JP5129699B2 - メチル＝ヘキサデカ−８−イノアートの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、イチモンジカメムシのフェロモンの１成分である（Ｚ）−メチル＝ヘキサデカ−８−エノアート［ＣＨ3（ＣＨ2）6Ｃ＝Ｃ（ＣＨ2）6ＣＯ2ＣＨ3］の合成中間体であるメチル＝ヘキサデカ−８−イノアートの製造方法に関する。
イチモンジカメムシ（Ｐｉｅｚｏｄｏｒｕｓ ｈｙｂｎｅｒｉ）の成虫は、日本をはじめとする東アジア、オーストラリア及びアフリカでダイズやアズキを食害する重要害虫として知られている。近年、イチモンジカメムシの防除法として環境に優しいフェロモンを利用した防除法が望まれるようになってきている。
イチモンジカメムシのフェロモンは、特開平１１−４９６０７号公報に記載のように、（Ｚ）−メチル＝ヘキサデカ−８−エノアート、β−セスキフェランドレン、（Ｒ）−１５−ヘキサデカノリドの３成分で構成されていることが知られている。
また、（Ｚ）−メチル＝ヘキサデカ−８−エノアートの合成法としては、１９９８年発行のＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｃｏｌｏｇｙ， 第２４巻， 第１１号， １８１７−１８２９頁に記載のように、出発原料に１−ブロモ−５−クロロペンタンを用いて５工程で合成する方法が知られている。この合成法では、（Ｚ）−メチル＝ヘキサデカ−８−エノアートの重要中間体であるメチル＝ヘキサデカ−８−イノアートを４工程で合成している。
特開平１１−４９６０７号公報
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｃｏｌｏｇｙ， 第２４巻， 第１１号， １８１７−１８２９頁， １９９８年
しかしながら、上記合成法は、出発原料に高価な１−ブロモ−５−クロロペンタンを使用しており、工業的な製造には適さないという問題点があった。
また、イチモンジカメムシのフェロモンである（Ｚ）−メチル＝ヘキサデカ−８−エノアートは、５工程で合成され、合成中間体であるメチル＝ヘキサデカ−８−イノアートまでは４工程で合成されており、工程数が長いという問題点があった。
以上の理由から上記合成法は工業的な製造法としては不十分あった。
したがって、本発明の目的は、メチル＝ヘキサデカ−８−イノアートを安価に短工程で製造する方法を提供することにある。
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、１，５−ジブロモペンタン［ＢｒＣＨ2（ＣＨ2）3ＣＨ2Ｂｒ］を１−ノニン［ＣＨ3（ＣＨ2）6Ｃ≡ＣＨ］とｎ−ブチルリチウムから調製される１−ノニルリチウムと反応させて１−ブロモテトラデカ−６−イン［ＣＨ3（ＣＨ2）6Ｃ≡Ｃ（ＣＨ2）4ＣＨ2Ｂｒ］を得る第１工程、該第１工程で得られた１−ブロモテトラデカ−６−インを塩基存在下、マロン酸ジメチルと反応させて２−（テトラデカ−６−イニル）マロン酸ジメチル［ＣＨ3（ＣＨ2）6Ｃ≡Ｃ（ＣＨ2）5ＣＨ（ＣＯ2ＣＨ3）2］を得る第２工程及び、該第２工程で得られた２−（テトラデカ−６−イニル）マロン酸ジメチルを塩化リチウム存在下、加熱処理してメチル＝ヘキサデカ−８−イノアート［ＣＨ3（ＣＨ2）6Ｃ≡Ｃ（ＣＨ2）6ＣＯ2ＣＨ3］を得る第３工程の全３工程でメチル＝ヘキサデカ−８−イノアートを製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
以下、本発明にかかるメチル＝ヘキサデカ−８−イノアートの製造方法について詳細に説明する。
第１工程は、１，５−ジブロモペンタンを１−ノニンとｎ−ブチルリチウムから調製される１−ノニルリチウムと反応させて１−ブロモテトラデカ−６−インを合成する。出発原料として使用した１，５−ジブロモペンタンは安価に入手可能である。
この反応で使用する溶媒は、反応を妨害するもの以外の溶媒であればいずれの溶媒でも使用することができる。具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサン、トルエン等を使用することができる。
また、反応を促進させる添加剤として、ヘキサメチルリン酸トリアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等を使用できる。溶媒に対する添加剤の使用比率は、容量比で０．１〜１．０程度で反応の促進効果が得られる。
