JP5126059B2 - 新規エステル誘導体およびその用途 - Google Patents

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Description

本発明は新規エステル誘導体、その用途、及びその製造方法に関する。詳しくは、本発明は新規エステル誘導体及びこれを有効成分として含有する化粧料組成物、医薬組成物、食品組成物等に関する。
トウガラシ属に属する植物体（以下、トウガラシ類という。）に含有される天然の辛味成分であるカプサイシンには、抹消血管拡張作用により血行促進作用があることが知られている。しかしながら、カプサイシンには強い刺激性を有するという問題点がある。一方、カプサイシン等のカプサイシノイド類の類似体として、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト等のカプシノイド類が報告されており、これらカプシノイド類は、カプサイシノイド類に比べ、辛味刺激が少ないことからダイエット食品用途等での使用に期待がもたれている（特許文献１、非特許文献１）。
また、カプシノイド類であるノナン酸バニリルについて、外用塗布時に血行促進作用を示すことが知られている（特許文献２）。しかし、バニリルアルコールと脂肪酸がエステル結合したカプシノイド類は、安定性の面で必ずしも十分と言えず（J.Agric.Food.Chem. 2001, 49, 4026-4030）、製剤調製等の観点から、より安定性の高い成分が望まれていた。
バニリル構造（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基）を有するアルコールまたはカルボン酸と脂肪族カルボン酸または長鎖アルコールとを縮合して得られるエステル化合物は、上記カプシノイド以外にいくつかの化合物が知られているが、血行促進作用などの生理活性は報告されていない。
例えば下記化合物（１）の合成報告があるが（非特許文献２）、この化合物の生理活性に関する報告は無い。
Figure 0005126059
下記化合物（２）に関する報告があり（非特許文献３）、この化合物の抗酸化活性が調べられているが、血行促進作用などの生理活性に関する報告は無い。
Figure 0005126059
また、下記化合物（３）に関する報告があり（非特許文献４）、解熱鎮痛剤としての評価は行われているが、血行促進作用などの生理活性に関する報告は無い。
Figure 0005126059
日本国特許第3345744号公報 WO2005/099682号公開パンフレット J. Agric. Food Chem., Vol. 46, No. 5 (1998), p.1695-1697 Organic Letters, Vol. 4, No. 22 (2002), p.3839-3841 J. Agric. Food Chem., Vol. 52, No. 21 (2004), p.6425-6432 J. Med. Chem., Vol. 36 (1993), p.2373-2380
本発明は、カプシノイド類の安定な誘導体および該誘導体を含有する組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を続けた結果、カプシノイド類の分子構造中、バニリルアルコール由来のベンゼン環構造を保ちつつ、エステル結合近傍の構造を変換することによって、安定化を達成した。また、これらの化合物の一部は、天然のカプシノイド類に比して安定であるだけでなく、血行促進作用を示すことを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下の内容を含む。
［１］下記一般式（Ｉ）
Figure 0005126059
〔式中、Ｘ１は、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基またはビニレン基を示し、
Ｘ２は下記式ＡまたはＢ
Figure 0005126059
で表される２価の基を示し、及び、
Ｒ３は下記式（IIIａ’）
Figure 0005126059
（式中、Ｙはエチレン基又はビニレン基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝０〜８を満足する０〜７の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基を示す。）で表される基を示す。
但し、
（１）Ｘ１がエチレン基であり、Ｘ２が式Ａで表される２価の基であるとき、Ｒ３はｎ−オクチル基でなく；
（２）Ｘ１がエチレン基であり、Ｘ２が式Ｂで表される２価の基であるとき、Ｒ３はｎ−トリデカニル基でなく；
（３）Ｘ１がメチレン基であるとき、Ｘ２は式Ａで表される２価の基でなく；
（４）Ｘ１がメチレン基であり、Ｘ２が式Ｂで表される２価の基であるとき、Ｒ３は炭素数６〜１２の直鎖アルキル基でなく；
（５）Ｘ１がビニレン基であり、Ｘ２が式Ｂで表される２価の基であるとき、Ｒ３は直鎖アルキル基でなく；および
（６）Ｘ１がビニレン基であるとき、Ｘ２は式Ａで表される２価の基でない。〕で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう。）。
［２］ｍ及びｎがそれぞれ、ｍ＋ｎ＝２〜８を満足する０〜７の整数である、上記［１］記載の化合物。
［３］Ｘ１がエチレン基またはトリメチレン基であり、Ｘ２が式Ａで表される２価の基である上記［１］または［２］記載の化合物。
［４］Ｘ１がメチレン基またはエチレン基であり、Ｘ２が式Ｂで表される２価の基である上記［１］または［２］記載の化合物。
［５］Ｘ１がメチレン基であり、Ｘ２が式Ｂで表される２価の基である上記［１］または［２］記載の化合物。
［６］Ｙがエチレン基であり、Ｒ１、Ｒ２がそれぞれ独立して、メチル基又はエチル基である上記［２］〜［５］のいずれかに記載の化合物。
［７］下記一般式（I’）
Figure 0005126059
〔式中、Ｘ１は、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基またはビニレン基を示し、Ｘ２は下記式ＡまたはＢ
Figure 0005126059
で表される２価の基を示し、及び、
Ｒ３は下記式（IIIａ’）
Figure 0005126059
（式中、Ｙはエチレン基又はビニレン基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝０〜８を満足する０〜７の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基を示す。）で表される基を示す。
但し、
（３）Ｘ１がメチレン基であるとき、Ｘ２は式Ａで表される２価の基でなく、および
（６）Ｘ１がビニレン基であるとき、Ｘ２は式Ａで表される２価の基でない。〕
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ’）ともいう。）の1種以上を含有する、外用血行促進剤。
［８］ｍ及びｎがそれぞれ、ｍ＋ｎ＝２〜８を満足する０〜７の整数である、上記［７］記載の外用血行促進剤。
［９］Ｘ１がエチレン基またはトリメチレン基であり、Ｘ２が式Ａで表される２価の基である上記［７］または［８］記載の外用血行促進剤。
［１０］Ｘ１がメチレン基またはエチレン基であり、Ｘ２が式Ｂで表される２価の基である上記［７］または［８］記載の外用血行促進剤。
［１１］Ｘ１がメチレン基であり、Ｘ２が式Ｂで表される２価の基である上記［７］または［８］記載の外用血行促進剤。
［１２］Ｙがエチレン基であり、Ｒ１、Ｒ２がそれぞれ独立して、メチル基又はエチル基である上記［７］〜［１１］のいずれかに記載の外用血行促進剤。
［１３］上記［７］〜［１２］のいずれかに記載の外用血行促進剤を含有する化粧料組成物。
［１４］化合物（I’）の1種以上を含有する、交感神経賦活用医薬組成物。
［１５］ｍ及びｎがそれぞれ、ｍ＋ｎ＝２〜８を満足する０〜７の整数である、上記［１４］記載の交感神経賦活用医薬組成物。
［１６］化合物（I’）の1種以上を含有する、交感神経賦活用食品組成物。
［１７］ｍ及びｎがそれぞれ、ｍ＋ｎ＝２〜８を満足する０〜７の整数である、上記［１６］記載の交感神経賦活用食品組成物。
［１８］下記一般式(II)
Figure 0005126059
（式中、Ｘ１’は、エチレン基またはトリメチレン基を示す。）で表されるアルコール誘導体と、下記一般式(IIIａ)
Figure 0005126059
〔式中、Ｒ３は、下記一般式（IIIａ’）
Figure 0005126059
（式中、Ｙはエチレン基又はビニレン基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝０〜８を満足する０〜７の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される脂肪酸、下記一般式（IIIｂ）
Figure 0005126059
（式中、Ｒ４は脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ３は前記と同義である。）で表される脂肪酸エステル、および下記一般式（IIIｃ）
Figure 0005126059
（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一つは上記式（IIIａ’）で表される基を示し、残りはそれぞれ独立して脂肪族炭化水素基を示す。）で表されるトリグリセリドからなる群から選ばれる少なくとも一つとを酵素触媒存在下で脱水縮合反応に供するか、または、下記一般式(IV)
Figure 0005126059
（式中、Ｘ１は、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基またはビニレン基を示す。）で表されるカルボン酸誘導体若しくは下記式（IV’）
Figure 0005126059
（式中、Ｘ１は前記と同義を示し、Ｒ８は脂肪族炭化水素基を示す。）で表されるカルボン酸エステルと、
下記一般式（V）
Figure 0005126059
（式中、Ｒ３は前記と同義を示す。）で表される脂肪族アルコールとを酵素触媒存在下で脱水縮合反応に供することを特徴とする、化合物(I’)の製造方法。
［１９］下記一般式(II)
Figure 0005126059
（式中、Ｘ１’は、エチレン基またはトリメチレン基を示す。）で表されるアルコール誘導体と、下記一般式(IIIａ)
Figure 0005126059
〔式中、Ｒ３は、下記一般式（IIIａ’）
Figure 0005126059
（式中、Ｙはエチレン基又はビニレン基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝０〜８を満足する０〜７の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される脂肪酸とを脱水縮合剤を用いる化学縮合反応に供するか、または、式(IV)
Figure 0005126059
（式中、Ｘ１は、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基またはビニレン基を示す。）で表されるカルボン酸誘導体と、下記一般式(V)
Figure 0005126059
（式中、Ｒ３は前記と同義を示す。）で表される脂肪族アルコールとを脱水縮合剤を用いる化学縮合反応に供することを特徴とする、化合物(I’)の製造方法。
［２０］下記一般式(IIIａ)
Figure 0005126059
〔式中、Ｒ３は、下記一般式（IIIａ’）
Figure 0005126059
（式中、Ｙはエチレン基又はビニレン基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝０〜８を満足する０〜７の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される脂肪酸を、酸塩化物に変換し、次いで、該酸塩化物を下記一般式(II)
