JP5153631B2 - 新規イミダゾリジノン誘導体とその製造方法及び光学活性アミノ酸の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、光学活性アミノ酸の製造に有用なキラルグリシンシントンである、光学活性イミダゾリジノン誘導体に関する。また当該誘導体の合成法、並びに当該誘導体を利用した光学活性アミノ酸の製造法に関する。光学活性アミノ酸は、医薬品、農薬、化成品等の製造上重要な中間体である。

光学活性アミノ酸、特に天然に存在しない非天然型光学活性アミノ酸は、医薬品、農薬、化成品等の重要な構成要素である。このような非天然型アミノ酸を合成するために開発された、キラルグリシンシントンとしての光学活性イミダゾリジノン誘導体に関しては、従来以下のような合成方法が知られている。
ｉ）グリシンアミド誘導体とピバルアルデヒドから合成する方法（非特許文献１）
ｉｉ）光学活性セリンアミド誘導体とピバルアルデヒドから合成する方法（非特許文献２）
ｉｉｉ）光学活性メチオニンアミド誘導体とピバルアルデヒドから合成する方法（非特許文献３）
ｉｖ）キラルグリシンアミド誘導体とピバルアルデヒドから合成する方法（非特許文献４）
しかしながらｉ）の方法では、生成した光学異性体をマンデル酸塩として分割するため、必然的に造塩−解塩工程が必要であり、工業的に実施し難い形態であった。またｉｉ）の方法では、光学活性なセリンを用いるため、イミダゾリジノン環を合成後、このヒドロキシメチル基を酸化・脱炭酸する必要があり、やはり工業的に実施しにくい形態である。更にｉｉｉ）の方法も、光学活性メチオニンからｉｉ）と同様に複数工程の誘導を経るために煩雑な操作を必要とし、工業的な実施が困難な形態である。ｉｖ）の方法では、光学活性グリシンアミドを用いるため、生成するイミダゾリジノン誘導体は異性体混合物として得られるが、この異性体混合物をシリカゲルカラム精製して純粋な単一異性体を得る必要があり、同様に工業的実施は困難である。またこれらｉ）〜ｉｖ）に共通して用いられるピバルアルデヒドは、高価な化合物であり、工業的規模での使用は実施し難い形態である。
Angew. Chem. Int. Ed., 1986, 345 Helv. Chim. Acta., 1985, 68, 949 Modern Synthetic Methods, 1986, 4, 128 J. Org. Chem., 1995, 60, 6408.

本発明の目的は、上記現状に鑑み、ジアステレオマー塩分割、または光学活性アミノ酸からの誘導、シリカゲルカラムによる異性体分離といった、煩雑な操作を実施することなく、光学活性アミノ酸合成に汎用的に使用できる、光学活性イミダゾリジノン誘導体を提供することである。また当該誘導体を簡便に製造できる方法を提供するものである。更に当該誘導体を利用し、光学活性アミノ酸を簡便に製造する方法を提供するものである。

本発明者らは、かかる課題を解決するため鋭意検討を行い、新規なイミダゾリジノン誘導体異性体混合物を製造した。そして当該誘導体異性体混合物溶液から、いずれか１つの異性体を優先的に結晶化させることによって、光学活性な当該イミダゾリジノン誘導体が単離精製できることを見出した。さらに優先結晶化の際に異性化が進行し、動的速度論分割により単一異性体を取得できることを見出した。また当該光学活性誘導体を利用して、光学活性アミノ酸が合成できることを見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち本発明は、一般式（１）

（式中、ｎ、ｍは独立して、それぞれベンゼン環の置換基Ｒ¹、Ｒ²の数を表す０〜５の整数であり、Ｒ¹、Ｒ²は独立して、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルコキシ基、ニトロ基を示す。Ｒ¹、Ｒ²が複数個ある場合は、すべて同一であってもよいし、異なっていてもよい。＊１、＊２は不斉炭素原子を示す）で表されるイミダゾリジノン誘導体又はその光学活性体に関する。

また、本発明は、一般式（２）

（式中、ｎ、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、＊１、＊２は前記と同じ。Ｒ³は置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示す）で表されるイミダゾリジノン誘導体又はその光学活性体に関する。

また、本発明は、一般式（３）

（式中、ｎ、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、＊１、＊２は前記と同じ。Ｒ⁴、Ｒ⁵は異なって、水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示す。＊３は不斉炭素原子を示す）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体に関する。

また、本発明は、一般式（４）

（式中、ｎ、Ｒ¹、＊１は前記と同じ）で表される光学活性グリシンアミド誘導体と、一般式（５）

（式中、ｍ、Ｒ²は前記と同じ）で表される置換ベンズアルデヒドを、酸性触媒の存在下、縮合させることを特徴とする、前記一般式（１）で表されるイミダゾリジノン誘導体の製造方法に関する。

また、本発明は、前記一般式（１）で表されるイミダゾリジノン誘導体を有機溶媒を用いて結晶化させることを特徴とする、光学活性イミダゾリジノン誘導体の晶析方法に関する。

また、本発明は、イミダゾリジノン誘導体を異性化させながら、光学活性イミダゾリジノン誘導体を結晶化することを特徴とする、光学活性イミダゾリジノン誘導体の晶析方法に関する。

また、本発明は、異性化において酸性触媒を利用することを特徴とする、光学活性イミダゾリジノン誘導体の晶析方法に関する。

また、本発明は、前記式（１）で表されるイミダゾリジノン誘導体又はその光学活性体に、塩基の存在下において、一般式（６）
Ｒ³ＯＣＯＸ （６）
（式中、Ｒ³は前記と同じ、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される、ハロゲノギ酸エステル、または一般式（７）

（式中、Ｒ³は前記に同じであり、２つのＲ³は同一である）で表される、ピロ炭酸エステルを作用させることを特徴とする、前記一般式（２）で表される、イミダゾリジノン誘導体の製造方法に関する。

また、本発明は、前記一般式（２）で表されるイミダゾリジノン誘導体を有機溶媒を用いて結晶化させることを特徴とする、光学活性イミダゾリジノン誘導体の晶析方法に関する。

また、本発明は、前記一般式（２）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体に、塩基の存在下、一般式（８）
Ｒ⁷Ｙ （８）
（式中、Ｒ⁷は、置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示し、Ｙは脱離能を有する置換基を示す）で表される１種または２種の親電子剤を作用させることを特徴とする、前記一般式（３）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体の製造方法に関する。

また、本発明は、一般式（１１）

（式中、ｎ、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁷、＊１、＊２、＊３は前記と同じ。）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体に、塩基の存在下、一般式（８）’
Ｒ⁷’Ｙ （８）’
（式中、Ｒ⁷’、Ｙは前記と同じ）で表される親電子剤を作用させることを特徴とする、前記一般式（３）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体の製造方法に関する。

また、本発明は、前記一般式（３）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体に、有機溶媒及び水のうち、少なくとも１種類を用いた溶媒中で、酸または塩基を作用させることを特徴とする、一般式（９）

（式中、ｎ、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、＊１、＊３は前記に同じ）で表される、光学活性Ｎ−（１−置換フェニルエチル）アミノ酸誘導体の製造方法に関する。

また本発明は、前記式（３）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体の窒素上の置換基を脱保護し、一般式（１２）

（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、＊３は前記に同じ）で表される光学活性アミノ酸アミドを合成したのち、有機溶媒及び水のうち、少なくとも１種類を用いた溶媒中で、酸または塩基を作用させることを特徴とする、一般式（１０）

（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、＊３は前記に同じ）で表される光学活性アミノ酸の製造方法に関する。

また本発明は、前記一般式（２）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体に、塩基の存在下、一般式（１３）
Ｒ⁸−ＣＨＯ （１３）
（式中、Ｒ⁸は、水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示す）で表されるアルデヒドを作用させることを特徴とする、一般式（１４）

（式中、ｎ、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁸、＊１、＊２、＊３は前記と同じであり、Ｒ⁸が水素原子でない場合、＊４は不斉炭素原子を示す）で表される、光学活性イミダゾリジノン誘導体の製造方法に関する。

また本発明は、前記一般式（１４）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体に、有機溶媒及び水のうち、少なくとも１種類を用いた溶媒中で、酸または塩基を作用させることを特徴とする、一般式（１５）

（式中、ｎ、Ｒ¹、Ｒ⁸、＊１、＊３、＊４は前記に同じ）で表される、光学活性Ｎ−（１−置換フェニルエチル）ヒドロキシアミノ酸誘導体の製造方法に関する。

また本発明は前記一般式（１５）で表されるヒドロキシアミノ酸誘導体の窒素上の置換基を脱保護することを特徴とする、一般式（１６）

（式中、Ｒ⁸、＊３、＊４は前記に同じ）で表される光学活性ヒドロキシアミノ酸の製造方法に関する。

また本発明は、前記一般式（１４）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体の窒素上の置換基を脱保護し、一般式（１７）

（式中、Ｒ⁸、＊３、＊４は前記に同じ）で表される光学活性ヒドロキシアミノ酸アミドを合成したのち、有機溶媒及び水のうち、少なくとも１種類を用いた溶媒中で、酸または塩基を作用させることを特徴とする、前記一般式（１６）で表される光学活性ヒドロキシアミノ酸の製造方法に関する。

以下、本発明を詳述する。
まず本発明の新規な化合物について説明する。

第１の本発明は、下記一般式（１）

で表されるイミダゾリジノン誘導体の異性体混合物又は当該誘導体の光学活性体である。

ここでＲ¹、Ｒ²は、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素数１〜１８のアルコキシ基、ニトロ基を示している。

置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−アミル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基などが挙げられる。

置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基としては、例えばベンジル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。

置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基としては、例えばフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ナフチル基、ｐ−ニトロフェニル基などが挙げられる。

ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、メトキシメチルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、メチルチオメチルオキシ基、２−クロロエチルオキシ基、２−ブロモエチルオキシ基などが挙げられる。

上記アルキル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシ基は、ハロゲン原子、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルシリルオキシ基、アリールアルキルシリルオキシ基などにより置換されていてもよい。

光学活性アミノ酸を製造するにあたって、Ｒ¹、Ｒ²としては、塩素原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、ニトロ基が好ましい。

ｎはベンゼン環上の置換基数を表す０〜５の整数であり、置換基は前述のＲ¹であり、その置換様式は特に限定されるものではない。ｍはベンゼン環上の置換基数を表す０〜５の整数であり、置換基は前述のＲ²であり、その置換様式は特に限定されるものではない。

Ｒ¹、Ｒ²が複数個ある場合、すべてのＲ¹が同一であってもよいし、異なっていてもよく、すべてのＲ²が同一であってもよいし、異なっていてもよい。

＊１は不斉炭素原子を表しており、その絶対立体配置は、ＲまたはＳである。なお、本明細書において、「立体配置がＲである」とは、不斉炭素原子に対してＳ配置のものよりもＲ配置のものが過剰に存在していればよく、「Ｓである」とは、Ｒ配置のものよりＳ配置のものが過剰に存在していればよい。

また、一般式（１）で表される化合物は、イミダゾリジノン環の２位炭素原子（両窒素に挟まれた炭素原子＊２）が不斉炭素原子であり、光学活性体であってもよいし、Ｒ及びＳ配置が当量存在するラセミ体であってもよい。従って、一般式（１）で表される化合物は、（＊１，＊２）＝（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）の群から選ばれる少なくとも１種の立体配置を有する。

第２の本発明は、下記一般式（２）

で表されるイミダゾリジノン誘導体の異性体混合物又は当該誘導体の光学活性体である。

ここで、Ｒ¹、Ｒ²、ｎ、ｍの定義および具体的な例については、前記と同じである。

Ｒ³は、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示している。

置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、イソブチル基、２−クロロエチル基、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル基、１−アダマンチル基、２−トリメチルシリルエチル基などが挙げられる。

置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基としては、例えばアリル基、ビニル基、３−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、３−フェニル−２−プロペニル基、３−（ｐ−ニトロフェニル）−２−プロペニル基などが挙げられる。

置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基としては、例えばプロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、２−ペンチニル基などが挙げられる。

置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基としては、例えばベンジル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ｐ−ニトロフェニルメチル基、ｐ−ブロモフェニルメチル基、ｐ−クロロフェニルメチル基、２，４−ジクロロフェニルメチル基、ナフチルメチル基、９−フルオレニルメチル基などが挙げられる。

置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基としては、例えばフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。

上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アリール基は、ハロゲン原子、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルシリルオキシ基、アリールアルキルシリルオキシ基、ニトロ基などにより置換されていてもよい。

なお、光学活性アミノ酸を製造するにあたっては、Ｒ³としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基が好ましく、ｔ−ブチル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンジル基がより好ましく、ｔ−ブチル基、アリル基、ベンジル基がさらに好ましい。

一般式（２）で表される化合物は、イミダゾリジノン環の２位炭素原子（両窒素に挟まれた炭素原子＊２）が不斉炭素原子であり、光学活性体であってもよいし、Ｒ及びＳ配置が当量存在するラセミ体であってもよい。従って、一般式（２）で表される化合物は、（＊１，＊２）＝（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）の少なくとも１種の立体配置を有する。

第３の本発明は、下記一般式（３）

で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体である。

ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｎ、ｍの定義および具体的な例については、前記と同じである。

Ｒ⁴、Ｒ⁵は異なって、水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示している。

置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基の炭素鎖としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、１−メチル−プロピル基、２−メチル−プロピル基、ペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基などが挙げられ、これらの任意の位置において、置換基を有していてもよい。

置換基の種類としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルシリルオキシ基、アリールアルキルシリルオキシ基などが挙げられる。例として、３−クロロプロピル基、２−メトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、２−ベンジルオキシエチル基、２−（メルカプトメチル）エチル基、２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル基、２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル基、２−トリメチルシリルオキシエチル基などが挙げられる。

置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基としては、例えばアリル基、ビニル基、３−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、３−フェニル−２−プロペニル基などが挙げられる。

置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基としては、例えばプロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、２−ペンチニル基などが挙げられる。

置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基としては、例えばベンジル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ｐ−ニトロフェニルメチル基、ｐ−ブロモフェニルメチル基、ｐ−クロロフェニルメチル基、２，４−ジクロロフェニルメチル基、ナフチルメチル基、１−インダノイル基、ジフェニルメチル基などが挙げられる。

置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基としては、例えばフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。

光学活性アミノ酸を製造するにあたって、Ｒ⁴、Ｒ⁵としては、水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基、プロピル基、アリル基、プロピニル基、１−メチル−プロピル基、２−メチル−プロピル基、ベンジルオキシメチル基、２−（メルカプトメチル）エチル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、２−トリメチルシリルオキシエチル基、ジフェニルメチル基が好ましい。

一般式（３）における、イミダゾリジノン環の２位炭素原子の不斉中心（＊２）、およびイミダゾリジノン環４位炭素原子の不斉中心（＊３）は、それぞれＲ，またはＳのいずれかに決定されており、従ってその絶対立体配置の組み合わせは、（＊１，＊２，＊３）＝（Ｒ，Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｓ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）の組み合わせを挙げることができ、かつこれらのうち、いずれかの絶対立体配置を持つ光学活性体である。

これら一般式（１）、（２）、（３）においては、ｎ＝０であるイミダゾリジノン誘導体が好ましい。より好ましくは、
ｎ＝０であり、Ｒ²が塩素原子であり、ｍ＝２、かつ置換位置が２，６位または３，４位であるイミダゾリジノン誘導体、または、
ｎ＝０であり、Ｒ²がメチル基であり、ｍ＝３、かつ置換位置が２，４，６位であるイミダゾリジノン誘導体である。

特に好ましいのは、
ｎ＝０であり、Ｒ²が塩素原子であり、ｍ＝２、かつ置換位置が２，６位または３，４位であり、かつＲ³がｔ−ブチル基であるイミダゾリジノン誘導体、
ｎ＝０であり、Ｒ²がメチル基であり、ｍ＝３、かつ置換位置が２，４，６位であり、かつＲ³がｔ−ブチル基であるイミダゾリジノン誘導体、
ｎ＝０であり、Ｒ²が塩素原子であり、ｍ＝２、かつ置換位置が２，６位であり、かつＲ³がベンジル基であるイミダゾリジノン誘導体、または
ｎ＝０であり、Ｒ²が塩素原子であり、ｍ＝２、かつ置換位置が２，６位であり、かつＲ³がアリル基であるイミダゾリジノン誘導体である。

これらの一般式（１），（２），（３）のイミダゾリジノン誘導体は、後述する製造方法にて製造することができる。

次に各製造工程を更に詳細に説明する。
まず、一般式（１）で表されるイミダゾリジノン誘導体の製造方法について説明する。

前記一般式（１）で表されるイミダゾリジノン誘導体は、例えば、下記一般式（４）

（式中、ｎ、Ｒ¹、＊１は前記と同じ）で表される光学活性グリシンアミド誘導体と、一般式（５）

（式中、ｍ、Ｒ²は前記と同じ）で表される置換ベンズアルデヒドを、酸性触媒の存在下縮合させることにより製造することができる。

一般式（４）で表される光学活性グリシンアミドは、実施例１に示す方法等で、容易に製造できる。また一般式（５）で表される、置換ベンズアルデヒドは、市販品を容易に入手可能である。

