JP5244095B2 - 新規なジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬 - Google Patents

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Description

本発明は、コレステロールエステル転送タンパク（CETP）阻害活性を有する新規なジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬に関する。
近年、生活水準の向上に伴う高カロリー、高コレステロール型食への変化、肥満、運動不足、高齢化等により脂質異常症（高脂血症）及びこれに起因する動脈硬化性疾患が急増している。低比重リポタンパク質（LDL）コレステロール値及びトリグリセリド値が心疾患の発症率に正相関することから、これまでの脂質異常症及び動脈硬化症の薬物治療は血中脂質を低下させることに重点が置かれてきた。一方、血漿中の高比重リポタンパク質（HDL）コレステロール値と虚血性心疾患の発症は逆相関することが、これまでの数多くの研究によって明らかにされており、低HDL血症は動脈硬化の危険因子の一つとして考えられている。しかしながらHDL値を選択的かつ顕著に上昇させる薬剤は現時点において存在せず、その開発が期待されている。
コレステロールエステル転送タンパク（CETP）は、コレステロールエステルをHDLコレステロールからLDLコレステロールや超低比重リポタンパク質（VLDL）コレステロール等に転送する極めて疎水性の高いタンパクであり、CETPによる転送を阻害することによりHDLコレステロールを増加させることが可能である。
ナイアシンも有意にHDLコレステロールを増加させるが、ほてり、めまい、動悸等コンプライアンスを減少させる重大な耐性問題を有する。フィブラートやHMG−CoA還元酵素阻害剤はHDLコレステロール値を僅かだけ上昇させる（10〜12％）が、血漿HDLコレステロール濃度を大きく高め、アテローム性動脈硬化の進行を遅らせるという医学的要求に十分に対処されていない。これに対しCETP阻害剤によるHDLコレステロール値の上昇は強力であり、フィブラートやHMG−CoA還元酵素阻害剤では凌駕できない動脈硬化病巣の退縮が期待でき、従来にはない動脈硬化もしくは脂質異常症の予防又は治療剤の供給が可能と考えられる。また、CETP阻害剤はHMG−CoA還元酵素阻害剤とは異なる機序でHDLコレステロールの増加とLDLコレステロールやVLDLコレステロールの低下をもたらすことから、CETP阻害剤とHMG−CoA還元酵素阻害剤の併用による相乗効果も期待される。
CETPはヒトでは主に肝臓及び小腸で産生され、小腸に発現しているCETPが脂質吸収に関与していることが考えられる。小腸のCETPを阻害することによる脂質吸収抑制効果を目的とした報告もなされている（特許文献１）。
これまでに、CETP活性の阻害を目的とした化合物の報告が幾つかなされている。例えば、CETPのシステイン残基との反応によりジスルフィド結合を形成しCETP活性を阻害するチオール誘導体が報告されている（特許文献２、非特許文献１）。しかしながら、チオール誘導体は作用発現のためには大量投与が必要であり、他のタンパクとのジスルフィド結合形成による副作用も懸念される。また、本発明の化合物を示唆する記載も無い。
チオール誘導体とは作用機作の異なるCETP阻害剤としてテトラヒドロキノリン誘導体が開示されている（特許文献３〜５）。しかしながら、これらは高脂溶性化合物であり、その水溶性の低さによる経口吸収性の低さから、薬効発現に十分な血中濃度を得るには製剤的工夫を必要としている（特許文献６）。また、本発明の化合物を示唆する記載も無い。
他にもCETP阻害活性を示す化合物としてテトラヒドロナフチリジン誘導体、ベンジル（ヘテロサイクリックメチル）アミン誘導体等も開示されている（特許文献７〜９）。しかしながら、上記テトラヒドロキノリン誘導体と同様に非常に高脂溶性化合物である。また、本発明の化合物を示唆する記載も無い。
さらに、ジベンジルアミン構造を有する化合物も開示されている（特許文献１０）。しかしながら、本発明のジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物と異なりベンジル位の炭素原子に低級アルキル基等の置換基を有するものでなく、また、本発明の化合物を示唆する記載も無い。さらに、十分なCETP阻害活性が得られるものではなかった。
国際公開第2006/098394号パンフレット 日本国公開特許公報平11-49743号公報 国際公開第2000/17164号パンフレット 国際公開第2000/17165号パンフレット 国際公開第2000/17166号パンフレット 国際公開第2003/63868号パンフレット 国際公開第2005/095395号パンフレット 国際公開第2006/056854号パンフレット 国際公開第 2006/073973号パンフレット 国際公開第2004/020393号パンフレット Circulation 105(18), 2159-2165 (2002)
従って、本発明は、CETPに対し強い阻害活性を示す新規な化合物の創製を目的とする。
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を続けた結果、一般式（Ｉ）
Figure 0005244095
 （式中、
R1、R2、R3、R4、及びR5は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ハロ低級アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、又は低級アルコキシカルボニル基を示し、
R6は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級シクロアルキル基、又は低級シクロアルキル低級アルキル基を示し、
R7、R8、R9、及びR10は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ハロ低級アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、又は低級アルコキシカルボニル基を示し、
R11、及びR12は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル低級アルキル基、アリール基、置換基を有してもよいアリール低級アルキル基、若しくは低級シクロアルキル基を示すか、又はR11、及びR12が一緒になって隣接する窒素原子とともに置換基を有してもよい含窒素飽和複素環を形成してもよく、
R13は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアリール低級アルコキシ基、水酸基、低級アルキルアミノ基、低級ジアルキルアミノ基、低級アルキルチオ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルフィニル低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ヒドロキシカルボニル低級アルコキシ基、アミノ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基を示し、
さらに一般式（Ｉ）は個々の鏡像異性体、及びその混合物の両方を示す。）
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が優れたCETP阻害活性を有することを見出し、本発明を完成した。
本発明のジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物は新規化合物であり、特にベンジル位の炭素原子に置換基（上記一般式中、R6）を有する点で、公知のCETP阻害活性を有する化合物とは、構造が全く異なる。
すなわち本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
また、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬、好適には脂質異常症（高脂血症）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧等の疾患の治療、又は予防のための医薬を提供するものである。
さらに、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするCETP阻害剤、及びHDL上昇剤を提供するものである。
さらに、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体からなる医薬組成物を提供するものである。
さらに、本発明は、脂質異常症（高脂血症）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧等の疾患の治療、又は予防方法であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法を提供するものである。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳類動物の生体内においてCETPを阻害する方法であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法を提供するものである。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳類動物の生体内において血中HDLコレステロール値を上昇させる方法であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法を提供するものである。
さらに、本発明は、脂質異常症（高脂血症）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧等の疾患の治療、又は予防のための製剤を製造するための、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用を提供するものである。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳類動物の生体内においてCETPを阻害するための製剤を製造するための、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用を提供するものである。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳類動物の生体内において血中HDLコレステロール値を上昇させるための製剤を製造するための、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用を提供するものである。
さらに、本発明は、（ａ）前記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び（ｂ）HMG−CoA還元酵素阻害薬を組み合わせてなる医薬、より好適には、脂質異常症（高脂血症）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧等の疾患の治療、又は予防のための医薬を提供するものである。
さらに、本発明は、（ａ）前記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び（ｂ）HMG−CoA還元酵素阻害薬を含有する組合せ医薬組成物を提供するものである。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、後述する試験例に具体的に開示されている通り、CETPに対し強い阻害活性を示し、強い血中HDLコレステロール増加作用を有していることから、CETP阻害剤の有効成分として、さらにはHDL上昇剤の有効成分として好適に使用できる。
また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、CETP阻害活性、血中HDLコレステロール増加作用により、医薬の有効成分として、好適には脂質異常症（高脂血症）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧等の疾患の治療、又は予防のための医薬の有効成分として好適に使用できる。さらに、CYP阻害作用の低い上記医薬の有効成分としても好適に使用できる。
図１は、N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例３）を１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇの用量で７日間反復投与した時における、ハムスターの血漿中のＨＤＬコレステロール濃度を示す図である。
本発明における低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基、アリール低級アルキル基、ヒドロキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基における低級アルキル基としては、直鎖、又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（Ｃ1−Ｃ6アルキルと表記する）、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。
本発明における低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基、アリール低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシカルボニル低級アルコキシ基、アミノ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基における低級アルコキシ基としては、直鎖、又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（Ｃ1−Ｃ6アルコキシと表記する）、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基等が挙げられる。
本発明における低級アルキルチオ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルキルアミノ基における低級アルキルチオ基としては、直鎖、又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（Ｃ1−Ｃ6アルキルチオと表記する）、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、２，２−ジメチルプロピルチオ基等が挙げられる。
本発明における、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基、低級アルキルスルフィニル低級アルキルアミノ基における低級アルキルスルフィニル基としては、直鎖、又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニルと表記する）、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、ｔ−ブチルスルフィニル基、ｎ−ペンチルスルフィニル基、２−メチルブチルスルフィニル基、２，２−ジメチルプロピルスルフィニル基等が挙げられる。
本発明における、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル低級アルキルアミノ基における低級アルキルスルホニル基としては、直鎖、又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルと表記する）、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、２−メチルブチルスルホニル基、２，２−ジメチルプロピルスルホニル基等が挙げられる。
本発明における、低級アルキルカルボニル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数２〜６のもの（Ｃ2−Ｃ6アルキルカルボニルと表記する）、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｔ−ブチルカルボニル基、ｎ−ペンチルカルボニル基、２−メチルブチルカルボニル基、２，２−ジメチルプロピルカルボニル基等が挙げられる。
本発明における、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基における低級アルコキシカルボニル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数２〜６のもの（Ｃ2−Ｃ6アルコキシカルボニルと表記する）、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、２−メチルブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルプロポキシカルボニル基等が挙げられる。
本発明における、アシルアミノ基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数２〜６のもの（Ｃ2−Ｃ6アシルアミノと表記する）、例えば、アセチルアミノ基、ｎ−プロピオニルアミノ基、イソプロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ｔ−ブチリルアミノ基、ｎ−ペンタノイルアミノ基、２−メチルブチリルアミノ基、２，２−ジメチルプロピオニルアミノ基等が挙げられる。
本発明における、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルフィニル低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ低級アルコキシ基における低級アルキルアミノ基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノと表記する）、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、２−メチルブチルアミノ基、２，２−ジメチルプロピルアミノ基等が挙げられる。
本発明における、低級ジアルキルアミノ基、低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基における低級ジアルキルアミノ基としては、それぞれ同一又は異なる直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基が2個置換したアミノ基（ジＣ1−Ｃ6アルキルアミノと表記する）、例えば、（エチル）（メチル）アミノ基、（イソプロピル）（ｎ−プロピル）アミノ基、（ｎ−ブチル）（イソブチル）アミノ基、（ｔ−ブチル）（ｎ−ペンチル）アミノ基、（２，２−ジメチルプロピル）（２−メチルブチル）アミノ基等が挙げられる。
本発明における、低級アルキルスルホニルアミノ基、ハロ低級アルキルスルホニルアミノ基における低級アルキルスルホニルアミノ基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノと表記する）、例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、イソブチルスルホニルアミノ基、ｔ−ブチルスルホニルアミノ基、ｎ−ペンチルスルホニルアミノ基、２−メチルブチルスルホニルアミノ基、２，２−ジメチルプロピルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
本発明における低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基における低級シクロアルキル基としては、環状の炭素数３〜８のもの（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルと表記する）、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基等が挙げられる。
本発明におけるアリール基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルコキシ基、アリールアミノ基、アリールスルホニルアミノ基におけるアリール基としては、炭素数６〜１０のもの（Ｃ6−Ｃ10アリールと表記する）、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
本発明におけるハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルコキシ基におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、R1、R2、R3、R4、及びR5におけるハロ低級アルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等のハロゲン原子が１〜５個置換した低級アルキル基が挙げられ、トリフルオロメチル基が好ましい。また、ハロ低級アルコキシ基としては、例えば、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等のハロゲン原子が１〜５個置換した低級アルコキシ基が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、R1、R2、R3、R4、及びR5において、置換基を有してもよいアミノ基における置換基としては、例えば、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、アリール基等が挙げられる。これらの置換基が１〜２個置換していてもよい。
一般式（Ｉ）中、R1、R2、R3、R4、及びR5としては、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ6アルコキシ基、又はシアノ基であるのが好ましく、水素原子、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はシアノ基であるのがより好ましく、R1、R3、及びR5が水素原子であり、R2、及びR4が、それぞれ同一又は異なって、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はシアノ基であるのが特に好ましい。
