施し、一方（１３）の生成はジクロロメタン中０℃で実施しうる。

式Ｉの化合物への選択的経路は、過塩素酸の存在下でのチオフェノールＡｒ^１ＳＨとスチレン誘導体（２７）の反応、及びそれに続くｍ−クロロペルオキシ安息香酸による酸化を含む：

［式中、Ａ、Ａｒ^１及びＡｒ^２は上記と同じ意味を持つ］。前記スチレン（２７）は、Ｐｄ（Ｏ）触媒の存在下でのＡｒ^２−Ｂ（ＯＨ）_２とトリフラート（２８）の反応によって入手でき、前記トリフラートは、無水条件下に低温で、Ｎ−フェニルトリフラミド及びリチウムジイソプロピルアミドのような強塩基でケトン（２９）を処理することによって生成しうる：

［式中、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニルを表わし、Ａ、Ａｒ^１及びＡｒ^２は上記と同じ意味を持つ］。

上記の方法のいずれかによって製造される、式Ｉに従った化合物は、従来の合成方法論の応用によって式Ｉに従った他の化合物に変換しうる。

例えば、式（９）又は（１０）の化合物を塩基の存在下にＲ^２−Ｌと反応させて、Ｏ−アルキル誘導体とＣ−アルキル誘導体（１４）と（１５）の混合物を生成しうる：

［式中、Ｌ、Ｒ^２、Ａｒ^１及びＡｒ^２は上記と同じ意味を持つ］。前記反応は、典型的には炭酸カリウムの存在下に還流アセトン中で実施し、前記生成物は、従来のクロマトグラフィー手法によって分離される。

エステル（９）、（１０）、（１４）及び（１５）は、対応するカルボン酸に加水分解することができ、それを、アミンと結合して対応するアミドを生成するか、若しくはアルコールと結合して別のエステルを生成しうる。選択的に、エステル（９）、（１０）、（１４）及び（１５）自体をアミン又はアルコールと反応させて、アミド又は別のエステルを生成しうる。

水素化ホウ素ナトリウムによるエステル（９）又は（１０）の還元はジオール（１６）：

を生じる。

シクロアルケン（７）は、対応するシクロアルカン（１７）：

［式中、ｖ、ｗ、Ａｒ^１及びＡｒ^２は上記と同じ意味を持つ］に還元しうる。前記反応は、典型的には酢酸エチルのような溶媒中４５ｐｓｉで、Ｐｄ／Ｃでの水素化によって実施する。

選択的に、シクロアルケン（７）をＴＨＦ中のホウ素及びアルカリ性過酸化水素で連続的に処理して、アルカノール（１８）：

［式中、ｖ、ｗ、Ａｒ^１及びＡｒ^２は上記と同じ意味を持つ］を生成しうる。前記アルカノールを塩化メタンスルホニルと反応させて、対応するメシラートを生成し、それを、ハロゲン化物、シアン化物及びアジ化物のような様々な求核試薬による求核置換に供しうる（例えばＤＭＦ溶液中９０℃で）。このようにして生成されたアジ化物は、第一級アミン（１９）：

［式中、ｖ、ｗ、Ａｒ^１及びＡｒ^２は上記と同じ意味を持つ］に還元しうる。この還元は、還流ＴＨＦ水溶液中、トリフェニルホスフィンで処理することによって実施しうる。

アルカノール（１８）はまた、ケトン（２０）：

［式中、ｖ、ｗ、Ａｒ^１及びＡｒ^２は上記と同じ意味を持つ］に酸化することもできる。ニクロム酸ピリジニウムのような従来の酸化剤のいずれもが使用しうるが、式中、ｖ及びｗがいずれも１であるケトン（２０）への選択的経路は、化合物（９）／（１０）の脱炭酸反応によるものであり、この反応は、塩化ナトリウムと水の存在下にＤＭＳＯ中１５０℃で加熱することによって実施しうる。後者の手順と、それに続くホウ水素化物でのカルボニル基の還元は、ｖ＝ｗ＝１であるアルカノール（１８）への選択的経路を提供する。

ケトン（２０）をＲ^１−ＯＮＨ_２と反応させると、オキシム及びアルコキシム（２１）：

［式中、Ｒ^１、ｖ、ｗ、Ａｒ^１及びＡｒ^２は上記と同じ意味を持つ］を生じる。前記反応は、ピリジンとエタノールの混合物中８０℃で実施しうる。

ケトン（２０）は、選択的に、（Ｒ^１）_２ＮＨ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとの反応によってアミン（２２）：

［式中、Ｒ^１、ｖ、ｗ、Ａｒ^１及びＡｒ^２は上記と同じ意味を持つ］に変換しうる。この反応は、ジクロロメタン中、周辺温度で起こり、Ｒ^１基の少なくとも１個がＨ以外である第二級及び第三級アミンの合成に特に適する。

ケトン（２０）は、（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄との反応によって二フッ化物（２３）：

［式中、ｖ、ｗ、Ａｒ^１及びＡｒ^２は上記と同じ意味を持つ］に変換しうる。この反応は、ジクロロメタン中、周辺温度で実施しうる。

前記ケトン（２０）は、選択的に、Ｐｈ_３Ｐ＝ＣＨ（Ｒ^１）_２及びＰｈ_３Ｐ＝ＣＨＣＯ_２Ｒ^２のようなイリドと縮合して、アルキリデン誘導体（２４）及び（２５）：

［式中、ｖ、ｗ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａｒ^１及びＡｒ^２は上記と同じ意味を持つ］を生成しうる。前記イリドは、非プロトン性溶媒中、低温で、対応する臭化ホスホニウムをブチルリチウムで処理することによって生成され、それをインサイチューでケトン（２０）と反応させる。

第一級アミン（１９）は、標準的な手法に従ってアルキル化及び／又はアシル化しうる。特に、アミド結合形成のための周知の方法のいずれかを用いて、それらを酸Ｒ^２ＣＯ_２Ｈと結合して、アミド（２６）：

［式中、Ｒ^２、ｖ、ｗ、Ａｒ^１及びＡｒ^２は上記と同じ意味を持つ］を生成しうる。適切な方法は、アミン（１９）との反応に先立ってカルボン酸を酸塩化物に変換すること、及びジメチルアミノピリジン、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールなどのようなカップリング剤を使用することをふくむ。

ｍが０であり、及びＺがＣＯ_２Ｒ^２ａ、ＣＯＮ（Ｒ^２ａ）_２、ＣＯＮＲ^２ａ（ＯＲ^２ａ）、ＣＯＮ（Ｒ^２ａ）Ｎ（Ｒ^２ａ）_２又はＣＯＮＨＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ^２ａである式ＩＩＡの化合物は、（それぞれ）Ｒ^２ａＯＨ、ＨＮ（Ｒ^２ａ）_２、ＨＮＲ^２ａ（ＯＲ^２ａ）、ＨＮ（Ｒ^２ａ）Ｎ（Ｒ^２ａ）_２又はＨ_２ＮＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ^２ａとカルボン酸（３０）：

［式中、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｒ^１ｃ及びＲ^２ａは上記と同じ意味を持つ］のカップリングによって製造しうる。ジメチルアミノピリジン、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールなどのようなカップリング剤の使用を含めて、標準的なカップリング手法のいずれかが使用しうる。１つの好ましい方法では、前記酸を対応する酸塩化物に変換し（例えばＤＭＦ溶液中の塩化オキサリルでの処理によって）、所望求核試薬と直接反応させる。もう１つの好ましい方法では、前記酸をペンタフルオロフェノールエステルのような活性エステル誘導体に変換し（例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にフェノールとのカップリングによって）、この中間体を所望求核試薬と反応させる。

酸（３０）は、典型的にはエタノール溶液中のＬｉＯＨによる処理のようなアルカリ性条件下に、エステル（３１）：

［式中、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｒ^１ｃ及びＲ^２は上記と同じ意味を持つ］の加水分解によって入手しうる。これに関して、Ｒ^２は、典型的にはメチル又はエチルである。

エステル（３１）は、ｖ＝ｗ＝１であるアルキリデン誘導体（２５）の還元、そしてＲ^１ｃがＨ以外であるときは場合によってはそれに続く（Ｃ_１〜４アルキル）−Ｌ［式中、Ｌは脱離基（特に臭化物又はヨウ化物）である］によるアルキル化によって入手しうる。前記還元は、エタノール中の水素化ホウ素ナトリウム及び塩化ニッケル（ＩＩ）を用いて実施でき、一方任意のアルキル化は、非プロトン性溶媒中、低温で、前記エステル（３１、Ｒ^１ｃ＝Ｈ）を強塩基（例えばビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム）で処理し、続いて（Ｃ_１〜４アルキル）−Ｌで処理して、室温に温めることによって実施しうる。

選択的に、還元に先立って、前記非飽和エステル（２５、ｖ＝ｗ＝１）を対応する酸に加水分解し、ＨＮ（Ｒ^２ａ）_２との反応によってアミドに変換してもよい。

ｍが０であり、及びＺがＣＯＲ^２ｃである式ＩＩＡの化合物は、ＺがＣＯＮＲ^２ｃ（ＯＲ^２ｃ）である対応する化合物をＲ^２ｃ−Ｌｉ［式中、Ｒ^２ｃは、Ｈ以外であるＲ^２ａを表わす］で処理することによって製造しうる。この反応は、典型的には非プロトン性溶媒中、低温で実施し、ＣＯＲ^２ｃ中のＲ^２ｃがアリール又はヘテロアリールを表わすときに特に有用である。そのような場合には、その後カルボニル基を還元することにより（例えば水素化ホウ素ナトリウムを使用して）、ｍが１であり、Ｒ^１ｂがＯＨであり、及びＺがアリール又はヘテロアリールである式ＩＩＡの化合物が生成される。

ｍが０であり、Ｚがハロゲン、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＲ^２ａ、Ｎ（Ｒ^２ａ）_２又はＮを通して結合されたヘテロアリールである式ＩＩＡの化合物は、（それぞれ）ハロゲン化物イオン、シアン化物イオン、アジ化物イオン、Ｒ^２ａＯＨ、ＨＮ（Ｒ^２ａ）_２又は環内にＮＨを含むヘテロアリールと、スルホネートエステル（３２）：

［式中、Ｌ^１はスルホネート脱離基（メシラート、トシラート又はトリフラートなど）を表わし、及びＡｒ^１、Ａｒ^２及びＲ^２ａは上記と同じ意味を持つ］の反応によって入手しうる。この置換反応は、ＤＭＦ中、高温で、例えば約８０℃で実施しうる。前記求核試薬がＲ^２ａＯＨ、ＨＮ（Ｒ^２ａ）_２又は環内にＮＨを含むヘテロアリールであるときは、（３２）との反応の前に、水素化ナトリウムで処理することによって対応する陰イオンを生成することが好都合である。

前記スルホネート（３２）は、適切な塩化スルホニルとアルコール（３３）：

の反応によって（例えば第三級アミンの存在下に低温、無水条件下で）製造される。

前記アルコール（３３）は、Ｒ^１基の一方がＨであり、他方がＨ又はＣ_１〜４アルキルであるアルキリデン（２４）のヒドロホウ素化から入手しうる。この方法は、典型的には、室温でのＴＨＦ中ホウ素との反応、それに続くアルカリ性過酸化水素による処理及びクロマトグラフィーによる所望シス異性体の分離を含む。

Ｒ^１ｃがＨであるアルコール（３３）への選択的経路は、ｖ＝ｗ＝１であるアルコール（１８）を対応するメシラート（又は等価脱離基）に変換すること、シアン化物イオンで嗅覚置換を実施すること、生じたニトリルを対応するカルボン酸に加水分解すること、続いて第一級アルコールに還元することを含む。前記加水分解は、典型的には酸性条件下で（例えば酢酸と濃塩酸の混合物中１１０℃で）実施し、前記還元は、好都合にはＴＨＦ中クロロギ酸イソブチル及びホウ水素化物で連続的に処理することによって実施する。

ｍが０であり、及びＺがＯＣＯＲ^２ａ又はＯＣＯＮ（Ｒ^２ａ）_２である式ＩＩＡの化合物は、標準的な手順に従って（それぞれ）Ｒ^２ａＣＯＣｌ又はＲ^２ａ−ＮＣＯとアルコール（３３）の反応によって入手しうる。