一般式（４）で表される光学活性グリシンアミド誘導体の使用量は、特に制限されるものではないが、置換ベンズアルデヒド（５）のモル当量を基準として、一般的に、０．１〜１０．０モル当量の範囲内である。好ましくは０．１〜５．０モル当量の範囲内であり、より好ましくは、０．１〜３．０モル当量の範囲内である。

この反応は、酸性触媒の存在下で行われる。酸性触媒は特に限定されるものではないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸などの鉱酸類；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸類；トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などのハロゲノ脂肪酸等が挙げられる。中でもスルホン酸類の使用が好ましく、より好ましいのはｐ−トルエンスルホン酸である。

酸性触媒の量は、特に限定されるものではないが、用いる置換ベンズアルデヒド（５）のモル当量を基準として、好ましくは０．００１〜１．０モル当量の間で使用できるが、より好ましくは０．００１〜０．５モル当量の範囲であり、更に好ましくは０．００１〜０．１モル当量の範囲である。

またこの反応には、通常、有機溶媒が使用される。使用できる溶媒は、特に制限されるものではないが、例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類等が挙げられる。

これらの溶媒は、単独で用いてもよく、また２種類以上の溶媒を任意に組み合わせて使用してもよいが、中でも脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類が好ましく、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンがより好ましく、トルエンが更に好ましい。

用いる溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、一般的に、前記式（５）で表される化合物の重量を基準として、０．５〜５０倍容量の範囲内である。中でも、１．５〜２５倍容量が好ましい。

反応の温度は、一般式（４）で表される光学活性グリシンアミド誘導体と、一般式（５）で表される置換ベンズアルデヒドとが縮合反応を起こす温度であれば、特に制限されるものではないが、中でも０〜１５０℃が好ましく、より好ましくは３０〜１５０℃の範囲内である。反応の時間は特に制限されるものではないが、好ましくは０．１〜５０時間、より好ましくは２〜３０時間である。

このようにして一般式（１）で表される、イミダゾリジノン誘導体が製造できるが、このイミダゾリジノン誘導体の異性体混合物は、イミダゾリジノン環の２位炭素原子（両窒素原子に挟まれた炭素原子）に関して、約１：１の異性体混合物である。

得られた一般式（１）で表される化合物は、このまま次の工程に用いてもよいし、前記式（１）で表される、２つ以上の光学異性体を含むイミダゾリジノン誘導体異性体混合物の溶液から、いずれか１つの光学活性体を優先的に結晶化させて、これを次の工程に用いてもよい。

この結晶化には有機溶媒が使用される。この結晶化は、複数の光学異性体間における、有機溶媒への溶解度差を利用したものであるため、当該異性体間における溶解度差が十分であれば、使用できる溶媒は特に制限されるものではない。

例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類を例示することができる。

これらの溶媒は、単独で用いてもよく、また２種類以上の溶媒を任意に組み合わせて使用してもよいが、中でもニトリル類が好ましく、より好ましいのはアセトニトリルである。

用いる溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、一般的に、イミダゾリジノン誘導体異性体混合物の重量を基準として、１〜１００倍容量の範囲内である。中でも、１〜５０倍容量が好ましく、より好ましくは１〜２０倍容量である。

結晶化には、通常用いられる冷却晶析、濃縮晶析、溶媒置換による晶析など種々のものを適宜組み合わせて用いてやればよい。

結晶化時の温度についても、特に制限されるものではないが、−２５〜８０℃の範囲内であるのが好ましく、中でも−１０〜８０℃が好ましく、より好ましくは０〜５０℃の範囲内である。

結晶化を行う時間は特に制限されるものではないが、好ましくは０．１〜５０時間、より好ましくは０．１〜２４時間である。

この優先結晶化により、いずれか１つの光学異性体を過剰に含む光学活性イミダゾリジノン誘導体の結晶を得ることができる。得られる当該誘導体の光学純度は一般的に、８０〜１００％ｄｅの範囲内である。中でも８５％ｄｅ以上が好ましく、特に９０％ｄｅ以上が好適である。また、本発明の晶析方法を繰り返し用いることにより、更に光学活性イミダゾリジノン誘導体の光学純度を高めることも可能である。

さらにこの優先結晶化においては、イミダゾリジノン誘導体を異性化させながら、光学活性イミダゾリジノン誘導体を結晶化することも可能である。このように異性化を伴いながら、いずれか１つの光学異性体を過剰に含む光学活性化合物を得る方法は、動的速度論分割として知られている（参考文献：ケミカルレビュー（Chemical Review）、２００６年、１０６巻、２７１１頁）。勿論上記一般式（１）で表されるイミダゾリジノン誘導体において、動的速度論分割が実施可能であることが示された例はない。

このイミダゾリジノン誘導体の異性化方法は、特に制限されるものではないが、例えば、酸性触媒の使用、塩基性触媒の使用、光学活性な酸または塩基の使用、加温条件、加熱条件、光照射等の方法を例示することができる。中でもイミダゾリジノン誘導体の異性化晶析においては、酸性触媒の利用が好ましい。

酸性触媒は、イミダゾリジノン環の２位炭素原子（両窒素原子に挟まれた炭素原子）に関する異性体において、異性化が進行するものであれば、特に限定されるものではないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸などの鉱酸類；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸類；トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などのハロゲノ脂肪酸等が挙げられる。中でもスルホン酸類、ハロゲノ酢酸類の使用が好ましく、より好ましいのはｐ−トルエンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸である。

酸性触媒の量は、特に限定されるものではないが、用いるイミダゾリジノン誘導体のモル当量を基準として、好ましくは０．００１〜１．０モル当量の間で使用できるが、より好ましくは０．００１〜０．５モル当量の範囲であり、更に好ましくは０．００１〜０．４モル当量の範囲である。

この異性化晶析においても有機溶媒が使用され、その溶媒としては上述した溶媒をそのまま例示でき、またこれらの溶媒を単独または２種類以上組み合わせて使用することもできるが、好ましくは、ニトリル類、酢酸エステル類、脂肪族炭化水素類であり、より好ましくは、アセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサンである。

用いる溶媒の使用量も、特に制限されるものではないが、一般的に、イミダゾリジノン誘導体異性体混合物の重量を基準として、１〜１００倍容量の範囲内であるのが好ましい。中でも、１〜５０倍容量が好ましく、より好ましくは１〜２０倍容量である。

なお、上述のように、異性化晶析に使用するイミダゾリジノン誘導体異性体混合物は、酸性触媒下において合成できるため、当該反応溶液を直接異性化晶析に用いることもできる。

また、この異性化晶析にも、通常用いられる冷却晶析、濃縮晶析、溶媒置換による晶析など種々の方法を適宜組み合わせて用いることができる。

異性化晶析時の温度についても、特に制限されるものではないが、一般的に、−２５〜１２０℃の範囲内であるのが好ましく、中でも−１０〜１００℃が好ましく、より好ましくは０〜１００℃の範囲内である。

結晶化を行う時間は特に制限されるものではないが、好ましくは０．１〜２００時間、より好ましくは１〜１００時間である。

以上の異性化晶析により、通常の優先結晶化と比べて、一方の異性体の単離収率をより高めることができる。得られる当該誘導体の光学純度は、通常８０〜１００％ｄｅの範囲内である。中でも８５％ｄｅ以上とするのが好ましく、特に９０％ｄｅ以上が好適である。また、前述した本発明の晶析方法を繰り返し用いることにより、異性化晶析によって取得した光学活性イミダゾリジノン誘導体の光学純度を更に高めることも可能である。

次に、一般式（２）で表されるイミダゾリジノン誘導体の製造方法について説明する。

一般式（２）で表されるイミダゾリジノン誘導体は、例えば、一般式（１）で表されるイミダゾリジノン誘導体又はその光学活性体に、塩基の存在下において、一般式（６）
Ｒ³ＯＣＯＸ （６）
で表される、ハロゲノギ酸エステル、または一般式（７）

で表される、ピロ炭酸エステルを作用させることに製造することができる。

本工程に用いる前記式（１）で表される化合物は、前述の優先晶出や異性化晶析によって１種の光学異性体の含量を非常に高めたものであってもよいし、光学純度を高める操作を実施していないものであってもよい。つまり、（＊１，＊２）の立体配置が（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）のいずれかが優先的に存在していてもよいし、２種以上のジアステレオマーが混在していてもよい。

一般式（６）において、Ｒ³は前述と同様であり、Ｘはハロゲン原子を示している。Ｘとしては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。Ｘとしては塩素原子が好適である。また一般式（７）におけるＲ³についても、前述と同じ置換基を例示できる。

使用される一般式（６）、または（７）で表される化合物の例としては、例えば、ジｔ−ブチルジカーボネート、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル、塩化ベンジルオキシカルボニル、塩化２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル、塩化アリルオキシカルボニル等が挙げられるが、好ましくはジｔ−ブチルジカーボネート、塩化ベンジルオキシカルボニル、塩化アリルオキシカルボニルである。

このとき用いられる一般式（６）のハロゲノギ酸エステル、または一般式（７）のピロ炭酸エステルのモル当量は、一般式（１）で表されるイミダゾリジノン誘導体のモル当量を基準として、一般的に、０．１〜１０モル当量が好ましく、より好ましくは０．５〜５モル当量である。

この反応は、塩基の存在下で行われる。塩基としては、有機塩基でも無機塩基でもよいが、有機塩基が好ましい。用いる無機塩基としては、通常、当業者が使用するものであれば特に制限されず、１種類または２種類以上の無機塩基を組み合わせて用いることができる。また、用いる有機塩基は、特に制限されるものではないが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミンなどの脂肪族アミン；［２．２．２］ジアザビシクロオクタン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネンなどの縮環式アミン；ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジンなどのピリジン類；４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、４−ピロリジノピリジンなどのアルキルアミノピリジン類等が挙げられる。

これらの有機塩基は、単独で用いても、２種類以上の有機塩基を組み合わせて用いてもよい。中でも、脂肪族アミン、アルキルアミノピリジン類、または脂肪族アミンとアルキルアミノピリジン類の併用が好ましく、脂肪族アミンとしては、トリエチルアミン、アルキルアミノピリジン類としては４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンが好ましい。

このとき用いられる塩基の総モル当量は、一般式（１）で表されるイミダゾリジノン誘導体のモル当量を基準として、一般的に、０．１〜１０．０モル当量の範囲内であるが、好ましくは、０．１〜５．０モル当量の範囲内であり、より好ましくは０．５〜５．０モル当量の範囲内であり、さらに好ましくは０．５〜２．５モル当量の範囲内であり、最も好ましくは１．０〜１．５モル当量の範囲内である。特に、塩基として脂肪族アミンと、アルキルアミノピリジン類を併用する場合、アルキルアミノピリジン類の使用量は、一般式（１）で表されるイミダゾリジノン誘導体のモル当量を基準として、一般的に、０．００１〜５．０モル当量の範囲内であり、好ましくは０．００１〜２．５モル当量の範囲内であり、より好ましくは０．００１〜１．０モル当量の範囲内である。

反応には通常溶媒が使用される。使用できる溶媒は、特に制限されるものではないが、例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いてもよく、また２種類以上の溶媒を任意に組み合わせて使用してもよいが、中でもアセトニトリル、トルエン、酢酸エチルが好適である。

用いる溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、一般的に、イミダゾリジノン誘導体の重量を基準として、１．５〜５０倍容量の範囲内である。中でも、１．５〜２５倍容量が好ましい。

反応の温度は、特に制限されるものではないが、中でも−５０〜１００℃が好ましく、より好ましくは−１０〜１００℃の範囲内であり、最も好ましいのは−１０〜５０℃の範囲内である。

反応を行う時間は特に制限されるものではないが、好ましくは０．１〜５０時間、より好ましくは０．１〜２５時間である。

このようにして得られる一般式（２）で表されるイミダゾリジノン誘導体は、そのまま次工程に用いてもよいし、次の操作によって、いずれか１つの光学活性体を優先的に結晶化させてもよい。

一般式（２）で表されるイミダゾリジノン誘導体の結晶化には、通常有機溶媒が使用される。この結晶化は、複数の光学異性体間における、有機溶媒への溶解度差を利用したものであるため、光学異性体間における溶解度差が十分であれば、使用できる溶媒は、特に制限されるものではない。例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いてもよく、また２種類以上の溶媒を任意の割合で組み合わせて使用してもよいが、中でも炭化水素類とエステル類とを組み合わせて用いるのが好ましく、より好ましいのは酢酸エチルとヘキサンの組み合わせ、またはヘキサンを単独で用いる場合である。

用いる溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、一般的に、イミダゾリジノン誘導体異性体混合物の重量を基準として、１〜１００倍容量の範囲内である。中でも、１〜５０倍容量が好ましく、より好ましくは１〜２０倍容量である。
溶媒を２種以上用いる場合、用いる溶媒の比率については特に制限されるものではないが、例えば、酢酸エチルの容量を基準として、ヘキサンを０〜１００倍容量の範囲内で使用することができる。

結晶化には、通常用いられる冷却晶析、濃縮晶析、溶媒置換による晶析など種々のものを適宜組み合わせて用いることができる。

結晶化時の温度についても、特に制限されるものではないが、一般的に−３０〜８０℃の範囲内であり、中でも−２０〜８０℃が好ましく、より好ましくは−１５〜５０℃の範囲内である。

結晶化を行う時間は特に制限されるものではないが、好ましくは０．１〜８０時間、より好ましくは０．１〜６５時間である。

この優先結晶化により、いずれか１つの光学異性体を過剰に含む光学活性イミダゾリジノン誘導体の結晶を得ることができる。得られる光学活性体の光学純度は、のちの工程に影響のない限り制限されるものではないが、一般的に、８０〜１００％ｄｅの範囲内である。中でも８５％ｄｅ以上が好ましく、特に９０％ｄｅ以上が好適である。また、本発明の晶析方法を繰り返し用いることにより、更に光学活性イミダゾリジノン誘導体の光学純度を高めることも可能である。

この優先結晶化により、例えばＳ体を過剰に含む光学活性イミダゾリジノン誘導体の結晶を得たあとの母液には、Ｒ体が多く含まれている。このＲ体を多く含む母液を用いて晶析操作を行い、Ｒ体を過剰に含む結晶を得ることもできる。このようにすれば、Ｓ体、Ｒ体の両方の結晶を得ることも可能である。

以上のようにして得られた前記式（２）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体に、塩基の存在下、一般式（８）
Ｒ⁷Ｙ （８）
で表される親電子剤を作用させることにより、前記一般式（３）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体を製造することができる。

本工程で使用される前記式（２）で表される化合物は、光学純度が高いものほど得られる化合物（３）の光学純度が高くなるので好ましいが、光学純度については特に制限するものではない。

ここで一般式（８）におけるＲ⁷は、置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示しており、具体的な例としては、前述のＲ⁴、Ｒ⁵と同様の置換基を例示できる。

またＹは、通常脱離能を有する置換基であり、例えば、ハロゲン原子、スルホニルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができ、またスルホニルオキシ基としては、例えばメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。

使用される一般式（８）で表される親電子剤の例としては、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化ｎ−プロピル、ヨウ化イソプロピル、ヨウ化ｎ−ブチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化アリルなどのヨウ化物、臭化メチル、臭化エチル、臭化ｎ−プロピル、臭化ｎ−ブチル、２−ブロモブタン、１−ブロモ−２−メチルプロパン、１−ブロモ−２−ブチン、臭化ベンジル、臭化アリル、臭化プロピニル、ｐ−メトキシ臭化ベンジル、ベンジル−２−ブロモエチルエーテルなどの臭化物、塩化ベンジル、塩化ベンジルオキシメチル、２−クロロエチルメチルスルフィド、塩化アリル、２−クロロエトキシトリメチルシラン、塩化ベンズヒドリルなどの塩化物、アリルメタンスルホネート、ベンジルメタンスルホネート、アリルｐ−トルエンスルホネート、ベンジルｐ−トルエンスルホネート、プロピル−２−トリフルオロメタンスルホネートなどのスルホネート類等が挙げられる。

なかでも、ヨウ化メチル、臭化ベンジル、臭化アリル、ヨウ化ｎ−プロピル、臭化プロピニル、ヨウ化エチル、塩化ベンジルオキシメチル、２−クロロエチルメチルスルフィド、２−クロロエトキシトリメチルシラン、２−ブロモブタン、１−ブロモ−２−メチルプロパン、１−ブロモ−２−ブチン、塩化ベンズヒドリルが好ましく、ヨウ化メチル、臭化ベンジル、臭化アリル、ｐ−メトキシ臭化ベンジル、ベンジル−２−ブロモエチルエーテル、２−クロロエトキシトリメチルシラン、塩化ベンズヒドリルがさらに好ましい。