一般式（Ｉ）中、R6における低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基等が挙げられる。R6における低級アルキル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜４のアルキル基がより好ましく、メチル基、又はエチル基がさらに好ましく、メチル基が特に好ましい。
一般式（Ｉ）中、R6におけるハロ低級アルキル基としては、例えば、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等のハロゲン原子が１〜５個置換した低級アルキル基が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、R6における低級シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、R6における低級シクロアルキル低級アルキル基としては、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基等のＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、R6としては、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基であるのが好ましく、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であるのがより好ましく、メチル基、又はエチル基であるのがさらに好ましく、メチル基であるのが特に好ましい。
一般式（Ｉ）中、R7、R8、R9、及びR10におけるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、R7、R8、R9、及びR10における低級アルキル基としては、例えば、メチル基等が挙げられる。R7、R8、R9、及びR10における低級アルキル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜４のアルキル基がより好ましく、メチル基、又はエチル基がさらに好ましく、メチル基が特に好ましい。
一般式（Ｉ）中、R7、R8、R9、及びR10におけるハロ低級アルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等のハロゲン原子が１〜５個置換した低級アルキル基が挙げられ、トリフルオロメチル基が好ましい。
一般式（Ｉ）中、R7、R8、R9、及びR10における低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基等が挙げられる。R7、R8、R9、及びR10における低級アルコキシ基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜４のアルコキシ基がより好ましく、メトキシ基、又はエトキシ基がさらに好ましく、メトキシ基が特に好ましい。
一般式（Ｉ）中、R7、R8、R9、及びR10において、置換基を有してもよいアミノ基における置換基としては、例えば、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、アリール基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、R7、R8、R9及びR10としては、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基であるのが好ましく、R7、R9、及びR10が水素原子であり、R8がハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基であるのがより好ましい。
R7、R8、R9、及びR10における一つの好適な態様としては、R8、R9、及びR10のうちの少なくとも一つがハロゲン原子であり、R7、R8、R9、及びR10における残りが水素原子であるのが好ましく、R7、R9、及びR10が水素原子であり、R8がハロゲン原子、さらに好適には臭素原子であるのがより好ましい。
また、R7、R8、R9、及びR10における別の好適な態様としては、R8がＣ1−Ｃ6アルキル基であり、R7、R9、及びR10が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子であるのが好ましく、R8がＣ1−Ｃ6アルキル基であり、R7、R9、及びR10が、水素原子であるのがより好ましい。
また、R7、R8、R9、及びR10における別の好適な態様としては、R8、及びR9のうちの少なくとも一つが、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基であり、R7、R8、R9、及びR10における残りが水素原子であるのが好ましく、R8がハロＣ1−Ｃ6アルキル基であり、R7、R9、R10が水素原子であるのがさらに好ましい。
また、R7、R8、R9、及びR10における別の好適な態様としては、R8、及びR9のうちの少なくとも一つが、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基であり、R7、R8、R9、及びR10における残りが水素原子であるのが好ましく、R8がＣ1−Ｃ6アルコキシ基であり、R7、R9、及びR10が水素原子であるのがさらに好ましい。
一般式（Ｉ）中、R11、及びR12における低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等が挙げられる。R11、及びR12における低級アルキル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜４のアルキル基がより好ましく、メチル基、又はエチル基がさらに好ましく、エチル基が特に好ましい。
一般式（Ｉ）中、R11、及びR12における低級シクロアルキル低級アルキル基としては、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロへキシルエチル基等のＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基が挙げられる。R11、及びR12における低級シクロアルキル低級アルキル基としては、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基が好ましく、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基がさらに好ましく、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基が特に好ましい。
一般式（Ｉ）中、R11、及びR12において、置換基を有してもよい低級シクロアルキル低級アルキル基における置換基としては、例えば、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基等が挙げられ、ヒドロキシカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル基が好ましい。また、これらの置換基の置換位置は特に限定されないが、本発明においては、低級シクロアルキル基上に置換するのが好ましい。さらに、こうした置換基の数としては、１〜３個が好ましい。このような置換基を有する低級シクロアルキル低級アルキル基としては例えば、｛４−［（ヒドロキシカルボニル）メチル］シクロヘキシル｝メチル基、[４−［（エトキシカルボニル）メチル］シクロヘキシル]メチル基等の、シクロアルキル基上に置換基としてヒドロキシカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル基を１個有するＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、R11、及びR12が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成する含窒素飽和複素環としては、例えば、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ホモピペリジノ基、モルホリノ基等の、R11とR12が隣接する窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜２個有していてもよい５〜８員の含窒素飽和複素環が挙げられる。R11、及びR12が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成する含窒素飽和複素環は置換基を有していてもよく、置換基としては、例えば、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級シクロアルキル基等が挙げられる。また、こうした置換基の数としては、１〜２個が好ましい。こうした置換基を有する、R11、及びR12が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成する含窒素飽和複素環としては、４−メチルピペリジノ基、cis−２，６−ジメチルモルホリノ基等の、置換基としてＣ1−Ｃ6アルキル基を１〜２個有するピペリジノ基、又はモルホリノ基が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、R11、及びR12において、置換基を有してもよいアリール低級アルキル基における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、又はシアノ基が挙げられる。また、こうした置換基の数としては、１〜３個が好ましい。また、これらの置換基の置換位置は特に限定されないが、本発明においては、アリール低級アルキル基のアリール環上に置換するのが好ましい。このような基としては、フェニル基上に置換基としてＣ1−Ｃ6アルコキシ基を有してもよいフェニルＣ1−Ｃ6アルキル基、例えば、４−メトキシベンジル基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中R11、及びR12としては、それぞれ同一又は異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基（当該Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基は、そのシクロアルキル基上に置換基としてヒドロキシカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル基若しくはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル基を有してもよい）、若しくはアリール環上に置換基としてＣ1−Ｃ6アルコキシ基を有してもよいＣ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、又はR11、及びR12が一緒になって隣接する窒素原子とともに置換基としてＣ1−Ｃ6アルキル基を有してもよい５〜８員の含窒素飽和複素環（当該複素環は、R11とR12が隣接する窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を１〜２個有していてもよい）を形成するものであるのが好ましく、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、若しくはＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基（当該Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基は、そのシクロアルキル基上に置換基としてヒドロキシカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル基若しくはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル基を１個有してもよい）であるか、又はR11、及びR12が一緒になって隣接する窒素原子とともにモルホリノ基、若しくはピペリジノ基（当該モルホリノ基、若しくはピペリジノ基は、置換基としてＣ1−Ｃ6アルキル基を１〜２個有してもよい）を形成するものであるのがより好ましく、エチル基、シクロペンチルメチル基、エトキシカルボニルメチルシクロヘキシルメチル基、若しくはヒドロキシカルボニルメチルシクロヘキシルメチル基であるか、又はR11、及びR12が一緒になって隣接する窒素原子とともにモルホリノ基、ピペリジノ基、メチルピペリジノ基、ジメチルモルホリノ基を形成するのが特に好ましい。
一般式（Ｉ）中、R13における低級アルキルチオ低級アルコキシ基としては、メチルチオメトキシ基、２−メチルチオエトキシ基、３−メチルチオプロポキシ基等のＣ1−Ｃ6アルキルチオＣ1−Ｃ6アルコキシ基が挙げられ、２−メチルチオエトキシ基が好ましい。
一般式（Ｉ）中、R13における低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基としては、メチルスルフィニルメトキシ基、２−メチルスルフィニルエトキシ基、３−メチルスルフィニルプロポキシ基等のＣ1−Ｃ6アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基が挙げられ、２−メチルスルフィニルエトキシ基が好ましい。
一般式（Ｉ）中、R13における低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基としては、メチルスルホニルメトキシ基、２−メチルスルホニルエトキシ基、３−メチルスルホニルプロポキシ基等のＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基が挙げられ、２−メチルスルホニルエトキシ基が好ましい。
一般式（Ｉ）中、R13における構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基としては、例えば、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基が挙げられ、モルホリノ基、ピペリジノ基が好ましい。
一般式（Ｉ）中、R13における置換基を有してもよいアリール低級アルコキシ基における置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基等が挙げられる。また、これらの置換基の置換位置は特に限定されないが、本発明においては、アリール低級アルコキシ基のアリール環上に置換するのが好ましい。さらに、こうした置換基の数としては、１〜３個が好ましい。このような基としては、フェニル基上に置換基としてハロゲン原子、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はシアノ基を１〜３個有してもよいフェニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、例えば、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル基、３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジルオキシ基、２，３−ジフルオロベンジルオキシ基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、R13としては、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ6アルコキシ基（当該Ｃ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ6アルコキシ基は、そのアリール環上に置換基としてハロゲン原子、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、若しくはシアノ基を有してもよい）、モルホリニル基、又はピペリジニル基であるのが好ましく、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、又はＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基であるのが特に好ましい。
上記一般式（Ｉ）における、置換基の好ましい組合せとしては、上記一般式（Ｉ）において、
R1、R2、R3、R4、及びR5が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ6アルコキシ基、又はシアノ基であり、
R6が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基であり、
R7、R8、R9、及びR10が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基であり、
R11、及びR12が、それぞれ同一又は異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基（当該Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基は、そのシクロアルキル基上に置換基としてヒドロキシカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル基若しくはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル基を有してもよい）、若しくはアリール環上に置換基としてＣ1−Ｃ6アルコキシ基を有してもよいＣ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ6アルキル基を示すか、又はR11、及びR12が一緒になって隣接する窒素原子とともに置換基としてＣ1−Ｃ6アルキル基を有してもよい５〜８員の含窒素飽和複素環（当該複素環は、R11とR12が隣接する窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を１〜２個有していてもよい）を形成するものであり、
R13が、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ6アルコキシ基（当該Ｃ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ6アルコキシ基は、そのアリール環上に置換基としてハロゲン原子、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、若しくはシアノ基を有してもよい）、モルホリニル基、又はピペリジニル基であるのが好ましく、
R1、R2、R3、R4、及びR5が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はシアノ基であり、
R6が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり、
R7、R8、R9、及びR10が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基であり、
R11及びR12が、それぞれ同一又は異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、若しくはＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基（当該Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基は、そのシクロアルキル基上に置換基としてヒドロキシカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル基若しくはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル基を１個有してもよい）であるか、又はR11、及びR12が一緒になって隣接する窒素原子とともにモルホリノ基若しくはピペリジノ基（当該モルホリノ基、若しくはピペリジノ基は、置換基としてＣ1−Ｃ6アルキル基を１〜２個有してもよい）を形成するものであり、
R13が、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、又はＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、
であるのがより好ましく、
R1、R3、及びR5が水素原子であり、
R2、及びR4が、それぞれ同一又は異なって、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はシアノ基であり、
R6が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり、
R7、R8、R9、及びR10が、次のi）〜iv）のいずれかであり、
i）R8、R9、及びR10のうちの少なくとも一つがハロゲン原子、好適には臭素原子であり、R7、R8、R9、及びR10における残りが水素原子である。
ii）R8がＣ1−Ｃ6アルキル基であり、R7、R9、及びR10が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン原子である。
iii）R8、及びR9のうちの少なくとも一つがハロＣ1−Ｃ6アルキル基であり、R7、R8、R9、及びR10における残りが水素原子である。
iv）R8、及びR9のうちの少なくとも一つがＣ1−Ｃ6アルコキシ基であり、R7、R8、R9、及びR10における残りが水素原子である。
R11及びR12が、それぞれ同一又は異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、若しくはＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基（当該Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基は、そのシクロアルキル基上に置換基としてヒドロキシカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル基若しくはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル基を有してもよい）であるか、又はR11、及びR12が一緒になって隣接する窒素原子とともにモルホリノ基若しくはピペリジノ基（当該モルホリノ基、若しくはピペリジノ基は、置換基としてＣ1−Ｃ6アルキル基を１〜２個有してもよい）を形成するものであり、
R13が、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、又はＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、