ｍが０であり、及びＺがアリール又はＣを通して結合されたヘテロアリールを表わす式ＩＩＡの化合物は、適切なアリールリチウム又はヘテロアリールリチウムとスルホニル誘導体（３２）の反応によって製造しうる。選択的に、Ｚが、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＮＨ_２又はＣＯＮＨＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ^２ａのような官能基を表わす対応する化合物を、従来の複素環合成の手法を用いてヘテロアリール誘導体に変換しうる。そのような変換の例は：
テトラゾール−５−イル誘導体を生成するための、アジドによるニトリル誘導体の処理；
５−置換−１，３，４−オキサジアゾール−３−イル誘導体を生成するための、メタノール及びＨＣｌ、次いでヒドラジドによるニトリル誘導体の処理；
１，３，４−オキサジアゾール−３−イル誘導体を生成するための、トリエチルオルトギ酸塩によるヒドラジド誘導体の処理；
５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル誘導体を生成するための、アセトアミジンによるヒドラジド誘導体の処理；
４−置換−チアゾール−２−イル誘導体を生成するための、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬、次いでクロロメチルケトンによるアミド誘導体の処理；
１，２，４−トリアゾール−３−オン誘導体を生成するための、セミカルバジドによるカルボン酸誘導体（又はその活性エステル）の処理；
５−置換−１，３，４−チアゾール−２−イル誘導体を生成するための、ヒドラジド、次いでＬａｗｅｓｓｏｎ試薬によるカルボン酸誘導体（又はその活性エステル）の処理；及び
３−置換−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル誘導体を生成するための、強塩基（例えばカリウムｔ−ブトキシド）によるＣＯＮＨＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ^２ａの処理
を含む。

これらの変換の説明は付属の実施例の中で述べる。

ｍが１であり、及びＲ^１ｂがＨ又はＣ_１〜４アルキルである式ＩＩＡの化合物は、アルコール（３３）を対応するアルデヒド又はケトンへと酸化すること、及びケトン（２０）の、ｍが０である式ＩＩＡの化合物への変換に関して上述したようにそのカルボニル基を処理することを通して入手しうる。

式Ｖの化合物は、アルキルリチウム（例えばＢｕＬｉ）及びエピクロロヒドリンによるスルホン（１）の処理、及び生じたシクロブタノールのＲ^１−Ｌ［式中、Ｒ^１及びＬは上記と同じ意味を持つ］による場合によってはアルキル化によって入手しうる。エピクロロヒドリンと（１）の反応は、典型的にはＴＨＦ中、低温で実施され、任意のアルキル化は、典型的にはＤＭＦ中の水素化ナトリウムによるシクロブタノールの処理及び生じたアルコキシドとＲ^１−Ｌの反応によって実施される。

上述した合成スキームの中で用いる出発材料及び試薬は、それら自体が市販されていない場合、有機合成の標準的手法を市販材料に適用することによって入手しうる。

上述した合成スキームの多くが立体異性体の混合物を生じうることは了解される。特に、一部の生成物は、特定の環置換基が環のアリールスルホニル基と同じ側又は反対側にあるシス及びトランス異性体の混合物として形成されうる。そのような混合物は、分別結晶及び分取クロマトグラフィーのような従来の手段によって分離しうる。

本発明による一部の化合物は、１又はそれ以上のキラル中心が存在するため又は分子の全体的な不斉性の故に、光学異性体として存在しうる。そのような化合物は、ラセミ体として製造しうるか、若しくは個々の鏡像異性体をエナンチオ特異的合成によって又は分割によって製造しうる。該新規化合物は、例えば分取ＨＰＬＣのような標準的手法、又は（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学活性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、それに続く分別結晶及び遊離塩基の再生によって、それらの成分鏡像異性体に分割しうる。該新規化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、それに続くクロマトグラフィー分離及びキラル補助剤の除去によっても分割しうる。

上記合成段階のいずれにおいても、関連する分子上の感受性基又は反応基を保護する必要がありうる及び／又は保護することが望ましい。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ジョン・ウィレー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ），１９９１に述べられているような、従来の保護基によって実施しうる。前記保護基は、この技術分野から既知の方法を用いてその後の都合のよい段階で除去しうる。

本発明の化合物の活性のレベルを測定するために使用できる典型的なアッセイは次のとおりである：
（１）ヒトａｐｐ６９５を発現するマウス神経芽細胞腫ｎｅｕｒｏ ２ａ細胞を、無菌１０ｍＭ酪酸ナトリウムの存在下に５０％から７０％の集密度で培養する。
（２）細胞を、最小必須培地（ＭＥＭ）（フェノールレッド不含）＋１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．３）、１％グルタミン、０．２ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８抗生物質、１０ｍＭ酪酸ナトリウム中、３０，０００／穴／１００μＬで９６穴平板に接種する。
（３）化合物平板の希釈を行う。原液を５．５％ＤＭＳＯ／１１０μＭ化合物に希釈する。化合物を強く混合し、使用時まで４℃で保存する。
（４）１０μＬ化合物／穴を加える。平板を手早く混合し、３７℃のインキュベーター中に１８時間放置する。
（５）培養上清９０μＬを取り、氷冷２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ．３）、０．１％ＢＳＡ、１．０ｍＭ ＥＤＴＡ（＋広域プロテアーゼ阻害因子反応混液；９６穴平板にあらかじめ分配しておく）で１：１に希釈する。混合し、氷上に保持するか又は−８０℃で凍結する。
（６）温かいＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１％グルタミン、０．２ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８、１０ｍＭ酪酸ナトリウム １００μＬを各々の穴に戻し加えて、平板を３７℃インキュベーターに戻す。
（７）例えばＥＬＩＳＡアッセイによって、アミロイドペプチドレベルを測定するために必要な試薬を準備する。
（８）化合物が細胞傷害性であるかどうかを調べるため、化合物投与後の細胞の生存可能性をレドックス染料還元の使用によって評価する。典型的な例は、レッドクス染料ＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ）と電子カップリング試薬ＰＥＳの組合せである。この混合物を製造者の指示に従って調製し、室温で放置する。
（９）標準ＥＬＩＳＡ手法により、適切な容量の希釈培地を使用してアミロイドβ４０及び４２ペプチドを定量する。
（１０）１５μＬ／穴のＭＴＳ／ＰＥＳ溶液を前記細胞に加える；混合し、３７℃で放置する。
（１１）吸光度の値が約１．０であるときに平板を読み取る（還元したホルマザン生成物を分散させるため、読取りの前に手早く混合する）。

他の選択的なアッセイは、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，３９（３０）、８６９８−８７０４に述べられている。

本発明の実施例はすべて、上記アッセイの少なくとも１つにおいて、１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは１００ｎＭ未満のＥＤ_５０を有していた。

下記の実施例は本発明を例示する。

中間体１

ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の４−クロロチオフェノール（３．６ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を２，５−ジフルオロベンジルブロミド（５．１７ｇ、０．０２５ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．９ｍｌ、０．０２８ｍｏｌ）で処理し、反応物を２時間攪拌して、その後ジクロロメタン（２５０ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）とブライン（１００ｍｌ）で洗った。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。生成物をシリカのプラグに通すことによって精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出した。５．１２ｇ。^１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ ７．２３（４Ｈ，ｓ）、６．６９−６．８６（３Ｈ，ｍ）及び４．０４（２Ｈ，ｓ）。

このチオエーテル（５．１２ｇ、０．０１８ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１４．３ｇ、０．０４２ｍｏｌ（５０％ｗ／ｗ））で処理して、２時間攪拌した。次の前記反応物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_５（５％溶液、１００ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。このスルホン生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出した。３．６ｇ。

中間体２

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２．５ｍｌ）中の中間体１（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（７３ｍｇ、鉱物油中６０％ｗ／ｗ、１．８２ｍｍｏｌ）、次いで臭化アリル（２１６μｌ、２．４９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で１６時間攪拌し、さらなる分量の水素化ナトリウム（３６ｍｇ、鉱物油中６０％ｗ／ｗ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えて、さらに５時間半、室温での攪拌を続けた。前記反応混合物を水（４０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出して、併合有機物をブライン（飽和、１００ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させ、橙色の油（５０６ｍｇ）を生成した。この物質をシリカでのクロマトグラフィーによって分離し、ヘキサン中０％から５％酢酸エチルで溶出して、生成物１９９ｍｇを得た。

テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のこのモノアリル誘導体（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を臭化アリル（１４μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。次にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６１μｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、０．１６ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下し、混合物を室温で２時間攪拌した。前記反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）、次いでブライン（飽和、３０ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させて、粗生成物３９ｍｇを得た。これを分取ＴＬＣによって精製し、ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出して、生成物１０．６ｍｇを得た。

中間体３

ＤＭＦ（３ｍｌ）中の中間体１（１．０１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１３４ｍｇ、鉱物油中６０％ｗ／ｗ、３．３４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に滴下し、この混合物を４−ブロモ−１−ブテン（５０８μｌ、５．０１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間半攪拌した。前記反応混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。併合有機物をブライン（飽和、１５０ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させて、粗生成物１．０５ｇを得、それをシリカでのクロマトグラフィーによって分離して、ヘキサン中０％から５％酢酸エチルで溶出し、生成物７２０ｍｇを得た。

ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のこのホモアリル誘導体（７２０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２０２ｍｇ、鉱物油中６０％ｗ／ｗ、５．０６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に滴下した。この混合物を臭化アリル（８７５μｌ、１０．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６４時間攪拌して、次に水（１５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。併合有機物をブライン（飽和、２００ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させて、粗生成物９１０ｍｇを得、それをシリカでのクロマトグラフィーによって分離して、ヘキサン中０％から５％酢酸エチルで溶出し、生成物を得た（７９４ｍｇ）。この物質の一部（４４ｍｇ）を分取ＴＬＣによってさらに精製し、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出して、純粋な生成物３６ｍｇを得た。

中間体４

４−トリフルオロメチルチオフェノールを使用し、中間体１のように製造して、固体として得た。

中間体５

３．４−ジクロロチオフェノールを使用し、中間体１のように製造して、固体として得た。

中間体６

４−クロロチオフェノール及び臭化２−フルオロベンジルを出発物質として使用し、中間体１のように製造して、生成物を固体として得た。

中間体７

４−ブロモ−１−ブテンの代わりに５−ブロモ−１−ペンテンを使用して、中間体３のように製造した。

（実施例１）

テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の中間体１（１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）及びアクリル酸メチル（０．８４ｍｌ、９．２７ｍｍｏｌ）を、カリウムｔ−ブトキシド（３．６４ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、３．６４ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。この反応物を２時間攪拌し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈して、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗った。有機相を分離し、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させ、生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出した。（１．０ｇ）。

（実施例２）

ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中の、実施例１からのエステル（１．０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をＮａＣｌ（０．３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）及び水（０．９ｍｌ、４．９６ｍｍｏｌ）で処理し、１５０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍｌ）で洗って、有機相を分離し、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。この生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出した。０．５ｇ。

（実施例３）

ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の、実施例２からのケトン（０．１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．０４８ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。この反応物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗って、有機相を分離し、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。シス及びトランス生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出した。０．０４及び０．０６ｇ。

（実施例４）

−モルホリンの代わりにベンジルアミンを使用して、実施例３におけるように製造した。ＭＳ（ＭＨ＋）４７７（４７９）。

（実施例５から１６）

ジクロロエタン（２ｍｌ）中の実施例２からのケトン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、適切なアミン（０．９５当量）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、出発アミンが消費されるまで（典型的には２４時間から４８時間）室温で攪拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えて、その後ジクロロメタン（２ｍｌ）で希釈した。有機層を取り出し、ＳＣＸ Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジに移して、吸引ろ過により前記有機層をカートリッジに通した。メタノール中のアンモニアの溶液（２．０Ｍ）をカートリッジに通すことによって前記生成物をカートリッジから遊離させた。蒸発乾固し、通常は白色固体として、生成物を得た。

この方法により、下記のものをシス及びトランス異性体の混合物として得た：

（実施例１７から２１）

実施例２からのケトン（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン又はアルコキシルアミンＨ_２ＮＯＲ^１（０．９２ｍｍｏｌ）をピリジン−エタノール（９ｍｌ、２：１）に溶解し、８０℃で３時間加熱した。次のこの反応物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（５×２５ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出した。

この経路により、下記の化合物を得：

収量及びスペクトルデータは次の通りであった：

（実施例１７）
収量６９ｍｇ。

（実施例１８）
収量２２ｍｇ。

（実施例１９）
収量２８ｍｇ。

（実施例２０）
収量３２ｍｇ。

（実施例２１）
収量３８ｍｇ。

（実施例２２）

メタノール（２ｍｌ）中の実施例２からのケトン（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＮａＢＨ_４（０．０９８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍｌ）で反応を停止させ、その反応物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈して、次に有機相を分離し、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。シス及びトランス生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出した。

（ａ）（トランス）０．０５２ｇ

（ｂ）（シス）

（実施例２３）

メタノール中の実施例１からのエステル（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、０℃でアンモニアによって飽和し、１８時間攪拌した。この反応物を蒸発乾固させ、生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出した、０．０５６ｇ。