一般式（８）で表される親電子剤の使用量としては、特に制限されるものではないが、一般的に、前記式（２）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体のモル当量を基準として、０．１〜５当量が好ましく、０．５〜２．５当量がさらに好ましい。言うまでもなく、収率高く前記式（３）で表される化合物を得るためには、前記式（２）で表される化合物に対して前記式（８）で表される化合物を１当量以上添加することが好ましい。

反応は不活性気体雰囲気下で行うのが好ましい。特に窒素、またはアルゴン雰囲気下で行うのが好適である。

反応には塩基が用いられる。用いる塩基は特に制限されるものではないが、無機塩基または有機塩基が好適である。中でも有機塩基が好ましく、特に有機金属塩基が最も好適である。有機金属塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、塩化ｔ−ブチルマグネシウム、リチウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどが挙げられる。

中でも、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、塩化ｔ−ブチルマグネシウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムが好ましく、リチウムアミド型塩基、ジシラジド型塩基がより好ましく、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジドが最も好適である。

これらの塩基の使用量は、特に制限されないが、通常用いる一般式（２）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体のモル当量を基準として、一般的に、０．１〜２．０モル当量の範囲内である。中でも０．５〜１．５当量の範囲内が好ましく、より好ましくは０．９〜１．３当量の範囲内である。

反応には、通常、溶媒が使用される。使用できる溶媒は、特に制限されるものではないが、一般的に、塩基との反応を避けるため、上述の塩基と反応しない溶媒が好ましい。例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、エチルベンゼンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル類等が挙げられる。中でもテトラヒドロフラン、トルエン、エチルベンゼン、１，２−ジメトキシエタンが好適であり、これらの溶媒は単独で、または２種類以上を組み合わせて用いてもよい。

用いる溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、イミダゾリジノン誘導体の重量を基準として、一般的に１．０〜５０倍容量の範囲内である。中でも、２．５〜２５倍容量が好ましい。

反応時の温度は、特に制限されるものではないが、例えば、一般的に、３０℃以下で実施される。中でも、−１００〜２０℃の範囲内が好ましいが、より好ましくは−５０〜２０℃の範囲内であり、より好ましくは、−４０℃〜２０℃の範囲内であり、特に好ましくは−３０〜２０℃の範囲内である。

反応を行う時間は特に制限されるものではないが、好ましくは０．１〜４８時間、より好ましくは０．１〜２４時間である。

上記一般式（２）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体では、イミダゾリジノン環の４位の置換基は、２つとも水素原子であるが、上記反応により、１ポット反応で異なる置換基を同時に導入することもできるし、１つだけ置換基を導入することもできるし、１つだけ置換基を導入して一旦生成物を単離後に２つ目の置換基を段階的に導入することもできる。

すなわち、前記式（８）で表される親電子剤を１種類だけ使用すれば、前記式（３）において、Ｒ⁴とＲ⁵のうち一方が水素原子であり、他方が前記Ｒ⁷である化合物、即ち、一般式（１１）

（式中、ｎ、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁷、＊１、＊２、＊３は前記に同じ。）で表される化合物を製造することができる。

一方、２種類の親電子剤、即ち親電子剤（８）と、それとはＲ⁷部分が異なる親電子剤（８）’
Ｒ⁷’Ｙ （８）’
（式中、Ｒ⁷’はＲ⁷と異なり、置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示し、Ｙは脱離能を有する置換基を示す）の２種類の親電子剤を使用すれば、異なる置換基Ｒ⁴及びＲ⁵（この場合、Ｒ⁴，Ｒ⁵は、一方がＲ⁷であり、他方がＲ⁷’である）を同時に導入することができる。

塩基、前記式（２）で表される化合物、前記式（８）（一般式（８）’）（以下、一般式（８）には、一般式（８）’も含むものとする）で表される化合物（親電子剤）、反応溶媒の添加順序に特に制限はない。前記式（８）で表される化合物を２種以上使用して反応を実施する場合は、塩基、前記式（２）で表される化合物、２種の前記式（８）で表される化合物、反応溶媒の添加順序に特に制限はない。好ましくは反応溶媒中、塩基の存在下、１種の前記式（８）で表される化合物と前記式（２）で表される化合物を反応させた後、塩基を追加し、もう１種の前記式（８）で表される化合物を添加する方法である。この場合、１種の前記式（８）で表される化合物と前記式（２）で表される化合物を反応させて得られる前記式（１１）で表される化合物は一旦単離してもよいし、単離しなくてもよいし、さらには、前記式（１１）で表される化合物を経由せず、又は、前記式（１１）で表される化合物の生成を確認せず１ポットで反応を実施してもよい。

親電子剤として一般式（８）で表される化合物を１種類用いた場合、一般式（３）で表される化合物において、Ｒ⁴とＲ⁵のうち一方はＲ⁷と同じになる。一般式（８）で表される化合物を２種類用いた場合、一般式（３）で表される化合物において、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、一方がＲ⁷、他方がＲ⁷’となる。

一般式（１１）を製造するための、前記式（８）で表される化合物の使用量は、特に制限されるものではないが、前記式（２）で表される化合物のモル当量を基準として、一般的に、０．１〜５当量が好ましく、０．５〜２．５当量がさらに好ましい。言うまでもなく、収率高く前記式（１１）で表される化合物を得るためには、前記式（２）で表される化合物に対して前記式（８）で表される化合物を１当量以上添加することが好ましい。前記式（８）で表される化合物を２種以上用いて１ポットで異なる置換基を導入する場合は、各々の前記式（８）で表される化合物に対して、上記当量を用いてやればよい。

また、前述の方法で得られた前記式（１１）で表される化合物に、塩基の存在下、前記式（８）で表される親電子剤を作用させ、Ｒ⁴、Ｒ⁵がいずれも水素原子でない前記式（３）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体を製造することも可能である。本製造方法の詳細な反応条件は前述の一般式（２）から一般式（３）の製造方法において、前記式（８）で表される化合物を１種類用いて反応を実施する方法と同一である。

このようにして製造できたイミダゾリジノン環の４位に置換基を持つ、前記式（３）で表される、光学活性イミダゾリジノン誘導体（Ｒ⁴、Ｒ⁵のいずれか一方が水素原子であってもよいし、共に水素原子以外の基であってもよい）にたいして、有機溶媒及び水のうち、少なくとも１種類を用いた溶媒中で、酸または塩基を作用させることにより、一般式（９）

（式中、ｎ、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、＊１、＊３は前記に同じ）で表される、光学活性Ｎ−（１−置換フェニルエチル）アミノ酸誘導体が製造できる。ここでは次の３つの変換反応が進行する。なお、その順序については特に問うものではない。３つの反応とは以下である。
ｉ）イミダゾリジノン環１位窒素原子の、Ｒ³置換カルボニルオキシ基の脱離反応
ｉｉ）イミダゾリジノン環Ｎ，Ｎ−架橋型置換基の加水分解による開環反応
ｉｉｉ）カルボン酸アミドから、カルボン酸への加水分解反応。

この反応には、有機溶媒及び／または水が用いられる。用いられる有機溶媒の種類は、特に制限されるものではなく、例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル類；ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類等が挙げられる。

これらの有機溶媒および水は、単独で用いてもよい。また２種類以上の有機溶媒を任意の割合で組み合わせて使用してもよい。さらには有機溶媒と水とを組み合わせて用いてもよく、この場合、水と任意の割合で混合して用いてもよい。なお、交じり合わない溶媒による非混合溶媒系で用いてもよい。中でも水、アルコール類とエーテル類の使用が好ましく、より好ましいのは水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランである。

用いる有機溶媒及び／または水の使用量は、特に制限されるものではないが、一般式（３）で表される、光学活性イミダゾリジノン誘導体の重量を基準として、一般的に１〜１００倍容量の範囲内である。中でも、１〜８０倍容量が好ましく、更に１〜５０倍容量がより好ましく、最も好ましくは１〜３０倍容量である。
上記のように調製した、一般式（３）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体溶液に、酸または塩基を添加し、反応を行う。

用いる酸、または塩基については、特に制限されるものではないが、例えば、酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、発煙硝酸などの鉱酸類；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸類；トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸などのハロゲノ脂肪酸などが挙げられる。

また塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウムなどの金属ヒドロキシド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カルシウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カルシウムエトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド等が挙げられる。

酸を用いる場合は鉱酸が好適であり、中でも塩酸、硫酸が好ましい。塩基を用いる場合は、金属ヒドロキシドが好適であり、中でも水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムが好適である。

これらの酸または塩基の使用量についても、特に制限されるものではないが、用いる光学活性イミダゾリジノン誘導体のモル当量にたいして、一般的に、１〜１００モル当量の範囲内であり、好ましくは１〜８０モル当量であり、より好ましくは１〜５０モル当量、特に好ましくは１〜４０モル当量の範囲内である。

このように酸または塩基を作用させて反応を行う際の温度についても特に制限されるものではない。酸性条件で反応を実施する場合では、通常、０〜１８０℃の範囲内であり、中でも０〜１５０℃が好ましく、より好ましくは０〜１３０℃の範囲内である。塩基性条件下で反応を実施する場合では、通常、−１０〜５０℃の範囲内であり、中でも−１０〜３０℃の範囲内が好適である。

反応を行う時間は特に制限されるものではないが、好ましくは０．１〜７２時間、より好ましくは０．１〜６０時間である。

このようにして、一般式（９）で表される、光学活性２−（１−置換フェニルエチル）アミノ酸誘導体が合成できる。このアミノ酸誘導体の反応液は、通常、酸性または塩基性を示しているが、この反応液から、直接アミノ酸誘導体の塩を晶析により取得することが可能である。また、適当な塩基、または酸を添加して、液性を中性付近に調整したのち、中和晶析によって光学活性２−（１−置換フェニルエチル）アミノ酸誘導体を得ることもできる。

また一般式（９）で表される、光学活性２−（１−置換フェニルエチル）アミノ酸誘導体のアミノ基上の置換基である１−（置換フェニル）エチル基を、酸、酸化剤、接触水素添加反応などの、通常の１−（置換フェニル）エチル基を脱保護する条件によって脱保護することにより、一般式（１０）

（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、＊３は前記に同じ）で表される、光学活性アミノ酸を製造することができる。

このようにして合成できた光学活性アミノ酸誘導体は、イオン交換カラム、中和晶析、造塩晶析など、通常、アミノ酸を単離するために使用される諸条件により取得できることは勿論のこと、反応液から直接、Ｎ−カルバモイル化やＮ−アシル化を行い、Ｎ−誘導化アミノ酸とすることも可能である。得られたＮ−誘導化アミノ酸も、抽出、晶析などの操作によって単離することが可能である。

さらに一般式（３）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体の窒素上の置換基である、１−（置換フェニル）エチル基、およびイミダゾリジノン環を構成しているＮ，Ｎ−架橋型置換基を脱保護し、一般式（１２）

（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、＊３は前記に同じ）で表される、アミノ酸アミドを合成したのち、有機溶媒及び／または水のうち、少なくとも１種類を用いた溶媒中で、酸または塩基を作用させ、一般式（１０）で表される光学活性アミノ酸誘導体を製造することも可能である。

１−（置換フェニル）エチル基、およびイミダゾリジノン環を構成しているＮ，Ｎ−架橋型置換基の脱保護は、接触水素添加反応により、１段階で実施することが可能であるし、またイミダゾリジノン環Ｎ，Ｎ−架橋型置換基に関しては、加水分解によって開環することも当然可能であるが、この開環反応を実施しながら、接触水素添加反応により、１段階で１−（置換フェニル）エチル基を脱保護することも可能である。

この操作の例として、例えば前記式（３）で表されるイミダゾリジノン誘導体を、有機溶媒および／または水のうち、いずれか１種類以上を用いた溶媒に溶解したのち、接触水素添加触媒を加え、更に水素ガスと反応させる方法があり、これにより前記式（１２）で表される光学活性アミノ酸アミドが合成できる。
このとき用いる接触水素添加用触媒は、通常用いられるものであれば、特に制限されるものではないが、例えば、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、酸化パラジウム、パラジウム黒などのパラジウム触媒、酸化白金や白金黒などの白金触媒が挙げられ、なかでもパラジウム触媒が好適であり、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素が更に好適である。

触媒の使用量も特に制限されないが、一般的に、基質であるイミダゾリジノン誘導体の重量を基準として、０．０１〜５．０倍重量の範囲内であるのが好ましく、好ましくは０．０５〜１．５倍重量の範囲内である。

反応には水素ガスが使用され、その使用容量や圧力も、反応に影響を与えない限り、特に制限されるものではないが、一般的に、０．０１ＭＰａ〜１００ＭＰａの範囲内であるのが好ましく、より好ましくは０．１〜５０ＭＰａの範囲内である。
この反応には通常有機溶媒および／または水が使用される。用いられる有機溶媒の種類や使用量については、前述の一般式（３）から、一般式（９）への変換に用いることができる有機溶媒の例をそのまま例示でき、溶媒の組み合わせや、水との併用についても同様である。

中でもヘキサン、ヘプタン、トルエン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどが好適であり、テトラヒドロフランがより好適である。

更にこの反応は、酸を添加して行うこともできる。添加する酸の種類についても特に制限されるものはないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、発煙硝酸などの鉱酸類；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸類；トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸などのハロゲノ脂肪酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などが挙げられるが、中でも塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸が好適である。

このようにして１−（置換フェニル）エチル基、およびイミダゾリジノン環を構成しているＮ，Ｎ−架橋型置換基を脱保護し、光学活性アミノ酸アミドを製造したのち、上記工程ｉｉｉ）の操作、すなわちカルボン酸アミドからカルボン酸への加水分解反応を実施することで、前述の一般式（１０）で表される光学活性アミノ酸を製造することができる。このとき用いる酸または塩基の種類、使用量については、前述の一般式（３）で表されるイミダゾリジノン誘導体から、一般式（９）で表されるＮ−（１−フェニルエチル置換）光学活性アミノ酸への変換に用いられるものをそのまま例示できる。

次に一般式（２）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体に、塩基の存在下、一般式（１３）
Ｒ⁸−ＣＨＯ （１３）
（式中、Ｒ⁸は、水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示す）で表されるアルデヒドを作用させ、一般式（１４）

（式中、ｎ、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁸、＊１、＊２、＊３は前記と同じであり、Ｒ⁸が水素原子でない場合、＊４は不斉炭素原子を示す）で表される、ヒドロキシ基を持つ光学活性イミダゾリジノン誘導体を製造する方法について説明する。

本工程で使用される前記式（２）で表される化合物は、光学純度が高いものほど、得られる化合物（１４）の不斉炭素原子＊３における光学純度が高くなるので好ましいが、光学純度については特に制限されるものではない。

ここで一般式（１３）で表される化合物はアルデヒドであり、一般式（１３）におけるＲ⁸は、水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示している。なお、Ｒ⁸が水素原子である場合、＊４は不斉炭素原子ではない。

アルキル基の例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基などが挙げられ、これらの任意の位置において、置換基を有していてもよい。

置換基の種類としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルシリルオキシ基、アリールアルキルシリルオキシ基などが挙げられる。例として、３−クロロプロピル基、２−メトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、２−ベンジルオキシエチル基、２−（メルカプトメチル）エチル基、２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル基、２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル基、２−トリメチルシリルオキシエチル基などが挙げられる。

置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基としては、例えばアリル基、ビニル基、３−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、３−フェニル−２−プロペニル基などが挙げられる。置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基としては、例えばプロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、２−ペンチニル基などが挙げられる。

置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基としては、例えばベンジル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ｐ−ニトロフェニルメチル基、ｐ−ブロモフェニルメチル基、ｐ−クロロフェニルメチル基、２，４−ジクロロフェニルメチル基、ナフチルメチル基、１−インダノイル基などが挙げられる。
置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基としては、例えばフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。

光学活性ヒドロキシアミノ酸を製造するにあたって、Ｒ⁸としては、水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基、プロピル基、アリル基、プロピニル基、１−メチル−プロピル基、２−メチル−プロピル基、ベンジルオキシメチル基、２−（メルカプトメチル）エチル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、２−トリメチルシリルオキシエチル基が好ましい。

使用される一般式（１３）で表される親電子剤の具体的な例としては、例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、３−フェニルプロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、アクロレイン、３−ブテニルアルデヒド、３−ブチニルアルデヒド、２−メチルブチルアルデヒド、３−メチルブチルアルデヒド、ベンジルオキシアセトアルデヒド、２−（メルカプトメチル）−プロピオンアルデヒド、ｐ−メトキシフェニルアセトアルデヒド、２−トリメチルシリルプロピオンアルデヒド、ベンズアルデヒド、ｐ−メトキシベンズアルデヒドなどを例示できる。

一般式（１３）で表される親電子剤の使用量としては、特に制限されるものではないが、一般的に、前記式（１４）で表される化合物に対して０．１〜５当量が好ましく、０．５〜２．５当量がさらに好ましい。言うまでもなく、収率高く前記式（１４）で表される化合物を得るためには、前記式（２）で表される化合物に対して前記式（１３）で表される化合物を１当量以上添加することが好ましい。