であるのが特に好ましい。
本発明における好ましい化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物としては、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例１）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例２）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例３）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−メトキシフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例４）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−メトキシフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例５）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−３，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例６）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−３，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例７）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−メチルフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例８）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−メチルフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例９）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−フルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例１０）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−フルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例１１）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例１２）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例１３）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例１４）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例１５）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例１６）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−クロロ−６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−３−メチルフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例１７）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−クロロ−６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−３−メチルフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例１８）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例１９）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例２０）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例２１）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例２２）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛４−クロロ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例２３）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛４−クロロ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例２４）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−フルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例２５）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−フルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例２６）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛４−ブロモ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例２７）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛４−ブロモ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例２８）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛５−ブロモ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例２９）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛５−ブロモ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例３０）、
３−｛１−［（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル｝メチル）｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例３１）、
３−｛１−［（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル｝メチル）｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例３２）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例３３）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例３４）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（ピペリジノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例３５）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（ピペリジノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例３６）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（モルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例３７）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（モルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例３８）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（４−メチルピペリジノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例３９）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（４−メチルピペリジノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例４０）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（cis−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例４１）、
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（cis−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例４２）、
trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル（実施例４３）、
trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（実施例４４）、
trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（実施例４５）、
N−（｛２−［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例４６）、
N−（｛２−［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例４７）、
若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が挙げられる。
また、一般式（Ｉ）は個々の鏡像異性体、及びその混合物の両方を示す。すなわち、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、R6の結合する炭素原子は、不斉炭素であるが、本発明は該不斉炭素に基づくいずれの立体配置からなる異性体をも包含し、例えば、ラセミ体やいずれか一方の鏡像異性体を包含する。さらに、本発明は、生じることのある他の立体異性体を全て包含する。
一般式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、例えば、塩酸付加塩等が挙げられ、薬学上許容される塩であれば特に制限されない。例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸の酸付加塩が挙げられるが、これに限定されるものではない。
一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩の溶媒和物としては、例えば、水和物等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
なお、本発明の上記一般式（Ｉ）で表される化合物には、生体内において代謝されて本発明の上記一般式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、「プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）」、ライフサイエンス・メディカ社、1985年、5巻、2157-2161ページに記載されている基や、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻 分子設計163-198ページに記載されている基が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次の反応工程に従い製造することができるが、その製造方法はこれに限定されるものではない。また、下記反応を行う際において、反応部位以外の官能基については必要に応じてあらかじめ保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。さらに、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、クロマトグラフィー等の慣用される方法を適宜選択し、又は組み合わせて行えばよい。
一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法
I．一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記の方法により製造することができる。すなわち、下記反応経路図１に記載の通り、一般式（II）で表されるアルデヒド誘導体に一般式（IV）で表されるピリミジン−２−アミン誘導体を還元的アミノ化の手法を用いて反応させるか、一般式（III）で表される脱離基W1を有する化合物に一般式（IV）で表されるピリミジン−２−アミン誘導体を塩基で反応させると、一般式（Ｖ）で表されるアミン化合物が得られる。一般式（Ｖ）で表されるアミン化合物に一般式（VI）で表される脱離基W2を有する化合物を塩基で反応させると、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
Figure 0005244095
 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13は、前記の一般式（Ｉ）におけるものと同義であり、W1、及びW2はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示す。）
アルデヒド誘導体（II）とピリミジン−２−アミン誘導体（IV）の反応は、溶媒中、酸の存在下又は非存在下にて還元試薬を用いて行うことができる。その際、Dean−Stark装置等を用いて脱水操作を行ってもよい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては特に制限はないが、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。還元試薬としては特に制限はないが、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素試薬、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピル水素化アルミニウム、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム試薬、金属触媒及び水素源を用いた接触還元を使用することができる。接触還元の水素源としては、例えば、水素、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等を使用することができ、金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素粉末、ラネーニッケル、二酸化白金、白金黒等を使用することができる。
脱離基をW1有する化合物（III）とピリミジン−２−アミン誘導体（IV）の反応は、溶媒中、塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては特に制限は無いが、例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができ、塩基としては特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。
上記方法で得られたアミン化合物（Ｖ）と脱離基W2を有する化合物（VI）の反応は溶媒中、塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができ、塩基としては特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。
また、上記した方法とは別に、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記の方法によっても製造することができる。すなわち、下記反応経路図２に記載の通り、一般式（IV）で表されるピリミジン−２−アミン誘導体に一般式（VI）で表される脱離基W2を有する化合物を塩基で反応させるか、一般式（IV）で表されるピリミジン−２−アミン誘導体に一般式（VII）で表されるケトン誘導体を還元的アミノ化の手法を用いて反応させることにより、一般式（VIII）で表されるアミン化合物が得られる。一般式（VIII）で表されるアミン化合物に一般式（III）で表される脱離基W1を有する化合物を塩基で反応させると、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
Figure 0005244095
 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13は、前記の一般式（Ｉ）におけるものと同義であり、W1、及びW2はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示す。）
ピリミジン−２−アミン誘導体（IV）と脱離基W2を有する化合物（VI）の反応は溶媒中、塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては特に制限は無いが、例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を使用することができ、塩基としては特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。
ピリミジン−２−アミン誘導体（IV）とケトン誘導体（VII）の反応は、溶媒中、酸の存在下又は非存在下にて還元試薬を用いて行うことができる。その際、Dean−Stark装置等を用いて脱水操作を行ってもよい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、1，2−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては特に制限はないが、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。還元試薬としては特に制限はないが、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素系試薬、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピル水素化アルミニウム、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム試薬、金属触媒及び水素源を用いた接触還元を使用することができる。接触還元の水素源としては、例えば、水素、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等を使用することができ、金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素粉末、ラネーニッケル、二酸化白金、白金黒等を使用することができる。
脱離基W1を有する化合物（III）とアミン化合物（VIII）の反応は溶媒中、塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては特に制限は無いが、例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を使用することができ、塩基としては特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。
次に、上記反応で用いるアルデヒド誘導体（II）、脱離基W1を有する化合物（III）、ピリミジン−２−アミン誘導体（IV）、脱離基W2を有する化合物（VI）の製造方法の例を示す。
１ 一般式（II）で表されるアルデヒド誘導体、及び一般式（III）で表される脱離基W1を有する化合物の製造方法
上記アルデヒド誘導体（II）、及び脱離基W1を有する化合物（III）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造でき、例えば以下の方法により製造できるが、これに限定されるものではない。
下記反応経路図３に記載の通り、一般式（IX）で表されるo−フルオロアルデヒド誘導体と一般式（Ｘ）で示されるアミン類を反応させると、一般式（II）で表されるアルデヒド誘導体が得られる。
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
Figure 0005244095
 （式中、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12は、前記の一般式（Ｉ）におけるものと同じものを示す。）
o−フルオロアルデヒド誘導体（IX）とアミン類（Ｘ）の反応は溶媒中、塩基の存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（DABCO）、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に0〜180℃、好ましくは50〜160℃にて5分〜２週間、好ましくは3時間〜１週間反応させることによって目的物が得られる。