（実施例２４及び２５）

アセトン（１０ｍｌ）中の、実施例１からの生成物（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、ヨウ化メチル（０．２８ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。還流で７２時間攪拌し、蒸発乾固させた後、その残留物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出した、０．４２ｇ。この物質の一部を分取ＴＬＣによって精製し、Ｃ−メチル生成物２４

及びＯ−メチル生成物２５

を得た。

（実施例２６及び２７）

アセトン（４ｍｌ）中の実施例１からの生成物（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（５８．７μｌ、０．６８ｍｍｏｌ）で処理した。還流で２時間半攪拌した後、さらなる分量の臭化アリル（３９μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えて、さらに５時間還流での攪拌を継続した。その冷却した反応混合物を真空中で蒸発させ、生じた無色の油を水（２０ｍｌ）で希釈して、次に酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。併合有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させて、白色の泡（２３０ｍｇ）を得、それをシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサン中０％から１５％酢酸エチルで溶出し、Ｃ−アリル生成物２６（１０６ｍｇ）及びＯ−アリル生成物２７（３１ｍｇ）を得た。

２６の一部（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を分取ＴＬＣによってさらに精製し、ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出して、１３．７ｍｇを得た。

Ｏ−アリル２７。

（実施例２８及び２９）

アセトン（２ｍｌ）中の実施例１からの生成物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（４１μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理し、還流で１６時間攪拌した。その冷却した反応混合物を真空中で蒸発させ、生じた無色の油を水（２０ｍｌ）で希釈して、次に酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。併合有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させて、白色の泡（１４４ｍｇ）を得た。この物質を分取ＴＬＣによって精製し、ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出して、Ｃ−ベンジル生成物２８（８５ｍｇ）

及びＯ−ベンジル生成物２９（１４ｍｇ）

を得た。

（実施例３０）

テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の中間体１（３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で３０分間、ブチルリチウム（６．８ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）で処理した後、クロロトリメチルシラン（１．４ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間放置して室温まで温めた。次のその反応物を再び−７８℃に冷却し、さらなるブチルリチウム（７．５ｍｌ、１２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）で処理して、その後０℃で２時間攪拌した後、１５分間気体ホルムアルデヒドに通して発泡させた。その混合物を１６時間放置して室温まで温め、その後水で希釈して、生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に抽出した。有機相を分離し、ブライン（５０ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出した。０．４９ｇ。^１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３ ７．６３−７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．４９−７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．０８−６．８６（２Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｓ）及び６．０９（１Ｈ，ｓ）。

生じたビニル誘導体（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び０℃のジクロロメタン中メトキシメチルトリメチルシリルメチルベンジルアミン（０．２ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．１２ｍＬ、０．０１６ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１．３Ｍ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。この反応物を炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、３ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に抽出して、有機相を分離し、ブライン（５０ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出した、０．００６ｇ。

（実施例３１）

ジクロロメタン（３７ｍｌ）中の中間体２（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）ジクロリド（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を室温で１６時間攪拌して、次に真空中で蒸発乾固させ、粗生成物１４６ｍｇを得た。それをシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中０％から７．５％酢酸エチルで溶出して、生成物８４ｍｇを得た。

（実施例３２）

酢酸エチル（７ｍｌ）中の実施例３１の生成物（７４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を活性炭上１０％パラジウム（２０ｍｇ）で処理し、その混合物を室温で１９時間、１気圧の水素ガス体下で攪拌した。前記触媒をＨｙｆｌｏ（登録商標）でろ取し、溶媒を真空中で除去して、粗生成物７９ｍｇを得た。これを分取ＴＬＣによって精製し、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出して、純粋な生成物を得た。

（実施例３３）

０℃のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の、実施例３１からのシクロペンテン（１０４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０ｍｌ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を１時間攪拌して室温に温めた。水酸化ナトリウム（４Ｍ、３ｍｌ）中の過酸化水素（２７％ｗ／ｗ、３ｍｌ）の溶液を加え、室温での攪拌を１時間継続した。その反応混合物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出し、併合有機物をブライン（飽和、３０ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させて、粗生成物１１６ｍｇを得た。それをシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して、生成物を得た。７８ｍｇ。

（実施例３４）

ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の中間体３（７５０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）ジクロリド（７８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を室温で１６時間攪拌した。真空中で蒸発乾固させて７５０ｍｇの物質を得、それをシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５％から７．５％酢酸エチルで溶出して、生成物５３９ｍｇを得た。

（実施例３５）

酢酸エチル（５ｍｌ）中の、実施例３４からのシクロヘキセン（５２．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を活性炭上１０％パラジウム（１５ｍｇ）で処理し、その混合物を４５ｐｓｉで水素ガス体下に１時間振とうした。触媒をＨｙｆｌｏ（登録商標）でろ過して除去し、そのろ液を真空中で蒸発乾固させて、粗生成物４７ｍｇを得た。これを分取ＴＬＣによって精製し、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出して、生成物４３ｍｇを得た。

（実施例３６）

ＤＭＦ（４ｍｌ）中の中間体１（０．４１ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液、０．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。泡立ちがおさまった後、２−ブロモエチルエーテル（０．２ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で１時間攪拌した。水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて、有機相を水（４回）及び飽和ブラインでさらに洗った。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた後、その残留物をジクロロメタンに溶解して、シリカゲルを含むカラムに適用した。その生成物をイソヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出して、油を生成し、それをジエチルエーテルで処理して結晶化させ、所望生成物（０．１５ｇ）を得た。

（実施例３７）

ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の、実施例２２（ａ）からのトランスシクロヘキサノール（２．７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４５ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を−３０℃のメタンスルホニルクロリド（０．６４５ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、この混合物を水（２０ｍＬ）、１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。その固体をエーテルで粉砕して、メシラート（２．６ｇ）を得た。

（実施例３８）

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例３７からのメシラート（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（３１５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）で処理して、９０℃に６時間加熱した。この混合物を水（８０ｍＬ）で処理し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出して、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。その固体をエーテルで粉砕して、アジ化物（１．４ｇ）を得た。

（実施例３９）

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した、実施例３８からのアジ化物（１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を室温で１５分間、トリフェニルホスフィン（７４０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）で処理し、次に水（５ｍＬ）を加えて、その混合物を還流で４時間加熱した。その混合物を放置して室温まで冷却し、その後ＳＣＸ Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジに通した。塩基性分画を蒸発させ、一部を分取ＴＬＣによって精製して、第一級アミンを得た。

（実施例４０）

ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、１５．６ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（９．２６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の攪拌冷却（０℃）懸濁液に緩やかに加え、この混合物を室温で３時間攪拌した。その混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の実施例２からのケトン（４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間、次いで還流下に３時間攪拌した。その混合物を冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。併合有機分画を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２０：８０）で溶出して、所望生成物を白色固体として得た（２．６３ｇ、６６％）。

（実施例４１）

中間体４を使用して実施例１及び２の手順によって調製し、生成物を固体として得た（０．３ｇ）。

（実施例４２）

中間体５（０．５４ｇ、１．７１ｍＭ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、テトラヒドロフラン（３．４２ｍＬ、１．０Ｍ溶液）中の１，５−ジブロモペンタン（２３１μｌ、１．７１ｍＭ）及びｔ−ＢｕＯＫで処理した。その反応物を１８時間攪拌し、その後水（１００ｍＬ）で希釈して、その生成物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。併合有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。その生成物をＳｉＯ_２で精製し、イソヘキサン中２％から８％酢酸エチルで溶出して、純粋な生成物、０．１８ｇを得た。

（実施例４３）

中間体６を使用して、実施例４２のように製造した。

（実施例４４）

ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の実施例４０からのオレフィン（３８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を室温で３時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、２．５ｍＬ）及び過酸化水素水溶液（２７％、２．５ｍＬ）を加え、その混合物を室温で２時間攪拌した。水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。併合有機分画を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下で蒸発させて、所望生成物をシス及びトランス異性体の１：１混合物としての白色の泡（３５０ｍｇ、８８％）として得た。

（実施例４５）

塩化メタンスルホニル（７７μＬ、０．９９８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、実施例４４からのシス及びトランスアルコール混合物（２００ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０８μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その残留物を酢酸エチルに溶解した。その混合物をクエン酸水溶液（１０％）、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２０：８０）で溶出して、その生成物を白色の泡として得た（１０５ｍｇ、４４％）。

（実施例４６）

モルホリン（９１μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中の実施例４５からのシス−メシラート（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を８０℃で３日間攪拌した。その混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて、その残留物を酢酸エチルに溶解した。その混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、その生成物を白色の泡（３０ｍｇ、６１％）として得た。

（実施例４７）

エチル（ジエトキシホスフィニル）アセテート（５．１６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散、９８８ｍｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のスラリーに滴下し、その混合物を室温で１時間攪拌した。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の実施例２からのケトン（５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下し、その混合物を室温で１８時間攪拌した。水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。併合有機分画を水で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８５：１５）で溶出して、その生成物を白色固体（５．２ｇ、８８％）として得た。

（実施例４８）

水素化ホウ素ナトリウム（３１３ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中の、実施例４７からの不飽和エステル（３．７４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）と塩化ニッケル（ＩＩ）（２．６７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。その混合物を室温で２０分間攪拌し、次に水（１００ｍＬ）を加えた。その混合物をＨｙｆｌｏ（登録商標）でろ過し、エタノールと酢酸エチルで洗った。溶媒を減圧下で蒸発させ、その残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を収集し、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物を酢酸エチルに溶解した。その残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８５：１５）で溶出して、より高速で移動するシス異性体を油（１．３６ｇ、３６％）として、

及びより緩慢なトランス異性体を油（２００ｍｇ、５．３％）として

得た。

（実施例４９）

水酸化リチウム（１３２ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）中の実施例４７からの不飽和エステル（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を脱気し、窒素ガス下に室温で２４時間攪拌した。その混合物を塩酸水溶液（１Ｍ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下で蒸発させて、その生成物を白色固体（４３０ｍｇ、９２％）として得た。

（実施例５０）

水酸化リチウム（３５０ｍｇ、１４．５７ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）中の実施例４８からのシス−エステル（１．３３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を脱気し、窒素ガス下に室温で５時間攪拌した。その混合物を塩酸水溶液（１Ｍ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下で蒸発させて、白色固体の固体を生成し、それをＩＰＡから結晶化させて、生成物を白色固体（９５０ｍｇ、７６％）として得た。

（実施例５１）

実施例５０からの酸（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、モルホリン（３０μＬ、０．３５１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６５μＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中で、窒素ガス下に室温で１０分間攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（４５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、２４時間攪拌した。その混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中５％から１０％メタノールで溶出して、その生成物を白色の泡（５０ｍｇ、８６％）として得た。

（実施例５２から６３）

下記の化合物を、モルホリンの代わりに適切なアミンを使用して、実施例５１の方法に従って製造した。

（実施例６４）

水酸化リチウム（２０ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１２ｍｌ）及び水（４ｍｌ）中の実施例５７（９５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を脱気し、窒素ガス下に室温で１８時間攪拌した。その混合物を塩酸水溶液（１Ｍ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下で蒸発させて、その生成物を白色固体（７５ｍｇ、８３％）として得た。

（実施例６５から６９）

下記の化合物を、実施例５８から６３からの適切なエステルを使用して、実施例６４の方法に従って製造した。

（実施例７０）

実施例４９からの酸（３０ｍｇ、０．０７０３ｍｍｏｌ）を、実施例５１の手順に従ってモルホリン（１８．４μＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）と結合し、その生成物を白色の泡（３０ｍｇ、８６％）として得た。

（実施例７１）

実施例５１の方法に従って、実施例４９からの酸及び４−ヒドロキシピペリジンから製造した。

（実施例７２）

実施例５１の方法によって、実施例４９からの酸（３０ｍｇ、０．０７０３ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（２３μＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）から製造して、その生成物を白色の泡（２５ｍｇ、７０％）として得た。

（実施例７３から７５）

下記の化合物を、モルホリンの代わりに適切なアミンを使用して、実施例７０の方法に従って製造した。

（実施例７６から８６）

下記の化合物を、実施例５から１６について概説した手順によってシス及びトランス異性体の混合物として製造した。

実施例８１から８６の場合には、シス異性体とトランス異性体を、酢酸エチル／メタノール混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって分離した。

（実施例８７）

無水ＴＨＦ中の実施例２２（ｂ）からのシスアルコール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（６０％分散、１６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．２ｍｌ、過剰）で処理し、密封管中７０℃で１８時間加熱した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、その生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機物をブラインで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させた。その粗油をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２：１のイソヘキサン／酢酸エチルで溶出して、生成物３５ｍｇを得た。