Figure 0005126059
（式中、Ｘ１’は、エチレン基またはトリメチレン基を示す。）で表されるアルコール誘導体と塩基の存在下に反応せしめることを特徴とする、下記一般式(I”)
Figure 0005126059
（式中、Ｘ２’は下記式Ａ
Figure 0005126059
で表される２価の基を示し、他の記号は前記と同義を示す。）
で表される化合物の製造方法。
本発明により、安定な新規カプシノイド類縁体が提供され、これにより、安全かつ有望な、血行促進作用及び交感神経賦活作用を有する化粧料、医薬、ダイエット用食品等が提供される。
以下に、本発明を詳細に説明する。
Ｒ４等の脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチルなど）又は、炭素数２〜６の直鎖または分岐鎖のアルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなど）が挙げられ、中でもメチル、エチル及びビニルが好ましい。
本発明により見出された新規化合物は、下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物である。
Figure 0005126059
〔式中、Ｘ１は、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基またはビニレン基を示し、
Ｘ２は下記式ＡまたはＢ
Figure 0005126059
で表される２価の基を示し、及び、
Ｒ３は下記式（IIIａ’）
Figure 0005126059
（式中、Ｙはエチレン基又はビニレン基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝０〜８を満足する０〜７の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基を示す。）で表される基を示す。〕
化合物（I）は、カプシノイド類のエステル構造近傍を変換した化学構造を有することを特徴とする。
しかしながら、上記一般式(I)中、下記条件（１）〜（５）で定義される化合物は、これらの機能は本発明の分野とは異なるものの構造が公知文献に開示されている。
（１）Ｘ１がエチレン基であり、Ｘ２が式Ａで表される２価の基であるとき、Ｒ３がｎ−オクチル基である化合物；
（２）Ｘ１がエチレン基であり、Ｘ２が式Ｂで表される２価の基であるとき、Ｒ３がｎ−トリデカニル基である化合物；
（３）Ｘ１がメチレン基であるとき、Ｘ２が式Ａで表される２価の基である化合物；
（４）Ｘ１がメチレン基であり、Ｘ２が式Ｂで表される２価の基であるとき、Ｒ３が炭素数６〜１２の直鎖アルキル基である化合物；および
（５）Ｘ１がビニレン基であり、Ｘ２が式Ｂで表される２価の基であるとき、Ｒ３が直鎖アルキル基である化合物。
したがって偶然の一致を回避するために、これらの化合物は但し書きにより排除される。
また、一般式(I)中、下記条件（６）で定義される化合物は、エノールエステル構造を有するため化学的に不安定であると考えられ、また、合成も困難であることから、本発明の化合物から但し書きにより排除される。
（６）Ｘ１がビニレン基であるとき、Ｘ２が式Ａで表される２価の基である化合物。
化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、前記式（Ｉ）中、Ｘ２が式Ａで表される２価の基である、下記式（I-a）
Figure 0005126059
（上記式I−ａ中、Ｒ３の定義は、前記式（Ｉ）中のＲ３の定義と同じであり、Ｘ１’はエチレン基又はトリメチレン基である。）で表されるホモバニリルアルコール及び３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノールの脂肪酸エステル、または、前記式（Ｉ）中、Ｘ２が式Ｂで表される２価の基である、下記式（I−ｂ）
Figure 0005126059
（上記式I−ｂ中、Ｒ３の定義は、前記式（Ｉ）中のＲ３の定義と同じであり、Ｘ１”はメチレン基、エチレン基又はビニレン基（より好ましくはメチレン基またはエチレン基）である。）で表されるホモバニリン酸、３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸及びフェルラ酸の脂肪酸エステルが挙げられる。
また化合物（Ｉ）の特に好適な具体例として、上記式（Ｉ−ｂ）中、Ｘ１がメチレン基である、ホモバニリン酸の脂肪酸エステルが挙げられる。
前記化合物（I）のより好適な具体例として、Ｒ３部位が炭素数３〜１５、好ましくは炭素数５〜１４の飽和または不飽和の直鎖または分岐鎖の脂肪族基であるエステル体、さらにより好ましくはＲ３部位がトウガラシ類に含有されるカプサイシノイド類の分岐脂肪酸側鎖に相当する飽和または不飽和の分岐脂肪族基であるエステル体が挙げられる。例えば、Ｒ３が上記式（IIIa’）示される場合において、Ｙがエチレン基であり、Ｒ１、Ｒ２がそれぞれ独立して、メチル基又はエチル基である化合物が好ましく（すなわちＲ３部位が飽和の分岐鎖脂肪酸側鎖）、さらにｍ及びｎがそれぞれ、ｍ＋ｎ＝０〜６を満足する０〜５の整数を示す化合物（すなわちＲ３部位の炭素数が５〜１０の化合物）が好ましい。
カプサイシノイド類の分岐脂肪酸側鎖に相当するＲ３部分を有するエステル誘導体の具体例を下記表１に示す。
Figure 0005126059
本発明の別の態様は、下記一般式（I’）
Figure 0005126059
〔式中、Ｘ１は、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基またはビニレン基を示し、Ｘ２は下記式ＡまたはＢ
Figure 0005126059
で表される２価の基を示し、及び、
Ｒ３は下記式（IIIａ’）
Figure 0005126059
（式中、Ｙはエチレン基又はビニレン基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝０〜８を満足する０〜７の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基を示す。）で表される基を示す。
但し、
（３）Ｘ１がメチレン基であるとき、Ｘ２は式Ａで表される２価の基でなく、および
（６）Ｘ１がビニレン基であるとき、Ｘ２は式Ａで表される２価の基でない。〕で表される化合物の１種以上を含有する外用血行促進剤、およびこれを含有してなる化粧料組成物に関する。
すなわち、本発明の化合物（I’）は、外用適用時においても血行促進作用を有することから、化粧料の有効成分として有用である。
また、本発明の化合物（I’）は、カプサイシンレセプターの刺激活性を有することが推察される。従って、本発明の化合物（I’）は、前記外用血行促進作用に加えて、交感神経賦活作用、エネルギー代謝亢進作用、免疫賦活作用、脂肪分解促進作用、肥満抑制作用、体脂肪蓄積抑制作用、内服血行促進作用、鎮痛作用等のカプサイシノイド類と同様の様々な生理活性作用を有すると考えられる。したがって、本発明の化合物（I’）は、医薬の有効成分および食品添加物としても有用であると考えられる。
ここに、カプサイシンレセプターは、ＶＲ１、またはＴＲＰＶ１（Transient Receptor Potential Vanilloid Receptor 1）とも呼ばれる。
カプサイシンレセプターの刺激活性を測定するには、例えば、以下に述べる方法に従って、ＴＲＰＶ１を発現する細胞系に、本発明の化合物（Ｉ’）を接触させ、ＴＲＰＶ１の活性化を測定することにより、容易に本発明の化合物（Ｉ’）が交感神経賦活作用を有することを確認することができる。
カプサイシンレセプター刺激活性の測定
ＴＲＰＶ１を発現する細胞系は、例えば、ＴＲＰＶ１をコードする遺伝子を含むベクター等を用いて各種細胞株、例えばアフリカツメガエル卵母細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞（CHO）、BHK (baby hamster kidney)細胞、HEK (human embryonic kidney)細胞、Sf-9 insect細胞、PC12細胞、CACO-2細胞等を形質転換することにより得ることができる（Michael J. Caterina, et al., Nature, 1997; 389, 816-824）。また、ＴＲＰＶ１をコードするＤＮＡを染色体ＤＮＡに組み込み、ＴＲＰＶ１を永久的に発現させる場合には、上記の細胞のうち、アフリカツメガエル卵母細胞以外の細胞が使用可能である。これらの細胞にＴＲＰＶ１をコードするＤＮＡを導入する方法としては公知の方法を用いることができる。細胞へのＤＮＡの導入等の操作に必要な技術は、Sambrook, J., Fritsch, E. F., and Maniatis, T., "Molecular Cloning A Laboratory Manual, Second Edition", Cold Spring Harbor Laboratory Press, (1989)等に記載されている。
ＴＲＰＶ１は、カプサイシン又はカプシノイドを受容し、カルシウム、ナトリウムなどのカレント変化や膜電位の変化を惹起するものである限り、ヒト、サル、ラット、マウス、イヌ、ウシ、ウサギ等の哺乳類、鳥類、魚類又はその他いかなる動物由来のタンパク質であってもよく、またこれらのバリアントであってもよい。なお、ＴＲＰＶ１のアミノ酸配列は、Accession no: CAB89866（ヒト）、NP_058903（ラット）としてGenBankに登録されている。また、ＴＲＰＶ１をコードする遺伝子の塩基配列は、Accession no: AJ272063（ヒト）、NM_017207（ラット）としてGenBankに登録されている。ヒトのＴＲＰＶ１をコードする塩基配列を配列番号１に、ＴＲＰＶ１のアミノ酸配列を配列番号２に示す。
ＴＲＰＶ１の活性化の測定は、例えば、ＴＲＰＶ１を発現させた細胞に化合物（Ｉ’）を接触させ、ＶＲ１に化合物（Ｉ’）が結合することによって生じるセカンドメッセンジャーや、膜電位の変化などを測定することによって、測定することができる。セカンドメッセンジャーの測定方法としては、細胞内カルシウム濃度の変化を測定することなどが挙げられる。また、ＴＲＰＶ１を発現させた細胞に化合物（Ｉ’）とＴＲＰＶ１アゴニストを接触させ、ＴＲＰＶ１にＴＲＰＶ１アゴニストが結合することによって発生する膜電位を測定し、化合物（Ｉ’）の有無による膜電位の変化を測定することによっても、ＴＲＰＶ１の活性化を測定することができる。ここで、ＴＲＰＶ１アゴニストにはＴＲＰＶ１リガンドも含まれる。
また、セカンドメッセンジャーを検出する代わりに、既知のＴＲＰＶ１アゴニストを標識したものを用い、標識アゴニストとＴＲＰＶ１との結合を測定し、化合物（Ｉ’）による前記結合の阻害を検出することによっても、ＴＲＰＶ１の活性化を測定することができる。
ＴＲＰＶ１アゴニストとしては、例えばカプサイシン、オルバニル、及びカプシノイドが挙げられる。カプシノイドとしては、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイト、及びバニリルデカノエイト、バニリルノナノエイト、バニリルオクタノエイト等のカプシエイト誘導体やノルジヒドロカプシエイトと同程度の脂肪酸鎖長を有する、各種直鎖あるいは分岐鎖脂肪酸とバニリルアルコールの脂肪酸エステルが挙げられる。カプシエイト（4-hydroxy-3-methoxybenzyl (E)-8-methyl-6-nonenoate。以下、「CST」と略する場合がある）、ジヒドロカプシエイト（4-hydroxy-3-methoxybenzyl 8-methylnonanoate。以下、「DCT」と略する場合がある）、ノルジヒドロカプシエイト（4-hydroxy-3-methoxybenzyl 7-methyl-octanoate。以下、「NDCT」と略する場合がある）は、それぞれ以下の化学式を有する。