反応は不活性気体雰囲気下で行うのが好ましい。特に窒素、またはアルゴン雰囲気下で行うのが好適である。

反応には塩基が用いられる。用いる塩基は特に制限されるものではないが、無機塩基または有機塩基が好適である。中でも有機塩基が好ましく、特に有機金属塩基が最も好適である。

有機金属塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、塩化ｔ−ブチルマグネシウム、リチウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどが挙げられる。

中でも、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、塩化ｔ−ブチルマグネシウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムが好ましく、リチウムアミド型塩基、ジシラジド型塩基がより好ましく、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジドが最も好適である。

これらの塩基の使用量は、特に制限されないが、一般的に用いる一般式（２）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体のモル当量を基準として、例えば、０．１〜２．０モル当量の範囲内である。中でも０．５〜１．５当量の範囲内が好ましく、より好ましくは０．９〜１．３当量の範囲内である。

反応には通常溶媒が使用される。使用できる溶媒は、特に制限されるものではないが、一般的に、塩基との反応を避けるため、上述の塩基と反応しない溶媒が好ましい。例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、エチルベンゼンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル類等が挙げられる。中でもテトラヒドロフラン、トルエン、エチルベンゼン、１，２−ジメトキシエタンが好適であり、これらの溶媒は単独で、または２種類以上を組み合わせて用いてもよい。

用いる溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、一般的に、イミダゾリジノン誘導体の重量を基準として、１．０〜５０倍容量の範囲内であるのが好ましく、中でも、２．５〜２５倍容量が好ましい。

反応時の温度は、特に制限されるものではないが、例えば、通常３０℃以下で実施される。中でも、−１００〜０℃の範囲内が好ましいが、より好ましくは−１００〜０℃の範囲内であり、特に好ましくは−１００〜−３０℃の範囲内である。反応を行う時間は特に制限されるものではないが、好ましくは０．１〜４８時間、より好ましくは０．１〜２４時間である。

またこの反応において、Ｒ⁸が水素原子でない場合、不斉炭素原子＊４が新たに生成する。＊４における光学純度は、特に制限されるものではないが、一般的に、５０％ｄｅ以上であることが好ましく、より好ましくは６０％ｄｅ以上である。

次に、上記一般式（１４）で表される光学活性ヒドロキシイミダゾリジノン誘導体に、有機溶媒及び／または水のうち、少なくとも１種類を用いた溶媒中で、酸または塩基を作用させ、一般式（１５）

（式中、ｎ、Ｒ¹、Ｒ⁸、＊１、＊３、＊４は前記に同じ）で表される、光学活性Ｎ−（１−フェニルエチル）ヒドロキシアミノ酸誘導体を製造する方法について説明する。

ここでは、次の３つの変換反応が進行する。なお、その順序については特に問うものではない。３つの反応とは以下の反応である。
ｉ）イミダゾリジノン環１位窒素原子の、Ｒ³置換カルボニルオキシ基の脱離反応
ｉｉ）イミダゾリジノン環Ｎ，Ｎ−架橋型置換基の加水分解による開環反応
ｉｉｉ）カルボン酸アミドから、カルボン酸への加水分解反応。

この反応には、有機溶媒及び／または水が用いられる。用いられる有機溶媒の種類は、特に制限されるものではないが、例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル類；ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類等が挙げられる。これらの有機溶媒および水は、単独で用いてもよい。

また２種類以上の有機溶媒を任意の割合で組み合わせて使用してもよい。さらには有機溶媒と水とを組み合わせて用いてもよく、この場合、水と任意の割合で混合して用いてもよい。なお、交じり合わない溶媒による非混合溶媒系で用いてもよい。中でも水、またはアルコール類とエーテル類の使用が好ましく、より好ましいのは水のみの使用、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランである。

用いる有機溶媒および／または水の使用量は、特に制限されるものではないが、一般式（１４）で表される光学活性ヒドロキシイミダゾリジノン誘導体の重量を基準として、一般的に、１〜５００倍容量の範囲内である。中でも、１〜３００倍容量が好ましく、より好ましくは１〜２００倍容量である。

上記のようにして調製した、一般式（１４）で表される光学活性ヒドロキシイミダゾリジノン誘導体溶液に、酸または塩基を添加し反応を行う。用いる酸、または塩基については、特に制限されるものではないが、酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、発煙硝酸などの鉱酸類；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸類；トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸などのハロゲノ脂肪酸などが挙げられる。また塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウムなどの金属ヒドロキシド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カルシウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カルシウムエトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド等が挙げられる。

酸を用いる場合は鉱酸が好適であり、中でも塩酸、硫酸が好ましい。塩基を用いる場合は、金属ヒドロキシドが好適であり、中でも水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムが好適である。

これらの酸、または塩基の使用量についても、特に制限されるものではないが、用いる光学活性ヒドロキシイミダゾリジノン誘導体のモル当量にたいして、一般的に、１〜２００モル当量の範囲内であり、好ましくは１〜１００モル当量、より好ましくは１〜６０モル当量の範囲内である。

このように酸または塩基を作用させて反応を行う際の温度についても特に制限されるものではない。酸性条件で反応を実施する場合では、一般的に、０〜１８０℃の範囲内であり、中でも０〜１５０℃が好ましく、より好ましくは０〜１３０℃の範囲内である。塩基性条件下で反応を実施する場合では、一般的に、−１０〜５０℃の範囲内であり、中でも−１０〜３０℃の範囲内が好適である。反応を行う時間は特に制限されるものではないが、好ましくは０．１〜７２時間、より好ましくは０．１〜６０時間である。

このようにして一般式（１５）で表される、光学活性２−（１−置換フェニルエチル）−３−ヒドロキシアミノ酸誘導体が合成できる。このヒドロキシアミノ酸誘導体の反応液は、通常、酸性または塩基性を示しているが、この反応液から、直接ヒドロキシアミノ酸誘導体の塩を晶析により取得することが可能である。また、適当な塩基、または酸を添加して、液性を中性付近に調整したのち、中和晶析によって光学活性２−（１−置換フェニルエチル）−３−ヒドロキシアミノ酸誘導体を得ることもできる。

さらに、アミノ基上の置換基である１−（置換フェニル）エチル基を、酸、酸化剤、接触水素添加反応などの、通常の１−（置換フェニル）エチル基を脱保護する条件によって脱保護することにより、一般式（１６）

（式中、Ｒ⁸、＊３、＊４は前記に同じ）で表される、光学活性ヒドロキシアミノ酸を製造することができる。このようにして合成された光学活性アミノ酸誘導体は、イオン交換カラム、中和晶析、造塩晶析など、通常、アミノ酸を単離するために使用される諸条件により取得できることは勿論のこと、反応液から直接、Ｎ−カルバモイル化やＮ−アシル化を行い、Ｎ−誘導化アミノ酸とすることも可能である。得られたＮ−誘導化アミノ酸も、抽出、晶析などの操作によって単離することが可能である。

さらに、一般式（１４）で表される光学活性ヒドロキシイミダゾリジノン誘導体の窒素上の置換基である、１−（置換フェニル）エチル基、およびイミダゾリジノン環を構成しているＮ，Ｎ−架橋型置換基を脱保護し、一般式（１７）

（式中、Ｒ⁸、＊３、＊４は前記に同じ）で表される、ヒドロキシアミノ酸アミドとしたのち、有機溶媒および水のうち、少なくとも１種類を用いた溶媒中で、酸または塩基を作用させ、光学活性アミノ酸誘導体を製造することも可能である。

１−（置換フェニル）エチル基、およびイミダゾリジノン環を構成しているＮ，Ｎ−架橋型置換基の脱保護は、接触水素添加反応により、１段階で実施することが可能であるし、またイミダゾリジノン環Ｎ，Ｎ−架橋型置換基に関しては、加水分解によって開環することも当然可能であるが、この開環反応を実施しながら、接触水素添加反応により、１段階で１−（置換フェニル）エチル基を脱保護することも可能である。

この操作の例として、例えば前記式（１４）で表されるヒドロキシイミダゾリジノン誘導体を、有機溶媒および／または水のうち、いずれか１種類以上を用いた溶媒に溶解したのち、接触水素添加触媒を加え、更に水素ガスと反応させる方法があり、これにより、前記式（１７）で表される光学活性アミノ酸アミドが合成できる。

このとき用いる接触水素添加用触媒は、通常用いられるものであれば、特に制限されるものではないが、例えば、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、酸化パラジウム、パラジウム黒などのパラジウム触媒、酸化白金や白金黒などの白金触媒が挙げられ、中でもパラジウム触媒が好適であり、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素が更に好適である。

触媒の使用量も特に制限されないが、一般的に、基質であるイミダゾリジノン誘導体の重量を基準として、０．０１〜５．０倍重量の範囲内であり、好ましくは０．０５〜１．５倍重量の範囲内である。

反応には水素ガスが使用され、その使用容量や圧力も、反応に影響を与えない限り、特に制限されない。一般的に、０．０１ＭＰａ〜１００ＭＰａの範囲内であり、より好ましくは０．１〜５０ＭＰａの範囲内である。

この反応には、有機溶媒および／または水が使用される。用いられる有機溶媒の種類や使用量については、前述の一般式（１４）から、一般式（１５）への変換に用いることができる有機溶媒の例をそのまま例示でき、溶媒の組み合わせや併用についても同様である。中でもヘキサン、ヘプタン、トルエン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどが好適であり、テトラヒドロフランがより好適である。

このようにして１−（置換フェニル）エチル基、およびイミダゾリジノン環を構成しているＮ，Ｎ−架橋型置換基を脱保護し、光学活性ヒドロキシアミノ酸アミドを製造したのち、上記工程ｉｉｉ）の操作、すなわちカルボン酸アミドからカルボン酸への加水分解反応を実施することで、前述の一般式（１７）で表される光学活性ヒドロキシアミノ酸を製造することができる。このとき用いる酸または塩基の種類、使用量についても前述の一般式（１４）で表されるイミダゾリジノン誘導体から、一般式（１５）で表されるＮ−（１−フェニルエチル置換）光学活性アミノ酸への変換に用いられるものをそのまま例示できる。

なお、前述の化合物（１）、（２）、（３）において記載したように、以上の一般式（１）で表されるイミダゾリジノン誘導体異性体混合物合成から、一般式（９）で表される光学活性２−（１−置換フェニルエチル）アミノ酸誘導体合成、または一般式（１５）で表される光学活性３−ヒドロキシ−２−（１−置換フェニルエチル）アミノ酸誘導体合成においては、ｎ＝０であることが好ましく、またＲ²が塩素原子であり、ｍ＝２、かつフェニル基の置換位置が２，６位または３，４位である誘導体の使用が好ましい。またＲ²がメチル基であり、ｍ＝３、かつフェニル基の置換位置が２，４，６位である誘導体の使用も好ましい。さらにＲ³がｔ−ブチル基、ベンジル基、アリル基であるイミダゾリジノン誘導体の使用が好ましい。

また、以上においては、一般式（２）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体を一般式（８）で表される化合物や、一般式（１３）で表される化合物との反応について記載したが、一般式（２）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体は、その他の親電子剤を用いて、一般的にイミダゾリジノン誘導体が縮合できる基質と反応できることは言うまでも無い。例としてマイケル反応、マンニッヒ反応、アリール基とのカップリング反応や、クライゼン縮合などを挙げることができる。

本発明によって製造される光学活性イミダゾリジノン誘導体は、光学活性なアミノ酸合成に汎用的に利用することができ、医薬分野を始め多方面において製造上重要な、光学活性アミノ酸を簡便に製造することができる。

以下に例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

（実施例１）（Ｒ）−２−［（１−フェニルエチル）アミノ］−エタナミド

クロロアセトアミド９５ｇ（１．０ｍｏｌ）と（Ｒ）−フェニルエチルアミン１２３ｇ（１．０ｍｏｌ）を含む無水アセトニトリル溶液（５７０ｍｌ）に、窒素気流下において炭酸カリウム１４０ｇ（１．０ｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム１５．２ｇ（０．１ｍｏｌ）を加えて穏やかに加熱し、４時間後に加熱還流した。１７時間加熱還流後、室温へと冷却して不溶物をろ過後、ケーキをアセトニトリル２００ｍｌで洗浄した。母洗液を濃縮後、酢酸エチル１０００ｍｌに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を濃縮後、酢酸エチル１５０ｍｌに再溶解し、これにヘキサン９００ｍｌを滴下して晶析操作を行い、表題の化合物を１５５ｇ（８６％収率）白色結晶として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．３５−７．２３（５Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，Ｂｒｓ），５．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｓ），１．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

（実施例２）（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン

実施例１の方法で得られた（Ｒ）−２−［（１−フェニルエチル）アミノ］−エタナミド５３．５ｇ（０．３ｍｏｌ）、２，６−ジクロロベンズアルデヒド５０ｇ（０．３ｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸１．４ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５００ｍｌ）を、窒素気流下において、外温１２０〜１３０℃にて２２時間加熱還流を行った。室温に冷却後、反応液を濃縮し粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル１６０ｍｌに溶解したのち、ヘキサン２２０ｍｌを滴下して晶析操作を行い、表題の化合物を６９．７ｇ（７２．７％収率）白色結晶として得た。更に母液を濃縮後、酢酸エチル５０ｍｌ、ヘキサン５０ｍｌを使用して同様の晶析操作を２回行い、表題の化合物を１８．５ｇ（１９．２％収率）白色結晶として得た。総収量（総収率）は、８８．２ｇ（９１．９％）であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．３２−７．１８（８Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１５．１Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１５．１Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，６．６Ｈｚ）。

（実施例３）（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン

実施例２の方法で得られた（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン８２．６ｇ（０．２５ｍｏｌ）をアセトニトリル１４０ｍｌにてスラリー洗浄し、表題の化合物と２Ｓ異性体の異性体混合物を湿結晶として３９．５ｇ（異性体比；２Ｒ：２Ｓ＝７３：２７）得た。これをアセトニトリル２４０ｍｌ、アセトニトリル７０ｍｌにて順次スラリー洗浄を行ったのち、真空減圧下乾燥し、表題の化合物を１６ｇ（異性体比；２Ｒ：２Ｓ＝９９．４：０．６）得た。これらの母液であるアセトニトリル溶液を濃縮し粗生成物を得たのち、アセトニトリル５７３ｍｌ、２８６ｍｌ、１５８ｍｌにて順次スラリー洗浄、減圧下乾燥を行い、表題の化合物を５．２ｇ（異性体比；２Ｒ：２Ｓ＝９７．９：２．１）得た。これらを合わせた収率は２５．６％（５１％回収率）であった。このとき生成した晶析母液を混合濃縮して、（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロンの異性体混合物を５９．１ｇ褐色油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．３２−７．１８（８Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１５．１Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１５．１Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，６．６Ｈｚ）。

（実施例４）（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン

実施例２で得られた（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン８．８ｇ（０．０２６ｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸１００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、および蒸留水３１ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加温して均一溶液とした。６５℃に冷却後、実施例３で得られた表題の化合物を種晶として約５０ｍｇ添加した。１時間かけて６０℃に冷却後、３．５時間かけて５０℃に冷却した。５０℃で１８時間熟成した後、９時間かけて２５℃に冷却した。さらに２５℃で１５時間熟成した後、析出した結晶をろ過した。ケーキをアセトニトリル１０ｍｌ×２回、ヘキサン１０ｍｌ×２回洗浄し、表題の化合物を湿結晶として６．２ｇ（７０％収率、８８．４％ｄｅ）得た。得られた結晶をアセトニトリル１０ｍｌ、５ｍｌで各々洗浄し、更にヘキサン１０ｍｌ×２回洗浄後、真空下において乾燥し、表題の化合物を５．０ｇ（５６．１％収率、９９．７％ｄｅ）取得した。

（実施例５）（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン

実施例２で得られた（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン８．８ｇ（０．０２６ｍｏｌ）をアセトニトリル１２．５ｍｌに懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸１００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、および蒸留水３１ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加温して均一溶液とした。６５℃に冷却後、実施例３で得られた表題の化合物を種晶として約５０ｍｇ添加した。４５分かけて６０℃に冷却後、２．５時間かけて５０℃に冷却した。５０℃で１５時間熟成した後、１０時間かけて３０℃に冷却した。さらに３０℃で１３時間熟成した後、析出した結晶をろ過した。ケーキをアセトニトリル１５ｍｌ×２回、ヘキサン１５ｍｌ×２回洗浄し、真空減圧下乾燥を行い、表題の化合物を５．９ｇ（６７％収率、９９．９％ｄｅ）得た。

（実施例６）（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン

実施例２で得られた（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン８．７ｇ（０．０２６ｍｏｌ）をアセトニトリル１２．５ｍｌに懸濁し、トリフルオロ酢酸５９２ｍｇ（５．１９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加温して均一溶液とした。６０℃に冷却後、実施例３で得られた表題の化合物を種晶として約５０ｍｇ添加した。６５℃に昇温し４時間攪拌したのち、６０℃に冷却して１６時間熟成した。さらに６．５時間かけて５℃に冷却したのち、５℃で４．５時間熟成した。析出した結晶をろ過し、ケーキをアセトニトリル１５ｍｌ×２回、ヘキサン１５ｍｌ×２回洗浄した。真空減圧下乾燥を行い、表題の化合物を５．８ｇ（６７％収率、１００％ｄｅ）得た。

