JP5242379B2

JP5242379B2 - 光安定創傷被覆材およびその製造法

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Publication number: JP5242379B2
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Description

開示の内容

〔技術分野〕
本発明は、酸化再生セルロース(ORC)などの陰イオン性ポリサッカライドと銀との間で形成される錯体を含む創傷被覆材（wound dressing material）、および、その製造法および創傷治療への使用法に関する。

〔発明の背景〕
アルギネート、ヒアルロン酸およびその塩、および、酸化再生セルロース(ORC)などの酸化セルロースなどの陰イオン性ポリサッカライドは、創傷被覆材における使用が既知である。アルギネートおよびORCは、創傷に適用されると、止血性があり、ORCは、皮膚潰瘍などの慢性創傷の治癒を促進することが立証されてきた。

創傷被覆材に抗菌材料を組み入れることは既知である。銀は、コロイド金属粒子、銀塩および他の銀化合物を含めた種々の形態で抗菌剤として使用される。銀は、創傷被覆材の加工に使用される繊維、ポリマー、織物、および接着成分上にコーティングされ、あるいは、それらに組み入れられることができる。

国際公開第2004/024197号は、陰イオン性ポリサッカライドの銀イオンとの錯体（塩）を含む創傷被覆材について記述している。当該材料は、好ましくは、0.1〜2重量％の銀を含む。この銀濃度範囲は、低細胞傷害性と創傷治癒増強と抗菌作用を併せ持つことが認められた。

国際公開第03/028762号および国際公開第2004/112805号は、銀などの抗菌物質と、当該抗菌剤に対する微生物抵抗性を抑制する少なくとも1個の化合物を含む抗菌組成物について記述している。当該抵抗性抑制剤は、例えば、抗酸化剤、もしくは、微生物細胞壁と相互作用し、当該細胞内に銀を進入させる、および/または、微生物細胞から銀を除去するイオンポンプメカニズム（ion pump mechanism）を破壊する化合物を含むことができる。国際公開第04/112805号は、この目的のために、アスコルベートを含めた多数の化合物の使用可能性を示唆している。しかし、国際公開第03/028762号の比較データは、アスコルベートがトリクロサンへの微生物抵抗性の軽減に有効でないことを示している。

銀塩または化合物を含有する材料に伴う問題は、当該材料がしばしば光に感受性を示す点であり、これは、銀含有材料の望ましくない変色および他の欠点を生じる可能性がある。この技術上の問題を克服する努力がなされてきた。

例えば、国際公開第02/43743号は、陰イオン性ポリサッカライドの銀塩を含み、当該銀塩の光安定性を改良する物質をさらに含む、創傷被覆材について記述している。安定化物質は、アンモニア、アンモニウム塩、チオサルフェート、塩化物、および/または、過酸化物を含んでいてもよい。ある好ましい実施形態では、当該安定化剤は、水性塩化アンモニウム（aqueous ammonium chloride）である。

国際公開第2004/024197号の創傷被覆材は、銀と部分的にイオン交換されているORC繊維を含む水性分散物の形成を含むプロセスによって製造される。当該分散物は、好ましくは、無銀ORC繊維（silver-free ORC fiber）とコラーゲン繊維とをさらに含む。当該分散物は、酢酸で酸性化され、凍結乾燥または溶媒乾燥によって乾燥され、創傷への適用に適したスポンジ材を形成する。当該製品は、当該材料中の銀の光化学還元により、光暴露時、魅力的なピンク色を発する。それでもなお、光暴露時、変色しない、あるいは、最小限度のみ変色する創傷被覆材を提供するのが望ましいと思われる。

本発明者は、国際公開第2004/024197号の方法で使用される水性分散物を酢酸の代わりにアスコルビン酸(または、特定の他の医学的に許容可能な酸)で酸性化することによって、安定な白色または近白色を有する凍結乾燥銀/ORC/コラーゲンスポンジを入手可能であることを認めた。これらの材料の光化学的変色の防止に、補助的な安定化剤を添加する必要がない。

アスコルビン酸は、これまで、コラーゲンスポンジ形成を目的に、均質化コラーゲンを膨潤させ、凍結乾燥に適したプレミックスまたはゲルとする場合に使用することを提案されている(米国特許第5565210号明細書)。アスコルビン酸およびその塩を創傷被覆材に添加し、安定な創傷pHの維持に酸緩衝系（acid buffer system）として作用することもまた提案されている(欧州特許出願公開第0901795号明細書)。しかし、本発明は、アスコルビン酸が、国際公開第2004/024197号の創傷被覆材中で、他の望ましい性状（other desirable properties）を失わずに、明らかに銀イオンを光化学分解に対して安定化できる、という驚くべき所見に基づく。

第一の態様では、本発明は、医薬用抗菌スポンジ材の調製法であって、
a)陰イオン性ポリサッカライドを銀塩溶液で処理し、当該陰イオン性ポリサッカライドと銀との錯体を生成する段階と、
b)前記錯体を水性アスコルビン酸に分散させ、酸性化分散物（acidified dispersion）を形成する段階と、続いて、
c)前記分散物を凍結乾燥または溶媒乾燥し、スポンジ材を形成する段階と、
を含む、調製法に関する。

上記のように、銀含有材料は、典型的には、光に感受性を示し、光曝露時、変色する。本発明に従って製造される材料は、国際公開第2004/024197号に従って製造される材料よりも高い光安定性を有する。好ましくは、本発明の方法によって入手される、または、入手可能な材料は、光曝露時、実質的な変色を受けない。即ち、それらは、実質的に光安定である。より好ましくは、本発明の方法によって入手される、または、入手可能な材料は、光曝露時、いかなる変色も受けない。事実上抗酸化剤として機能するアスコルビン酸が、明らかに、本創傷被覆材中の銀の光化学的還元を低減するのにも有効なはずであるということは、驚くべきことである。