Figure 0005126059
本発明の化合物（Ｉ’）が、外用血行促進剤や交感神経賦活剤などの化粧料、医薬、食品の有効成分として用いられる場合、前記一般式（Ｉ’）で表される化合物群には、化合物（I）に加え、構造が公知である上記化合物（Ｉ）の項で除外した上記（１）、（２）、（４）および（５）で定義される各種エステル誘導体をも含まれる。
なお、式（Ｉ）中において、カプシエイト等のカプシノイド類を包含する上記（３）で定義される化合物、及び上記（６）で定義される化合物は安定性が懸念されるため、それぞれ化合物（Ｉ’）には含まれない。
化合物（Ｉ’）の具体例、好ましい態様等は化合物（I）と同様である。
本発明の外用血行促進剤を含有する化粧料組成物には、従来より用いられている血行促進剤を適宜併用して用いてもよく、かかる血行促進剤としては、唐辛子末、唐辛子チンキ、唐辛子エキス、カプサイシン、ホモカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン、ノナン酸バニリルアミドなど、ショウガ抽出物、トウガラシ抽出物、ニコチン酸、クジン抽出物、オウギ抽出物、カンキョウ抽出物、コウカ抽出物、サンショウ抽出物、タンジン抽出物、チクセツニンジン抽出物、朝鮮人参抽出物、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）などが挙げられる。
さらに、本発明の化粧料組成物には、一般に化粧料あるいは皮膚外用剤として使用される各種成分を本発明の効果を阻害しない範囲で添加することもできる。かかる成分としては、油性基剤、界面活性剤、高分子物質、溶剤、粉体物質、抗酸化剤、抗炎症剤、紫外線吸収剤、美白剤、細胞賦活剤、保湿剤、金属キレート剤色素類、香料、経皮吸収促進剤等を挙げることができる。
油性基剤としては、例えば、スクワラン、流動パラフィン、軽質流動イソパラフィン、重質流動イソパラフィン、マイクロクリスタリンワックス、固形パラフィンなどの炭化水素類、ジメチコン、フェメチコン、シクロメチコン、アモジメチコン、ポリエーテル変性シリコーンなどのシリコーン類、ホホバ油、カルナウバワックス、モクロウ、ミツロウ、ゲイロウ、オレイン酸オクチルドデシル、イソプロピルミリステート、ネオペンチルグリコールジイソステアレート、リンゴ酸ジイソステアレートなどのエステル類、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、イソステアリン酸、イソパルミチン酸、ベヘン酸、オレイン酸などの脂肪酸類、アシルグルタミン酸、アシルグリシン、アシルアラニン、アシルサルコシンなどのアシルアミノ酸類、ベヘニルアルコール、セタノール、オレイルアルコール、オクタデシルアルコールなどの高級アルコール類、ヒマシ油、椰子油、水添椰子油、椿油、小麦胚芽油、イソステアリン酸トリグリセライド、イソオクタン酸トリグリセライド、オリーブオイル等のトリグリセライド類等を挙げることができる。
界面活性剤としては、例えば、ソルビタンセスキオレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタントリオレート、ソルビタンセスキステアレート、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンオレート、ポリオキシエチレングリセリル脂肪酸エステル、ポリエキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤、ソジウムラウリルステアレート、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、スルホコハク酸エステル塩、アシルグルタミン酸塩、アシルサルコシン塩、アシルグリシン塩、アシルアラニン塩などのアニオン界面活性剤、４級アルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、アルキルベタイン等の両性界面活性剤類、乳化剤、可溶化剤等を挙げることができる。
溶剤としては、例えば、エタノール等の低級アルコール類、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキシレングリコール、イソプレングリコールなどの多価アルコール類、エーテル類その他の有機溶剤、水等を挙げることができる。
高分子物質としては、例えば、ポリアスパラギン酸、ε−ポリリジン、γ−ポリグルタミン酸等のポリアミノ酸及びその誘導体、コラーゲン、エラスチン等の天然高分子化合物、部分脱アセチル化キチン等の半合成高分子化合物、カルボキシメチルセルロース等の合成高分子化合物等を挙げることができる。
粉末物質としては、例えば、結晶セルロースや架橋型メチルポリシロキサン、ポリエチレン粉末、アクリル樹脂粉体等の有機粉体類、タルク、マイカ、セリサイト、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、二酸化チタン、酸化鉄、紺青、群青、チタンマイカ、チタンセリサイト、シリカ等の無機粉体類（適宜表面処理されていても良い）、微粒子複合粉体（ハイブリッドファインパウダー）、二酸化チタン被覆雲母等の真珠光沢顔料、ホトクロミック顔料、ナイロンパウダー等の高分子粉体、Ｎ−ε−ラウロイルリジン等の有機粉体等を挙げることができる。
色素類としては、例えば、法定タール色素第一類、法定タール色素第二類、法定タール色素第三類、染毛剤、天然色素、鉱物性色素等を挙げることができる。
香料としては、例えば、ジャコウ等の動物性香料、ジャスミン油等の植物性香料、α−アミルシンナムアルデヒド等の合成香料、調合香料等を挙げることができる。
経皮吸収促進剤としては、例えば、尿素、２−ピロリドン、１−ヘキサノール、１−オクタノール、１−デカノール、１−メントール、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチン酸イソプロピル、酢酸ｎ−ヘキシル、オレイン酸等を挙げることができる。
本発明の外用血行促進剤は、必要に応じて、常法により上述したさまざまな他の成分を配合することにより、皮膚毛髪用化粧品、入浴剤、あるいはトイレタリー用品の活性成分として配合することができ、その剤型に特に制限はなく、溶液状、ペースト状、ゲル状、固体状、粉末状等任意の剤型をとることができる。これらを例示するならば、オイル、ローション、クリーム、乳液、ゲル、シャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、エナメル、ファンデーション、リップスティック、おしろい、パック、軟膏、顆粒、カプセル、香水、パウダー、オーデコロン、歯磨、石鹸、エアゾル、クレンジングフォーム等があげられる。更に、本発明の外用血行促進剤は、養毛剤、皮膚老化防止改善剤、皮膚美容液、あかぎれ・ひびわれ等による肌荒れの防止改善剤等の各種皮膚疾患の防止あるいは改善に用いられる医薬品、あるいは医薬部外品に用いることもできる。
本発明の外用血行促進剤の化粧料組成物における含有量は、成分の種類によっても異なるが、使用形態に応じて、求める血行改善効果を発揮できる程度に含有されていればよく、例えば、０．０１〜１０重量％程度が化粧料組成物に含有されうる。
ここで、本発明の化合物（I’）を化粧料、医薬、食品の成分として使用する場合、化合物（I’）の１種のみを含有させてもよく、また、化合物（I’）の２種以上の混合物として含有させてもよい。
本発明の化合物（I’）を含有する医薬組成物は、交感神経賦活剤としても有用であり、抗肥満剤、免疫賦活剤、血行促進剤、鎮痛剤、抗掻痒剤等の治療剤としても使用できる。
本発明の化合物（Ｉ’）を医薬組成物の成分として用いる場合、当該医薬組成物の形態は特に制限はなく、当該技術分野で公知の任意の剤形を採用することができる。
例えば、固形製剤や液剤等の経口製剤、皮下、筋肉、又は静脈内用の注射剤、貼付剤、坐剤、吸入剤などの非経口製剤が挙げられ、いずれも、当該技術分野で自体公知の方法により製造することができる。
固形製剤としては、内服用の散剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤、座剤などが、液剤としては、溶液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、吸入剤などが挙げられるがこれらに限定されるものではない。
医薬組成物における化合物（I’）の含量は、指示された範囲の適当な用量が得られるように適宜決められる。
本発明の化合物（Ｉ’）を含有する医薬組成物は、必要に応じて、担体、賦形剤、結合剤、膨化剤、潤滑剤、流動性改善剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、防腐剤、抗酸化剤、被覆剤、各種ビタミン類、各種アミノ酸類等を含有することができる。
本発明の医薬組成物に含有することができる具体的な成分としては、微晶性セルロース、結晶セルロース、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖のような賦形剤；例えばトラガント、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドンのような結合剤；コーンスターチ、前ゼラチン化デンプン、アルギン酸、デキストリンのような膨化剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；微粒二酸化ケイ素のような流動性改善剤；グリセリン脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油のような滑沢剤；ショ糖、乳糖、アスパルテーム、アセスルファムK、スクラロースモナティン、ステビア、サッカリンなどのような甘味剤；ペパーミント、バニラ香料、チェリー、ラズベリーケトンなどの各種食用に用いられる香味剤；パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、ソルビン酸などのような防腐剤；亜硫酸塩、アスコルビン酸、ビタミンＥ、ブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；シェラック、ショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースなどのような被覆剤等が挙げられる。
本発明の化合物（Ｉ’）の投与量は、疾患の種類、病態、年齢、投与形態によって異なるが、通常、成人１人あたり１日０．０１ｍｇ〜２０ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｇ程度を１回又は数回に分けて投与することができる。
本発明の食品組成物は、交感神経賦活用食品として有用であり、特に交感神経賦活作用による脂肪燃焼亢進に寄与することが考えられ、ダイエット用途の食品として好適に使用可能である。
本発明の「食品」は、食品全般を意味するが、いわゆる健康食品を含む一般食品の他、厚生労働省の保健機能食品制度に規定される特定保健用食品や栄養機能食品をも含むものであり、さらにダイエタリーサプリメントも包含される。
本発明の食品組成物の形態は特に限定はなく、経口摂取できる形態であればいずれの形態であってもよい。
例えば、粉末、顆粒、タブレット、ハードカプセル、ソフトカプセル、液体（飲料、ゼリー飲料など）、キャンディ、チョコレート等を挙げることができ、いずれも、当該技術分野で自体公知の方法により製造することができる。
食品組成物における化合物（I’）の含量は、指示された範囲の適当な用量が得られるように適宜決められる。