（実施例７）（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン

実施例２で得られた（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン８．８ｇ（０．０２６ｍｏｌ）を酢酸エチル７．５ｍｌ、ヘキサン７．５ｍｌの混合溶媒に懸濁し、トリフルオロ酢酸６００ｍｇ（５．２６ｍｍｏｌ）を加え、８０〜９０℃に加熱還流した。２．５時間後ヘキサン２．５ｍｌを１５分かけて滴下したのち２時間加熱還流した。さらにヘキサン５ｍｌを１５分かけて滴下したのち、７０℃に冷却し１２時間熟成した。１２時間かけて４０℃に冷却したのち、４０℃で１２時間熟成した。これをさらに３０℃に冷却し、６時間熟成した。析出した結晶をろ過し、ケーキを酢酸エチル／ヘキサン（２／１容量比）１０ｍｌ、７．５ｍｌで各々１回ずつ、ヘキサン１０ｍｌ×２回洗浄した。真空減圧下乾燥を行い、表題の化合物を６．７ｇ（７６％収率、９９．６％ｄｅ）得た。

（実施例８）（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン

実施例２で得られた（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン１３７ｇ（０．４１ｍｏｌ）を酢酸エチル１２０ｍｌ、ヘキサン１２０ｍｌの混合溶媒に懸濁し、トリフルオロ酢酸９．３ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を加え、８０〜９０℃に加熱還流した。１時間後ヘキサン１２０ｍｌを２時間かけて滴下したのち、６０℃に冷却し１２時間熟成した。これを７０℃に再加温し１２時間熟成した。このスラリー溶液を５４時間かけて２８℃まで冷却し、析出した結晶をろ過した。ケーキを酢酸エチル／ヘキサン（２／１容量比）溶液１６０ｍｌ、１２０ｍｌで各々１回ずつ、ヘキサン１６０ｍｌで洗浄した。真空減圧下乾燥を行い、表題の化合物を１１５．１ｇ（８４．１％収率、９８．５％ｄｅ）得た。

（実施例９）１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート

実施例８で得られた（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン２１ｇ（０．０６ｍｏｌ）のアセトニトリル１０５ｍｌ溶液に、０℃窒素気流下においてジｔ−ブチルジカーボネート２０．５ｇ（０．０９ｍｏｌ）、トリエチルアミン９．５ｇ（０．０９ｍｏｌ）、および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン０．３ｇ（３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルで希釈し少量のシリカゲルを充填したカラム管にて高極性物質除去処理を実施した。得られた濾液を濃縮後、酢酸エチル１５ｍｌに溶解し、ヘキサン１５０ｍｌを滴下して晶析操作を行い、湿結晶２６．３ｇを得た。４０℃真空減圧下５時間乾燥を行い、表題の化合物を２３ｇ（８４％収率、１００％ｄｅ）白色結晶として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．３４−７．１７（８Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１６．１Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１６．１Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２６（９Ｈ，ｓ）。

（実施例１０）１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート

実施例８で得られた（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン５０ｇ（０．１５ｍｏｌ）の酢酸エチル２００ｍｌ溶液に、０℃窒素気流下において、トリエチルアミン１５．８ｇ（０．１６ｍｏｌ）、および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン０．４５ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を加え、さらにジｔ−ブチルジカーボネート３７．４ｇ（０．１７ｍｏｌ）を滴下し０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、ヘキサン４００ｍｌを滴下して晶析操作を実施した。結晶を酢酸エチル／ヘキサン（１／８容量比）溶液、４０ｍｌ×２回、ヘキサン７５ｍｌ×１回洗浄し湿結晶を得た。この母洗液を濃縮後し濃縮物２４ｇを得たのち、酢酸エチル１０ｍｌ、ヘキサン６５ｍｌから晶析した。結晶を酢酸エチル／ヘキサン（１／８容量比）溶液２０ｍｌ×２回、ヘキサン２５ｍｌ×１回洗浄し湿結晶（２次結晶）を得た。得られた湿結晶を混合し４０℃真空減圧下２４時間乾燥を行い、表題の化合物を５８ｇ（８９％収率、１００％ｄｅ）白色結晶として得た。

（実施例１１）１，１−ジメチルエチル−（２Ｓ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート

実施例３で得た（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン５９ｇ（０．１８ｍｏｌ）のアセトニトリル２９６ｍｌ溶液に、０℃窒素気流下においてジｔ−ブチルジカーボネート５７．５ｇ（０．２６ｍｏｌ）、トリエチルアミン２６．８ｇ（０．２６ｍｏｌ）、および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン１．１ｇ（９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルで希釈し少量のシリカゲルを充填したカラム管にて高極性物質除去処理を実施し、得られた濾液を濃縮して粗生成物を７７ｇ得た。これを酢酸エチルおよびヘキサンから晶析操作を実施し、更に４０℃真空減圧下乾燥を行い、表題の化合物を３３．２ｇ（３２％収率、６４％回収率（２Ｓ体含有量基準）、９９．７％ｄｅ）白色結晶として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．２６−７．１０（８Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２４（９Ｈ，ｓ）。

（実施例１２）１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）−（４Ｓ）−（フェニルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート

微量（５ｍｇ以下）の１，１０−フェナンスロリンとジイソプロピルアミン１．１５ｍｌ（８．２ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（１１．５ｍｌ）溶液に、窒素気流下、−２０℃でｎ−ブチルリチウム４．５ｍｌ（１．６ｍｏｌ／Ｌ；ｎ−ヘキサン溶液、７．２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。２０分後に実施例９で得られた１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート３．０ｇ（６．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下した。滴下ラインを無水テトラヒドロフラン１．５ｍｌで洗浄したのち、−２０℃で２０分間熟成した。これに臭化ベンジル１．７５ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）を滴下し、−２０℃で１時間攪拌後０℃で１５．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）にて希釈後、塩化アンモニウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で各２回ずつ洗浄し、有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。固体を濾別後、減圧下溶媒を留去し粗生成物を４．５１ｇ得た。これをヘキサンにてリスラリー洗浄し、表題の化合物を２．８ｇ（７７％収率）微褐色結晶として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．３３−７．０２（１３Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１４．２Ｈｚ）、１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２（９Ｈ，ｓ）。

（実施例１３）（Ｓ）−フェニルアラニン

（工程１） 微量（５ｍｇ以下）の１，１０−フェナンスロリンとジイソプロピルアミン１．０ｍｌ（７．１ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）溶液に、窒素気流下、−１５℃でｎ−ブチルリチウム４．１ｍｌ（１．６ｍｏｌ／Ｌ；ｎ−ヘキサン溶液、６．５ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。３０分後に実施例９で得られた１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート２．５ｇ（５．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液を５分かけて滴下した。滴下ラインを無水テトラヒドロフラン２ｍｌで洗浄したのち、−１５℃で２０分間熟成した。これに臭化ベンジル１．１ｇ（６．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．２ｍｌ）溶液を滴下し、−１５℃で１時間攪拌後０℃で２０時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）にて希釈後、塩化アンモニウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で各２回ずつ洗浄し、有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。固体を濾別後、減圧下溶媒を留去し粗生成物を３．２ｇ得たが、このものはこれ以上精製することなく次工程へと導いた。

（工程２）工程１の粗生成物１．６ｇ（工程１の１／２重量）をエタノール８ｍｌと蒸留水１１ｍｌに懸濁し、濃硫酸３．０ｇ（３０ｍｍｏｌ）を添加後、６０℃で２４時間反応させた。蒸留水３．２ｍｌを添加し、減圧下エタノールを留去した。この水溶液をトルエン２０ｍｌにて４回洗浄したのち、再び減圧下有機溶媒を留去した。得られた水溶液に濃硫酸１．５ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加え、外温１２０〜１３０℃にて１６．５時間反応させ（変換率９９．８％）、３−フェニル−（２Ｓ）−［（１’Ｒ）−フェニルエチルアミノ］プロピオン酸を得た。このものはこれ以上精製することなく次工程へと導いた。

（工程３）工程２で得た３−フェニル−（２Ｓ）−［（１’Ｒ）−フェニルエチルアミノ］プロピオン酸の水溶液に、エタノール１２ｍｌと蒸留水２ｍｌを添加したのち、窒素気流下、室温で２０％パラジウム−炭素（５０％含水品）２００ｍｇを加えた。反応系内を水素ガスで置換し、５０℃で２．５時間反応した（変換率９９．６％）。触媒を濾別し蒸留水で洗浄後、３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを３．５に調整した。この溶液中のフェニルアラニンを高速液体クロマトグラフィーで定量した結果、（Ｓ）−フェニルアラニンが２１８．１ｍｇ（４６．４％通算収率）、光学純度９９．５％ｅｅで得られた。

（定量方法）
カラム ：ダイセル化学社製 キラルパックＷＨ（内径４．６ｍｍ×２５ｃｍ）
移動層 ：０．２５ｍＭ硫酸銅水溶液
流速 ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器 ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：（Ｒ）−フェニルアラニン ２５．８分
（Ｓ）−フェニルアラニン ４６．８分。

（実施例１４）（Ｒ）−フェニルアラニン

（工程１） 微量（５ｍｇ以下）の１，１０−フェナンスロリンとジイソプロピルアミン２．１ｍｌ（１４．８ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、窒素気流下、−１５℃でｎ−ブチルリチウム８．５ｍｌ（１．６ｍｏｌ／Ｌ；ｎ−ヘキサン溶液、１３．６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。３０分後に実施例１１で得られた１，１−ジメチルエチル−（２Ｓ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート５．２ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を５分かけて滴下した。滴下ラインを無水テトラヒドロフラン２．５ｍｌで洗浄したのち、−１５℃で２５分間熟成した。これに臭化ベンジル２．３ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４．６ｍｌ）溶液を滴下し、−１５℃で１．５時間攪拌後０℃で１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）にて希釈後、塩化アンモニウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で各２回ずつ洗浄し、有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。固体を濾別後、減圧下溶媒を留去し粗生成物を７．３ｇ得たが、このものはこれ以上精製することなく次工程へと導いた。

（工程２）工程１の粗生成物（７．３ｇ）にメタノール３０ｍｌと濃塩酸２０ｍｌ、蒸留水５ｍｌを加え、５０℃で１４時間反応させた。メタノール２０ｍｌを追加し、さらに４時間反応させたのち、室温で３．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、トルエン２０ｍｌにて水層を４回洗浄した。これに濃硫酸６．４ｇを加え、外温１２０〜１３０℃にて３時間反応させたのち（変換率９７％）室温へと冷却した。この反応液に活性炭５２０ｍｇを加えて０．５時間攪拌したのち、固体を濾別し残渣を蒸留水／エタノール（１／１容量比）にて洗浄し、３−フェニル−（２Ｒ）−［（１’Ｒ）−フェニルエチルアミノ］プロピオン酸を含む溶液を得た。このものはこれ以上精製することなく次工程へと導いた。

（工程３）工程２で得た３−フェニル−（２Ｒ）−［（１’Ｒ）−フェニルエチルアミノ］プロピオン酸の水溶液に、窒素気流下、室温で２０％パラジウム−炭素（５０％含水品）６００ｍｇを加えた。反応系内を水素ガスで置換し、５０℃で２０時間反応した（変換率６５．６％）。触媒を濾別し蒸留水で洗浄後、改めて窒素気流下、室温で２０％パラジウム−炭素（５０％含水品）５００ｍｇを加えた。反応系内を水素ガスで置換し、５０℃で５時間反応した（変換率９５％）。触媒を濾別し蒸留水で洗浄後、３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを３．５に調整した。この溶液中のフェニルアラニンを実施例１２の場合と同様に、高速液体クロマトグラフィーで定量した結果、（Ｒ）−フェニルアラニンが６０６．９ｍｇ（３１．０％通算収率）、光学純度９９．８％ｅｅで得られた。

（実施例１５）（Ｓ）−ノルバリン

（工程１） 微量（５ｍｇ以下）の１，１０−フェナンスロリンとジイソプロピルアミン２．０ｍｌ（１４．２ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、窒素気流下、−１５℃でｎ−ブチルリチウム８．２ｍｌ（１．６ｍｏｌ／Ｌ；ｎ−ヘキサン溶液、１３．１ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。３０分後に実施例９の方法で得られた１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート５．２ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下した。滴下ラインを無水テトラヒドロフラン２．５ｍｌで洗浄したのち、−１５℃で２５分間熟成した。これに臭化アリル１．８ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）を滴下し、−１５℃で１時間攪拌後０℃で１９時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）にて希釈後、塩化アンモニウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で各２回ずつ洗浄し、有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。固体を濾別後、減圧下溶媒を留去し粗生成物を５．８ｇ得たが、このものはこれ以上精製することなく次工程へと導いた。一部の生成物を薄相シリカゲル板（メルクシリカゲルプレート６０，２００×２００×０．２５ｍｍ；３枚，展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３／１容量比）で精製し、生成物のＮＭＲスペクトルを測定した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．３３−７．１０（８Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６８−２．５４（２Ｈ，ｍ），１．２９−１．２６（１２Ｈ，ｍ）。

（工程２）工程１の粗生成物にメタノール２８ｍｌと濃塩酸１１．５ｍｌ、蒸留水１１．５ｍｌを加え、５０℃で１８時間反応させた。反応液を減圧下濃縮してメタノールを留去したのち、トルエン２５ｍｌにて水層を４回洗浄した。これに濃硫酸２．３ｇを加え、外温１２０〜１３０℃にて４時間反応させたのち（変換率１００％）室温へと冷却した。この反応液に活性炭３００ｍｇを加えて０．５時間攪拌したのち、固体を濾別し残渣を蒸留水にて洗浄し、（２Ｓ）−［（１’Ｒ）−フェニルエチルアミノ］−４−ペンテン酸を含む溶液を得た。このものはこれ以上精製することなく次工程へと導いた。

（工程３）工程２で得た（２Ｓ）−［（１’Ｒ）−フェニルエチルアミノ］−４−ペンテン酸の水溶液に、窒素気流下、室温で２０％パラジウム−炭素（５０％含水品）６００ｍｇを加えた。反応系内を水素ガスで置換し、５０℃で２７時間反応した。触媒を濾別し蒸留水で洗浄後、改めて窒素気流下、室温で２０％パラジウム−炭素（５０％含水品）５００ｍｇを加えた。反応系内を水素ガスで置換し、水素圧２．２ＭＰａ、５０℃にて２０時間反応させた。触媒を濾別し蒸留水で洗浄後、３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを３．５に調整した。この溶液中のノルバリンを、高速液体クロマトグラフィーで定量した結果、（Ｓ）−ノルバリンが５７３ｍｇ（４１．５％通算収率）、光学純度９８．７％ｅｅで得られた。

（定量方法）
カラム ：住友化学社製 スミキラルＯＡ−５０００（内径４．６ｍｍ×１５ｃｍ）
移動層 ：２ｍＭ硫酸銅水溶液／メタノール＝９５／５（容量比）
流速 ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器 ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：（Ｓ）−ノルバリン １２．２分
（Ｒ）−ノルバリン １９．８分。

（実施例１６）（Ｒ）−ノルバリン

（工程１） 微量（５ｍｇ以下）の１，１０−フェナンスロリンとジイソプロピルアミン２．１ｍｌ（１４．８ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、窒素気流下、−１５℃でｎ−ブチルリチウム８．５ｍｌ（１．６ｍｏｌ／Ｌ；ｎ−ヘキサン溶液、１３．６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。３０分後に実施例１１で得られた１，１−ジメチルエチル−（２Ｓ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート５．２ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下した。滴下ラインを無水テトラヒドロフラン２．５ｍｌで洗浄したのち、−１５℃で２５分間熟成した。これに臭化アリル１．８ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）を滴下し、−１５℃で１時間攪拌後０℃で１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）にて希釈後、塩化アンモニウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で各２回ずつ洗浄し、有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。固体を濾別後、減圧下溶媒を留去し粗生成物を５．８ｇ得たが、このものはこれ以上精製することなく次工程へと導いた。一部の生成物を薄相シリカゲル板（メルクシリカゲルプレート６０，２００×２００×０．２５ｍｍ；３枚，展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３／１容量比）で精製し、生成物のＮＭＲスペクトルを測定した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．３１−７．１２（８Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，５．４Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．３９（２Ｈ，ｍ），１．２６−１．２４（１２Ｈ，ｍ）。

（工程２）工程１の粗生成物にメタノール３０ｍｌと濃塩酸１５ｍｌ、蒸留水１１．５ｍｌを加え、５０℃で１５時間反応させた。これに濃硫酸２．３ｇを加え、外温１２０〜１３０℃にて４．５時間反応させたのち（変換率９２％）室温へと冷却した。この反応液に活性炭３００ｍｇを加えて０．５時間攪拌したのち、固体を濾別し残渣を蒸留水にて洗浄し、（２Ｒ）−［（１’Ｒ）−フェニルエチルアミノ］−４−ペンテン酸を含む溶液を得た。このものはこれ以上精製することなく次工程へと導いた。

