JP5243729B2 - ２，６−ジクロロプリンの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、２，６−ジクロロプリンの製造方法に関する。さらに詳細には、爆発性のある次亜塩素酸メチルなどの副生を抑え、高収率で２，６−ジクロロプリンを得ることができる製造方法に関する。
２，６−ジクロロプリンは、医薬、調味料、醗酵調整剤などとして有用なヌクレオシド類の製造中間体として重要な物質であり、特に癌の治療薬であるフルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）の重要な中間体であるので、医化学工業における利用価値は非常に高い。
２，６−ジクロロプリンの製造法としては、例えば、（Ａ）キサンチンをオキシ塩化リン等の塩素化剤を用いて塩素化する方法（特許文献１）、（Ｂ）ヒポキサンチンまたは６−クロロプリンのＮ−オキサイド体をオキシ塩化リン等で塩素化する方法（特許文献２、特許文献６）、（Ｃ）バルビツール酸を出発物質とし、４工程を経て製造する方法、（Ｄ）塩化物が存在する状況で、２−アミノ−６−クロロプリンと亜硝酸とを反応させる方法（特許文献３、特許文献４、特許文献５）、などが知られている。しかし、これらの方法は、いずれも、工程が長く、煩雑な操作を必要とする。
２，６−ジクロロプリンの製造法としては、例えば、（Ａ）キサンチンをオキシ塩化リン等の塩素化剤を用いて塩素化する方法（特許文献１）、（Ｂ）ヒポキサンチンまたは６−クロロプリンのＮ−オキサイド体をオキシ塩化リン等で塩素化する方法（特許文献２、特許文献６）、（Ｃ）バルビツール酸を出発物質とし、４工程を経て製造する方法、（Ｄ）塩化物が存在する状況で、２−アミノ−６−クロロプリンと亜硝酸とを反応させる方法（特許文献３、特許文献４、特許文献５）、などが知られている。しかし、これらの方法は、いずれも、工程が長く、煩雑な操作を必要とする。
非特許文献１には、２，６−ジチオプリンを、塩化水素の飽和メタノール溶液に添加し、該液中で塩素ガスをバブリングさせ、次いで該反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、洗浄することによって２，６−ジクロロプリンが収率６４％で得られたと、記載されている。
非特許文献２には、濃塩酸とメタノールの混合液に、プリンチオール類を添加し、塩素ガスをバブリングし、次いで反応液を凝結させ、さらに酢酸エチルで抽出することによって、原材料のプリンチオール類に対応するクロロプリン類がそれぞれ得られたと、記載されている。
しかし、これらの方法では、爆発性のある次亜塩素酸メチルなどが副生し、工業的な利用に制約がある。
India Journal of Chemistry Vol. 25B, August 1986, pp. 823-827 J. appl. chem., 12, October, 1962 pp432-437
非特許文献２には、濃塩酸とメタノールの混合液に、プリンチオール類を添加し、塩素ガスをバブリングし、次いで反応液を凝結させ、さらに酢酸エチルで抽出することによって、原材料のプリンチオール類に対応するクロロプリン類がそれぞれ得られたと、記載されている。
しかし、これらの方法では、爆発性のある次亜塩素酸メチルなどが副生し、工業的な利用に制約がある。
India Journal of Chemistry Vol. 25B, August 1986, pp. 823-827 J. appl. chem., 12, October, 1962 pp432-437
本発明の目的は、爆発性のある次亜塩素酸メチルなどの副生を抑え、高収率で２，６−ジクロロプリンを得ることができる製造方法を提供することにある。
本発明者は、前記目的を達成するために鋭意検討した結果、２，６−ジチオプリンと塩酸とを混合しアルコールフリーの懸濁液を得、該懸濁液に塩素ガスを吹き込み反応させることによって、次亜塩素酸メチルなどの副生がなく、式（Ａ）で表される２，６−ジクロロプリンを高収率で得られることを見出した。本発明はこの知見に基づいてさらに検討した結果完成したものである。