好ましくは、前記陰イオン性ポリサッカライドは、ポリカルボキシレートである。適切な陰イオン性ポリサッカライドは、アルギネート、ヒアルロネート、ペクチン、カラギーナン、キサンタンガム、硫酸化デキストラン、セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロースなど）、および酸化セルロースを含む。好ましくは、当該陰イオン性ポリサッカライドは、酸化セルロースを含み、当該陰イオン性ポリサッカライドは、酸化セルロースから本質的に成ってもよい。

用語「酸化セルロース」は、例えば四酸化ニ窒素によるセルロースの酸化によって生成されるいずれかの材料を指す。当該酸化は、サッカライド残基上の一級アルコール基をカルボン酸基に変換し、セルロース鎖内に尿酸残基を形成する。酸化は、一般に、完全な選択性を伴って進行するのではなく、結果として、2および3位の炭素上のヒドロキシル基がケト体（keto form）に変換される場合もある。これらのケト単位は、pH7あるいはそれ以上で、ラクトン形成、および糖開環（sugar ring cleavage）を経る当該ポリマーの分解を開始する、アルカリに不安定な結合（alkali-labile link）を導入する。その結果、酸化セルロースは、生理的条件下で生分解性および生体吸収性となる。

本発明での使用に好ましい酸化セルロースは、レーヨンなどの再生セルロースの酸化によって調製される酸化再生セルロース(ORC)である。ORCは、止血作用を有することが、以前から既知であった。ORCは、1950年からSURGICEL(ジョンソン・アンド・ジョンソン・メディカル・インコーポレイテッド（Johnson & Johnson Medical, Inc.）の登録商標)と呼ばれる止血布として利用可能であった。この製品は、ニットレーヨン材料（knitted rayon material）の酸化によって製造される。

好ましくは、前記陰イオン性ポリサッカライドは、pH≦7で水に実質的に不溶である。好ましくは、当該陰イオン性ポリサッカライドは、約20,000よりも高い、より好ましくは約50,000よりも高い分子量を有する。好ましくは、当該陰イオン性ポリサッカライドは、1 mmよりも長い長さを有するフィルムまたは繊維状である。

本発明の方法では、前記陰イオン性ポリサッカライドは、銀塩溶液で処理され、銀との当該陰イオン性ポリサッカライドの錯体を生じる。用語「錯体」は、好ましくは、銀と当該ポリサッカライドの間のイオン結合または共有結合による、分子レベルでの密接な混合物を指す。当該錯体は、好ましくは、当該陰イオン性ポリサッカライドとAg⁺との間に形成される塩を含む。

好ましくは、前記銀塩溶液は、水溶液である。当該溶液は、生じる錯体中に所望の銀濃度を提供するのに十分な量で調製されることが必要である。

陰イオン性ポリサッカライドは、イオン交換剤としての働きをし、当該陰イオン性ポリサッカライドを通過するいかなる銀塩の銀陽イオンをも、溶液から引き出すようになっている。この交換の副産物は、当該塩からの酸であり、弱有機酸塩の使用によって、弱酸が生成され、当該弱酸は、ポリサッカライドに損傷を与えない。塩化ナトリウムまたは硫酸ナトリウムなどの強酸の塩を使用すると、それぞれ、塩化水素酸や硫酸の副産物を生じ、これらの強酸は、当該ポリサッカライドの脱重合（depolymerization）などの障害を惹起する可能性がある。

弱酸の銀塩を使用する場合、前記ポリサッカライド上で、銀イオンはプロトンと交換され、当該塩の一部は、弱酸に変換される。溶液中の酸と塩との混合物が、結果として緩衝液を生じさせ、これが、かなり一定したpHを維持し、中和度を制御する。平衡反応が起こり、それによって、銀イオンは、当該ポリサッカライドの酸部分に、そしてまた、塩分子にも結合する。この銀イオンの分割は、当該ポリサッカライドの中和が完了することを妨げる。

例えば酢酸銀の化学量論量を使用すると、酸化セルロースポリマー上のカルボン酸基の約65〜75％の中和度を生じる。自己発生緩衝液の生成によるこのpH制御、および、前記材料の膨潤を制御するためのメタノールの使用は、前記ポリサッカライドの物理的性状、例えば引張強さ、および、形状が保持される、部分的に中和された材料を生じる。

使用される銀塩の量は、一般に、前記ポリサッカライドの化学量論量（stoichiometric amount）のカルボン酸含量とほぼ同等かもしくは最大で2倍まで上る。別法として、1回目の投入で一定pHを達成した後に反応に新鮮な溶媒および塩が再投入される場合、化学量論量の銀塩の2回目の投入が使用されることができる。次に、pHが上昇した材料は、洗浄されて、過剰の銀塩と当該銀塩からのイオンが除去される。

前記陰イオン性ポリサッカライドが前記溶液に供される時間の長さは、所望濃度の銀を前記錯体に組み入れるのに十分な長さである。好ましくは、当該陰イオン性ポリサッカライドは、1〜120分の間、当該溶液で処理される。一部の実施形態では、処理時間は、10、20、30、40、50、60分もしくはそれ以上である。一般に、必要な時間の長さは、使用される陰イオン性ポリサッカライドに依存し、当業者によって容易に決定されることができる。

