JP5225844B2 - 半月板断裂を修復するためのコラーゲン膜材料のシート - Google Patents

Description

発明の背景
関連出願の相互参照
本願は、２００５年９月２日に出願された米国仮特許出願第６０／７１３，３６０号の利益を主張する。

発明の分野
本発明は半月板断裂を修復する分野に関する。

背景技術の説明
対象の関節（例えば膝）における半月板断裂はよく起こる損傷である。以前は、断裂した半月板が、しばしば部分的にまたは完全に切除されていた。近年に至って、半月板断裂を修復するための技法、例えば関節鏡を使って設置されるタック（ｔａｃｋ）の使用または断裂端の縫合などが開発された。

新しい半月板断裂の修復方法が当技術分野では今なお必要とされている。

発明の概要
本発明によれば、対象の半月板断裂を修復する方法は、コラーゲン膜材料のシートを用意することを含み、シートは、その一側に、その上での細胞接着を阻害しかつそこを通る細胞の通過を阻害する平滑障壁面を持ち、シートは平滑障壁面の反対側に線維面を持ち、線維面はその上での細胞成長を許容し、前記シートのコラーゲンは主としてＩ型コラーゲンである。コラーゲン膜材料のシートは、線維面が半月板断裂の方を向くように、半月板断裂上に固定される。

発明の詳細な説明
断裂した半月板の修復過程の一因となる細胞は隣接する滑膜組織に由来する。滑膜細胞は、断裂した半月板における修復過程の一因となるだけでなく、結合組織を分解する能力および収縮する能力も持っている。例えば滑膜組織は典型的なＩ型コラーゲン足場を分解することができる。

驚くべきことに、本発明の主としてＩ型コラーゲンである膜は、滑膜組織と接触してもその完全性を維持することができ、半月板断裂の治癒を促進するために滑膜細胞が移入することができる足場として役立つこともできることが発見された。

本発明に従って利用されるコラーゲン膜材料のシートは、その一側に、その上での細胞接着を阻害しかつそこを通る細胞の通過を阻害する平滑障壁面を持つ。コラーゲンシートは、障壁面の反対側に線維面を持ち、線維面はその上での細胞成長を許容する。

上述のように、本発明に従って利用される膜のコラーゲンは、主としてＩ型コラーゲン（すなわち５０重量％を超えるＩ型コラーゲン）である。好ましい実施形態において、本発明に従って利用される膜シートのＩ型コラーゲン含量は、６０重量％を超えるか、７０
重量％を超えるか、８０重量％を超えるか、または９０重量％を超えることができる。１実施形態によれば、本発明に従って利用される膜シートのコラーゲンは、約９５重量％のＩ型コラーゲンである。そのような膜のコラーゲンは約５重量％のＩＩＩ型コラーゲンを含んでよい。

好ましい実施形態において、本発明で利用されるコラーゲンはブタまたはウシ由来のコラーゲンである。特に好ましい実施形態において、本発明で利用されるコラーゲン材料のシートは、ブタまたはウシ由来の、好ましくは子ウシまたは子ブタ由来の、天然の膜から形成される。好ましい供給源は、腹膜の天然単層シート、最も好ましくは子ブタ由来のものである。６〜７週齢（体重６０〜８０ｋｇ）の若いブタから得られる腹膜がとりわけ好ましい。そのような材料の１つは、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第５，８３７，２７８号に記載されている。

本発明で使用する膜の乾燥厚は、約０．１〜５．０ｍｍ、好ましくは約０．１〜１．０ｍｍ、または約０．５ｍｍであってよいが、湿気に曝された場合は、材料の膨潤による影響を受けることができる。

本発明に従って利用されるコラーゲン膜材料のシートは、膜の線維面が半月板断裂の方を向くように、半月板断裂上に固定される。シートは、任意の適切な手段によって、例えば縫合糸、生理学的に許容できる接着剤（例えばフィブリン糊）、またはそれらの組み合わせなどによって固定することができる。膜は好ましくは断裂の少なくとも一側を完全に被覆し、線維面は好ましくは断裂と接触する。

本発明に従って利用されるコラーゲン膜材料のシートは、半月板断裂の一側上に固定することができ、あるいはさらに、半月板断裂がコラーゲン膜材料の２枚のシートの間に挟まれるように、コラーゲン膜材料の第２のシートを半月板断裂の反対側にも、やはり線維面を断裂の方に向けて固定することができる。

１実施形態によれば、コラーゲン膜材料の１枚のシートを半月板断裂の一側上に固定した場合、膜の線維面は、断裂を通って線維面へと移動する対象中の滑液と接触する。

本発明に従って使用される適切な膜の１つは、本発明の譲受人であるＥｄ．Ｇｅｉｓｔｌｉｃｈ Ｓｏｅｈｎｅ ＡＧ ｆｕｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅが製造するＣｈｏｎｄｒｏＧｉｄｅ（登録商標）である。