（実施例８８）

窒素下の無水ＤＣＭ（５ｍｌ）中の実施例２２（ｂ）からのシスアルコール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、触媒ＤＭＡＰを使用してトリエチルアミン（５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（４１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で１２時間攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過して、蒸発させた。その粗油をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１：１のイソヘキサン／酢酸エチルで溶出して、生成物４５ｍｇを得た。

（実施例８９）

無水トルエン（７ｍｌ）中の実施例２からのケトン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、エタンジオール（０．１ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）及び４Ａ分子ふるい（３０ｍｇ）で処理した。その混合物を還流で１８時間加熱した。その反応物を固体ＮａＨＣＯ_３で中和し、ろ過して、蒸発させた。その残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過して、蒸発させた。その粗油をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ_２、２：１ イソヘキサン／酢酸エチルから１：１まで）、生成物（６５ｍｇ）を得た。

（実施例９０）

実施例１３からのシスアミノ−エステル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）（酢酸エチル／メタノールを使用してシス／トランス混合物のフラッシュクロマトグラフィーによって得た）をメタノール（３ｍｌ）中のアンモニアの２．０Ｍ溶液で処理した。この溶液を密封管中で１８時間加熱し、その反応物を濃縮して、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ_２、酢酸エチルから３：１ 酢酸エチル／メタノールまで）、生成物７０ｍｇを得た。

（実施例９１）

実施例３４の方法を用いて、中間体７（２．１０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）から製造した。収量２．００ｇ。

（実施例９２）

酢酸エチル（５ｍｌ）中の実施例９１の生成物（５７．８ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を実施例３５の方法によって水素化し、シクロヘプタン（４６ｍｇ）を得た。

（実施例９３）

テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の実施例３４からのシクロヘキセン（３５２ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）を、０℃のボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、４．８ｍｌ、４．７８ｍｍｏｌ）で処理した。過酸化水素（水中２７％ｗ／ｗ、１０ｍｌ）を水酸化ナトリウム溶液（４Ｎ、１０ｍｌ）と混合し、その後反応物に緩やかに添加して、さらに１時間室温で攪拌を続けた。その反応混合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、併合有機物をブライン（飽和、１００ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させて、４つの異性体の混合物４１５ｍｇを得た。それらの異性体をシリカでのクロマトグラフィーによって分離し、ヘキサン中３０％から５０％酢酸エチルで溶出した。３−ヒドロキシ異性体に富む分画（１９８ｍｇ）を分取ＴＬＣによって精製し、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して、その後ヘキサン中ジエチルエーテルから２回結晶化させて、シス−３−アルコール生成物、１．９ｍｇを得た。

（実施例９４）

０℃のジクロロメタン（８０ｍｌ）中のシス−３−及びシス−４−アルコールの混合物（２．５２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１．３６ｍｌ、９．７９ｍｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニル（６０３μｌ、７．８３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、緩やかに室温まで温めながら３時間半攪拌し、その後水（２００ｍｌ）、クエン酸（１０％水溶液、２００ｍｌ）及び炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、２００ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させて、２つの異性体の混合物２．９７ｇを得た。シリカでのクロマトグラフィーによって異性体を分離し、１００％ジクロロメタンで溶出して、シス−３−メシラート（１８２ｍｇ）、シス−４−メシラート（１８５ｍｇ）及び混合分画（２．１９ｇ）を得た。

シス−３−メシラート（５２ｍｇ）を分取ＴＬＣによって精製し、１００％ジクロロメタンで溶出して、生成物４８ｍｇを得た。

（実施例９５）

実施例９４からのシス−４−メシラート分画（４６ｍｇ）を分取ＴＬＣによって精製し、１００％ジクロロメタンで溶出して、生成物３１ｍｇを得た。

（実施例９６）

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の実施例９４からのシス−３−メシラート（６６ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（１４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を９５℃に１６時間加熱した。さらなる分量のアジ化ナトリウム（９ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加え、さらに２４時間９５℃での攪拌を続けた。その反応物を水（４０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×６０ｍｌ）中２０％酢酸エチルで抽出して、併合有機物をブライン（飽和、１００ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させて、組成生物４６ｍｇを得た。これをシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出して、生成物１２ｍｇを得、それを分取ＴＬＣによってさらに精製して、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出して、純粋な生成物７．２ｍｇを得た。

（実施例９７）

ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のシス−３−及びトランス−３−アルコールの混合物（６５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、異性体比３：１）（実施例９３から）を、無水酢酸（１５９μｌ、１．６８ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（２１ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間攪拌した後、前記反応物を水（３０ｍｌ）で反応停止させ、クエン酸（１０％水溶液、３０ｍｌ）、次いで炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、３０ｍｌ）で洗った。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させて、異性体の混合物８４３ｍｇを得た。シリカでのクロマトグラフィーによって分離し、ヘキサン中１５％から２０％酢酸エチルで溶出して、シス異性体（２０９ｍｇ）を得た。

（実施例９８）

実施例９７からのトランス−酢酸塩分画（２２０ｍｇ）をシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、１００％ジクロロメタン、次いでヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、物質９０ｍｇを生成し、それを分取ＴＬＣによってさらに精製して、ジクロロメタン中５％酢酸エチルで溶出し、生成物４９ｍｇを得た。

（実施例９９）

メタノール／水／テトラヒドロフラン（３：１：１、２ｍｌ）中の、実施例９８からのトランス−３−酢酸塩（４４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の脱気溶液を水酸化リチウム（１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間攪拌した後、さらなる分量の水酸化リチウム（１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で１６時間攪拌した後、その反応物を７５℃に４時間加熱し、冷却して、水（１０ｍｌ）で希釈し、塩酸（１Ｎ、３ｍｌ）で酸性化して、その後酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。併合有機物をブライン（飽和、７０ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、粗生成物３５ｍｇを得た。これを分取ＴＬＣによって精製し、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して、生成物１１．３ｍｇを得た。

（実施例１００）

テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のシス−３−アルコール（実施例９３）（４９ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５．６ｍｇ、鉱物油中６０％ｗ／ｗ、０．１４０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に滴下し、その混合物を２時間加熱還流した。０℃に冷却した後、ブロモエタン（３８μｌ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加えて、その混合物を室温で１６時間攪拌し、さらなる分量の水素化ナトリウム（１１ｍｇ、鉱物油中６０％ｗ／ｗ、０．２５６ｍｍｏｌ）及びブロモエタン（２９μｌ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加えた。還流で２４時間攪拌した後、その反応物を室温に冷却し、塩酸（２Ｎ、２ｍｌ）で酸性化して、ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。併合有機物をブライン（飽和、５０ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、粗生成物８６ｍｇを得た。これを分取ＴＬＣによって精製し、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して、生成物１０ｍｇを得た。

（実施例１０１）

ブロモエタンを臭化アリルに置き換えて、実施例１００の方法によって製造した。その粗生成物を分取ＴＬＣによって精製し、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出して、生成物２３ｍｇを得た。

（実施例１０２）

実施例３９からのアミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２７μＬ、０．２ｍｍｏｌ）、次いで無水酢酸（１８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）で処理して、この混合物を室温で２４時間攪拌した。その混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジ上で分離した後、分取ＴＬＣによって精製して、該アミドを得た。

（実施例１０３）

実施例３９からのアミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５４μＬ、０．４ｍｍｏｌ）、安息香酸（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理して、この混合物を室温で２４時間攪拌した。その混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジ上で分離した後、分取ＴＬＣによって精製して、該アミドを得た。

（実施例１０４から１０７）

実施例１０３の方法を使用して、下記の化合物を製造した：

（実施例１０８）

実施例３９からのアミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、アルミナ（５０ｍｇ）及びフルフラルデヒド（２．５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理して、この混合物を室温で１６時間攪拌した。次に水素化ホウ素ナトリウムを加え、その混合物をさらに１６時間攪拌した。その混合物をＳＣＸ Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジ上で分離した後、塩基性分画を分取ＴＬＣによって精製して、該生成物を得た。

（実施例１０９）

フルフラルを４（５）−イミダゾールカルボキサルデヒドに置き換えて、実施例１０８のように製造した。ＭＳ ＭＨ＋４６５（４６７）。

（実施例１１０）

実施例３９からのアミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ベンゾイル４−ピペリドン（５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシホウ水素化物（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理して、この混合物を室温で１６時間攪拌した。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で希釈し、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジ上で分離した後、ＳＣＸ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジに通した。塩基性分画を分取ＴＬＣによって精製して、該アミドを得た。

（実施例１１１）

実施例３１からのシクロペンテン（２９６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）、メタノール（４０ｍＬ）に溶解し、−７８℃で攪拌して、５分間にわたって酸素で浄化し（ｐｕｒｇｅｄ）、その後青色が残存するまでオゾンで通気した。その溶液を再び酸素で浄化し、水素化ホウ素ナトリウム（３１６ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）で処理して、１６時間にわたって放置して室温まで温めた。溶媒を真空中で除去し、その残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。得られた黄色の油をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中２０％から１００％酢酸エチルで溶出して、該ラクトールを得た。

（実施例１１２）

実施例１１１からのラクトール（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ １５（１０ｍｇ）により室温で１６時間処理した。この混合物をろ過し、蒸発させて、薄色の油（３０ｍｇ）を生成し、それを分取ＴＬＣによって精製して、該エチルアセタールを得た。

（実施例１１３）

中間体１（２．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の、鉱物油中６０％水素化ナトリウム（６３５ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。泡立ちが終了したとき、その溶液を、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−ビス−（２−クロロエチル）アミン（３．７５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この混合物を室温で３６時間攪拌した。水（８００ｍＬ）を加え、その溶液を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で洗った。有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。得られた透明な油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５％から２０％酢酸エチルで溶出した。次に、得られた油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンで溶出して、該Ｂｏｃ−ピペリジンを得た。

（実施例１１４）

実施例１１３からのＢｏｃピペリジン（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で３０分間攪拌し、次に真空中で溶媒を除去して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた。その溶液をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で洗った。有機相を乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、該ピペリジンを白色固体として得た。

（実施例１１５）

実施例１１４からのピペリジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、ブロモ酢酸メチル（１２５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理して、９０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた透明な油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５％から２０％酢酸エチルで溶出して、該Ｎ−アルキルピペリジンを得た。

（実施例１１６）

実施例１１４からのピペリジン（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、コハク酸メチルモノエステル（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理して、この混合物を室温で２４時間攪拌した。その混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジで分離した後、分取ＴＬＣによって精製して、該アミドを得た。

（実施例１１７）

実施例１１４からにピペリジン（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、臭化アリル（１７μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理して、この混合物を室温で４時間攪拌した。この混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、その溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗った。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、薄色油を生成し、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出し、Ｎ−アリルピペリジンを得た。

（実施例１１８）

実施例３８からのアジ化物（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をトリメチルシリルアセチレン（１．７ｍＬ）及びトルエン（４ｍＬ）に溶解し、９０℃で７時間加熱した。この混合物を蒸発乾固させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出し、ＴＭＳトリアゾールを生成して、それをテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．３ｍＬ）及びＴＢＡＦ（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２ｍＬ）で処理した。その混合物を室温で１６時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。その溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗った。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、薄色油を生成し、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出し、該トリアゾールを白色固体として得た。

（実施例１１９）

０℃のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の実施例９１からのシクロヘプテン（１．４３ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をボラン（１８．７ｍｌ、１８．７ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）で処理し、その反応混合物を０℃で１時間攪拌した。過酸化水素（水中２７％ｗ／ｗ、３０ｍｌ）を水酸化ナトリウム溶液（４Ｎ、３０ｍｌ）と混合し、その後前記反応物に緩やかに加えて、室温まで温めながら、さらに１時間攪拌を続けた。その反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、併合有機物をブライン（飽和、２００ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させて、異性体シクロヘプタノールの混合物１．３１ｇを得た。

（実施例１２０及び１２１）

実施例１１９からのシクロヘプタノール混合物（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジネート（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理して、この混合物を室温で１時間攪拌した。その混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で希釈し、１５分後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理して、次にジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、薄色油を生成し、それを分取ＴＬＣによって精製して、シクロヘプタン−３−オン（実施例１０７）：

及びシクロヘプタン−４−オン（実施例１０８）：

を得た。

（実施例１２２）

実施例１２１からのケトン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解し、モルホリン（１６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理して、この混合物を室温で１６時間攪拌した。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で希釈し、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジで分離した後、ＳＣＸ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジに通した。塩基性分画を分取ＴＬＣによって精製し、該アミンを得た。