好ましくは、前記溶液および陰イオン性ポリサッカライドは、処理の間中、光から保護される。

好ましくは、前記錯体中の銀量は、陰イオン性ポリサッカライドの重量に基づいて約0.1重量％〜約50重量％、さらに好ましくは約1重量％〜約40重量％、なお一層好ましくは約2重量％〜約30重量％、最も好ましくは約5重量％〜約25重量％である。

本発明の方法の第二段階は、前記銀含有錯体がアスコルビン酸水溶液中に分散されることを必要とする。典型的には、アスコルビン酸は、緩衝化され、pH約2〜約5、好ましくは約3〜約4になり、総アスコルビン酸の濃度は、約0.5w/v％〜約5w/v％、好ましくは約1 w/v%〜約2w/v％である。当該酸は、最終乾燥スポンジ製品に所望の生地を提供するのに適している。好ましくは、当該分散物は、他のポリマー成分をさらに含有する。例えば、当該分散物は、1種類あるいはそれ以上の、さらなる陰イオン性ポリサッカライド、例えば銀に錯体形成されなかった陰イオン性ポリサッカライド、を含むことができる。これらのポリサッカライドは、銀との錯体形成に適しているとして上記された陰イオン性ポリサッカライドのいずれかの1種類以上を含むことができる。

好ましくは、前記のさらなる陰イオン性ポリサッカライドは、ポリカルボキシレート、より好ましくは酸化セルロースである。最も好ましくは、前記のさらなる陰イオン性ポリサッカライドは、酸化再生セルロース(ORC)である。

追加ポリマー成分は、さらに、または、別法として、いずれかの他の医学的に許容可能なポリマー、例えばコラーゲン、セルロース、再生セルロース(レーヨンなど)、非陰イオンセルロース誘導体(ヒドロキシエチルセルロースなど)、および、デンプン誘導体を含むことができる。

コラーゲンは、I、IIまたはIII型天然コラーゲンなどの天然コラーゲン、天然繊維状コラーゲン、アテロコラーゲン、部分水解コラーゲン(ゼラチンなど)、再生コラーゲン、および、それらの配合物から選択されることができる。好ましくは、コラーゲンは、銀−陰イオン性ポリサッカライド錯体および未改質陰イオン性ポリサッカライドと混合するまで凍結乾燥されない。

好ましくは、前記分散物の全ポリマー成分は、完全な生体吸収性であり、それによって、生成物のスポンジは、完全な生体吸収性にされることができる。

本発明のこの態様に従った方法の段階(c)は、前記分散物の凍結乾燥または溶媒乾燥を含む。凍結乾燥は、当該分散物の凍結の段階、それに続く、減圧下での凍結分散物からの溶媒の蒸発の段階、を含む。適切なものとしては、当該凍結乾燥法は、米国特許第2157224号明細書のコラーゲン系スポンジ（collagen-based sponge）に関して記述されている方法と同様である。当該特許の全内容は、参照することによって本明細書に組み入れられている。溶媒乾燥は、前記分散物の凍結、それに続く、当該凍結分散物から水を抽出するための無水イソプロパノール（anhydrous isopropanol）などの一連の溶液（baths）の吸湿性有機溶媒への凍結分散物の浸漬、それに続く、蒸発による当該有機溶媒の除去、を含む。溶媒乾燥法は、例えば、米国特許第3157524号明細書に記述されている。当該特許の全内容は、参照することによって本明細書に組み入れられている。

特定の実施形態では、前記プロセスは、エピクロリドリン（epichlorhydrin）、カルボジイミド、ヘキサメチレンジイソシアネート（hexamethylene diisocyanate）(HMDI)、または、グルタールアルデヒドなどの架橋剤による前記分散物または前記乾燥材料の処理をさらに含むことができる。別法として、架橋は、脱水加熱によって実施されることができる。架橋法は、最終製品に顕著な影響を与える可能性がある。例えば、HMDIは、コラーゲン上の一級アミノ基を架橋するが、カルボジイミドは、ORC上の炭水化物をコラーゲン上の一級アミノ基に架橋する。

本発明の方法は、好ましくは、国際公開第2004/024197号に従った光安定型の生体吸収性スポンジの製造に使用される。当該特許の全内容は、参照することによって本明細書に組み入れられている。既述のように、国際公開第2004/024197号は、銀との陰イオン性ポリサッカライドの錯体(銀−ORC錯体)を含む創傷被覆材の製造を開示している。これらの被覆材は、銀/ORC錯体、未改質粉砕ORCおよびコラーゲンの水性分散物の凍結乾燥または溶媒乾燥によって製造される。

前記水性分散物は、アスコルビン酸で酸性化された十分の量の水で製造され、好ましくは約0.5〜約4％、好ましくは約1〜約2％の総固体含量を得る。

好ましくは、前記分散物は、当該分散物中のポリマー成分の乾燥重量に基づいて、約0.1重量％〜100重量％、より好ましくは約0.1重量％〜約5重量％、例えば約0.2重量％〜約2重量％の銀−陰イオン性ポリサッカライド錯体を含有する。乾燥後の最終製品中の銀量は、好ましくは約0.1重量％〜約3重量％、より好ましくは約0.1重量％以上〜約1重量％、例えば約0.2重量％〜約0.6重量％、典型的には約0.3重量％である。銀量が少なめであると、不十分な抗菌作用を示す可能性がある。銀量が多めであると、創傷治癒細胞に対する抗増殖作用を生じる可能性がある。

好ましくは、前記分散物中のコラーゲン量は、本創傷被覆材の乾燥重量に基づいて、約10重量％〜約90重量％、より好ましくは約25％〜約75％である。最も好ましくは、当該混合物中のコラーゲン量は、55％である。

