JP5209254B2

JP5209254B2 - 置換フェノキシアザビシクロオクタン誘導体の製造方法

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Publication number: JP5209254B2
Application number: JP2007224234A
Authority: JP
Inventors: 繁已菅; 浩仁大岡; 賢一廣川; 務今川
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 2007-08-30
Filing date: 2007-08-30
Publication date: 2013-06-12
Anticipated expiration: 2027-08-30
Also published as: JP2009057299A

Description

本発明は、農医薬製造中間体等として有用な置換フェノキシアザビシクロオクタン誘導体の製造方法に関する。

８−（２−アルコキシ）フェノキシ−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体等の置換フェノキシアザビシクロオクタン誘導体の製造方法として、例えば、３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オールと４−フルオロ−３−（ｎ−プロポキシ）ベンゾトリフルオリドを、水素化ナトリウム存在下に反応させる方法が知られている（特許文献１を参照）。
ＷＯ２００５/０９５３８０号パンフレット

しかしながら、特許文献１に記載の方法は、合成が煩雑である４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾトリフルオリドを製造原料として用いるものであるため、工業的に実施する上で問題があった。

本発明は、かかる従来技術の実情に鑑みてなされたものであって、入手容易な原料を用いて、置換フェノキシアザビシクロオクタン誘導体を収率よく製造する方法を提供することを目的とする。

かくして本発明によれば、式（Ｉ）

（式中、Ｒ_１は、水素原子、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルケニル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルキニル基、無置換若しくは置換基を有するアリール基、無置換若しくは置換基を有するヘテロアリール基、炭素数２〜２０のアルコキシカルボニル基、アシル基、アミノ基、または置換基を有するアミノ基を表し、ｎは１または２を表す。）
で示されるアザビシクロオール誘導体の溶媒溶液に、前記アザビシクロオール誘導体１モルに対して、１〜３モルの塩基を加え、次いで、反応液の温度を−５０℃〜＋２０℃に制御しながら、前記アザビシクロオール誘導体１モルに対して、０．５〜３モルの式（ＩＩ−１）

（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示されるハロゲノベンゼン化合物を添加し、全容を−５０℃〜＋２０℃で攪拌することにより、式（ＩＩＩ−１）

（式中、Ｒ_１、ｎおよびＸは前記と同じ意味を表す。）
で示される２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体を含む溶媒溶液を得、さらに、得られた２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体を含む溶媒溶液に、２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体１モルに対して、１〜１０モルの塩基を加え、次いで、２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体１モルに対して、０．５〜５モルの式（ＩＶ）

（式中、Ｒ_２は、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基、または無置換若しくは置換基を有するアリール基を表す。）で示されるアルコール化合物を添加して、全容を２０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲で攪拌することを特徴とする、式（Ｖ−１）

（式中、Ｒ _１、Ｒ _２およびｎは前記と同じ意味を表す。）で示される置換フェノキシアザビシクロオクタン誘導体の製造方法。
本発明の製造方法においては、前記式（ＩＩ−１）及び式（ＩＩＩ−１）で表される化合物が、前記式（ＩＩ−１）及び式（ＩＩＩ−１）中、Ｘがフッ素原子又は塩素原子の化合物であることが好ましい。

以下、本発明を詳細に説明する。
１）置換フェノキシアザビシクロオクタン誘導体の製造方法
本発明の製造方法は、式（Ｖ）で示される置換フェノキシアザビシクロオクタン誘導体（以下、「置換フェノキシアザビシクロオクタン誘導体（Ｖ）」）ということがある。）を製造する方法であって、前記式（Ｉ）で示されるアザビシクロオール誘導体（以下、「アザビシクロオール誘導体（Ｉ）」ということがある。）と、式（ＩＩ）で示されるハロゲノベンゼン化合物（以下、「ハロゲノベンゼン化合物（ＩＩ）」という。）を、塩基存在下、２０℃以下で反応させて、式（ＩＩＩ）で示される２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（以下、「２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（ＩＩＩ）」ということがある。）を得（工程（Ａ））、さらに、得られた式（ＩＩＩ）で表される２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（ＩＩＩ）を、塩基の存在下、式（ＩＶ）で示されるアルコール化合物（以下、「アルコール化合物（ＩＶ）」ということがある。）と反応させること（工程（Ｂ））を特徴とする。