また、アルデヒド誘導体（II）、及び脱離基W1を有する化合物（III）は、以下の方法により製造することも可能である。すなわち、下記反応経路図４に記載の通り、一般式（XI）で表されるアルコール誘導体の水酸基を保護基R14で保護し、一般式（XII）で表されるエーテル誘導体が得られる。一般式（XII）中の保護基R14は、一般に水酸基の保護基として用いられる保護基であり、特に制限はないが、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、４−メトキシベンジルオキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、エトキシエチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基、４−メトキシベンジル基、ベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、２，４，６−トリメチルベンジル基、トリチル基等が好ましい。一般式（XII）で表されるエーテル誘導体と一般式（XIII）で表されるアミン類を反応させると、一般式（XIV）で表されるアミン誘導体が得られる。得られた一般式（XIV）で表されるアミン誘導体は、一般式（XV）で表される脱離基W4を有する化合物を反応させるか、あるいは一般式（XVI）で表されるアルデヒド誘導体との反応により得られるイミン体を還元反応に処す還元的アミノ化の手法を用いると、一般式（XVII）で表されるアミン誘導体が得られる。得られた一般式（XVII）で表されるアミン誘導体の保護基R14を脱保護して一般式（XVIII）で表されるアルコール化合物を得、次いで生じた水酸基を酸化して一般式（II）で表されるアルデヒド誘導体が得られる。また、一般式（XVIII）で表されるアルコール化合物のアルコール部分を脱離基W1へと変換して一般式（III）で表される脱離基Ｗ1を有する化合物が得られる。
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
Figure 0005244095
 （式中、R7、R8、R9、R10、R11、R12は、前記の一般式(I)におけるものと同義であり、W3、W4はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示し、R14は保護基を示す。R’12はR12よりも窒素原子との結合位置の炭素数が一つ少ない低級アルキル基、低級シクロアルキルアルキル基又は低級シクロアルキル基を示す。）
アルコール誘導体（XI）への保護基R14の導入は特に制限はないが、当該保護基の保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
得られたエーテル誘導体（XII）とアミン類（XIII）の反応は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、金属触媒存在下にて行われるアリールハライドとアミン類の反応手法を適用することができる。その際、マイクロウェーブ照射を行ってもよい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。金属触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等を単独で用いてもよいが、（２−ビフェニル）ジ−ｔ−ブチルホスフィンや（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン等の配位子を組み合わせて使用することもできる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に0〜180℃、好ましくは80〜160℃にて5分〜72時間、好ましくは10分〜24時間反応させることによって目的物が得られる。また、マイクロウェーブを照射する場合においては0〜180℃、好ましくはマイクロウェーブ照射下室温より反応を開始し、80〜150℃まで昇温し、昇温時間を含めて1分〜20時間、好ましくは1分〜3時間反応させることによって目的物が得られる。
上記反応で得られたアミン誘導体（XIV）と脱離基W4を有する化合物（XV）の反応は、溶媒中、塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができ、塩基としては特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。
アミン誘導体（XIV）とアルデヒド誘導体（XVI）の反応は、溶媒中、酸の存在下又は非存在下にて還元試薬を用いて行うことができる。その際、Dean−Stark装置等を用いて脱水操作を行ってもよい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては特に制限はないが、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。還元試薬としては特に制限はないが、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素試薬、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピル水素化アルミニウム、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム試薬、金属触媒及び水素源を用いた接触還元を使用することができる。接触還元の水素源としては、例えば、水素、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等を使用することができ、金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素粉末、ラネーニッケル、二酸化白金、白金黒等を使用することができる。
上記の方法で得られたアミン誘導体（XVII）の保護基R14の脱保護は特に制限はないが、当該保護基の脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
アルコール化合物（XVIII）からアルデヒド誘導体（II）への酸化反応は、水酸基をアルデヒドに酸化する通常の方法を適用することができ、例えば、Swern酸化、Moffatt酸化、Dess-Martin酸化等の酸化条件や、ピリジニウムクロロクロメート（PCC）、ピリジニウムジクロメート（PDC）、二酸化マンガン、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（TPAP）等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、N，N−ジメチルホルムアミド等を単独又は組み合わせて使用することができる。
一方、アルコール化合物（XVIII）から脱離基W1を有する化合物（III）を合成する反応は、下記の通り脱離基の種類によって選択できる。
脱離基W1を有する化合物（III）のW1 がアルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基の場合、化合物（III）は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、アルコール化合物（XVIII）とアルキルスルホン酸エステル化剤、ハロアルキルスルホン酸エステル化剤又はアリールスルホン酸エステル化剤との反応により得ることができる。アルキルスルホン酸エステル化剤としては特に制限はないが、例えば、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、塩化エタンスルホニル、塩化ベンジルスルホニル、塩化アリルスルホニル等を使用することができる。ハロアルキルスルホン酸エステル化剤としては特に制限はないが、例えば、塩化トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化クロロメタンスルホニル等を使用することができる。アリールスルホン酸エステル化剤としては特に制限はないが、例えば、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（DBU）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−5−エン（DBN）、DABCO、トリエチルアミン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸金属類等を使用することができる。
脱離基W1を有する化合物（II）のW1 がハロゲン原子の場合、化合物（II）は溶媒中又は無溶媒下、塩基の存在下又は非存在下、アルコール化合物（XVIII）とハロゲン化剤との反応により得ることができる。ハロゲン化剤としては特に制限はないが、オキシ塩化リン、五塩化リン、二塩化トリフェニルホスフィン、二臭化トリフェニルホスフィン、二塩化トリフェニルホスファイト、二臭化トリフェニルホスファイト、三臭化リン、塩化チオニル、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素、トリフェニルホスフィンと四臭化炭素、トリフェニルホスフィンとヨウ素とイミダゾール、トリフェニルホスフィンとN−ヨードコハク酸イミド（NIS）、塩化メタンスルホニルとDMAP等の塩素化剤、臭素化剤又はヨウ素化剤が挙げられる。例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩等を使用することができる。
２ ピリミジン−２−アミン誘導体（IV）の製造方法
上記ピリミジン−２−アミン誘導体（IV）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造でき、例えば、ピリミジン−２−アミン誘導体（IV）の５位に置換したR13の種類に応じて、以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
２−１ R13が低級ジアルキルアミノ基、又は環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基であるピリミジン−２−アミン誘導体（IV’）の製造方法
下記反応経路図５に記載の通り、５−ブロモピリミジン−２−アミン（XIX）と一般式（XX）で表される低級ジアルキルアミン又は環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミンの反応により、一般式（IV’）で表される、R13が低級ジアルキルアミノ基、又は環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基であるピリミジン−２−アミン誘導体が得られる。
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
Figure 0005244095
 （式中、R15及びR16は、それぞれ同一または異なって、低級アルキル基であるか、又はR15、及びR16が一緒になって隣接する窒素原子とともに環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミンを形成する。）
５−ブロモピリミジン−２−アミン（XIX）と一般式（XX）で表される低級ジアルキルアミン又は環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミンの反応は、溶媒中又は無溶媒にて、塩基の存在下又は非存在下、金属触媒存在下にて行われるアリールハライドとアミン類の反応手法を適用することができる。この反応は、例えば、金属触媒の存在下に両化合物を溶媒中で反応させることによって行うことができる。その際、マイクロウェーブ照射を行ってもよい。金属触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム錯体、又はヨウ化第一銅、臭化第一銅、青酸第一銅等の一価銅試薬を単独として用いてもよいが、（２−ビフェニル）ジ−t−ブチルホスフィンや（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン、テトラメチルエチレンジアミン、N，N’−ジメチルエチレンジアミン、グリシン、N，N−ジメチルグリシン、N−メチルグリシン等の配位子を組み合わせて使用することもできる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、0〜180℃、好ましくは80〜150℃にて1分〜５日間、好ましくは1時間〜３日間反応させることによって目的物が得られる。
２−２ R13が低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基である２−アミノピリミジン誘導体（IV’’）の製造方法−１
下記反応経路図６に記載の通り、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（XXI）と脱保護可能な官能基R17で置換された一般式（XXII）で表されるアミンとの反応により一般式（XXIII）で表されるピリミジン−２−アミン誘導体が得られる。この得られた一般式（XXIII）で表されるピリミジン−２−アミン誘導体と一般式（XXIV）で表される低級アルキルアルコール、低級アルキルチオ低級アルキルアルコール、低級アルコキシ低級アルキルアルコール、又は低級ジアルキルアミノ低級アルキルアルコールの反応により一般式（XXV）で表されるエーテル化合物を得、一般式（XXV）で表されるエーテル化合物のR17の脱保護を行い、一般式（IV’’）で表される、R13が低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基であるピリミジン−２−アミン誘導体が得られる。
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
Figure 0005244095
 （式中、R17は保護基を示し、R18は低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルキル基を示す。）
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（XXI）とアミン（XXII）との反応は、溶媒中又は無溶媒にて反応させることによって目的物が得られる。その際、マイクロウェーブ照射を行ってもよい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する一般式（XXII）で表されるアミンの種類によって異なるが、一般に−20〜180℃、好ましくは0〜150℃にて1分〜24時間、好ましくは5分〜10時間反応させることによって目的物が得られる。
得られたピリミジン−２−アミン誘導体（XXIII）とアルコール（XXIV）の反応は、溶媒中又は無溶媒にて、塩基の存在下又は非存在下、金属触媒存在下にて行われるアリールハライドとアルコール類の反応手法を適用することができる。この反応は、例えば、金属触媒の存在下に両化合物を溶媒中で反応させることによって目的物であるエーテル化合物（XXV）が得られる。その際、マイクロウェーブ照射を行ってもよい。金属触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム錯体、又はヨウ化第一銅、臭化第一銅、青酸第一銅等の一価銅試薬を単独として用いてもよいが、（２−ビフェニル）ジ−t−ブチルホスフィンや（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン、テトラメチルエチレンジアミン、N，N’−ジメチルエチレンジアミン、グリシン、N，N−ジメチルグリシン、N−メチルグリシン等の配位子を組み合わせて使用することもできる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、0〜180℃、好ましくは80〜150℃にて1分〜５日間、好ましくは1時間〜３日間反応させることによって目的物が得られる。
上記の方法で得られたエーテル化合物（XXV）の保護基R17の脱保護は特に制限はないが、当該保護基の脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
２−３ R13が低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基である２−アミノピリミジン化合物（IV’’）の製造方法−２
下記反応経路図７に記載の通り、一般式（XXVI）で表されるアセタール誘導体をVilsmeier反応に付し、一般式（XXVII）で表されるアミノアクロレイン誘導体が得られる。一般式（XXVI）中のR19及びR20は、低級アルキル基又は一般に水酸基の保護基として用いられる保護基であり、特に制限はないが、同一又は異なってメチル基、エチル基、プロピル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、２，４，６−トリメチルベンジル基などが好ましい。一般式（XXVII）中のR21及びR22は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキル基又は置換基を有してもよいアリールアルキル基を示すか、又は一緒になって隣接する窒素原子とともに含窒素飽和複素環を形成してもよく、特に制限はないが、同一又は異なってメチル基、エチル基、プロピル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、２，４，６−トリメチルベンジル基などが好ましく、一緒になって隣接する窒素原子とともに形成する含窒素飽和複素環としてはピペリジン、ピロリジン、モルホリンなどが好ましい。この得られた一般式（XXVII）で表されるアミノアクロレイン誘導体とグアニジン塩（XXVIII）との反応により一般式（XXIX）で表されるアミノピリミジン誘導体が得られる。一般式（XXVIII）中のHAはグアニジンと塩を形成する酸を示す。ここで用いるグアニジン塩を形成する酸は、特に制限はないが、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、酢酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などが好ましい。アミノピリミジン誘導体（XXIX）のアミノ基を保護基R23で保護し、一般式（XXX）で表される化合物が得られる。一般式（XXX）中の保護基R23は、一般にアミノ基の保護基として用いられる保護基であり、特に制限はないが、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ヘキサノイル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、４−メトキシベンジル基、ベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、２，４，６−トリメチルベンジル基、トリフルオロメタンスルホニル基などが好ましい。この得られた一般式（XXX）で表される化合物のR19の脱保護により一般式（XXXI）で表されるヒドロキシピリミジン誘導体が得られる。このヒドロキシピリミジン誘導体（XXXI）と一般式（XXIV）で表される低級アルキルアルコール、低級アルキルチオ低級アルキルアルコール、低級アルコキシ低級アルキルアルコール、又は低級ジアルキルアミノ低級アルキルアルコールとの光延反応、又は脱離基Ｗ5を有する化合物（XXXII）との反応により一般式（XXXIII）で表されるエーテル化合物を得、一般式（XXXIII）で表されるエーテル化合物のR23の脱保護を行い、一般式（IV’’）で表される、R13が低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基である２−アミノピリミジン誘導体が得られる。
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
Figure 0005244095
 （式中、R18は低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルキル基を示し、R19及びR20は低級アルキル基又は保護基を示し、R21及びR22は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキル基又は置換基を有してもよいアリール低級アルキル基を示すか、又は一緒になって隣接する窒素原子とともに形成する含窒素飽和複素環を示し、R23は保護基を示し、W5はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示し、HAはグアニジンと塩を形成する酸を示す。）
アセタール誘導体（XXVI）のVilsmeier反応は、溶媒中又は無溶媒にてVilsmeier試薬と反応させることによって目的物が得られる。Vilsmeier試薬としては特に制限はないが、用いるホルムアミドとしては、例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジエチルホルムアミド、N−ホルミルピペリジン、N−ホルミルピロリジン、N−ホルミルモルホリン等を使用することができ、用いるリン試薬としては、例えば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン等のオキシハロゲン化リン、又は五塩化リン、五臭化リン等のハロゲン化リンを使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する一般式（XXVI）で表されるアセタール誘導体によって異なるが、一般に−20〜150℃、好ましくは0〜100℃にて5分〜1週間、好ましくは30分〜100時間反応させることによって目的物が得られる。
得られたアミノアクロレイン誘導体（XXVII）とグアニジン塩（XXVIII）との反応は溶媒中、塩基の存在下にて反応させることによって目的物であるアミノピリミジン誘導体（XXIX）が得られる。塩基としては特に制限はないが、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、メトキシナトリウム、メトキシカリウム、エトキシナトリウム、エトキシカリウム、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、N，N−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ニトロメタン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用するアミノアクロレイン誘導体（XXVII）によって異なるが、一般に−20〜150℃、好ましくは0〜100℃にて30分〜1週間、好ましくは30分〜5日間反応させることによって目的物が得られる。
アミノピリミジン誘導体（XXIX）のアミノ基への保護基R23の導入は、当該保護基の保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