前記混合物は、例えばビスマス、銅、ニッケル、亜鉛、マンガン、マグネシウム、金、または、それらの混合物などの、銀以外の治療に有効な金属イオンに錯体形成された陰イオン性ポリサッカライドをさらに含むことができる。好ましくは、他の金属に錯体形成されたポリサッカライドの量は、本被覆材の0.001〜10重量％、より好ましくは本被覆材の0.01〜1重量％である。好ましくは、当該他金属の量は、本被覆材中に10〜10000 ppm、より好ましくは約50〜約1000 ppmである。

特定の実施形態では、凍結乾燥の対象となる混合物のポリマー成分は、(a)銀−陰イオン性ポリサッカライド錯体、(b)未改質陰イオン性ポリサッカライド、および(c)コラーゲンの、例えば乾燥重量比約1％/44％/55％の混合物、を含む(および、この混合物から本質的に成ることができる)。

本発明の第一の態様の特定の実施形態では、前記混合物中のコラーゲンの少なくとも一部もまた、銀と錯体形成される。これは、当該コラーゲンの銀塩溶液での処理によって達成されることができる。当該銀塩は、例えば、約0.01モル〜約1モルの濃度の酢酸銀または硝酸銀であることができる。当該処理は、好ましくは、pH約5〜約9で実施される。銀は、主に、コラーゲンアミノ酸、特にリジン、ヒドロキシリジン、アスパラギン、グルタミンおよびアルギニンの窒素含有側鎖に錯体形成すると考えられる。銀は、使用される場合の、メチオニンおよびシステイン残基のスルフヒドリル基に、また、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩のカルボキシル基にも結合することができる。

好ましくは、前記コラーゲン錯体中の銀量は、当該コラーゲン重量に基づいて、約0.01〜約30重量％、より好ましくは約0.1重量％〜約20重量％、より好ましくは約2重量％〜約10重量％である。好ましくは、凍結乾燥生体吸収スポンジ中の銀−コラーゲン錯体量は、約0.1〜約10重量％、より好ましくは約0.1〜約2重量％である。

第二態様では、本発明は、銀(I)イオンを含む光安定化医薬用スポンジ材であって、当該材料が、本発明の第一態様の方法によって入手されるまたは入手可能な光安定化医薬用スポンジ材を提供する。当該材料は、さらに、アスコルベートイオンを、典型的には、当該材料の乾燥重量に基づいて少なくとも約1％の量で含むのが適切であり、少なくとも約10％で含むのがより適切である。

第三態様では、本発明は、銀(I)イオンと錯体形成された陰イオン性ポリサッカライドを含む光安定化医薬用スポンジ材であって、当該スポンジが、アスコルベートをさらに含み、当該スポンジが、光曝露時に変色に対して実質的に安定である実質的な白色を有する光安定化医薬用スポンジ材を提供する。前記アスコルベートは、典型的には当該材料の乾燥重量に基づいて少なくとも約1％、より適切には少なくとも約10％、例えば約50％までの量で存在する。

用語「光曝露時に変色に対して実質的に安定である」は、空気中、周囲温度、自然昼光（直射日光ではなく）への前記材料の少なくとも24時間、好ましくは少なくとも10日間、より好ましくは少なくとも1ヶ月間の曝露時に、目視で検出可能な(色カードの比較によって決定される)色の変化が実質的に存在しないことを意味する。

本発明の光安定な凍結乾燥スポンジは、国際公開第2004/024197号に記述されているように、スポンジ構造が酢酸を含む凍結乾燥スポンジとは異なり、光曝露時に変色しないことが認められている。光曝露後の最終製品の色は、前記水性分散物の酸性化に使用される酸に左右されることが、本出願の発明者によって確認されている。酢酸(国際公開第2004/024197号の方法で使用されたような)は、光曝露時、ピンク色になる製品を生じる。しかし、アスコルビン酸は、経時的に色の変化を受けない白色製品を生じる。

前記凍結乾燥スポンジ中の約0.1重量％〜約3重量％の低濃度の銀イオンは、抗菌性に加えて、創傷治癒細胞への高い増殖促進効果（enhanced proliferative effect）を発揮することが認められ、そのため、創傷治癒を促進することが期待されている。本出願の発明者は、国際公開第2004/024197号に記述されている凍結乾燥スポンジによって達成される効果と比較すると、アスコルビン酸含有スポンジにおいてこの効果が高まることを見出した。

好ましくは、本発明のスポンジの平均粒度は、10〜500μm、より好ましくは約100〜300μmの範囲である。特定の実施形態では、本発明に従った凍結乾燥生体吸収性スポンジは、創傷への適用に適した形態である。当該創傷は、急性創傷、慢性創傷または感染創であることができる。

特に好ましいのは、上記のように、約35重量％〜約60重量％のORC、約60重量％〜約35重量％のコラーゲン、および、約0.5重量％〜約5重量％のORC/銀錯体を含む凍結乾燥スポンジである。好ましい実施形態では、当該材料は、約0.5重量％〜約2重量％のORC/銀錯体を含む。好ましい実施形態では、当該材料のポリマー成分は、コラーゲン、ORCおよび ORC/銀錯体から本質的に成る。好ましい実施の形態では、当該材料は、アスコルベート、コラーゲン、ORCおよびORC/銀錯体から本質的に成る。

好ましくは、本発明の光安定化医薬用スポンジは、抗菌創傷被覆材の調製への使用に適している。銀は、本創傷被覆材に抗菌性を付与する。そのように、さらなる態様では、本発明はまた、本発明の第二または第三態様に従った医薬用スポンジから成る、あるいは、該医薬用スポンジを含む、創傷被覆材も提供する。