（Ａ）工程（Ａ）
先ず、アザビシクロオール誘導体（Ｉ）と、ハロゲノベンゼン化合物（ＩＩ）を、塩基存在下、２０℃以下で反応させて、２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（ＩＩＩ）を得る。

工程（Ａ）に用いるアザビシクロオール誘導体（Ｉ）において、式（Ｉ）中、Ｒ_１は、水素原子、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルケニル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルキニル基、無置換若しくは置換基を有するアリール基、無置換若しくは置換基を有するヘテロアリール基、炭素数２〜２０のアルコキシカルボニル基、アシル基、アミノ基、または置換基を有するアミノ基を表す。

Ｒ_１の、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基の炭素数１〜２０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基等が挙げられる。

無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルケニル基の炭素数２〜２０のアルケニル基としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基等が挙げられる。

無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルキニル基の炭素数２〜２０のアルキニル基としては、エチニル基、プロパルギル基、３−ブチニル基、４−ペンチニル基等が挙げられる。

Ｒ_１の（炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数２〜２０のアルケニル基、炭素数２〜２０のアルキニル基）の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；フェニル基、４−メチルフェニル基、２−クロロフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等の置換基を有していてもよいアリール基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基等の炭素数３〜１０のシクロアルキル基；等が挙げられる。前記（炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数２〜２０のアルケニル基、炭素数２〜２０のアルキニル基）は、同一又は相異なって複数の置換基を有していてもよい。

無置換若しくは置換基を有するアリール基のアリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。

無置換若しくは置換基を有するヘテロアリール基のヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等の６員のヘテロアリール基；フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基等の５員のヘテロアリール基；等が挙げられる。

前記アリール基及びヘテロアリール基の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基等のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；ニトロ基；シアノ基等が挙げられる。前記アリール基及びヘテロアリール基は、同一又は相異なって複数個の置換基を有していてもよい。

炭素数２〜２０のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。

アシル基としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基等が挙げられる。

置換基を有するアミノ基の置換基としては、メチル基、エチル基等のアルキル基；ベンジル基等のアラルキル基；フェニル基、４−メチルフェニル基、２−クロロフェニル基等の置換基を有していてもよいフェニル基；アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基；等が挙げられる。

置換基を有するアミノ基の具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、フェニルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、フェニルメチルアミノ基、アセチルメチルアミノ基等が挙げられる。
ｎは１又は２を表す。

アザビシクロオール誘導体（Ｉ）の多くは公知物質であり、公知の方法で製造することができる。
例えば、アザビシクロオール誘導体（Ｉ）のうち、ｎが１、Ｒ_１がベンジル基である化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６，１４５６（２００３）に記載の方法で製造することができる。また、この化合物を接触水素還元することにより、Ｒ_１が水素原子である化合物に誘導することができ、このものを出発原料として、公知の製造方法により、Ｒ_１が、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルケニル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルキニル基、無置換若しくは置換基を有するアリール基、無置換若しくは置換基を有するヘテロアリール基、炭素数２〜２０のアルコキシカルボニル基、アシル基、アミノ基、又は置換基を有するアミノ基である化合物に誘導することができる。