一般式（XXX）で表される化合物のR19の脱保護は特に制限はないが、溶媒中、ルイス酸又はプロトン酸を用いて行うことができる。ルイス酸としては特に制限はないが、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、塩化アルミニウム、ヨウ化トリメチルシリル、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、エチル二塩化アルミニウム、ジエチル塩化アルミニウム等を使用することができる。プロトン酸としては特に制限はないが、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、トルエン、ベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、アセトニトリル、ニトロメタン、酢酸等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する一般式（XXX）で表される化合物によって異なるが、一般に−20〜150℃、好ましくは0〜120℃にて10分〜3日間、好ましくは10分〜30時間反応させることによって目的物が得られる。R19がベンジル基、p−メトキシベンジル基、２，４，６−トリメチルベンジル基等のアリールメチル基の場合は、上記以外に水素添加の手法にて脱保護を行うことができる。水素添加の水素源としては特に制限はないが、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエン等を使用することができる。水素添加触媒としては特に制限はないが、パラジウム炭素、パラジウム黒、白金黒、二酸化白金、ラネーニッケル、水酸化パラジウム炭素粉末等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、N，N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する一般式（XXX）で表される化合物によって異なるが、一般に0〜150℃、好ましくは0〜100℃にて30分〜3日間、好ましくは30分〜50時間反応させることによって目的物が得られる。
ヒドロキシピリミジン誘導体（XXXI）とアルコール（XXIV）の光延反応、又は脱離基Ｗ5を有する化合物（XXXII）との反応によりエーテル化合物（XXXIII）が得られる。ヒドロキシピリミジン誘導体（XXXI）とアルコール化合物（XXIV）との光延反応は溶媒中、ホスフィン試薬とアゾ試薬又はエチレンジカルボン酸試薬を使用するか、又はホスホニウムイリド試薬を使用し行うことができる。ホスフィン試薬としては特に制限はないが、トリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィン、具体的にはトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノポリスチレン等を使用することができる。アゾ試薬としては特に制限はないが、アゾジカルボン酸ジエチル（DEAD）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ピペリジン（ADDP）、１，１’−アゾビス（N，N’−ジイソプロピルホルムアミド）（TIPA）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾシン−２，５−ジオン（DHTD）等を使用することができる。エチレンジカルボン酸試薬としては特に制限はないが、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジメチル、フマル酸ジエチル等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、N，N’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用するヒドロキシピリミジン誘導体（XXXI）によって異なるが、一般に0〜120℃、好ましくは0〜100℃にて30分〜3日間、好ましくは30分〜50時間反応させることによって目的物が得られる。
ヒドロキシピリミジン誘導体（XXXI）と脱離基Ｗ5を有する化合物（XXXII）との反応は溶媒中、塩基の存在下にて行うことができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばN，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができ、塩基としては特に制限は無いが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等を使用することができる。
上記の方法で得られたエーテル化合物（XXXIII）の保護基R23の脱保護は特に制限はないが、当該保護基の脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
なお、上記製造方法で用いるヒドロキシピリミジン誘導体（XXXI）は、上述の方法のほか、下記方法によっても製造できる。すなわち、下記反応経路図８に記載の通り、５−ヒドロキシピリミジン−２−アミン（XXXIV）のアミノ基及び水酸基を保護基R23で保護し、一般式（XXXV）で表される化合物を得、酸素官能基の保護基R23を選択的に脱保護し製造することができる。一般式（XXXV）中の保護基R23は、一般に水酸基及びアミノ基の両方に導入可能な保護基であり、特に制限はないが、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ヘキサノイル基、トリメチルアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、４−メトキシベンジル基、ベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、２，４，６−トリメチルベンジル基、トリフルオロメタンスルホニル基などが好ましい。
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
Figure 0005244095
 （式中、R23は保護基を示す。）
５−ヒドロキシピリミジン−２−アミン（XXXIV）のアミノ基及び水酸基への保護基R23の導入は特に制限はないが、当該保護基の保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
上記の方法で得られた化合物（XXXV）の酸素官能基に導入した保護基R23の脱保護は特に制限はないが、当該保護基の脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
３ 脱離基W2を有する化合物（VI）の製造方法
上記脱離基W2を有する化合物（VI）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造でき、例えば以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
下記反応経路図９に記載の通り、一般式（VII）で表されるケトン誘導体を還元し、一般式（XXXVIII）で表されるアルコール誘導体が得られる。また一般式（XXXVI）で表されるアルデヒド誘導体に一般式（XXXVII）で表されるアルキル金属試薬を反応させると一般式（XXXVIII）で表されるアルコール誘導体が得られる。一般式（XXXVII）中の金属Mはリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、あるいはマグネシウム塩化物、マグネシウム臭化物、マグネシウムヨウ化物等のGrignard試薬を形成するマグネシウムハロゲン化物が好ましい。一般式（XXXVIII）で表されるアルコール誘導体のアルコール部分を脱離基W2へと変換し、一般式（VI）で表される脱離基W2を有する化合物が得られる。
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
Figure 0005244095
 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6は前記の一般式（Ｉ）におけるものと同義であり、W2 はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示す。）
ケトン誘導体（VII）の還元反応は、溶媒中還元試薬を用いて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸、トリフルオロ酢酸等を単独又は組み合わせて使用することができる。還元試薬としては特に制限はないが、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素系試薬、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピル水素化アルミニウム、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム試薬を使用することができる。
アルデヒド誘導体（XXXVI）と一般式（XXXVII）で表されるアルキル金属試薬との反応は無水溶媒中にて両化合物を反応させることにより行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ヘキサン等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は使用する原料によって異なるが、一般に−100〜100℃、好ましくは−78〜50℃にて5分〜72時間、好ましくは10分〜24時間反応させることによって目的物であるアルコール化合物（XXXVIII）が得られる。
アルコール化合物（XXXVIII）から脱離基Ｗ2を有する化合物（VI）を合成する反応は、下記の通り脱離基W2の種類によって選択できる。
脱離基W2を有する化合物（VI）のW2 がスルホニルオキシ基の場合、化合物（VI）は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、アルコール化合物（XXXVIII）とスルホン酸エステル化剤との反応により得ることができる。スルホン酸エステル化剤としては特に制限はないが、例えば、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、塩化エタンスルホニル、塩化ベンジルスルホニル、塩化アリルスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化クロロメタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化o−ニトロベンゼンスルホニル、塩化p−ニトロベンゼンスルホニルを使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、1，2−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩等を使用することができる。
脱離基W2を有する化合物（VI）のW2 がハロゲン原子の場合、化合物（VI）は溶媒中又は無溶媒下、塩基の存在下又は非存在下、アルコール化合物（XXXVIII）とハロゲン化剤との反応により得ることができる。ハロゲン化剤としては特に制限はないが、オキシ塩化リン、五塩化リン、二塩化トリフェニルホスフィン、二臭化トリフェニルホスフィン、二塩化トリフェニルホスファイト、二臭化トリフェニルホスファイト、三臭化リン、塩化チオニル、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素、トリフェニルホスフィンと四臭化炭素、トリフェニルホスフィンとヨウ素とイミダゾール、トリフェニルホスフィンとNIS、塩化メタンスルホニルとDMAP等の塩素化剤、臭素化剤、又はヨウ素化剤が挙げられる。例えば、1，2−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩等を使用することができる。
R13が低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基、又は低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基である、一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法
R13が低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基あるいは低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基である、一般式（Ｉ）で表される化合物は、上述した方法によるほか、次の反応工程によっても製造することができる。すなわち、Ｒ13が低級アルキルチオ低級アルコキシ基であるピリミジン−２−アミン誘導体（IV’’）を用いて製造した、R13が低級アルキルチオ低級アルコキシ基である、一般式（Ｉ）で表される化合物の硫黄原子を酸化することによっても得ることができる。
酸化方法としては硫黄原子をスルフィニル基あるいはスルホニル基へと変換する通常の方法を適用することができ、例えば、触媒量のタングステン酸ナトリウム、二塩化二酸化モリブデンあるいは五塩化タンタルを用いた過酸化水素水による酸化反応や、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム、メタクロロ過安息香酸（ｍCPBA）、PCC、PDC、N−クロロコハク酸イミド（NCS）、N−ブロモコハク酸イミド（NBS）、NIS、ヨウ素、臭素等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，2−ジクロロエタン、四塩化炭素、N，N−ジメチルホルムアミド、酢酸等を単独又は組み合わせて使用することができる。
また、R13が低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基である、一般式（Ｉ）で表される化合物は、上記方法にて得られたR13が低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基である、一般式（Ｉ）で表される化合物より同様の酸化反応条件を用いて製造することもできる。
R13が水酸基である、一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法
R13が水酸基である、一般式（Ｉ）で表される化合物は、上述した方法を適宜応用するほか、次の反応工程によっても製造することができる。すなわち、アミノピリミジン誘導体（XXIX）をピリミジン−２−アミン誘導体（IV）として用いて反応経路図１又は２に従い一般式（Ｉ）で表される化合物を製造し、次いでR19に該当する部分を脱保護することにより、R13が水酸基である一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。たとえばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法又は光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば分別結晶化または各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
得られた化合物（Ｉ）は通常の方法で酸付加塩とすることができる。また、反応溶媒、再結晶溶媒等の溶媒の溶媒和物や水和物とすることもできる。
本発明の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与又は静脈内注射剤、筋肉注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与が挙げられる。また、このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、この有効成分を単独で、又は他の製薬上許容される担体、すなわち、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤等を適宜組み合わせて医薬組成物として調製できる。
本発明の医薬用組合せ組成物に用いられるHMG−ＣoA還元酵素阻害薬とは、HMG−ＣoA還元酵素によって触媒されるヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａのメバロン酸への生物学的変換を阻害する化合物であり、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン等が挙げられる。
本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、一般式（Ｉ）で表わされる化合物として、1日0.1〜500ｍｇ、特に1〜300ｍｇを、一回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与し得る。
次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ3：重クロロホルム
ｄ6−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド
1Ｈ-ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＩＲ：赤外線吸収スペクトル
実施例１
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
工程１：５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造
５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを、下記ａ）記載の方法により製造した。また、別途下記ｂ）記載の方法によっても製造した。この際、下記ｂ）記載の方法における製造中間体であるＮ−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）へキサンアミドについては、ｂ）記載の方法の他、別途下記ｃ）、ｄ）記載の方法によっても製造した。
ａ）５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造−１
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（300 mg, 1.55 mmol）を４−メトキシベンジルアミン（2.10 g, 15.4 mmol）に120℃にて加熱溶解し、同温にて2時間攪拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 30：1 → 5：1）にて精製し、５−ブロモ−N−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−２−アミン（445 mg, 98%）を無色非晶質固体にて得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.80 (3H, s), 4.52 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.45 (1H, br), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.28 (2H, s).
５−ブロモ−N−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−２−アミン（300 mg, 1.02 mmol）をトルエン（20 mL）に懸濁し、ヨウ化第一銅（200 mg, 1.05 mmol）、２−メチルチオエタノール（1.06 g, 11.5 mmol）、N，N’−ジメチルエチレンジアミン（0.83 g, 9.42 mmol）、及び炭酸セシウム（400 mg, 1.22 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下110℃にて66時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に直接添着し、分離した後、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 1：1）にて精製し、N−（４−メトキシベンジル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（172 mg）を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.80 (3H, s), 4.10 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.31 (1H, br), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (2H, s).
N−（４−メトキシベンジル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（172 mg）をトリフルオロ酢酸（3 mL）に室温にて溶解し、60℃にて2.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ＝ 15：1）にて精製し、５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（34 mg, ２段階18%）を無色非晶質固体にて得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.93 (2H, br), 8.06 (2H, s).
ｂ）５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造−２
５−メトキシピリミジン−２−アミン（12.3 g, 98.3 mmol）をピリジン（123 mL）に溶解し、氷浴中にてヘキサン酸クロリド（14.5 g, 108 mmol）を加え、室温にて30分間攪拌した。反応液に0℃で1 Mグリシン水溶液（98.3 mL）を加え1時間撹拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をトルエン共沸した。得られた残渣をクロロホルム−ヘキサンにて再結晶し、N−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ヘキサンアミド（18.4 g, 84%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.30-1.40 (4H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 3.89 (3H, s), 8.10 (1H, br), 8.28 (2H, s).