さらなる態様では、本発明は、創傷、特に静脈性潰瘍、褥瘡性潰瘍（decubitis ulcer）、または、糖尿病性潰瘍などの慢性創傷の治療用の創傷被覆材の調製のための、本発明の第二または第三態様に従った医薬用スポンジの使用を提供する。好ましくは、当該治療は、当該創傷の表面への本創傷被覆材の直接貼付を含む。

本創傷被覆材は、生体吸収性であること、または、非生体吸収性であることができる。本明細書で使用される場合の用語「生体吸収性（bioabsorbable）」は、哺乳動物の生体内で（in vivo）完全に分解、吸収される創傷被覆材を指す。

好ましくは、前記スポンジ材は、シート、例えば実質的に均一な厚さのシート状である。当該シートの面積は、典型的には約1 cm²〜約400 cm²であり、厚さは、典型的には約1 mm〜約10 mmである。好ましくは、当該材料は、約15重量％未満の水分、より好ましくは約10重量％未満の水分を含む。

好ましくは、前記スポンジ材は、約0.1重量％〜100重量％、より好ましくは0.1重量％〜5重量％、例えば約0.2重量％〜約2重量％の銀含有錯体を含む。本創傷被覆材中の銀量は、約0.1重量％〜約3重量％、好ましくは約0.1重量％より多い量〜約1重量％、例えば約0.2重量％〜約0.6重量％、典型的には約0.3重量％である。銀量が少なめであると、不十分な抗菌作用を示す可能性がある。銀量が多めであると、創傷の治癒細胞に対する抗増殖作用を生じる可能性がある。

本創傷被覆材は、好ましくはシート状であり、本発明に従った凍結乾燥生体吸収スポンジの活性層を含む。当該活性層は、通常、使用時に創傷と接触する層であるが、一部の実施形態では、液体透過性表面シート（liquid-permeable top sheet）によって創傷から分離されることができる。好ましくは、当該活性層の面積は、約1 cm²〜約400 cm²、より好ましくは約4 cm²〜約100 cm²である。

好ましくは、本創傷被覆材は、当該活性層の創傷対向側の反対に前記活性層全体に広がって延びている裏打ちシート（backing sheet）をさらに含む。好ましくは、当該裏打ちシートは、前記活性層よりも大きく、そのため、幅1 mm〜50 mm、好ましくは5 mm〜20 mmの辺縁部分が前記活性層周囲に広がって延びており、いわゆるアイランド被覆材（island dressing）を形成する。このような場合、当該裏打ちシートは、好ましくは、少なくともその辺縁部分に、医薬等級圧感接着剤（pressure sensitive medical grade adhesive）でコーティングされる。

好ましくは、前記裏打ちシートは、実質的に液体不透過性である。当該裏打ちシートは、好ましくは半透性である。即ち、当該裏打ちシートは、好ましくは水蒸気に透過性であるが、液体の水や創傷滲出液（wound exudate）には透過性でない。好ましくは、当該裏打ちシートはまた、微生物不透過性でもある。適切な連続整合裏打ちシートは、好ましくは、37.5℃、100％〜10％相対湿度差で、当該裏打ちシート単独で300〜5000 g/m²/24時間、好ましくは500〜2000 g/m²/24時間の透湿度（moisture vapour transmission rate）(MVTR)を有することになる。当該裏打ちシートの厚さは、好ましくは10〜1000マイクロメートル、より好ましくは100〜500マイクロメートルの範囲である。

概して、本発明に従った被覆材のMVTRは、前記裏打ちシート単独のMVTRよりも低く、その理由は、開口シート（apertured sheet）が、本被覆材を通る湿気の移行を部分的に妨害するからである。好ましくは、本被覆材のMVTR(本被覆材のアイランド部分全体で測定)は、前記裏打ちシート単独のMVTRの20％〜80％、より好ましくはそれの20％〜60％、最も好ましくはそれの約40％である。当該透湿度は、本被覆材下の創傷を、当該創傷周辺の皮膚を浸軟させることなく、湿潤条件下で治癒させることが認められている。

前記裏打ちシートの形成に適したポリマーは、ポリウレタンおよびポリアルコキシアルキルアクリレート、および、英国特許第1280631号（GB-A-1280631)に開示されているポリマーなどのメタクリレートを含む。好ましくは、当該裏打ちシートは、主に独立気泡である高密度ブロックポリウレタンフォーム（high density blocked polyurethane foam）の連続層を含む。適切な裏打ちシート材は、ESTANE 5714F（登録商標）で販売されているポリウレタンフィルムである。

接着剤(用いられる場合)層は、透湿性である、および/または、水蒸気の当該層通過を可能にするようにパターン化されていることが必要である。当該接着剤層は、好ましくは、アイランドタイプ創傷被覆材に従来使用されているタイプの連続透湿性、粘着剤層であり、例えば、英国特許第1280631号に記述されているようなアクリレートエステルコポリマー、ポリビニルエチルエーテルおよびポリウレタンを主体にした粘着剤である。当該粘着剤の坪量は、好ましくは20〜250 g/m²、より好ましくは50〜150 g/m²である。ポリウレタン系粘着剤が好ましい。

多層吸収材用品のさらなる層は、本発明に従ったスポンジ材の活性層と保護シートの間に形成されることができる。例えば、これらの層は、開口プラスチックフィルムを含み、使用時の活性層の支持体（support）を提供することができる。