また、アザビシクロオール誘導体（Ｉ）のうち、ｎが２、Ｒ_１がベンジル基である化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，２８３１（１９９４）に記載の方法で製造することができる。また、この化合物を接触水素還元することにより、Ｒ_１が水素原子である化合物に誘導することができ、このものを出発原料として、公知の製造方法により、Ｒ_１が、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルケニル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルキニル基、無置換若しくは置換基を有するアリール基、無置換若しくは置換基を有するヘテロアリール基、炭素数２〜２０のアルコキシカルボニル基、アシル基、アミノ基、又は置換基を有するアミノ基である化合物に誘導することができる。

本発明に用いるアザビシクロオール誘導体（Ｉ）には、不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在し得るが、本発明においては、アザビシクロオール誘導体（Ｉ）の光学活性体、ラセミ体のいずれも用いることができる。

工程（Ａ）に用いるハロゲノベンゼン化合物（ＩＩ）において、式（ＩＩ）中、Ｒ_３は電子吸引性基を表す。かかる電子吸引性基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；ニトロ基；クロロメチル基、フルオロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、ジフルオロメチル基、ジブロモメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリブロモメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基等の炭素数１〜２０のハロアルキル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等の炭素数２〜２０のアルコキシカルボニル基；アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基等のアシル基；シアノ基；ホルミル基；カルボキシル基；無置換若しくは置換基を有するアリール基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等の炭素数１〜２０のアルキルスルホニル基；フェニルスルホニル基、４−メチルフェニルスルホニル基等の、無置換若しくは置換基を有するアリールスルホニル基；等が挙げられる。

前記Ｒ_３の、アリール基及びアリールスルホニル基の置換基としては、前記Ｒ_１のアリール基の置換基の具体例として列記したものと同様のものが挙げられる。

Ｘはハロゲン原子を表す。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、フッ素原子又は塩素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。

ハロゲノベンゼン化合物（ＩＩ）の使用量は、アザビシクロオール誘導体（Ｉ）１モルに対して、通常０．５〜３モル、好ましくは１〜１．５モルである。

用いる塩基としては、特に制限されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド等のアルカリ土類金属アルコキシド；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等の有機リチウム化合物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ[２．２．０]オクタン（Ｄａｂｃｏ）、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基；等が挙げられる。
これらの塩基は１種単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。

塩基の使用量は、アザビシクロオール誘導体（Ｉ）１モルに対して、通常１〜３モル、好ましくは１〜２モルである。

工程（Ａ）におけるアザビシクロオール誘導体（Ｉ）と、ハロゲノベンゼン化合物（ＩＩ）との反応は、無溶媒又は適当な溶媒中で行うことができる。

用いる溶媒としては、反応に不活性なものであれば、特に制限されない。例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；等が挙げられる。
これらの溶媒は１種単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。

溶媒の使用量は、アザビシクロオール誘導体（Ｉ）１ｇに対して、通常０．１〜１００ｍｌ、好ましくは０．５〜５０ｍｌである。

工程（Ａ）の反応の反応温度は、２０℃以下、好ましくは−５０〜＋２０℃、より好ましくは−２０〜＋１０℃、さらに好ましくは−２０〜＋５℃である。
工程（Ａ）の反応をこのような反応温度で行うことにより、目的物を収率よく得ることができる。

工程（Ａ）の反応を行う方法としては、（α）アザビシクロオール誘導体（Ｉ）の溶媒溶液に、所定量の塩基を加え、次いで、反応液の温度を２０℃以下に制御しながら、所定量のハロゲノベンゼン化合物（ＩＩ）（又はハロゲノベンゼン化合物（ＩＩ）の溶媒溶液）を添加し、全容を２０℃以下で攪拌する方法、（β）アザビシクロオール誘導体（Ｉ）及びハロゲノベンゼン化合物（ＩＩ）の溶媒溶液に、反応液の温度を２０℃以下に制御しながら、所定量の塩基を添加し、全容を２０℃以下で攪拌する方法、（γ）ハロゲノベンゼン化合物（ＩＩ）の溶媒溶液に、所定量の塩基を加え、次いで、反応液の温度を２０℃以下に制御しながら、所定量のアザビシクロオール誘導体（Ｉ）（又はアザビシクロオール誘導体（Ｉ）の溶媒溶液）を添加し、全容を２０℃以下で攪拌する方法等が挙げられる。収率よく目的物を得る上では、（α）の方法が好ましい。