（実施例１２３）

実施例１２１からのシクロヘプタン−４−オン（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を酢酸（１８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、硝酸第二セリウムアンモニウム（１３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び臭素（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理して、その混合物を５０℃で１６時間加熱した。その混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×７５ｍＬ）で抽出して、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、ブロモケトンの混合物を生成し、それをグライム（７．５ｍＬ）に溶解して、ナトリウムメトキシド（４３ｍｇ、３当量）で処理した。この混合物を室温で２時間攪拌した後、酢酸（０．５ｍＬ）で反応を停止させ、その混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、エステルの混合物を得た。その４−異性体を分取ＴＬＣによって単離した。

（実施例１２４）

段階（１）
実施例２からのケトン（５ｇ、１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、−７８℃でテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中のＬＤＡ（２８．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を１時間かけて−３０℃に温め、その後再び−７８℃に冷却した後、Ｎ−フェニルトリフラミド（４．６５ｇ、１３ｍｍｏｌ）で処理して、その混合物を１６時間放置して室温まで温めた。その混合物を水（２ｍｌ）で希釈し、その溶液を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で洗った。有機相をブライン（５００ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。得られた透明な油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５％から２０％酢酸エチルで溶出した。その後得られた油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、ヘキサン中５％から１０％酢酸エチルで溶出して、４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−１−トリフルオロメチルスルホニルシクロへキス−１−エンを得た。

段階（２）
段階（１）からのトリフラート（２６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３５７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（９４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水［９：１］（２０ｍｌ）に溶解した。そのフラスコを脱気し、次にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２５ｍｇ）を加えて、その混合物を４時間にわたって加温して還流し、その後室温に冷却した。その溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、水（２０ｍｌ）で希釈した。その溶液を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で洗った。有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。得られた透明な油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出して、所望生成物を得た。

（実施例１２５）

実施例１２４からのアルケン（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解した。そのフラスコを脱気し、次に活性炭上５％パラジウム（５ｍｇ）を加えて、その混合物を水素ガス体下で４５分間攪拌した。その溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、蒸発させた。得られた透明な油を分取ＴＬＣによって精製し、ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出した。その後得られた油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出して、シス異性体：

及びトランス異性体

を得た。

（実施例１２６）

実施例３７からのトランスメシラート（１０３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶解し、シアン化テトラブチルアンモニウム（３５４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の前共沸試料に加えて、その混合物を１８時間にわたって７０℃に加温し、その後室温に冷却した。その溶液を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で洗った。有機相をブライン（１０ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。得られた透明な油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中１０％から２０％酢酸エチルで溶出して、該シアン化物を得た。

（実施例１２７）

実施例１２６からのシアン化物（１４３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（１０ｍｌ）と濃塩酸（６ｍｌ）の混合物に溶解／懸濁し、１１０℃で１５時間加熱した。その混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、水で洗い（×３）、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。この粗残留物（１５３ｍｇ）を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中５％メタノール／１％酢酸）によって精製した。

（実施例１２８）

実施例１２６からのシアン化物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４．５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）の混合物に溶解し、２０℃で攪拌した。その混合物を過酸化水素（２０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）、次いで水酸化リチウム（６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で２時間処理した。過酸化水素（２０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）、次いで水酸化リチウム（６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で７２時間攪拌した。その混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、水（×２）及び飽和亜硫酸水素ナトリウムで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。この粗残留物（５１ｍｇ）を分取ＴＬＣ（ヘキサン中２０％酢酸エチル）によって精製した。

（実施例１２９）

段階（１）
１−トリフルオロメチルスルホニルシクロへキス−１−エン（３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）及び２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（２．８８ｇ、１８ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水［９：１］（２００ｍｌ）に溶解した。そのフラスコを脱気し、次にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１２５ｍｇ）を加えて、その混合物を４時間にわたって８０℃に加温し、その後室温に冷却した。その溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、水（２０ｍｌ）で希釈して、その溶液を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で洗った。有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。得られた透明な油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサンで溶出して、１−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロへキス−１−エンを得た。

段階（２）
段階（１）からのスチレン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び４−ブロモチオフェノール（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、次に７０％過塩素酸水溶液（１５ｍｌ）を加えた。その混合物を２４時間にわたって攪拌し、その後、室温で攪拌しながらさらに６時間、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中ｍ−クロロペルオキシ安息香酸で処理した。その混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）で希釈し、Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジで分離した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。得られた透明な油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中２％から５％酢酸エチルで溶出して、該スルホンを得た。

段階（２）において適切なチオフェノールを使用し、実施例１２９の手順に従って、実施例１３０から１３２の化合物を得た：

（実施例１３０）

（実施例１３１）

（実施例１３２）

（実施例１３３）

窒素下で無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の実施例２２からのシスアルコール（１．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（６０％分散、７４０ｍｇ、１８．６ｍｍｏｌ）及びカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ溶液中１Ｍ、０．４７ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。臭化アリル（１．２ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を６０℃で１８時間加熱して、水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１ イソヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、明黄色の半固体（１．０ｇ）を得た。

（実施例１３４）

実施例１３３からのアリルエーテル（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（１０ｍｌ）、水（１ｍｌ）及びアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解した。その溶液を強く攪拌し、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（４０２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及び水素化三塩化ルテニウム（２ｍｇ）を加えた。２時間後、この反応物をＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機抽出物をブラインで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、白色固体（８０ｍｇ）を得た。

（実施例１３５）

実施例１３３からのアリルエーテル（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。窒素下で０℃に冷却したその溶液に、シリンジを通して、５分間かけてボラン−ＴＨＦ溶液（１Ｍ、０．５６ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物をこの温度で４時間攪拌し、その後水（０．５ｍｌ）、続いて水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．５ｍｌ）及び３０％過酸化水素（０．４ｍｌ）を加えた。反応物を室温で１５時間攪拌し、濃縮して、酢酸エチルと水に分配した。有機抽出物をブラインで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ イソヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、無色の油（８０ｍｇ）を得た。

（実施例１３６）

段階（１）
実施例１３４からの酸（５６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を窒素下で酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、ペンタフルオロフェノール（３３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃に冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えて、その反応物を放置して室温に温め、１時間攪拌した。その反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してろ過し、ろ液を蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（２：１ イソヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、ペンタフルオロフェノールエステルを白色固体（７６０ｍｇ）として得た。

段階（２）
このエステル（１１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、メタノール（３ｍｌ）中のアンモニアの２Ｍ溶液を加え、その混合物を密封管中５０℃で３時間加熱した。その反応混合物を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（１：１ イソヘキサン／酢酸エチルから９：１ 酢酸エチル／メタノールまで）によって精製して、白色固体（５４ｍｇ）を得た。

（実施例１３７）

窒素下でＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解した、実施例１３６で製造したペンタフルオロフェノールエステル（１２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルピペラジン（７０μｌ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、その反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈して、炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ イソヘキサン／酢酸エチルから９：１ 酢酸エチル／メタノール＋２％トリエチルアミンまで）によって精製して、無色のガラス状固体（５０ｍｇ）を得た。

（実施例１３８）

Ｎ−メチルピペラジンの代わりにチオモルホリンスルホンヒドロクロリド（１２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１ｍｌ）を使用し、実施例１３７のように製造して、白色固体（５０ｍｇ）を得た。

（実施例１３９）

窒素下で０℃に冷却した無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の、実施例２２ｂで製造したアルコール（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に、クロロスルホニルイソシアネート（５０μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１時間攪拌し、次に５分間かけて水（２ｍｌ）中のメタ亜硫酸水素ナトリウム（２２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を放置して室温に温め、１６時間攪拌して、水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させた。そのカルバメートをエーテルで粉砕して単離し、白色固体（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＩ＋）４２７（Ｍ−２Ｈ）。

（実施例１４０）

無水トルエン（５ｍｌ）中の３−（エトキシカルボニル）プロピルトリフェニルホスホニウムブロミド（２３８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に、窒素下でカリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン中０．５Ｍ、１．２ｍｌ）を滴下した。無水トルエン（３ｍｌ）中の実施例２からのケトン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１００℃で５時間攪拌して、冷却し、水で希釈して、有機層を除去した。水層を酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１ イソヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、白色の泡（７０ｍｇ）を得た。

（実施例１４１）

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の実施例９９からのトランス−３−アルコール（４０．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を臭化アリル（２６．４μｌ、０．３１２ｍｍｏｌ）、次いで水素化ナトリウム（６．２ｍｇ、鉱物油中６０％ｗ／ｗ、０．１５６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で攪拌した。２時間後、さらなる分量の臭化アリル（２６．４μｌ、０．３１２ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（６．２ｍｇ、鉱物油中６０％ｗ／ｗ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加え、室温での攪拌を続けた。４時間後、水（６０ｍｌ）で反応を停止させ、反応物を酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。併合有機物をブラインで洗い（飽和、１５０ｍｌ）、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮し、粗生成物（４５ｍｇ）を得た。この物質を分取ＴＬＣによって精製し、ヘキサン中１５％酢酸エチルで抽出して、生成物（２５ｍｇ、５６％）を得た。

（実施例１４２）

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の実施例９３からのシス−３−アルコール（８７．０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２７．１ｍｇ、鉱物油中６０％ｗ／ｗ、０．６７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。ブロモ酢酸エチル（７５．２μｌ、０．６７８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で攪拌した。２時間後、さらなる分量のブロモ酢酸エチル（７５．２μｌ、０．６７８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温でさらに４時間攪拌して、その後３時間半、９０℃に加熱した。次に反応物を冷却して、さらなる分量の水素化ナトリウム（２７．１ｍｇ、鉱物油中６０％ｗ／ｗ、０．６７８ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（７５．２μｌ、０．６７８ｍｍｏｌ）を加え、再び９０℃に加熱した。この温度で４時間後に、反応物を冷却し、水（１５０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。併合有機物をブライン（飽和、２５０ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させ、粗生成物（２６３ｍｇ）を得た。この粗物質をシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出して、不純生成物（３２ｍｇ）を得、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣ、続いて１００％ジクロロメタンで溶出する２回目の分取ＴＬＣによってさらに精製して、生成物（７ｍｇ、７％）を得た。

（実施例１４３）

四塩化炭素（０．２ｍｌ）、水（０．３ｍｌ）及びアセトニトリル（０．２ｍｌ）中の、実施例１０１からのシス−アリルエーテル（５０．０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、（メタ）過ヨウ素酸ナトリウム（９５．０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、次いで水素化塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（２．２ｍｏｌ％、０．５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間攪拌した後、ジクロロメタン（２ｍｌ）を加え、相を分離した。水相をジクロロメタン（３×５ｍｌ）で抽出した。併合有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させて、褐色の残留物（４４ｍｇ）を得た。この残留物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してろ過して、次に真空中で濃縮し、粗生成物（３４ｍｇ）を得た。この物質を分取ＴＬＣによって精製し、ジクロロメタン中５％メタノール、１％酢酸で溶出して、生成物（２７ｍｇ、５６％）を得た。

（実施例１４４）

ジクロロメタン／メタノール（１：１、１０ｍｌ）中の実施例１０１からのシス−アリルエーテル（１００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した。そのフラスコを酸素で浄化し、次に飽和までオゾンで、そして再び酸素で、最後に窒素で浄化した。この混合物を室温に温め、ジメチルスルフィド（１５９μｌ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。次のその反応物を放置して室温に温め、さらに１６時間攪拌を続けた。真空中で溶媒を除去し、その残留物を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）に分配した。水相を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。併合有機物をブライン（飽和、４０ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させ、シクロヘキシルオキシアセトアルデヒド誘導体（１０２ｍｇ、＞９９％）を得た。

次に、ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の前記アルデヒド（１０２ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）をモルホリン（２２．９μｌ、０．２６２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間攪拌した後、この混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０２ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１ｍｌ）で処理した。室温でさらに１時間半後、真空中で溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン（５ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、５ｍｌ）に分配した。有機相をＶａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジで分離し、ＳＣＸ Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジで精製した。溶媒を真空中で除去して、生成物（８０ｍｇ、６７％）を得た。

（実施例１４５）

テトラヒドロフラン／水（３：１、８ｍｌ）中の、実施例３４からのシクロヘキセン（４９３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２０４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、四酸化オスミウム（１０７μｌ、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％、０．３４２ｍｍｏｌ）を添加する間攪拌した。混合物を室温で２４時間攪拌し、その後さらなる分量の四酸化オスミウム（１０７μｌ、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％、０．３４２ｍｍｏｌ）を加えて、さらに５時間攪拌を続けた。その反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム（飽和水溶液、１５ｍｌ）で希釈し、その後酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出した。併合有機物をブライン（飽和、５０ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させ、生成物（８８：１２ シス：トランス）（５０９ｍｇ、９４％）を得た。