本被覆材は、特に本被覆材が滲出性創傷に使用される場合、本発明に従ったスポンジ材の活性層と保護シートの間に、吸収材層をさらに含むことができる。当該任意吸収材層は、ガーゼ、不織布、超吸収材、ハイドロゲル、および、それらの混合物を含めた創傷治癒技術において、創傷からの液体、血清または血液を吸収するために従来使用されている層のいずれかであることができる。好ましくは、当該吸収材層は、欧州特許出願公開第0541391号（EP-A-0541391)に従って調製される、開放気泡型親水性ポリウレタンフォーム（open celled hydrophilic polyurethane foam）などの吸収フォームの層を含む。当該特許の全内容は、参照することによって明示的に本明細書に組み入れられている。他の実施形態では、吸収材層は、不織布ウェブ、例えば粘性ステープルファイバー（viscose staple fiber）のカード処理ウェブ（carded web）であることができる。当該吸収材層の坪量は、100〜400 g/m²などの50〜500 g/m²の範囲であることができる。当該吸収材層の非圧縮厚は、1 mm〜4 mmなどの0.5 mm〜10 mmの範囲であることができる。生理的食塩水について測定された自由(非圧縮)液体吸収性は、25°で5〜30 g/gの範囲であることができる。好ましくは、当該吸収材層は、前記銀−ポリサッカライド層と実質的に同一の広がりを有する(coextensive)。

本被覆材の創傷対向面は、好ましくは、着脱可能なカバーシートによって保護される。当該カバーシートは、通常、柔軟熱可塑性材料から形成される。適切な材料は、ポリエステルおよびポリオレフィンを含む。好ましくは、当該カバーシートの接着剤対向面は、剥離面である。即ち、当該カバーシートからのハイドロゲル層の剥離を助けるために、本被覆材の創傷対向面と前記裏打ちシートへの接着剤とに弱くしか付着していない表面である。例えば、当該カバーシートは、フルオロポリマーなどの非付着性プラスチックから形成されることができ、あるいは、当該シートは、シリコーンまたはフルオロポリマー剥離コーティング剤などの剥離コーティング剤を提供されることができる。

好ましくは、本発明に従った創傷被覆材および材料は、滅菌される。好ましくは、当該被覆材は、微生物不透過容器に包装される。好ましくは、無菌性保証レベルは、10^-6よりも良好である。好ましくは、本製品は、ガンマ線照射によって滅菌される。

さらなる態様では、本発明は、創傷治療法であって、本発明に従った有効量の医薬用スポンジ材を含む創傷被覆材を当該創傷に適用することを含む創傷治療法、を提供するものであり、この場合、本被覆剤は、抗菌有効性があり、創傷治癒細胞に対する実質的な抗増殖活性を発揮しない。好ましくは、本創傷被覆材はまた、炎症の軽減にも有効である。当該創傷治療法は、静脈性潰瘍、褥瘡性潰瘍または糖尿病性潰瘍などの慢性創傷の治療に特に適している。

さらなる態様では、本発明は、抗菌材料へのアスコルビン酸の使用であって、光曝露時の変色に対する当該材料の安定化を目的に医学的に許容可能な多価陰イオン性酸の銀(I)塩を含む抗菌材料へのアスコルビン酸の使用、を提供する。

当然ながら、本発明の第一態様の方法によって入手可能な医薬用スポンジは、本発明のいずれの態様に従った製品および方法にも使用されることができる。

もっと一般的には、本発明のいずれかの一態様と関連して、あるいは、上記の方法と関連して好ましいと記載される、いずれかの特徴または特徴の組合せは、本発明のすべての他の態様との関連においても好ましい。さらに、本明細書に開示される具体的または好ましい特徴のいずれの組合せもまた、本開示の範囲内に包含される。

用語「アスコルビン酸」は、銀(I)含有材料の同様の変色軽減能力を有するアスコルビン酸の塩、誘導体および類似体を包含する。

用語「含む(comprising)」は、本明細書で使用される場合、「含めた(including)」ならびに「成る(consisting)」を包含する。例えばXを「含む」組成物は、Xのみから成ることができる、あるいは、追加物、例えばX+Yを含むことができる。

用語「実質的に（substantially）」は、本明細書で使用される場合、「完全にcompletely）」を除外せず、例えば、Yを「実質的に含まない」組成物は、Yを完全に含まない状態であることができる。必要に応じて、用語「実質的に」は、本発明の定義から省略できる。

数値xに関連して本明細書で使用される場合の用語「約（about）」は、例えば±10％を意味する。

ここで、本発明に従ったプロセスおよび製品の実施形態は、以下のとおりに参考例と合わせて、さらに詳細に説明されるであろう。

＜手順1＞
銀とのORCの錯体は、以下のとおりに調製された。

網目板（screen plate）からロータリーナイフカッター（rotary knife cutter）を使ってSURGICELクロス（ジョンソン・アンド・ジョンソン・メディカル・アーリントン(Johnson & Johnson Medical, Arlington))が粉砕され、60℃よりも低い温度を維持され、繊維状ORC粉末を提供した。

酢酸銀粉末(4.08 g)は、800 MLの脱イオン水に溶解された。すべての当該粉末が溶解し、無色透明の溶液を形成した後、この溶液に、前記のORC粉砕繊維(5 g)が添加された。次に、当該ORCを、60分間、または必要に応じてそれ以下のあいだ、反応させた。その後、当該溶液は、濾過され、繊維が収集され、脱イオン水かアルコールのいずれかで洗浄された。次に、ORCの銀錯体は、一昼夜、または、当該繊維が乾燥するまで、37℃で乾燥された。最終生成物の褐色化を軽減するために、前記溶液と反応済み繊維は、反応中、遮光された。

＜実施例１＞
本発明に従った創傷被覆剤としての使用に適した凍結乾燥コラーゲン/ORCスポンジは、次のように調製された。

最初に、ウシ真皮から、次のようにコラーゲン成分が調製された。ウシ真皮は、雌ウシの皮から分離され、擦り取られ、次亜塩素酸ナトリウム溶液(0.03w/v％）中に浸され、さらに加工する間、微生物活性が抑制された。