本発明の食品組成物は、必要に応じて、他の食品添加剤を使用することができる。このような食品添加剤としては、味を調整改良する果汁、デキストリン、環状オリゴ糖、糖類（果糖、ブドウ糖等の単糖類及び多糖類）、酸味料、香料、抹茶粉末など、またテクスチャーを改善する乳化剤、コラーゲン、全粉乳、増粘多糖類や寒天など、更にはビタミン類、卵殻カルシウム、パントテン酸カルシウム、その他ミネラル類、ローヤルゼリー、プロポリス、蜂蜜、食物繊維、アガリクス、キチン、キトサン、フラボノイド類、カロテノイド類、ルテイン、漢方生薬、コンドロイチン、各種アミノ酸等の通常健康食品等の成分として使用されているものを挙げることができる。
本発明の化合物（I’）は、式(II)で表されるアルコール誘導体と式(IIIａ)で表される脂肪酸若しくはその脂肪酸エステル等とを酵素触媒（リパーゼ等）による脱水縮合反応に供するか、または、式(IV)で表されるカルボン酸誘導体若しくはそのカルボン酸エステルと式(V)で表される脂肪族アルコールとを酵素触媒（リパーゼ等）による脱水縮合反応に供することで製造することができる。
Figure 0005126059
（式中、各記号は前記と同義である。）
また、化合物(I’)は、式(II)で表されるアルコール誘導体と式(IIIａ)で表される脂肪酸とを脱水縮合剤を用いる化学縮合反応に供するか、または、式(IV)で表されるカルボン酸誘導体と式(V)で表される脂肪族アルコールとを脱水縮合剤を用いる化学縮合反応に供することよって製造することができる。脱水縮合剤としては、EDC [1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride]やDCC (N,N-dicyclohexylcarbodiimide)とDMAP (4-dimethylaminopyridine)、DEAD (diethyl azodicarboxylate)若しくはDIAD (diisopropyl azodicarboxylate)とトリフェニルホスフィンなどを挙げることができる。
また、式（Ｉ’）中、Ｘ１がエチレン基またはトリメチレン基であり、Ｘ２が式Ａで表される２価の基である式（Ｉ”）で表される化合物は、化学反応による合成法として、式(IIIａ)で表される脂肪酸を一旦酸塩化物に変換した後に、式(II)で表されるアルコール誘導体と塩基の存在下に反応させる方法を用いて製造することもできる。
以下に酵素触媒としてリパーゼを用いた脱水縮合反応について説明するが、製法はこれに限られるものではない。
化合物（I'）は、アルコール誘導体(II)と対応する脂肪酸成分および／またはそのエステル体を、あるいは、脂肪族アルコール（V）とカルボン酸誘導体（IV）および／またはそのエステル体を、溶媒中、リパーゼにより脱水縮合させることにより製造することができる。添加順序は特に限定されない。
反応触媒に使用されるリパーゼは、本反応を触媒しうる限りいかなるものであってもよく、微生物、動植物由来のリパーゼを制限なく使用することができる。これらのリパーゼは、それぞれ単独でも、あるいは、混合物として用いることもできる。また、再利用の観点から、これらのリパーゼを常法により固定化したものが好ましく用いられる。
とりわけ微生物由来のリパーゼが好ましく、具体的には、カンジダ属（例えば、カンジダ・アンタルクシア（Candida antarctica）、カンジダ・シリンドラセア(Candida cylindracea)等）、シュードモナス属（例えば、シュードモナス・フルオレッセンス（Pseudomonas fluorescens）、シュードモナス・エスピー（Pseudomonas sp.）、シュードモナス・セパシア(Pseudomonas cepacia)等）、アルカリゲネス属（例えば、アルカリゲネス・エスピー（Alcaligenes sp.）、アスペルギルス属（例えば、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)等）、リゾプス属（例えば、リゾプス・デレマー(Rhizopus delemar)、リゾプス・オリザエ(Rhizopus oryzae)等）由来のリパーゼが挙げられる。
これらのリパーゼは、それらを生産する微生物の培養等によって得られるが、市販品を好適に使用することができる。かかる市販のリパーゼとしては、Novozyme 435（ノボザイム社製）、Lipase AK（天野製薬社製）、Lipase PL（名糖産業社製）、Lipase QL（名糖産業社製）等の固定化酵素が挙げられる。
リパーゼの使用量は、使用するアルコール誘導体(II)または脂肪族アルコール（V）に対して、通常０．０１〜１０倍重量、好ましくは通常０．０３〜５倍重量である。
アルコール誘導体（II）に対応する脂肪酸成分および／またはそのエステル体は、フリー体である脂肪酸（IIIａ）に加え、脂肪酸エステル（IIIｂ）、トリグリセリド（IIIｃ）などの各種脂肪酸誘導体の形態、並びにカルボン酸誘導体（IV）は、そのカルボン酸エステル（IV’）の形態（以下、まとめて脂肪酸等と省略する。）であってもよい。
脂肪酸等は、それぞれ単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。脂肪酸（IIIａ）とそのエステル体を２種以上用いる場合、その使用量は含まれる置換基（IIIａ’）のモル数で換算すればよい。
脂肪酸等の使用量は、使用するアルコール誘導体(II)または脂肪族アルコール（V）に対して１．０５〜２０倍モルの割合もしくはさらに脂肪酸等の割合を増やして使用してもよい。
使用する溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定はなく、例えば、アセトン、３−メチル−２ブタノン、エチルメチルケトンなどのケトン溶媒；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルなどのエーテル溶媒；アセトニトリルなどのニトリル溶媒；クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエンなどの炭化水素系溶媒などが挙げられ、なかでも、アセトン、テトラヒドロフランが好ましい。溶媒の使用量は、使用するアルコール誘導体(II)または脂肪族アルコール（V）に対して、通常５０〜５００倍重量、好ましくは通常５０〜１００倍重量である。
生成した化合物（I’）のリパーゼによる加水分解を抑制するため、使用する溶媒は、モレキュラシーブ、無水硫酸マグネシウムなどの脱水剤で予め脱水処理したものを用いるのが好ましい。
また、脂肪酸（IIIａ）またはカルボン酸誘導体（IV）を使用した場合は、反応の進行に伴って水が生成してくるため、好ましくは脱水剤を添加して反応が行われる。
脱水剤の使用量は、使用するアルコール誘導体(II)または脂肪族アルコール（V）に対して、通常１０〜１００倍重量、好ましくは通常５０〜１００倍重量である。
反応時間は、おおよそ３〜２４時間が良く、これは反応温度に依存し、その範囲は２５〜７０℃である。
以上、アルコール誘導体(II)または脂肪族アルコール（V）と脂肪酸等のリパーゼによる脱水縮合反応において溶媒を用いて反応を行う方法について述べたが、溶媒を用いないでも目的のエステル誘導体を製造することができる。すなわち上記反応条件において、溶媒及び脱水剤を加えないで反応を行えば、生成する水が系外に速やかに除去され、溶媒及び脱水剤を用いた場合と同等ないしそれ以上の収率でエステル誘導体を製造することができる。更に、減圧によって生成する水分を除去することによって反応を加速することができる。
得られる化合物（I'）は、常法により単離精製することができる。例えば、濾過、塩析などによってリパーゼを分離回収することによって化合物（I'）を単離し、次いで、抽出、濃縮、結晶化、クロマトグラフィーなどによって化合物（I'）を精製することができる。
以下、本発明を、実施例、試験例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例において、合成された化合物の構造は核磁気共鳴スペクトル（Bruker AVANCE400 (400MHz)）によって同定した。ＧＣ−ＭＳは、ＨＥＷＬＥＴＴ ＰＡＣＫＡＲＤ社５８９０ＳＥＲＩＥＳＩＩ、５９７２ＳＥＲＩＥＳ、７６７３ＣＯＮＴＲＯＬＬＥＲを用いて測定した。
［製造例１］８−メチルノナン酸の合成
温度計を備え付けた５００ ｍｌの３口フラスコをアルゴン置換し、ＣｕＢｒ (４８１ ｍｇ， ３．３６ ｍｍｏｌ)を加えた。室温にてＮＭＰ (４３．１ ｍｌ， ４４９ ｍｍｏｌ)を加えて溶解させた後、反応容器を−２０ ℃に冷やした。ＴＨＦ (１０ ｍｌ)を加えた後、６−ブロモ−ｎ−ヘキサン酸エチルエステル (２５．０ ｇ， １１２ ｍｍｏｌ)を滴下した (内温−８ ℃)。１０分撹拌後、別途調製したイソブチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液 (１６０ ｍｌ)を６０分かけてゆっくりと滴下した。
滴下終了してから９０分後、１０％塩化アンモニウム水溶液 (１２０ ｍｌ)をゆっくり滴下してクエンチし、ｎ−ヘキサン(１２０ ｍｌ)で抽出した。ｎ−ヘキサン層を１０％塩化アンモニウム水溶液 (１００ ｍｌ)、水 (１００ ｍｌ)および飽和食塩水 (５０ ｍｌ)にて洗浄した。ｎ−ヘキサン層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して濾液を減圧濃縮し、８−メチルノナン酸エチルエステルの粗生成物（２４．２ ｇ）を薄黄色油状物質として得た。ＧＣ−ＭＳにより純度を測定したところ、９７．５％であった。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.860 (6H, d, J=6.63Hz), 1.13-1.33 (11H, m), 1.48-1.64 (3H, m), 2.28 (2H, t, J=7.55Hz), 4.12(2H, q, J=7.13Hz).
13C-NMR (CDCl3,δ): 14.60, 22.98, 25.36, 27.56, 28.30, 29.54, 29.89, 34.75, 39.31, 60.47, 174.2.
得られた８−メチルノナン酸エチルエステルのうち、２２．２ gを５００ ｍｌナス型フラスコに入れ、エタノール (７７ ｍｌ)に溶解させて室温にて２Ｍ ＮａＯＨ水溶液 (７７ ｍｌ， １５４ ｍｍｏｌ)を５分かけて滴下した。滴下終了後、６０ ℃の油浴を用いて９０分加熱撹拌し、ＴＬＣにて原料の消失を確認した後、室温に冷却した。
エタノールを減圧濃縮した後、水 (４０ ｍｌ)、ｔ−ブチルメチルエーテル (８０ ｍｌ)を加えて分液操作を行った。水層に対してさらにｔ−ブチルメチルエーテル (８０ ｍｌ)で２回分層し、洗浄した。続いて水層に対して２Ｍ ＨＣｌ水溶液 (１２０ ｍｌ)をゆっくり加えて酸性にした後、ｎ−ヘキサン (８０ ｍｌ)にて抽出した。ｎ−ヘキサン層を水 (８０ ｍｌ＋４０ ｍｌ)および飽和食塩水 (４０ ｍｌ)にて洗浄し、ｎ−ヘキサン層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して濾液を減圧濃縮し、１７．３ ｇの８−メチルノナン酸を薄黄色油状物質として得た。このうち、１５．３ ｇに対して減圧蒸留を行い、１２．７ ｇの８−メチルノナン酸を薄黄色油状物質として得た。ＧＣ−ＭＳにより純度を測定した所、９９．９％以上であった。６−ブロモ−ｎ−ヘキサン酸エチルエステルからの総収率８１％。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.862 (6H, d, J=6.64Hz), 1.14-1.17 (2H, m), 1.26-1.35 (6H, m), 1.48-1.65 (3H, m), 2.35 (2H, t, J=7.52Hz).