工程（Ａ）で得られた２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（ＩＩＩ）は、精製することなく粗製のままで、あるいは、所望により、カラムクロマトグラフィー、再結晶法により精製を行って、次の工程（Ｂ）における反応に供される。
また、工程（Ａ）で得られた反応液（２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（ＩＩＩ）を含む溶液）をそのまま連続的に次の工程（Ｂ）に供することもできる。

以上のようにして得られる２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（ＩＩＩ）の具体例を第１表に示す。

第１表中、記号は下記の意味を表す（第２表にて同じ。）。
Ｂｎ：ベンジル基、Ｐｈ：フェニル基、^ｃＰｒ：シクロプロピル基、Ｐｙ:ピリジル基、Ｐｙｄ：ピリダジニル基、Ｐｙｍ：ピリミジニル基、Ｆｕｒ：フリル基、Ｔｈｉ：チエニル基、Ｏｘａ：オキサゾリル基、Ｔｈｉａ：チアゾリル基、Ｉｍ：イミダゾリル基、Ｐｙｒ：ピラゾリル基

なお、以下に示す２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（ＩＩＩ）には、不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在し得るが、これらはすべて本発明に含まれる。

（Ｂ）工程（Ｂ）
次いで、得られた２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（ＩＩＩ）を、塩基の存在下、アルコール化合物（ＩＶ）と反応させることにより、置換フェノキシアザビシクロオクタン誘導体（Ｖ）を得ることができる。

工程（Ｂ）で用いるアルコール化合物（ＩＶ）において、式（ＩＶ）中、Ｒ_２は、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基、無置換若しくは置換基を有するアリール基、又はアシル基を表す。

Ｒ_２の、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基、無置換若しくは置換基を有するアリール基、及びアシル基の具体例としては、前記Ｒ_１の、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基、無置換若しくは置換基を有するアリール基、及びアシル基の具体例として列記したものと同様のものが挙げられる。

なかでも、Ｒ_２としては、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基が好ましく、無置換若しくは炭素数３〜１０のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜２０のアルキル基がより好ましく、炭素数３〜１０のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜２０のアルキル基が特に好ましい。

アルコール化合物（ＩＶ）の好ましい具体例としては、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｉ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｉ−ブチルアルコール、ｓ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、ｎ−ヘキシルアルコール、ｎ−ヘプチルアルコール、ｎ−オクチルアルコール、シクロプロピルメチルアルコール、シクロブチルメチルアルコール、シクロペンチルメチルアルコール、シクロヘキシルメチルアルコール、２−シクロプロピルエチルアルコール、２−シクロペンチルエチルアルコール、２−シクロヘキシルエチルアルコール等が挙げられる。

アルコール化合物（ＩＶ）の使用量は、２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（ＩＩＩ）１モルに対して、通常０．５〜５モル、好ましくは０．８〜３モルである。

２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（ＩＩＩ）とアルコール化合物（ＩＶ）との反応に用いる塩基としては、前記工程（Ａ）におけるアザビシクロオール誘導体（Ｉ）と、フルオロベンゼン化合物（ＩＩ）との反応に用いることができるものとして列記したものと同様のものが挙げられる。

ここで用いる塩基の使用量は、２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（ＩＩＩ）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。

工程（Ｂ）における反応の反応温度は、０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは２０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲である。
工程（Ｂ）の反応をこのような反応温度で行うことにより、目的物を収率よく得ることができる。