１，５−ジブロモペンタンに対して１−ノニルリチウムの使用量は、等量あるいは若干過少であることが望ましく、モル比で０．６〜１．０程度使用する。１−ノニルリチウムを過剰に使用すると１，５−ジブロモペンタンに１−ノニルリチウムが２度反応した化合物が生成しやすくなるため好ましくない。
１−ノニルリチウムの調製は、１−ノニンに対してｎ−ブチルリチウムをモル比で０．８〜１．２程度使用し、−１０℃〜１０℃の範囲で、１５分〜１時間程度攪拌する。
反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテル、ヘキサン、酢酸エチル等の揮発性有機溶媒で抽出した後に、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液等を使って洗浄後、減圧濃縮し、蒸留あるいはカラムクロマトグラフィー等の精製により、１−ブロモテトラデカ−６−インを得ることができる。
第２工程は、１−ブロモテトラデカ−６−インを塩基存在下、マロン酸ジメチルと反応させて２−（テトラデカ−６−イニル）マロン酸ジメチルを合成する。
塩基としては、炭酸カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド等が使用できるが、反応性と取扱いの容易さから炭酸カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウムのいずれか一つを使用することが望ましい。
使用する溶媒は、反応を妨害するもの以外の溶媒であればいずれの溶媒でも使用することができる。具体的には、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を使用できる。
また、反応を促進させる添加剤として、ヘキサメチルリン酸トリアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等を使用できる。溶媒に対する添加剤の使用比率は、容量比で０．１〜１．０程度で反応の促進効果が得られる。
マロン酸ジメチルに対する塩基の使用比率は、モル比で０．８〜１．２程度が望ましい。
また、１−ブロモテトラデカ−６−インに対するマロン酸ジメチルの使用量は、若干過剰であることが好ましく、モル比で１．１〜１．３程度使用する。反応温度は０℃〜８０℃の範囲が望ましい。
反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテル、ヘキサン、酢酸エチル等の揮発性有機溶媒で抽出した後に、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液等を使って洗浄後、減圧濃縮し、蒸留あるいはカラムクロマトグラフィー等の精製により、２−（テトラデカ−６−イニル）マロン酸ジメチルを得ることができる。
第３工程は、２−（テトラデカ−６−イニル）マロン酸ジメチルを塩化リチウム存在下、加熱処理してメチル＝ヘキサデカ−８−イノアートを合成する。
溶媒としては、高沸点の極性溶媒であればいずれの溶媒でも使用することができるが、ジメチルスルホキシドと水の混合溶媒が望ましい。ジメチルスルホキシドに対する水の容量比は０．０５〜０．２程度であることが望ましい。
２−（テトラデカ−６−イニル）マロン酸ジメチルに対する塩化リチウムの使用量は、等量以上であれば過剰であっても問題ないが、モル比で１．０〜１．５程度であることが望ましい。反応温度は１７０℃〜２００℃の範囲である。温度が１７０℃以下であると反応が著しく遅くなる傾向がある。
反応終了後、水を加え、エーテル、ヘキサン、酢酸エチル等の揮発性有機溶媒で抽出した後に、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液等を使って洗浄後、減圧濃縮し、蒸留あるいはカラムクロマトグラフィー等の精製により、メチル＝ヘキサデカ−８−イノアートを得ることがきる。
本発明によれば、安価な出発物質１，５−ジブロモペンタンを使用することにより工業的製造を可能にし、既知の合成法より短工程でメチル＝ヘキサデカ−８−イノアートを製造することが可能となり、イチモンジカメムシのフェロモンを工業的に供給することができるようになる。
以下に実施例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
（第１工程）