図１に示すように、膜材料１０は、半月板７に取付けられた接着剤または縫合糸１３によって、半月板７中の半月板断裂１１上に固定することができる。図２に示す本発明の１実施形態では、半月板７中の半月板断裂１１を処置する外科手術中に、コラーゲン膜材料の別々のシート１０が、断裂をその両側で被覆するように、半月板断裂１１上に固定されて、断裂を膜材料１０の間に挟むことにより、外科手術後の半月板組織７への結合組織の内方成長に対する障壁となる。コラーゲン膜材料のシートは、好ましくは、例えばフィブリン糊などの有機糊を利用するシートの接着剤結合によって、または縫合糸１３によって、あるいはそれらの組み合わせ、または他の任意の適切な方法によって、処置されるべき領域上に固定される。

上述のように、コラーゲン膜材料１０は、その上での細胞接着を阻害し、かつそこを通る細胞の通過を妨げるための障壁として作用するように、少なくとも１つの平滑面１６を持つ少なくとも１つの障壁層から構成される。図３参照。さらに膜１０は平滑面１６の反対側に線維面１８を持ち、線維面はその上での細胞成長を許容する。滑膜細胞２０は線維面１８と接触し、膜中に移動して、断裂の治癒を助けることができる。

１実施形態では、膜および／または線維面に軟骨細胞、滑膜線維芽細胞様細胞、間葉系幹細胞、１つ以上のグリコサミノグリカン、および／または１つ以上の成長因子を含浸させたコラーゲン膜材料を利用する。適切なグリコサミノグリカンの例として、ヒアルロン酸、コンドロイチン６−硫酸、ケラチン硫酸、デルマタン硫酸などが挙げられる。適切な成長因子として、限定されないが、以下に記述するものが挙げられる。トランスフォーミング成長因子−ベータ（ＴＧＦ−ベータ）は、半月板のさまざまな切片から単離された線維軟骨細胞のプロテオグリカン合成を用量依存的に増加させる。ヒト血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ−ＡＢ）、幹細胞成長因子（ＨＧＦ）および骨形成タンパク質−２（ＢＭＰ−２）は、半月板細胞におけるＤＮＡ合成を増加させる。また、ＢＭＰ−２、インスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）、および上皮成長因子（ＥＧＦ）は、半月板のさまざまな部分からのウシ線維軟骨細胞の移動を刺激する。骨原性タンパク質−１（ＯＰ−１）も適切である。

本発明は、治癒過程中に外科手術部位を不要な細胞の内方成長から保護する膜１０中の平滑障壁面１６と、断裂に隣接する修復細胞の成長を促進するための線維面１８とを設ける。コラーゲン膜材料１０は患者の体内に徐々に再吸収されるので、治癒後に膜を外科的に取り出す必要は一切ない。

本発明を詳細に説明したが、これらの説明および添付の図面が限定として解釈されることは意図していない。

以下に、限定を意図しない実施例を挙げて、本発明をさらに例証する。
実施例１
半月板断裂の処置を目的とするＣＨＯＮＤＲＯＧＩＤＥ（登録商標）膜の応用：インビトロ実験
ＣｈｏｎｄｒｏＧｉｄｅ（登録商標）膜は、断裂した半月板に、その修復を促進する目的で適用することができる。修復過程の一因となる細胞は隣接する滑膜組織に由来する。これらの滑膜細胞は、断裂した半月板における修復過程の一因となるだけでなく、結合組織を分解する能力および収縮する能力も持っている。ＣｏｎｄｒｏＧｉｄｅ（登録商標）膜は、（１）滑膜細胞がその上を移動することができる足場として役立つことによって、滑膜細胞を半月板中の断裂に誘導し、（２）修復過程中にそれらの細胞を欠損部に含むだろう。ＣｈｏｎｄｒｏＧｉｄｅ（登録商標）膜は、滑膜組織と接触してもその完全性を維持することができ、滑膜細胞が移入することができる足場として役立つこともできる。滑膜組織はウシＩ型コラーゲン足場を分解することができるが、ＣｈｏｎｄｒｏＧｉｄｅ（登録商標）を分解せず、ＣｈｏｎｄｒｏＧｉｄｅ（登録商標）膜は、滑膜の収縮にもかかわらず、そのサイズおよび形状を保つことを、インビトロデータは実証している。さらにまた、滑膜由来の細胞はＣｈｏｎｄｒｏＧｉｄｅ（登録商標）中に移入することができる。

実験的研究では、直径８ｍｍのヤギ滑膜試料をＣｈｏｎｄｒｏＧｉｄｅ（登録商標）膜および典型的なウシＩ型コラーゲン足場に置いた。インビトロで７日後、ＣｈｏｎｄｒｏＧｉｄｅ（登録商標）で培養した滑膜標本および組織培養皿で直接培養した滑膜標本は、元のサイズの約１／２に収縮した。重要だったのは、ＣｈｏｎｄｒｏＧｉｄｅ（登録商標）がその元のサイズおよび形状を保ち、滑膜によって分解されなかったという発見である。対照として、類似の滑膜組織試料をウシＩ型コラーゲン足場で培養した。これらの培養物中の滑膜試料も収縮した。滑膜細胞は、わずか２４時間後に、先行技術のコラーゲンＩ足場を消化し、その結果として、滑膜試料の一部は足場からはがれたことを、データは示している。ウシＩ型コラーゲン足場の類似の分解は、培養４８時間後に見られた。