次に、真皮は、水で洗浄され、水酸化ナトリウム(0.2w/v％)および過酸化水素(0.02w/v％)を含有する溶液で処理され、周囲温度で、当該真皮を膨潤、および滅菌した。

その後、真皮分離物は、12.2よりも高いpH、周囲温度で、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウムおよび重炭酸ナトリウム(それぞれ、0.4 w/v％、0.6 w/v％、0.05 w/v％)含有溶液中で、混転によって（with tumbling）、0.24 mmol/g未満のアミド窒素レベルが達成されるまで、10〜14日間アルカリ処理段階を受けた。

次に、前記真皮分離物は、周囲温度、pH 0.8〜1.2で1％塩化水素酸の酸処理段階を受けた。当該処理は、当該真皮分離物が十分な酸を吸収し、2.5未満のpHを達成するまで、混転によって継続された。次に、当該分離物は、真皮分離物のpH値が3.0〜3.4に達するまで、水で洗浄された。

次に、前記真皮分離物は、ボールチョッパー（bowl chopper）中、氷によって、最初は粗粉砕に設定、次に微粉砕に設定して粉砕された。生じたペーストは、真皮分離物650 g対氷としての水100 gの比率から成り、プロセスの次の段階で使用されるまで、凍結、保存された。しかし、コラーゲンは、次の段階でORCと混合される前には、凍結乾燥されなかった。

その後、アスコルビン酸で酸性化された十分量の水に、前記の銀−ORC錯体、未改質粉砕ORC粉砕、および、(固体含量に応じた)所要量の凍結コラーゲンペーストが添加され、pH 3.0のpH値と1.0％〜2.0％の総固体含量を入手し、1％銀−ORC + 44％ORC/55％コラーゲンの重量比を生じた。

前記混合物は、Fryma MZ130Dホモジナイザーで均質化し、設定を次第に弱め、均質スラリーを形成した。当該スラリーのpHは、2.9〜3.1に維持された。当該スラリーの温度は、20℃よりも低い温度に維持され、固体含量は、1％±0.07に維持された。

生じたスラリーは、脱気容器に汲み入れられた。間欠的に攪拌しながら（with intermittent stirring）、最短30分間真空が導入され、当該スラリーが脱気された。次に、当該スラリーは、凍結乾燥機トレーに25 mmの深さまで汲みいれられた。当該トレーは、温度が予め−40℃に設定されていたフリーザーの棚の上に置かれた。その後、当該凍結乾燥機のプログラムが開始され、前記のコラーゲンおよびORCを乾燥し、脱水加熱により架橋し、厚手のスポンジパッドを形成した。

前記サイクル完了時、真空が解除され、凍結乾燥ブロックが取り出された後、分割され、最上表層と最下表層が除去され、当該ブロックの残り部分は、3 mmの厚さのパッドに分割された。当該凍結乾燥ブロックのパッドへの分離段階は、Fecken Kirfel K1スリッターで実施された。

最後に、前記パッドは、打抜き機（die-cutter）の上で所望のサイズと形状に打抜かれ、包装され、１８〜２９ＫＧｙのコバルト60ガンマ線照射によって滅菌された。驚くべきことに、この放射線照射は、コラーゲンの重大な変性を引き起こさず、当該コラーゲンは、ORCの存在によって安定化されているようである。生じた凍結乾燥コラーゲンORCパッドは、均一、白色の、ビロードのような外観を有した。当該パッドの白色は、長時間昼光に曝されても安定していた。当該パッドのきめは柔らかく、柔軟であった。

＜参考例２＞
実施例1の方法が繰り返されたが、国際公開第2004/024197号に記述されているように、前記スラリーの酸性化には、酢酸が使用された。生じたスポンジ材は、柔らかく柔軟であったが、昼光に曝されると、ピンク色に変色した。

＜参考例３＞
実施例1の方法が繰り返されたが、前記スラリーの酸性化には、クエン酸が使用された。生じたスポンジ材は、比較的硬質で、もろく、自然の昼光に曝されると、赤色/褐色に変色した。

＜参考例４＞
実施例1の方法が繰り返されたが、前記スラリーの酸性化には、乳酸が使用された。生じたスポンジ材は、比較的稠密で、もろく、自然の昼光に曝されると、安定したオフホワイト(クリーム)色を発した。

＜手順２＞
上記実施例からの本被覆材の抗増殖作用が、次のとおりに、国際公開第2004/024197号に記述されている方法によって評価された。

試作品抽出物（Prototype extract）が、次のように調製された。即ち、各被験創傷被覆材1 mgが、無血清培地1 MLに入れられ、無菌条件下、37℃で24時間インキュベートされた。