N−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ヘキサンアミド（17.3 g, 77 mmol）を１，２−ジクロロエタン（170 mL）に懸濁し、三臭化ホウ素（20.5 mL, 216 mmol）を加え、30分間加熱還流した。反応液を氷冷下メタノール（170 ｍL）で失活し、減圧濃縮して得られた残渣に氷冷下にて飽和アンモニアメタノール（85 ｍL）を加えて均一とした。減圧濃縮し得られた残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン ＝ 2：1）にて分離精製し、N−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ヘキサンアミド（9.36g, 58%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.31 (4H, m), 1.51-1.58 (2H, m), 2.35 (2H, t, J = 7.3 Hz), 8.20 (2H, s), 10.09 (1H, br s), 10.21(1H, s).
N−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ヘキサンアミド（8.18 g, 39 mmol）及びトリフェニルホスフィン（20.5 g, 78 mmol）を混合し、減圧乾燥の後、アルゴン雰囲気置換した。これらを無水N，N−ジメチルホルムアミド（80 mL）に加熱溶解し、室温まで冷却した後、２−メチルチオエタノール（5.40 g, 58.6 mmol）を加えた。氷浴中にてDEAD（2.2 M トルエン溶液, 26.6 mL, 58.6 mmol）を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液に水（300 mL）を加えて15分間攪拌の後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣を飽和アンモニアメタノール（60 mL）に溶解し、室温にて1時間放置した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 3：1 → ヘキサン：アセトン ＝ 2：1）にて精製し、溶出液を減圧濃縮後、残渣を過熱下にてクロロホルムに溶解した。氷冷して得られた結晶を除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム−ヘキサンで再結晶し、N−｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ヘキサンアミド（6.80 g, 61%）を淡茶褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26-1.41 (4H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.52-2.68 (2H, m), 2.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.22 (2H, t, J = 6.6 Hz), 8.21 (1H, br), 8.30 (2H, s).
N−｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝ヘキサンアミド（6.80 g, 24 mmol）をメタノール（68 mL）に懸濁し、ナトリウムメトキシド（1 M メタノール溶液, 120 mL, 120 mmol）を加え、60℃油浴にて溶解し、同温にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣をクロロホルム−水より抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をエーテル−ヘキサンにて洗浄ろ取し、５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（2.93 g, 59%）を淡黄色固体として得た。
ｃ）N−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ヘキサンアミドの製造−２
５−ヒドロキシピリミジン−２−アミン（40.0 g, 360 mmol）をピリジン（200 mL）に溶解し、ヘキサン酸クロリド（121 g, 899 mmol）を加え、室温にて0.5時間攪拌した。反応液にメタノール（100 mL）を加え、減圧濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をメタノール（200 mL）に溶解し、氷冷攪拌下、飽和アンモニア−メタノール溶液（250 mL）を加え室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン ＝ 2：1）で精製し、N−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ヘキサンアミド（39.5 g, 52 %）を無色固体として得た。
ｄ）N−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ヘキサンアミドの製造−３
［（２，２−ジエトキシエトキシ）メチル］ベンゼン（8.30 g, 37.0 mmol）を氷冷下攪拌する中に五塩化リン（8.09 g, 38.8 mmol）を15分間かけて加えた。同温にて15分間攪拌の後、75℃油浴にて75分間加熱攪拌した。室温にて20分間攪拌し、冷却した後、同温にて無水N，N−ジメチルホルムアミド（8.6 mL, 111 mmol）を加え、室温にて3日間攪拌した。氷浴中にてpH 8以上になるまで8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、水で希釈し、エーテルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン ＝ 4：1 → 2：1）にて精製し、２−（ベンジルオキシ）−３−（ジメチルアミノ）アクリルアルデヒド（4.05 g, 53%）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.04 (6H, s), 4.96 (2H, s), 6.17 (1H, s), 7.28-7.43 (5H, m), 8.64 (1H, s).
２−（ベンジルオキシ）−３−（ジメチルアミノ）アクリルアルデヒド（10.9 g, 53 mmol）をN−メチルピロリドン（85 mL）に溶解し、グアニジン塩酸塩（15.3 g, 160 mmol）を加えた後、氷浴中にて攪拌しつつ水素化ナトリウム（50％ in oil, 15.3 g, 320 mmol）を加え、80℃油浴にて1時間攪拌した。氷浴中にて水を加え、過剰の水素化ナトリウムを分解した後、エーテル−水より抽出し、有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン ＝ 10：1 → 4：1 → 2：1 → 1：1）にて精製し、溶出液を減圧濃縮の後、残渣をエーテル−ヘキサンにて洗浄ろ取し、５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−アミン（6.99 g, 65%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.76 (2H, br s), 5.03 (2H, s), 7.28-7.43 (5H, m), 8.08 (2H, s).
５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−アミン（60.0 g, 0.30 mmol）のジクロロメタン（400 ｍL）溶液にピリジン（30 ｍL, 0.37 mmol）を加え氷浴中にて攪拌しつつヘキサン酸クロリド（46.0 g, 0.34 mmol）のジクロロメタン（100 ｍL）溶液を滴下し、同温にて1時間攪拌した。1 M塩酸（500 mL）を加えクロロホルムにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム−ヘキサンより再結晶し、N−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］ヘキサンアミド（87.1 g, 98%）を無色針状晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.34-1.39 (4H, m), 1.69-1.75 (2H, m), 2.55-2.61 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.34-7.44 (5H, m), 7.96 (1H, br), 8.32 (2H, s).
N−［５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］ヘキサンアミド（87.1 g, 0.29 mmol）をメタノール（2.4 L）に溶解し、10％パラジウム炭素（20 g）を加え水素雰囲気下室温にて3時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ＝ 30：1）にて精製し、N−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ヘキサンアミド（28.0 g, 46%）を淡黄色固体として得た。
工程２：１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの製造
３，５−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノン（2.00 g, 7.81 mmol）のメタノール溶液（20 mL）に氷浴中にて攪拌しつつ水素化ホウ素ナトリウム（591 mg, 15.6 mmol）を加え、同温度にて 30 分間攪拌した。反応液に氷浴中にてpH 7以下になるまで1 M塩酸を加えた後、反応液を減圧濃縮し得られた残渣に水（20 mL）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（2.00 g, 99%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.00 (1H, br s), 5.05 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.79 (1H, s), 7.85 (2H, s).
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（500 mg, 1.94 mmol）のトルエン（5 mL）溶液に三臭化リン（550 mg, 2.03 mmol）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 10：1）で精製し、１−ブロモ−１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（258 mg, 41%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.08 (3H, d, J = 7.1 Hz), 5.21 (1H, q, J = 7.1 Hz), 7.81 (1H, s), 7.87 (2H, s).
工程３：２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの製造
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（3.00 g, 15.6 mmol）のトルエン（60 mL）溶液に国際公開第2006/073973号パンフレットに記載の方法により合成したN−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミン（2.70 g, 21.2 mmol）及び炭酸カリウム（6.50 g, 47.0 mmol）を加え、68時間加熱還流を行った。反応液を室温まで放冷後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 20：1）を用いて精製し、２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（3.34 g, 71%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.19 (5H, m), 1.43-1.72 (6H, m), 2.15 (1H, m), 3.17 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.18 (1H, s).
工程４：N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造
工程３で得られた２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（3.34 g, 11.2 mmol）及び工程１で得られた５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（2.27 g, 12.3 mmol）のトルエン（80 mL）溶液に酢酸（317 mg, 5.19 mmol）を加え、Dean−Stark装置を用い4時間加熱還流を行った。反応液を室温まで放冷後、氷浴中にて攪拌しつつトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（4.73 g, 22.3 mmol）を加え、室温で60時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 20：1 → 10：1 → 4：1）を用いて精製し、N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（4.39 g, 84%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.15-1.23 (2H, m), 1.43-1.66 (4H, m), 1.67-1.76 (2H, m), 2.00 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.95 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.04 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.69 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.54 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, s), 8.07 (2H, s).
N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（4.39 g, 9.37 mmol）のテトラヒドロフラン（40 mL）溶液を氷冷下攪拌する中に水素化ナトリウム（50％ in oil, 1.80 g, 37.5 mmol）を加え、50℃にて1時間攪拌した。反応液を−78℃に冷却し、工程２で得た１−ブロモ−１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（6.02 g, 18.7 mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（40 mL）溶液を加え室温まで昇温しつつ2.5時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 20：1）を用いて精製し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（6.03 g, 91%）を淡黄色油状物として得た。
実施例2及び実施例３
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン及びN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
実施例１で得られたN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（348 mg, 0.49 mmol）のアセトニトリル（7 mL）溶液に二塩化二酸化モリブデン（14.6 mg, 0.073 mmol）及び30%過酸化水素水（220 mg, 1.94 mmol）を加え、室温で23時間攪拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン ＝ 2：1）を用いて精製し、N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例２化合物: 32.8 mg, 9%）を黄色油状物として、N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例３化合物: 295 mg, 81%）を淡黄色油状物として得た。
実施例４
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−メトキシフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−メトキシベンズアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.09-1.24 (2H, m), 1.38-1.70 (6H, m), 1.94 (1H, m), 2.94 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.83 (3H, s), 7.12 (1H, dd, J = 3.2, 8.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 3.2 Hz), 10.49 (1H, s).
２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−メトキシベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−メトキシフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例５
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−メトキシフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例４で得られたN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−メトキシフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−メトキシフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例６
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−３，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２，３，５−トリフルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンズアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.07-1.20 (2H, m), 1.41-1.70 (6H, m), 1.89 (1H, m), 3.03 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.13 (2H, q, J = 6.6 Hz), 7.04 (1H, m), 7.34 (1H, m), 10.50 (1H, d, J = 3.4 Hz).
２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−３，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例７
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−３，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例６で得られたN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−３，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−３，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例８
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−メチルフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−５−メチルベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−メチルベンズアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.14-1.19 (2H, m), 1.43-1.67 (6H, m), 2.01 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.99 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.13 ( 1H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 2.2, 8.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.39(1H, s).
２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−メチルベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−メチルフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例９
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−メチルフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例８で得られたN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−メチルフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−メチルフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例１０
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−フルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２，４−ジフルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−フルオロベンズアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.10-1.21 (2H, m), 1.42-1.73 (6H, m), 2.11 (1H, m), 3.06 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.75 (1H, m), 6.82 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.1, 8.8 Hz), 10.18 (1H, s).
２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−フルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−フルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例１１
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−フルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例１０で得られたN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−フルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−フルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例１２
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−メトキシベンズアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.14-1.19 (2H, m), 1.46-1.68 (6H, m), 2.10 (1H, m), 3.03 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.89 (3H, s), 6.60-6.64 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 9.5 Hz), 10.18 (1H, s).
２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−メトキシベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例１３
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例１２で得られたN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例１４
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４―（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05-1.19 (5H, m), 1.50-1.71 (6H, m), 2.08 (1H, m), 3.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.28 (1H, s).
２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例１５及び実施例１６
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン及びN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例１４で得られたN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを用いて実施例２及び実施例３と同様に反応・処理し、N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例１５化合物）を淡黄色油状物として、N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例１６化合物）を淡黄色油状物として、それぞれ得た。
実施例１７
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−クロロ−６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−３−メチルフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、２−クロロ−６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−３−メチルベンズアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.08-1.20 (2H, m), 1.43-1.73 (6H, m), 2.05 (1H, m), 2.36 (3H, s), 3.00 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.11 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 10.25 (1H, s).
２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２−クロロ−６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−３−メチルベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−クロロ−６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−３−メチルフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例１８
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−クロロ−６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−３−メチルフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例１７で得られたN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−クロロ−６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−３−メチルフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−クロロ−６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−３−メチルフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例１９
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンズアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.11-1.21 (2H, m), 1.42-1.72 (6H, m), 2.07 (1H, m), 3.06 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.08 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.49 (1H, dt, J = 1.6, 8.1 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 1.6, 8.1 Hz), 10.35 (1H, s).