組織検査により、滑膜由来の細胞はＣｈｏｎｄｒｏＧｉｄｅ（登録商標）膜中に移入できることが実証された。培養２１日後に、滑膜組織試料由来の細胞は滑膜からＣｈｏｎｄｒｏＧｉｄｅ（登録商標）中に移動した。滑膜細胞はＣｈｏｎｄｒｏＧｉｄｅ（登録商標）膜の至る所に見出すことができた。

本発明の１実施形態による半月板断裂の一側の被覆を示す側面概略図である。 別の実施形態によって処置された半月板断裂の両側を示す概略断面図である。 本発明に従って使用されるコラーゲン膜を隣接する滑膜細胞と共に示す側面概略図である。

符号の説明

７ 半月板、１０ 膜材料、１１ 半月板断裂、１３ 縫合糸、１６ 平滑面、１８ 線維面、２０ 滑膜細胞。

Claims (18)

1. 対象の半月板断裂を修復するためのコラーゲン膜材料のシートであって、
   前記シートは、滑膜組織と接触してもその完全性を維持することができ、滑膜細胞が移入することができる足場として役立つことができ、
   前記シートは、自身の一側に、その上での細胞接着を阻害し、かつ、そこを通る細胞の通過を阻害する平滑障壁面を有し、
   前記シートは前記平滑障壁面の反対側に線維面を有し、
   前記線維面はその上での細胞成長を許容し、
   前記コラーゲンは主としてＩ型コラーゲンであり、
   前記修復は、コラーゲン膜材料の前記シートを、前記半月板断裂の上に、前記線維面が前記半月板断裂の方を向くように固定することによって行われる、コラーゲン膜材料のシート。
2. 前記線維面は前記対象中で滑液と接触する、請求項１に記載のコラーゲン膜材料のシート。
3. 前記修復は、前記コラーゲン膜材料の第２のシートを前記半月板断裂の反対側に、第２のシートの線維面を前記半月板断裂の方に向けて固定して、前記半月板断裂が前記膜材料の両シートの間に挟まれることによってさらに行われる、請求項１に記載のコラーゲン膜材料のシート。
4. 修復は、前記コラーゲン膜材料を前記半月板断裂の上に、縫合糸、生理学的に許容できる接着剤またはそれらの組み合わせを使って固定することによって行われる、請求項１に記載のコラーゲン膜材料のシート。
5. 前記接着剤はフィブリン糊である、請求項４に記載のコラーゲン膜材料のシート。
6. 前記コラーゲン膜材料は６０重量％を超えるＩ型コラーゲンを含む、請求項１に記載のコラーゲン膜材料のシート。
7. 前記コラーゲン膜材料は７０重量％を超えるＩ型コラーゲンを含む、請求項１に記載のコラーゲン膜材料のシート。
8. 前記コラーゲン膜材料は８０重量％を超えるＩ型コラーゲンを含む、請求項１に記載のコラーゲン膜材料のシート。
9. 前記コラーゲン膜材料は９０重量％を超えるＩ型コラーゲンを含む、請求項１に記載のコラーゲン膜材料のシート。
10. 前記コラーゲン膜材料はブタ材料またはウシ材料である、請求項１に記載のコラーゲン膜材料のシート。
11. 前記コラーゲン膜材料は腹膜に由来する、請求項１０に記載のコラーゲン膜材料のシート。
12. 前記腹膜はブタの腹膜である、請求項１１に記載のコラーゲン膜材料のシート。
13. 前記シートの前記コラーゲンは９５重量％のＩ型コラーゲンを含む、請求項１２に記載のコラーゲン膜材料のシート。
14. 前記シートの前記コラーゲンは５重量％のＩＩＩ型コラーゲンを含む、請求項１３に記載のコラーゲン膜材料のシート。
15. 前記シートは０．１〜１ｍｍの範囲内の乾燥厚を有する、請求項１に記載のコラーゲン膜材料のシート。
16. 前記平滑障壁面、前記線維面、または両者に、少なくとも１つの軟骨細胞、線維芽細胞様細胞、間葉系幹細胞、少なくとも１つのグリコサミノグリカン、少なくとも１つの成長因子またはその混合物を含浸させる、請求項１に記載のコラーゲン膜材料のシート。
17. 前記グリコサミノグリカンはヒアルロン酸、コンドロイチン６−硫酸、ケラチン硫酸またはデルマタン硫酸である、請求項１６に記載のコラーゲン膜材料のシート。
18. 前記少なくとも１つの成長因子はトランスフォーミング成長因子ベータ、ヒト血小板由来成長因子、肝細胞成長因子、骨形成タンパク質−２、インスリン様成長因子−１、上皮成長因子、骨原性タンパク質−１、またはそれらの混合物である、請求項１６に記載のコラーゲン膜材料のシート。

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