１−ノニン（７．６ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に０℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）（４２ｍｌ）を滴下した。滴下後、３０分間０℃で攪拌し、反応溶液に１，５−ジブロモペンタン（１９ｇ）とヘキサメチルリン酸トリアミド（２０ｍｌ）を滴下した。滴下後、反応溶液を室温まで徐々に昇温させ、５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧濃縮した。残渣を蒸留（ｂ．ｐ．＝１１６℃〜１２０℃／２Ｔｏｒｒ）して１−ブロモテトラデカ−６−イン（１０ｇ）を得た。
１−ノニン（７．６ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に０℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）（４２ｍｌ）を滴下した。滴下後、３０分間０℃で攪拌し、反応溶液に１，５−ジブロモペンタン（１９ｇ）とヘキサメチルリン酸トリアミド（２０ｍｌ）を滴下した。滴下後、反応溶液を室温まで徐々に昇温させ、５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧濃縮した。残渣を蒸留（ｂ．ｐ．＝１１６℃〜１２０℃／２Ｔｏｒｒ）して１−ブロモテトラデカ−６−イン（１０ｇ）を得た。
（第２工程）
（塩基として炭酸カリウムを使用した場合）
１−ブロモテトラデカ−６−イン（３．９ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に室温でヘキサメチルリン酸トリアミド（２０ｍｌ）、マロン酸ジメチル（２．８ｇ）及び炭酸カリウム（４．０ｇ）を加えた。１６時間、７０℃で加熱攪拌した後に、反応液を室温まで冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝１０：１）で精製して２−（テトラデカ−６−イニル）マロン酸ジメチル（３．１ｇ）を得た。
（塩基として炭酸カリウムを使用した場合）
１−ブロモテトラデカ−６−イン（３．９ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に室温でヘキサメチルリン酸トリアミド（２０ｍｌ）、マロン酸ジメチル（２．８ｇ）及び炭酸カリウム（４．０ｇ）を加えた。１６時間、７０℃で加熱攪拌した後に、反応液を室温まで冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝１０：１）で精製して２−（テトラデカ−６−イニル）マロン酸ジメチル（３．１ｇ）を得た。
（塩基としてｔ−ブトキシカリウムを使用した場合）
ｔ−ブトキシカリウム（３．１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）懸濁液に室温でヘキサメチルリン酸トリアミド（１０ｍｌ）とマロン酸ジメチル（３．６ｇ）を加えた。３０分間室温で攪拌した後に、１−ブロモテトラデカ−６−イン（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加えて、３時間６０℃で加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝１０：１）で精製して２−（テトラデカ−６−イニル）マロン酸ジメチル（４．５ｇ）を得た。
ｔ−ブトキシカリウム（３．１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）懸濁液に室温でヘキサメチルリン酸トリアミド（１０ｍｌ）とマロン酸ジメチル（３．６ｇ）を加えた。３０分間室温で攪拌した後に、１−ブロモテトラデカ−６−イン（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加えて、３時間６０℃で加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝１０：１）で精製して２−（テトラデカ−６−イニル）マロン酸ジメチル（４．５ｇ）を得た。
（塩基として水素化ナトリウムを使用した場合）
水素化ナトリウム（６０％純度）（０．８８ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）懸濁液にヘキサメチルリン酸トリアミド（２０ｍｌ）を加え、０℃に冷却した。マロン酸ジメチル（３．０ｇ）をゆっくりと滴下した後に、室温まで昇温させて３０分間攪拌した。１−ブロモテトラデカ−６−イン（４．９ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加えて、３時間６５℃で加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝１０：１）で精製して２−（テトラデカ−６−イニル）マロン酸ジメチル（４．７ｇ）を得た。