13C-NMR (CDCl3,δ): 22.95, 25.04, 27.55, 28.12, 29.47, 29.88, 34.51, 39.31, 181.0.
GC-MS: M=172.
［製造例２］８−メチル−１−ノナノールの合成
ＬＡＨ(lithium aluminium hydride， １．１０ ｇ， ２９．０ ｍｍｏｌ)をエーテル(５０ ｍｌ)に懸濁させ、このスラリーを０℃に保った。これに、８−メチルノナン酸エチルエステル(５．８１ ｇ， ２９．０ ｍｍｏｌ)をエーテル(２０ ｍｌ)に溶かした溶液をゆっくり滴下した。滴下終了後、スラリーを室温で２時間撹拌した。反応液に１０％の硫酸水素カリウム水溶液(５０ ｍｌ)をゆっくり加えた。エーテル(１００ ｍｌ)をさらに加えて水層と有機層を分離した。有機層を飽和食塩水(５０ ｍｌ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を減圧蒸留して(６０〜６５ ℃／２ｍｍＨｇ)、８−メチル−１−ノナノール(４．２７ ｇ， ２７．０ ｍｍｏｌ)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.86 (6H, d, J=6.60Hz), 1.12-1.20 (2H, m), 1.20-1.40 (8H, m), 1.50-1.65 (3H, m), 3.64 (2H, t, J=6.64Hz).
［実施例１］ホモバニリル ８−メチルノナノエートの合成（化合物Ｉ）
ホモバニリルアルコール (７６９ ｍｇ， ４．５７ ｍｍｏｌ)、８−メチルノナン酸 (７５１ ｍｇ， ４．３５ ｍｍｏｌ)及びノボザイム ４３５ (５１ ｍｇ)をフラスコ(２５ｍｌ)に計り取った。フラスコに栓をしないまま、混合物を５０℃の油浴で１６時間加熱撹拌した。加熱撹拌を２〜３時間行った時点でフラスコ上部の器壁に水が付着しているのが観察された。反応液を室温に戻し、酢酸エチル(２５ ｍｌ)を加え、ノボザイム ４３５及び析出した不溶物を濾過して除いた。濾液に酢酸エチル(５０ ｍｌ)を加えた後、５％クエン酸水溶液(２５ ｍｌ ｘ ２)、飽和食塩水(２５ ｍｌ)、５％炭酸水素ナトリウム水溶液(２５ ｍｌ ｘ ２)及び飽和食塩水(２５ ｍｌ)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣をＰＴＬＣ（preparative thin layer chromatography）で展開し（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）、目的物を含むシリカゲルを酢酸エチル１００ ｍｌとともに３０分間撹拌して抽出した。シリカゲルをろ過して除き、ろ液を減圧濃縮してホモバニリル ８−メチルノナノエート (１．３１ ｇ， 収率９３．２ ％) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.86 (6H, d, J=6.60Hz), 1.10-1.35 (8H, m), 1.48-1.65 (3H, m), 2.23-2.35 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.20-4.30 (2H, m), 5.54 (1H, brs), 6.65-6.90 (3H, m).
［実施例２］３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル ８−メチルノナノエートの合成（化合物Ｊ）
３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピルアルコール (８３３ ｍｇ， ４．５７ ｍｍｏｌ)、８−メチルノナン酸 (７５３ ｍｇ， ４．３５ ｍｍｏｌ)及びノボザイム ４３５ (５１ ｍｇ)をフラスコ(２５ ｍｌ)に計り取った。アスピレーターで減圧にしながら、混合物を５０ ℃の油浴で１６時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、ｎ−ヘキサン(２５ ｍｌ)を加え、ノボザイム ４３５及び析出した不溶物を濾過して除いた。ｎ−ヘキサン(５０ ｍｌ)を加えた後、５％クエン酸水溶液(２５ ｍｌ ｘ ２)、飽和食塩水(２５ ｍｌ)、５％炭酸水素ナトリウム水溶液(２５ ｍｌ ｘ ２)及び飽和食塩水(２５ ｍｌ)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣をＰＴＬＣで展開し（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）、目的物を含むシリカゲルを酢酸エチル(１００ ｍｌ)とともに３０分間撹拌して抽出した。シリカゲルをろ過して除き、ろ液を減圧濃縮して３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル ８−メチルノナノエート (１．４０ ｇ， 収率９５．４ ％) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.86 (6H, d, J=6.60Hz), 1.10-1.20 (2H, m), 1.20-1.38 (6H, m), 1.45-1.60 (1H, m), 1.58-1.65 (2H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 2.30 (2H, t, J=7.44Hz), 2.61 (2H, t, J=7.32Hz), 3.88 (3H, s), 4.09 (2H, t, J=6.56Hz), 5.49 (1H, s), 6.65-6.68 (2H, m), 6.83 (1H, d, J=5.2Hz).
［実施例３］８−メチルノニル ホモバニリレートの合成（化合物Ｋ）
８−メチル−１−ノナノール (７５２ ｍｇ， ４．７４ ｍｍｏｌ)、ホモバニリン酸 (９０７ ｍｇ， ４．９８ ｍｍｏｌ)及びノボザイム ４３５ (１００ ｍｇ)をフラスコ(２５ ｍｌ)に計り取った。 トルエン(５ ｍｌ)と無水硫酸マグネシウム(１ ｇ)を加え混合物を５０℃の油浴で１６時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、トルエン(２５ ｍｌ)を加え、ノボザイム ４３５及び析出した不溶物を濾過して除いた。トルエン(５０ ｍｌ)を加えた後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液(２５ ｍｌ ｘ ２)及び飽和食塩水(２５ ｍｌ)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣をＰＴＬＣで展開し（クロロホルム：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１：１）、目的物を含むシリカゲルを酢酸エチル（１００ ｍｌ）とともに３０分間撹拌して抽出した。シリカゲルをろ過して除き、濾液を減圧濃縮して８−メチルノニル ホモバニリレート(1.２５ ｇ， 収率８１．５ ％) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.86 (6H, d, J=6.64Hz), 1.12-1.35 (10H, m), 1.45-1.65(3H, m), 3.53 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.08 (2H, t, J=6.76Hz), 5.56 (1H, s), 6.73-6.88 (3H, m).
［実施例４］８−メチルノニル ３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオネートの合成（化合物Ｌ）
８−メチル−１−ノナノール (７５２ ｍｇ， ４．７４ ｍｍｏｌ)、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオン酸 (９７７ ｍｇ， ４．９８ ｍｍｏｌ)及びノボザイム ４３５ (１００ ｍｇ)をフラスコ(２５ ｍｌ)に計り取った。 トルエン(５ ｍｌ)と無水硫酸マグネシウム(１ ｇ)を加え混合物を５０℃の油浴で１６時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、トルエン(２５ ｍｌ)を加え、ノボザイム ４３５及び析出した不溶物を濾過して除いた。トルエン(５０ ｍｌ)を加えた後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液(２５ ｍｌ ｘ ３)及び飽和食塩水(２５ ｍｌ)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣をＰＴＬＣで展開し（クロロホルム：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１：１）、目的物を含むシリカゲルを酢酸エチル（１００ ｍｌ）とともに３０分間撹拌して抽出した。シリカゲルをろ過して除き、濾液を減圧濃縮して８−メチルノニル ３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオネート (１．２２ ｇ， 収率７６．２ ％) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.86 (6H, d, J=6.62Hz), 1.12-1.35 (10H, m), 1.45-1.65(3H, m), 2.59 (2H, t, J=7.36Hz), 2.28 (2H, t, J=7.56Hz), 3.92 (3H, s), 4.06 (2H, t, J=6.76Hz), 5.49 (1H, s), 6.65-6.71 (2H, m), 6.82 (1H, d, J=7.86Hz).
［実施例５］ｎ−デカニル フェルレートの合成（化合物Ｑ）
ｎ−デカノール (１．５８ ｇ， １０．０ ｍｍｏｌ)、フェルラ酸 (１．９４ g， １０．０ ｍｍｏｌ)及びトリフェニルホスフィン(２．８８ ｇ， １１．０ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ（２０ ｍｌ）に溶解し、この溶液にＤＩＡＤ (diisopropyl azodicarboxylate ４０％トルエン溶液， ５．５６ ｇ， １１．０ ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した後に減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル(１００ ｍｌ)を加えた後、５％クエン酸水溶液(２５ ｍｌ ｘ ３)及び飽和食塩水(２５ ｍｌ)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣をＰＴＬＣで展開し（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）、目的物を含むシリカゲルを酢酸エチル（１００ ｍｌ）とともに３０分間撹拌して抽出した。シリカゲルをろ過して除き、濾液を減圧濃縮してｎ−デカニル フェルレート(２．５５ g， 収率７６．２ %) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.88 (3H, t, J=6.80Hz), 1.20-1.43 (14H, m), 1.65-1.75(2H, m), 3.93 (3H, s), 4.19 (2H, t, J=6.76Hz), 5.86 (1H, s), 6.29 (1H, d, J=15.88Hz), 6.91 (1H, d, J=8.16Hz), 7.03-7.09 (2H, m), 7.60 (1H, d, J=15.92Hz).
［実施例６］ホモバニリル ７−メチルオクタノエートの合成（化合物Ｉ−１）
前記実施例１と同様にして、収率８２．７％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.86 (6H, d, J=6.64Hz), 1.13-1.19 (2H, m), 1.25-1.32 (2H, m), 1.48-1.62 (3H, m), 2.29 (2H, t, J=7.54Hz), 2.86 (2H, t, J=7.14Hz), 3.88 (3H, s), 4.25 (2H, t, J=7.14Hz), 6.70-6.72 (2H, m), 6.83-6.85 (1H, m).