（実施例１４６）

アセトン（３ｍｌ）中の実施例１４５からのジオールの混合物（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）をパラ−トルエンスルホン酸一水和物（３０．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を室温で攪拌した。４時間後、さらなる分量のパラ−トルエンスルホン酸一水和物（５０．０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を６０℃に１時間加熱して、その後室温でさらに２４時間攪拌を継続した。次に真空中で溶媒を除去し、その残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、１０ｍｌ）に分配した。水相を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。次に併合有機物をブライン（飽和、５０ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させ、粗生成物（７７ｍｇ）を得た。この物質をシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、その後分取ＴＬＣによってさらに精製し、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して、生成物（７．７ｍｇ、７％）を得た。

（実施例１４７）

トルエン（３ｍｌ）中の実施例１４５からのジオールの混合物（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｆｍｏｃ−４−ピペリドン（２４０ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）及びパラ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ）で処理した。この混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下で加熱還流した。３時間後、真空中で溶媒を除去し、粗生成物（４２０ｍｇ）を得た。この物質をシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出して、保護されたアセタール（１４８ｍｇ、８４％）を得た。

この物質をジクロロメタン（５ｍｌ）中２０％ジエチルアミンで処理した。室温で１６時間攪拌した後、真空中で溶媒を除去し、粗生成物（３４３ｍｇ）を得た。この物質をシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９０：８：１）で溶出して、生成物（４０ｍｇ、３９％）を得た。

（実施例１４８）

実施例１及び２の方法によって製造した。実施例１の工程のために使用したスルホンは、２，５−ジフルオロベンジルブロミドの代わりに２−フルオロ−５−ヨードベンジルブロミドを使用して、中間体１と同じようにして得た。

（実施例１４９）

実施例１及び２の方法によって製造した。実施例１の工程のために使用したスルホンは、２，５−ジフルオロベンジルブロミドの代わりに２−フルオロ−５−ブロモベンジルブロミドを使用して、中間体１と同じようにして得た。

（実施例１５０）

ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体１（１０ｇ）の溶液を−３０℃に冷却して、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２２ｍｌ）でゆっくりと処理した。その反応物を３０分間攪拌し、次にエピクロロヒドリンで処理して、室温に温め、３０分間還流した。その反応混合物を冷却し、蒸発させて、水／ＥｔＯＡｃに分配した。水層を乾燥し、ろ過して、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって精製して、該アルコール（５ｇ、４２％）を白色固体として得た。

（実施例１５１）

ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の実施例１５０からのアルコール（３ｇ）の溶液を、水素化ナトリウム（１．５当量）及び臭化アリル（２当量）で処理し、室温で１時間攪拌した。その反応混合物を１Ｎ ＨＣｌと酢酸エチルで希釈した。有機相を洗い、乾燥して、ろ過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって精製して、該アリルエーテル（３ｇ、８９％）を白色固体として得た。

（実施例１５２）

実施例１５１からのアリルエーテル（２ｇ）の溶液をｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍｌ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３当量）及びＯＳＯ_４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％溶液、２ｍｌ）で処理して、室温で１時間攪拌した。その反応混合物を亜硫酸ナトリウム（３当量）で処理し、１０分間攪拌して、その後水／ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を乾燥し、ろ過して、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって精製して、該ジオール（２．１ｇ、９７％）を白色固体として得た。

（実施例１５３）

実施例１５２からのジオールの溶液（２ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（３当量）で処理して、室温で１０分間攪拌した。その反応混合物をエーテルと水で希釈した。有機相を洗い、乾燥して、ろ過し、真空中で蒸発させて、対応するアルデヒドを得た。この化合物をｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍｌ）及び水（６ｍｌ）に溶解し、ＮａＣｌＯ_２（３当量）及びＮａＨ_２ＰＯ_４．２Ｈ_２Ｏ（１．０５当量）で処理して、室温で１時間攪拌した。その反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ、酢酸エチル及び水で反応停止させた。有機相を洗い、乾燥して、ろ過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって精製して、該酸（１．２ｇ、８１％）を白色固体として得た。

（実施例１５４）

実施例１５３からの酸（０．８ｇ）の溶液を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、Ｃ_６Ｆ_５ＯＨ（１．５当量）及びＤＣＣ（１．５当量）で処理して、室温で１５分間攪拌した。その反応混合物をろ過し、真空中で蒸発させて、さらなる精製を行わずに使用した。

ＤＣＭ（３．３３ｍｌ）中の、生じた活性エステル（約０．６４ｍｍｏｌ）の溶液をアンモニアガスで処理し、室温で１０分間攪拌した。その反応混合物を真空中で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、該アミド（１２０ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。

（実施例１５５）

実施例１５４と類似した手順により、４７％の収率で製造した。

（実施例１５６）

実施例１５４と類似した手順により、３５％の収率で製造した。

（実施例１５７）

ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の実施例１５１からのアリルエーテル（０．６ｇ）の溶液を−１０℃に冷却し、ＴＨＦ中のボラン（１．０Ｍ、１．５当量）の溶液で処理した。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後再び−１０℃に冷却して、４Ｎ ＮａＯＨ及びＨ_２Ｏ_２で処理した。その反応混合物を室温に温め、ブラインで洗って、乾燥し、ろ過して、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって精製して、該アルコール（３５０ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。

（実施例１５８）

実施例１５７からのアルコール（３３０ｍｇ）の溶液をＣＣｌ_４（２ｍｌ）、ＭｅＣＮ（２ｍｌ）、水（３ｍｌ）に溶解し、ＲｕＯ_２．Ｈ_２Ｏ（５ｍｇ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（８００ｍｇ）で処理して、１時間強く攪拌した。その反応混合物をＤＣＭで希釈して、有機層を乾燥し、ろ過して、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって精製して、該酸を固体（１００ｍｇ、２９％）として得た。

（実施例１５９）

実施例１５８からの酸の溶液を、実施例１５４で述べた条件を用いて８１％の収率で対応するアミドに変換した。

（実施例１６０から１７７）

これらの実施例を、中和の前に適切なアミン遊離塩基又はアミン塩を使用して、下記の用法によって製造した。

ジクロロメタン（５ｍｌ）中のシス４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキサン酢酸（実施例５０、０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、塩化オキサリル（０．０５ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。３０分後、その溶液を小容量に蒸発させ、その残留物のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液に所望アミン（１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を２０分間攪拌した後、溶媒を真空中で除去し、その残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、イソヘキサン中漸増濃度の酢酸エチル（２５％、５０％）で溶出した。該生成物を含む分画を蒸発させて、該生成物アミドを得た。適宜に、適切な濃度のイソヘキサン中酢酸エチル、酢酸エチル又は酢酸エチル中メタノールを使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィー精製を実施した。

（実施例１７８）

段階（１）
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の実施例５０からの酸（１ｇ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）の溶液に、ペンタフルオロフェノール（１．５当量）及びＤＣＣ（１．５当量）を加え、室温で１時間攪拌した。その反応混合物を真空中で蒸発させ、酢酸エチル中に取って、ろ過した。ろ液を真空中で蒸発させて、さらなる精製を行わずに以後の反応で使用するのに十分な純度のペンタフルオロフェノールエステルを生成した。

段階（２）
無水ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した、窒素下の、段階（１）で製造した活性エステル（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、この反応物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチル（×３）で抽出し、水、ブラインで洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過して、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ イソヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル＋３％トリエチルアミンまで）によって精製して、白色固体（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＩ＋）４４４（ＭＨ＋）。

（実施例１７９）

ＤＭＦ中の実施例１７８の段階（１）からの活性エステルの溶液を室温でアセトアミドキシムによって処理した。この反応混合物を３０分間攪拌し、酢酸エチルで希釈して、水で洗い、乾燥して、ろ過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物を白色固体（１８０ｍｇ、１００％）として得た。ＭＳ ＭＨ＋４８５（４８７）。

（実施例１８０）

ＴＨＦ（５ｍｌ）中の実施例１７９からのオキシム（１００ｍｇ）の溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（３当量）で処理し、室温で１５分間攪拌した。その反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機相を洗い、乾燥して、ろ過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物（６５ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。ＭＳ ＭＨ＋４６７（４６９）。

（実施例１８１）

実施例１６１からのアミド（１００ｍｇ）の溶液をジオキサンに溶解し、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理して、室温で一晩攪拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって精製して、チオアミド（５０ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。エタノール（２ｍｌ）中の前記チオアミド（４０ｍｇ）の溶液をクロロアセトン（１．３当量）で処理し、４時間還流した。その反応混合物を真空中で蒸発させた。ヘキサン−酢酸エチルからの粉砕によって所望生成物（２６ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。ＭＳ ＭＨ＋４８２（４８４）。

（実施例１８２）

ＤＭＦ中の実施例１７８、段階（１）からの活性エステルの溶液を酢酸ヒドラジドで処理し、室温で１５分間攪拌した。この反応混合物をエーテルで希釈し、沈殿物をろ過して収集し、エーテルで数回洗って、中間体、ジアシルヒドラジドを白色固体として得た。ジオキサン中の前記化合物（１００ｍｇ）の溶液をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（２当量）で処理し、室温で１時間攪拌した。その反応混合物を真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物（５５ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。ＭＳ ＭＨ＋４８３（４８５）。

（実施例１８３）

テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の、実施例１２８からのシスアミド（４６ｍｇ）及びピリジン（０．０５３ｍｌ）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．０５６ｍｌ）を加えた。その溶液を室温で２時間攪拌し、その間に０．５Ｍ ＨＣｌ（水溶液）及び酢酸エチルを加えた。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、小容量に蒸発させて、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン：酢酸エチル（５：１）で溶出して、所望生成物を無色の固体として得た。

（実施例１８４）

ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中の実施例１８３からのニトリル（０．４３ｇ）の溶液に、塩化アンモニウム（０．１５ｇ）及びアジ化ナトリウム（０．１５ｇ）を加え、その混合物を１００℃で１２時間加熱した。０．２Ｍ ＨＣｌ（５ｍｌ）及び酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、有機相を水で洗って（５回）、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を真空中で除去し、その残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル、酢酸エチル中５％メタノールで溶出）、所望生成物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４５１（Ｍ−Ｈ）。

（実施例１８５）

実施例１８３からのニトリル（３００ｍｇ）をメタノール（３ｍｌ）及びエーテル（２０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却して、１０分間ＨＣｌガスで処理した。その反応容器に栓をして、室温で一晩放置した。その反応混合物を真空中で蒸発させ、イミド酸エーテルヒドロクロリド塩（３５０ｍｇ、約１００％）を白色固体として得た。

メタノール（１０ｍｌ）中の前記イミド酸エーテルヒドロクロリド塩（１００ｍｇ）の溶液を酢酸ヒドラジド（１．５当量）で処理し、室温で５分間攪拌した。その反応混合物を真空中で蒸発させ、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａに取って、塩化アンモニウム（１００ｍｇ）で処理し、１９０℃で２時間加熱した。その反応混合物を冷却し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物（２４ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。ＭＳ ＭＨ＋４６７（４６９）。

（実施例１８６）

メタノール（１０ｍｌ）中の実施例１７８からのヒドラジド（１６０ｍｇ）の懸濁液を、エタノール（１ｍｌ）中のアセトアミジン（２当量）の溶液で処理し、室温で一晩攪拌して、その後２時間還流した。その反応混合物を真空中で蒸発させ、Ｎ−メチルピロリジノン（２ｍｌ）及びキシレン（３０ｍｌ）に溶解して、水を共沸除去しながら一晩還流した。その反応混合物を真空中で蒸発させ、酢酸エチルに溶解して、水で洗った（３回）。有機相を乾燥し、ろ過して、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物（１３７ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。ＭＳ ＭＨ＋４６６（４６８）。

（実施例１８７）

ＤＭＦ（１ｍｌ）中の実施例１８６からのトリアゾール（５０ｍｇ）の溶液を水素化ナトリウム（１．１当量）で処理し、５分後にヨウ化メチル（１．５当量）で処理した。１時間後、その反応混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を水で洗い、乾燥して、ろ過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物（３３ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲは、この化合物がＮ１／Ｎ２メチル化位置異性体の混合物であることを示唆した。ＭＳ ＭＨ＋４８０（４８２）。

（実施例１８８）

トルエン中の実施例１７８、段階（１）からの活性エステル（２００ｍｇ）の溶液を、ＤＭＦ中のセミカルバジドヒドロクロリド（１．１当量）及びトリエチルアミン（２．２当量）の懸濁液で処理し、室温で３０分間攪拌した。その反応混合物をエーテルで希釈し、ろ過した。その残留物をエーテルで洗って、粗アシルセミカルバジドを白色固体として得た。

１Ｍ ＮａＯＨ溶液（２０ｍｌ）中のこの物質（１５０ｍｇ）の懸濁液及び少量の１，４−ジオキサンを一晩還流した。その反応混合物を冷却し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。生じた沈殿物をろ過して収集し、水及びエーテルで数回洗って、真空中で乾燥し、所望生成物を白色固体として得た。ＭＳ ＭＨ＋４６８（４７０）。