工程（Ｂ）の反応を行う方法としては、（δ）２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（ＩＩＩ）の溶媒溶液に所定量の塩基を加え、次いで、所定量のアルコール化合物（ＩＶ）（又はアルコール化合物(ＩＶ)の溶媒溶液）を添加し、全容を所定温度で攪拌する方法、（ε）２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（ＩＩＩ）及びアルコール化合物（ＩＶ）の溶媒溶液に、所定量の塩基を添加し、全容を所定温度で攪拌する方法、（ζ）アルコール化合物(ＩＶ)の溶媒溶液に所定量の塩基を加え、次いで、所定量の２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体（ＩＩＩ）の溶媒溶液を添加し、全容を所定温度で攪拌する方法等が挙げられる。収率よく目的物を得る上では、（δ）の方法が好ましい。

得られた反応液から、有機合成化学における通常の後処理操作を行うことにより、目的とする置換フェノキシアザビシクロ誘導体を単離することができる。また、所望により、カラムクロマトグラフィー、再結晶法等の公知の精製手段を用いることできる。

目的物の構造は、融点測定や元素分析、ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトルの測定により、同定、確認することができる。

以上のようにして得られる置換フェノキシアザビシクロオクタン誘導体（Ｖ）の具体例を第２表に示す。なお、以下に示す置換フェノキシアザビシクロオクタン誘導体（Ｖ）には、不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在し得るが、これらはすべて本発明に含まれる。

次に、実施例により、本発明をさらに詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。

（実施例１）
３−ベンジル−８−（２−シクロプロピルメトキシ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（化合物１）の合成

３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（化合物２）１０．０ｇ（４５．６ｍｍｏｌ）を、トルエン４６ｍＬ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）７ｍＬの混合溶媒に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド７．１６ｇ（６３．８ｍｍｏｌ）を加えたのち、０〜５℃にて３，４−ジフルオロベンゾトリフルオライド（化合物３）８．５９ｇ（４６．５ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。滴下終了後、全容を０〜５℃で５時間、室温で２時間さらに攪拌した。
その後、３−ベンジル−８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（化合物４）を含む反応液を室温に戻し、そこへ、シクロプロピルメタノール（化合物５）３．９５ｇ（５４．７ｍｍｏｌ）及びカリウムｔ−ブトキシド７．６８ｇ（６８．４ｍｍｏｌ）を順次加え、全容を４時間加熱還流した。
反応液を室温に戻して水を加え、有機層を分取、これをさらに水洗した後、濃縮乾固して得られた残渣をメタノールにて結晶化して，表記化合物１を１４．０４ｇ（収率７１．４％）得た。得られた化合物１の純度は９２．９重量％であり、融点は５１．５℃であった。

（参考例１）
３−ベンジル−８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（化合物４）の合成

３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（化合物２）１０．０ｇ（４５．５ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）６８ｍＬに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド７．６６ｇ（６８．３ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃にて、３，４−ジフルオロベンゾトリフルオライド（化合物３）８．８２ｇ（４８．４ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した後、全容を−１０℃で２時間さらに攪拌した。
反応液に水を加え、３５％塩酸を用いてｐＨ４とし、トルエンにて３回抽出した。有機層を集め、水洗した後、濃縮した。得られた残渣をメタノールにて結晶化して表記化合物４を１１．６２ｇ（収率６５．７％）得た。得られた化合物４の純度は９７．６重量％であり、融点は６０．８℃であった。

（参考例２）
３−ベンジル−８−（２−シクロプロピルメトキシ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（化合物１）の合成

ジオキサン１０ｍＬに９５％水酸化カリウム１．７７ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分攪拌した。そこへ、３−ベンジル−８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（化合物４）３．８３ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルメチルアルコール（化合物５）０．８７ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）を順次加え、全容を１００℃にて２時間攪拌した。
反応液を室温に戻して水を加えた後、ジオキサン層を分取し、表記化合物１を含むジオキサン溶液１３．４ｇを得た。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた定量分析の結果、この溶液は表記化合物１を２８．９重量％含有しており、収率は８９．９％であった。