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
（１） ２，６−ジチオプリンと塩酸とを混合してアルコールフリーの懸濁液を得、該懸濁液に塩素を吹き込む工程を含む、２，６−ジクロロプリンの製造方法。
（２） 塩素を吹き込む工程の後、反応液のｐＨを８以上にし、次いでｐＨを４〜７にする工程をさらに含む、前記の２，６−ジクロロプリンの製造方法。
（３） 塩素を吹き込む工程の後、反応液を冷却して結晶を析出させ、該結晶を水に懸濁し、該懸濁液のｐＨを８以上にし、次いでｐＨを４〜７にする工程をさらに含む、前記の２，６−ジクロロプリンの製造方法。
（４） ｐＨを４〜７にする工程後、固形分を回収し、８０℃以上の温度で減圧乾燥する工程をさらに含む、前記の２，６−ジクロロプリンの製造方法。
（１） ２，６−ジチオプリンと塩酸とを混合してアルコールフリーの懸濁液を得、該懸濁液に塩素を吹き込む工程を含む、２，６−ジクロロプリンの製造方法。
（２） 塩素を吹き込む工程の後、反応液のｐＨを８以上にし、次いでｐＨを４〜７にする工程をさらに含む、前記の２，６−ジクロロプリンの製造方法。
（３） 塩素を吹き込む工程の後、反応液を冷却して結晶を析出させ、該結晶を水に懸濁し、該懸濁液のｐＨを８以上にし、次いでｐＨを４〜７にする工程をさらに含む、前記の２，６−ジクロロプリンの製造方法。
（４） ｐＨを４〜７にする工程後、固形分を回収し、８０℃以上の温度で減圧乾燥する工程をさらに含む、前記の２，６−ジクロロプリンの製造方法。
本発明の製造方法によれば、爆発性のある次亜塩素酸メチルなどの副生を抑え、高収率で２，６−ジクロロプリンを得ることができる。本発明の製造方法によって得られる２，６−ジクロロプリンは、医薬、調味料、醗酵調整剤などとして利用されるヌクレオシド類の製造中間体として有用である。
本発明の製造方法に用いられる２，６−ジチオプリンには互変異性体が含まれており、例えば、下式のごとき互変異性体などが含まれている。２，６−ジチオプリンは公知の方法によって得ることができ、入手可能な物質である。
本発明の製造方法に用いられる塩酸は、特に制限されない。反応収率の点から濃塩酸が好適に用いられる。
濃塩酸は、２，６−ジチオプリン１モルに対して、好ましくは１〜１０Ｌ、より好ましくは３〜５Ｌ使用される。
濃塩酸は、２，６−ジチオプリン１モルに対して、好ましくは１〜１０Ｌ、より好ましくは３〜５Ｌ使用される。
本発明においては、２，６−ジチオプリンと塩酸とをアルコールを用いずに混合して懸濁液を得る。該アルコールフリーの懸濁液は、好ましくは０〜３０℃、より好ましくは５〜１５℃の温度に調整する。
次に該アルコールフリーの懸濁液に塩素を吹き込む。塩素は、２，６−ジチオプリン１モルに対して、好ましくは６〜２０モル、より好ましくは８〜１３モルの量を、１〜１０時間掛けて吹き込むことが好ましい。吹き込み時間が長くなると副生成物が増加する傾向になる。塩素吹き込み時の温度は、好ましくは０〜３０℃、好ましくは５〜１５℃である。温度が高くなると副生成物が増加する傾向になる。
上記塩素の吹き込みによって、２，６−ジクロロプリンの塩酸塩が生成するので、該２，６−ジクロロプリンの塩酸塩を精製し、２，６−ジクロロプリンを単離することが、工業的な利用の観点から好ましい。
２，６−ジクロロプリンの単離は、まず、上記工程で生成した２，６−ジクロロプリンの塩酸塩を含む液から過剰の塩素を取り除く。塩素除去は窒素ガスなどの不活性ガスを吹き込むことによって容易に行うことができる。
次いで２，６−ジクロロプリンの塩酸塩を含む液を冷却し結晶を析出させる。晶析温度は、通常５℃以下である。析出した結晶をろ過等で分離し、洗浄し、乾燥させる。乾燥温度は特に制限されないが、通常３０〜５０℃である。また乾燥は減圧で行うことが好ましい。
２，６−ジクロロプリンの単離は、まず、上記工程で生成した２，６−ジクロロプリンの塩酸塩を含む液から過剰の塩素を取り除く。塩素除去は窒素ガスなどの不活性ガスを吹き込むことによって容易に行うことができる。