［実施例７］ホモバニリル ６−メチルヘプタノエートの合成（化合物Ｉ−２）
前記実施例１と同様にして、収率９０．５％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.86 (6H, d, J=6.64Hz), 1.12-1.17 (2H, m), 1.27 (4H, 5, J=3.73Hz), 1.51 (1H, 7, J=6.63Hz), 1.56-1.64 (2H, m), 2.28 (2H, t, J=7.54Hz), 2.86 (2H, t, J=7.14Hz), 3.88 (3H, s), 4.25 (2H, t, J=7.14Hz), 6.70-6.72 (2H, m), 6.83-6.85 (1H, m).
［実施例８］ホモバニリル ５−メチルヘキサノエートの合成（化合物Ｉ−３）
前記実施例１と同様にして、収率８３．３％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.87 (6H, d, J=6.60Hz), 1.14-1.20 (2H, m), 1.48-1.64 (3H, m), 2.27 (2H, t, J=7.56Hz), 2.86 (2H, t, J=7.12Hz), 3.88 (3H, s), 4.25 (2H, t, J=7.14Hz), 6.70-6.72 (2H, m), 6.83-6.85 (1H, m).
［実施例９］３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル ７−メチルオクタノエートの合成（化合物Ｊ−１）
前記実施例２と同様にして、収率８５．４％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.86 (6H, d, J=6.60Hz), 1.15-1.23 (2H, m), 1.28-1.32 (4H, m), 1.45-1.59 (1H, m), 1.60-1.69 (2H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 2.31 (2H, t, J=7.54Hz), 2.61 (2H, t, J=7.68Hz), 3.88 (3H, s), 4.09 (2H, t, J=6.58Hz), 6.66-6.68 (2H, m), 6.83 (1H, d, J=8.52Hz).
［実施例１０］３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル ６−メチルヘプタノエートの合成（化合物Ｊ−２）
前記実施例２と同様にして、収率８９．３％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.87 (6H, d, J=6.64Hz), 1.15-1.21 (2H, m), 1.28-1.39 (2H, m), 1.49-1.65 (3H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.31 (2H, t, J=7.52Hz), 2.61 (2H, t, J=7.68Hz), 3.88 (3H, s), 4.09 (2H, t, J=6.58Hz), 6.66-6.68 (2H, m), 6.83 (1H, d, J=8.48Hz).
［実施例１１］３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル ５−メチルヘキサノエートの合成（化合物Ｊ−３）
前記実施例２と同様にして、収率８９．７％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ) : 0.89 (6H, d, J=6.60Hz), 1.19-1.24 (2H, m), 1.50-1.69 (3H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 2.29 (2H, t, J=7.54Hz), 2.61 (2H, t, J=7.68Hz), 3.87 (3H, s), 4.09 (2H, t, J=6.56Hz), 6.67-6.68 (2H, m), 6.83 (1H, d, J=8.52Hz).
［実施例１２］３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル)プロピル ４−メチルペンタノエートの合成（化合物Ｊ−４）
前記実施例２と同様にして、収率７１．２％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.91 (6H, d, J=6.36Hz), 1.50-1.67 (3H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 2.31 (2H, t, J=7.68Hz), 2.61 (2H, t, J=7.66Hz), 3.87 (3H, s), 4.09 (2H, t, J=6.56Hz), 6.67-6.68 (2H, m), 6.83 (1H, d, J=8.48Hz).
［実施例１３］３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル ｎ−ヘキサノエートの合成（化合物Ｊ−５）
前記実施例２と同様にして、収率８８．１％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.90 (3H, t, J=7.02Hz), 1.27-1.33 (4H, m), 1.63 (2H, 5, J=7.52Hz), 1.90-1.94 (2H, m), 2.30 (2H, t, J=7.56Hz), 2.61 (2H, t, J=7.66Hz), 3.87 (3H, s), 4.09 (2H, t, J=6.58Hz), 5.56 (1H, s), 6.66-6.68 (2H, m), 6.83 (1H, d, J=8.52Hz).
［実施例１４］７−メチルオクチル ホモバニレートの合成（化合物Ｋ−１）
前記実施例３と同様にして、収率９６．８％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.86 (6H, d, J=6.60Hz), 1.11-1.19 (2H, m), 1.20-1.39 (6H, m), 1.48-1.67 (3H, m), 3.53 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.08 (2H, t, J=6.72Hz), 6.77-6.86 (3H, m).
［実施例１５］（Ｓ）−（＋）−６−メチルオクチル ホモバニレートの合成（化合物Ｋ−２）
前記実施例３と同様にして、収率９５．０％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.82-0.87 (6H, m), 1.06-1.19 (1H, m), 1.23-1.35 (8H, m), 1.58-1.65 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.08 (2H, t, J=6.74Hz), 6.77-6.86 (3H, m).
［実施例１６］６−メチルヘプチル ホモバニレートの合成（化合物Ｋ−３）
前記実施例３と同様にして、収率９３．８％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.85-0.87 (6H, m), 1.12-1.18 (2H, m), 1.26-1.30 (4H, m), 1.45-1.66 (3H, m), 3.53 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.08 (2H, t, J=6.74Hz), 6.77-6.86 (3H, m).
［実施例１７］７−メチルオクチル ３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオネートの合成（化合物Ｌ−１）
前記実施例４と同様にして、収率８４．５％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.86 (6H, d, J=6.64Hz), 1.13-1.18 (2H, m), 1.25-1.33 (6H, m), 1.47-1.63 (3H, m), 2.57-2.61 (2H, m), 2.88 (2H, t, J=7.76Hz), 3.86 (3H, s), 4.06 (2H, t, J=6.74Hz), 5.49 (1H, s), 6.67-6.71 (2H, m), 6.83 (1H, d, J=7.88Hz).
［実施例１８］６−メチルヘプチル ３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオネートの合成（化合物Ｌ−２）
前記実施例４と同様にして、収率７９．９％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.86 (6H, d, J=6.64Hz), 1.12-1.18 (2H, m), 1.25-1.32 (4H, m), 1.47-1.62 (3H, m), 2.57-2.61 (2H, m), 2.88 (2H, t, J=7.74Hz), 3.87 (3H, s), 4.06 (2H, t, J=6.76Hz), 5.49 (1H, s), 6.68-6.71 (2H, m), 6.83 (1H, d, J=7.88Hz).
［実施例１９］５−メチルヘキシル ３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオネートの合成（化合物Ｌ−３）
前記実施例４と同様にして、収率８８．２％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.87 (6H, d, J=6.60Hz), 1.15-1.20 (2H, m), 1,27-1.35 (2H, m), 1.47-1.62 (3H, m), 2.57-2.61 (2H, m), 2.88 (2H, t, J=7.76Hz), 3.87 (3H, s), 4.06 (2H, t, J=6.74Hz), 5.53 (1H, s), 6.68-6.71 (2H, m), 6.83 (1H, d, J=7.88Hz).
［実施例２０］（Ｓ）−（＋）−６−メチルオクチル ３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオネートの合成（化合物Ｌ−４）
前記実施例４と同様にして、収率８７．３％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.83-0.87 (6H, m), 1.07-1.16 (2H, m), 1.22-1.36 (6H, m), 1.58 (2H, 5, J=6.75Hz), 2.59 (2H, t, J=7.76Hz), 2.88 (2H, t, J=7.76Hz), 3.86 (3H, s), 4.06 (2H, t, J=6.74Hz), 5.53 (1H, s), 6.68-6.71 (2H, m), 6.82 (1H, d, J=7.92Hz).
［実施例２１］８−メチルノニル フェルレートの合成（化合物Ｑ−１）
前記実施例５と同様にして、収率８２．８％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.86 (6H, d, J=5.92Hz), 1.13-1.18 (2H, m), 1.26-1.43 (8H, m), 1.47-1.59 (1H, m), 1.70 (2H, 5, J=7.06Hz), 3.96 (3H, s), 4.19 (2H, t, J=6.74Hz), 6.29 (1H, d, J=15.88Hz), 6.91 (1H, d, J=8.16Hz), 7.03-7.08 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=15.92Hz).
［実施例２２］７−メチルオクチル フェルレートの合成（化合物Ｑ−２）
前記実施例５と同様にして、収率７７．０％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ) : 0.86-0.88 (6H, m), 1.15-1.26 (2H, m), 1.27-1.43 (6H, m), 1.47-1.59 (1H, m), 1.70 (2H, 5, J=7.11Hz), 3.93 (3H, s), 4.19 (2H, t, J=6.74Hz), 6.29 (1H, d, J=15.88Hz), 6.92 (1H, d, J=8.16Hz), 7.03-7.09 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=15.92Hz).
［実施例２３］６−メチルヘプチル フェルレートの合成（化合物Ｑ−３）
前記実施例５と同様にして、収率６６．１％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ) : 0.86-0.88 (6H, m), 1.17-1.25 (2H, m), 1.26-1.42 (4H, m), 1.48-1.59 (1H, m), 1.70 (2H, 5, J=7.02Hz), 3.91 (3H, s), 4.19 (2H, t, J=6.74Hz), 6.29 (1H, d, J=15.88Hz), 6.91 (1H, d, J=8.16Hz), 7.02-7.08 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=15.88Hz).
［試験例１］化合物の安定性
上記のように、各実施例の化合物は、縮合反応を行った後に生成物をＰＴＬＣに付し、目的化合物を含むシリカゲルを酢酸エチルとともに３０分間撹拌した後に濾過し、減圧濃縮して反応収率を求めている。その際、縮合反応は何れの化合物においても90%以上の転換率で進行するため、各化合物の回収率（収率）は、その化合物がシリカゲルと接触した際の安定性を反映していると考えることができる。従って、本発明の化合物をシリカゲルと接触させた後の回収率を、同様の操作を行ったカプシノイドの回収率と比較することによって、本発明の化合物の安定性向上を測定することができる。
［試験方法］バニリル ８−メチルノナノエートのＰＴＬＣによる単離精製
実施例１のホモバニリルアルコールの代わりにバニリルアルコール(１．７０ ｇ， １１．０ ｍｍｏｌ)を、８−メチルノナン酸の代わりにｎ−デカン酸(１．７２ ｇ， １０ ｍｍｏｌ)を用いて同様の反応を行った。残渣をＰＴＬＣで精製したところ得られたバニリル デカノエートの収量は１．３３ ｇ(４．３１ ｍｍｏｌ， ４３．１ ％) であり、バニリル デカノエートがシリカゲルとの接触によって分解していること（すなわち不安定であること）が示された。一方、同様の操作を行って得たホモバニリル ８−メチルノナノエートの単離収率は前述のとおり９３．２ ％であり、ホモバニリル ８−メチルノナノエートはシリカゲルと接触させてもバニリル デカノエートよりもはるかに安定であることが示された。また、同様にＰＴＬＣで単離精製を行っている実施例２〜２３においても、良好な単離収率が示されていることから、本発明における化合物はカプシノイド類よりも安定性に優れるものであることが分かる。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.87 (t, 3H, J=7.1Hz), 1.18-1.30 (m, 12H), 1.55-1.65 (m, 2H), 2.33 (t, 2H, J=7.7Hz), 3.90 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 5.64 (br, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H).