（実施例１８９）

実施例１７８で製造したヒドラジド（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（３ｍｌ）に溶解し、１５０℃で１８時間加熱した。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１：１ イソヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、無色のガラス状固体（１２ｍｇ）を得た。

（実施例１９０）

窒素下でＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した、実施例５０で製造した酸（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．４ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）及びイソブチルクロロホルメート（０．３６ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で２時間攪拌し、その後反応混合物中の固体をろ過によって除去した。ろ液を再び０℃に冷却し、水（１０ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（４３５ｍｇ）を滴下して、その反応物を１時間攪拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水、ブラインで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ イソヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、アルコール（０．９６ｇ）を得た。

ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した前記アルコール（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（４５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間攪拌し、その後Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してろ過し、ろ液を蒸発させて、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２：１ イソヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、アルデヒド（２５０ｍｇ）を得、それをエタノール（５ｍｌ）に溶解して、０℃に冷却し、グリオキサール（４０％ｗ／ｗ水溶液、０．２ｍｌ）及びアンモニア（２５％ｗ／ｗ水溶液、１ｍｌ）で処理した。３０分後、その反応物を放置して室温に温め、１５分間攪拌した。濃縮後、その残留物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した（×３）。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過して、蒸発させ、該イミダゾールを白色固体（１５０ｍｇ）として得た。

（実施例１９１）

実施例１９０で製造したイミダゾール（３５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（６μｌ、０．０９６ｍｍｏｌ）で処理して、４８時間攪拌した。その反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（×３）。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過して、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、白色固体（８ｍｇ）を得た。

（実施例１９２）

実施例１２７からの酸（１５３ｍｇ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、窒素下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（６１μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）及びイソブチルクロロホルメート（５７μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃で１時間攪拌した。形成された沈殿物をろ過して除去し、さらに５ｍｌの無水ＴＨＦで洗った。併合ＴＨＦ層を再び０℃に冷却し、水（２ｍｌ）中の溶液として水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を泡立てながら加えた。０℃で３０分間攪拌した後、その反応物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム溶液、炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗って、その後乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。その残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル：ヘキサン（１：３）で溶出して、所望アルコール（７５ｍｇ）を得た。

（実施例１９３）

ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の実施例１９２からのアルコール（２９４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を−３０℃に冷却した。トリエチルアミン（１５５μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニル（６８μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を−３０℃で３０分間攪拌した。その反応物を水で希釈し、周辺温度に温めて、ＤＣＭで抽出した。有機層をクエン酸溶液及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。その残留物（３２１ｍｇ）は、さらなる精製を行わずに使用することができたか、又は酢酸エチル：ヘキサン（１：３）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、小量のトランス異性体を除去し、所望生成物（２７２ｍｇ）を得た。

（実施例１９４）

窒素下で０℃に冷却した無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の実施例１９２からのアルコール（５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル（１８μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をこの温度で４５分間攪拌し、その後水（１ｍｌ）中の溶液としてメタ亜硫酸水素ナトリウム（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌を続けた。酢酸エチルを加え、その混合物を水（×２）、ブラインで洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて残留固体（７３ｍｇ）を残し、それをエーテルで粉砕して、ろ過し、所望生成物（３５ｍｇ）を得た。

（実施例１９５）

ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の１，２，４−トリアゾールナトリウム誘導体（９５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び実施例１９３からのメシラート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を１００℃に１７時間加熱した。その反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水、ブライン（×２）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて残留物を残し、それを、エーテル：ジクロロメタン １：１で溶出する分取薄層クロマトグラフィーによって所望生成物を得た。

（実施例１９６）

無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の実施例１９２からのアルコール（１１４ｍｇ、０．２９ｍｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３−ヒドロキシピリジン（３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びジエチルアゾジカルボキシラート（５５μｌ、０３５ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を周辺温度で２０時間攪拌した。その混合物を蒸発させ、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物（５２ｍｇ）を得た。

（実施例１９７）

窒素下のＤＭＦ（１０ｍｌ）中のピロリジン−２−オン（２３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散 １１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周辺温度で２０分間攪拌した。この時間後に、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の実施例１９３からのメシラート（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その混合物を８０℃に４時間加熱した。その反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、塩化アンモニウム溶液、炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて残留物を残し、それを酢酸エチル：ヘキサン ３：１で溶出する分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、所望生成物（９ｍｇ）を得た。

実施例１９７の全般的手順を使用し、ピロリジン−２−オンを適切な求核試薬に置き換えて、下記の化合物を製造した：

（実施例２１１）

窒素下のＤＭＥ（４ｍｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−ヒドロキシピリジン（６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を０℃に冷却した。次に水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散 ２８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を０℃で攪拌した。ＬｉＢｒ（１０９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を１０分後に加えた。この時間後、その混合物を周辺温度に温め、１５分間攪拌した。ＤＭＦ（２ｍｌ）中の実施例１９３からのメシラート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その混合物を６５℃に１８時間加熱した。その反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、塩化アンモニウム溶液、炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて残留物を残し、それをＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：５で溶出する分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、所望生成物（４ｍｇ）を得た。

（実施例２１２）

窒素下のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の、実施例１９３からのメシラート（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アジ化ナトリウム（４９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を攪拌し、１００℃に２時間加熱した。この時間後、その反応物を冷却し、水で希釈して、酢酸エチル（×２）で抽出し、併合有機層を水で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて残留物（７６ｍｇ）を残し、それを４％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出する分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、所望生成物）を得た。

（実施例２１３）

段階（１）
実施例１９２からのアルコール（１８１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、ピリジン（３７μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）、次いで４−ニトロフェニルクロロホルメート（１０３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で一晩攪拌し、その後真空中で溶媒を除去して、その反応物をエーテル中に取り、水（×２）及びブライン（×２）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて泡（２４７ｍｇ）を生成した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ、９９％ＤＣＭ）によって精製して、所望の４−ニトロフェニルカルボネート（２３０ｍｇ）を得た。

段階（２）
前記カルボネート（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、イソプロピルアミン（２３μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１０分間攪拌し、その後酢酸エチルで希釈して、２Ｎ ＮａＯＨ（×３）及びブライン（×３）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。その粗生成物をプレッププレート（２：１ ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、所望生成物（１８ｍｇ）を得た。

（実施例２１４）

実施例２１３、段階（１）からのカルボネート（５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、エチルアミン（０．４ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を加えた。その反応物を１０分間攪拌し、その後蒸発させて泡を生成した。その反応物を酢酸エチル中に取り、２Ｎ ＮａＯＨ（×３）及びブライン（×３）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。その粗生成物をプレッププレート（２：１ ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、所望生成物（１８ｍｇ）を得た。

（実施例２１５）

ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を出発物質として使用して、実施例２１４のように製造した。収量７ｍｇ。

（実施例２１６）

シクロプロピルメチルアミンを出発物質として使用して、実施例２１４のように製造した。収量１１ｍｇ。

（実施例２１７）

メチルアミン（ＥｔＯＨ中８Ｍ溶液）を出発物質として使用して、実施例２１４のように製造した。収量７ｍｇ。

（実施例２１８）

窒素下でＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解した、実施例１７８、段階（１）で製造したペンタフルオロフェノールエステル（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、塩酸メトキシアミン（８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１ｍｌ）を加えた。１時間後、その反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈して、炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ イソヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル／メタノールまで）によって精製して、白色固体（５０ｍｇ）を得た。

（実施例２１９）

ジクロロメタン（５ｍｌ）中のシス４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキサン酢酸（実施例５０、０．２２４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、塩化オキサリル（０．０７５ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。３０分後、その溶液を小容量に蒸発させ、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のその残留物の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．０６８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を３０分間攪拌した後、溶媒を真空中で除去し、その残留物を、イソヘキサン中漸増濃度の酢酸エチル（３３％、５０％）で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含む分画を蒸発させて、所望生成物を泡として得た。

（実施例２２０）

窒素下でＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した、実施例１７８、段階（１）で製造したペンタフルオロフェノールエステル（１５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、グリシンメチルエステルヒドロクロリド（１２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５ｍｌ）を加えた。２時間後、その反応物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出して、水、ブラインで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ イソヘキサン／酢酸エチルから９：１ 酢酸エチル／メタノールまで）によって精製して、白色固体（５５ｍｇ）を得た。

（実施例２２１）

メタノール溶液中２Ｍアンモニア（３ｍｌ）に溶解した、密封管中の、実施例２２０で製造したグリシンエステル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５０℃に３時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を濃縮し、エーテルで粉砕することによって精製して、白色固体（２８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＩ＋）：４８５（ＭＨ＋）。

（実施例２２２）

実施例１９２からのアルコール（４ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２８０ｍｌ）に溶解し、Ｄｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（４．６６ｇ、１１ｍｍｏｌ）で処理して、その混合物を４５分間攪拌した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて、５分後にその混合物を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させた。その粗残留物（４ｇ）を無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、室温で攪拌しながら１６時間、メチルトリフェニルホスフィノアセテート（４．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を除去し、その残留物をヘキサン中１０％から２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、該生成物を得た。

（実施例２２３）

実施例２２２からのアルケン（３．６ｇ、９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３５０ｍｌ）に溶解した。そのフラスコを脱気し、次に活性炭上１０％パラジウム（４００ｍｇ）を加えて、その混合物を水素ガス体下で４５分間攪拌した。その溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、蒸発させた。得られた透明な油を、ヘキサン５％酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣによって精製した。その後、得られた油を、ヘキサン５％から１０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、該生成物を得た。

（実施例２２４）

実施例２２３からのエステル（１０４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）と水（３ｍｌ）の混合物に溶解し、２０℃で攪拌した。そのフラスコを脱気し、その後水酸化リチウム（２７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３時間攪拌した。次に１Ｎ塩酸を加え、その混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で洗った。有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。その後、得られた油を酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣによってさらに精製し、該酸を得た。

（実施例２２５）

ジクロロメタン（２ｍｌ）中の実施例２２４からの酸（５２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル（８８μｌ、ジクロロメタン中２Ｍ溶液、０．１７６ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加え、その溶液を室温で２時間攪拌した。この時間後、真空中で溶媒を除去し、その残留物を再びジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した。この溶液をメタノール性アンモニア（２Ｍ、２ｍｌ）に滴下した。その反応物を真空中で蒸発させ、その残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出した。生じた物質を分取ＴＬＣによってさらに精製し、１００％酢酸エチルで溶出して、その後高温ヘキサンから再結晶化させ、生成物（７．４ｍｇ、１４％）を得た。

（実施例２２６）

ジクロロメタン（２ｍｌ）中の実施例２２４からの酸（５２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（４５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３２．７μｌ、０．２３５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルアミン（２４．６μｌ、０．２３５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間攪拌した後、反応物を塩酸（１Ｎ、１０ｍｌ）で洗い、有機物を乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させ、粗生成物（５５ｍｇ）を得た。この物質をシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中２０％から３０％酢酸エチルで溶出して、生成物（２５ｍｇ、４３％）を得た。

（実施例２２７）

テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の１−（トリメチルシリルエチルオキシメチル）トリアゾール（０．１０９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の冷却（−８０℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２２ｍｌ）の溶液を加えた。その溶液を−８０℃で１５分間攪拌し、０℃に５分間温め、その後再び−８０℃に冷却した。その冷却溶液に、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のシス４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキサン酢酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキサメート（実施例２１９）（２１７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を−８０℃で１５分間攪拌した後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、その生成物を酢酸エチルで溶出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させて、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出する）によって精製し、所望生成物を結晶性固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６１０，６１２（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例２２８）

実施例２２７からのトリアゾール（０．１１７ｇ）を、エタノール（１０ｍｌ）及び６Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（５ｍｌ）及び濃塩酸（２ｍｌ）の混合物中、６０℃で２時間加熱した。水と酢酸エチルを加え、有機相を乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させ、その残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル、１００％酢酸エチルで溶出する）によって精製して、所望生成物を固体として得、それをヘキサンで洗った。融点１４７〜１５４℃。ＭＳ ｍ／ｚ ４８０，４８２（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例２２９）

メタノール（２ｍｌ）中の実施例２２８の生成物（５０ｍｇ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、酢酸エチルと水を加え、次いで固体クエン酸（５０ｍｇ）を加えた。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固させて、その残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル、次に酢酸エチル中５％メタノールで溶出する）によって精製して、その残留物をヘキサンで洗った後、所望生成物を無色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４８２，４８４（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例２３０）