（参考例３）
３−ベンジル−８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（化合物４）の合成

３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（化合物２）１０．０ｇ（４５．６ｍｍｏｌ）を、トルエン４６ｍＬ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）７ｍＬの混合溶媒に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド７．１６ｇ（６３．８ｍｍｏｌ）を加え、−５〜−１０℃にて、３，４−ジフルオロベンゾトリフルオライド（化合物３）８．５９ｇ（４６．５ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。滴下終了後、全容を−５〜−１０℃で５時間、室温で１時間さらに攪拌した。
反応液に水及びトルエンを順次加え、有機層を分取した。有機層を水洗して表記化合物４含むトルエン溶液３６．５６ｇを得た。ＨＰＬＣを用いた定量分析の結果、この溶液は表記化合物４を４１．５２重量％含有しており、収率は８７．８％であった。

（参考例４）
３−ベンジル−８−（２−シクロプロピルメトキシ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（化合物１）の合成

参考例３で得た３−ベンジル−８−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（化合物４）を含むトルエン溶液３５．５６ｇに、トルエン１６ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４．６ｍＬ、シクロプロピルメチルアルコール（化合物５）３．９５ｇ（５４．７ｍｍｏｌ）、及びカリウムｔ−ブトキシド５．１２ｇ（４５．６ｍｍｏｌ）を順次加えた後、全容を１０時間加熱還流した。この間、カリウムｔ−ブトキシドを合計５．１２ｇ（４５．６ｍｍｏｌ）追加しながら反応を行った。
反応液を室温に戻して水を加え、有機層を分取した。有機層を水洗した後、濃縮乾固して得られた残渣をメタノールにて結晶化して表記化合物１を１２．３８ｇ（収率５９．８３％）得た。得られた化合物１の純度は９５．０４重量％、融点は、５１．５℃であった。

Claims

式（Ｉ）

（式中、Ｒ_１は、水素原子、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルケニル基、無置換若しくは置換基を有する炭素数２〜２０のアルキニル基、無置換若しくは置換基を有するアリール基、無置換若しくは置換基を有するヘテロアリール基、炭素数２〜２０のアルコキシカルボニル基、アシル基、アミノ基、または置換基を有するアミノ基を表し、ｎは１または２を表す。）
で示されるアザビシクロオール誘導体の溶媒溶液に、前記アザビシクロオール誘導体１モルに対して、１〜３モルの塩基を加え、次いで、反応液の温度を−５０℃〜＋２０℃に制御しながら、前記アザビシクロオール誘導体１モルに対して、０．５〜３モルの式（ＩＩ−１）

（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示されるハロゲノベンゼン化合物を添加し、全容を−５０℃〜＋２０℃で攪拌することにより、式（ＩＩＩ−１）

（式中、Ｒ_１、ｎおよびＸは前記と同じ意味を表す。）
で示される２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体を含む溶媒溶液を得、さらに、得られた２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体を含む溶媒溶液に、２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体１モルに対して、１〜１０モルの塩基を加え、次いで、２−ハロゲノフェノキシアザビシクロオクタン誘導体１モルに対して、０．５〜５モルの式（ＩＶ）

（式中、Ｒ_２は、無置換若しくは置換基を有する炭素数１〜２０のアルキル基、または無置換若しくは置換基を有するアリール基を表す。）で示されるアルコール化合物を添加して、全容を２０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲で攪拌することを特徴とする、式（Ｖ−１）

（式中、Ｒ _１、Ｒ _２およびｎは前記と同じ意味を表す。）で示される置換フェノキシアザビシクロオクタン誘導体の製造方法。
前記式（ＩＩ−１）および式（ＩＩＩ−１）で表される化合物が、前記式（ＩＩ−１）および式（ＩＩＩ−１）中、Ｘがフッ素原子または塩素原子の化合物である請求項１に記載の製造方法。