［試験例２］外用血行促進作用の測定
各実施例の化合物、カプシノイド誘導体とカプサイシンの血管拡張効果についてヘアレスマウス耳介を用いて比較した。
[試験法]へアレスマウス（ＨＲ−１、メス）の右耳にサンプル、左耳にコントロールを塗布し、紅斑の発生の有無を目視にて観察し、以下の指標で評価した。
○：明確な紅斑が確認できる
△：弱い紅斑が確認できる
×：紅斑の発生なし
サンプル：
（１）バニリルアルコール（５ｗｔ％を流動パラフィンに溶解、５ｗｔ％をエタノールに溶解）
（２）カプサイシン（１ｗｔ％および５ｗｔ％を流動パラフィンに溶解、５ｗｔ％、０．５ｗｔ％、０．０５ｗｔ％および０．００５ｗｔ％をエタノールに溶解）
（３）カプシエイト（１ｗｔ％および５ｗｔ％を流動パラフィンに溶解、５％をエタノールに溶解）
（４）ジヒドロカプシエイト（１ｗｔ％および５ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（５）ノルジヒドロカプシエイト（１ｗｔ％および５ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（６）ホモバニリル ８−メチルノナノエート（化合物Ｉ）（５ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（７）３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル ８−メチルノナノエート（化合物Ｊ）（５ｗｔ％を流動パラフィンに溶解、５ｗｔ％をエタノールに溶解）
（８）８−メチルノニル ホモバニリレート（化合物Ｋ）（５ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（９）８−メチルノニル ３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオネート（化合物Ｌ）（５ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（１０）ホモバニリル ７−メチルオクタノエート（化合物Ｉ−１）（５ｗｔ％を流動パラフィンに溶解、５ｗｔ％をエタノールに溶解）
（１１）ホモバニリル ６−メチルヘプタノエート（化合物Ｉ−２）（５ｗｔ％を流動パラフィンに溶解（一部結晶あり）、５ｗｔ％をエタノールに溶解）
（１２）ホモバニリル ５−メチルヘキサノエート（化合物Ｉ−３）（５ｗｔ％を流動パラフィンに懸濁、５ｗｔ％をエタノールに溶解）
（１３）３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル ７−メチルオクタノエート（化合物Ｊ−１）（１ｗｔ％を流動パラフィンに溶解、５ｗｔ％を流動パラフィンに懸濁、５ｗｔ％をエタノールに溶解）
（１４）３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル ６−メチルヘプタノエート（化合物Ｊ−２）（１ｗｔ％および５ｗｔ％を流動パラフィンに溶解、５ｗｔ％をエタノールに溶解）
（１５）３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル ５−メチルヘキサノエート（化合物Ｊ−３）（１ｗｔ％を流動パラフィンに溶解、５ｗｔ％を流動パラフィンに懸濁、５ｗｔ％をエタノールに溶解）
（１６）３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル)プロピル ４−メチルペンタノエート（化合物Ｊ−４）（１ｗｔ％を流動パラフィンに溶解、５ｗｔ％を流動パラフィンに溶解（一部沈殿あり）、５ｗｔ％をエタノールに溶解）
（１７）３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル ｎ−ヘキサノエート（化合物Ｊ−５）（１ｗｔ％を流動パラフィンに溶解、５ｗｔ％を流動パラフィンに溶解、５ｗｔ％をエタノールに溶解）
（１８）７−メチルオクチル ホモバニレート（化合物Ｋ−１）（１ｗｔ％流動パラフィンに溶解、５ｗｔ％を流動パラフィンに懸濁、０．５ｗｔ％、０．０５ｗｔ％および０．００５ｗｔ％をエタノールに溶解）
（１９）（Ｓ）−（＋）−６−メチルオクチル ホモバニレート（化合物Ｋ−２）（１ｗｔ％流動パラフィンに溶解、５ｗｔ％を流動パラフィンに懸濁、０．５ｗｔ％、０．０５ｗｔ％および０．００５ｗｔ％をエタノールに溶解）
（２０）６−メチルヘプチル ホモバニレート（化合物Ｋ−３）（１ｗｔ％を流動パラフィンに溶解、５ｗｔ％を流動パラフィンに懸濁、０．５ｗｔ％、０．０５ｗｔ％および０．００５ｗｔ％をエタノールに溶解）
（２１）７−メチルオクチル ３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオネート（化合物Ｌ−１）（１ｗｔ％流動パラフィンに溶解、５ｗｔ％を流動パラフィンに懸濁、５ｗｔ％をエタノールに溶解）
（２２）６−メチルヘプチル ３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオネート（化合物Ｌ−２）（１ｗｔ％および５ｗｔ％を流動パラフィンに溶解、５ｗｔ％をエタノールに溶解）
（２３）５−メチルヘキシル ３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオネート（化合物Ｌ−３）（１ｗｔ％および５ｗｔ％を流動パラフィンに溶解、５ｗｔ％をエタノールに溶解）
（２４）（Ｓ）−（＋）−６−メチルオクチル ３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオネート（化合物Ｌ−４）（１ｗｔ％流動パラフィンに溶解、５ｗｔ％を流動パラフィンに懸濁、５ｗｔ％をエタノールに溶解）
（２５）８−メチルノニル フェルレート（化合物Ｑ−１）（５ｗｔ％を流動パラフィンに溶解、５ｗｔ％をエタノールに溶解）
（２６）７−メチルオクチル フェルレート（化合物Ｑ−２）（５ｗｔ％を流動パラフィンに懸濁、５ｗｔ％をエタノールに溶解）
（２７）６−メチルヘプチル フェルレート（化合物Ｑ−３）（５ｗｔ％を流動パラフィンに懸濁、５ｗｔ％をエタノールに溶解）
コントロール：流動パラフィン、エタノール
結果を表２〜４に示す。本発明者らにより新規に合成された、化合物Ｋ、Ｋ−１、Ｋ−２、Ｋ−３、Ｌ、Ｌ−１、Ｌ−２、Ｌ−３、Ｌ−４は強い血管拡張効果が確認され、特に化合物Ｋ−１、Ｋ−２、Ｋ−３でより強い血管拡張効果が確認された。また化合物Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｊ−１、Ｊ−２、Ｊ−３、Ｊ−４、Ｊ−５でも弱い血行促進効果が確認された。
Figure 0005126059
Figure 0005126059
Figure 0005126059
本発明の化合物は、外用血行促進作用を有することにより、化粧料組成物の活性成分として有用である。また、交感神経賦活剤等の医薬、ダイエット用途の食品素材等としても好適に使用可能である。
本出願は、日本で出願された特願２００６−０８４２９８を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
本発明がその好ましい態様を参照して提示又は記載される一方、本明細書中において、添付の請求の範囲で包含される発明の範囲を逸脱することなく、形態や詳細の様々な変更をなし得ることは当業者に理解されるであろう。本明細書中に示され又は参照されたすべての特許、特許公報及びその他の刊行物は、参照によりその全体が取り込まれる。

Claims (20)

  1. 下記一般式（Ｉ）
    Figure 0005126059
    〔式中、Ｘ１は、メチレン基、エチレン基またはトリメチレン基を示し、
    Ｘ２は下記式ＡまたはＢ
    Figure 0005126059
    で表される２価の基を示し、及び、
    Ｒ３は下記式（IIIａ’）
    Figure 0005126059
    （式中、Ｙはエチレン基又はビニレン基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝０〜８を満足する０〜７の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基を示す。）で表される基を示す。
    但し、
    （１）Ｘ１がエチレン基であり、Ｘ２が式Ａで表される２価の基であるとき、Ｒ３はｎ−オクチル基でなく；
    （２）Ｘ１がエチレン基であり、Ｘ２が式Ｂで表される２価の基であるとき、Ｒ３はｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｎ−トリデカニル基でなく；
    （３）Ｘ１がメチレン基であるとき、Ｘ２は式Ａで表される２価の基でなく；
    （４）Ｘ１がメチレン基であり、Ｘ２が式Ｂで表される２価の基であるとき、Ｒ３は炭素数３〜１２の直鎖アルキル基でなく；および
    （５）Ｘ１がトリメチレン基であり、Ｘ２が式Ａで表される２価の基であるとき、Ｒ３はｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよび７−メチル−ｎ−オクチルでない。〕で表される化合物。
  2. ｍ及びｎがそれぞれ、ｍ＋ｎ＝２〜８を満足する０〜７の整数である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｘ１がエチレン基またはトリメチレン基であり、Ｘ２が式Ａで表される２価の基である請求項１または２記載の化合物。
  4. Ｘ１がメチレン基またはエチレン基であり、Ｘ２が式Ｂで表される２価の基である請求項１または２記載の化合物。
  5. Ｘ１がメチレン基であり、Ｘ２が式Ｂで表される２価の基である請求項１または２記載の化合物。
  6. Ｙがエチレン基であり、Ｒ１、Ｒ２がそれぞれ独立して、メチル基又はエチル基である請求項２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 下記一般式（I’）
    Figure 0005126059
    〔式中、Ｘ１は、メチレン基、エチレン基、またはトリメチレン基を示し、Ｘ２は下記式ＡまたはＢ
    Figure 0005126059
    で表される２価の基を示し、及び、
    Ｒ３は下記式（IIIａ’）
    Figure 0005126059
    （式中、Ｙはエチレン基又はビニレン基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝０〜８を満足する０〜７の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基を示す。）で表される基を示す。
    但し、
    （３）Ｘ１がメチレン基であるとき、Ｘ２は式Ａで表される２価の基でなく、および
    （５）Ｘ １ がトリメチレン基であり、Ｘ ２ が式Ａで表される２価の基であるとき、Ｒ３は７−メチル−ｎ−オクチルでない。〕
    で表される化合物の１種以上を含有する、外用血行促進剤。
  8. ｍ及びｎがそれぞれ、ｍ＋ｎ＝２〜８を満足する０〜７の整数である、請求項７記載の外用血行促進剤。
  9. Ｘ１がエチレン基またはトリメチレン基であり、Ｘ２が式Ａで表される２価の基である請求項７または８記載の外用血行促進剤。
  10. Ｘ１がメチレン基またはエチレン基であり、Ｘ２が式Ｂで表される２価の基である請求項７または８記載の外用血行促進剤。
  11. Ｘ１がメチレン基であり、Ｘ２が式Ｂで表される２価の基である請求項７または８記載の外用血行促進剤。
  12. Ｙがエチレン基であり、Ｒ１、Ｒ２がそれぞれ独立して、メチル基又はエチル基である請求項７〜１１いずれか１項に記載の外用血行促進剤。
  13. 請求項７〜１２のいずれか１項に記載の外用血行促進剤を含有する化粧料組成物。
  14. 下記一般式（I’）
    Figure 0005126059
    〔式中、Ｘ１は、メチレン基、エチレン基またはトリメチレン基を示し、Ｘ２は下記式ＡまたはＢ
    Figure 0005126059
    で表される２価の基を示し、及び、
    Ｒ３は下記式（IIIａ’）
    Figure 0005126059