テトラヒドロフラン（１４ｍｌ）中の実施例４８からのエステル（６６９ｍｇ、１．４６７ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．２０ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、２．２０ｍｍｏｌ）で処理して、２時間にわたって室温に温めながら攪拌した。次にその混合物に−２０℃でヨウ化メチル（４５７μｌ、７．３６ｍｍｏｌ）を加え、再び室温に温めながら、２時間攪拌を続けた。その反応物を氷酢酸（１３２μｌ、２．２０ｍｍｏｌ）で反応停止させ、塩化アンモニウム（５０％水溶液、８０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。その後併合有機物をブライン（飽和、２００ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させ、粗生成物（６７０ｍｇ）を得た。この物質をシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン８％酢酸エチルで溶出して、生成物（２７２ｍｇ、４０％）を得た。

（実施例２３１）

メタノール／水／テトラヒドロフラン（３：１：１、１ｍｌ）中の実施例２３０からのα−メチルエチルエステル（１３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、水酸化リチウム（３．３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）で処理して、その混合物を９０℃に加熱した。この温度で１時間後、その反応物を室温に冷却し、塩酸（１Ｎ、２ｍｌ）で酸性化して、水（５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。併合有機物をブライン（飽和、３０ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。この物質を分取ＴＬＣによって精製し、ジクロロメタン中３％メタノール、１％酢酸で溶出して、生成物（７ｍｇ、５７％）を得た。

（実施例２３２）

実施例４７、４８及び５０の手順に従って、実施例４１のケトンから製造した。

（実施例２３３）

第二段階でアンモニアを使用して、実施例１７８の手順によって実施例２３２の酸から製造した。ＭＳ ＭＨ＋４６２（４６３）。

Claims (11)

1. 式Ｉ：
   ［式中、
   Ａは、４、５、６又は７個の環原子を含み、そのうち多くとも２個が窒素、酸素及び硫黄から選択され、残りが炭素である、飽和又は不飽和環を完成させるために必要な原子を表わし、Ａｒ^１ＳＯ_２基に結合した炭素に隣接する環の位置は、非置換のメチレン基であり、前記の環は、Ａｒ^２及びＡｒ^１ＳＯ_２に加えて、＝Ｘ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｒ^２、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^１）_２、ＯＲ^１、ＣＯＲ^１、ＣＯ_２Ｒ^１、ＣＯＮ（Ｒ^１）_２、ＯＣＯＲ^１、ＯＣＯ_２Ｒ^２、ＯＣＯＮ（Ｒ^１）_２、Ｎ（Ｒ^１）ＣＯＲ^２、Ｎ（Ｒ^１）ＣＯ_２Ｒ^２、ＯＳＯ_２Ｒ^２及びＮ（Ｒ^１）ＳＯ_２Ｒ^２（ただし、ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３を除く）から独立して選択される０個から３個の置換基を担い；
   Ｘは、Ｃ（Ｒ^１）_２、ＣＨＣＯ_２Ｒ^１、Ｏ、Ｓ、ＮＯＲ^１、ＣＨＣＯＮ（Ｒ^１）_２、ＮＮＨＣＯＲ^２、又はスピロ結合の５員又は６員炭素環又は複素環を完成させるために必要な原子を表わし；
   Ａｒ^１は、フェニル又はピリジルを表わし、該フェニル又はピリジルは、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ又は場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ及びＣ_１〜４アルコキシから選択される置換基を担うＣ_１〜４アルキルから独立して選択される０個から２個の置換基を担い；
   Ａｒ^２は、ハロゲン及びヒドロキシメチルから独立して選択される１個又は２個の置換基を担うフェニルであり；
   Ａが−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＯ_２Ｒ）−ＣＯ−ＣＨ_２ＣＨ_２−（ここで、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルである）を表し、Ａｒ^１がフェニル、４−メチルフェニル又は４−クロロフェニルであるとき、Ａｒ^２は４−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルでなく（ここで、ハロは独立してＣｌ又はＦである）；
   Ｒ^１は、Ｈ又はＲ^２を表わすか、若しくは２個のＲ^１基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＯＲ^１、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^２、ＣＦ_３、Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、ＯＲ^１、ＣＯＲ^１、ＣＯ_２Ｒ^１及びＣＯＮ（Ｒ^１ａ）_２から選択される０個から３個の置換基を担うＮ−ヘテロシクリル基を完成させてもよく；
   Ｒ^１ａは、Ｈ又はＲ^２を表わすか、若しくは２個のＲ^１ａ基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから選択される０個から３個の置換基を担うＮ−ヘテロシクリル基を完成させてもよく；
   Ｒ^２は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜９シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル又はＣ−ヘテロシクリルを表わし、それらのいずれかが、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｎ_３、ＣＦ_３、ＯＲ^２ａ、Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、ＣＯ_２Ｒ^２ａ、ＣＯＲ^２ａ、ＯＣＯＲ^２ａ、ＣＯＮ（Ｒ^２ａ）_２、ＯＣＯＮ（Ｒ^２ａ）_２、ＣＯＮＲ^２ａ（ＯＲ^２ａ）、ＣＯＮＨＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ^２ａ、ＣＯＮ（Ｒ^２ａ）Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、ヘテロシクリル、フェニル及びヘテロアリールから独立して選択される３個までの置換基を担っていてもよく、前記ヘテロシクリル、フェニル及びヘテロアリール置換基自体が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＲ^２ａ、Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、ＣＯ_２Ｒ^２ａ、ＣＯＲ^２ａ、ＣＯＮ（Ｒ^２ａ）_２及びＣ_１〜４アルキルから選択される０個から３個の置換基を担うか；若しくはＲ^２はＡｒを表わすか；若しくは隣接炭素原子に結合する２個のＯＲ^２基が、１，３−ジオキソラン環を完成させてもよく；
   Ｒ^２ａは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルを表わし、それらのいずれかが場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＲ^２ｂ、ＣＯ_２Ｒ^２ｂ、Ｎ（Ｒ^２ｂ）_２、ＣＯＮ（Ｒ^２ｂ）_２、Ａｒ及びＣＯＡｒから選択される置換基を担うか；若しくはＲ^２ａはＡｒを表わすか；若しくは２個のＲ^２ａ基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、ＣＯ_２Ｈ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから独立して選択される０個から４個の置換基を担うＮ−ヘテロシクリル基を完成させてもよく；
   Ｒ^２ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルを表わし、それらのいずれかが場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、ＣＯ_２Ｈ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから選択される置換基を担うか；若しくはＲ^２ｂはＡｒを表わすか；若しくは２個のＲ^２ｂ基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、ＣＯ_２Ｈ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから独立して選択される０個から４個の置換基を担うＮ−ヘテロシクリル基を完成させてもよく；
   Ａｒは、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ_１〜４アルキルカルバモイル及びジ（Ｃ_１〜４アルキル）カルバモイルから選択される０個から３個の置換基を担うフェニル又はヘテロアリールを表わし；
   使用されるあらゆる場合に「ヘテロシクリル」は、構成環がいずれも芳香環ではなく、及び少なくとも１個の環原子がＣ以外である、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１０個までの環原子の単環系又は多環系を意味し；及び
   使用されるあらゆる場合に「ヘテロアリール」は、構成環の少なくとも１個が芳香環であり、及び前記芳香環の少なくとも１個の環原子がＣ以外である、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１０個までの環原子の単環系又は多環系を意味する］の化合物
   {ただし、式ＩＩＡ：
   （ｍは０又は１；
   ＺはＣＯ_２Ｒ^２ａを表わし；
   Ｒ^１ｂはＨを表わし；
   Ｒ^１ｃはＨ又はＣ_１〜４アルキルを表わし；
   Ａｒ^１は、４−クロロフェニル又は４−トリフルオロメチルフェニルを表わし；
   Ａｒ^２は、２，５−ジフルオロフェニルを表わし；
   Ｒ^２ａは、Ｈ又はＣ_１〜６アルキルを表わす）の化合物及び
   １−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−５−ベンゼンスルホニル−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルを除く}、
   又は医薬適合性のその塩。
2. 式中、Ａが、
   ［式中、ｎは４〜６の範囲内の整数であり；
   ｐ及びｑは、ｐ＋ｑが２〜４の範囲内の整数であるようにいずれも１〜３あり；
   ｒ及びｓは、ｒ＋ｓが２〜５の範囲内の整数であるように１〜４であり、及び
   Ｙは、ＯＲ^１、Ｎ（Ｒ^１）_２、Ｎ（Ｒ^１）ＣＯＲ^２、ＯＣＯＲ^２、ＯＣＯＮ（Ｒ^１）_２、ＣＯ_２Ｒ^１、ＣＯＮ（Ｒ^１）_２又はＣＮを表わす］
   から選択される、請求項１に記載の化合物。
3. 式中、ｐ＋ｑが２又は３であり；及び
   ｒ＋ｓが３又は４である、請求項２に記載の化合物。
4. 式ＩＩ：
   ［式中、
   ｖは１であり、及びｗは０、１又は２であるか、若しくはｖは２であり、及びｗは０又は１であり；
   点線で示される結合ａは単結合又は二重結合であり得；
   Ｒ^３は、Ｈ、ＯＲ^１、Ｎ（Ｒ^１）_２又はＮ（Ｒ^１）ＣＯＲ^２を表わし、及び
   Ｒ^４は、Ｈ、Ｒ^２、ＯＲ^１、ＯＣＯＲ^２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^１又はＣＯＮ（Ｒ^１）_２を表わす］、請求項１に記載の化合物、又は医薬適合性のその塩。
5. 式中、ｖが２であり、結合ａが単結合であり、及びＲ^３がＨである、請求項４に記載の
   化合物。
6. 式中、ｖが２であり、結合ａが単結合であり、Ｒ^３がＨであり、及びＲ^４がＲ^２である
   、請求項４に記載の化合物。
7. 式ＩＩＡ：
   ［式中、ｍは０又は１であり；
   Ｚは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｎ_３、ＣＦ_３、ＯＲ^２ａ、Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、ＣＯ_２Ｒ^２ａ、ＯＣＯＲ^２ａ、ＣＯＲ^２ａ、ＣＯＮ（Ｒ^２ａ）_２、ＯＣＯＮ（Ｒ^２ａ）_２、ＣＯＮＲ^２ａ（ＯＲ^２ａ）、ＣＯＮ（Ｒ^２ａ）Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、ＣＯＮＨＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ^２ａ、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールを表わし、前記ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＲ^２ａ、Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、ＣＯ_２Ｒ^２ａ、ＣＯＲ^２ａ、ＣＯＮ（Ｒ^２ａ）_２及びＣ_１〜４アルキルから選択される０個から３個の置換基を担い；
   Ｒ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_１〜４アルキル又はＯＨを表わし；及び
   Ｒ^１ｃは、Ｈ又はＣ_１〜４アルキルを表わし；
   但し、ｍが１であるとき、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃが両方ともＣ_１〜４アルキルを表わすことはないことを条件とする］
   の請求項６に記載の化合物、又は医薬適合性のその塩。
8. 式ＩＩＩ：
   ［式中、ｖは１であり、及びｗは０、１又は２であるか、若しくはｖは２であり、及びｗは０又は１であり；
   Ｘは、Ｃ（Ｒ^１）_２、ＣＨＣＯ_２Ｒ^１、Ｏ、ＮＯＲ^１、ＣＨＣＯＮ（Ｒ^１）_２、ＮＮＨＣＯＲ^２、又はスピロ結合の５員又は６員炭素環又は複素環を完成させるために必要な原子を表わし；及び
   Ｒ^５は、Ｈ、ＣＯ_２Ｒ^１又はＣＯＮ（Ｒ^１）_２を表わす］
   の請求項１に記載の化合物、又は医薬適合性のその塩。
9. 式ＩＶ：
   ［式中、
   Ｗは、−ＮＲ^６−（ＣＨ_２）_ｔ−、−Ｏ−ＣＨＲ^７−、又は−ＣＦ_２ＣＨ_２−を表わし；
   Ｒ^６は、Ｒ^１、ＣＯＲ^２又はＣＯ_２Ｒ^２を表わし；
   Ｒ^７は、Ｈ又はＯＲ^１を表わし；及び
   ｔは０又は１である］
   の請求項１に記載の化合物、又は医薬適合性のその塩。
10. 式Ｖ：
    の請求項１に記載の化合物、又は医薬適合性のその塩。
11. Ａｒ^１が、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−ト
    リフルオロメチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル及び６−クロロ−３−ピリジルから選択され；及び
    Ａｒ^２が、２，５−ジクロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２−ブロモ−５−フルオロフェニル、５−ブロモ−２−フルオロフェニル、５−ヨード−２−フルオロフェニル及び２−ヒドロキシメチル−５−フルオロフェニルから選択される、請求項１−１０のいずれかに記載の化合物。