（工程３）工程２で得た（２Ｒ）−［（１’Ｒ）−フェニルエチルアミノ］−４−ペンテン酸の水溶液に、窒素気流下、室温でメタノール、および２０％パラジウム−炭素（５０％含水品）５００ｍｇを加えた。反応系内を水素ガスで置換し、５０℃で２０時間反応した。触媒を濾別し蒸留水で洗浄後、減圧下メタノールを留去した。改めて窒素気流下、室温でイソプロパノール、および２０％パラジウム−炭素（５０％含水品）２５０ｍｇを加えたのち、反応系内を水素ガスで置換し、水素圧２．２ＭＰａ、５０℃にて２０時間反応させた。触媒を濾別し蒸留水で洗浄後、３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを３．５に調整した。この溶液中のノルバリンを、実施例１５と同様の方法にて定量した結果、（Ｒ）−ノルバリンが５８８ｍｇ（４２．６％通算収率）、光学純度９９．６％ｅｅで得られた。

（実施例１７）１，１−ジメチルエチル−（２Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート、および１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート

（工程１）（Ｒ）−２−［（１−フェニルエチル）アミノ］−エタナミド５．０ｇ（２８ｍｍｏｌ）と３，４−ジクロロベンズアルデヒド４．９ｇ（２８ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸２６５ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５０ｍｌ）を、窒素気流下において、外温１２０〜１３０℃にて１８時間加熱還流を行った。室温に冷却後、反応液を濃縮し粗生成物を得た。高極性不純物を除くため、ショートパスのシリカゲルカラム（メルクシリカゲル６０；７５ｇ、展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１：１容量比）を行い、（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン、および（２Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロンの異性体混合物を４．９６ｇ得た（５２．８％収率）。一部の生成物を薄相シリカゲル板（メルクシリカゲルプレート；２００×２００×０．２５ｍｍ、３枚；展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３／１容量比）にて精製し、ＮＭＲスペクトルを測定した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（２Ｓ異性体）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．２６−６．８４（８Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１４．９Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１４．９Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
¹Ｈ−ＮＭＲ（２Ｒ異性体）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．５５−６．９５（８Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｓ），３．５９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１４．９Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１４．９Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

（工程２）工程１で得た異性体混合物４．９６ｇ（１４ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（５０ｍｌ）溶液に、窒素気流下０℃でトリエチルアミン２．１ｇ（１４ｍｍｏｌ）とジｔ−ブチルジカーボネート３．９ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）、および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン１７０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を濃縮後、高極性不純物を除くため、ショートパスのシリカゲルカラム（メルクシリカゲル６０；２０ｇ、展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１：１容量比）を行い、表題の異性体混合物を９．５ｇ得た。一部の生成物を薄相シリカゲル板（メルクシリカゲルプレート；２００×２００×０．２５ｍｍ、３枚；展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３／１容量比）にて精製し、ＮＭＲスペクトルを測定した。また精製したこれら異性体は、工程３の種晶として用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（２Ｓ異性体）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．３３−７．０１（８Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３０（９Ｈ，ｓ）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（２Ｒ異性体）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．４４−７．０７（８Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１５．９Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１６．４Ｈｚ），１．３５−１．３２（１２Ｈ，ｍ）。

（工程３）工程２で得た異性体混合物に対し、酢酸エチル／ヘキサン（１／３容量比）３０ｍｌを加え、室温で攪拌した。これに工程２で得た（２Ｓ）異性体の種晶を添加し、更にヘキサン５０ｍｌを添加後、室温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、酢酸エチル／へキサン（１／７容量比）溶液、およびヘキサンで順次洗浄後、減圧下４０℃で乾燥した。この母液を濃縮後、更に酢酸エチル１０ｍｌおよびヘキサン１００ｍｌとから同様の晶析操作を実施し、１，１−ジメチルエチル−（２Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレートを合計２．１４ｇ（３５．２％収率、１００％ｄｅ）白色結晶として得た。

（工程４）工程３で（２Ｓ）異性体が析出した母液を濃縮後、ヘキサン１００ｍｌから晶析操作を実施すると、１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレートが１．２３ｇ（２０％収率）白色結晶として得られた。

（実施例１８）３−フェニル−（２Ｓ）−［（１’Ｒ）−フェニルエチルアミノ］プロピオン酸

（工程１）微量（５ｍｇ以下）の１，１０−フェナンスロリンと実施例１７で得られた１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート２．５ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、窒素気流下、−１５℃でリチウムジイソプロピルアミド３．２ｍｌ（２．０ｍｏｌ／Ｌ；ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶液、６．３ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。１５分後に臭化ベンジル１．５ｇ（８．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下し、−１５℃で１９時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）にて希釈後、蒸留水、塩化アンモニウム水溶液、蒸留水で各１回ずつ、飽和食塩水で２回洗浄し、有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。固体を濾別後、減圧下溶媒を留去し粗生成物を３．９ｇ得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０，４２０ｇ、１００ｇで各１回ずつ、展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３／１容量比）で精製し、１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）−（４Ｓ）−（フェニルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレートを過剰に含む異性体混合物を１．１ｇ（３７％収率）油状物として得た。このとき原料を１．４ｇ回収し、これを考慮した収率は８４％であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．２５−７．１７（１０Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｔ，４．２Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３３−３．２４（２Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２８（９Ｈ，ｓ）。

（工程２）工程１で得た粗生成物１．０ｇ（８４％含有量，８４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）に、窒素気流下０℃で、テトラヒドロフラン１８ｍｌと蒸留水６ｍｌ、さらに水酸化リチウム１水和物１６８ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２２．５時間反応させた。減圧下テトラヒドロフランを除去し、酢酸エチルを添加・洗浄操作を行い有機層を廃棄した。水層を６Ｍ塩酸水溶液にてｐＨ２．５とし、再び酢酸エチルを添加・洗浄操作を行い、有機層を廃棄した。水溶液のｐＨを６．５に調整したところ、アミノ酸の結晶が析出した。これをろ別し、減圧下乾燥して表題の化合物を３３７ｍｇ（７８％収率）オフホワイトの固体として得た。この固体の光学純度を高速液体クロマトグラフィーで測定した結果、３−フェニル−（２Ｓ）−［（１’Ｒ）−フェニルエチルアミノ］プロピオン酸が５９．３％ｄｅで得られた。

（光学純度測定方法）
カラム ：ウオーターズ社製 シンメトリーＣ１８（内径４．６ｍｍ×２５ｃｍ）
移動層 ：５０ｍＭリン酸１水素２ナトリウム水溶液（ｐＨ２．５）／アセトニトリル＝７５／２５（容量比）
流速 ：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
検出器 ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間 ：（２Ｓ）異性体 約１６分
（２Ｒ）異性体 約１３分。

（実施例１９）（Ｒ）−α−メチルフェニルアラニン

（工程１）微量（５ｍｇ以下）の１，１０−フェナンスロリンとジイソプロピルアミン０．３２ｍｌ（２．３ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、窒素気流下、−２０℃でｎ−ブチルリチウム１．３ｍｌ（１．６ｍｏｌ／Ｌ；ｎ−ヘキサン溶液、２．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。２０分後に実施例９で得られた１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）−（４Ｓ）−（フェニルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート１．０ｇ（１．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下した。滴下ラインを無水テトラヒドロフラン０．５ｍｌで洗浄したのち、−２０℃で２０分間熟成した。これにヨウ化メチル４０５ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）を滴下し、−２０℃で１時間攪拌後、０℃で１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）にて希釈後、塩化アンモニウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で各２回ずつ洗浄し、有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。固体を濾別後、減圧下溶媒を留去し粗生成物を１．０ｇ得た。これは、これ以上の精製を行わず次工程へ用いた。一部（１／１０重量）を用い、薄相シリカゲル板（メルクシリカゲルプレート６０，２００×２００×０．２５ｍｍ；１．５枚，展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３／１容量比）で精製し、生成物のＮＭＲスペクトルを測定した。

１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−（４Ｒ）−メチル−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）−４−（フェニルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．４０−６．７５（１３Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），１．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．１９（９Ｈ，ｓ）。

（工程２）工程１の粗生成物０．９ｇにメタノール３５ｍｌと濃塩酸１０ｍｌを加え、５０℃で２時間反応させた。メタノールを減圧下濃縮後、蒸留水２０ｍｌを添加し、さらに濃硫酸０．７５ｇを加え、外温１２０〜１３０℃にて７時間反応させたのち（変換率１００％）室温へと冷却した。この反応液に活性炭２００ｍｇを加えて０．５時間攪拌したのち、固体を濾別し残渣を蒸留水にて洗浄し、（２Ｒ）−メチル−３−フェニル−［（１’Ｒ）−フェニルエチルアミノ］プロピオン酸を含む溶液を得た。このものはこれ以上精製することなく次工程へと導いた。

（工程３）工程２で得た（２Ｒ）−メチル−３−フェニル−［（１’Ｒ）−フェニルエチルアミノ］プロピオン酸の水溶液に、イソプロパノールを加えたのち、窒素気流下、室温で２０％パラジウム−炭素（５０％含水品）２００ｍｇを加えた。反応系内を水素ガスで置換し、５０℃で２０時間反応した（変換率１００％）。触媒を濾別し蒸留水で洗浄後、３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを４．０に調整した。この溶液中のα−メチル−フェニルアラニンを実施例１３の場合と同様に、高速液体クロマトグラフィーで定量した結果、（Ｒ）−α−メチル−フェニルアラニンが１５４．９ｍｇ（５１％通算収率）、光学純度１００％ｅｅで得られた。

（定量および光学純度分析条件）
カラム ：ダイセル化学社製 キラルパックＷＨ（内径４．６ｍｍ×２５ｃｍ）
移動層 ：２ｍＭ硫酸銅水溶液／メタノール＝９５／５（容量比）
流速 ：０．６ｍｌ／ｍｉｎ
検出器 ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：（Ｒ）−α−メチル−フェニルアラニン 約１６分
（Ｓ）−α−メチル−フェニルアラニン 約４２分。

（実施例２０）（２，４，６−トリメチルフェニル）−１−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン

実施例１の方法で得られた（Ｒ）−２−［（１−フェニルエチル）アミノ］−エタナミド３１．６ｇ（０．１８ｍｏｌ）、２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド２５ｇ（０．１８ｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸８０５ｍｇ（４．２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５０ｍｌ）を、窒素気流下において、外温１２０〜１３０℃にて２２時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液を濃縮し、粗生成物を得た。高極性物質除去のため、シリカゲルカラム（メルクシリカゲル６０、６００ｇ：展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３／２（容量比））処理を行い、得られた溶出液を濃縮して表題の化合物を５３ｇ褐色油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．３３−７．１９（６Ｈ，ｍ），７．０３（４Ｈ，ｓ）、６．８２（２Ｈ，ｓ）、６．６３（２Ｈ，ｓ）、６．０６（２Ｈ，ｂｒｓ）、５．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、５．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、３．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．７０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．４８−３．３４（３Ｈ，ｍ）、３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１４．９Ｈｚ）、３．４９（６Ｈ，ｓ）、２．２８（６Ｈ，ｓ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．１７（３Ｈ，ｓ）、１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

（実施例２１）１，１−ジメチルエチル−（２Ｓ）−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート

実施例２０で得られた（２，４，６−トリメチルフェニル）−１−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン５３ｇ（０．１７ｍｏｌ）の酢酸エチル２１５ｍｌ溶液に、０℃窒素気流下においてジｔ−ブチルジカーボネート５６．２ｇ（０．２６ｍｏｌ）、トリエチルアミン２６ｇ（０．２６ｍｏｌ）、および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン５２０ｍｇ（４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応液を濃縮後、高極性物質除去のためシリカゲルカラム（メルクシリカゲル６０、７００ｇ：展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（容量比）処理を行い、得られた溶出液を濃縮して生成物５８．４ｇを得た。これをヘキサン２３０ｍｌに溶解し、晶析温度−１０℃にて６４時間熟成した。結晶を濾別し氷冷ヘキサン５０ｍｌ×２回、洗浄を行い真空減圧下乾燥して表題の化合物を１７．６ｇ（２５．６％収率、２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド基準、１００％ｄｅ）白色結晶として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．２５−７．０７（５Ｈ，ｍ），６．７７（２Ｈ、ｂｒｓ）、５．９７（１Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１５．４Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１５．４Ｈｚ），２．４１（６Ｈ，ｂｒｓ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１７（９Ｈ，ｓ）。

（実施例２２）（Ｒ）−フェニルアラニン

（工程１） 微量（５ｍｇ以下）の１，１０−フェナンスロリンとジイソプロピルアミン４．１ｍｌ（２９．４ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、窒素気流下、−２０℃でｎ−ブチルリチウム１６．１ｍｌ（１．６ｍｏｌ／Ｌ；ｎ−ヘキサン溶液、２５．７ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。２０分後に実施例２１の方法で得られた１，１−ジメチルエチル−（２Ｓ）−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート１０ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下した。滴下ラインを無水テトラヒドロフラン２ｍｌで洗浄したのち、−２０℃で２０分間熟成した。これに臭化ベンジル５．０ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）を滴下し、−２０℃で１時間攪拌後０℃で１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３００ｍｌ）にて希釈後、塩化アンモニウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で各２回ずつ洗浄し、有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。固体を濾別後、減圧下溶媒を留去し粗生成物を１２．６ｇ得たが、この粗生成物はこれ以上精製することなく次工程へと導いた。

（工程２）工程１の粗生成物（１２．５ｇ）にテトラヒドロフラン１２５ｍｌと２Ｍ塩酸２５ｍｌを加え減圧下窒素置換を行った。これに２０％水酸化パラジウム−炭素（５０％含水品）１．２５ｇを加え反応系内を水素ガスで置換し、５０℃で４８時間反応した。触媒を濾別し、ケーキをテトラヒドロフラン１００ｍｌ、蒸留水１０ｍｌで洗浄後、減圧下有機溶媒を留去した。これに濃塩酸１０ｍｌを加え３．５時間加熱還流した。蒸留水５０ｍｌを添加後５０℃に加温し、トルエン（５０ｍｌ×４回）洗浄操作を行った。減圧下有機溶媒を留去し、３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを２．５に調整した。この溶液中のフェニルアラニンを、実施例１２の場合と同様に高速液体クロマトグラフィーで定量した結果、（Ｒ）−フェニルアラニンが３．５ｇ（８７％通算収率）、光学純度１００％ｅｅで得られた。

（実施例２３）フェニルメチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート

実施例８の方法で得られた（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン５ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル２５ｍｌ溶液に、窒素気流下室温でトリエチルアミン４．４ｇ（４３．５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン１８０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を加え０℃に冷却した。これにクロロギ酸ベンジル６．０ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下したのち、１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、表題の化合物を４．９ｇ（７０％収率）、無色油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．３２−７．１２（１３Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１６．４Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

（実施例２４）２−プロペニル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート

実施例８の方法で得られた（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−４−イミダゾロン５ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル５０ｍｌ溶液に、窒素気流下０℃でトリエチルアミン２．３ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン１８０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。これにクロロギ酸アリル２．２ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液を３５分かけて滴下したのち、１時間攪拌した。更にトリエチルアミン１．５ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）を添加したのち、クロロギ酸アリル２．２ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍｌ）溶液を２５分かけて滴下して１時間攪拌後、室温で１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、塩化アンモニウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、表題の化合物を７．２ｇ（ＮＭＲから含量６５％、４．７ｇ、７５％収率）、無色油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．３３−７．１６（８Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１７．３Ｈｚ）、５．１４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１０．５Ｈｚ）、４．５７（２Ｈ，ｍ）、３．８８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１６．４Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１６．４Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

（実施例２５）２−プロペニル（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）−（４Ｓ）−（フェニルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート

微量の１，１０−フェナンスロリン（５ｍｇ以下）、実施例２４の方法で得られた２−プロペニル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート４．６ｇ（１１ｍｍｏｌ）、および臭化ベンジル２．２ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を含む、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、窒素気流下−３５℃でナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．９Ｍテトラヒドロフラン溶液；６．７ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）を約１５分かけて滴下した。−３５℃で３時間攪拌したのち、反応液を酢酸エチル５０ｍｌにて希釈し、１Ｍ塩酸水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下溶媒を留去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、３００ｇ、展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（容量比））で精製し、表題の化合物を含む無色油状物を６．０ｇ取得した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．３２−６．９８（１３Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｍ）、４．４８（２Ｈ，ｍ）、４．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、４．００（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１４．２Ｈｚ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