成人皮膚線維芽細胞が、DMEM 10％FBS(標準培養培地；ダルベッコ（Dulbecco）最少必須培地；ウシ胎仔血清)中で増殖、および維持された。これらの細胞は、常法どおり継代培養され、95％融合時に、実験検査に使用された。成人皮膚線維芽細胞は、95％融合時に採取され、DMEM+10％FBS中96穴マイクロタイタープレート(100μL/穴(100μL/well))に、細胞2.5x10⁴個/mLの細胞密度で再接種された。細胞は、37℃、5％CO₂の加湿インキュベーター中で、当該プレートの表面に24時間付着された。次に、吸引によって前記培地が除去され、細胞単層が、無血清DMEMで洗浄された。次に、被験サンプル(各試作品の抽出物)が、当該細胞単層(100μL/穴)に添加され、各濃度が6回繰り返しで検討された。血清含有増殖培地(DMEM中10％FBS)が、陽性対照として使用され、無血清培地が陰性対照として使用された。全サンプルが、細胞とともに、37℃、5％CO₂で48時間インキュベートされた。このインキュベーション時間後、当該条件付き培地は、吸引で除去され、市販の細胞増殖キット(XTT, 細胞増殖キットII（Cell Proliferation kit II）, Cat. No. 1 465 015、ベーリンガー・マンハイム（Boehringer Mannheim）から入手)の標識溶液（labelling solution）で置換された。いったんこの溶液が添加されると、初期吸光度読み取り値（initial absorbance reading）が450 nmで得られ、その後、マイクロタイタープレートは、37℃、5％CO₂でインキュベートされ、4時間に亘って吸光度がモニターされた。各試作品の増殖作用は、陽性および陰性対照に対して測定された吸光度読み取り値を比較することによって評価された。

酢酸、アスコルビン酸および乳酸で製造されたサンプルは、線維芽細胞の増殖を強く促進することが判明した。当該作用は、アスコルビン酸および乳酸で製造されたサンプルが最大であった。クエン酸で製造されたサンプルは、線維芽細胞を殺傷することが分かった。

上記の実施例は、説明の目的のためだけに記述されている。本発明の範囲に入る多くの他の組成物および方法が、熟練した読み手に対して明らかになるであろう。

〔実施の態様〕
（１）医薬用抗菌スポンジ材の調製方法において、
陰イオンポリサッカライドを銀塩溶液で処理し、前記陰イオン性ポリサッカライドと銀との錯体を生成する段階と、
前記錯体を水性アスコルビン酸に分散させ、酸性化分散物を形成する段階と、
続いて、前記分散物を凍結乾燥または溶媒乾燥し、前記スポンジ材を形成する段階と、
を含む、方法。
（２）実施態様1に記載の方法において、
前記イオン性ポリサッカライドが酸化再生セルロース(ORC)から本質的に成る、
方法。
（３）実施態様1または2に記載の方法において、
前記分散物が、前記分散物の中に分散された1種類以上の追加の医学的に許容可能なポリマー材料をさらに含む、
方法。
（４）実施態様3に記載の方法において、
前記分散物が、実質的に銀を含まないORC、および、コラーゲンをさらに含み、
前記分散物中の銀濃度が、総ポリマー固体量に基づいて0.1重量％〜2重量％である、
方法。
（５）実施態様1ないし4のいずれかに記載の方法において、
前記分散物が、約3〜約4のpH、および、約0.5％〜約2％の固体濃度を有する、
方法。
（６）光安定化抗菌スポンジ材(photostabilized antimicrobial sponge material)において、
実施態様1〜5のいずれかに記載の方法によって入手される、または、入手可能な、光安定化抗菌スポンジ材。
（７）光安定化抗菌スポンジ材において、
銀(I)イオンと錯体形成された陰イオン性ポリサッカライド、
を含み、前記スポンジは、アスコルベートをさらに含み、かつ、実質的に白色であり、
この色は、25℃で24時間のあいだ空気中で自然の昼光に曝露された時に、目視可能な変色に対して実質的に安定である、
光安定化抗菌スポンジ材。
（８）創傷被覆材において、
実施態様6または7に記載の抗菌スポンジ材、
を含む、創傷被覆材。
（９）実施態様8に記載の創傷被覆材において、
前記創傷被覆材が、無菌状態であり、微生物不透過性の容器中に包装される、
創傷被覆材。
（１０）抗菌材料へのアスコルビン酸の使用において、
前記抗菌材料は、光曝露時の変色に対して前記材料を安定化させるために、医学的に許容可能な多価陰イオン性酸の銀(I)塩を含む、
使用。

Claims

医薬用抗菌スポンジ材の調製方法において、
陰イオン性ポリサッカライドを銀塩溶液で処理し、前記陰イオン性ポリサッカライドと銀との錯体を生成する段階と、
前記錯体を水性アスコルビン酸に分散させ、酸性化分散物を形成する段階と、
続いて、前記分散物を凍結乾燥または溶媒乾燥し、前記スポンジ材を形成する段階と、
を含み、
前記陰イオン性ポリサッカライドが、酸化セルロースを含む、方法。
請求項１に記載の方法において、
前記イオン性ポリサッカライドが、酸化再生セルロース(ORC)から成る、
方法。
請求項１または２に記載の方法において、
前記分散物が、前記分散物の中に分散された1種類以上の追加の医学的に許容可能なポリマー材料をさらに含む、
方法。
請求項３に記載の方法において、
前記分散物が、銀を含まないORC、および、コラーゲンをさらに含み、
前記分散物中の銀濃度が、総ポリマー固体量に基づいて0.1重量％〜2重量％である、
方法。
請求項１ないし４のいずれかに記載の方法において、
前記分散物が、3〜4のpH、および、0.5％〜2％の固体濃度を有する、
方法。
光安定化抗菌スポンジ材において、
請求項１ないし５のいずれかに記載の方法によって入手される、または、入手可能な、光安定化抗菌スポンジ材。
創傷被覆材において、
請求項６に記載の抗菌スポンジ材、
を含む、創傷被覆材。
請求項７に記載の創傷被覆材において、
前記創傷被覆材が、無菌状態であり、微生物不透過性の容器中に包装される、
創傷被覆材。
抗菌材料へのアスコルビン酸の使用において、
前記抗菌材料は、光曝露時の変色に対して前記材料を安定化させるために、医学的に許容可能な酸化セルロースの銀(I)塩を含む、
使用。