２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例２０
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例１９で得られたN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
実施例２１
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４，５−ジフルオロベンズアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.09-1.23 (2H, m), 1.43-1.71 (6H, m), 2.02 (1H, m), 2.99 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 6.6, 12.0 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 9.3, 10.2 Hz), 10.26 (1H, d, J = 2.9 Hz).
２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４，５−ジフルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例２２
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例２１で得られたN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡褐色油状物として得た。
実施例２３
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛４−クロロ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、４−クロロ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンズアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.09-1.20 (2H, m), 1.43-1.73 (6H, m), 2.10 (1H, m), 3.06 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 10.22 (1H, s).
２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに４−クロロ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛４−クロロ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例２４
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛４−クロロ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例２３で得られたN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛４−クロロ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛４−クロロ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡褐色油状物として得た。
実施例２５
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−フルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２，５−ジフルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−フルオロベンズアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.11-1 21 (2H, m), 1.42-1.69 (6H, m), 1.98 (1H, m), 2.99 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.21-7.25 (2H, m), 7.48 (1H, m), 10.40 (1H, d, J = 3.2 Hz).
２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−フルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−フルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡褐色油状物として得た。
実施例２６
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−フルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例２５で得られたN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−フルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
実施例２７
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛４−ブロモ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、４−ブロモ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンズアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04-1.19 (5H, m), 1.49-1.69 (6H, m), 2.10 (1H, m), 3.05 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.22 (1H, s).
２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに４−ブロモ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛４−ブロモ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例２８
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛４−ブロモ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例２７で得られたN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−ブロモフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛４−ブロモ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例２９
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛５−ブロモ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、５−ブロモ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンズアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04-1.19 (5H, m), 1.49-1.69 (6H, m), 2.04 (1H, m), 3.03 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.89 (1H, s), 10.23 (1H, s).
２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに５−ブロモ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］ベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛５−ブロモ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例３０
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛５−ブロモ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例２９で得られたN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛５−ブロモ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛５−ブロモ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例３１
３−｛１−［（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル｝メチル）｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの製造：
日本国公開特許公報2003-221376号公報に記載の方法により合成した３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（2.70 g, 13.4 mmol）をアセトン（30 mL）に溶解し、2 M−ジョーンズ試薬（26.8 mL, 53.6 mmol）を加え、12時間攪拌した。反応液に水（15 ｍL）を加えて希釈した後、エーテルで抽出した。有機層合わせ、2 M水酸化ナトリウム水溶液で逆抽出した後、水層に1 M塩酸を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮して３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（2.44 g, 85%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.18 (1H, s), 8.60 (2H, s).
３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（200 mg, 0.93 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液を氷浴中にて攪拌しつつN，O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（145 mg, 1.49 mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（470 mg, 3.64 mmol）、シアノリン酸ジエチル（DEPC）(227 mg, 1.39 mmol) を加え、室温にて1 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に1 M塩酸（0.5 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 3：1）で精製し、3−シアノ−N−メトキシ−N−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（196 mg, 82%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.42 (3H, s), 3.56 (3H, s), 8.00 (1H, s), 8.22 (2H, s).
3−シアノ−N−メトキシ−N−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（196 mg, 0.76 mmol）の無水テトラヒドロフラン（2 mL）溶液を氷浴中にて攪拌しつつ臭化メチルマグネシウム（0.96 M エーテル溶液, 0.95 mL, 0.91 mmol）を加え、室温にて15分間攪拌した。反応液に1 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、３−アセチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（162 mg, 100%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.70 (3H, s), 8.10 (1H, s), 8.41 (2H, s).
３，５−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノンの代わりに３−アセチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、３−（１−ブロモエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.07 (3H, d, J = 7.1 Hz), 5.57 (1H, m), 7.90 (1H, s), 7.92 (2H, s).
１−ブロモ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの代わりに３−（１−ブロモエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物である３−｛１−［（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル｝メチル）｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを淡黄色油状物として得た。
実施例３２
３−｛１−［（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル｝メチル）｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例３１で得られた３−｛１−［（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル｝メチル）｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物である３−｛１−［（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル｝メチル）｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを淡黄色油状物として得た。
実施例３３
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（300 mg, 1.24 mmol）の無水テトラヒドロフラン（3 mL）溶液に氷浴中にて攪拌しつつ臭化エチルマグネシウム（1.00 M 無水テトラヒドロフラン溶液, 1.86 mL, 1.86 mmol）を加え、同温にて 30 分間攪拌した。反応液に氷浴中にてpH 7以下になるまで1 M 塩酸を加えた後、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 10：1）を用いて精製し、1−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロパノール（165 mg, 49%）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.77-1.84 (2H, m), 2.01 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.79 (1H, m), 7.79 (1H, s), 7.82 (2H, s).
1−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールの代わりに1−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロパノールを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、１−ブロモ−１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.14-2.34 (2H, m), 4.90 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.83 (2H, s).
１−ブロモ−１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタンの代わりに１−ブロモ−１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンを用い、実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た
実施例３４
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例３３で得られたN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例３５
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（ピペリジノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミンの代わりにピペリジンを用い、実施例１の工程３と同様に反応・処理し、２−（ピペリジノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.69 (2H, m), 1.70-1.82 (4H, m), 3.08-3.18 (4H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 2.3, 8.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.20 (1H, s).
２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２−（ピペリジノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（ピペリジノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを黄色油状物として得た。
実施例３６
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（ピペリジノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例３５で得られたN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（ピペリジノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（ピペリジノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを無色アモルファスとして得た。
実施例３７
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（モルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミンの代わりにモルホリンを用い、実施例１の工程３と同様に反応・処理し、２−（モルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.12-3.20 (4H, m), 3.87-3.95 (4H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.25 (1H, s).
２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２−（モルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（モルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを褐色油状物として得た。
実施例３８
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（モルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例３７で得られたN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（モルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（モルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色結晶性粉末として得た。
実施例３９
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（４−メチルピペリジノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミンの代わりに４−メチルピペリジンを用い、実施例１の工程３と同様に反応・処理し、２−（４−メチルピペリジノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.36-1.51 (2H, m), 1.59 (1H, m), 1.70-1.84 (2H, m), 2.88-3.02 (2H, m), 3.28-3.42 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 2.2, 8.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.18 (1H, s).
２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２−（４−メチルピペリジノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（４−メチルピペリジノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを黄色油状物として得た。
実施例４０
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（４−メチルピペリジノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例３９で得られたN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（４−メチルピペリジノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（４−メチルピペリジノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを無色アモルファスとして得た。
実施例４１
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（cis−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミンの代わりにcis−２，６−ジメチルモルホリンを用い、実施例１の工程３と同様に反応・処理し、２−（cis−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.66-2.77 (2H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.84-3.98 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.7, 8.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.7 Hz), 10.22 (1H, s).
２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２−（cis−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（cis−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを黄色油状物として得た。
実施例４２
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（cis−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例４１で得られたN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（cis−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（cis−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを無色アモルファスとして得た。
実施例４３及び実施例４４
trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル及びtrans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の製造：
N−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミンの代わりに国際公開第2004/020393号パンフレットに記載の方法により合成したtrans−｛４−［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルを用い、実施例１の工程３と同様に反応・処理し、trans−［４−（｛［２−（ホルミル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチルを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86-1.01 (4H, m), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54 (1H, m), 1.64-1.85 (5H, m), 2.15 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.09 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.17 (1H, s).
２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりにtrans−［４−（｛［２−（ホルミル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸エチルを用いて実施例１の工程４と同様に５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンと反応・処理し、trans−｛４−［（｛２−［（｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチルを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88-0.96 (4H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40 (1H, m), 1.60-1.85 (5H, m), 2.15 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.20 (3H, s), 2.84-2.87 (4H, m), 3.00 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.67 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.48 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 1.4, 8.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.07 (2H, s).
trans−｛４−［（｛２−［（｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル（10.2 mg, 0.018 mmol）のテトラヒドロフラン（0.3 mL）溶液を氷冷下攪拌する中に水素化ナトリウム（50％ in oil, 3.4 mg, 0.072 mmol）を加え、室温にて30分間攪拌した。反応液を−78℃に冷却し、１−ブロモ−１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタン（6.9 mg, 0.021 mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（0.3 mL）溶液を加え室温まで昇温しつつ14時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を二度水洗した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 20：1 → クロロホルム：メタノール = 20：1）を用いて精製し、trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル（実施例４３化合物：1.8 mg, 12%）を淡黄色油状物として、trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（実施例４４化合物：3.2 mg, 23%）を淡黄色油状物として得た。
実施例４５
trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸の製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例４４で得られたtrans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸を用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物であるtrans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸を淡黄色油状物として得た。
実施例４６
N−（｛２−［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２，３，５−トリフルオロベンズアルデヒドを用い、N−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミンの代わりに国際公開第2006/073973号パンフレットに記載の方法により合成したN，N−ビス（シクロプロピルメチル）アミンを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、２−［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンズアルデヒドを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.08-0.07 (4H, m), 0.31-0.39 (4H, m), 0.68-0.80 (2H, m), 2.97 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.98 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.04 (1H, ddd, J = 2.9, 8.0, 11.5 Hz), 7.35 (1H, ddd, J = 1.5, 2.9, 8.0 Hz), 10.69 (1H, d, J = 3.4 Hz).