次いで２，６−ジクロロプリンの塩酸塩を含む液を冷却し結晶を析出させる。晶析温度は、通常５℃以下である。析出した結晶をろ過等で分離し、洗浄し、乾燥させる。乾燥温度は特に制限されないが、通常３０〜５０℃である。また乾燥は減圧で行うことが好ましい。
乾燥された２，６−ジクロロプリン塩酸塩を水に懸濁させる。該懸濁液に、塩基性化合物を添加してｐＨを８以上に調整する。塩基性化合物としては、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物や、アンモニア、アミンなどが挙げられる。ｐＨ８以上にすると２，６−ジクロロプリンの塩酸塩が溶解する。
次に、該溶液に酸性化合物を添加して、ｐＨを４〜７に調整する。酸性化合物としては、塩酸、硝酸、硫酸などの無機酸や、フルオロ酢酸などの有機酸が挙げられる。ｐＨを４〜７にすると、２，６−ジクロロプリンの水和物が析出される。
なお、ｐＨ調整時の温度は特に制限されないが、通常５〜１５℃である。
次に、該溶液に酸性化合物を添加して、ｐＨを４〜７に調整する。酸性化合物としては、塩酸、硝酸、硫酸などの無機酸や、フルオロ酢酸などの有機酸が挙げられる。ｐＨを４〜７にすると、２，６−ジクロロプリンの水和物が析出される。
なお、ｐＨ調整時の温度は特に制限されないが、通常５〜１５℃である。
析出された２，６−ジクロロプリンの水和物をろ過等によって分離し、８０℃以上の温度で乾燥することが好ましい。また乾燥は減圧して行うことが好ましい。
以上のようにして、次亜塩素酸メチルなどの副生を抑えて、２，６−ジクロロプリンを高い収率で単離することができる。
以上のようにして、次亜塩素酸メチルなどの副生を抑えて、２，６−ジクロロプリンを高い収率で単離することができる。
次に、本発明を、実施例および比較例を示して、より詳細に説明する。なお、本発明は実施例に限定されるものではない。
実施例
容量３００ｍＬの四つ口フラスコに濃塩酸 ２００ｍＬを加え、２，６−プリンジチオール（ＤＭＰ） ９．２１ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加えて１０℃まで冷却した。１０〜１５℃の温度を保ったまま、内容物を攪拌しながら塩素ガス ４５．５ｇ（６４０ｍｍｏｌ）を４時間かけて吹き込み、２，６−ジクロロプリン（ＤＣＰ）塩酸塩の懸濁液を得た。このＤＣＰ塩酸塩の懸濁液に窒素を１時間吹き込んで過剰の塩素ガスを除去し、５℃以下に冷却して１時間攪拌し、結晶をろ過した。ろ過後、結晶をイソプロピルアルコール ２０ｍＬで洗浄し、残留塩酸を取り除いた。次いで結晶を減圧乾燥し、９．９７ｇ（純度９８．５％、４４ｍｍｏｌ、収率８７％）のＤＣＰ塩酸塩を得た。ろ液には０．８９ｇ（５ｍｍｏｌ、１０％）のＤＣＰが含まれていた。すなわち、反応収率は９７％と見積られた。
容量３００ｍＬの四つ口フラスコに濃塩酸 ２００ｍＬを加え、２，６−プリンジチオール（ＤＭＰ） ９．２１ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加えて１０℃まで冷却した。１０〜１５℃の温度を保ったまま、内容物を攪拌しながら塩素ガス ４５．５ｇ（６４０ｍｍｏｌ）を４時間かけて吹き込み、２，６−ジクロロプリン（ＤＣＰ）塩酸塩の懸濁液を得た。このＤＣＰ塩酸塩の懸濁液に窒素を１時間吹き込んで過剰の塩素ガスを除去し、５℃以下に冷却して１時間攪拌し、結晶をろ過した。ろ過後、結晶をイソプロピルアルコール ２０ｍＬで洗浄し、残留塩酸を取り除いた。次いで結晶を減圧乾燥し、９．９７ｇ（純度９８．５％、４４ｍｍｏｌ、収率８７％）のＤＣＰ塩酸塩を得た。ろ液には０．８９ｇ（５ｍｍｏｌ、１０％）のＤＣＰが含まれていた。すなわち、反応収率は９７％と見積られた。
ＤＣＰ塩酸塩をＮＭＲで分析した。その結果下記のようなＮＭＲスペクトルが観測された。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．６９（ｓ， １Ｈ）．その他観測できず
13Ｃ ＮＭＲ （１００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２８．３８（ｓ）， １４７．５０（ｄ）， １４７．９６（ｓ）， １５０．８３（ｓ）， １５６．０２（ｓ）．