水素化ナトリウム（６０％純度）（０．８８ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）懸濁液にヘキサメチルリン酸トリアミド（２０ｍｌ）を加え、０℃に冷却した。マロン酸ジメチル（３．０ｇ）をゆっくりと滴下した後に、室温まで昇温させて３０分間攪拌した。１−ブロモテトラデカ−６−イン（４．９ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加えて、３時間６５℃で加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝１０：１）で精製して２−（テトラデカ−６−イニル）マロン酸ジメチル（４．７ｇ）を得た。
（第３工程）
２−（テトラデカ−６−イニル）マロン酸ジメチル（６．６ｇ）のジメチルスルホキシド−水（１０：１．２２ｍｌ）溶液に塩化リチウム（０．８６ｇ）を加え、１８０℃〜１９０℃で３時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後に、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧濃縮した。残渣を蒸留（ｂ．ｐ．＝１２０℃〜１２５℃／２Ｔｏｒｒ）してメチル＝ヘキサデカ−８−イノアート（３．８ｇ）を得た。
２−（テトラデカ−６−イニル）マロン酸ジメチル（６．６ｇ）のジメチルスルホキシド−水（１０：１．２２ｍｌ）溶液に塩化リチウム（０．８６ｇ）を加え、１８０℃〜１９０℃で３時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後に、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧濃縮した。残渣を蒸留（ｂ．ｐ．＝１２０℃〜１２５℃／２Ｔｏｒｒ）してメチル＝ヘキサデカ−８−イノアート（３．８ｇ）を得た。
ＩＲ，1Ｈ−ＮＭＲ，13Ｃ−ＮＭＲにより得られた化合物がメチル＝ヘキサデカ−８−イノアートであることを確認した。
（参考例）
（（Ｚ）−メチル＝ヘキサデカ−８−エノアート（イチモンジカメムシのフェロモン）の合成）
リンドラー触媒（９０ｍｇ）のメタノール（３０ｍｌ）懸濁液にキノリン（３００ｍｇ）とメチル＝ヘキサデカ−８−イノアート（３．０ｇ）を加えた。反応容器内を水素置換し、水素雰囲気下、３時間攪拌した。反応溶液をエーテルで希釈した後に、ろ過し、ろ液を希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝２０：１）で精製して（Ｚ）−メチル＝ヘキサデカ−８−エノアート（２．９ｇ）を得た。
（（Ｚ）−メチル＝ヘキサデカ−８−エノアート（イチモンジカメムシのフェロモン）の合成）
リンドラー触媒（９０ｍｇ）のメタノール（３０ｍｌ）懸濁液にキノリン（３００ｍｇ）とメチル＝ヘキサデカ−８−イノアート（３．０ｇ）を加えた。反応容器内を水素置換し、水素雰囲気下、３時間攪拌した。反応溶液をエーテルで希釈した後に、ろ過し、ろ液を希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝２０：１）で精製して（Ｚ）−メチル＝ヘキサデカ−８−エノアート（２．９ｇ）を得た。
Claims (2)
- １，５−ジブロモペンタンを１−ノニンとｎ−ブチルリチウムから調製される１−ノニルリチウムと反応させて１−ブロモテトラデカ−６−インを得る第１工程、１−ブロモテトラデカ−６−インを塩基存在下、マロン酸ジメチルと反応させて２−（テトラデカ−６−イニル）マロン酸ジメチルを得る第２工程及び、２−（テトラデカ−６−イニル）マロン酸ジメチルを塩化リチウム存在下、加熱処理してメチル＝ヘキサデカ−８−イノアートを得る第３工程からなることを特徴とするメチル＝ヘキサデカ−８−イノアートの製造方法。
- 前記塩基が炭酸カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウムのいずれかであることを特徴とする請求項１記載のメチル＝ヘキサデカ−８−イノアートの製造方法。
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