２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２−［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロベンズアルデヒドを用いて実施例１の工程４と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−（｛２−［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
実施例４７
N−（｛２−［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造：
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの代わりに実施例４６で得られたN−（｛２−［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、目的化合物であるN−（｛２−［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色油状物として得た。
上記実施例によって得られた化合物を表1に示す。
Figure 0005244095
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試験例１
ヒト血漿中CETP阻害作用の測定
実施例化合物をPolyethyleneglycol/N-methyl-2-pyrrolidone (vol/vol=1/1) に溶解した化合物溶液をヒト血漿に加え、37℃の恒温槽で4時間インキュベートした。この血漿中のCETP活性をCholesteryl Ester Transfer Protein Activity kit (Roar Biomedical、カタログ番号：RB-CETP) で測定した。すなわち、96穴プレートに緩衝液95 μL (10 mM tris, 150 mM NaCl, 2 mM EDTA, pH 7.4) 、Donor particle 2 μLおよびAcceptor particle 2 μLを入れ、インキュベートを終えたヒト血漿を1 μL加え、37℃の恒温槽で2時間インキュベートした。インキュベート終了後、蛍光プレートリーダーにて蛍光強度（Fluorescence intensity; FLU） を測定した（励起波長465 nm、蛍光波長535 nm）。下記式１より各実施例化合物について複数の濃度におけるCETP活性（% of control）を求めた。
CETP活性（% of control）=（Sample FLU−Blank FLU）×100／（Control FLU−Blank FLU） （式１）
式中、
BlankFLU：血漿非添加サンプルの蛍光強度
ControlFLU：化合物溶液非添加血漿の蛍光強度
SampleFLU：化合物溶液添加血漿の蛍光強度
をそれぞれ示す。
100からCETP活性の値を差し引いた値を実施例化合物のCETP阻害率とし、各実施例化合物について、複数の濃度でのCETP阻害率の値よりCETP活性を50％阻害する濃度（IC50）を算出した。結果を表２に示した。
Figure 0005244095
試験例２
正常ハムスターにおける血中HDLコレステロール増加作用の測定
N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン（実施例３）、又は国際公開第2000/17164号パンフレットに開示されている４（Ｓ）−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２（Ｒ）−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（Torcetrapib）を5%Tween80溶液（コントロールビークル）に懸濁させた後、正常ハムスター（雄性Syrian Hamster）に金属ゾンデを用いて1日1回7日間反復経口投与した。投与7日目の投与2時間後に血液を採取し、血漿を得た。血漿中のリポ蛋白質の分析は、J. Lipid. Res., 43, p805- 814に記載の方法に準じ、ポストラベル法を用いたHPLCシステムにより自動測定することで行った。すなわち、血漿サンプル15μLを1mM EDTAを含むPBSで10倍希釈後、HPLCシステム（送液ユニット：Shimadzu LC-20A system、島津製作所製）に接続したゲル濾過カラム（Superose 6 カラム（カラムサイズ：10×300mm）、GEヘルスケアバイオサイエンス製）に80μL注入した。ランニングバッファとして1mM EDTAを含むPBSを用い、流速0.5mL/min、カラム温度40℃にて分離を行った。カラムからの溶出液に対しコレステロール測定試薬（コレステロールＥ テストワコー、和光純薬工業社製）を流速0.25mL/minで混合し、反応コイル（0.5mm×15m）中にて送液下40℃にて反応させた。反応コイルからの溶出液中のコレステロールを、波長600nmで検出した。得られたコレステロールのピーク総面積に占めるHDL画分の面積割合を求め、あらかじめコレステロールE テストワコーを用いて測定した総コレステロール量に、HDL画分の面積割合を乗じてHDLコレステロール量を算出した。
なお、コントロール群（コントロールビークル投与群）、及び各化合物投与群（実施例化合物３につき10 mg/kg、30 mg/kg、100 mg/kg投与群、Torcetrapibにつき10 mg/kg、100 mg/kg投与群）それぞれにつき、あらかじめ血漿総コレステロール値を指標に群分けした正常ハムスター５匹を用いた。
各群の血漿中のHDLコレステロール濃度（HDL−C、mg/dl）を図１、及び表３に示す。なお、図１、表３中の＊印、及び＊＊＊印はそれぞれ、コントロール群と各化合物投与群の間で行った多群比較検定（Dunnettの多重比較検定）の結果、危険率５％以下（ｐ＜０．０５）、及び危険率０．１％以下（ｐ＜０．００１）で有意差があることを示す。
また、各化合物投与群における、コントロール群に対するHDLコレステロール量の増加率を、HDLコレステロール増加率として下記式２により算出し、％で示した。結果を表３に示す。
ＨＤＬコレステロール増加率（％）＝［（各化合物投与群の平均ＨＤＬコレステロール量−コントロール群の平均ＨＤＬコレステロール量）／コントロール群の平均ＨＤＬコレステロール量］×１００ （式２）
Figure 0005244095
以上の薬理試験結果より、本発明の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、強力なCETP阻害活性、及び血中HDLコレステロール増加作用を有し、CETP阻害剤、及びHDL上昇剤の有効成分として好適に使用できることが明らかとなった。さらに、CETP阻害活性、血中HDLコレステロール増加作用により、医薬の有効成分として、より具体的には脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄又は高血圧等の疾患の治療又は予防のための医薬の有効成分として好適に使用できることが明らかとなった。
本発明の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、試験例に具体的に開示されている通り、CETPに対し強い阻害活性を示し、さらに、強い血中HDLコレステロール増加作用を有しておりCETP阻害剤の有効成分として、さらにはHDL上昇剤の有効成分として好適に使用できる。さらに、CETP阻害活性、血中HDLコレステロール増加作用により、医薬の有効成分として、より具体的には脂質異常症（高脂血症）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、又は高血圧等の疾患の治療、又は予防のための医薬の有効成分として好適に使用できる。さらに、CYP阻害作用の少ない上記医薬の有効成分としても好適に使用できる。
本出願は、２００７年４月１３日に提出した米国仮出願６０／９１１，６２０についての優先権の利益を享受し、その内容は参照により本明細書に全て包含される。

Claims (4)

  1. 下記の一般式（Ｉ）
    Figure 0005244095
    （式中、
    R1、R2、R3、R4、及びR5は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ハロ低級アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、又は低級アルコキシカルボニル基を示し、
    R6は、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級シクロアルキル基、又は低級シクロアルキル低級アルキル基を示し、
    R7、R8、R9、及びR10は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ハロ低級アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、又は低級アルコキシカルボニル基を示し、
    R11、及びR12は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル低級アルキル基、アリール基、置換基を有してもよいアリール低級アルキル基、若しくは低級シクロアルキル基を示すか、又はR11、及びR12が一緒になって隣接する窒素原子とともに置換基を有してもよい含窒素飽和複素環を形成してもよく、
    R13は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアリール低級アルコキシ基、水酸基、低級アルキルアミノ基、低級ジアルキルアミノ基、低級アルキルチオ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルフィニル低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ヒドロキシカルボニル低級アルコキシ基、アミノ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基を示し、
    さらに一般式（Ｉ）は個々の鏡像異性体、及びその混合物の両方を示す。）
    で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
  2. R1、R2、R3、R4、及びR5が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ基、又はシアノ基であり、
    R6が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
    R7、R8、R9、及びR10が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、
    R11、及びR12が、それぞれ同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル基（当該Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル基は、そのシクロアルキル基上に置換基としてヒドロキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基を有してもよい）、若しくはアリール環上に置換基としてＣ１−Ｃ６アルコキシ基を有してもよいＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル基を示すか、又はR11、及びR12が一緒になって隣接する窒素原子とともに置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基を有してもよい５〜８員の含窒素飽和複素環（当該複素環は、R11とR12が隣接する窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を１〜２個有していてもよい）を形成するものであり、
    R13が、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニルＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルコキシ基（当該Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、そのアリール環上に置換基としてハロゲン原子、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、若しくはシアノ基を有してもよい）、モルホリニル基、又はピペリジニル基、
    である請求項１記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
  3. R1、R2、R3、R4、及びR5が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、又はシアノ基であり、
    R6が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
    R7、R8、R9、及びR10が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、
    R11、及びR12が、それぞれ同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、若しくはＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル基（当該Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル基は、そのシクロアルキル基上に置換基としてヒドロキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル基を１個有してもよい）であるか、又はR11、及びR12が一緒になって隣接する窒素原子とともにモルホリノ基、若しくはピペリジノ基（当該モルホリノ基、若しくはピペリジノ基は、置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基を１〜２個有してもよい）を形成するものであり、
    R13が、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニルＣ１−Ｃ６アルコキシ基、又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
    である請求項１記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
  4. 一般式（Ｉ）で表される化合物が、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−メトキシフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−メトキシフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−３，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−３，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−メチルフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−メチルフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−フルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−フルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルフィニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−クロロ−６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−３−メチルフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−クロロ−６−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−３−メチルフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−４，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛４−クロロ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛４−クロロ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−フルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−フルオロフェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛４−ブロモ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛４−ブロモ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛５−ブロモ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−（｛５−ブロモ−２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    ３−｛１−［（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル｝メチル）｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
    ３−｛１−［（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−トリフルオロメチルフェニル｝メチル）｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−N−（｛２−［（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（ピペリジノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（ピペリジノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（モルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（モルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（４−メチルピペリジノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（４−メチルピペリジノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（cis−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−N−｛［２−（cis−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、
    trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エチル、
    trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、
    trans−｛４−［（｛２−［（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル｝（エチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、
    N−（｛２−［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミン、又は
    N−（｛２−［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］−３，５−ジフルオロフェニル｝メチル）−N−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−２−アミン
    である請求項１記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010077116A (ja) * 2008-08-25 2010-04-08 Kowa Co 新規なジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7750019B2 (en) 2006-08-11 2010-07-06 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same
US7790737B2 (en) * 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors
JPWO2010029756A1 (ja) * 2008-09-12 2012-02-02 興和株式会社 ５−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−２−アミンの製造方法
US8841478B2 (en) 2008-11-28 2014-09-23 Kowa Company, Ltd. Method for preparing trans-{4-[(alkylamino) methyl]- cyclohexyl}acetic acid ester
CN102933559B (zh) * 2010-06-04 2016-01-27 兴和株式会社 光学活性二苄胺衍生物及其制备方法
EP2597079A4 (en) 2010-07-22 2015-11-11 Kowa Co PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE 1-BROM-1- [3,5-BIS- (TRIFLUOROMETHYL-) PHENYL-] ETHANE
JPWO2012046681A1 (ja) * 2010-10-04 2014-02-24 興和株式会社 脂質代謝関連ｍＲＮＡの発現抑制剤
ES2683350T3 (es) * 2011-07-08 2018-09-26 Novartis Ag Método para tratar la aterosclerosis en sujetos con alto nivel de triglicéridos
US20140303198A1 (en) * 2011-11-29 2014-10-09 Kowa Company, Ltd. Agent for inhibiting expression of npc1l1 and/or lipg mrna and agent for preventing and/or treating obesity
JP5555303B2 (ja) * 2011-12-02 2014-07-23 興和株式会社 光学活性ジベンジルアミン誘導体及びその製造方法
TW201335109A (zh) * 2011-12-02 2013-09-01 Kowa Co 光學活性化合物之製造方法
JPWO2013137371A1 (ja) * 2012-03-15 2015-08-03 興和株式会社 新規ピリミジン化合物及びそれらを含有する医薬
JPWO2014017569A1 (ja) * 2012-07-26 2016-07-11 興和株式会社 血中ｌｄｌを低下させるための医薬
TW201512175A (zh) 2013-05-31 2015-04-01 Kowa Co 具有二苄基胺構造之嘧啶化合物的新穎形態
CN104628584B (zh) * 2013-11-08 2017-03-08 广州朗圣药业有限公司 一种适合工业化的高纯度达泊西汀的制备方法
WO2016084949A1 (ja) * 2014-11-28 2016-06-02 興和株式会社 医薬
JP2019131472A (ja) * 2016-05-31 2019-08-08 興和株式会社 医薬組成物
CN117567334A (zh) * 2022-08-08 2024-02-20 山东康乔生物科技有限公司 一种苄胺类化合物的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004020393A1 (ja) * 2002-08-30 2004-03-11 Japan Tobacco Inc. ジベンジルアミン化合物及びその医薬用途
WO2005100298A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
WO2006056854A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Pfizer Products Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
JP2003221376A (ja) 2001-11-21 2003-08-05 Japan Tobacco Inc Ｃｅｔｐ活性阻害剤
DE60322665D1 (de) 2002-02-01 2008-09-18 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische darreichungsform mit gesteuerter freigabe eines cholesterylester-transferproteininhibitors
TWI345568B (en) 2004-04-02 2011-07-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same
WO2006073973A2 (en) 2004-12-31 2006-07-13 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel benzylamine derivatives as cetp inhibitors
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
WO2006098394A1 (ja) 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
WO2007041494A2 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Merck & Co., Inc. Cholesteryl ester transfer protein inhibitors
JP4981814B2 (ja) 2005-12-28 2012-07-25 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド 選択的なベンジルアミン誘導体およびコレステロールエステル転写タンパク質抑制剤としてのその有用性
JP2009522224A (ja) * 2005-12-29 2009-06-11 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト コレステリルエステル輸送タンパク質（ｃｅｔｐ）の阻害剤としてのピリジニルアミン誘導体
PE20071025A1 (es) 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
UY30117A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
WO2007126043A1 (ja) * 2006-04-27 2007-11-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation チアゾール環を含むカルボン酸誘導体の医薬用途
WO2007128568A1 (en) 2006-05-10 2007-11-15 Novartis Ag Bicyclic derivatives as cetp inhibitors
US7750019B2 (en) 2006-08-11 2010-07-06 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same
US7790737B2 (en) 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004020393A1 (ja) * 2002-08-30 2004-03-11 Japan Tobacco Inc. ジベンジルアミン化合物及びその医薬用途
WO2005100298A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
WO2006056854A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Pfizer Products Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010077116A (ja) * 2008-08-25 2010-04-08 Kowa Co 新規なジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬

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