（実施例２６）（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジフェニルプロピオン酸

（工程１）微量の１，１０−フェナンスロリン（５ｍｇ以下）と実施例１０の方法で得られた１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート４．０ｇ（９．２ｍｍｏｌ）、ベンズヒドリルクロリド３．１ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を含む、無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に、窒素気流下−２０℃でナトリウムジシラジド（１．９ｍｏｌ／Ｌ；テトラヒドロフラン溶液、１０．６ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下したのち、−２０℃で１５時間反応させ、更に−１０℃で１時間、０℃で４時間反応した。反応液に４Ｍ酢酸／テトラヒドロフラン溶液６．５ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル１００ｍｌで希釈したのち蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下溶媒を留去し粗生成物７．０ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、２００ｇ、展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（容量比））で２回、さらにシリカゲル量３００ｇとする以外は同一の条件で１回精製し、１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−（４Ｓ）−（ジフェニルメチル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレートを総量１．６３ｇ（３０％収率）白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．５０−７．０５（１８Ｈ，ｍ）、６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ）、４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、４．０６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１６（９Ｈ，ｓ）。

（工程２）１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−（４Ｓ）−（ジフェニルメチル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート１８８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン７．５ｍｌ、１Ｍ塩酸水溶液１ｍｌの混合溶媒に溶解したのち系内を窒素置換した。これに２０％水酸化パラジウム−炭素９０ｍｇを加え、系内を再び窒素ガスで置換したのち、系内を水素ガスで置換した。水素圧２．２ＭＰａ室温で１００時間反応したのち、触媒をろ別した。これをテトラヒドロフラン各５ｍｌで３回、蒸留水１ｍｌで１回洗浄し、溶媒を減圧下留去した。これに６Ｍ塩酸水溶液７．５ｍｌを加え、外温１２０〜１３０℃で２．５時間加熱還流したのち、外温０℃に冷却した。これに３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ６〜７に調整したのち減圧下溶媒を留去した。残渣に含まれる（２Ｓ）−２−アミノ−３、３ジフェニルプロピオン酸を下記の分析条件で定量した結果、７６％収率、９５．７％ｅｅであった。

（参考例１）２−アミノ−３、３ジフェニルプロピオン酸の合成
１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレートの代わりに、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシンメチルエステル２．５ｇを用いる以外は実施例２６と同様に反応を行い、２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−３，３−ジフェニルプロピオン酸メチルエステルを６４０ｍｇ無色油状物として得た（１４％収率）。更に２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−３，３−ジフェニルプロピオン酸メチルエステル３５４ｍｇを６Ｍ塩酸水溶液と混合し、５時間加熱還流したのち、トルエンで洗浄を行い、３０％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、２−アミノ−３、３ジフェニルプロピオン酸の白色固体を取得した。これを用いて各異性体の保持時間を確認した。

（光学純度分析条件）
カラム ：ダイセル化学社製 キラルパックＷＨ（内径４．６ｍｍ×２５ｃｍ）
移動層 ：２ｍＭ硫酸銅水溶液／メタノール＝９０／１０（容量比）
流速 ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器 ：ＵＶ２５０ｎｍ
保持時間：（２Ｒ）異性体 約１６分
（２Ｓ）異性体 約２９分。

（実施例２７）（２Ｓ、３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸

（工程１）微量の１，１０−フェナンスロリン（５ｍｇ以下）とジソプロピルアミン１．２ｍｌ（８．６ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、窒素気流下０℃でｎ−ブチルリチウム５．０ｍｌ（１．６ｍｏｌ／Ｌ；ｎ−ヘキサン溶液、７．９ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。０℃で５分間攪拌後、−７８℃へと冷却し１０分間攪拌した。これに実施例１０で得られた１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート３．０ｇ（６．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下した。滴下ラインを無水テトラヒドロフラン２ｍｌで洗浄したのち、−７８℃で２０分間熟成した。これに３−フェニルプロピオンアルデヒド０．９３ｇ（６．９３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。−７８℃で３時間反応したのち、４Ｍ酢酸／テトラヒドロフラン溶液４ｍｌを加え反応を停止した。酢酸エチル１００ｍｌにて希釈し、塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、４００ｇ、展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（容量比））で精製し、１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−（４Ｓ）−（（１Ｒ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレートおよび１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−（４Ｓ）−（（１Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレートを合計３．５ｇ（９０％有姿収率）無色油状物として得た。
新たに生成したヒドロキシ基の生成比は粗生成物のＮＭＲよりＲ：Ｓ＝８４：１６と決定した。

（工程２）１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−（４Ｓ）−（（１Ｒ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート４７７．５ｍｇ（ＨＰＬＣ：９１．５ａｒｅａ％、４３４ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）と６Ｍ塩酸水溶液（９．６ｍｌ）を混合し、外温１２０〜１３０℃で４時間加熱還流した。５０℃に冷却後、トルエン２０ｍｌで２回、１０ｍｌで１回洗浄したのち外温を０℃とし、３０％水酸化ナトリウム水溶液と１Ｍ塩酸水溶液を加え、ｐＨ６〜７に調製した。これに酢酸エチル２０ｍｌを加え０℃で１時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、酢酸エチル５ｍｌ、氷冷水１０ｍｌ、ヘキサン５ｍｌで順次洗浄した。得られた結晶を真空下４０℃で乾燥し、（３Ｒ）−ヒドロキシ−５−フェニル−（２Ｓ）−［（（１’Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］ペンタン酸を１９５ｍｇ（８１％収率）白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ７．５１−７．３６（５Ｈ，ｍ）、７．２５−７．１１（５Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．８９（１Ｈ，ｍ）、３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．８４（１Ｈ，ｍ）、２．６１（１Ｈ，ｍ）、１，９２（１Ｈ，ｍ）、１．８０（１Ｈ，ｍ）、１．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

（工程３）（３Ｒ）−ヒドロキシ−５−フェニル−（２Ｓ）−［（（１’Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］ペンタン酸１５０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）と１Ｍ塩酸水溶液（１．４ｍｌ）の混合溶媒に溶解し減圧下窒素置換を行った。これに２０％パラジウム−炭素（５０％含水品）７５ｍｇを加え、更に窒素置換を行ったのち系内を水素ガスで置換し、水素圧２．２ＭＰａ、室温にて５０時間反応した。触媒をろ別しテトラヒドロフラン５ｍｌで３回、蒸留水１ｍｌで１回洗浄後、溶媒を減圧下留去した。さらに真空下４０℃で乾燥を行い、（２Ｓ、３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸塩酸塩を１１５ｍｇ（９８％収率、１００％ｅｅ）白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ+ＤＣｌ）：δ７．２１−７．０７（５Ｈ，ｍ）、３．９９（１Ｈ，ｍ）、３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、２．７２−２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．５８−２．５１（１Ｈ，ｍ）、１．８２−１．６６（２Ｈ，ｍ）。

（光学純度分析条件）
カラム ：ダイセル化学社製 キラルパックＷＨ（内径４．６ｍｍ×２５ｃｍ）
移動層 ：２ｍＭ硫酸銅水溶液／メタノール＝９０／１０（容量比）
流速 ：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出器 ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：（２Ｒ、３Ｒ）異性体および（２Ｒ，３Ｓ）異性体 約１４分
（２Ｓ、３Ｒ）異性体 約２７分
（２Ｓ、３Ｓ）異性体 約４２分。

（実施例２８）（２Ｒ、３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸

（工程１）微量の１，１０−フェナンスロリン（５ｍｇ以下）とジイソプロピルアミン１．２ｍｌ（８．６ｍｍｏｌ）を含む無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、窒素気流下０℃でｎ−ブチルリチウム４．７ｍｌ（１．６ｍｏｌ／Ｌ；ｎ−ヘキサン溶液、７．５ｍｍｏｌ）を８分間かけて滴下した。０℃で１０分間攪拌後、−７８℃へと冷却し２０分間攪拌した。これに実施例１１で得られた１−ジメチルエチル−（２Ｓ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート３．０ｇ（６．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下した。滴下ラインを無水テトラヒドロフラン２ｍｌで洗浄したのち、−７８℃で２０分間熟成した。これに３−フェニルプロピオンアルデヒド０．９２ｇ（６．９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。−７８℃で２時間反応したのち、１Ｍ酢酸／テトラヒドロフラン溶液１５ｍｌを加え反応を停止した。酢酸エチル１００ｍｌにて希釈し、塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し粗生成物を得た。新たに生成したヒドロキシ基の生成比は粗生成物の¹Ｈ−ＮＭＲよりＳ：Ｒ＝８３：１７と決定した。粗生成物を酢酸エチル５ｍｌおよびヘキサン４５ｍｌとから晶析し、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−（２，６−ジクロロフェニル）−（４Ｒ）−（（１Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレートを２．３ｇ（５９％収率）黄色結晶として得た。このとき他のジアステレオマーはＮＭＲでＮＤとなった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．３６−７．３２（４Ｈ，ｍ）、７．２７−７．１８（７Ｈ，ｍ）、６．８９−６．８７（２Ｈ，ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、３．８４−３．７８（２Ｈ，ｍ）、３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、３．０２−２．９５（１Ｈ，ｍ）、２．７０−２．６３（１Ｈ，ｍ）、２．１０−２．０２（１Ｈ，ｍ）、１．６５−１．５５（１Ｈ，ｍ）、１，２６−１．２４（１２Ｈ，ｍ）。

（工程２）１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−（２，６−ジクロロフェニル）−（４Ｒ）−（（１Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート５００ｍｇ（純度９２．２ｗｔ％、含有量４６１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と６Ｍ塩酸水溶液７．５ｍｌを混合し、外温１２０〜１３０℃で４時間加熱還流した。外温５０℃に冷却後トルエン各１０ｍｌで３回洗浄を行ったのち、外温０℃とし３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ７．２とした。これに酢酸エチル１５ｍｌを加え、０℃で１時間熟成した。生成した結晶をろ別し、酢酸エチル１５ｍｌ、蒸留水５ｍｌ、ヘキサン１０ｍｌで順次洗浄した。真空下４０℃で乾燥し、（３Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニル−（２Ｒ）−［（（１’Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］ペンタン酸を１８２ｍｇ（７２％収率）白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ７．４８−７．３８（５Ｈ，ｍ）、７．２２−７，１８（２Ｈ，ｍ）、７．１２−７．０９（３Ｈ，ｍ）、４．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．８０（１Ｈ，ｍ）、３．０６（１Ｈｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．６９（１Ｈ，ｍ）、２．４３（１Ｈ，ｍ）、１．８０−１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

（工程３）（３Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニル−（２Ｒ）−［（（１’Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］ペンタン酸１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）と１Ｍ塩酸水溶液（０．６ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、窒素置換を行った。これに２０％パラジウム−炭素５９ｍｇを加え再び窒素置換したのち、系内を水素ガスで置換し水素圧２．２ＭＰａ、室温にて７０時間攪拌した。触媒をろ別後、テトラヒドロフラン各５ｍｌで３回、蒸留水１ｍｌで１回洗浄し、減圧下溶媒を留去した。さらに真空下４０℃で乾燥し、（２Ｒ、３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸（８０ｍｇ、１００％ｅｅ）を白色固体として定量的に得た。光学純度分析は実施例２７と同様の条件でを行い、（２Ｓ，３Ｓ）異性体は不検出であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ+ＤＣｌ）：δ７．２４−７．１０（５Ｈ，ｍ）、４．００（１Ｈ，ｍ）、３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、２．７５−２．６８（１Ｈ，ｍ）、２．６０−２．５３（１Ｈ，ｍ）、１．８１−１．７１（２Ｈ，ｍ）。

（参考例２）２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸異性体混合物の合成
１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレートの代わりに、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシンメチルエステル２．５ｇを用いる以外は実施例２７と同様に反応を行い、２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸メチルエステルを３．３ｇ白色固体として得た（７８％収率）。更に２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸メチルエステル１．０ｇを６Ｍ塩酸水溶液と混合し４時間加熱還流したのち、減圧下溶媒を留去することで、２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸塩酸塩を合成した。これを用いて各異性体の保持時間を確認した。また塩酸塩水溶液を３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６〜７とし、２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸を３４６ｍｇ白色固体として得た（５３％収率）。

（実施例２９）（２Ｒ、３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸

実施例２８（工程１）で得た、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−（２，６−ジクロロフェニル）−（４Ｒ）−（（１Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート２００ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７．５ｍｌ）、１Ｍ塩酸水溶液（１ｍｌ）に溶解したのち、系内を窒素置換した。これに水酸化パラジウム−炭素（１００ｍｇ）を加え、再び系内を窒素置換したのち、系内を水素ガスに置換した。反応温度４０℃、水素圧２．２ＭＰａで４２時間反応したのち、触媒をろ別し残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ×２）で洗浄した。減圧下溶媒を留去し粗生成物を１０４ｍｇ得た。これに６Ｍ塩酸水溶液（４ｍｌ）を加え、外温１２０〜１３０℃で４時間反応したのち、減圧下溶媒を留去した結果、（２Ｒ、３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸塩酸塩を粗生成物として１０９ｍｇ得た。実施例２７と同様の条件で分析した結果、９９．３％ｅｅであった。

（実施例３０）（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸

（工程１）微量の１，１０−フェナンスロリン（５ｍｇ以下）とジソプロピルアミン１．２ｍｌ（８．６ｍｍｏｌ）を含む、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、窒素気流下０℃でｎ−ブチルリチウム５．０ｍｌ（１．６ｍｏｌ／Ｌ；ｎ−ヘキサン溶液）を１０分間かけて滴下した。０℃、−７８℃で各１０分間ずつ熟成したのち、これに実施例１０の方法で得られた１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート３．０ｇ（６．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下した。滴下ラインを無水テトラヒドロフラン２ｍｌで洗浄したのち、−７８℃で２５分間熟成した。これにフェニルアセトアルデヒド１．０ｇ（８．６ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。−７８℃で３時間反応したのち、４Ｍ酢酸／テトラヒドロフラン溶液４．２ｍｌを加え反応を停止した。酢酸エチル１００ｍｌにて希釈し、水、飽和食塩水の順に洗浄を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し粗生成物を４．４ｇ得た。新たに生成したヒドロキシ基の生成比は粗生成物の¹Ｈ−ＮＭＲよりＲ：Ｓ＝８６：１４と決定した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、３５０ｇ、展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（容量比））で精製し、１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（１Ｒ）−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレートを２．６ｇ（６８％有姿収率）無色油状物として得た。また薄相シリカゲル板（メルクシリカゲルプレート２００×２００×０．２５ｍｍ；３枚；展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（容量比））を用いて生成物の一部を精製し、１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（１Ｓ）−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレートを５０ｍｇ取得し¹Ｈ−ＮＭＲを測定した。

１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−（４Ｓ）−（（１Ｒ）−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．３７−７．０１（１３Ｈ，ｍ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、４．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、４．００（１Ｈ，ｍ）、３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１３．７Ｈｚ）、２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１３．７Ｈｚ）、１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２７（９Ｈ，ｓ）。

１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−（４Ｓ）−（（１Ｓ）−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．２９−６．９７（１３Ｈ，ｍ）、６．３３（１Ｈ，ｓ）、４．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．４９（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１３．７Ｈｚ）、３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１３．４Ｈｚ）、１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２１（９Ｈ，ｓ）。

（工程２）１，１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−（４Ｓ）−（（１Ｒ）−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレート１．３ｇ（含量８５．３％；１．１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）と６Ｍ塩酸水溶液１２．９ｍｌを混合し、外温１２０〜１３０℃で４．５時間加熱還流した。外温８０℃に冷却後トルエン各２０ｍｌにて３回洗浄し、外温０℃に冷却した。これに３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ６〜７としたのち、０℃で２時間熟成した。析出した結晶をろ別し、氷冷水５ｍｌ、酢酸エチル５ｍｌで洗浄後、真空下４０℃で乾燥した結果、（３Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−（２Ｓ）−［（１’Ｒ）−（フェニルエチル）アミノ］ブタン酸を５５４ｍｇ（９４％収率）白色固体として得た。これは¹Ｈ−ＮＭＲの結果から（工程１）で分離できなかった（３Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル−（２Ｓ）−［（１’Ｒ）−（フェニルエチル）アミノ］ブタン酸を約６．５％含んでいることがわかった（約８６．９％ｄｅ）。

（３Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−（２Ｓ）−［（１’Ｒ）−（フェニルエチル）アミノ］ブタン酸
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：７．４６−７．３７（５Ｈ，ｍ）、７．３０−７．１８（５Ｈ，ｍ）、４．４１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ，ｍ）、３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１４．２Ｈｚ）、２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１４．２Ｈｚ）、１．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

（工程３）（３Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−（２Ｓ）−［（１’Ｒ）−（フェニルエチル）アミノ］ブタン酸３００ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌ、１Ｍ塩酸水溶液３ｍｌの混合溶媒に溶解し、系内を窒素ガスに置換した。これに２０％水酸化パラジウム−炭素１００ｍｇを加え、系内を再び窒素ガスで置換したのち、系内を水素ガスで置換した。水素圧２．２ＭＰａ室温で２４時間反応したのち、触媒をろ別した。これをテトラヒドロフラン各５ｍｌで３回、蒸留水１ｍｌで１回洗浄し、溶媒を減圧下留去した結果、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸塩酸塩の白色固体を定量的（２４０ｍｇ）に得た。ＨＰＬＣ分析の結果から、この結晶は（２Ｒ，３Ｒ）異性体：（２Ｓ：３Ｒ）異性体：（２Ｓ，３Ｓ）異性体を６：８８：６の比率で含んでいた。