    （式中、Ｙはエチレン基又はビニレン基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝０〜８を満足する０〜７の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基を示す。）で表される基を示す。
    但し、
    （３）Ｘ１がメチレン基であるとき、Ｘ２は式Ａで表される２価の基でなく、および
    （５）Ｘ １ がトリメチレン基であり、Ｘ ２ が式Ａで表される２価の基であるとき、Ｒ３は７−メチル−ｎ−オクチルでない。〕で表される化合物の１種以上を含有する、交感神経賦活用医薬組成物。
  15. ｍ及びｎがそれぞれ、ｍ＋ｎ＝２〜８を満足する０〜７の整数である、請求項１４記載の交感神経賦活用医薬組成物。
  16. 下記一般式（I’）
    Figure 0005126059
    〔式中、Ｘ１は、メチレン基、エチレン基またはトリメチレン基を示し、Ｘ２は下記式ＡまたはＢ
    Figure 0005126059
    で表される２価の基を示し、及び、
    Ｒ３は下記式（IIIａ’）
    Figure 0005126059
    （式中、Ｙはエチレン基又はビニレン基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝０〜８を満足する０〜７の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基を示す。）で表される基を示す。
    但し、
    （３）Ｘ１がメチレン基であるとき、Ｘ２は式Ａで表される２価の基でなく、および
    （５）Ｘ １ がトリメチレン基であり、Ｘ ２ が式Ａで表される２価の基であるとき、Ｒ３は７−メチル−ｎ−オクチルでない。〕
    で表される化合物の１種以上を含有する、交感神経賦活用食品組成物。
  17. ｍ及びｎがそれぞれ、ｍ＋ｎ＝２〜８を満足する０〜７の整数である、請求項１６記載の交感神経賦活用食品組成物。
  18. 下記一般式(II)
    Figure 0005126059
    （式中、Ｘ１’は、エチレン基またはトリメチレン基を示す。）で表されるアルコール誘導体と、下記一般式(IIIａ)
    Figure 0005126059
    〔式中、Ｒ３ａは、下記一般式（IIIａ’）
    Figure 0005126059
    （式中、Ｙはエチレン基又はビニレン基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝０〜８を満足する０〜７の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基を示す。）で表される基を示す。但し、
    （１’）Ｘ１’がエチレン基であるとき、Ｒ３ａはｎ−オクチル基でなく；および
    （５’）Ｘ１’がトリメチレン基であるとき、Ｒ３ａはｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよび７−メチル−ｎ−オクチルでない。〕で表される脂肪酸、下記一般式（IIIｂ）
    Figure 0005126059
    （式中、Ｒ４は脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ３ａは前記と同義である。）で表される脂肪酸エステル、および下記一般式（IIIｃ）
    Figure 0005126059
    （式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一つは前記Ｒ３ａと同義であり、残りはそれぞれ独立して脂肪族炭化水素基を示す。）で表されるトリグリセリドからなる群から選ばれる少なくとも一つとを酵素触媒存在下で脱水縮合反応に供するか、または、下記一般式(IV)
    Figure 0005126059
    （式中、Ｘ１は、メチレン基、エチレン基またはトリメチレン基を示す。）で表されるカルボン酸誘導体若しくは下記式（IV’）
    Figure 0005126059
    （式中、Ｘ１は前記と同義を示し、Ｒ８は脂肪族炭化水素基を示す。）で表されるカルボン酸エステルと、
    下記一般式（V）
    Figure 0005126059
    （式中、Ｒ３ｂは、下記一般式（IIIａ’）
    Figure 0005126059
    （式中、Ｙはエチレン基又はビニレン基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝０〜８を満足する０〜７の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基を示す。）で表される基を示す。但し、
    （２’）Ｘ１がエチレン基であるとき、Ｒ３ｂはｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｎ−トリデカニル基でなく；および
    （４’）Ｘ１がメチレン基であるとき、Ｒ３ｂは炭素数３〜１２の直鎖アルキル基でない。）で表される脂肪族アルコールとを酵素触媒存在下で脱水縮合反応に供することを特徴とする、下記一般式(I)
    Figure 0005126059
    （式中、Ｘ２は下記式ＡまたはＢ
    Figure 0005126059
    で表される２価の基を示し、Ｒ３は下記式（IIIａ’）
    Figure 0005126059
    （式中、Ｙはエチレン基又はビニレン基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝０〜８を満足する０〜７の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基を示す。）で表される基を示し、他の記号は前記と同義を示す。
    但し、
    （１）Ｘ１がエチレン基であり、Ｘ２が式Ａで表される２価の基であるとき、Ｒ３はｎ−オクチル基でなく；
    （２）Ｘ１がエチレン基であり、Ｘ２が式Ｂで表される２価の基であるとき、Ｒ３はｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｎ−トリデカニル基でなく；
    （３）Ｘ１がメチレン基であるとき、Ｘ２は式Ａで表される２価の基でなく；
    （４）Ｘ１がメチレン基であり、Ｘ２が式Ｂで表される２価の基であるとき、Ｒ３は炭素数３〜１２の直鎖アルキル基でなく；および
    （５）Ｘ１がトリメチレン基であり、Ｘ２が式Ａで表される２価の基であるとき、Ｒ３はｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよび７−メチル−ｎ−オクチルでない。）で表される化合物の製造方法。
  19. 下記一般式(II)
    Figure 0005126059
    （式中、Ｘ１’は、エチレン基またはトリメチレン基を示す。）で表されるアルコール誘導体と、下記一般式(IIIａ)
    Figure 0005126059
    〔式中、Ｒ３ａは、下記一般式（IIIａ’）
    Figure 0005126059
    （式中、Ｙはエチレン基又はビニレン基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝０〜８を満足する０〜７の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基を示す。）で表される基を示す。但し、
    （１’）Ｘ１’がエチレン基であるとき、Ｒ３ａはｎ−オクチル基でなく；および
    （５’）Ｘ１’がトリメチレン基であるとき、Ｒ３ａはｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよび７−メチル−ｎ−オクチルでない。〕で表される脂肪酸とを脱水縮合剤を用いる化学縮合反応に供するか、または、式(IV)
    Figure 0005126059
    （式中、Ｘ１は、メチレン基、エチレン基またはトリメチレン基を示す。）で表されるカルボン酸誘導体と、下記一般式(V)
    Figure 0005126059
    （式中、Ｒ３ｂは、下記一般式（IIIａ’）
    Figure 0005126059
    （式中、Ｙはエチレン基又はビニレン基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝０〜８を満足する０〜７の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基を示す。）で表される基を示す。但し、
    （２’）Ｘ１がエチレン基であるとき、Ｒ３ｂはｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｎ−トリデカニル基でなく；および
    （４’）Ｘ１がメチレン基であるとき、Ｒ３ｂは炭素数３〜１２の直鎖アルキル基でない。）で表される脂肪族アルコールとを脱水縮合剤を用いる化学縮合反応に供することを特徴とする、下記一般式(I)
    Figure 0005126059
    （式中、Ｘ２は下記式ＡまたはＢ
    Figure 0005126059
    で表される２価の基を示し、Ｒ３は下記式（IIIａ’）
    Figure 0005126059
    （式中、Ｙはエチレン基又はビニレン基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝０〜８を満足する０〜７の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基を示す。）で表される基を示し、他の記号は前記と同義を示す。
    但し、
    （１）Ｘ１がエチレン基であり、Ｘ２が式Ａで表される２価の基であるとき、Ｒ３はｎ−オクチル基でなく；
    （２）Ｘ１がエチレン基であり、Ｘ２が式Ｂで表される２価の基であるとき、Ｒ３はｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｎ−トリデカニル基でなく；
    （３）Ｘ１がメチレン基であるとき、Ｘ２は式Ａで表される２価の基でなく；
    （４）Ｘ１がメチレン基であり、Ｘ２が式Ｂで表される２価の基であるとき、Ｒ３は炭素数３〜１２の直鎖アルキル基でなく；および
    （５）Ｘ１がトリメチレン基であり、Ｘ２が式Ａで表される２価の基であるとき、Ｒ３はｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよび７−メチル−ｎ−オクチルでない。）
    で表される化合物の製造方法。
  20. 下記一般式(IIIａ)
    Figure 0005126059
    〔式中、Ｒ３ａは、下記一般式（IIIａ’）
    Figure 0005126059
    （式中、Ｙはエチレン基又はビニレン基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝０〜８を満足する０〜７の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基を示す。）で表される基を示す。但し、
    （１’）Ｘ１’がエチレン基であるとき、Ｒ３ａはｎ−オクチル基でなく；および
    （５’）Ｘ１’がトリメチレン基であるとき、Ｒ３ａはｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよび７−メチル−ｎ−オクチルでない。〕で表される脂肪酸を、酸塩化物に変換し、次いで、該酸塩化物を下記一般式(II)
    Figure 0005126059
    （式中、Ｘ１’は、エチレン基またはトリメチレン基を示す。）で表されるアルコール誘導体と塩基の存在下に反応せしめることを特徴とする、下記一般式(I”)
    Figure 0005126059
    （式中、Ｘ２’は下記式Ａ
    Figure 0005126059
    で表される２価の基を示し、他の記号は前記と同義を示す。）
    で表される化合物の製造方法。
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