これら分析結果から、式（３）で表される化合物が生成していることを確認できた。次亜塩素酸メチルなどの副生は無かった。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．６９（ｓ， １Ｈ）．その他観測できず
13Ｃ ＮＭＲ （１００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２８．３８（ｓ）， １４７．５０（ｄ）， １４７．９６（ｓ）， １５０．８３（ｓ）， １５６．０２（ｓ）．
これら分析結果から、式（３）で表される化合物が生成していることを確認できた。次亜塩素酸メチルなどの副生は無かった。
得られたＤＣＰ塩酸塩 ９．７７ｇに水５０ｍＬを加え、０〜１０℃の温度を保ったまま、２５％ＮａＯＨ １２．１７ｇ（７６ｍｍｏｌ）を滴下してｐＨを８．２に調整し、ＤＣＰ塩酸塩を溶解させた。
その後、３５％塩酸 ３．２５ｇ（３１ｍｍｏｌ）を滴下し、ｐＨ５．４に調整してＤＣＰ０．５水和物を析出させた。５℃以下で１時間攪拌し、結晶を冷水 ２０ｍＬで洗いながらろ別し、次いで８０℃の条件下で乾燥して７．９１ｇ（純度９９．３％、４２ｍｍｏｌ）のＤＣＰを得た。ＤＭＰに対する収率は８３％であった。
その後、３５％塩酸 ３．２５ｇ（３１ｍｍｏｌ）を滴下し、ｐＨ５．４に調整してＤＣＰ０．５水和物を析出させた。５℃以下で１時間攪拌し、結晶を冷水 ２０ｍＬで洗いながらろ別し、次いで８０℃の条件下で乾燥して７．９１ｇ（純度９９．３％、４２ｍｍｏｌ）のＤＣＰを得た。ＤＭＰに対する収率は８３％であった。
単離されたＤＣＰをＮＭＲで分析した。その結果下記のようなＮＭＲスペクトルが観測された。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．６８（ｓ， １Ｈ）． １Ｈ分観測できず；
13Ｃ ＮＭＲ （１００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２８．４４（ｂｒｓ）， １４７．４２（ｄ）， １４７．９６（ｂｒｓ）， １５０．７７（ｓ）， １５６．０５（ｂｒｓ）．
これら分析結果から、式（４）で表される化合物が生成していることを確認できた。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．６８（ｓ， １Ｈ）． １Ｈ分観測できず；
13Ｃ ＮＭＲ （１００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２８．４４（ｂｒｓ）， １４７．４２（ｄ）， １４７．９６（ｂｒｓ）， １５０．７７（ｓ）， １５６．０５（ｂｒｓ）．
これら分析結果から、式（４）で表される化合物が生成していることを確認できた。
以上の結果から、本発明の製造方法に従って、２，６−ジチオプリンと塩酸とを混合して得られるアルコールフリーの懸濁液に塩素ガスを吹き込んで塩素化反応を行うと、８割を超える高い収率で２，６−ジクロロプリンが得られることがわかる。
Claims (4)
- ２，６−ジチオプリンと濃塩酸とを混合して濃塩酸以外の溶媒が含まれない懸濁液を得、該懸濁液に、２，６−ジチオプリン１モルに対して６〜２０モルの塩素を１〜１０時間掛けて０〜３０℃の温度にて吹き込む工程を含む、２，６−ジクロロプリンの製造方法。
- 塩素を吹き込む工程の後、反応液のｐＨを８以上にし、次いでｐＨを４〜７にする工程をさらに含む、請求項１に記載の２，６−ジクロロプリンの製造方法。
- 塩素を吹き込む工程の後、反応液を冷却して結晶を析出させ、該結晶を水に懸濁し、該懸濁液のｐＨを８以上にし、次いでｐＨを４〜７にする工程をさらに含む、請求項１に記載の２，６−ジクロロプリンの製造方法。
- ｐＨを４〜７にする工程後、固形分を回収し、８０℃以上の温度で減圧乾燥する工程をさらに含む、請求項３に記載の２，６−ジクロロプリンの製造方法。
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