（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸塩酸塩
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ+ＤＣｌ）：δ６．３３−６．２１（５Ｈ，ｍ）、３．４４（１Ｈ，ｍ）、３．０８（１Ｈ，ｍ）、１．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１３．４Ｈｚ）、１．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１３．９Ｈｚ）。

（光学純度分析条件）
カラム ：ダイセル化学社製 キラルパックＷＨ（内径４．６ｍｍ×２５ｃｍ）
移動層 ：２ｍＭ硫酸銅水溶液／メタノール＝９０／１０（容量比）
流速 ：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出器 ：ＵＶ２５０ｎｍ
保持時間：（２Ｒ、３Ｒ）異性体および（２Ｒ，３Ｓ）異性体 約１８分
（２Ｓ、３Ｒ）異性体 約２５分
（２Ｓ、３Ｓ）異性体 約３３分。

（参考例３）２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸異性体混合物の合成
１−ジメチルエチル−（２Ｒ）−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−３−（（１’Ｒ）−フェニルエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−イミダゾールカルボキシレートの代わりに、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシンメチルエステル２．５ｇを用いる以外は実施例３０と同様に反応を行い、２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸メチルエステルを３．１ｇ無色油状物として得た（７６％収率）。更に２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸メチルエステル１．７ｇを６Ｍ塩酸水溶液と混合し４時間加熱還流したのち、トルエンで洗浄を行い、３０％水酸化ナトリウム水溶液で中和することで、２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸の白色固体を０．７４ｇ取得した（７０％収率）。これを用いて各異性体の保持時間を確認した。

本発明によって製造される光学活性イミダゾリジノン誘導体は、光学活性なアミノ酸合成に汎用的に利用することができ、医薬分野を始め多方面において製造上重要な、光学活性アミノ酸を簡便に製造することができる。

Claims (29)

1. 一般式（１）
   （式中、ｎ、ｍは独立して、それぞれベンゼン環の置換基Ｒ¹、Ｒ²の数を表す０〜５の整数であり、Ｒ¹、Ｒ²は独立して、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルコキシ基、ニトロ基を示す。Ｒ¹、Ｒ²が複数個ある場合は、すべて同一であってもよいし、異なっていてもよい。＊１、＊２は不斉炭素原子を示す）で表されるイミダゾリジノン誘導体又はその光学活性体。
2. 一般式（２）
   （式中、ｎ、ｍは独立して、それぞれベンゼン環の置換基Ｒ¹、Ｒ²の数を表す０〜５の整数であり、Ｒ¹、Ｒ²は独立して、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルコキシ基、ニトロ基を示す。Ｒ¹、Ｒ²が複数個ある場合は、すべて同一であってもよいし、異なっていてもよい。＊１、＊２は不斉炭素原子を示す。Ｒ³は置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示す）で表されるイミダゾリジノン誘導体又はその光学活性体。
3. 一般式（３）
   （式中、ｎ、ｍは独立して、それぞれベンゼン環の置換基Ｒ¹、Ｒ²の数を表す０〜５の整数であり、Ｒ¹、Ｒ²は独立して、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルコキシ基、ニトロ基を示す。Ｒ¹、Ｒ²が複数個ある場合は、すべて同一であってもよいし、異なっていてもよい。Ｒ³は置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基を示す。Ｒ⁴、Ｒ⁵は異なって、水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示し、＊１、＊２、＊３は不斉炭素原子を示す）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体。
4. 一般式（４）
   （式中、ｎは、ベンゼン環の置換基Ｒ¹の数を表す０〜５の整数であり、Ｒ¹は、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルコキシ基、ニトロ基を示す。Ｒ¹が複数個ある場合は、すべて同一であってもよいし、異なっていてもよい。＊１は不斉炭素原子を示す）で表される光学活性グリシンアミド誘導体と、一般式（５）
   （式中、ｍは、ベンゼン環の置換基Ｒ²の数を表す０〜５の整数であり、Ｒ²は、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルコキシ基、ニトロ基を示す。Ｒ²が複数個ある場合は、すべて同一であってもよいし、異なっていてもよい）で表される置換ベンズアルデヒドを、酸性触媒の存在下、縮合させることを特徴とする、一般式（１）
   （式中、ｎ、ｍ、Ｒ ¹ 、Ｒ ² 、＊１は前記に同じ。＊２は不斉炭素原子を示す。）で表されるイミダゾリジノン誘導体の製造方法。
5. 酸性触媒がスルホン酸類であることを特徴とする、請求項４に記載のイミダゾリジノン誘導体の製造方法。
6. 一般式（１）
   （式中、ｎ、ｍは独立して、それぞれベンゼン環の置換基Ｒ ¹ 、Ｒ ² の数を表す０〜５の整数であり、Ｒ ¹ 、Ｒ ² は独立して、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルコキシ基、ニトロ基を示す。Ｒ ¹ 、Ｒ ² が複数個ある場合は、すべて同一であってもよいし、異なっていてもよい。＊１、＊２は不斉炭素原子を示す）で表されるイミダゾリジノン誘導体を有機溶媒を用いて結晶化させることを特徴とする、光学活性イミダゾリジノン誘導体の晶析方法。
7. イミダゾリジノン誘導体を異性化させながら、光学活性イミダゾリジノン誘導体を結晶化することを特徴とする、請求項６に記載の晶析方法。
8. 異性化において酸性触媒を利用することを特徴とする、請求項７に記載の晶析方法。
9. 更に、請求項６〜８のいずれかに記載の方法を用いて結晶化する工程を含むことを特徴とする請求項４または５に記載の製造方法。
10. 一般式（１）
    （式中、ｎ、ｍは独立して、それぞれベンゼン環の置換基Ｒ ¹ 、Ｒ ² の数を表す０〜５の整数であり、Ｒ ¹ 、Ｒ ² は独立して、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルコキシ基、ニトロ基を示す。Ｒ ¹ 、Ｒ ² が複数個ある場合は、すべて同一であってもよいし、異なっていてもよい。＊１、＊２は不斉炭素原子を示す）で表されるイミダゾリジノン誘導体又はその光学活性体に、塩基の存在下において、一般式（６）
    Ｒ³ＯＣＯＸ （６）
    （式中、Ｒ³は置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される、ハロゲノギ酸エステル、または一般式（７）
    （式中、Ｒ³は上記に同じであり、２つのＲ³は同一である）で表される、ピロ炭酸エステルを作用させることを特徴とする、一般式（２）
    （式中、ｎ、ｍ、Ｒ ¹ 、Ｒ ² 、Ｒ ³ 、＊１、＊２は前記に同じ）で表されるイミダゾリジノン誘導体の製造方法。
11. 前記式（１）で表される化合物が請求項４、５および９のうちいずれか１項に記載の方法により得られたものである請求項１０に記載の製造方法。
12. 一般式（２）
    （式中、ｎ、ｍは独立して、それぞれベンゼン環の置換基Ｒ ¹ 、Ｒ ² の数を表す０〜５の整数であり、Ｒ ¹ 、Ｒ ² は独立して、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルコキシ基、ニトロ基を示す。Ｒ ¹ 、Ｒ ² が複数個ある場合は、すべて同一であってもよいし、異なっていてもよい。＊１、＊２は不斉炭素原子を示す。Ｒ ³ は置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示す）で表されるイミダゾリジノン誘導体を有機溶媒を用いて結晶化させることを特徴とする、光学活性イミダゾリジノン誘導体の晶析方法。
13. 一般式（２）
    （式中、ｎ、ｍは独立して、それぞれベンゼン環の置換基Ｒ ¹ 、Ｒ ² の数を表す０〜５の整数であり、Ｒ ¹ 、Ｒ ² は独立して、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルコキシ基、ニトロ基を示す。Ｒ ¹ 、Ｒ ² が複数個ある場合は、すべて同一であってもよいし、異なっていてもよい。＊１、＊２は不斉炭素原子を示す。Ｒ ³ は置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示す）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体に、塩基の存在下、一般式（８）
    Ｒ⁷Ｙ （８）
    （式中、Ｒ⁷は、置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示し、Ｙは脱離能を有する置換基を示す）で表される１種または２種の親電子剤を作用させることを特徴とする、一般式（３）
    （式中、ｎ、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、＊１、＊２は前記と同じ。Ｒ⁴，Ｒ⁵のうち少なくとも一方はＲ⁷である。＊３は不斉炭素原子を示す）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体の製造方法。
14. １種の親電子剤を作用させることにより、前記式（３）においてＲ⁴、Ｒ⁵の一方が水素原子であり他方がＲ⁷である、一般式（１１）
    （式中、ｎ、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁷、＊１、＊２、＊３は前記と同じ）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体を製造することを特徴とする、請求項１３記載の製造方法。
15. 前記式（８）で表される親電子剤としてＲ⁷部分が互いに異なる２種の親電子剤を作用させることにより、前記式（３）において、Ｒ⁴とＲ⁵が互いに異なるＲ⁷である光学活性イミダゾリジノン誘導体を製造することを特徴とする、請求項１３記載の製造方法。
16. 前記式（２）で表される化合物が請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の方法で得られたものである請求項１３〜１５のいずれかに記載の製造方法。
17. 一般式（１１）
    （式中、ｎ、ｍは独立して、それぞれベンゼン環の置換基Ｒ¹、Ｒ²の数を表す０〜５の整数であり、Ｒ¹、Ｒ²は独立して、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルコキシ基、ニトロ基を示す。Ｒ¹、Ｒ²が複数個ある場合は、すべて同一であってもよいし、異なっていてもよい。Ｒ³は置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基を示す。Ｒ⁷は、置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基表す。＊１、＊２、＊３は不斉炭素原子を示す）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体に、塩基の存在下、一般式（８）’
    Ｒ⁷’Ｙ （８）’
    （式中、Ｒ⁷’は、置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示す。ただし、Ｒ⁷’は上記式（１１）におけるＲ⁷とは互いに異なる。Ｙは脱離能を有する置換基を示す）で表される親電子剤を作用させることを特徴とする、一般式（３）
    （式中、ｎ、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、＊１、＊２は上記に同じ。Ｒ⁴、Ｒ⁵は、一方がＲ⁷、他方がＲ⁷’と同じである。Ｒ⁷、Ｒ⁷’は上記に同じ。＊３は不斉炭素原子を示す）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体の製造方法。
18. 塩基がリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、塩化ｔ−ブチルマグネシウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、および水素化カルシウムのうち、少なくとも１種類を使用することを特徴とする、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の光学活性イミダゾリジノン誘導体の製造方法。
19. 一般式（３）
    （式中、ｎ、ｍは独立して、それぞれベンゼン環の置換基Ｒ ¹ 、Ｒ ² の数を表す０〜５の整数であり、Ｒ ¹ 、Ｒ ² は独立して、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルコキシ基、ニトロ基を示す。Ｒ ¹ 、Ｒ ² が複数個ある場合は、すべて同一であってもよいし、異なっていてもよい。Ｒ ³ は置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基を示す。Ｒ ⁴ 、Ｒ ⁵ は異なって、水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示し、＊１、＊２、＊３は不斉炭素原子を示す）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体に、有機溶媒及び水のうち、少なくとも１種類を用いた溶媒中で、酸または塩基を作用させることを特徴とする、一般式（９）
    （式中、ｎ、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、＊１、＊３は上記に同じ）で表される、光学活性Ｎ−（１−置換フェニルエチル）アミノ酸誘導体の製造方法。
20. 請求項１９に記載の方法により前記式（９）で表されるアミノ酸誘導体を得、続いて、前記式（９）で表されるアミノ酸誘導体の窒素上の置換基を脱保護することを特徴とする、一般式（１０）
    （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、＊３は前記に同じ）で表される光学活性アミノ酸の製造方法。
21. 一般式（３）
    （式中、ｎ、ｍは独立して、それぞれベンゼン環の置換基Ｒ ¹ 、Ｒ ² の数を表す０〜５の整数であり、Ｒ ¹ 、Ｒ ² は独立して、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルコキシ基、ニトロ基を示す。Ｒ ¹ 、Ｒ ² が複数個ある場合は、すべて同一であってもよいし、異なっていてもよい。Ｒ ³ は置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基を示す。Ｒ ⁴ 、Ｒ ⁵ は異なって、水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示し、＊１、＊２、＊３は不斉炭素原子を示す）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体の窒素上の置換基を脱保護して、一般式（１２）
    （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、＊３は前記に同じ）で表される光学活性アミノ酸アミドとしたのち、有機溶媒及び水のうち、少なくとも１種類を用いた溶媒中で、酸または塩基を作用させることを特徴とする、一般式（１０）
    （式中、Ｒ ⁴ 、Ｒ ⁵ 、＊３は前記に同じ）で表される光学活性アミノ酸の製造方法。
22. 前記式（３）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体が、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の方法により製造されたものであることを特徴とする、請求項１９〜２１のいずれかに記載の光学活性Ｎ−（１−置換フェニルエチル）アミノ酸誘導体または光学活性アミノ酸の製造方法。
23. 一般式（２）
    （式中、ｎ、ｍは独立して、それぞれベンゼン環の置換基Ｒ ¹ 、Ｒ ² の数を表す０〜５の整数であり、Ｒ ¹ 、Ｒ ² は独立して、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルコキシ基、ニトロ基を示す。Ｒ ¹ 、Ｒ ² が複数個ある場合は、すべて同一であってもよいし、異なっていてもよい。＊１、＊２は不斉炭素原子を示す。Ｒ ³ は置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示す）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体に、塩基の存在下、一般式（１３）
    Ｒ⁸−ＣＨＯ （１３）
    （式中、Ｒ⁸は、水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示す）で表されるアルデヒドを作用させることを特徴とする、一般式（１４）
    （式中、ｎ、ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁸、＊１、＊２は前記と同じであり、＊３は不斉炭素原子を示し、Ｒ⁸が水素原子でない場合、＊４は不斉炭素原子を示す）で表される、光学活性イミダゾリジノン誘導体の製造方法。
24. 塩基がリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、塩化ｔ−ブチルマグネシウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、および水素化カルシウムのうち、少なくとも１種類を使用することを特徴とする、請求項２３に記載の光学活性イミダゾリジノン誘導体の製造方法。
25. 前記式（２）で表される化合物が請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の方法で得られたものである、請求項２３または２４に記載の製造方法。
26. 一般式（１４）
    （式中、ｎ、ｍは独立して、それぞれベンゼン環の置換基Ｒ ¹ 、Ｒ ² の数を表す０〜５の整数であり、Ｒ ¹ 、Ｒ ² は独立して、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルコキシ基、ニトロ基を示す。Ｒ ¹ 、Ｒ ² が複数個ある場合は、すべて同一であってもよいし、異なっていてもよい。Ｒ ³ は置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示す。Ｒ ⁸ は、水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示す。＊１、＊２、＊３は不斉炭素原子を示し、Ｒ ⁸ が水素原子でない場合、＊４は不斉炭素原子を示す。）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体に、有機溶媒及び水のうち、少なくとも１種類を用いた溶媒中で、酸または塩基を作用させることを特徴とする、一般式（１５）
    （式中、ｎ、Ｒ¹、Ｒ⁸、＊１、＊３、＊４は前記に同じ）で表される、光学活性Ｎ−（１−置換フェニルエチル）ヒドロキシアミノ酸誘導体の製造方法。
27. 請求項２６記載の方法により前記式（１５）で表されるヒドロキシアミノ酸誘導体を得、続いて、前記式（１５）で表されるヒドロキシアミノ酸誘導体の窒素上の置換基を脱保護することを特徴とする一般式（１６）
    （式中、Ｒ⁸、＊３、＊４は前記に同じ）で表される光学活性ヒドロキシアミノ酸の製造方法。
28. 一般式（１４）
    （式中、ｎ、ｍは独立して、それぞれベンゼン環の置換基Ｒ ¹ 、Ｒ ² の数を表す０〜５の整数であり、Ｒ ¹ 、Ｒ ² は独立して、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルコキシ基、ニトロ基を示す。Ｒ ¹ 、Ｒ ² が複数個ある場合は、すべて同一であってもよいし、異なっていてもよい。Ｒ ³ は置換されていてもよい炭素数１〜１８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示す。Ｒ ⁸ は、水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜３０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜１８のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１８のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を示す。＊１、＊２、＊３は不斉炭素原子を示し、Ｒ ⁸ が水素原子でない場合、＊４は不斉炭素原子を示す。）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体の窒素上の置換基を脱保護し、一般式（１７）
    （式中、Ｒ⁸、＊３、＊４は前記に同じ）で表される光学活性ヒドロキシアミノ酸アミドを合成したのち、有機溶媒及び水のうち、少なくとも１種類を用いた溶媒中で、酸または塩基を作用させることを特徴とする、前記式（１６）で表される光学活性ヒドロキシアミノ酸の製造方法。
29. 前記式（１４）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体が、請求項２３または２４記載の方法で得られたものである、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の光学活性Ｎ−（１−置換フェニルエチル）ヒドロキシアミノ酸誘導体または光学活性ヒドロキシアミノ酸の製造方法。